JPH05310656A - アミノ化合物の製造方法 - Google Patents
アミノ化合物の製造方法Info
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- JPH05310656A JPH05310656A JP4262278A JP26227892A JPH05310656A JP H05310656 A JPH05310656 A JP H05310656A JP 4262278 A JP4262278 A JP 4262278A JP 26227892 A JP26227892 A JP 26227892A JP H05310656 A JPH05310656 A JP H05310656A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 スルホン酸エステルを用いたアミノ化合物の
製造方法を提供する。 【構成】 で表わされる化合物の製造方法であって、ＮＨＲＲ′の
化合物を の化合物で、反転させながらアルキル化することにより
製造する。（式中、Ｒ1 は（置換）Ｃ5 〜Ｃ6 シクロア
ルキル、（置換）フェニルであり；Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ7 ア
ルキルであり；星印は分子中にＳ配置で存在するかまた
は分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わし、Ｒ′は
Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルであり；更にＲは ｛式中、Ｒ2 〜Ｒ4 はＨ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル等；Ｒ7
はＯＨ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｘはオキソ、２個のＨ
もしくはＨおよびＯＨである｝で表わす）
製造方法を提供する。 【構成】 で表わされる化合物の製造方法であって、ＮＨＲＲ′の
化合物を の化合物で、反転させながらアルキル化することにより
製造する。（式中、Ｒ1 は（置換）Ｃ5 〜Ｃ6 シクロア
ルキル、（置換）フェニルであり；Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ7 ア
ルキルであり；星印は分子中にＳ配置で存在するかまた
は分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わし、Ｒ′は
Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルであり；更にＲは ｛式中、Ｒ2 〜Ｒ4 はＨ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル等；Ｒ7
はＯＨ，Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｘはオキソ、２個のＨ
もしくはＨおよびＯＨである｝で表わす）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスルホン酸エステ
ルを使用したアミノ化合物の製造方法に関する。
ルを使用したアミノ化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【発明の構成及び効果】新規スルホン酸エステルは、次
式Ｉ：
式Ｉ：
【０００３】
【化１２】
【０００４】（式中、Ｒ1 は未置換のもしくはＣ1 〜Ｃ
7 アルキルにより置換されたＣ5 〜Ｃ6 シクロアルキル
であるか、または未置換のもしくは置換されたフェニル
であり、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり、Ｒ3 はハロ
ゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルであり、
更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わ
す）を有する。
7 アルキルにより置換されたＣ5 〜Ｃ6 シクロアルキル
であるか、または未置換のもしくは置換されたフェニル
であり、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり、Ｒ3 はハロ
ゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルであり、
更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまた
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わ
す）を有する。
【０００５】フェニル基Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、
例えばメチル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、例
えばメトキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、例えば
アセトキシ、フッ素、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、
例えばエチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル
アミノ、例えばメチルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキ
ルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノ
イルアミノ、例えばアセチルアミノ、カルバモイル、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモ
イル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルカルバモイル、例えば
ジメチルカルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニル
アミノ、例えばメタン−又はエタンスルホニルアミノ、
スルファモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルスルファモイル、
例えばメチルスルファモイル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキ
ルスルファモイル、例えばジメチルスルファモイル、Ｃ
1 〜Ｃ7 ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ
1〜Ｃ7 ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチ
ル、及びＣ1 〜Ｃ7 アミノアルキル、例えばアミノメチ
ル又は２−アミノエチルから成る群から選ばれる置換基
を有することが出来る。
例えばメチル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、例
えばメトキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、例えば
アセトキシ、フッ素、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、
例えばエチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル
アミノ、例えばメチルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキ
ルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノ
イルアミノ、例えばアセチルアミノ、カルバモイル、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモ
イル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルカルバモイル、例えば
ジメチルカルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニル
アミノ、例えばメタン−又はエタンスルホニルアミノ、
スルファモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルスルファモイル、
例えばメチルスルファモイル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキ
ルスルファモイル、例えばジメチルスルファモイル、Ｃ
1 〜Ｃ7 ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ
1〜Ｃ7 ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチ
ル、及びＣ1 〜Ｃ7 アミノアルキル、例えばアミノメチ
ル又は２−アミノエチルから成る群から選ばれる置換基
を有することが出来る。
【０００６】本明細書中で、用いられる一般的語句は以
下の意味を有し更に「Ｃ1 〜Ｃ7 」は１〜７個、好まし
くは１〜４個の炭素原子を含有する有機基を表わす。Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル又は第三ブチルであるが又はペン
チル、ヘキシル又はヘプチルであってもよい。
下の意味を有し更に「Ｃ1 〜Ｃ7 」は１〜７個、好まし
くは１〜４個の炭素原子を含有する有機基を表わす。Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル又は第三ブチルであるが又はペン
チル、ヘキシル又はヘプチルであってもよい。
【０００７】Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシは、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は四種の
ブトキシ異性体の一種である。Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイル
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル又はブチ
リル、更に又イソブチリルもしくはピバロイルである。
Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシであり、更にホル
ミルオキシ又はピバロイルオキシであってもよい。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は四種の
ブトキシ異性体の一種である。Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイル
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル又はブチ
リル、更に又イソブチリルもしくはピバロイルである。
Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシであり、更にホル
ミルオキシ又はピバロイルオキシであってもよい。
【０００８】Ｃ5 〜Ｃ6 シクロアルキルは、シクロペン
チルもしくはシクロヘキシルである。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ル置換Ｃ5 〜Ｃ6 シクロアルキルは、例えばエチルシク
ロヘキシル又はメチルシクロヘキシル例えば４−メチル
シクロヘキシルである。アリールは例えばナフチル又
は、好ましくはフェニルである。１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルア
ルキルは、例えば１−ナフチルエチル、ベンジル又は、
好ましくは１−フェニルエチルである。
チルもしくはシクロヘキシルである。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ル置換Ｃ5 〜Ｃ6 シクロアルキルは、例えばエチルシク
ロヘキシル又はメチルシクロヘキシル例えば４−メチル
シクロヘキシルである。アリールは例えばナフチル又
は、好ましくはフェニルである。１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルア
ルキルは、例えば１−ナフチルエチル、ベンジル又は、
好ましくは１−フェニルエチルである。
【０００９】ハロゲンは例えばフッ素又はヨウ素であ
り、好ましくは塩素又は臭素である。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
レンジオキシは例えばエチレンジオキシ、１，３−プロ
ピレンジオキシ、２，３−ブチレンジオキシ又は１，３
−（２，２−ジメチル）プロピレンジオキシである。Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルアミノ又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル
アミノは、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ又はブチルアミノである。
り、好ましくは塩素又は臭素である。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
レンジオキシは例えばエチレンジオキシ、１，３−プロ
ピレンジオキシ、２，３−ブチレンジオキシ又は１，３
−（２，２−ジメチル）プロピレンジオキシである。Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルアミノ又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル
アミノは、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ又はブチルアミノである。
【００１０】Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルアミノは、例えば
アセチルアミノ又はプロピオニルアミノであり更に又ホ
ルミルアミノであってもよい。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルカル
バモイル又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルカルバモイル
は、例えばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル又はブチルカルバモイルである。
アセチルアミノ又はプロピオニルアミノであり更に又ホ
ルミルアミノであってもよい。Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルカル
バモイル又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルカルバモイル
は、例えばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル又はブチルカルバモイルである。
【００１１】Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニルアミノは、
例えばメタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミ
ノ又はプロパンスルホニルアミノである。Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルキルスルファモイル又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルス
ルファモイルは、例えばメチルスルファモイル、ジメチ
ルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジエチルス
ルファモイル、プロピルスルファモイル又はブチルスル
ファモイルである。
例えばメタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミ
ノ又はプロパンスルホニルアミノである。Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルキルスルファモイル又はジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルス
ルファモイルは、例えばメチルスルファモイル、ジメチ
ルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジエチルス
ルファモイル、プロピルスルファモイル又はブチルスル
ファモイルである。
【００１２】Ｃ1 〜Ｃ7 ハロアルキルは、例えばハロメ
チル例えばトリフルオロメチル、又は２−クロロエチル
である。Ｃ1 〜Ｃ7 ヒドロキシアルキルは、例えばヒド
ロキシメチル即ち１−ヒドロキシメチル又は、好ましく
は２−ヒドロキシエチルである。Ｃ1 〜Ｃ7 アミノアル
キルは例えばアミノメチル即ち１−もしくは２−アミノ
エチルである。
チル例えばトリフルオロメチル、又は２−クロロエチル
である。Ｃ1 〜Ｃ7 ヒドロキシアルキルは、例えばヒド
ロキシメチル即ち１−ヒドロキシメチル又は、好ましく
は２−ヒドロキシエチルである。Ｃ1 〜Ｃ7 アミノアル
キルは例えばアミノメチル即ち１−もしくは２−アミノ
エチルである。
【００１３】ニトロ置換フェニルとしてのＲ3 は、例え
ばモノ−もしくはジニトロフェニル例えば２−，３−も
しくは４−ニトロフェニル又は２，４−ジニトロフェニ
ルである。ハロゲン置換フェニルとしてのＲ3 は、例え
ばフッ素、塩素又は臭素の如きハロゲン原子１〜５個に
より置換されたフェニルであり、更に例えばブロムフェ
ニル、トリクロロフェニルもしくはペンタフルオロフェ
ニルである。
ばモノ−もしくはジニトロフェニル例えば２−，３−も
しくは４−ニトロフェニル又は２，４−ジニトロフェニ
ルである。ハロゲン置換フェニルとしてのＲ3 は、例え
ばフッ素、塩素又は臭素の如きハロゲン原子１〜５個に
より置換されたフェニルであり、更に例えばブロムフェ
ニル、トリクロロフェニルもしくはペンタフルオロフェ
ニルである。
【００１４】圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか又
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す
星印は、該炭素原子に関し式Ｉの化合物が実質的に純粋
な光学的対掌体として得られかつラセミ体としては得ら
れないことを意味する。語句「実質的に純粋」とは、式
Ｉに関し、等モル比のラセミ体とは異なる光学的対掌体
の割合を意味し、例えばその割合が少なくとも９０：１
０、好ましくは少なくとも９５：５更に最も好ましくは
９８：２ないし１００：０であり、Ｒ形又はＳ形が優先
する。式Ｉの好ましい化合物において、先に定義した如
き割合でＲ配置が優先するであろう。
は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す
星印は、該炭素原子に関し式Ｉの化合物が実質的に純粋
な光学的対掌体として得られかつラセミ体としては得ら
れないことを意味する。語句「実質的に純粋」とは、式
Ｉに関し、等モル比のラセミ体とは異なる光学的対掌体
の割合を意味し、例えばその割合が少なくとも９０：１
０、好ましくは少なくとも９５：５更に最も好ましくは
９８：２ないし１００：０であり、Ｒ形又はＳ形が優先
する。式Ｉの好ましい化合物において、先に定義した如
き割合でＲ配置が優先するであろう。
【００１５】式Ｉの好ましい化合物は又、Ｒ1 がＣ5 〜
Ｃ6 シクロアルキル、フェニル又はＣ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルカノイルオキシ、フッ素、トリフルオロメチルもしく
はＣ1 〜Ｃ7 アルキルジオキシにより置換されたフェニ
ルであり更にＲ2 ，Ｒ3 及び星印は先に与えた意味を有
する化合物でもある。
Ｃ6 シクロアルキル、フェニル又はＣ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルカノイルオキシ、フッ素、トリフルオロメチルもしく
はＣ1 〜Ｃ7 アルキルジオキシにより置換されたフェニ
ルであり更にＲ2 ，Ｒ3 及び星印は先に与えた意味を有
する化合物でもある。
【００１６】更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 がＣ5
〜Ｃ6 シクロアルキル、フェニル又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシもしくはフッ素
により置換されたフェニルでありＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 アル
キルであり、Ｒ3 が２−，３−もしくは４−ニトロフェ
ニル、２，４−ジニトロフェニル又はペンタフルオロフ
ェニルであり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で
存在するか又は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭
素原子を表わすがＲ配置が好ましいような化合物であ
る。
〜Ｃ6 シクロアルキル、フェニル又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシもしくはフッ素
により置換されたフェニルでありＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 アル
キルであり、Ｒ3 が２−，３−もしくは４−ニトロフェ
ニル、２，４−ジニトロフェニル又はペンタフルオロフ
ェニルであり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で
存在するか又は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭
素原子を表わすがＲ配置が好ましいような化合物であ
る。
【００１７】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 がシク
ロヘキシル、フェニル、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルフェニルも
しくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシフェニルであり、Ｒ2 はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 は４−ニトロフェニルも
しくは２，４−ジニトロフェニルであり更に星印は圧倒
的数の分子中にＲ配置が存在する炭素原子を表わすよう
な化合物である。
ロヘキシル、フェニル、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルフェニルも
しくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシフェニルであり、Ｒ2 はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 は４−ニトロフェニルも
しくは２，４−ジニトロフェニルであり更に星印は圧倒
的数の分子中にＲ配置が存在する炭素原子を表わすよう
な化合物である。
【００１８】最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 がフェ
ニルであり、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 が
４−ニトロフェニルもしくは２，４−ジニトロフェニル
であり更に星印が圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する
化合物であり；更にこれ等の化合物のうちとりわけ、第
一の更に主要な化合物はＲ2 がエチルであるような化合
物である。
ニルであり、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 が
４−ニトロフェニルもしくは２，４−ジニトロフェニル
であり更に星印が圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する
化合物であり；更にこれ等の化合物のうちとりわけ、第
一の更に主要な化合物はＲ2 がエチルであるような化合
物である。
【００１９】式Ｉの化合物は、次式II：
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 および星印は式Ｉで定
義した意味と同じである）で表されるα−ヒドロキシエ
ステルを−ＯＨ置換基を式−ＯＳＯ2 −Ｒ3 （式中、Ｒ
3 は式Ｉに対し定義した意味と同じである）の基に変換
する化合物と反応させることにより製造することができ
る。−ＯＨ置換基を基−ＯＳＯ2 −Ｒ3 に変換する化合
物は、例えば混合無水物の如きＲ3 −スルホン酸無水
物、例えばヒドロハリック酸との混合無水物、即ちハロ
ゲン化Ｒ3 −スルホニル、例えば塩化もしくは臭化Ｒ3
−スルホニル、並びに各々のＲ3 −スルホン酸それ自身
の無水物、即ちＲ3 −ＳＯ2 −Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ 3 タイプ
の化合物である。反応は不活性溶剤中並びに塩基の存在
中で好都合に行われる。適当な溶剤の例はハロゲン化炭
化水素例えばジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素、更にトルエン、ベンゼンもしくはヘキサンの如き
炭化水素である。適当な塩基は無機もしくは有機塩基、
例えば塩基性アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩例えばアルカリ金属炭酸化物、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、更に又第三アミ
ン例えばピリジン又はトリアルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンである。
義した意味と同じである）で表されるα−ヒドロキシエ
ステルを−ＯＨ置換基を式−ＯＳＯ2 −Ｒ3 （式中、Ｒ
3 は式Ｉに対し定義した意味と同じである）の基に変換
する化合物と反応させることにより製造することができ
る。−ＯＨ置換基を基−ＯＳＯ2 −Ｒ3 に変換する化合
物は、例えば混合無水物の如きＲ3 −スルホン酸無水
物、例えばヒドロハリック酸との混合無水物、即ちハロ
ゲン化Ｒ3 −スルホニル、例えば塩化もしくは臭化Ｒ3
−スルホニル、並びに各々のＲ3 −スルホン酸それ自身
の無水物、即ちＲ3 −ＳＯ2 −Ｏ−ＳＯ2 −Ｒ 3 タイプ
の化合物である。反応は不活性溶剤中並びに塩基の存在
中で好都合に行われる。適当な溶剤の例はハロゲン化炭
化水素例えばジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素、更にトルエン、ベンゼンもしくはヘキサンの如き
炭化水素である。適当な塩基は無機もしくは有機塩基、
例えば塩基性アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩例えばアルカリ金属炭酸化物、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、更に又第三アミ
