DK171950B1 - Anvendelse af sulfon-syreestere til fremstilling af ACE-haemmere og/eller analoger - Google Patents
Anvendelse af sulfon-syreestere til fremstilling af ACE-haemmere og/eller analoger Download PDFInfo
- Publication number
- DK171950B1 DK171950B1 DK39695A DK39695A DK171950B1 DK 171950 B1 DK171950 B1 DK 171950B1 DK 39695 A DK39695 A DK 39695A DK 39695 A DK39695 A DK 39695A DK 171950 B1 DK171950 B1 DK 171950B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- ethyl ester
- configuration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Description
i DK 171950 B1
Opfindelsen angår anvendelsen af hidtil ukendte sulfonsyre-estere ned den almene formel OCOOR^ ch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) hvori R2 betyder Ci_7-alkyl, R3 er phenyl, som er substitueret med halogen eller nitro, og symbolet * betegner et carlo bonatom, som hos det overvejende antal af molekyler enten har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, til fremstilling af forbindelser med formlen 15 2 OC00R2 CH2-CH2-CH-N-R (VI)
* H
20 i en fri form eller i en saltform, i hvilken formel R2 og * har samme betydninger som i formlen I, og R betyder hydrogen, l-phenyl-C1_7-alkyl eller en gruppe med delformlen 25 nry ,viii> I o CH2-COR? 30 hvori R7 betyder hydroxy eller C^^-alkoxy. Forbindelserne med formlen VI er ACE-hæmmere eller forstadier for ACE-hæm-mere.
I det ovenfor nævnte og i det efterfølgende har de anvendte 35 almene begreber følgende betydninger: 2 DK 171950 B1
Præfikset "Ci_7" betegner organiske grupper med 1-7 og særligt 1-4 carbonatomer.
Ci_7-Alkyl er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 5 butyl eller tert-butyl, men kan også være pentyl, hexyl eller heptyl.
Ci_7~Alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy eller én af de fire isomere butoxygrupper.
l-Phenyl-Ci_7-alkyl er f.eks. benzyl eller især 1-phenyl-10 ethyl.
Halogen er f.eks. fluor eller iod, men især chlor eller brom.
Nitrogensubstitueret phenyl er f.eks. mono- eller dinitrophenyl, såsom 2-, 3-, 4-nitrophenyl eller 15 2,4-dinitrophenyl.
Halogensubstitueret phenyl er phenyl substitueret én til fem gange med halogen, såsom fluor, chlor eller brom, og betyder f.eks. bromphenyl, trichlorphenyl eller penta-fluorphenyl.
20 Symbolet *, som betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfigura-tion, karakteriserer den omstændighed, at forbindelserne med formel I, hvad angår dette carbonatom, ikke opnås som 25 racemater, men overvejende som rene enantiomere. Begrebet "overvejende ren" betyder i forbindelse med formel I en fra fordelingen 50:50 af et racemat afvigende fordeling af enantiomere, idet den mindst udgør 90:10, fortrinsvis mindst 95:5 og især 98:2 til 100:0, til fordel for R-30 eller S-formen. Der foretrækkes forbindelser med formel I, som har en, som ovenfor defineret, overvejende R-andel.
3 DK 171950 B1 0
Der fortrækkes forbindelser med formel I, hvori R2 betyder Ci_4~alkyl/ R3 betyder 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl eller pentafluorphenyl, og symbolet * 5 betegner et carbonatom, som enten hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfigurationen, især dog R-konfiguration.
10 Særligt foretrækkes forbindelser med formel I, hvori R2 betyder Ci_4-alkyl, R3 er 4-nitrophenyl eller 2,4-dinitrophenyl, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration.
15 Især foretrækkes forbindelser med formel I, hvori R2 betyder Ci_4-alkyl, R3 er 4-nitrophenyl eller 2,4-dinitrophenyl, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, blandt disse foretrækkes fremfor alt de forbindelser, i hvilke R2 20 betyder ethyl.
Anvendelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at til fremstilling af forbindelser med formlen VI alkyleres en forbindelse med formlen 25
H
H - N - R (VII) i hvilken R har samme betydning som i formlen VI, under 30 inversion med en forbindelse med formlen
Cv COOR2 \ch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) i hvilken R2, R3 og * har den ovenfor angivne betydning, og, om ønsket, 35 DK 171950 B1 o 4 en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen VI, hvori R betyder l-phenyl-Ci_7-alkyl, omdannes til en forbindelse med formlen VI, hvori R betyder hydrogen, en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen 5 VI, hvori R betyder en gruppe med delformlen VIII, hvori R7 betyder C^-y-alkoxy, omdannes til en forbindelse med formlen VI, hvori R betyder en gruppe med formlen VIII, hvori R7 er hydroxy, og/eller en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen 10 VI, som er i en fri form, omdannes til en forbindelse med formlen VI, som er i en saltform, eller en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen VI, som er i en saltform, omdannes til en forbindelse med formlen VI, som er i en fri form.
