JPS5959660A - Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸の取得法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品製造の原ｒ１化合物としてイｊ用なり
−３−アセチルチオ−２−メヂルブロピＡン酸の取得法
に関する。

１）−３−アセチルチオ−２−メチルプ【ｊピオン酸は
、式 ％式％ て表される化合物で、抗高血圧剤として有用な１−（１
）−３−メルカプト−２〜メヂルブＬ１ピオニル）−Ｌ
−ブ「１リン（−船名カブｌゾリル）あるいは１−（Ｄ
−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸）−Ｌ−
プロリル−し−フェニルアラニン（例えＬ！　特開昭５
５−９０５８す参ＩＩＩ：０なとの原料化合物として有
用である。

従来、＋）−３−アセチルチオ−２−メチルプ［１ピオ
ン酸の取得法としては、該酸のラセミ体にシンコニジン
、アビエチルアミン誘Ｃ４本、光学活性１，２−ジフェ
ニルエチルアミン誘導体又は２−アミン−１，１−ジフ
ェニルプロパツールを作用させてジアステレオマー塩を
得、この塩を分別結晶によりｌ）体の塩に分割したのち
分解する方法か知られている　（例えば特公昭５５−３
１１４５号、特開昭５５−１１８４５５号、特開昭５Ｇ
−７７５０シシ、特開昭５Ｇ−８１５５７号、米国特許
第４２９４７７５号参照）。更に、特開昭５５−３８３
８Ｇ号は、３−べ／ジイルチオ−２−メヂルブロピオン
酸のラセミ体を光学分割剤としてシンコニジン又はＩ）
　−（−）−２−アミノブタメールを用いて１〕体に分
割した後、加水分解し、次いでアセチル化してｒ）−３
−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を取得する方
法を開示している。

本発明者らは、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸を取得するための一層佼れた光学分割剤を得る
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の光学活性Ｎ−置換
フェニルアラニ／−ルかこの目的に合致することを見い
だし、本発明を完成した。

本発明は、ＤＬ−３−アセデルチオ−２−メヂルプＩ−
１ピ詞ン酸からアミン系光学分割剤を月１いてＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸をル得する方法
において、アミン系光学分割剤として一般式（Ｉ） （式中、Ｒはイソブｒ」ピル基、！−エチルブ【ｌピル
基、シクロペンチル基、シクロへキシルム（、シクロヘ
プチル基、ベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−
クロロペンシル入（。

４−ブ「１モベ／ジル基、４−メチルベンジルノ、（、
・１−メトキシベンジル基、３．４−ジメトキシベンジ
ル基、３，４−メチレンジオキシペンシル基、α−ナフ
ヂルメチルバ又はβ−ナフチルメチル２Ａを意味する。

） て表されるＮ−置換フェニルアラニノールの光学活性体
を用いることを特徴とするＤ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸の取得法に関する。

本発明方法を実施するには、まずＤ　Ｌ　−３−アセデ
ルチオ−２−メチルプロピオン酸とＮ−置換ソコ一二ル
アラニノール（Ｉ）の光学活性体とを適当な溶媒中で反
応させて、ジアステレオマー塩を生成させる。Ｎ−置換
フェニルアラニノール（１）の使用量は、ＤＩ、−３−
アセチルヂ」−２−メチルプロピオン酸１モルに対して
通常０．５〜１．０モル、好ましくは０．６〜０．８５
モルである。溶媒としては、アセトン、メチルエチルゲ
トン、メタノール、エタノール、インプロピルアルコー
ル、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン
、ジメチルポルムアミド又はこれらの混合物等を用いる
ことがてきるが、アセトン、酢酸エチルが好ましい。本
反応は通常、Ｎ−Ｕ換フェニルアラニ゛ノールの溶液を
Ｉ）　Ｌ　−３−アセチルチオ−２−メチルブＩフビオ
ン酸の溶液に加えて均一な溶液とするか、あるいは両化
合物を溶媒中で加熱して溶解させた後、好ましくは所望
のジアステレオマー塩を接種することにより行われる。