ン例えばピリジン又はトリアルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンである。
【００２２】反応は−５０℃〜＋１１０℃の温度範囲
で、所望により不活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はア
ルゴン中で好都合に行われる。反応経路は、星印により
示される炭素原子の配置が保持されるように立体化学的
に均一である。従って、式IIの星印は式Ｉに対し定義さ
れた光学対掌体の割合を示すが、光学対掌体の割合は少
なくとも８０：２０、好ましくは少なくとも８５：１５
である。
で、所望により不活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はア
ルゴン中で好都合に行われる。反応経路は、星印により
示される炭素原子の配置が保持されるように立体化学的
に均一である。従って、式IIの星印は式Ｉに対し定義さ
れた光学対掌体の割合を示すが、光学対掌体の割合は少
なくとも８０：２０、好ましくは少なくとも８５：１５
である。
【００２３】式IIの出発化合物は公知であるか、それ自
身公知の方法により調製出来る。ラネーニッケル及び水
素による対応するα−ケトエステルの還元、又は対応す
るα−ヒドロキシニトリルの酸のケン化及びその後のエ
ステル化の如き多数の公知の調製方法（例えばヨーロッ
パ特許出願１２６９８６参照）により、ラセミα−ヒド
ロキシエステルに至らしめ、これは引き続きその後の工
程において、例えばジアステレオマー異性体を経由し、
クロマトグラフィー法又は分別結晶法により分離すべき
である。この分離工程は、少なくとも５０％のラセミ混
合物の規則的損失を伴う。従ってこのような異性体の不
経済な分離を避けるプロセスが必要となる。
身公知の方法により調製出来る。ラネーニッケル及び水
素による対応するα−ケトエステルの還元、又は対応す
るα−ヒドロキシニトリルの酸のケン化及びその後のエ
ステル化の如き多数の公知の調製方法（例えばヨーロッ
パ特許出願１２６９８６参照）により、ラセミα−ヒド
ロキシエステルに至らしめ、これは引き続きその後の工
程において、例えばジアステレオマー異性体を経由し、
クロマトグラフィー法又は分別結晶法により分離すべき
である。この分離工程は、少なくとも５０％のラセミ混
合物の規則的損失を伴う。従ってこのような異性体の不
経済な分離を避けるプロセスが必要となる。
【００２４】本発明の範囲内において以下の内容が見い
出された。即ちある種のα−ケトエステルの不整還元に
対する公知方法（例えば米国特許４，３２９，４８７又
は日本特許公開公報第５５−３５０６０号を参照）が、
式III ：
出された。即ちある種のα−ケトエステルの不整還元に
対する公知方法（例えば米国特許４，３２９，４８７又
は日本特許公開公報第５５−３５０６０号を参照）が、
式III ：
【００２５】
【化１４】
【００２６】（式中Ｒ1 及びＲ2 は式Ｉに対し定義され
た意味と同じである）で表わされる化合物に成功裏に適
用出来る。従って、前記式Ｉの化合物は、担体に担持し
た白金触媒並びにキナアルカロイドの存在下、次式III
：
た意味と同じである）で表わされる化合物に成功裏に適
用出来る。従って、前記式Ｉの化合物は、担体に担持し
た白金触媒並びにキナアルカロイドの存在下、次式III
：
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉに対して定
義された意味と同じである）で表わされる化合物を選択
的に光学対掌体とする還元に委ね次式II：
義された意味と同じである）で表わされる化合物を選択
的に光学対掌体とする還元に委ね次式II：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は先に定義した意
味と同じである）で表わされる化合物を得、次いで該式
IIの化合物を、−ＯＨ置換基を式−ＯＳＯ 2 −Ｒ3 （式
中、Ｒ3 は先に定義した意味と同じである）の基に変換
する化合物と反応させることにより調製することができ
る。式III の化合物の還元は、もしも光学的収率が６０
％又はそれ以上、好ましくは７０％又はそれ以上、最も
好ましくは８０％又はそれ以上である場合光学的に選択
的であると言われる。従って星印により示される炭素原
子における配置の優位性は、式IIにおいて少なくとも８
０：２０、好ましくは少なくとも８５：１５更に最も好
ましくは少なくとも９０：１０の光学対掌体の割合につ
いて言及しており、Ｒ又はＳ形が優先する。
味と同じである）で表わされる化合物を得、次いで該式
IIの化合物を、−ＯＨ置換基を式−ＯＳＯ 2 −Ｒ3 （式
中、Ｒ3 は先に定義した意味と同じである）の基に変換
する化合物と反応させることにより調製することができ
る。式III の化合物の還元は、もしも光学的収率が６０
％又はそれ以上、好ましくは７０％又はそれ以上、最も
好ましくは８０％又はそれ以上である場合光学的に選択
的であると言われる。従って星印により示される炭素原
子における配置の優位性は、式IIにおいて少なくとも８
０：２０、好ましくは少なくとも８５：１５更に最も好
ましくは少なくとも９０：１０の光学対掌体の割合につ
いて言及しており、Ｒ又はＳ形が優先する。
【００３１】選択的に光学対掌体とする還元は、それ自
身公知の方法により行われる。使用する白金触媒を、不
活性担体、例えば炭素、アルミナ、炭酸カルシウム又は
硫酸バリウムに適用するが、アルミナが好ましい担体で
ある。触媒を公知の方法により水素を用い２００゜〜４
００℃で活性化し次いでキナアルカロイドの溶液を用い
て変性する（含浸する）、更に／又はキナアルカロイド
を還元中直接添加する。キナアルカロイドは、キナおよ
びレミジア種の木の樹皮から特に単離出来る一群のキナ
植物主成分を意味するものと理解されたい。特にそれ等
にはアルカロイド（−）−キニン、（＋）−キニジン、
（＋）−シンコニン及び（−）−シンコニジンが含まれ
る。（−）−キニン及び（−）−シンコニジンを用いる
と、Ｒ形の式IIの化合物となり、一方Ｓ形の式IIの化合
物は、（＋）−キニジン及び（＋）−シンコニンにより
得られる。（−）−シンコニジンを用いることが好まし
い。好都合には、水素化は、例えばオートクレーブの如
き加圧反応器中、１０〜１７０バール、好ましくは５０
〜１５０バールの水素圧のもとで、室温±３０℃で好ま
しくは０〜３０℃の範囲内で行われる。含浸用の好まし
い溶剤は、用いるキナアルカロイドを溶解する溶剤、特
にＣ1 〜Ｃ7 アルカノール例えばメタノール、又はエー
テル例えばテトラヒドロフランである。水素化用の好ま
しい溶剤の例は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又は
トルエンであり、更に又ハロゲン化炭化水素例えばシク
ロメタン、エーテル例えば第三ブチルメチルエーテル、
又は低沸点カルボキシレート例えば酢酸エチルである。
身公知の方法により行われる。使用する白金触媒を、不
活性担体、例えば炭素、アルミナ、炭酸カルシウム又は
硫酸バリウムに適用するが、アルミナが好ましい担体で
ある。触媒を公知の方法により水素を用い２００゜〜４
００℃で活性化し次いでキナアルカロイドの溶液を用い
て変性する（含浸する）、更に／又はキナアルカロイド
を還元中直接添加する。キナアルカロイドは、キナおよ
びレミジア種の木の樹皮から特に単離出来る一群のキナ
植物主成分を意味するものと理解されたい。特にそれ等
にはアルカロイド（−）−キニン、（＋）−キニジン、
（＋）−シンコニン及び（−）−シンコニジンが含まれ
る。（−）−キニン及び（−）−シンコニジンを用いる
と、Ｒ形の式IIの化合物となり、一方Ｓ形の式IIの化合
物は、（＋）−キニジン及び（＋）−シンコニンにより
得られる。（−）−シンコニジンを用いることが好まし
い。好都合には、水素化は、例えばオートクレーブの如
き加圧反応器中、１０〜１７０バール、好ましくは５０
〜１５０バールの水素圧のもとで、室温±３０℃で好ま
しくは０〜３０℃の範囲内で行われる。含浸用の好まし
い溶剤は、用いるキナアルカロイドを溶解する溶剤、特
にＣ1 〜Ｃ7 アルカノール例えばメタノール、又はエー
テル例えばテトラヒドロフランである。水素化用の好ま
しい溶剤の例は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又は
トルエンであり、更に又ハロゲン化炭化水素例えばシク
ロメタン、エーテル例えば第三ブチルメチルエーテル、
又は低沸点カルボキシレート例えば酢酸エチルである。
【００３２】式IIの星印の定義から推察出来るように、
式IIの化合物は上述の方法により少なくとも６０％、好
ましくは７０％更に最も好ましくは少なくとも８０％の
光学的収率で得ることが出来る。上述の如く式Ｉのスル
ホン酸エステルに更に反応せしめる経過において、光学
的収率は式Ｉの化合物が実質的に純粋な形体で、即ち少
なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７．５％更に
最も好ましくは少なくとも９９〜１００％の光学的収率
で得られる程度に増加し得る。
式IIの化合物は上述の方法により少なくとも６０％、好
ましくは７０％更に最も好ましくは少なくとも８０％の
光学的収率で得ることが出来る。上述の如く式Ｉのスル
ホン酸エステルに更に反応せしめる経過において、光学
的収率は式Ｉの化合物が実質的に純粋な形体で、即ち少
なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７．５％更に
最も好ましくは少なくとも９９〜１００％の光学的収率
で得られる程度に増加し得る。
【００３３】式Ｉの化合物はＡＣＥ抑制剤又はその前駆
物質の調製に対し価値ある中間体である。この種の化合
物は最近その興味が増加している。該化合物は有用な抗
高血圧薬の可能性を拡大し従って高血圧症を治療する可
能性を拡大している。多数の有効なＡＣＥ抑制剤（例え
ばヨーロッパ特許出願５０８５０及び７２３５２参照）
において、重要な点が部分式IV：
物質の調製に対し価値ある中間体である。この種の化合
物は最近その興味が増加している。該化合物は有用な抗
高血圧薬の可能性を拡大し従って高血圧症を治療する可
能性を拡大している。多数の有効なＡＣＥ抑制剤（例え
ばヨーロッパ特許出願５０８５０及び７２３５２参照）
において、重要な点が部分式IV：
【００３４】
【化１７】
【００３５】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は式Ｉに対し定義し
た意味であり更に星印はＳ配置の炭素原子を示す）で表
わされる構造単位に対し向けられる。部分式IVの窒素原
子および隣接炭素原子との間の結合は、これまで公知の
方法により、例えば式III の化合物を、還元的アルキル
化の条件下、第一又は第二アミンと反応させることによ
り（反応１）、
た意味であり更に星印はＳ配置の炭素原子を示す）で表
わされる構造単位に対し向けられる。部分式IVの窒素原
子および隣接炭素原子との間の結合は、これまで公知の
方法により、例えば式III の化合物を、還元的アルキル
化の条件下、第一又は第二アミンと反応させることによ
り（反応１）、
【００３６】
【化１８】
【００３７】又は式Ｖａのα−ブロモエステルを用いる
ことにより、（反応２）
ことにより、（反応２）
【００３８】
【化１９】
【００３９】又は式Ｖｂの不飽和化合物を用いることに
より、（反応３）
より、（反応３）
【００４０】
【化２０】
【００４１】形成してきている。尚、前記式中、Ｒ1 お
よびＲ2 は先に定義した意味である。反応１及び反応２
において、部分式IVのＳ配置を有する目的化合物は直接
得ることは出来ない。その代り、得られたラセミ混合物
を分離する必要があり、これは少なくとも５０％の該混
合物の損失をもたらす。反応１又は２が起こる際、部分
式IVの窒素原子は通常それ自身複雑なキラール分子の成
分であるので、ＡＣＥ抑制剤の全合成のこの後の工程に
おいて少なくとも５０％の生成物の損失は許容出来ない
ものとして認めざるを得ない。
よびＲ2 は先に定義した意味である。反応１及び反応２
において、部分式IVのＳ配置を有する目的化合物は直接
得ることは出来ない。その代り、得られたラセミ混合物
を分離する必要があり、これは少なくとも５０％の該混
合物の損失をもたらす。反応１又は２が起こる際、部分
式IVの窒素原子は通常それ自身複雑なキラール分子の成
分であるので、ＡＣＥ抑制剤の全合成のこの後の工程に
おいて少なくとも５０％の生成物の損失は許容出来ない
ものとして認めざるを得ない。
【００４２】反応３においては、ラセミ体の割合よりも
幾分よりよい異性体の割合即ち２：１までを得ることが
可能であるけれども、それにもかかわらず更に反応工程
即ち還元を行う必要がある。式Ｉの化合物を用いると、
先に述べた欠点を除去出来る。式III の化合物から出発
すると、部分式IVを有する化合物を化学的収率５０％以
上で得ることが可能となる。
幾分よりよい異性体の割合即ち２：１までを得ることが
可能であるけれども、それにもかかわらず更に反応工程
即ち還元を行う必要がある。式Ｉの化合物を用いると、
先に述べた欠点を除去出来る。式III の化合物から出発
すると、部分式IVを有する化合物を化学的収率５０％以
上で得ることが可能となる。
【００４３】特に、式Ｉの化合物を用いる利点は以下の
事実から由来する。即ち特に、式Ｉの化合物は、かなり
のラセミ化又は脱離生成物の形成を伴うことなく第一又
は第二アミンと反応することが出来る。かくして部分式
IVを有する化合物が、式Ｉ（式中星印は圧倒的多数の分
子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物を用
いることにより、反転しながら高い化学的及び光学的収
率で得られる。同様に、式Ｉ（式中星印は圧倒的多数の
分子中にＳ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物か