15
Den ovenfor omtalte omsætning, en substitutiv alkylering, gennemføres under sædvanlige almene betingelser ved temperaturer i området fra ca. 0°C op til reaktionsblandingens 2o kogepunktstemperatur, fortrinsvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og ca. 100°C. Omsætningen finder med fordel sted under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, som er indifferent over for reaktanterne, såsom ved tilstedeværelse af en chloreret lavalkan (f.eks. chloroform eller 2g methylenchlorid), en acyclisk eller cyclisk ether (f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydro-furan), et lavalkancarbonitril (f.eks. acetonitril), en let flygtig lavalkancarboxylsyrelavalkylester (f.eks. eddikesyreethylester) eller et tertiært amid med en lav 30 molekylvægt (f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, N-methylpyrrolidon, N-ethylpiperidon og hexa-methylphosphorsyretrisamid). Det er fordelagtigt at binde den under reaktionen frigivne stærke syre H0S02~R^ ved tilsætning af et syrebindende middel, såsom fortrinsvis en 35 uorganisk syrebinder, såsom et alkalimetalhydrogencarbo-nat, -carbonat eller -hydroxid, et organisk, kvaternært 5 DK 171950 B1 ammoniumsalt (f.eks. et tetrabutylammoniumsalt) eller en organisk, tertiær base, såsom triethylamin, N-ethyl-piperidin, N-ethylmorpholin, pyridin eller quinolin.
5 Denne omsætning forløber under inversion, dvs. stereokemisk ensartet på den måde, at konfigurationen ved det med * betegnede carbonatom vendes om. Når således symbolet * i en forbindelse med formel I betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler foreligger i 10 R-konfiguration, betegner symbolet * i den fra denne forbindelse I fremkomne forbindelse med formel VI et carbonatom, som hos hvilket det overvejende antal af molekyler foreligger i S-konfiguration, og vice versa. Begrebet "overvejende foreligger i en konfiguration" har i 15 sammenhæng med formel VI den allerede for formel I angivne betydning. I det tilfælde at R og R* betyder hydrogen i formel VII, dvs. at det drejer sig om omsætningen af en forbindelse med formlen I med ammoniak, gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt under forhøjet tryk, f.eks. ved 10 20 til 20 bar i et indifferent opløsningsmiddel, såsom aceto-nitril.
Udgangsforbindelserne med formlen VII er kendte eller kan fremstilles på kendt måde (se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 72.352). De opnåede forbindelser med formlen 25 VI er enten ACE-hæmmere med formlen f fOOR’ ί H ^*-B-iH-CH2-CH2-/ Λ (Via) r2-ch-cor7 hvori R2, R1, * samt R2, *3' R4* R7 °9 x er defineret ovenfor, eller det er forbindelser med formlen 6 DK 171950 B1 V/-\ IT' y-y >/y / * \_/ R> ]\ R2-CH-C0R7 hvori R2, R’, * såvel som R2, R3, R4 og R7 er defineret ovenfor, eller det er forstadier til ACE-hæmmere med 5 formlen OC00R* ch2-ch2-Ch-|-r (vie) hvori R2 og * er defineret som ovenfor, og R betyder l-aryl-Ci_7-alkyl, f.eks. for benzyl, 1-phenylethyl eller 1-naphthylethyl, eller, når også R er hydrogen, det er 10 forstadier til ACE-hæmmere med formlen s~\ F' y-CH2-CH2-CH-NH2 (vid) hvori R2 og * er defineret som ovenfor.
Forbindelser med formel Vlb kan på kendt måde ved reduktion (hydrogenolyse) omdannes til forbindelser med formel 15 Via, hvori X er to hydrogenatomer. Denne fremgangsmåde viser sig særlig fordelagtig og foretrækkes derfor, når R7 i en forbindelse med formel VIb er l-aryl-Ci_7~alkoxy, f.eks. benzyloxy. I et sådant tilfælde kan nemlig reduktionen af C-C-dobbeltbindingen og overførselen af eksem- 7 DK 171950 B1 pelvis en benzyloxycarbonylgruppe COR7 til carboxygruppen COR7 gennemføres samtidigt.
Forbindelser med formel Vid kan foruden på direkte måde 5 (forbindelse med formel I + ammoniak) uden ufordelagtige følger, for så vidt angår det kemiske eller optiske udbytte, også fremstilles ved totrinsreaktion. Således overføres forbindelser med formel VIc på kendt måde under skånsomme betingelser (hydrogenolyse) og under bevarelse 10 af konfigurationen ved det med * kendetegnede carbonatom til forbindelser med formlen Vid.
Aminosyreestere med formlen Vid kan anvendes som væsentlige strukturdele ved syntesen af ACE-hæmmere, idet de kan indeholde et strukturelement af delformel IV, som er 15 erkendt at være betydningsfuldt.
Sammenfattende kan siges, at de hidtil ukendte forbin delser med formlen I er nøgleforbindelser til fremstilling af ACE-inhibitorer, det være sig ved den direkte anvendelse af I til Via, ved anvendelse af I over VIb til 20 Via eller ved anvendelse af I over Vid, hvorved man tillige eventuelt kan gå over forbindelser med formlen VIc. Tillige udmærker anvendelsen ifølge opfindelsen sig ved høje kemiske og optiske udbytter.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på kendt 25 måde, idet man omsætter en α-hydroxyester med formlen Q-ch2-ch2-Lh (II) hvori R^ defineres som for formel I, og * betegner et carbonatom, som enten hos det overvejende antal af 8 DK 171950 B1 molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, med en forbindelse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med 5 formlen -0S02-R3, hvori R3 er defineret som for formel I.