」１記分割工程において、Ｎ−置換フェニルアラニノー
ル（Ｉ）のＬ体を用い、た場合には、Ｄ−３−アセチル
チオ−２−メチルプロピオ／酸との塩が相対的に難溶性
のジアステレオマー塩として析出してくる。この塩を濾
取し、必要に応じて適当な溶媒（例酢酸エチル、アセト
ン。

エタノール、アセトニトリル）から再結晶して精製した
後、分解することによりＩ）−３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオ／酸を得ることかてきる。

分：’ｉ！Ｉ剤としてＮ−置換フェニルアラニーノール
（１）の１）体を用いた場合には、析出するＩ、　−３
３−γセーブ・ルチ」−２−メチルプロピオノ酸との１
５をト１但別した（ζＪ：　ｉｉｋをＱ縮し、得られる
残渣に鉱酸水溶ｉｌ＆を作用させた後、酢酸ニーチルで
抽出し、この酢酸エチル溶液にＮ　−ｆＪｊ換フコ−ニ
ルアシニノール（Ｉ）の１７体を加え、（ｈ出するＩ）
　−３−アセチルチ月−２−メチルブｊ−１１ピオン酸
とのシアスフ゛１／」マー塩を単離し、分解する乙とに
より１）−３−アセチルチオ−２−メチルブ「ｌビ」ン
酸を得ることかできる。

ジアスｊレオマー塩の分解は常法により行うことができ
る。例えば、シアスゲ゛し１マー１−に鳩酸、硫酸、リ
ン酸のような鉱酸の水溶ｉ１ｋを作用させて配性にした
後、酢酸ニーチル、シコーチル：Ｉ−−ゾル、りｌＩ　
＋Ｉホルム、シフしＩルメタンのような４１機溶媒で抽
出するとＬにより、Ｉ）〜３−アセチルヂ：Ａ−２−メ
チルブ１ピオン酸を得ることかできる。分割剤であるＮ
−置換ノ、「ニルアシニノールは、イ１機溶媒不溶部か
らほぼ定［１１−的に回収される。

Ｎ　−ｉ＋’＋“換フェニルアラニノール（１）は人Ｙ
しやずいハ；ｆ料化合物から容易に得ることかできる。

式（１）の化合物のうち、Ｒが・＼／シル基以外のんで
ある化合物は新規物質で、例えば夏。

−又はＤ−フコ−ニルアラニンニスデルの還元によって
得られたＩ、−又は１）−フェニルアシニ、／−ルから
後記参考例に記載のプＪ法により製循することかてきる
。■くかベンジルノ、（である式（１）の化合物は、例
えば　Ｊ、Ｃｈｃｍ、Ｓｏｃ、Ｉ！Ｊ５７゜２０７３に
記載のｈ法により製造すると七かできる。

Ｎ　−置ＦＡＲソエニルアラニノール（Ｉ）は、１記の
ように入手しやすい原＃１化合物からｆｉｔ＋η１な反
応て得ることかでき、しかも優れた分割効果を発（ｉｌ
ｉするうえ、分／Ｉ！ｌ　ａ６　（’ｌ柊了後、反応液
から容易に、かつ収率よく回収てきるのて、本発明力ｌ
去は（Ｌ獄めて優れたＤ−３−アセチルブーオー２−メ
チルブＩ−１ピオン酷の取得法である。特にＮ−置換ソ
；■、ニルアラニ７−ル（Ｉ）の［１体か好ましく、置
換）、（１ぐのうちではイソプ［１ピル基。

４−メチルベンジル基、４−メト４．シベンジルノ１（
又は３，４−メチレンジオキシペンシル基が好ましく、
イソプロピル基がもつとも好ましい。

以上に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお旋光度の測定は、特に記Ｑ　Ｌない限り
、２４〜２６°Ｃ１エタ／−ル中、ｃ＝１．０の条件で
行った。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、
ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。融
点の後の、ＩＪ〕：１内の溶媒は再結晶溶媒を表す。