ら出発し、部分式IV（式中星印はＲ配置で存在する炭素
原子を示す）に相当する構造を有する化合物を得ること
が可能となる。
事実から由来する。即ち特に、式Ｉの化合物は、かなり
のラセミ化又は脱離生成物の形成を伴うことなく第一又
は第二アミンと反応することが出来る。かくして部分式
IVを有する化合物が、式Ｉ（式中星印は圧倒的多数の分
子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物を用
いることにより、反転しながら高い化学的及び光学的収
率で得られる。同様に、式Ｉ（式中星印は圧倒的多数の
分子中にＳ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物か
ら出発し、部分式IV（式中星印はＲ配置で存在する炭素
原子を示す）に相当する構造を有する化合物を得ること
が可能となる。
【００４４】この結果は予期しないことでありかつ驚く
べきことである。何故ならば従来技術からは第二の反応
とラセミ化を期待せしめるであろうし、この両方は化学
的収率を５０％以下と認められるほど低下せしめること
となるからである。Ｆ．エッヘンベルガー等 (Angew.Ch
em. 95, 50, (1983)) は、α−ヒドロキシカルボキシレ
ートから出発して、ラセミ化することなくＮ−置換α−
アミノ酸の合成に適当な脱離基を記載している。この脱
離基はα−トリフルオロメタンスルホニルオキシ基であ
る。しかし、同じ刊行物において、著者は他の除去基の
使用に対し忠告している。というのはα−メタンスルホ
ニルオキシカルボン酸誘導体及びα−トルエンスルホニ
ルオキシカルボン酸誘導体の使用は強烈な反応条件の為
特にラセミ化及び脱離生成物の形成を伴うからである。
更に、α−ブロモ−、α−メタンスルホニルオキシ−、
α−トルエンスルホニルオキシ−及びα−クロロプロピ
オン酸のエチルエステルの使用は、２２時間後それぞれ
４０，１０，５及び１％の収率を与え、一方提案された
α−トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物との反
応は２０分後１００％である。
べきことである。何故ならば従来技術からは第二の反応
とラセミ化を期待せしめるであろうし、この両方は化学
的収率を５０％以下と認められるほど低下せしめること
となるからである。Ｆ．エッヘンベルガー等 (Angew.Ch
em. 95, 50, (1983)) は、α−ヒドロキシカルボキシレ
ートから出発して、ラセミ化することなくＮ−置換α−
アミノ酸の合成に適当な脱離基を記載している。この脱
離基はα−トリフルオロメタンスルホニルオキシ基であ
る。しかし、同じ刊行物において、著者は他の除去基の
使用に対し忠告している。というのはα−メタンスルホ
ニルオキシカルボン酸誘導体及びα−トルエンスルホニ
ルオキシカルボン酸誘導体の使用は強烈な反応条件の為
特にラセミ化及び脱離生成物の形成を伴うからである。
更に、α−ブロモ−、α−メタンスルホニルオキシ−、
α−トルエンスルホニルオキシ−及びα−クロロプロピ
オン酸のエチルエステルの使用は、２２時間後それぞれ
４０，１０，５及び１％の収率を与え、一方提案された
α−トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物との反
応は２０分後１００％である。
【００４５】芳香族スルホニルオキシ化合物がラセミ化
することなくα−アミノ酸の合成に対し極めて適当であ
るという本質的に予期しない結果の他に、本発明方法に
おいて用いられる基Ｒ3 を有する化合物は、ＣＦ3 ＳＯ
2 −Ｏ−基を含有する従来技術の化合物と比較して永続
した諸利点を有する：即ち該化合物は相当により安価で
あり、生態学的により安全であり更に非常に毒性が少な
い。
することなくα−アミノ酸の合成に対し極めて適当であ
るという本質的に予期しない結果の他に、本発明方法に
おいて用いられる基Ｒ3 を有する化合物は、ＣＦ3 ＳＯ
2 −Ｏ−基を含有する従来技術の化合物と比較して永続
した諸利点を有する：即ち該化合物は相当により安価で
あり、生態学的により安全であり更に非常に毒性が少な
い。
【００４６】本発明は次式VII ：
【００４７】
【化２１】
【００４８】で表わされる化合物を、次式Ｉ：
【００４９】
【化２２】
【００５０】で表わされる化合物で、反転させながらア
ルキル化することを含んでなる次式VI：
ルキル化することを含んでなる次式VI：
【００５１】
【化２３】
【００５２】で表わされる化合物を調製する方法に関す
るものであり、Ｒ3 は先に定義した意味と同じであり、
各々の場合においてＲ1 およびＲ2 は先の式Ｉで定義さ
れる意味であり、星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存
在するかまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭
素原子を表わし、更にＲ′は水素もしくはＣ1 〜Ｃ7 ア
ルキルであり更にＲは部分式VIII ：
るものであり、Ｒ3 は先に定義した意味と同じであり、
各々の場合においてＲ1 およびＲ2 は先の式Ｉで定義さ
れる意味であり、星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存
在するかまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭
素原子を表わし、更にＲ′は水素もしくはＣ1 〜Ｃ7 ア
ルキルであり更にＲは部分式VIII ：
【００５３】
【化２４】
【００５４】（式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 は次の式
IXにおけるＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 、およびＲ7 と同じ意味で
あり、Ｘはオキソ、２個の水素原子又は１個の水素原子
と１個のヒドロキシ基である）の基であるか、又はＲ′
は水素、もしくはＣ1 〜Ｃ7アルキルであり更にＲは部
分式IX：
IXにおけるＲ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 、およびＲ7 と同じ意味で
あり、Ｘはオキソ、２個の水素原子又は１個の水素原子
と１個のヒドロキシ基である）の基であるか、又はＲ′
は水素、もしくはＣ1 〜Ｃ7アルキルであり更にＲは部
分式IX：
【００５５】
【化２５】
【００５６】｛式中、Ｒ2 は水素またはＣ1 〜Ｃ7 アル
キルであり；Ｒ3 およびＲ4 は各々独立に水素、Ｃ1 〜
Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルであるか又は、Ｒ 3 とＲ4 は共に一緒になっ
てＣ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシを形成し；さらにＲ 7
はヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、（アミノ、モノ
−もしくはジ−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ）置換Ｃ1 〜
Ｃ7 アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ−カルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ7
アルコキシ、アリール置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、フェ
ニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ（これは、Ｃ 1 〜Ｃ7 アル
キル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジ
オキシ、Ｃ 1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ−もし
くはジ置換される）、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカ
ノイルオキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1
〜Ｃ7 アルコキシ、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノ
イルオキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1〜
Ｃ7 アルコキシメトキシ、ビシクロアルコキシカルボニ
ル置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、３−フタリドキシ、（Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、ハロ）置換
３−フタリドキシ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ1 〜Ｃ 7 アルキルアミノ、ジＣ1 〜Ｃ7 アル
キルアミノ（ここにおいて、２個のアルキル部分は炭素
−炭素結合によって結合されており、更にアミノ窒素と
一緒になって５員、６員、もしくは７員の複素環式環を
形成する）、（アミノもしくはアシルアミノ）置換Ｃ1
〜Ｃ7 アルキルアミノ、α−（カルボキシもしくはＣ1
〜Ｃ 7 アルコキシカルボニル）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル
アミノ、アリール置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ（これ
は、α炭素原子でカルボキシ、もしくはＣ1 〜Ｃ7 アル
コキシカルボニルにより、又はＣ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、
Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチルによりモノ置換もしくはジ
置換されているフェニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノに
より置換されることができ更にこれはα−炭素原子でカ
ルボニルもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルによ
り置換され得る）｝で表わされる基であるか；又はＲ1
は水素でありさらにＲは１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルアルキルで
あるか、又はＲ′およびＲは水素である。
キルであり；Ｒ3 およびＲ4 は各々独立に水素、Ｃ1 〜
Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルであるか又は、Ｒ 3 とＲ4 は共に一緒になっ
てＣ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシを形成し；さらにＲ 7
はヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、（アミノ、モノ
−もしくはジ−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ）置換Ｃ1 〜
Ｃ7 アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ−カルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ7
アルコキシ、アリール置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、フェ
ニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ（これは、Ｃ 1 〜Ｃ7 アル
キル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジ
オキシ、Ｃ 1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ−もし
くはジ置換される）、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカ
ノイルオキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1
〜Ｃ7 アルコキシ、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノ
イルオキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1〜
Ｃ7 アルコキシメトキシ、ビシクロアルコキシカルボニ
ル置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、３−フタリドキシ、（Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、ハロ）置換
３−フタリドキシ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ1 〜Ｃ 7 アルキルアミノ、ジＣ1 〜Ｃ7 アル
キルアミノ（ここにおいて、２個のアルキル部分は炭素
−炭素結合によって結合されており、更にアミノ窒素と
一緒になって５員、６員、もしくは７員の複素環式環を
形成する）、（アミノもしくはアシルアミノ）置換Ｃ1
〜Ｃ7 アルキルアミノ、α−（カルボキシもしくはＣ1
〜Ｃ 7 アルコキシカルボニル）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル
アミノ、アリール置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ（これ