De forbindelser, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -0S02_r3, er f.eks. R3-sulfonsyrean-hydrider, såsom blandede anhydrider, f.eks. med hydrogen-halogenidsyrer, dvs. R3-sulfonsyrehalogenider, såsom 10 -chlorider eller -bromider, samt anhydrider af de pågældende R3-sulfonsyrer selv, dvs. forbindelser af typen R3-S02~0-S02-r3. Omsætningen udføres fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel samt i nærværelse af en base.
Som opløsningsmidler anvendes f.eks. halogenerede carbon-15 hydrider, såsom dichlormethan, chloroform eller carbon-tetrachlorid, endvidere carbonhydrider, såsom toluen, benzen eller hexan. Som baser kan uorganiske eller organiske baser anvendes, f.eks. basiske jordalkalimetal-eller alkalimetalsalte, såsom alkalimetalcarbonat, f.eks.
20 kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, samt f.eks. tertiære aminer, såsom pyridin eller trialkyl-amin, som f.eks. triethylamin.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -50°C og 110°C, eventuelt under beskyttelsesgas, 25 såsom under nitrogen eller argon.
Omsætningen forløber stereokemisk ensartet på den måde, at konfigurationen ved det med * betegnede carbonatom behol des. Således betyder symbolet * i sammenhæng med formel II en fordeling af enantiomerer i en sammensætning, som 30 defineret for formel I, men mindst en fordeling af enantiomerer på 80:20, fortrinsvis på mindst 85:15.
Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved, at man enantioselektivt reducerer en forbindelse med formlen 9 DK 171950 B1 OC00R* CH2-CH2-C«0 (III) hvori r2 er defineret som for formlen I, i nærværelse af en platinkatalysator på et bærestof samt et cinchona-5 alkaloid til en forbindelse med formel II, som ovenfor defineret som man omsætter med en forbindelse, der overfører substituenten -OH til gruppen med formlen -0S02-R3.
10 Reduktionen af forbindelsen med formlen III betegnes som enantioselektiv, når det optiske udbytte udgør 60% eller mere, fortrinsvis 70% eller mere, særligt 80% eller mere.
Den overvejende forekomst af én konfiguration ved det med * betegnede carbonatom refererer i forbindelse med formlen 15 II til enantiomerfordelinger på mindst 80:20, fortrinsvis til mindst 85:15 og især mindst 90:10, til fordel for R-eller S-formen.
Den enantioselektive reduktion gennemføres på i og for sig kendt måde. De anvendte platinkatalysatorer er anbragt på 20 indifferente bærestoffer, som f.eks. kul, aluminiumoxid, calciumcarbonat eller bariumsulfat, fortrinsvis på aluminiumoxid. Katalysatorerne aktiveres på kendt måde med hydrogen ved 200-400°C og modificeres (imprægneres) derpå med en opløsning af et cinchonaalkaloid, og/eller et 25 cinchonaalkaloid tilsættes direkte ved reduktionen. Ved 10 DK 171950 B1 cinchonaalkaloider, som også kaldes quinaalkaloider, forstås gruppen af quinolin-plantebaser, som især kan isoleres fra barken af træer tilhørende slægterne Cinchona 5 og Remijia. Særligt omfattet af denne gruppe er alkaloiderne (-)-quinin, (+)-quinidin, (+)-cinchonin og (-)-cin-chonidin. Således fører anvendelsen af (-)-quinin og (-)-cinchonidin til forbindelser med formel II på R-form, medens anvendelsen af (+)-quinidin og (+)-cinchonin giver 10 forbindelser med formel II på S-form. Anvendelsen af (-)-cinchonidin foretrækkes. Hydrogeneringen foretages hensigtsmæssigt i en trykbeholder, såsom en autoklave, ved et hydrogentryk på 10 til 170 bar, særligt på 50-150 bar og ved en temperatur på stuetemperatur ±30°C, særligt ved 15 0°C til 30°C. Foretrukne opløsningsmidler til imprægne ringen er sådanne, som opløser det anvendte quinaalka-loid, især Ci_7~alkanoler, såsom ethanol, eller ethere, såsom tetrahydrofuran. Egnede opløsningsmidler til hydrogeneringen er f.eks. aromatiske carbonhydrider, som 20 benzen eller toluen, endvidere halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, ethere, såsom tertiær butyl-methylether, eller lavtkogende carboxylsyreestere, såsom eddikesyreethylester.
Som det fremgår af definitionen af symbolet * i forbin-25 delse med formel II, opnås forbindelserne med formel II ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder i optiske udbytter på mindst 60%, især 70% og særligt 80%. I løbet af den videre omsætning til sulfonsyreestere med formlen I, som ovenfor beskrevet, stiger det optiske udbytte således, at 30 forbindelser med formlen I overvejende opnås rene, dvs. i optiske udbytter på mindst 95%, især mindst 97,5% og særligt 99-100%.