参考例Ｉ Ｎ−イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造 ａ）Ｌ−フェニルアラニノール９．０７ｇをエタノール
３０１に溶解し、アセトン７１と水酌酸０．３１を加え
、４５分分間中かに還流する。反応液を水玲し、撹拌下
に水素化；ｊ、つ素ナトリウム２．５ｇを少しずつ加え
る。添加終了後、この混合物を冷時３０分間、次いで室
温で２時間撹（１゛する。〕−タノールを留太し、残渣
に希塩酸を加えて酸性にした後、水酸化リートリウム水
溶液でアルノＪり性にしてクロロホルムで抽出する。り
１１１：Ｉ　：ｊ；ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し３５
％：【、タノール性塩酸５．５１を加える。析出した結
晶を濾取し、エタノールから再結晶して目的物の塩醇塩
１１．７ｇを得た。融点２０８〜２１０°Ｃ〔α〕。＝
　−３，３’　　（ｃ＝１．ｏ、メタノール）ｂ）Ｌ−
フェニルアラニノール旧、３ｇにア七＋７２３ｍ１．エ
タノール１２０１を加えて溶解し、次いて酸化白金０．
１ｇを加えて常圧下に接触還元する。理論量の水素ガス
を吸収した後、触媒を濾去する。濾ｄＷ−ｔ−減圧で濃
縮してｌ−１約物４０ｇを得た。　融点６５〜６６℃　
　〔α）、＝　−５，４゜参考例２ Ｌ−又は１）−フェニルアラニノールと対応するラドン
誘導体を用い、参考例１．ｂ）と同様に反応・処理し、
必要に応じて酸付加塩を生成させて次の化合物を得た。

Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｌ−フェニルアラニ／−
ル・シュウ酸塩Ｍ点１．２Ｇ〜＋３０”Ｃ（イソブ【ｌ
ピルアルコール）（α）Ｄ＝　−１３，０＠Ｎ−シクＩ
ＪペンデルーＬ−フェニルアラニノール 遊離塩基：融点　４９〜５２℃（ヘキサノ）〔α）ｎ：
＝　−８，７゜ 塩酸塩：融点２１１〜２１３℃（エタノール）〔α）Ｉ
）　＝　　Ｉ　［７、３’ Ｎ−ンクＩＩへブチル−Ｌ−フェニルアラニ／−ル 遊離塩基：融点７７〜８０”Ｃ（リグロイン）〔α〕。

＝　−１５，８＠ 塩酸塩：融点１５７〜１６０℃（イソプロピルアルコー
ル）　〔α）Ｄ＝　−１９，４＠Ｎ−イソプロピル−Ｄ
−フェニルアラニノール塩酸塩　　融点２００〜２０５
°Ｃ 参考例３ Ｎ−シクロへ；トシル−Ｌ−フェニルアラニ／−ルの製
造 Ｌ−フェニルアラニノールとシフ１１へｓトザノンを用
い、参考例１．ａ）と同様に反応・処理して目的物の塩
酸塩を得た。　　融点２１１〜２１３°Ｃ（エタノール
） 参考例４ Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−７エニルアラニノー
ルの製造 Ｉ７−フェニルアラニノール６、Ｏｇをエタノール４０
１に溶解し、４−メチルベンズアルデヒド５．３ｇを加
え、室温で３０分間撹拌する。次いて、水冷下、撹拌し
ながら水素化；Ｊ−ウ累すトリウト２．０ｇを少しずつ
加える。添加終了後、この混合物を室温で１．５時間撹
拌する。エタノールを留去し、残渣に希塩酸を加えて酸
性にした後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
てり１「１ホルムで抽出する。りＣｌロホルム層を無水
硫酸り゛トリウムで乾燥した後、溶媒を留去し。

残渣をエタノールから再結晶して目的物８．９ｇを得た
。融点１２５〜１２７°Ｃ〔α）、＝　−６，７゜参者
例５ ■、−フェニルアラニノールと対応するアルデヒド誘導
体を用い、参考例４と同様に反応・処理し、必要に応じ
て酸付加塩を生成さｌ・た。