は、α炭素原子でカルボキシ、もしくはＣ1 〜Ｃ7 アル
コキシカルボニルにより、又はＣ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、
Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチルによりモノ置換もしくはジ
置換されているフェニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノに
より置換されることができ更にこれはα−炭素原子でカ
ルボニルもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルによ
り置換され得る）｝で表わされる基であるか；又はＲ1
は水素でありさらにＲは１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルアルキルで
あるか、又はＲ′およびＲは水素である。
【００５７】上記置換アルキル化は、通常の一般的条件
のもと約０℃ないし反応混合物の沸点温度範囲で、好ま
しくは室温ないし約１００℃の範囲で行われる。反応は
反応成分に不活性な溶剤の存在下、例えばクロロホルム
又は塩化メチレンの如きクロル化低級アルカン、ジエチ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン又
はテトラヒドロフランの如き非環状もしくは環状エーテ
ル、アセトニトリルの如き低級アルカンカルボニトリ
ル、例えば酢酸エチルの如き低級アルカン酸の低沸点低
級アルキルエステル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、Ｎ−エチルピペリドン及びヘキサメチルホスホ
ラミドの如き低分子量の第三アミドの存在下で好都合に
行われる。反応中に生じた強酸ＨＯＳＯ2 −Ｒ3 を、酸
受容体、好ましくはアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩
もしくは水酸化物の如き無機塩基、例えばテトラブチル
アンモニウム塩の如き有機第四級アンモニウム塩、又は
トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン又はキノリンの如き有機第三塩基
を添加することにより中和するのが好都合である。
のもと約０℃ないし反応混合物の沸点温度範囲で、好ま
しくは室温ないし約１００℃の範囲で行われる。反応は
反応成分に不活性な溶剤の存在下、例えばクロロホルム
又は塩化メチレンの如きクロル化低級アルカン、ジエチ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン又
はテトラヒドロフランの如き非環状もしくは環状エーテ
ル、アセトニトリルの如き低級アルカンカルボニトリ
ル、例えば酢酸エチルの如き低級アルカン酸の低沸点低
級アルキルエステル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、Ｎ−エチルピペリドン及びヘキサメチルホスホ
ラミドの如き低分子量の第三アミドの存在下で好都合に
行われる。反応中に生じた強酸ＨＯＳＯ2 −Ｒ3 を、酸
受容体、好ましくはアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩
もしくは水酸化物の如き無機塩基、例えばテトラブチル
アンモニウム塩の如き有機第四級アンモニウム塩、又は
トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン又はキノリンの如き有機第三塩基
を添加することにより中和するのが好都合である。
【００５８】反応は、反転しながら即ち星印によって示
される炭素の配置が反転するように、立体化学的に均一
で進行する。従ってもしも式１の化合物において星印が
圧倒的数の分子中でＲ配置で存在する炭素原子を示す場
合、星印は式Ｉの該化合物から得られた式VIの化合物に
おいて圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する炭素原子を
示すであろうし、更にその逆を示すであろう。式VIに関
する表現「圧倒的数の分子中に−の配置で」は、式Ｉに
対して与えられた意味と同じ意味を有する。
される炭素の配置が反転するように、立体化学的に均一
で進行する。従ってもしも式１の化合物において星印が
圧倒的数の分子中でＲ配置で存在する炭素原子を示す場
合、星印は式Ｉの該化合物から得られた式VIの化合物に
おいて圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する炭素原子を
示すであろうし、更にその逆を示すであろう。式VIに関
する表現「圧倒的数の分子中に−の配置で」は、式Ｉに
対して与えられた意味と同じ意味を有する。
【００５９】もしも式VII においてＲ及びＲ′が水素で
ある場合、即ちもしも式Ｉの化合物をアンモニアと反応
させる場合、反応はアセトニトリルの如き不活性溶剤
中、高圧下例えば１０〜２０バールのもとで好都合に行
われるであろう。式VII の出発化合物は公知であるか又
はそれ自身公知の方法により（例えばヨーロッパ特許出
願７２３５２参照）により調製出来る。
ある場合、即ちもしも式Ｉの化合物をアンモニアと反応
させる場合、反応はアセトニトリルの如き不活性溶剤
中、高圧下例えば１０〜２０バールのもとで好都合に行
われるであろう。式VII の出発化合物は公知であるか又
はそれ自身公知の方法により（例えばヨーロッパ特許出
願７２３５２参照）により調製出来る。
【００６０】式VIの化合物は、式VIａ：
【００６１】
【化２６】
【００６２】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ′星印および
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 およびＸは先に定義した意味と
同じである）で表わされるＡＣＥ抑制剤であるか、又は
それは式VIｂ：
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 およびＸは先に定義した意味と
同じである）で表わされるＡＣＥ抑制剤であるか、又は
それは式VIｂ：
【００６３】
【化２７】
【００６４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ′、星印およびＲ
2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ7 は先に定義した意味である）
のＡＣＥ抑制剤の前駆物質のいずれかであるか、又はそ
れらは式VIｃ：
2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ7 は先に定義した意味である）
のＡＣＥ抑制剤の前駆物質のいずれかであるか、又はそ
れらは式VIｃ：
【００６５】
【化２８】
【００６６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 および星印は先に定義
した意味であり、更にＲは１−Ｃ1〜Ｃ7 アルアルキ
ル、例えばベンジル、１−フェニルエチルもしくは１−
ナフチルエチルである）のＡＣＥ抑制剤の前駆物質であ
るか、又はもしもＲが水素である場合、それらは式VI
ｄ：
した意味であり、更にＲは１−Ｃ1〜Ｃ7 アルアルキ
ル、例えばベンジル、１−フェニルエチルもしくは１−
ナフチルエチルである）のＡＣＥ抑制剤の前駆物質であ
るか、又はもしもＲが水素である場合、それらは式VI
ｄ：
【００６７】
【化２９】
【００６８】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 および星印は先に定義
した意味と同じである）のＡＣＥ抑制剤である。式VIｂ
の化合物はそれ自身公知の方法で還元（水素添加）によ
り式VIａ（式中Ｘは２個の水素原子を表わす）の化合物
に変換出来る。この方法は、もしも式VIｂにおいてＲ7
が１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルアルコキシ例えばベンジルオキシ
である場合特に有利であり従って好ましいものである。
何故ならばこの場合においてＣ−Ｃ二重結合の還元及び
ベンジルオキシカルボニル基ＣＯＲ7 のカルボキシル基
ＣＯＲ7 の変換が同時に行うことが出来るからである。
した意味と同じである）のＡＣＥ抑制剤である。式VIｂ
の化合物はそれ自身公知の方法で還元（水素添加）によ
り式VIａ（式中Ｘは２個の水素原子を表わす）の化合物
に変換出来る。この方法は、もしも式VIｂにおいてＲ7
が１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルアルコキシ例えばベンジルオキシ
である場合特に有利であり従って好ましいものである。
何故ならばこの場合においてＣ−Ｃ二重結合の還元及び
ベンジルオキシカルボニル基ＣＯＲ7 のカルボキシル基
ＣＯＲ7 の変換が同時に行うことが出来るからである。
【００６９】直接のルート（式Ｉの化合物＋アンモニ
ア）とは別に、式VIｄの化合物は又、化学的もしくは光
学的収率に対し何等悪影響を与えることなく二工程のル
ートで得ることも出来る。従ってVIｃの化合物はそれ自
身公知の方法により、穏やかな条件（水素添加）のもと
式VIｄの化合物に変換することが出来、これにより星印
により示される炭素原子で立体配置を保持することが出
来る。
ア）とは別に、式VIｄの化合物は又、化学的もしくは光
学的収率に対し何等悪影響を与えることなく二工程のル
ートで得ることも出来る。従ってVIｃの化合物はそれ自
身公知の方法により、穏やかな条件（水素添加）のもと
式VIｄの化合物に変換することが出来、これにより星印
により示される炭素原子で立体配置を保持することが出
来る。
【００７０】一方、式VIｄのアミノ酸エステルは、ＡＣ
Ｅ抑制剤を合成する為の必須の成分として好都合に使用
出来る。何故ならばそれ等は部分式IVの重要な構造単位
を有しているからである。要約すれば、式Ｉの新規化合
物は、式Ｉから式VIａの直接ルートにより、式VIｂを経
由して式Ｉから式VIａのルートにより、或いは式VIｄを
経由して式Ｉから出発するルートによりＡＣＥ抑制剤を
合成する為の重要な化合物となり得る。前記場合におい
て得られた式VIｃの化合物は単離することなく直接処理
出来る。合成は高い化学的及び光学的収率により特徴づ
けられる。
Ｅ抑制剤を合成する為の必須の成分として好都合に使用
出来る。何故ならばそれ等は部分式IVの重要な構造単位
を有しているからである。要約すれば、式Ｉの新規化合
物は、式Ｉから式VIａの直接ルートにより、式VIｂを経
由して式Ｉから式VIａのルートにより、或いは式VIｄを
経由して式Ｉから出発するルートによりＡＣＥ抑制剤を
合成する為の重要な化合物となり得る。前記場合におい
て得られた式VIｃの化合物は単離することなく直接処理
出来る。合成は高い化学的及び光学的収率により特徴づ
けられる。
【００７１】本発明を次の実施例により非制限的に説明
する。「ｅｅ」により付加的に限定されたパーセンティ
ジは光学的収率を示す。温度は摂氏度で表わされる。
する。「ｅｅ」により付加的に限定されたパーセンティ
ジは光学的収率を示す。温度は摂氏度で表わされる。
【００７２】
例１ 触媒の調製及び水素添加は、米国特許４，３２９，４８
７明細書の記載に従って行うことが出来る： 触媒の調製：５％のＰｔ／Ｃ（例えばデグサタイプＦ１
０１Ｒ）１ｇを、弱流の水素中に３００℃に３時間加熱
す。アルゴン雰囲気下で冷却した後、触媒を、シンコニ
ジンの１％エタノール性溶液８０ml中で還流し、濾過し
て単離し、少量のエタノールで洗浄し更に引き続き水素
添加に用いた溶剤で洗浄する。
７明細書の記載に従って行うことが出来る： 触媒の調製：５％のＰｔ／Ｃ（例えばデグサタイプＦ１
０１Ｒ）１ｇを、弱流の水素中に３００℃に３時間加熱
す。アルゴン雰囲気下で冷却した後、触媒を、シンコニ
ジンの１％エタノール性溶液８０ml中で還流し、濾過し
て単離し、少量のエタノールで洗浄し更に引き続き水素
添加に用いた溶剤で洗浄する。
【００７３】水素添加：２０ｇのエチル４−フェニル−
２−オキソブチラートを、１００mlのベンゼンに溶解し
次いで攪拌機を備えた３００mlのオートクレーブ中にフ
ラッシュする。次いで０．１ｇのシンコニジン及び調製
した触媒を添加し、通常の方法で水素添加を１５０バー
ル及び２０゜〜３０℃で行う。水素の吸収が終了した
ら、触媒を濾別し次いで溶剤を回転蒸発機で除去する。
エチル２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラートの化学
収率は約９５％でありＲ形の光学的収率は７０％であ
る。 例２ 例１の手順を繰り返すが、但し５％のＰｔ／／Ａｌ2 Ｏ
3 （例えばエンゲルハルト タイプ４７５９ｂ）１ｇを
用い更に水素添加を４００℃で２時間行う。化学的収率
は約９５％であり、光学的収率は７２％である。 例３ 例２の手順を繰り返すが、但し触媒はシンコニジン溶液
で予め処理しない。化学的収率は約９５％であり、光学
的収率は６８％である。 例４ 例２の手順を繰り返すが、但し水素添加用に次の触媒を
用いる：ａ）トルエン、ｂ）ジクロルメタン、ｃ）酢酸
エチル、ｄ）ｔ−ブチルメチルエーテル。化学的収率は
約９５％であり、光学的収率は６０％と７０％の間にあ
る。 例５ 反応を例３における如く行うが、５℃の温度で反応を行
う。化学収率は約９５％であり、光学的収率は８０％で
ある。 例６ 〔α〕20 D ＝−１７．０゜（８２％ｅｅ）を有するエチ
ル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラー
ト１０４．１６ｇ及び塩化４−ニトロベンゼンスルホニ
ル１２１．８９ｇを、室温で５００mlのトルエンに溶解
する。０℃で、６６．８ｇのトリエチルアミンを１時間
に亘って滴下する。次いでバッチを室温で１時間攪拌す