Forbindelserne med formlen I er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af ACE-inhibitorer eller disses 35 forstadier. Denne gruppe aktive stoffer er i de sidste år blevet stadig mere interessante. De udvider potentialet af 11 DK 171950 B1 de til rådighed værende antihypertensiva og dermed de terapeutiske muligheder for behandling af forhøjet blodtryk. Hos en række virksomme ACE-inhibitorer (se f.eks.
5 europæisk patentansøgning nr. 50 850 og 72 352) er strukturelementet med delformlen hvori r2 defineres som for formel I, og symbolet * betegner et carbonatom, som foreligger i S-konfiguration, 10 betydningsfuldt.
Bindingen mellem nitrogenatomet i delformlen IV og det tilstødende carbonatom i delformlen IV er ifølge de hidtil kendte fremgangsmåder f.eks. blevet etableret ved, at en forbindelse med formlen III under reduktive alkylerings-15 betingelser omsættes med en primær eller sekundær amin (reaktion 1) OCHz-CH2-i-0 + H-A- (Reaktion 1) (III) eller ved anvendelse af en α-bromester med formlen Va (reaktion 2) OC00R* -CH2-CH2-CH-Br + H-Å- (Reaktion 2) (Va) eller ved anvendelse af en umættet forbindelse med formlen 12 DK 171950 B1
Vb (reaktion 3) Γ\ΙΛ + H-A- (Reaktion 3) (Vb) idet er defineret som ovenfor.
5 Ved fremgangsmåderne ifølge reaktion 1 og 2 kan de ønskede forbindelser med S-konfigurationen som i delformel IV ikke fås på direkte måde. I stedet må det opnåede, racemiske produkt underkastes en racematspaltning, der medfører tab af mindst 50% af det tilsatte materiale. Eftersom nitro-10 genatomet i delformlen IV på det tidspunkt, hvor omsætningen ifølge reaktion 1 eller reaktion 2 finder sted, allerede overvejende er bestanddel af et komplekst, chiralt molekyle, er et stoftab på mindst 50% ikke tilfredsstillende i denne sene fase af totalsyntesen af en 15 ACE-hæmmer.
Ved fremgangsmåden ifølge reaktion 3 kan der ganske vist opnås et noget bedre isomerforhold, end det et racemat giver, nemlig op til 2:1. Det er dog nødvendigt med et yderligere reaktionstrin, en reduktion, i tilslutning 20 hertil.
Ved anvendelsen ifølge opfindelsen af forbindelserne med formel I undgås de ovenfor beskrevne ulemper. Ved at gå ud fra forbindelser med formlen III kan forbindelser med formlen VI nemlig opnås i kemiske udbytter på mere end 25 50%.
I detaljer beror denne fordelagtige anvendelse bl.a. på, at forbindelserne med formel I kan omsættes med primære eller sekundære aminer uden nævneværdig racemisering eller optræden af elimineringsprodukter. Således opnås forbin-30 delser med formlen VI i høje kemiske og optiske udbytter 13 DK 171950 B1 under inversion, når der anvendes forbindelser med formel I, i hvilke * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration. Lige-5 ledes kan man gå ud fra forbindelser med formlen I, i hvilke * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration til fremstilling af forbindelser, som har den ifølge delformel IV tilsvarende struktur, i hvilken symbolet * betegner et carbonatom, som 10 foreligger i R-konfiguration.
Dette er uventet og overraskende, idet man som følge af den kendte teknik må regne med sidereaktioner såvel som med racemisering. Begge dele ville tydeligt sænke det kemiske udbytte under 50%.
15 Ganske vist har F. Effenberger et al., Angew. Chem. 95, 50, (1983) beskrevet en fraspaltningsgruppe, som er egnet til en racemiseringsfri syntese af N-substituerede α-aminosyrer ud fra α-hydroxycarboxylsyreestere. Det drejer sig i dette tilfælde om α-trif1uormethansulfonyloxy-20 gruppen. I samme litteratursted frarådes det imidlertid at anvende andre udgangsgrupper, idet der ved a-methansulfo-nyloxy- og a-toluensulfonyloxycarboxyl-syrederivater som følge af drastiske reaktionsbetingelser bl.a. optræder racemiserings- og elimineringsprodukter. Endvidere ligger 25 udbytterne ved anvendelse af α-brom-, a-methansulfonyl-oxy-, a-toluensulfonyloxy- og a-chlorpropionsyreethyl- ester efter 22 timer på henholdsvis 40, 10, 5 og 1%, medens omsætningen med den foreslåede a-trifluormethan-sulfonyloxyforbindelse efter 20 minutter udgør 100%.
30 Bortset fra det helt uventede resultat, at aromatiske sulfonyloxyforbindelser er velegnede til racemiseringsfri syntese af α-aminosyrer, udviser de ifølge opfindelsen anvendte forbindelser med gruppen R3 virkelige fordele over for de ifølge teknikkens stade kendte forbindelser 35 med udgangsgruppen CF3SO2-O-. Således er de betydeligt 14 DK 171950 B1 billigere, mere miljøvenlige og meget mindre toksiske.