なお、再結晶溶媒は、第１番目の化合物を除きイスれの
場合もエタノールであった。

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−７エニルアラニノ
ール塩酸塩　　１点１５３〜１５５℃（インプロピルア
ルコール）〔α）Ｄ＝−１９，９”Ｎ−（４−ブロモベ
ンジル）−Ｌ−フェニルアラニノール　　融点１２１−
１２３℃〔α）Ｄ＝　−５，７＠ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−フェニルアラニノ
ール　　融点８９〜９１　”Ｃ〔α）Ｄ＝　−６，４゜ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール塩酸塩 融点１８４〜１８７℃　〔α）Ｄ＝−２０，（ｉ＠Ｎ−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）−Ｌ−フェニル
アラニノール 融点１２７〜１２９℃　　〔α）、＝　−０，６゜Ｎ−
（α−ナフチルメチル）−Ｌ−フェニルアラニノール　
　融点８６〜８８．５℃〔α）Ｄ＝　−１７，４゜ Ｎ−（β−ナフチルメチル）−Ｌ−フェニルアラニノー
ル　　融点１００〜１０３℃〔α）Ｄ＝　−１３，８” 実施例１ Ｎ′−イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニノール６００
ｇを酢酸エチル４Ｌに溶解し、とれをＤＩ。

−３−アセチルチオ−２−メチルブ［Ｊピオン酸７２０
Ｉ：を酢酸：エチル２．９１２．に溶解した溶液に加え
、１）−３）−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
・Ｎ−イソブＩＪピルー１２−フェニルアラニ７−ル塩
１１００ＩＩを接種し、冷蔵庫内て一也放置する。析出
した結晶を濾取して〔α〕１）＝−２８，ビの１１１製
塩４８４ｓｒを得た。これを酢酸ニーチル３．３．ｅＩ
Ｊ）ら再結晶して〔α）ｔ、：＝　−３１，５°のＤ−
で３−アセチルチオ−２−メチレン【＋ビメン酸−Ｎ−
イソプ１．１ビル−Ｌ−フ、１−ニルアラニノール塩４
２［ｉＩｒを得た。　　融点１０３〜！０４°にこに得
られた塩４２［ｉ）Ｈを水４２０１に溶解し、１０％＋
１１！ｉ酸１．１乏を加え、菌酸エチル１１で口１　＋
ＩＡる。ｔｉｌｌ　ｉｌｉ　ｉｌ＊を無水硫酸ナトリウ
ムで１：を燥１２、酢酸、１チルを留去して〔α）Ｄ＝
　−４５，７’の１）−〇−アセチルチｔ　−２−メチ
レン［Ｊピオン酸１≦］Ｏｇを得た。

実施例 Ｎ−（３，４−メチレンジ１　＝１−シベノジル）−■
、−ソＪ、ニルアラニノール２．１ｇとｌ）　Ｌ−３−
アセデルチオ−２−メチルブｌｊビ」ン酸１，４ｇを酢
酸エチル２５１に加熱溶解した後ゆっくり室温まで冷却
し、更に冷蔵庫内で３時間放置する。

Ｊｌｉ＋ｌ　した結晶を濾取（７て〔α）１）　＝−Ｈ
７，２°の粗製エム２．５ｇを得た。これを約６倍ｊｉ
１の耐酸、Ｉチルから２同再結晶して〔α）ｌ）ニー２
（ｉ、０°のＩ）　−３−アセチルチオ−２−メチレン
【ｌビ」ン酸−Ｎ−（３，４−メチレンジオキンベンジ
ル）−Ｌ−７−１−ニルアラニメール塩１．３ｇを得た
。

融点９８〜Ｉ旧°Ｃ 実施例３ Ｎ−（４〜メトキシベンジル）−１，−フェニルアシニ
／−ル２．ＯｇとＤ　Ｌ　−３−アセチルチＡ−−２−
メチルプロピオン酸１゜４ｇを耐酸コ、デル２５１に加
熱溶解した後ゆっくり５°Ｃまて冷却し、同温度で数時
間放置する。＋ｌ１ｉｌ　シた結晶を濾取して粗製塩１
．８ｇを得た。これを耐酸Ｊチル１３１から再結晶して
〔α〕、ニー２７．１”の１）−・３−アセチルチオ−
２−メチルブ【１ビ詞ン酸φＮ−（４−メトキシベンジ
ル）−Ｌ−フェニルアラニノール塩１．Ｏｇを得た。融
０８５〜８７°Ｃ実施例 Ｎ、−（４−メチルベンジル）−Ｌ−フェニルアシニフ
ール１．９ｇとＩ）　Ｌ　−３−アセブーツ１１チオ−
２−メチレン１１ビ刈ン酸１．４ｇを酢酸ニブ・ル２５
１に加熱溶解した後ゆっくり５°Ｃまて冷ノホし、同温
度で数時間放置する。析出した！＋’ｉ　ｌ’＋７１を
岡ＩＩｖ、ｔ、て粗製塩２．１ｇを得た。これを自１−
酸コーブール１５ｍ　ｌから再結晶［２て〔α）、＝　
−２５，３’のＤ−３−アセチルチオ−２−メチルシブ
ｃ＋　＋ピ」゛ン酸拳１”ｌ−（４−メチルペンシル）
−Ｌ−フエニルアシニ７−ル塩１．７ｇを得た。融点１
０７〜Ｉ　Ｉ　ｌ　’Ｃ実施例 Ｎ−イソフＩ−１！−”ルーＬ−フェニルアラニノール
１．旧■とｌ）　Ｌ　−３−アセチルチオ−２−メチル
プロピオン酸２，２ｇをアセトン２０ｍ１４こ加熱ｌ古
解した後ゆっくり５°Ｃまで冷却１．　、Ｆｉｌ晶に川
゛て数時間放置する。析出した結晶を１ＪＧｌｒｙ、し
て〔α〕。

＝　−２８，１のＤ−３−アセチルシブ’　、ｔ　−２
−メチ・／ｌ／７’ＬＪピオン酸・Ｎ−インプロピル−
■７−フ、ｒ二ルアシニノール塩１．３ｇを得た。

融点１０１〜１０２℃ 実施例６ Ｎ−イソフ１）ピル−１）−フェニルアラニノール１．
９ｇとＤＬ−３−アセチルチ」−２−メチレン【−１ピ
オン酸２．７ｇを酢酸エチル２２１に加熱溶解した後ゆ
っくり５℃まで冷却し、同／！ｌ＆度で数時間放置する
。析出した結晶を濾取して〔α）ｏ：　＋２７．８’″
の１．、−３−アセチルチ、ｔ−２−メチルブ「１ピオ
ン酸・Ｎ−インブし１ビル−１〕−ソＪ、ニルアラニノ
ール地１．４ｇを得た。

融点１０１〜１０２°Ｃ 七ノｌ夜を３％硫酸、次いで水で洗浄し、無水硫酸りｌ
・リウムて乾燥後、約半ｈ１まて濃縮し、Ｎ−イソブし
１ビル−Ｌ−フェニルアラニノール２．１ｇを加えて冷
蔵庫内で−・夜装置する。析出した結晶をｄ６取して〔
α〕。＝　−：ｌＯ，Ｉ”の１）−３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオン酸・Ｎ−イソプロピル−Ｌ−フェ
ニルアラニノール塩２．２ｇを得た。

実施例７　。

１）　ｌ、　−３−アセチルチオ−２−メヂルプロピオ
ン酸と約０．１ｉ倍モル量のＮ−置換−Ｉ７−フェニル
）′ラニノールを用い、実施例３，４と同様に反応−処
理して次の塩を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　１．、−３−アセチルチオ−２−メチルプロピ」
   ン酸からアミン系光学分割剤を用いてＤ−３−アセチル
   チオ−２−メチルブ■コピオン酸を取得する方法におい
   て、アミン系光学分割剤として〜・般式 （式中、ＲはイソプＯピル基、１−エヂルプＬＩビルノ
   、（、シフ「１ペンデル１１．シフ【−１へキンルノ人
   、シクｌＪヘプチル基、ペンシル基。 ４−ソルオ１−１１ベンジル基、４−りＣ４ｒｔペンシ
   ル基、４−ブｊＪモベ／ジル基、４−メチルペンシル基
   、４−メトキシベンジル基。 ３．１１−シメトキシベ／ジル基、３，４−メチレンジ
   オキシベンジルノみ、α−リーフチルメヂル基又はβ−
   ナフヂルメヂル基を愈味する。） で表されるＮ−Ｍ換フェニルアラニノールの光学活性体
   を用いることを特徴とする１）−３−アセデルチオ・−
   ２−メチルブト１ピオン酸の取得法。