る。水で処理し次いでトルエン相を１Ｎ塩酸で抽出した
後、一緒にしたトルエン相を少量のシリカゲルで濾過し
次いで回転蒸発機で濃縮させる。残留オイルを、シクロ
ヘキサン対酢酸エチル４：１混合物１００mlに吸収さ
せ、溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで０℃で８時間
攪拌し最後に濾過する。濾過残留物を乾燥し、融点６８
゜〜７０℃を有するラセミ体エチル２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラート４
１．５ｇを得る。濾液を回転蒸発機で蒸発させることに
より濃縮し次いで高真空圧のもと４５℃で脱気すること
により、〔α〕20 D ＝＋１０．６゜（３％、無水エタノ
ール）を有するエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラートに
富んだ１４６．５ｇを得る。かくして得られた生成物は
９０％を超える光学対掌体を有し、ＨＰＬＣによれば純
度９５％である。
２−オキソブチラートを、１００mlのベンゼンに溶解し
次いで攪拌機を備えた３００mlのオートクレーブ中にフ
ラッシュする。次いで０．１ｇのシンコニジン及び調製
した触媒を添加し、通常の方法で水素添加を１５０バー
ル及び２０゜〜３０℃で行う。水素の吸収が終了した
ら、触媒を濾別し次いで溶剤を回転蒸発機で除去する。
エチル２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラートの化学
収率は約９５％でありＲ形の光学的収率は７０％であ
る。 例２ 例１の手順を繰り返すが、但し５％のＰｔ／／Ａｌ2 Ｏ
3 （例えばエンゲルハルト タイプ４７５９ｂ）１ｇを
用い更に水素添加を４００℃で２時間行う。化学的収率
は約９５％であり、光学的収率は７２％である。 例３ 例２の手順を繰り返すが、但し触媒はシンコニジン溶液
で予め処理しない。化学的収率は約９５％であり、光学
的収率は６８％である。 例４ 例２の手順を繰り返すが、但し水素添加用に次の触媒を
用いる：ａ）トルエン、ｂ）ジクロルメタン、ｃ）酢酸
エチル、ｄ）ｔ−ブチルメチルエーテル。化学的収率は
約９５％であり、光学的収率は６０％と７０％の間にあ
る。 例５ 反応を例３における如く行うが、５℃の温度で反応を行
う。化学収率は約９５％であり、光学的収率は８０％で
ある。 例６ 〔α〕20 D ＝−１７．０゜（８２％ｅｅ）を有するエチ
ル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラー
ト１０４．１６ｇ及び塩化４−ニトロベンゼンスルホニ
ル１２１．８９ｇを、室温で５００mlのトルエンに溶解
する。０℃で、６６．８ｇのトリエチルアミンを１時間
に亘って滴下する。次いでバッチを室温で１時間攪拌す
る。水で処理し次いでトルエン相を１Ｎ塩酸で抽出した
後、一緒にしたトルエン相を少量のシリカゲルで濾過し
次いで回転蒸発機で濃縮させる。残留オイルを、シクロ
ヘキサン対酢酸エチル４：１混合物１００mlに吸収さ
せ、溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで０℃で８時間
攪拌し最後に濾過する。濾過残留物を乾燥し、融点６８
゜〜７０℃を有するラセミ体エチル２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラート４
１．５ｇを得る。濾液を回転蒸発機で蒸発させることに
より濃縮し次いで高真空圧のもと４５℃で脱気すること
により、〔α〕20 D ＝＋１０．６゜（３％、無水エタノ
ール）を有するエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラートに
富んだ１４６．５ｇを得る。かくして得られた生成物は
９０％を超える光学対掌体を有し、ＨＰＬＣによれば純
度９５％である。
【００７４】この実施例の詳細に従って純粋なエチル
（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラート
（〔α〕20 D ＝−２０．８゜、１％、クロロホルム）か
ら得られたエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラートは回転
角度〔α〕20 D ＝＋１３．２゜（３％、無水エタノー
ル）を有する。 例７ 例６の手順に従い、対応するエチル（−）−Ｒ−２−
（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニ
ルブチラートが、塩化２−ニトロベンゼンスルホニルと
エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ラート（８２％ｅｅ）から得られる。９５％の収率でオ
イルとして得られたエステルは、回転角度〔α〕20 D ＝
−９．６゜（３％、無水エタノール）を有する。 例８ 例６の手順に従い、エチル（＋）−Ｒ−２−（３−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラー
トを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチラート（８２％ｅｅ）と３−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリドから得る。生成物は回転角度〔α〕20 D
＝＋６．９゜（３％、無水エタノール）を有する。 例９ 例６の手順に従い、融点６４゜〜６５℃（エーテル／シ
クロヘキサンから再結晶）を有するエチル（−）−Ｒ−
２−（ペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ）−４
−フェニルブチラートを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチラート（８４％ｅｅ）及び塩
化ペンタフルオロベンゼンスルホニルから９８％の収率
で得る。生成物は回転角度〔α〕20 D ＝−２．５゜±
０．２゜；α20 436 ＝−１２．４゜（５％、クロロホル
ム）を有する。 例１０ 例６の手順に従い、エチル（−）−Ｒ−２−（２，４−
ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブ
チラートを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチラート（１００％ｅｅ）及び２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニルクロリドから９５％収率でオイ
ルとして得る。オイルを、酢酸エチル対シクロヘキサン
１：４混合物から結晶化せしめ、殆んど白色の結晶性固
体を８３．７％の収率で得る；融点６９゜〜７１℃；
〔α〕20 D ＝−１０．６゜（３％、無水エタノール）。 例１１ エチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フェニルブチラート（９０％ｅｅ）に
富む３９３．４ｇを、６００mlのアセトニトリルに溶解
し、この溶液に室温で１２１．４ｇのトリエチルアミン
を添加する。７０℃に加熱後、２１０ｇの（＋）−Ｒ−
１−フェニルエチルアミンを２時間に亘って添加する。
次いで反応混合物を７０℃で１６時間攪拌する。反応が
完結したら、混合物を冷却し、沈殿したアンモニウム塩
を濾過して除去し次いで濾液を蒸発により濃縮する。残
留物を水とジクロルメタンの間に分け次いで水相を、２
Ｎ塩酸でpH６に調節する。一緒にした有機相を回転蒸発
機で濃縮し次いで残留オイルを引き続き１００mlのジエ
チルエーテル及び２５０mlのジクロルメタン混合物中に
溶解し次いで得られた溶液を、塩化水素ガスで攪拌しな
がら飽和する。沈殿した結晶性サスペンションを、７０
０mlのシクロヘキサンを用いて０℃で希釈し次いで−１
２℃で濾過する。濾過生成物をシクロヘキサンで洗浄し
次いで高真空下一定重量に乾燥する。収率は２８７．５
ｇである。ＨＰＬＣにより測定した光学対掌体の割合
は、ＳＲ：ＳＳ＝９８．５：１．５である。一回の再結
晶により純粋なＳＲ異性体としてＮ−（Ｒ−１−フェニ
ルエチル）−Ｓ−ホモフェニルアニリンエチルエステル
塩酸塩を得る。融点：１８１．５゜〜１８２．５℃；
〔α〕20 D ＝＋５２．５゜（１％、メタノール） 例１２ ＋５２．５゜の回転角を有する８６．８８ｇのＮ−（Ｒ
−１−フェニルエチル）−Ｓ−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル塩酸塩を、８７０mlのエタノール及び８７
mlの脱イオン水に溶解し次いで溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５
％）１７ｇを用い常圧で１時間水素化する。１０９％の
水素吸収の後水素化を中止する。濾過した後、濾液を約
２００mlの容量まで濃縮する。攪拌しながら、７５０ml
のジエチルエーテルを滴下し、次いで得られた結晶性サ
スペンションを０℃に冷却し次いで濾過する。濾過生成
物を氷冷エーテルで洗浄し次いで高真空下で乾燥し、回
転角〔α〕20 D ＝＋４１．１゜（１％エタノール）を有
する（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラニンエチルエステル
塩酸塩５５．２３ｇを得る。母液を濃縮することにより
比較的高純度で更に３．９６ｇの生成物を得た。 例１３ 例１２から得られる濃エタノール性水素化溶液（０．７
モルバッチ）を、５００mlのメタノールで希釈し次いで
５８．８ｇの水酸化ナトリウム及び５８．８ｇの水の溶
液と共に室温で攪拌する。沈殿した塩化ナトリウムを濾
過して除去し次いで濾液を約３００mlの容量まで濃縮
し、その後ホモフェニルアラニンナトリウム塩が沈殿し
始める。攪拌しながら１０００mlのアセトニトリルを滴
下し引き続き０℃に冷却することにより結晶化を完結さ
せる。生成物を濾過して単離し、冷アセトニトリルで洗
浄し次いで高真空で一定重量に乾燥する。単離したナト
リウム塩は回転角〔α〕20 D ＝＋３７．２゜（１％、１
Ｎ塩酸）を有する。 例１４ １０．０ｇのホモフェニルアラニンナトリウム塩を、６
０mlの脱イオン水に溶解し次いで溶液を２Ｎ塩酸２４ml
に１時間に亘って滴下し、白色の、かすかに光沢のある
結晶性サスペンションを得る。このサスペンションを１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH４．０に調節し、次いで室
温で２時間攪拌し更に濾過する。濾過生成物を脱イオン
水で洗浄し次いで高真空下室温で乾燥し、回転角〔α〕
20 D ＝＋４５．６゜（１％、１Ｎ塩酸）を有する純粋な
（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラニンを得る。融点：２８
７゜〜２９０℃、収率：８９．６％ 例１５ オートクレーブ中、７８．７ｇのエチル（＋）−Ｒ−２
−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェ
ニルブチラートを、４０mlのアセトニトリルに添加し次
いで１２〜１８バールの圧力下６０℃で７．５ｇのアン
モニアとの反応に供する。６〜７時間後反応は完結す
る。反応溶液を蒸発により濃縮し次いで残留物を２００
mlのジエチルエーテルに吸収させる。エーテル性溶液
に、酢酸エチル（１．７Ｎ）に溶解した塩酸１３０mlを
添加し、しかる後回転角〔α〕20 D ＝＋３７．８゜を有
する殆んど白色の結晶性（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラ
ニンエチルエステルが沈殿する。収率：９５．６％＋３
７．８゜（１％、エタノール）の回転角は９３％ｅｅに
相当する。 例１６ １−第三−ブトキシ−カルボキシメチル−３Ｓ−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベン
ズアゼピン−２−オン ４６．１ｇの第三ブチル３−（Ｓ）−アミノベンズアゼ
ピン−２−オン−１Ｎ−アセテート、８４．３ｇのエチ
ル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フェニルブチラート（９０％ｅｅ）に富
む）及び１９．５３ｇのＮ−メチルモルホリンを、溶剤
なしで７５゜〜８０℃で９時間反応させる。沈殿した４
−ニトロベンゼンスルホン酸のＮ−メチルホルホリン塩
を、２５０mlの酢酸エチル及び１５０mlの水を添加して
溶解する。１５０mlの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液でpHを
８．８に調節し、次いで酢酸エチル相を分離し更に水で
二回洗浄する。ＨＰＬＣによる分析により、酢酸エチル
を留去した後得られた残留オイル（９８ｇ）が、ＳＳ：
ＳＲのジアステレオマー割合が９６：４を有することを
示している。
（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチラート
（〔α〕20 D ＝−２０．８゜、１％、クロロホルム）か
ら得られたエチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラートは回転
角度〔α〕20 D ＝＋１３．２゜（３％、無水エタノー
ル）を有する。 例７ 例６の手順に従い、対応するエチル（−）−Ｒ−２−
（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニ
ルブチラートが、塩化２−ニトロベンゼンスルホニルと
エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ラート（８２％ｅｅ）から得られる。９５％の収率でオ
イルとして得られたエステルは、回転角度〔α〕20 D ＝
−９．６゜（３％、無水エタノール）を有する。 例８ 例６の手順に従い、エチル（＋）−Ｒ−２−（３−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラー
トを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチラート（８２％ｅｅ）と３−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリドから得る。生成物は回転角度〔α〕20 D
＝＋６．９゜（３％、無水エタノール）を有する。 例９ 例６の手順に従い、融点６４゜〜６５℃（エーテル／シ
クロヘキサンから再結晶）を有するエチル（−）−Ｒ−
２−（ペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ）−４
−フェニルブチラートを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチラート（８４％ｅｅ）及び塩
化ペンタフルオロベンゼンスルホニルから９８％の収率
で得る。生成物は回転角度〔α〕20 D ＝−２．５゜±
０．２゜；α20 436 ＝−１２．４゜（５％、クロロホル
ム）を有する。 例１０ 例６の手順に従い、エチル（−）−Ｒ−２−（２，４−
ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブ
チラートを、エチル（−）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチラート（１００％ｅｅ）及び２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニルクロリドから９５％収率でオイ
ルとして得る。オイルを、酢酸エチル対シクロヘキサン
１：４混合物から結晶化せしめ、殆んど白色の結晶性固
体を８３．７％の収率で得る；融点６９゜〜７１℃；
〔α〕20 D ＝−１０．６゜（３％、無水エタノール）。 例１１ エチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フェニルブチラート（９０％ｅｅ）に
富む３９３．４ｇを、６００mlのアセトニトリルに溶解
し、この溶液に室温で１２１．４ｇのトリエチルアミン
を添加する。７０℃に加熱後、２１０ｇの（＋）−Ｒ−
１−フェニルエチルアミンを２時間に亘って添加する。
次いで反応混合物を７０℃で１６時間攪拌する。反応が
完結したら、混合物を冷却し、沈殿したアンモニウム塩
を濾過して除去し次いで濾液を蒸発により濃縮する。残
留物を水とジクロルメタンの間に分け次いで水相を、２
Ｎ塩酸でpH６に調節する。一緒にした有機相を回転蒸発
機で濃縮し次いで残留オイルを引き続き１００mlのジエ
チルエーテル及び２５０mlのジクロルメタン混合物中に
溶解し次いで得られた溶液を、塩化水素ガスで攪拌しな
がら飽和する。沈殿した結晶性サスペンションを、７０
０mlのシクロヘキサンを用いて０℃で希釈し次いで−１
２℃で濾過する。濾過生成物をシクロヘキサンで洗浄し
次いで高真空下一定重量に乾燥する。収率は２８７．５
ｇである。ＨＰＬＣにより測定した光学対掌体の割合
は、ＳＲ：ＳＳ＝９８．５：１．５である。一回の再結
晶により純粋なＳＲ異性体としてＮ−（Ｒ−１−フェニ
ルエチル）−Ｓ−ホモフェニルアニリンエチルエステル
塩酸塩を得る。融点：１８１．５゜〜１８２．５℃；
〔α〕20 D ＝＋５２．５゜（１％、メタノール） 例１２ ＋５２．５゜の回転角を有する８６．８８ｇのＮ−（Ｒ
−１−フェニルエチル）−Ｓ−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル塩酸塩を、８７０mlのエタノール及び８７
mlの脱イオン水に溶解し次いで溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５
％）１７ｇを用い常圧で１時間水素化する。１０９％の
水素吸収の後水素化を中止する。濾過した後、濾液を約
２００mlの容量まで濃縮する。攪拌しながら、７５０ml
のジエチルエーテルを滴下し、次いで得られた結晶性サ
スペンションを０℃に冷却し次いで濾過する。濾過生成
物を氷冷エーテルで洗浄し次いで高真空下で乾燥し、回
転角〔α〕20 D ＝＋４１．１゜（１％エタノール）を有
する（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラニンエチルエステル
塩酸塩５５．２３ｇを得る。母液を濃縮することにより
比較的高純度で更に３．９６ｇの生成物を得た。 例１３ 例１２から得られる濃エタノール性水素化溶液（０．７
モルバッチ）を、５００mlのメタノールで希釈し次いで
５８．８ｇの水酸化ナトリウム及び５８．８ｇの水の溶
液と共に室温で攪拌する。沈殿した塩化ナトリウムを濾
過して除去し次いで濾液を約３００mlの容量まで濃縮
し、その後ホモフェニルアラニンナトリウム塩が沈殿し
始める。攪拌しながら１０００mlのアセトニトリルを滴
下し引き続き０℃に冷却することにより結晶化を完結さ
せる。生成物を濾過して単離し、冷アセトニトリルで洗
浄し次いで高真空で一定重量に乾燥する。単離したナト
リウム塩は回転角〔α〕20 D ＝＋３７．２゜（１％、１
Ｎ塩酸）を有する。 例１４ １０．０ｇのホモフェニルアラニンナトリウム塩を、６
０mlの脱イオン水に溶解し次いで溶液を２Ｎ塩酸２４ml
に１時間に亘って滴下し、白色の、かすかに光沢のある
結晶性サスペンションを得る。このサスペンションを１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH４．０に調節し、次いで室
温で２時間攪拌し更に濾過する。濾過生成物を脱イオン
水で洗浄し次いで高真空下室温で乾燥し、回転角〔α〕
20 D ＝＋４５．６゜（１％、１Ｎ塩酸）を有する純粋な
（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラニンを得る。融点：２８
７゜〜２９０℃、収率：８９．６％ 例１５ オートクレーブ中、７８．７ｇのエチル（＋）−Ｒ−２
−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェ
ニルブチラートを、４０mlのアセトニトリルに添加し次
いで１２〜１８バールの圧力下６０℃で７．５ｇのアン
モニアとの反応に供する。６〜７時間後反応は完結す
る。反応溶液を蒸発により濃縮し次いで残留物を２００
mlのジエチルエーテルに吸収させる。エーテル性溶液
に、酢酸エチル（１．７Ｎ）に溶解した塩酸１３０mlを
添加し、しかる後回転角〔α〕20 D ＝＋３７．８゜を有
する殆んど白色の結晶性（＋）−Ｓ−ホモフェニルアラ
ニンエチルエステルが沈殿する。収率：９５．６％＋３
７．８゜（１％、エタノール）の回転角は９３％ｅｅに
相当する。 例１６ １−第三−ブトキシ−カルボキシメチル−３Ｓ−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベン
ズアゼピン−２−オン ４６．１ｇの第三ブチル３−（Ｓ）−アミノベンズアゼ
ピン−２−オン−１Ｎ−アセテート、８４．３ｇのエチ
ル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フェニルブチラート（９０％ｅｅ）に富
む）及び１９．５３ｇのＮ−メチルモルホリンを、溶剤
なしで７５゜〜８０℃で９時間反応させる。沈殿した４
−ニトロベンゼンスルホン酸のＮ−メチルホルホリン塩
を、２５０mlの酢酸エチル及び１５０mlの水を添加して
溶解する。１５０mlの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液でpHを
８．８に調節し、次いで酢酸エチル相を分離し更に水で
二回洗浄する。ＨＰＬＣによる分析により、酢酸エチル
を留去した後得られた残留オイル（９８ｇ）が、ＳＳ：
ＳＲのジアステレオマー割合が９６：４を有することを
示している。
【００７５】粗製生成物の調製は、２００mlの酢酸エチ
ルに溶解した上記オイル９６ｇの溶液に、０゜〜１０℃
で塩化水素ガス５４ｇを導入することにより行われる。
第三ブチルエステルの完全な加溶媒分解の後、粗製生成
物が微細な結晶性サスペンションとして得られる。過剰
の塩化水素を、真空下酢酸エチルを繰り返し留去するこ
とにより完全に除去する。次いで高濃度の結晶性サスペ
ンションを２００mlのアセトンで希釈し次いで１５℃で
濾過する。フィルターケイクを、５０mlの酢酸エチルで
二回洗浄し次いで真空下６０℃で一定重量に乾燥し、Ｓ
Ｓ：ＳＲのジアステレオマー異性体の割合９９．１：
０．９を有する殆んど白色の生成物６２．５ｇ（８５．
４％）を得る。更に精製する為、この６２．５ｇ粗製生
成物を２５０mlの酢酸エチルに懸濁させ次いでサスペン
ションをリフラックスさせながら６時間加熱し次いで１
５℃で濾過する。濾過生成物を洗浄し次いで高真空下６
０℃で乾燥する。収率：６１．１５ｇ（８３．６％）；
ＳＳ：ＳＲの割合＝９９．７：０．３；〔α〕20 D ＝−
１３７．３゜（１％、無水エタノール）；融点１８１℃
ルに溶解した上記オイル９６ｇの溶液に、０゜〜１０℃
で塩化水素ガス５４ｇを導入することにより行われる。
第三ブチルエステルの完全な加溶媒分解の後、粗製生成
物が微細な結晶性サスペンションとして得られる。過剰
の塩化水素を、真空下酢酸エチルを繰り返し留去するこ
とにより完全に除去する。次いで高濃度の結晶性サスペ
ンションを２００mlのアセトンで希釈し次いで１５℃で
濾過する。フィルターケイクを、５０mlの酢酸エチルで
二回洗浄し次いで真空下６０℃で一定重量に乾燥し、Ｓ
Ｓ：ＳＲのジアステレオマー異性体の割合９９．１：
０．９を有する殆んど白色の生成物６２．５ｇ（８５．
４％）を得る。更に精製する為、この６２．５ｇ粗製生
成物を２５０mlの酢酸エチルに懸濁させ次いでサスペン
ションをリフラックスさせながら６時間加熱し次いで１
５℃で濾過する。濾過生成物を洗浄し次いで高真空下６
０℃で乾燥する。収率：６１．１５ｇ（８３．６％）；
ＳＳ：ＳＲの割合＝９９．７：０．３；〔α〕20 D ＝−
１３７．３゜（１％、無水エタノール）；融点１８１℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ ＡＡＲ ＡＢＵ 7252−4Ｃ ＡＥＱ 7252−4Ｃ Ｂ０１Ｊ 31/02 １０２ 7821−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 7419−4Ｈ 55/00 Ｂ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 69/675 9279−4Ｈ 309/73 7419−4Ｈ (72)発明者 ハンス−ペーター ヤレット スイス国，4052 バーゼル，ゼホゲルシュ トラーセ 70／３ (72)発明者 ゴットフリート ゼーデルマイアー ドイツ連邦共和国，7801 シャルシュタッ ト，エルレンベーク 11
Claims (7)
- 【請求項１】 次式VI： 【化１】 （式中、Ｒ1 は未置換のもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルキルに
より置換されたＣ5 〜Ｃ6 シクロアルキルであるか、ま
たは未置換のもしくは置換されたフェニルであり（この
置換フェニルは、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、
フッ素、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、アミノ、Ｃ1
〜Ｃ7 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルアミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ7 アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アル
キルカルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニルアミ
ノ、スルファモイル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルスルファモイ
ル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルスルファモイル、Ｃ1 〜
Ｃ7 ハロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 ヒドロキシアルキルおよ
びＣ1 〜Ｃ7 アミノアルキルから成る群から選ばれた１
種又はそれ以上の置換基により置換されている）、 Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり、 星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまたは圧
倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わし、 Ｒ′は水素であるかまたはＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり、 更にＲは部分式VIII： 【化２】 ｛式中、Ｒ2 は水素またはＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
であるか又は、Ｒ3 とＲ4 は共に一緒になってＣ1 〜Ｃ
7 アルキレンジオキシを形成し；Ｒ7 はヒドロキシ、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシ、（アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ
1 〜Ｃ7 アルキルアミノ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、
カルボキシ置換Ｃ1 〜Ｃ 7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