De efterfølgende eksempler tjener til belysning af den foreliggende opfindelse. De med tilføjelsen nee" 5 forsynede procentangivelser er optiske udbytter.
Eksempel 1.
Forberedelsen af katalysatoren og gennemførelsen af hydrogeneringen kan udføres på analog måde til angivelserne i US-patentskrift nr. 4.329.487: 10 Forberedelse af katalysatoren: 1 g 5% Pt/C (f.eks. Degussa type F 101 R) opvarmes i 3 timer under en let hydrogenstrøm til 300°C. Efter afkøling under argon koges katalysatoren i 80 ml af en 1%'s ethanolisk cinchonidinopløs-ning under tilbagesvaling, frafiltreres og vaskes med en 15 smule ethanol og derpå med det ved hydrogeneringen anvendte opløsningsmiddel.
Gennemføring af hydrogeneringen: 20 g 4-phenyl-2-oxosmør-syreethylester opløses i 100 ml benzen og skylles i en 300 ml-autoklave, der er udstyret med begasningsomrører. Derpå 20 tilsættes 0,1 g cinchonidin og den forberedte katalysator, og hydrogeneringen gennemføres på sædvanlig måde ved et totaltryk på 150 bar og 20-30°C. Efter at hydrogenoptagelsen er slut, filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet fjernes i rotationsfordamper. Det kemiske 25 udbytte af 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester udgør ca. 95%, det optiske udbytte af R-formen udgør 70%.
Eksempel 2.
Man går frem som i eksempel 1, dog anvendes 1 g 5%'s Pt/Al2C>3 (f.eks. Engelhard type 4759 b), og hydrogenbe 15 DK 171950 B1 handlingen gennemføres i 2 timer ved 400°C. Det kemiske udbytte udgør ca. 95%, det optiske udbytte 72%.
Eksempel 3.
5 Man går fremsom i eksempel 2, dog forbehandles katalysatoren ikke med en cinchonidinopløsning. Det kemiske udbytte udgør ca. 95%, det optiske udbytte 68%.
Eksempel 4.
Man går frem som i eksempel 2, samtidigt anvendes til 10 hydrogeneringen følgende opløsningsmidler: a) toluen, b) dichlormethan, c) eddikesyreethylester, d) t-butyl-meth-ylether. De kemiske udbytter ca. 95%, de optiske udbytter ligger mellem 60 og 70%.
Eksempel 5.
15 Reaktionen gennemføres analogt til eksempel 3, dog ved en reaktionstemperatur på 5°C. Det kemiske udbytte udgør ca.
95%, det optiske udbytte 80%.
Eksempel 6.
104,16 g (-)-R-2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester med 20 den specifikke drejning [ α * -17,0° (82% ee) og 121,89 g 4-nitrobenzensulfonylchlorid opløses ved stuetemperatur i 500 ml toluen. Ved en indre temperatur på 0°C tilsættes dråbevis i løbet af 1 time 66,8 g triethylamin. Derefter omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur. Efter vandig 25 oparbejdning og ekstraktion af toluenfasen med 1 N saltsyre filtreres de samlede toluenfaser over en smule kiselgel og inddampes i rotationsfordamper. Den tilbageblevne olie optages i 100 ml cyclohexan/eddikesyreethylester (4:1) og omrøres i 48 timer ved stuetemperatur, derpå 8 30 timer ved 0°C, og filtreres derpå. Remanensen fra filtre- 16 DK 171950 B1 ringen tørres og giver 41,5 g racemisk 2-(4-nitrobenzensulf onyloxy )-4-phenylsmørsyreethylester, smp. 68-70°C. Filtratet inddampes i rotationsfordamper, befries for 5 gasser i højvakuum ved 45°C og giver 146,5 g opkon-centreret (+) -R-2-(4-nitrobenzensulfonyloxy)-4-phenyl- smørsyreethylester med den specifikke drejning [ α = +10,6° (3%, ethanol abs.)· Det på denne måde fremstillede produkt har et enantiomeroverskud på 90% og, ifølge HPLC, 10 en renhed på 95%.
Den ifølge ovenstående fremgangsmåde af rent (- )-R-2-hydr-oxy-4-phenylsmørsyreethylester * -20,8°, 1%, chloroform) fremstillede (+)-R-2-(4-nitrobenzensulfonyloxy )-4-phenylsmørsyreethylester udviser en specifik 15 drejning på [a ]β° +13,2° (3%, ethanol abs.).
Eksempel 7.
På analog måde som i eksempel 6 fremstilles ud fra (-)-R- 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (82% ee) med 2-ni-trobenzensulfonylchlorid den tilsvarende (-)-R-2-(2-20 nitrobenzensulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester. Den dannede ester fås i et udbytte på 95% i form af en olie med en specifik drejning på [ α ]fj0 s -9,6° (3%, ethanol abs.).
Eksempel 8.
25 På analog måde som i eksempel 6 fremstilles ud fra (-)-R- 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (82% ee) med 3-nitro-benzensulfonylchlorid (+)-R-2-(3-nitrobenzensulfonyloxy)- 4-phenylsmørsyreethylester, [ α ]§0 * +6,9° (3%, ethanol abs.).
30 Eksempel 9.
På analog måde som i eksempel 6 opnås ud fra (-)-R-2- DK 171950 Bl 17 hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (84% ee) med penta-fluorbenzensulfonylchlorid i et udbytte på 98% (-)-R-2-(pentafluorbenzensulf ony loxy)-4-phenylsmørsyreethy lester.
5 Smp. 64-65°C (fra ether/cyclohexan), [ o = -2,5° t 0,2°, al§6 * “12,4° (5%, chloroform).
Eksempel 10.
På analog måde som i eksempel 6 opnås ud fra (-)-R-2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (100% ee) med 2,4-dini-10 trobenzensulfonylchlorid i et udbytte på 95% (-)-R-2-(2,4-dinitrobenzensulf ony loxy )-4-phenylsmørsyreethylester som olie. Olien krystalliseres ud fra eddikesyreethyl-ester/cyclohexan (1:4) og giver et fast, hvidt krystallinsk stof (83,7% udbytte), smp. 69-71°C, [ a ]§0 * -10,6° 15 (3%, ethanol abs.).
Eksempel 11.
393,4 g opkoncentreret (+)-R-2(4-nitrobenzensulfonyl-oxy)-4-phenylsmørsyreethylester (90% ee) opløses i 600 ml acetonitril, og ved stuetemperatur sættes der 121,4 g tri-20 ethylamin til. Efter opvarmning til 70°C tildryppes i løbet af 2 timer 210 g (+)-R-l-phenylethylamin. Derpå omrøres i yderligere 16 timer ved 70°C. Efter fuldstændig omsætning afkøles, det udfældede ammoniumsalt filtreres fra, og filtratet inddampes. Derpå fordeles blandingen 25 mellem vand og dichlormethan, idet den vandige fase er indstillet på pH « 6 med 2 N saltsyre. De forenede organiske faser inddampes i rotationsfordamper, den opnåede olie opløses derpå i en blanding af 1000 ml di-ethylether og 250 ml dichlormethan og mættes under omrø-30 ring med gasformigt hydrogenchlorid. Til den udfældede krystalsuspension sættes ved 0°C 700 ml cyclohexan, og der filtreres ved -12°C, vaskes med cyclohexan og tørres i højvakuum til konstant vægt opnås. Udbyttet udgør 287,5 g.
Det ved HPLC bestemte diastereomerforhold udgør SR:SS = 18 DK 171950 B1 98,5:1,5. Ved en enkel omkrystallisation opnås N-(R-1-phenylethyl)-S-homophenylalaninethylesterhydrochlorid som ren SR-isomer, smp. 181,5-182,5°C, [ α ]§0 +52,5° (1%, 5 methanol).
Eksempel 12.
86,88 g N-(R-l-phenylethyl)-S-homophenylalaninmethyl- esterhydrochlorid med en specifik drejning på +52,5° opløses i 870 ml ethanol og 87 ml deioniseret vand og 10 hydrogeneres med 17 g Pd/C (5%) ved normaltryk i 1 time. Efter en hydrogenoptagelse på 109% afbrydes hydrogeneringen. Efter filtrering opkoncentreres filtratet til et rumfang på ca. 200 ml. Under omrøring tildryppes 750 ml diethylether, og den dannede krystalsuspension afkøles til 15 0°C, frafiltreres og vaskes med iskold ether. Efter tørring i højvakuum fås 55,23 g (+)-S-homophenylalanin-ethylesterhydrochlorid med den specifikke drejning [or ]2° -+41,1° (1%, ethanol). Fra moderluden opnås ved opkoncentrering yderligere 3,96 g produkt af tilsvarende renhed.
20 Eksempel 13.
Den opkoncentrerede, ethanoliske, hydrogeneringsopløsning (0,7 molær blanding fra eksempel 12 fortyndes med 500 ml methanol og omrøres i 36 timer med en opløsning af 58,8 g natriumhydroxid og 58,8 g vand ved stuetemperatur. Det 25 udfældede natriumchlorid filtreres fra. Filtratet opkoncentreres til ca. 300 ml, hvorved homophenylalaninna-triumsaltet allerede begynder at udkrystallisere. Krystallisationen fuldstændiggøres ved tildrypning af 1000 ml acetonitril under omrøring og efterfølgende afkøling til 30 0°C. Produktet filtreres fra, vaskes med koldt acetonitril og tørres ved stuetemperatur i højvakuum, indtil konstant vægt opnås. Det isolerede natriumsalt har en specifik drejning på [a ]§° « +37,2° (1%, IN saltsyre).
19 DK 171950 B1
Eksempel 14.
10.0 g homoalanin-natriumsalt opløses i 60 ml delonlseret vand og dryppes i løbet af 1 time til 24 ml 2 N saltsyre.
5 Der fremkommer en hvid, let glinsende krystalsuspension. Denne suspension indstilles med 1 N natriumhydroxidopløsning på pH * 4,0, omrøres derpå i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, filtreres og vaskes med deioniseret vand. Efter tørring ved stuetemperatur i højvakuum opnås 10 rent (+)-S-homophenylalanin med den specifikke drejning [ a * +45,6° (1%, 1 N saltsyre), smp. 287-290°C, ud bytte: 89,6%.