コキシ−カルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、アリー
ル置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、フェニル−Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルコキシ（これは、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、Ｃ1 〜Ｃ7
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルによりモノ−もしくはジ置換される）、
（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシもしくは
Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、
（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシもしくは
Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ 1 〜Ｃ7 アルコキシメト
キシ、ビシクロアルコキシカルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルコキシ、３−フタリドキシ、（Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、
Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、ハロ）置換３−フタリドキシ、
アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルキルアミノ、ジＣ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ（ここにお
いて、２個のアルキル部分は炭素−炭素結合によって結
合されており、更にアミノ窒素と一緒になって５員、６
員、もしくは７員の複素環式環を形成する）、（アミノ
もしくはアシルアミノ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミ
ノ、α−（カルボキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシカ
ルボニル）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ、アリール置
換Ｃ1〜Ｃ7 アルキルアミノ（これは、α炭素原子でカ
ルボキシ、もしくはＣ1 〜Ｃ7アルコキシカルボニルに
より、又はＣ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカ
ノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルによりモノ置換もしくはジ置換されているフ
ェニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノにより置換されるこ
とができ更にこれはα−炭素原子でカルボニルもしくは
Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルにより置換され得
る）；さらにＸはオキソ、２個の水素原子もしくは水素
原子およびヒドロキシ基である｝で表わされる基である
か；又はＲ′は水素もしくはＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり
更にＲは部分式IX： 【化３】 ｛式中、Ｒ2 は水素またはＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり；
Ｒ3 およびＲ4 は各々独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
であるか又は、Ｒ3 とＲ4 は共に一緒になってＣ1 〜Ｃ
7 アルキレンジオキシを形成し；さらにＲ7 はヒドロキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、（アミノ、モノ−もしくは
ジ−Ｃ 1 〜Ｃ7 アルキルアミノ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコ
キシ、カルボキシ置換Ｃ1 〜Ｃ 7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ
7 アルコキシ−カルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、
アリール置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、フェニル−Ｃ1 〜
Ｃ7 アルコキシ（これは、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜
Ｃ7 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、Ｃ1
〜Ｃ7 アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルによりモノ−もしくはジ置換され
る）、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシも
しくはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキ
シ、（ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシもし
くはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシ）置換Ｃ 1 〜Ｃ7 アルコキシ
メトキシ、ビシクロアルコキシカルボニル置換Ｃ1 〜Ｃ
7 アルコキシ、３−フタリドキシ、（Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシ、ハロ）置換３−フタリドキ
シ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 〜Ｃ
7 アルキルアミノ、ジＣ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ（ここ
において、２個のアルキル部分は炭素−炭素結合によっ
て結合されており、更にアミノ窒素と一緒になって５
員、６員、もしくは７員の複素環式環を形成する）、
（アミノもしくはアシルアミノ）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキ
ルアミノ、α−（カルボキシもしくはＣ1 〜Ｃ7 アルコ
キシカルボニル）置換Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノ、アリ
ール置換Ｃ1〜Ｃ7 アルキルアミノ（これは、α炭素原
子でカルボキシ、もしくはＣ1 〜Ｃ7アルコキシカルボ
ニルにより、又はＣ1 〜Ｃ7 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
コキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 アルキレンジオキシ、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルによりモノ置換もしくはジ置換されてい
るフェニル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルアミノにより置換され
ることができ更にこれはα−炭素原子でカルボニルもし
くはＣ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルにより置換され得
る）｝で表わされる基であるか；又はＲ′は水素であり
さらにＲは１−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルであるか、又はＲ′
およびＲは水素であるで表される化合物の製造方法であ
って、 次式VII ： 【化４】 （式中、ＲおよびＲ′は式VIで定義された意味と同じで
ある）で表わされる化合物を、次式Ｉ： 【化５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 および星印は式VIで定義された意味
であり、Ｒ3 はハロゲンもしくはニトロにより置換され
たフェニルである）で表わされる化合物で、反転させな
がらアルキル化することを含んでなる、前記方法。 - 【請求項２】前記式VII （式中、Ｒ′は水素またはＣ1
〜Ｃ7 アルキルであり更にＲは前記基VIIIである）の化
合物を、前記式Ｉ（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および星印
は請求項１で定義された意味と同じである）の化合物
で、反転させながら、アルキル化することを含んでなる
次式VIａ： 【化６】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、星印、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 及
びＸは式VIで定義された意味と同じであり、Ｒ′は水素
又はＣ1 〜Ｃ7 アルキルである）で表わされる化合物を
調製する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記式VII （式中、Ｒ′は水素またはＣ
1 〜Ｃ7 アルキルであり更にＲは前記基IXである）の化
合物を、前記式Ｉ（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3および星印
は請求項１で定義された意味と同じである）の化合物
で、反転させながら、アルキル化することを含んでなる
次式VIｂ： 【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、星印、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ
7 は式VIで定義された意味と同じであり、Ｒ′は水素又
はＣ1 〜Ｃ7 アルキルである）で表わされる化合物を調
製する、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記式VIの化合物が、次式VIａ 【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、星印、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 、及びＲ
7 は前記式VIで定義された意味と同じであり、Ｒ′は水
素又はＣ1 〜Ｃ7 アルキルであり、さらにＸは２個の水
素原子である）で表わされる化合物であり、 次式VIｂ 【化９】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、星印、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 及
びＲ′は、請求項１で定義された意味である）で表わさ
れる化合物を水素化分解することを含んでなる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項５】 前記式VII （式中、Ｒ′は水素であり更
にＲは１−Ｃ1 〜Ｃ 7 アルアルキルである）の化合物
を、前記式Ｉ（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および星印は請
求項１で定義された意味と同じである）の化合物で、反
転させながら、アルキル化することを含んでなる次式VI
ｃ： 【化１０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及び星印は式VIに対して定義した意
味と同じである）で表わされる化合物を調製する請求項
１記載の方法。 - 【請求項６】アンモニアを、前記式Ｉ（式中、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 および星印は請求項１で定義された意味と同じ
である）の化合物を、反転させながら、アルキル化する
ことを含んでなる次式VIｄ： 【化１１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及び星印は式VIに対して定義した意
味と同じである）で表わされる化合物を調製する請求項
１記載の方法。 - 【請求項７】 １−第三−ブトキシカルボニルメチル−
３Ｓ−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
〔１〕−ベンズアゼピン−２−オンを、反転させなが
ら、前記式Ｉ（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は請求項１
で定義された意味と同じであり、更に星印は圧倒的数の
分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す）の化合物を
用いてアルキル化し、引き続き得られた主生成物中の複
素環式環の１位にある保護されたカルボキシメチル置換
基（すなわち、第三ブトキシカルボニルメチル基をハロ
ゲン化水素を用いて処理して遊離カルボキシメチル置換
基に変換することを含んでなる、１−カルボキシメチル
−３Ｓ−〔（１Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−２−オンを調製する
請求項１記載の方法。
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