Eksempel 15.
Til en autoklave sættes 78,7 g (+)-R-2-(4-nitrobenzen-15 sulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester i 40 ml aceto-nitril og omsættes med 7,5 g ammoniak ved 60°C og 12-18 bar. Efter 6-7 timer er reaktionen tilendebragt. Reaktionsopløsningen inddampes, og remanensen optages i 200 ml diethylether. Til etheropløsningen sættes 130 ml 20 hydrogenchlorid i eddikesyreethylester (1,7 N), hvoraf næsten hvide krystaller udfælder af (+)-S-homophenyl-alaninethyl-ester med den specifikke drejning [ a ]fj° = +37,8°C, udbytte: 95,6%. En specifik drejning på +37,8° (1%, ethanol) svarer til 93% ee.
25 Eksempel 16.
l-Carboxymethyl-3S-[ (lS-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-amino ]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on 46.1 g 3-(S)-aminobenzazepin-2-on-l-N-eddikesyre-tert- butylester, 84,3 g af 90% ee opkoncentreret (+)-R-2-(4-nitro-benzensulfonyloxy )-4-phenylsmørsyreethylester og 19,53 g N-methylmorpholin omsættes, uden opløsningsmiddel, 20 DK 171950 B1 ved 75-80°C i 9 timer. Det udfældede N-methylmorpholinsalt af 4-nitrobenzensulfonsyre bringes i opløsning ved tilsætning af 250 ml eddikesyreethylester og 150 ml vand. Med 5 ca. 150 ml 2 N natrium-carbonatopløsning indstilles blandingen på pH = 8,8, eddikesyreethylesterfasen skilles fra, og der vaskes endnu to gange med vand. Den efter afdestillationen af eddikesyreethylesteren tilbageværende olie (98 g) har ved HPLC et diastereomerforhold på SS:SR = 10 96:4.
Fremstillingen af råproduktet af det aktive stof følger derpå ved tilledning af 54 g gasformigt hydrogenchlorid i en opløsning af 96 g af de ovenfor omtalte olie i 200 ml eddikesyreethylester ved 0-10°C. Efter fuldstændig 15 solvolyse af den tert-butylester udfælder råproduktet af det aktive stof som en finkrystallinsk suspension. Den overskydende mængde hydrogenchlorid fjernes fuldstændigt ved gentagen afdestillation af eddikesyreethylesteren i vakuum. Derpå fortyndes den stærkt opkoncentrerede kry-20 stalsuspension med 200 ml acetone, frafiltreres ved 15°C, og bundfaldet vaskes med to gange 50 ml eddikesyreethylester. Efter tørring i vakuum ved 60°C indtil opnåelse af konstant vægt, isoleres 62,5 g (85,4%) næsten hvidt aktivt stof med et diastereomerforhold på SS:SR = 99,1:0,9. Disse 25 62,5 g råprodukt af det aktive stof suspenderes med hen blik på videre rensning i 250 ml eddikesyreethylester, opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling, filtreres ved 15°C, vaskes og tørres ved 60°C i højvakuum. Udbytte: 61,15 g (83,6%), forhold SS:SR * 99,7:0,3, [ α ]g° = -137,3° 30 (1%, ethanol abs.), smp. 181°C.
Claims (1)
- 35 H H - N - R (VII) DK 171950 B1 i hvilken R har samme betydning som i formlen VI, under inversion med en forbindelse med formlen 5 /,-\ COOR2 \ \ch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) i hvilken R2, R3 og * har den ovenfor angivne betydning, 10 og, om ønsket, en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen VI, hvori R betyder l-phenyl-Ci_7-alkyl, omdannes til en forbindelse med formlen VI, hvori R betyder hydrogen, en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen 15 VI, hvori R betyder en gruppe med delformlen VIII, hvori R7 betyder Ci_7-alkoxy, omdannes til en forbindelse med formlen VI, hvori R betyder en gruppe med formlen VIII, hvori R7 er hydroxy, og/eller en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen 20 VI, som er i en fri form, omdannes til en forbindelse med formlen VI, som er i en saltform, eller en ifølge fremgangsmåden fremstillet forbindelse med formlen VI, som er i en saltform, omdannes til en forbindelse med formlen VI, som er i en fri form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH250185 | 1985-06-13 | ||
| CH250185 | 1985-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK39695A DK39695A (da) | 1995-04-07 |
| DK171950B1 true DK171950B1 (da) | 1997-08-25 |
Family
ID=4235223
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276386A DK170277B1 (da) | 1985-06-13 | 1986-06-12 | Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
| DK39695A DK171950B1 (da) | 1985-06-13 | 1995-04-07 | Anvendelse af sulfon-syreestere til fremstilling af ACE-haemmere og/eller analoger |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276386A DK170277B1 (da) | 1985-06-13 | 1986-06-12 | Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4785089A (da) |
| EP (1) | EP0206993B1 (da) |
| JP (2) | JPS61289073A (da) |
| KR (1) | KR940007529B1 (da) |
| AT (1) | ATE53014T1 (da) |
| CA (1) | CA1338089C (da) |
| CY (1) | CY1710A (da) |
| DD (2) | DD266097A5 (da) |
| DE (1) | DE3671439D1 (da) |
| DK (2) | DK170277B1 (da) |
| ES (2) | ES8801197A1 (da) |
| FI (1) | FI86171C (da) |
| HK (1) | HK63293A (da) |
| HU (1) | HU203074B (da) |
| IE (1) | IE58477B1 (da) |
| IL (1) | IL79077A (da) |
| PT (1) | PT82744B (da) |
| SG (1) | SG32393G (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3586445T2 (de) * | 1984-06-26 | 1993-01-14 | Merck & Co Inc | Kondensierte benzo-laktam-verbindungen und deren pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| US5145864A (en) * | 1987-09-15 | 1992-09-08 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US5371014A (en) * | 1988-02-12 | 1994-12-06 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for the production of optically active 2-hydroxy acid esters using microbes to reduce the 2-oxo precursor |
| ES2059817T3 (es) * | 1988-06-06 | 1994-11-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la preparacion de hidroxiacidos. |
| JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 2007-05-16 | 味の素株式会社 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
| AU753021B2 (en) | 1998-03-31 | 2002-10-03 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of HPB esters |
| WO2001079176A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for preparation of 3-[(1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino]-2-oxo-[1]-benzazepine and its derivatives |
| WO2002076375A2 (en) * | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of benazepril |
| EP1291336A3 (en) * | 2001-09-05 | 2003-10-08 | Solvias AG | Preparation of optically active alpha-hydroxyethers |
| ITMI20020934A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Processo per la sintesi di benazepril cloridrato |
| AU2003247159A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| US20090082559A1 (en) * | 2005-05-12 | 2009-03-26 | Lupin Limited | Process for Crystallization of Benazepril Hydrochloride |
| CN105061312B (zh) * | 2015-07-17 | 2017-12-12 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535060A (en) * | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Agency Of Ind Science & Technol | Asymmetric hydrogenation of alpha-keto-acid ester |
| JPS5823861B2 (ja) * | 1979-06-05 | 1983-05-18 | 工業技術院長 | α−ケトエステルの不斉水素化方法 |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0081320A3 (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Preparation of acetic acid derivatives |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3328986A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-21 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur praktisch stereospezifischen herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminocarbonsaeureestern |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
-
1986
- 1986-06-02 US US06/869,799 patent/US4785089A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 AT AT86810255T patent/ATE53014T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 FI FI862462A patent/FI86171C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 DE DE8686810255T patent/DE3671439D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 EP EP86810255A patent/EP0206993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-10 IL IL7907786A patent/IL79077A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 DD DD86291210A patent/DD266097A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 CA CA000511283A patent/CA1338089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-11 PT PT82744A patent/PT82744B/pt unknown
- 1986-06-11 ES ES555954A patent/ES8801197A1/es not_active Expired
- 1986-06-11 DD DD86326546A patent/DD283611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 HU HU885298A patent/HU203074B/hu unknown
- 1986-06-12 DK DK276386A patent/DK170277B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 JP JP61135095A patent/JPS61289073A/ja active Granted
- 1986-06-12 IE IE157186A patent/IE58477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 KR KR1019860004698A patent/KR940007529B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-15 ES ES557722A patent/ES8802013A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-06-26 US US07/544,076 patent/US5066801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-30 JP JP4262278A patent/JPH0735358B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-23 SG SG32393A patent/SG32393G/en unknown
- 1993-07-01 HK HK632/93A patent/HK63293A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY171094A patent/CY1710A/xx unknown
-
1995
- 1995-04-07 DK DK39695A patent/DK171950B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171950B1 (da) | Anvendelse af sulfon-syreestere til fremstilling af ACE-haemmere og/eller analoger | |
| IL112712A (en) | Piperazino-and morpholino-amidines | |
| KR910009935B1 (ko) | 비사이클릭 이미노-α-카르복실산 에스테르 라세미 혼합물의 분할방법 | |
| JP2016509037A (ja) | 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成 | |
| DK170095B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af octahydroindolderivater samt mellemprodukter til brug derved | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| RU2109013C1 (ru) | Способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола | |
| CZ278815B6 (en) | Process for stereo selective synthesis of alkylated oxindole derivatives | |
| JP4406482B2 (ja) | 光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法 | |
| US5141955A (en) | Anti-inflammatory benzylselenobenzamides made from anilines and benzylamines | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| US7238839B2 (en) | Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| KR20190128663A (ko) | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 | |
| HU215926B (hu) | Eljárás optikailag aktív norbornil-amin-származékok előállítására | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR100395717B1 (ko) | 광학활성아미노인단올의합성 | |
| US4285884A (en) | Process for resolution of racemic DL-α-aminocarboxylic acids | |
| KR100434915B1 (ko) | 광학활성시아노히드린의제조방법 | |
| WO2002002538A1 (fr) | Anhydrides d'acide-amino-n-carboxy presentant un substituant a la position de l'azote | |
| JP2000503993A (ja) | Ｎ―（３―アミノ―４―クロロフェニル）アシルアミドの製造方法 | |
| JP3868230B2 (ja) | 窒素原子に置換基を有するアミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物 | |
| KR900002050B1 (ko) | 프롤린 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |