JP2543690B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JP2543690B2 JP62031330A JP3133087A JP2543690B2 JP 2543690 B2 JP2543690 B2 JP 2543690B2 JP 62031330 A JP62031330 A JP 62031330A JP 3133087 A JP3133087 A JP 3133087A JP 2543690 B2 JP2543690 B2 JP 2543690B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はほ乳動物のアンギナの治療又は予防法有用な
新規な化合物に関する。
〔従来の技術〕
英国特許第862467号明細書は式（Ａ） （式中Ｒは水素又はハロゲン又は低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、ニト
ロ、アミノ又は低級アルカノイルアミノ基であり、Rbは
水素又はハロゲン又は低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシ基であり、Ra及
びRcは低級アルキル基でありX1は１〜４個の炭素原子の
２価の炭化水素基でありさらに該低級基が６個以下の炭
素原子を含みAa及びBaはともに２個より多い炭素原子を
含まないという条件でそれらはそれぞれ水素原子、メチ
ル基又はエチル基である） の化合物及びその酸付加塩の一群を開示している。化合
物は鎮痛剤として活性であることが記載されている。該
特許に特に開示されている化合物は〔R,X1,Ra,Aa,Ba,
Rc,Rb〕が基の下記の組合わせ： 〔H,CH2,CH3,H,H,nC3H7,H〕，〔H,CH2,CH3,H,H,iC3H7,
H〕，〔H,（CH2）2,CH3,H,CH3,nC3H7,H〕，〔H,（CH2）
2,CH3,CH3,H,nC3H7,H〕，〔H,（CH2）2,CH3,CH3,H,iC3H
7,H〕及び〔H,（CH2）2,CH3,CH3,H,nC4H9,H〕。
をとるもを含む。
「ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジ
ー（European Journal of Pharmacology）」44（1977）
251〜270〔フランス（Frans）G.バン・デン・ブリンク
（Van den Brink）及びエリツク（Erik）J.リエン（Lie
n）〕において一群の化合物がヒスタミン及びコリン作
用系において研究されている。化合物は式（Ｂ） （式中置換基〔Rd,Re,Ab,Rf,Bb,Rg〕は下記の基： 〔フエニル，ベンジル，（CH2）2,H,（CH2）2,フエニ
ル〕 〔フエニル，ベンジル，（CH2）2,CH3,CH2,フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（CH2）2,CH3,（CH2）2,フエニ
ル〕 〔フエニル，ベンジル，（CH2）2,CH3,（CH2）3,フエニ
ル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（CH2）2,H,（CH2）
2,フエニル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（CH2）2,CH3,（C
H2）2,フエニル〕 〔フエニル,4−クロロベンジル，（CH2）2,CH3,（CH2）
2,フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（CH2）2,CH3,（CH2）2,4−ク
ロロフエニル〕をとる） のものである。
「アン・イスト・スペル・サニタ（Ann.Ist.Super.Sa
nita）」1971,7（４部）533〜９において化合物 （式中ｎは１又は２である） が或るベンゾジアゼピンの製造の化学中間体として記述
されている。
〔発明の概要〕
本発明は式（II a） （式中、R1およびR4の各々は3,4−ジメトキシフェニル
であり、 R2 2はCOR7（但し、R7はフェニル、２−ニトロフェニ
ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5−
ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキ
シ−６−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロフェ
ニル、２−クロロ−3,4−メチレンジオキシフェニル、
４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メ
チルフェニルからなる群から選ばれる）であり、そして R3は水素またはC1-4アルキルである）の化合物あるいは
その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容でき
る溶媒和物を提供する。
上記式（II a）の化合物およびその製薬的に許容でき
る塩および溶媒和物が心臓血管の活性、特にカルシウム
拮抗活性（それはそれらがアンギナの治療に用いられる
可能性があることを示す）を有することが分かった。
従って、本発明の上記式（II a）の化合物およびその
製薬的に許容できる塩およびその製薬的に許容できる溶
媒和物は、それらの有効量を患者に投与することによる
哺乳動物、例えばヒトのアンギナの治療および予防に有
効である。それ故に、本発明はさらに哺乳動物のアンギ
ナの治療または予防において用いられる製薬組成物を提
供し、それは上記式（II a）の化合物あるいはその製薬
的に許容できる塩またはその溶媒和物および製薬的に許
容出来る担体よりなる。
前記の障害を治療するのに有効な量は式（II a）の化
合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及
びほ乳動物の体重に依存する。しかし単位投与物は通常
0.1〜500mg例えば２〜50mgの本発明の化合物を含むだろ
う。単位投与物は通常１日１回以上例えば１日2,3,4,5
又は６回さらに普通には１日２〜４回投与されて１日当
りの全投与量は通常70kgの成人に対して0.1〜2500mgさ
らに通常50〜2000mg例えば10〜75mgの範囲にあり即ち約
0.002〜35mg/kg/日さらに普通１〜30mg/kg/日例えば0.1
5〜1mg/kg/日の範囲にある。
前述の投与量の範囲で毒性学上の作用は本発明の化合
物について示されない。
このような治療において化合物は任意の適当な経路例
えば経口、非経口又は局所の経路により投与されよう。
このような用途において化合物は通常ヒト又は動物の薬
の製薬用担体、希釈剤及び／又は添加物とともに製薬組
成物の形で用いられるが組成物の具体的な形は本来投与
の態様に依存しよう。
組成物は混合により製造されそして適当には経口、非
経口又は局所の投与に適合されそしてそれ自体錠剤、カ
プセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、パスチル、
再溶解可能な粉末、注射用及び潅流用溶液又は懸濁液、
座剤及び皮膚透過装置の形であろう。経口投与可能な組
成物はそれらが一般的な使用に一層好都合なため好まし
く特に成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与物で提
供されそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料、湿潤
剤を含む。錠剤は当業者にとり周知の方法によりコーテ
イングされよう。
使用に適した充填剤はセルロース、マンニトール、ラ
クトース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤はでん
粉、ポリビニルピロリドン及びでん粉誘導体例えばナト
リウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤は例え
ばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な製薬上許容
しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサルフエートを含
む。
これらの固体経口組成物は混合、充填、打錠などの従
来の方法により製造されよう。混合操作の繰返しは多量
の充填剤を用いるこれらの組成物中に活性剤を分布する
のに用いられよう。このような操作はもち論当業者に周
知である。
経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマ
ルジヨン、シロツプ又はエリキシルの形であるか又は使
用前に水又は他の適当な媒体により再溶解される乾燥生
成物として提供されよう。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロツプ、メチル
セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエート又はアラビアガム；非水性媒体
（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留ココナツツ
油、油状エステル例えばグリセリンのエステル、プロピ
レングリコール又はエチルアルコール、保存剤例えばメ
チル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソル
ビン酸そしてもし所望ならば従来の香味料又は着色剤を
含むだろう。
非経口投与として液体単位投与の形が製造され本発明
の化合物及び滅菌媒体を含む。媒体及び濃度に応じて化
合物は懸濁されるか又は溶解される。非経口溶液は通常
化合物を媒体に溶解しそして適当なバイアル又はアンプ
ルに充填する前に過滅菌しそしてシールすることによ
り製造される。
有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバツフア
ー剤も又媒体に溶解される。安全性を増大するために組
成物はバイアルに充填された後に凍結され水を真空下除
去する。
非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが
ただし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして
滅菌媒体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすこと
により滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組
成物に含まれて活性化合物の均一な分布を助ける。
局所投与として組成物は化合物の全身伝達のための皮
膚透過性軟膏又はパツチの形でありそして例えば標準的
な教科書例えば「デルマトロジカル・フオームレーシヨ
ンズ（Dermatological Formulations）」B.W.バリー（B
arry）〔「ドラツグス・アンド・ザ・フアーマシユウテ
イカル・サイエンスズ（Drugs and the Pharmaceutical
Sciences）」−デツカー（Dekker）〕又はハリース（H
arrys）「コスメチコロジー（Cosmeticology）」〔レオ
ナード・ヒル・ブツクス（Leonard Hill Books）〕に記
載されているような従来の方法で製造されよう。
さらにこのような組成物は他の活性剤例えば抗高血圧
剤及び利尿剤を含んでもよい。
普通の実施におけるように組成物は通常関係のある医
学的治療に用いられる手書き又は印刷された処方を添付
されよう。
式（II a）の化合物は２個のキラル中心を有しそれ故
１個より多い立体異性体の形で存在することはもち論理
解されよう。本発明は式（II a）の化合物の鏡像異性体
を含む任意の立体異性体の形を包含しそしてラセミ体を
含むその混合物を包含する。異る立体異性の形は通常の
方法により分離されるか又は互に分離されるか又は任意
の或る異性体は立体特異的又は不斉合成により得られよ
う。
式（II a）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸
例えば塩酸、臭化水素酸、ほう酸、りん酸、硫酸及び製
薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マレイン
酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、α−ケト−グルタール酸、α−グリ
セロリン酸及びグルコース−１−りん酸との酸付加塩を
含む。好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩は又第四級塩を含む。第四級塩の
例は化合物例えばR8−Ｔ（式中R8はC1-6アルキル、フエ
ニルC1-6アルキル又はC5-7シクロアルキルでありそして
Ｔは酸の陰イオンに相当する基である）により第四級化
される化合物を含む。R8の適当な例はメチル、エチル及
びｎ−及びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフエネ
チルを含む。適当なＴはハロゲン化物例えば塩化物、臭
化物及び沃化物を含む。
製薬上許容しうる塩は又製薬上許容しうるＮ−オキシ
ドを含みそして本発明はこれらを含む。
式（II a）の化合物及びその製薬上許容しうる塩は又
製薬上許容しうる溶媒和物を形成し本発明はこれらを包
含する。
製薬上許容されない式（II a）の化合物の塩が式（II
a）の化合物の製薬上許容しうる塩又は式（II a）の化
合物自体の製造の中間体として有用でありそしてそれ自
体本発明の様相を形成することも理解されよう。
本発明はまた式（II a）の化合物またはその製薬的に
許容できる塩または溶媒和物の製造方法を提供する。そ
の方法は式（III a） R1−NH−Ａ−NR31−Ｂ−R4 （III a） （式中、R1およびR4は式（II a）において定義したとお
りであり、Ａは（CH2）３であり、Ｂは（CH2）２であり
そしてR3′は式（II a）に関連して定義したとおりのR3
であるかまたはR3に転換できる基である）の化合物を式
（IV） Ｌ−R2′ （IV） （式中、R2′は式（II a）において定義したとおりのR2
2であるかまたはR2 2に転換できる基でありそしてＬは下
に示される脱離性基である）の化合物と反応させそして
その後、場合によりまたは必要に応じて、保護基である
場合のR3′をR3に転換しそして（または）水素である場
合のR3を他のR3に転換しそして（または）R2′をR2 2に
転換しそして（または）R2 2を他のR2 2に転換しそして
（または）製薬的に許容できる塩または溶媒和物を形成
することからなる。
式（IV）の化合物において脱離基Ｌは求核基により容
易に置換されうる基である。Ｌの適当な例はヒドロキ
シ、ハロゲン例えば塩素、臭素及び沃素及びアシルオキ
シ例えばメシルオキシ、トシルオキシ、トリフレート、
C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオ
キシ及び活性化ヒドロカルビルオキシ例えばペンタクロ
ロフエノキシである。
もし脱離基がヒドロキシならば反応は好ましくは脱水
触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシル溶媒例えばベ
ンゼン、トルエン又はジエチルエーテル中で行われる。
反応は極端ではない温度例えば−10〜100℃例えば０
〜80℃で行われよう。
もし脱離基がハロゲン化物ならば反応は好ましくは不
活性非ヒドロキシル溶媒例えばトリクロロメタン、キシ
レン、ベンゼン、トルエン又はジエチルエーテル中で極
端ではない温度で行われる。それは又好ましくは酸受容
体例えば有機塩基特に第三級アミン例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリンの存在
下で行われその内の或るものは又溶媒として働く。又酸
受容体は無機例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウムでもよい。
もし脱離基がアシルオキシならば反応は好ましくは脱
離基がヒドロキシであるとの実質的に同じ方法で行われ
る。アシルオキシ脱離基の適当な例はC1-4アルカノイル
オキシ、メシルオキシ、トシルオキシ及びトリフレート
を含む。
もし脱離基がC1-4アルコキシカルボニルオキシならば
反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチルアミンの存
在下極端ではない温度で不活性溶媒例えばメチレンクロ
リド中で行われる。
もし脱離基が活性化ヒドロカルボニルオキシならば反
応は好ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中で行われる。活性化ヒドロカルビルオキシ基がペ
ンタクロロフエニルエステルでありそして反応が外界温
度で行われることが又好ましい。
▲Ｒ′ ３▼のＮ−保護基の例はC1-6アルカノイル例え
ばアセチル、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル及
び2,2−ジメチルプロパノイル、ベンゾイル又はベンジ
ル（C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン又はニトロから選ばれる１又は２個の置換
基によりフエニル環において任意に置換されていてもよ
い）；そしてC1-4アルコキシカルボニル例えば第三級ブ
トキシカルボニルを含む。
アミノへの保護されたアミノの転換は従来通り行われ
よう。
保護基がC1-6アルカノイル又は前記の任意に置換され
ていてもよいベンゾイルであるときアミノへの転換は従
来の塩基加水分解により好都合に行われる。
保護基がC1-4アルコキシカルボニル又は前記の任意に
置換されていてもよいベンジルのときアミノへの転換は
従来通り例えば水素化分解により行われよう。適当な反
応は従来の如く例えば大気圧又はそれよりやや高い圧力
でパラジウム−又は白金−木炭を用いる遷移金属触媒水
素化である。乾燥且不活性の極性溶媒例えば乾燥エタノ
ール及び外界温度が好ましい。
R3が水素のときの他のR3への次の転換は例えば還元剤
例えばアルカリ性ボロヒドリド例えばナトリウムシアノ
ボロヒドリドの存在下溶媒例えばアセトニトリル又はメ
タノール中の適切なアルデヒド又はケトンによる従来の
アミンアルキル化により行われよう。
又R3′C1-4アルカノイル保護基の対応するR3C1-4アル
キル基への転換は例えば不活性溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中の還元剤としてのLiAlH4により従来の条件下の
還元により直接行われよう。
Ａ及びＢへ転換しうる基Ａ′及びＢ′の例はカルボニ
ル基を含むアルキレン鎖を含みそれは不活性溶媒例えば
テトラヒドロフラン中の適当な還元剤例えばLiAlH4によ
り従来の条件下で還元されよう。
基R2 2の相互転換は従来通り行われよう。
R3′保護基の選択的除去又は還元は一般にアルキル型
R2基の存在下で行われるに過ぎないことは理解されよ
う。R2′及び▲Ｒ′ ３▼がともにアルカノイル基のとき
両方の部分の同時の還元が行われて対応するR2及びR3ア
ルキル基を生ずる。
式（II a）の化合物のＮ−オキシドを含む製薬上許容
しうる塩は従来の如く形成されよう。塩は例えば式（II
a）の塩基化合物と製薬上許容しうる有機又は無機の酸
との反応により形成されよう。
Ｎ−オキシドは例えば外界温度より低い温度で塩素化
炭化水素溶媒中で有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸
と式（II a）の化合物との反応により生成される。
第四級アンモニウム塩は式（II a）の化合物と適切な
アルキル、アリール又はアルアルキルの塩化物、臭化物
は沃化物との反応により製造されよう。この反応は加圧
下又は加圧なしで外界温度又は高温で溶媒例えばアセト
ン、メタノール、エタノール又はジメチルホルムアミド
中で行われよう。
式（II a）の化合物のラセミ体は例えばもし適切なら
ばキラル酸との塩化及び得られた塩の分離により従来通
り分割されよう。
又何れかは対応するキラルの前の中間体から合成され
よう。
本発明の化合物の製造のために使用される式（III
a）の中間体化合物は任意の適当な従来の方法、特に求
核的置換及び／又は還元的アルキル化により製造されよ
う。
従つて例えば式（III a）の化合物は式（VII） R1−NH−CO−A1−L1 （VII） （式中L1は脱離基でありA1はCH2A1がＡを表すような基
でありR1は前記同様である） の化合物と式（VIII） R4−Ｂ−NHR3″ （VIII） （式中R3″はR3′又はそれに転換しうる基でありR4及び
Ｂは前記同様である） の化合物とを反応させて式（IX） R1−NH−CO−A1−HR3″−Ｂ−R4 （IX） の化合物が得られ次に式（IX）の化合物を還元しそして
任意又は必要に応じてR3″をR3′へ転換することにより
製造されよう。
脱離基L1は求核基により容易に置換しうる基である。
L1の適当且好ましい基は前記に規定されたＬについて記
載されている。反応は適当には酸受容体としてのトリエ
チルアミンの存在下トリクロロメタン中で式（III a）
及び（IV）の化合物間のそれと同様な方法で行われる。
式（III a）の化合物は又式（XII） R1−NH−Ａ−NH2 （XII） （式中置換基は前記同様である）の化合物と式（XIII） R4BL3 （XIII） （式中L3は脱離基であり残りの置換基は前記同様であ
る）の化合物とを求核的に置換反応させることにより製
造されることが出来る。その求核的置換反応は好ましく
は塩基、例えばトリエチルアミンの存在下高温度で不活
性溶媒、例えばキシレン、トルエンまたはトリクロロメ
タン中で行われることが出来る。
脱離性基L3の例はＬについて上記したものを含む。
〔実施例〕
下記の実施例13、50および52〜55は本発明の化合物の
製造例を示し、そして下記の実施例１〜12、14〜49、5
1、および56〜79は本発明の化合物に類似の新規化合物
の製造例を示す。参考例は上記化合物を製造するために
有用な中間体化合物の製造例を示す。
参考例１ ａ） ３−（3,4−ジメトキシフエニル）−１−クロロ
−プロピオンアミド（D1a） 500mlのクロロホルム中の85gの３−クロロピロピオニ
ルクロリドの攪拌した乾燥溶液に200mlのクロロホルム
中の75gの3,4−ジメトキシアニリン及び54gのトリエチ
ルアミンの溶液を約８〜10℃で冷却しつつ滴下した。溶
液を次に室温で１晩保つた。
次に溶液を1M NaOH及び0.5氷水により抽出した。有機
相を中和し分離しそしてNa2SO4により乾燥した。溶媒を
濃縮して白色の生成物を沈でんさせそれをエーテルによ
り３回洗つた。
白色の結晶性生成物D1aの収率は60％でありTLC純粋で
あつた。
ｂ） ２−（3,4−ジメトキシフエニル）−１−クロロ
−アセトアミド（D1b） 化合物D1bは上記のａ）の方法により製造されたがア
シル化剤として２−クロロアセチルクロリドを用いた。
参考例２ ａ） １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシ
フエニル）−エチルアミノ〕−３−プロピオン−（3,4
−ジメトキシ）−アニリド（D2b） （ｉ） Ｎ−メトキシカルボニル−２−（3,4−ジメト
キシフエニル）−エチルアミン 乾燥テトラヒドロフラン中の等モル量の２−（3,4−
ジメトキシフエニル）−エチルアミン、トリエチルアミ
ン及びメチルクロロホルメートを約20℃で注意深くとも
に混合した。室温で１晩反応させた後に固体を吸引して
除去し溶媒を蒸発させ残渣をジクロロメタン中の少量の
水により抽出した。乾燥後溶媒を除いた。殆んど定量的
収率のこのようにして得た生成物Ｎ−メトキシカルボニ
ル−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチルアミン
は次の反応にとり充分に純粋である。
（ii） Ｎ−メチル−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−エチルアミン （ｉ）の生成物を３当量のLiAlH4の添加次いで0.5〜
１時間の混合物の還流により従来の方法で乾燥テトラヒ
ドロフラン又はジエチルエーテル中で還元した。冷却及
び過後溶媒を蒸発させ生成物がpH4のエーテル性相の
第一の抽出次にpH10のメチレンクロリドにより得られ
た。溶媒を乾燥且蒸発させると50〜60％で殆んど純粋な
油状生成物が得られた。
（iii） １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキ
シフエニル）−エチルアミノ〕−３−プロピオン−（3,
4−ジメトキシ）−アニリド（表題化合物） 900mlのアセトニトリル中の51gの３−（3,4−ジメト
キシフエニル）−１−クロロプロピオンアミド（D1a）
の溶液に40gのＮ−メチル−２−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）−エチルアミン〔（ii）より〕及び24gのトリエ
チルアミンを加えそして混合物を水分の保護の下７時間
還流した。
溶媒を真空下除去しそして残渣をpH6〜７でエーテル
により数回抽出した。次にpH10の無機相をメチレンクロ
リドにより抽出し水洗しNa2SO4により乾燥し有機溶媒を
真空下除去した。
収率;70gの黄色の油＝65％。
化合物は次の反応に充分な程純粋であつた。
ｂ） １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシ
フエニル）−エチルアミノ〕−２−アセト−（3,4−ジ
メトキシ）アニリド（D2b） 化合物（D2b）を上記のａ）の方法により製造したが
中間体（D1b）を用いた。
参考例３ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−エチルアミノ〕−プロピル−３−（3,4−ジメト
キシ）−アニリン（D3） 270mlの絶対テトラヒドロフラン中の6gのLiAlH4の懸
濁液に240mlのTHF中の42gのD2aの溶液を攪拌しつつ滴下
し一方溶媒を緩やかに煮沸した。
混合物を２時間還流し次に１時間室温で攪拌した。次
に過剰のLiAlH4及び形成した複合体を4.5mlのH2O,4.5ml
の15％NaOH次に14mlの水を次々に滴下することにより普
通の方法で加水分解した。
１時間攪拌後白色の沈でんを吸引して除きTHFにより
注意深く洗い液を真空下蒸発乾固した。
得られた濃緑色の油を過剰のエーテルによりpH7〜7.5
で抽出した。次にpH12〜13で水性相をエーテルにより数
回抽出しそして抽出物を少量の水で洗いNa2SO4で乾燥し
真空下蒸発乾固した。
32g＝80％の濃緑色の油が得られそれは次の反応に充
分な程純粋であつた。
油は還流する絶対テトラヒドロフラン中でエタノール
性塩酸塩で処理することにより結晶性灰白色の塩酸塩を
形成した。融点153℃。
参考例４ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−エチルアミノ〕−エチル−２−（3,4−ジメトキ
シ）−アニリン（D4） 化合物D4を参考例３の方法により製造したが中間体D2
bを用いた。
下記の参考例５〜８の化合物は化合物D3に似た方法で
製造された。
参考例５ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミノ〕−プロピル−３−アニリン（D5） 参考例６ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フエニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−（3,4−ジメトキシ）−アニリン（D6） 参考例７ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フエニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−アニリン（D7） 参考例８ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）エチルアミノ〕−プロピル−３−（４−クロロ）−
アニリン（D8） 実施例１ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（２−ニトロ）−ベンジ
ルアミン（E1） 10gの１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（3,4−ジメトキシ
フエニル）−エチルアミノ〕−プロピル）−３−（3,4
−ジメトキシ）−アニリン（D3）,3gのトリエチルアミ
ン及び5gの２−ニトロベンジルクロリド（100mlのクロ
ロホルム中）を８時間水分から保護しつつ還流した。
反応を完了するために0.7gの２−ニトロベンジルクロ
リド及び0.5gのトリエチルアミンを加えそしてさらに２
時間還流した。次に溶媒を真空下除去し残渣をpH6で数
回エーテルにより抽出し次にpH9で２回ジクロロメタン
により抽出した。
Na2SO4で乾燥後CH2Cl2相を濃縮し生成物をAl2O3のカ
ラムクロマトグラフイにより精製し溶離液として１〜２
％メタノールを含むメチレンクロリドを用いた。
収率は4gの純粋に近い物質（赤色油）31％。
他の浴において原材料を溶離液としてクロロホルム／
メタノール（9/1）を用いるシリカゲルの標品TLCを用い
て精製した。収率は22％であり純粋な赤色の油状物であ
つた。
Nmr（CDCl2）:1.55−2.0（m,2H）:2.29（s,3H）:2.35−
2.8（m,6H）;3.39（ｔ（Ｊ＝7.3Hr）,2H）;3.75（s,3
H）;3.78（s,3H）;3.85（s,3H）,3.85（s,3H）;4.83
（s,2H）;6.05−6.35（m,2H）;6.6−6.85（m,4H）;7.3
−7.6（m,3H）;8.0−8.2（m,1H） 実施例２ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−シアンアミド（E2） 化合物（E2）を０℃で10mlのクロロホルム及び1gのK2
CO3中の1gのアミン（D3）と0.32gのブロモシアン（BrC
N）との反応により製造した。混合物を１時間室温で攪
拌することにより反応を完了した。過により固体を除
き真空下で溶媒を蒸発させた後に残渣を実施例１に記載
した如くTLC−クロマトグラフイにより精製した。
収率:0.3g30％の赤色の油状物。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.80 7.55 10.16 実測値 66.74 7.49 10.14 実施例３ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−シアノメチルアミン （E3） 化合物（E3）は実施例１の方法により中間体（D3）及
びシアノメチルブロミドから製造された。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 67.42 7.78 9.83 値 67.35 7.66 9.78 下記の実施例４〜７の化合物は実施例１の方法により
中間体（D3）及び適切に置換されたベンジルクロリドか
ら製造された。
実施例４ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ベンジルアミン（E4） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 72.77 8.00 5.85 実測値 72.69 8.04 5.78 Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.27（s,3H）;2.3−
2.8（m,6H）;3.36（ｔ（Ｊ＝7.3Hz）,2H）;3.74（s,3
H）;3.78（s,3H）;3.84（s,6H）;4.44（s,2H）;6.1−6.
45（m,2H）;6.6−6.9（m,4H）;7.1−7.4（m,5H）。
実施例５ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（３−ニトロ）−ベンジ
ルアミン（E5） Nmr（CDCl3）:1.55−2.05（m,2H）;2.28（s,3H）;2.3−
2.8（m,6H）;3.38（ｔ（Ｊ＝7.4Hz）,2H）;3.77（s,3
H）;3.79（s,3H）;3.83−3.84（2xs,6H）;4.49（s,2
H）;6.1−6.4（m,2H）;6.6−6.9（m,4H）;7.3−7.7（m,
2H）;7.95−8.2（m,2H）。
実施例６ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（４−ニトロ）−ベンジ
ルアミン（E6） Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.28（s,3H）;2.3−
2.8（m,6H）:3.37（ｔ（Ｊ＝7.5Hz）,2H）;3.76（s,3
H）;3.78（s,3H）;3.83（s,3H）,3.84（s,3H）;4.5（s,
2H）,6.1−6.4（m,2H）;6.55−6.9（m,4H）;7.38（ｄ
（Ｊ＝8.7Hz）,2H）;8.1（ｄ（Ｊ＝8.7Hz）,2H）。
実施例７ （７−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）−ベンジ
ルアミン（E7） Nmr（CDCl3）:1.5−2.0（m,2H）;2.28（s,3H）;2.31
（s,3H）;2.35−2.8（m,6H）;3.35（ｔ（Ｊ＝7.5Hz）,2
H）;3.76（s,3H）;3.78（s,3H）;3.84（s,6H）;4.41
（s,2H）;6.15−6.45（m,2H）;6.55−6.85（m,4H）;6.9
−7.2（m,4H）。
下記の実施例８及び９の化合物は実施例１の方法によ
り中間体（D4）及び適切に置換されたベンジルクロリド
から製造された。
実施例８ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−ベンジルアミン（E8） Nmr（CDCl3）:2.34（s,3H）;2.5−2.8（m,6H）;3,49
（ｔ−（Ｊ＝7.7Hz）,2H）;3.74（s,3H）;3.79（s,3
H）;3.84（s,6H）;4.47（s,2H）;6.1−6.45（m,2H）;6.
6−6.9（m,4H）;7.1−7.4（m,5H）。
実施例９ （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−（３−ニトロ）−ベンジル
アミン（E9） Nmr（CDCl3）:2.33（s,3H）;2.45−2.8（m,6H）;3.48
（ｔ（Ｊ＝7.2Hz）,2H）;3.76（s,3H）;3.79（s,3H）;
3.84（s,6H）;4.51（s,2H）;6.1−6.4（m,2H）,6.55−
6.9（m,4H）;7.3−7.7（m,2H）;8.0−8.2（m,2H）。
実施例３〜９の化合物の構造は下記の第１表に示され
る。
実施例10 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ブタン酸アミド（E10） 40mlの乾燥クロロホルム中の1gのアミン（D3）、0.3g
のトリエチルアミン及び0.32gの酪酸塩化物を３時間還
流した。純粋な赤色の油状物の単離は実施例１に記載さ
れた方法により達成された。
収率:0.7465％。
Nmr（CDCl3）:0.83（ｔ（Ｊ＝6.8Hz）,3H）;1.35−2.2
（m,6H）;2.25（s,3H）:2.3−2.8（m,6H）;3.6−4.0
（ｍ＋2s,14H）;6.6−7.0m,6H）。
下記の実施例11〜19の化合物は実施例10の方法により
中間体（D3）及び適切な酸塩化物から製造された。
実施例11 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（２−メチル）−プロパ
ン酸アミド（E11） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.10 8.35 6.11 実測値 68.12 8.42 5.91 Nmr（CDCl3）:1.02（ｄ（Ｊ＝6.7Hz）,6H）;1.5−1.95
（m,2H）;2.26（s,3H）,2.3−2.8（m,7H）;3.5−4.0
（ｍ＋2s,14H）;6.55−7.0（m,6H）。
実施例12 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ペンタン酸アミド（E1
2） Nmr（CDCl3）:0.82（ｔ（Ｊ＝6.2Hz）,3H）;1.0−2.2
（m,8H）;2.25（s,3H）;2.3−2.8（m,6H）;3.55−4.0
（ｍ＋s,14H）;6.6−7.0（m,6H）。
実施例13 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ベンズアミド（E13） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 70.71 7.36 5.68 実測値 70.60 7.38 5,64 実施例14 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（２−フエニル）−エタ
ン酸アミド（E14） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 71.12 7.56 5.53 実測値 71.19 7.55 5.47 実施例15 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（３−フエニル）−プロ
パン酸アミド（E15） Nmr（CDCl3）:1.4−1.95（m,2H）;2.24（s,3H）;2.3−
3.05（m,10H）;3.5−3.95（ｍ＋2s,14H）;6.4−6.9（m,
6H）;7.0−7.4（m,5H）。
実施例16 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）−フエニ
ルスルホンアミド（E16） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.18 7.05 5.16 実測値 64.09 7.02 5.15 実施例17 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ドデカン酸アミド（E1
7） Nrm（CDCl3）:0.87（ｔ（Ｊ＝5.2Hz）,3H）,1.0−2.2
（m,22H）;2.26（s,3H）;2.3−2.8（m,6H）;3.6−4.0
（ｍ＋2s,14H）;6.6−7.0（m,6H）。
実施例18 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−オクタン酸アミド（E1
8） Nmr（CDCl3）:0.84（ｔ（Ｊ＝7Hz）,3H）;1.0−2.2（m,
14H）;2.25（s,3H）,2.3−2.8（m,6H）;3.5−4.0（ｍ＋
2s,14H）;6.55−7.0（m,6H）。
実施例19 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキサン酸アミド（E1
9） Nmr（CDCl3）:0.84（ｔ（Ｊ＝5.3Hz）,3H）;1.0−2.2
（m,10H）;2.27（s,3H）,2.3−2.8（m,6H）;3.5−4.0
（ｍ＋2s,14H）;6.6−7.0（m,6H）。
下記の実施例20〜23の化合物は実施例10の方法により
中間体D4及び適切な酸塩化物から製造された。
実施例20 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−ドデカン酸アミド（E20） Nmr（CDCl3）:0.87（ｔ（Ｊ＝6Hz）,3H）;1.0−1.8（m,
18H）;1.8−2.15（m,2H）,2.3（s,3H）;2.35−2.8（m,6
H）;3.355−3.95（ｍ＋3s,14H）;6.55−6.95（m,6H）。
実施例21 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−ペンタン酸アミド（E21） Nmr（CDCl3）:0.82（ｔ（Ｊ＝6.2Hz）,3H）;0.95−1.8
（m,4H）;1.9−2.2（m,2H）;2.30（s,3H）;2.4−28（m,
6H）;3.6−3.95（ｍ＋3s,14H）;6.5−6.95（m,6H）。
実施例22 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−（２−メチル）−プロパン
酸アミド（E22） Nmr（CDCl3）:1.02（ｄ（Ｊ＝6.7Hz）,6H）;2.30（s,3
H）;2.35−2.8（m,7H）,3.6−3.95（ｍ＋s,14H）;6.65
−6.95（m,6H）。
実施例23 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−（３−フエニル）−プロパ
ン酸アミド（E23） Nmr（CDCl3）:2.29（s,3H）;2.4−3.05（m,10H）;3.6−
3.95（ｍ＋3s,14H）;6.4−6.9（m,6H）;7.0−7.35（m,5
H）。
実施例11〜23の化合物の構造は第１表に示される。
実施例24 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ｎ−ブチル−ウレタン
（E24） 20mlのクロロホルム中の1gのアミン（D3）,0.3gのト
リエチルアミン及び0.37gのｎ−ブチルクロロ−ホルメ
ートを４時間還流した。純粋な赤色の油状物の単離を実
施例１に記載した方法に従つて達成した。
収率;0.9g74％。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.37 8.25 5.73 実測値 66.47 8.25 5.76 実施例25 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−フエニル−ウレタン（E2
5） 化合物（E25）を実施例24の方法により中間体（D3）
及びフエニルクロロホルメートから製造した。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.48 7.13 5.50 実測値 68.58 7.22 5.39 実施例26 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−ブチル−尿素
（E26） 25mlのクロロホルム中の1gのアミン（D3）及び0.28g
のｎ−ブチルイソシアナートを２時間還流した。
真空下で溶媒を除去後純粋な生成物を実施例１に記載
した如くTLC−クロマトグラフイにより単離した。
収率:0.9g75％の赤色の油状物。
Nmr（CDCl3）:0.87（ｔ（Ｊ＝6.0Hz）,3H）;1.1−1.55
（m,4H）;1.55−1.95（m,2H）;2.26（s,3H）;2.3−2.8
（m,6H）;3.0−3.35（m,2H）;3.5−3.95（ｍ＋2s（3.8
5,3.89）,14H）;4.34（t exch.D2O,1H）;6.55−7.0（m,
6H）。
下記の実施例27〜31の化合物は実施例26の方法により
中間体（D3）及び適切なイソシアナートから製造され
た。
実施例27 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−プロピル−尿
素（E27） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 65.93 8.30 8.87 実測値 65.87 8.29 8.51 実施例28 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｉ−プロピル−尿
素（E28） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 65.93 8.30 8.87 実測値 65.98 8.23 8.82 実施例29 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｔ−ブチル−尿素
（E29） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.50 8.47 8.61 実測値 66.38 8.46 8.71 実施例30 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ベンジル尿素 （E30） Nmr（CDCl3）:1.5−1.95（m,2H）;2.25（s,3H）;2.3−
2.85（m,6H）;3.6−3.95（ｍ＋3s,14H）;4.41（ｄ（Ｊ
＝5.8Hz）,exch.D2O,s,2H）;4.82（ｔ（Ｊ＝5.8Hz）exc
h.D2O,1H）;6.6−6.95（m,6H）;7.1−7.45（m,5H）。
実施例31 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−フエニル尿素 （E31） 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.61 7.34 8.27 実測値 68.28 7.28 7.94 下記の実施例32及び33の化合物は実施例26の方法によ
り中間体（D4）及び適切なイソシアナートから製造され
た。
実施例32 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−Ｎ″−（１−フエニル）−
エチル尿素（E32） Nmr（CDCl3）:1.35（ｄ（Ｊ＝6.7Hz）,3H）;2.29（s,3
H）;2.4−2.75（m,6H）:3.6−3.95（ｍ＋3s,14H）;4.76
（ｔ（Ｊ＝8Hz）,1H exch.D2O）;4.96（ｑ（Ｊ＝6.8H
z）,1H）,6.65−6.9（m,6H）;7.1−7.4（m,5H）。
実施例33 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル−Ｎ″−ｎ−プロピル尿素（E3
3） Nmr（CDCl3）:0.82（ｔ（Ｊ＝6.8Hz）,3H）;1.1−1.6
（m,2H）;2.32（s,3H）,2.45−2.8（m,6H）;2.9−3.3
（m,exch.D2O〜3.15,t（Ｊ＝5.84）,2H）;3.65−3.95
（ｍ＋2s,14H）;4.36（ｔ（Ｊ＝5Hz）exch.D2O,1H）;6.
55−6.95（m,6H）。
実施例25及び27〜33の化合物の構造は第１表に示され
る。
実施例34 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ｎ−ペンチルアミン （E34） 16mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1.7gの（E12）及
び0.13gのLiAlH4の混合物を２時間水分からの保護の下
還流した。次に生成物を化合物（D3）について記載した
方法に従つて処理した。純粋な生成物が実施例１に記載
した如くTLCにより得られた。
収率:0.24g＝15％の油状の赤色生成物。
Nmr（CDCl3）:0.9（ｔ（Ｊ＝5.2Hz）,3H）;1.1−2.0
（m,8H）;2.30（s,3H）;2.34−2.8（m,6H）;3.0−3.4
（m,4H）;3.8（s,3H）;3.84（s,9H）,6.1−6.45（m,2
H）,6.6−6.95（m,4H）。
塩酸塩、融点191℃（エタノール性HClによる酢酸エチ
ル中の遊離塩基の処理により製造。塩は冷却により結晶
化しそしてエーテルにより洗滌。） 実施例35 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−エチル）−ｎ−ペンチルアミン （E35） 表題化合物を実施例34の方法により化合物（E21）か
ら製造した。
Nmr（CDCl3）:0.91（ｔ（Ｊ＝6Hz）,3H）,1.1−1.8（m,
6H）;2.38（s,3H）;2.4−2.85（m,6H）;3.05−3.5（m,4
H）;3.81,3.85,3.86（s,s,s,12H）;6.1−6.4（m,2H）;
6.55−6.9（m,4H）。
実施例34及び35の化合物は又実施例１の方法によりそ
れぞれ化合物（D3）及び（D4）から製造したが２−ニト
ロベンジルクロリドの代りにｎ−ペンチルヨーダイドを
用いた。収率は20〜35％であつた。
実施例34の化合物は又pH3で実施例61の方法により化
合物（D3）及びバレルアルデヒドから製造された。収率
は50〜60％であつた。
下記の実施例36〜46の化合物は実施例１の方法により
中間体（D3）（実施例36〜44）又は（D2）（実施例45〜
46）から製造された。実施例37は３−（３−メトキシフ
エニル）−１−ブロモプロパンを用いた。
実施例44は２−クロロ−3,5−ジニトロピリジンを用
いた。残りの実施例は適切なアルキルクロリドを用い
た。
実施例36 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−3,5−ジニトロベンジル
アミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）,2.29（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）,3.2−3.55（m,2H）;3.78,3.80,3.83（3s,1
2H）;4.53（s,2H）;6.1−6.5（m,2H）;6.8−6.9（m,4
H）;8.35−8.5（m,2H）;8.8−8.95（m,1H）。
実施例37 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−３−（３−メトキシフエ
ニル）−プロピルアミン Nmr（CDCl3）:1.5−2.1（m,4H）;2.29（s,3H）;2.3−3.
0（m,8H）;3.1−3.4（m,4H）;3.77,3.79,3.84,3.85（4
s,15H）,6.1−6.4（m,2H）;6.6−6.95（m,7H）;7.0−7.
3（m,1H）。
実施例38 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−2,5−ジメチルベンジル
アミン Nmr（CDCl3）:1.5−2.0（m,2H）;2.25,2.28（2s,9H）;
2.3−2.9（m,6H）;3.2−3.55（m,2H）,3.76,3,79,3,84,
3.85（4s,12H）;4.34（s,2H）;6.1−6.4（m,2H）;6.6−
7.2（m,7H） 実施例39 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−２−トリフルオロメチ
ル−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.5−2.1（m,2H）;2.29（s,3H）;2.3−2.
8（m,6H）;3.25−3.6（m,2H）;3.7,3.77,3.82,3.84（4
s,12H）;4.67（s,2H）;6.05−6.3（m,2H）;6.6−6.9
（m,4H）,7.25−7.5（m,3H）;7.5−7.75（m,1H）。
実施例40 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.5−2.0（m,2H）;2.27（s,3H）;2.3−2.
9（m,6H）;3.2−3.5（m,2H）;3.75,3.79,3.83,3.84（4
s,12H）,4.46（s,2H）.6.1−6.4（m,2H）;6.55−6.9
（m,4H）;7.3−7.65（m,4H）。
実施例41 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−2,4,6−トリメチル−
ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.4−1.85（m,2H）;2.1−2.4（ｍ＋2s
（2.19,2.27）,14H）;2.4−3.2（m,6H）;3.76,3.82,3.8
4（3s,12H）;4.17（s,2H）;6.35−6.9（m,8H）。
実施例42 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−2,6−ジクロロベンジ
ル−アミン Nmr（CDCl3）:1.4−1.9（m,2H）,2.21（s,3H）,2.25−
2.28（m,6H）,3.0−3.3（m,2H）;3.81,3.84（2s,12H）;
4.5（s,2H）,6.4−6.9（m,6H）;6.95−7.4（m,3H）。
実施例43 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−２−クロロ−3,4−メ
チレンジオキソベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.3（s,3H）;2.35−
2.9（m,6H）,3.2−3.55（m,2H）;3.77,3.78,3.83,3.85
（4s,12H）;4.41（s,2H）,5.90（s,2H）,6.05−6.35
（m,2H）;6.6−6.9（m,6H）。
実施例44 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−3,5−ジニトロ−２−
アミノ−ピリジン Nmr（CDCl3）:1.5−2.1（m,2H）;2.26（s,3H）;2.3−2.
8（m,6H）,3.82,3.84,3.86（3s,12H）;4.0−4.3（m,2
H）,6.5−6.9（m,6H）;8.61（ｄ（Ｊ＝2.5Hz）,1H）,9.
17（ｄ（Ｊ＝2.5Hz）,1H）。
実施例45 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−エチル）−４−ニトロ−ベンジル−
アミン Nmr（CDCl3）:2.33（s,3H）,2.5−2.8（m,6H）;3.3−3.
6（m,2H）;3.75,3.79,3.84（3s,12H）;4.52（s,2H）;6.
05−6.4（m,2H）,6.55−6.9（m,4H）,7.3−7.5（m,2
H）;8.05−8.25（m,2H）。
実施例46 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−エチル）−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:2.34（s,3H）;2.5−2.9（m,6H）;3.35−
3.65（m,2H）;3.74,3.79,3.84（3s,12H）;4.47（s,2
H）;6.1−6.45（m,2H）;6.6−6.95（m,4H）;7.1−7.4
（m,5H）。
実施例47 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−２−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−エチル）−フエニルアセトアミド Nmr（CDCl3）:2.29（s,3H）;2.4−2.75（m,6H）;3.44
（s,2H）;3.55−4.0（ｍ＋3s（3.69,3.84,3.90）,14
H）;6.5−7.5（m,11H）。
下記の実施例47〜56の化合物は実施例10の方法により
アミン（D2）（実施例47）又は（D3）（実施例48〜56）
及び適切な酸塩化物から製造された。
実施例56はトリエチルアミンの存在下クロロホルム中
アセチルクロリドとの反応によりアセテートに転換し次
にクロロホルム中の塩化チオニルによる処理により酸塩
化物へ転換することによりＬ（−）フエニル乳酸から製
造された酸塩化物３−フエニル−２−アセトキシ−プロ
パン酸塩化物を用いた。
実施例48 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル〕−４−（４′−ニトロフ
エニル）−ブチルアミド Nmr（CDCl3）:1.5−2.2（m,6H）;2.25（s,3H）;2.3−3.
0（m,8H）,3.55−3.8（m,2H）3.84,3.85,3.89（3s,12
H）;6.5−6.95（m,6H）,7.25（ｄ（Ｊ＝8.8Hz）,2H）,
8.09（ｄ（Ｊ＝8.8Hz）,2H）。
実施例49 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−（４−ニトロフエニ
ル）−アセトアミド Nmr（CDCl3）:1.5−1.95（m,2H）;2.25（s,3H）;2.3−
2.95（m,6H）;3.53（s,2H）;3.6−3.75（m,2H）;3.79,
3.85,3.92（3s,12H）;6.45−7.0（m,6H）,7.25（ｄ（Ｊ
＝8.7Hz）,2H）;8.09（ｄ（Ｊ＝8.7Hz）,2H）。
実施例50 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンズアミ
ド Nmr（CDCl3）:1.6−2.05（m,2H）;2.27（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）;3.6−4.1（ｍ＋4s3.73,3.81,3.85,3.86）,
14H）;6.4−6.9（m,6H）;7.44（ｄ（Ｊ＝8.9Hz）,2H）;
8.03（ｄ（Ｊ＝8.9Hz）,2H）。
塩酸塩： 融点84℃。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Cl 計算値 60.67 6.32 7.32 19.51 6.18 実測値 60.27 6.30 7.30 19.85 5.93 実施例51 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘプタンアミド Nmr（CDCl3）:0,7−1.0（Ａ（ｍ）,3H）;1.0−2.2（m,1
2H）;2.27（s,3H）;2.3−2.9（m,6H）;3.5−3.8（m,2
H）;3.84,3.86,3.90（3s,12H）;6.6−7.0（m,6H）。
実施例52 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−４−シアノベンズアミド
塩酸塩 融点86℃。
Nmr（CDCl3）:2.1−2.6（m,2H）;2.81（ｄ（Ｊ＝4Hz）,
D2O後exch.s,3H）;2.95−3.5（m,6H）;3.8,3.85,3.99
（s,s,t（Ｊ＝6Hz）,14H）;6.4−7.0（m,6H）;7.3−7.8
（m,4H）;12.7（exch.D2O,1H）。
実施例53 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−４−トリフルオロメチ
ルベンズアミド塩酸塩 融点67℃。
Nmr（CDCl3）:2.1−2.6（m,2H）;2.83（s,3H）;2.9−3.
5（m,6H）;3.78,3,81,3,86 4.01（s,s,s,t（Ｊ＝6.6H
z）,14H）;6.4−7.0（m,6H）;7.3−7.65（m,4H）;12.5
（D2O exch.,1H）。
実施例54 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−3,5−ジニトロベンズア
ミド塩酸塩 融点128℃。
Nmr（CDCl3）:2.0−2.6（m,2H）;2.84（ｄ（Ｊ＝4.7H
z）D2O後exch.s,3H）;2.9−3.5（m,6H）;3.8,3.87,4.04
（s,s,t（Ｊ＝6.5Hz）,14H）;6.6−7.0（m,6H）;8.53
（ｄ（Ｊ＝1.7Hz）,2H）;8.89（ｄ（Ｊ＝1.7Hz）,1H）;
12.7（exch.D2O,1H）。
実施例55 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−４−クロロベンズアミド
塩酸塩 融点，固体の泡。
Nmr（CDCl3）:2.1−2.6（m,2H）;2.8（s,3H）;2.9−3.4
（m,6H）;3.79,3.82,3.85,3.86（4s＋ｔ（Ｊ＝6.6Hz）,
14H）;6.4−6.9（m,6H）;7.0−7.4（m,4H）;12.5（exc
h.D2O,1H）。
実施例56 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−アミ
ノ〕−プロピル）−（３−フエニル−２−アセトキシ）
−プロピル酸アミド塩酸塩 融点167℃。
Nmr（CDCl3）:2.0−2.6（ｍ＋ｓ（2.25）,5H）;2.82
（ｄ（Ｊ＝4.3Hz）D2O後exch.s,3H）;3.0−3.6（m,6
H）;3.6−4.3（ｍ＋4s（3.75,3.81,3.84,3.86）,17H）;
6.5−7.35（m,11H）;12.5（exch.D2O,1H）。
実施例57 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル−Ｎ″−４−ニトロフエニ
ル尿素 表題化合物は実施例26の方法によりアミン（D3）及び
ｐ−ニトロフエニルイソシアナートから製造された。
Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.32（s,3H）;2.35−
2.9（m,6H）;3.6−4.0（ｍ＋3s（3.84,3.88,3.92）,14
H）;6.5−7.0（m,6H）;7.45（ｄ（Ｊ＝9.2Hz）,2H）;7.
55（m,1H,D2Oによりexch.）;8.11（ｄ（Ｊ＝9.2Hz）,2
H）。
下記の実施例58〜60の化合物は実施例24の方法により
中間体（D3）及び適切なアルキルクロロホルメートから
製造された。
実施例58 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘキシル−ウレタ
ン Nmr（CDCl3）:0.86（A,3H）;1.0−2.0（m,10H）,2.25
（s,3H）,2.3−2.9（m,6H）;3.66（Ａ（Ｊ＝7Hz）,2
H）;3.84,3.85,3.87（3s,12H）;4.07（Ａ（Ｊ＝6.3H
z）,2H）;6.5−6.95（m,6H）。
実施例59 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−オクチル−ウレタ
ン Nmr（CDCl3）:0.87（ｍ（Ａ）,3H）,1.1−2.0（m,14
H）;2.25（s,3H）,2.3−2.9（m,6H）;3.5−3.8（ｍ
（Ａ）,2H）,3.84,3.85,3.87（3s,12H）;3.95−4.2（ｍ
（Ａ）,2H）;6.5−6.95（m,6H）。
実施例60 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−５−（−）−メチル−
ウレタン Nmr（CDCl3）:0.75−2.1（m,20H）;2.25（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）,3.5−3.8（m,2H）;3.84,3.85,3.87（3s,12
H）;4.4−4.8（m,1H）;6.5−6.95（m,6H）。
実施例61 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−シクロヘキシル−アミ
ン 1gのアミン（D3）を30mlの絶対メタノールに溶解しエ
タノール性HClを加えてpH7とした。次に0.3gのシクロヘ
キサン、0.5gのNaCNBH3及び3Aの分子ふるいを加え混合
物を室温で３日間攪拌した。
処理のため固体を去し液を蒸発乾固し残渣をpH12
でメチレンクロリドにより抽出した。抽出物を水洗しNa
2SO4により乾燥し濃縮した。純粋な油状物を実施例１に
記載した如くTLCにより単離した。
収率:0.09７％。
Nmr（CDCl3）:1.0−2.1（m,12H）;2.28（s,3H）;2.3−
2.9（m,7H）,2.95−3.3（m,2H）;3.81,3.84（2s,12H）;
6.2−6.5（m,2H）;6.6−6.95（m,4H）。
下記の実施例62〜64の化合物は実施例61の方法により
アミン（D3）及び適切なアルデヒド又はケトンから製造
された。
実施例62 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチル−アミノ〕−プロピル）−イソプロピルアミン Nmr（CDCl3）:1.12（ｄ（Ｊ＝6.6Hz）,6H）;1.5−1.9
（m,2H）;2.28（s,3H）;2.3−3.25（m,8H）;3.6−39
（ｍ＋3s（3.81,3.84,3,85）,13H）;6.2−6.5（m,2H）;
6.6−6.85（m,4H）。
実施例63 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキシルアミン Nmr（CDCl3）:0.89（A,3H）;1.1−2.0（m,10H）;2.3
（s,3H）;2.35−2.9（m,6H）;3.0−3.4（m,4H）;3.80,
3.84,3.85（3s,12H）;6.1−6.45（m,2H）;6.6−7.0（m,
4H）。
実施例64 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ〕−プロピル）−ブチルアミン Nmr（CDCl3）:0.94（Ａ（Ｊ＝6Hz）,3H）;1.1−2.0（m,
6H）,2.3（s,3H）,2.35−3.0（m,6H）;3.0−3.4（m,4
H）;3.80（s,3H）;3.85（s,9H）;6.1−6.45（m,2H）;6.
6−7.0（m,4H）。
実施例65 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−２−（3.4−ジメトキシフエニル）−エチル−Ｎ′−
メチルアミノ−プロピル）−１−（３−オキソ）−ブチ
ルアミド 表題化合物は４時間室温でメチレンクロリド中でアミ
ン（D3）と1.1当量のジケテンとの反応により製造し
た。
Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.10（s,3H）,2.26
（s,3H）;2.3−3.0（m,6H）;3.28（s,2H）;3.55−3.95
（ｍ＋4s（3.84,3.86,3.89,3.90）,14H）;6.55−7.0
（m,6H）。
実施例36〜65の化合物の製造は下記の第１表に示され
る。
実施例66〜68の化合物は実施例１の方法によりアミン
（D5）及び対応するアルキルクロリドから製造された。
実施例66 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメト
キシフエニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プ
ロピル）−４−ニトロ−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.05（m,2H）;2.29（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）;3.46（Ａ（Ｊ＝7.2Hz）,2H）;3.82（s,3
H）;3.84（s,3H）,4.59（s,2H）;6.5−6.95（m,6H）;7.
0−7.5（m,4H）;8.15（ｄ（Ｊ＝8.7Hz）,2H）。
実施例67 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメト
キシフエニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プ
ロピル）−３−ニトロ−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.05（m,2H）;2.29（s,3H）;2.30
−2.9（m,6H）;3.48（Ａ（Ｊ＝7.2Hz）,2H）;3.82（s,3
H）;3.84（s,3H）,4.59（s,2H）;6.5−6.9（m,6H）;7.0
5−7.6（m,4H）;7.95−8.2（m,2H）。
実施例68 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメト
キシフエニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プ
ロピル）−２−ニトロ−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.30（s,3H）;2.35−
2.9（m,6H）;3.45（Ａ（Ｊ＝7.2Hz）,2H）;3.82（s,3
H）;3.84（s,3H）,4.93（s,2H）;6.4−6.9（m,6H）;7.0
−7.6（m,5H）;8.0−8.3（m,1H）。
実施例69 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメト
キシフエニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プ
ロピル）−バレルアミド Nmr（CDCl3）:0.8（Ａ（Ｊ＝6.2Hz）,3H）;0.95−2.2
（m,8H）;2.24（s,3H）;2.3−2.9（m,6H）;3.55−3.8
（m,2H）;3.84（s,3H）;3.85（s,3H）;6.55−6.95（m,3
H）;7.0−7.6（m,5H）。
表題化合物を実施例10の方法によりアミン（D5）及び
ペンタン酸塩化物から製造した。
実施例66〜69の化合物の構造は下記の第２表に示され
る。
実施例70〜73の下記の化合物は実施例１の方法により
アミン（D6）及び対応するアルキルクロリドから製造さ
れた。
実施例70 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−（２−フエニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−
プロピル）−ベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.28（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）,3.35（Ａ（Ｊ＝7Hz）,2H）;3.74（s,3H）;
3.78（s,3H）;4.44（s,2H）;6.1−6.45（m,2H）,7.74
（ｄ（Ｊ＝8.5Hz）,1H）;7.0−7.5（m,10H）。
実施例71 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−（２−フエニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−
プロピル）−２−ニトロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.05（m,2H）;2.30（s,3H）;2.35
−2.9（m,6H）,3.34（Ａ（Ｊ＝7.2Hz）,2H）;3.74（s,3
H）;3.78（s,3H）;4.80（s,2H）;6.05−6.4（m,2H）;6.
72（ｄ（Ｊ＝8.6Hz）,1H）;7.05−7.7（m,8H）;7.95−
8.15（m,1H）。
実施例72 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−（２−フエニルエチル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−プ
ロピル）−３−ニトロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.6−2.0（m,2H）;2.28（s,3H）;2.3−2.
95（m,6H）,3.35（Ａ（Ｊ＝7.4Hz）,2H）;3.76（s,3
H）;3.78（s,3H）;4.48（s,2H）;6.1−6.4（m,2H）;6.7
2（ｄ（Ｊ＝8.6Hz）,1H）;7.0−7.65（m,7H）;7.9−8.2
（m,1H）。
実施例73 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−（２−フエニル−エチル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕
−プロピル）−４−ニトロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.5−2.0（m,2H）;2.29（s,3H）;2.3−2.
95（m,6H）,3.2−3.5（m,2H）;3.75（s,3H）;3.78（s,3
H）;4.50（s,2H）;6.05−6.4（m,2H）;6.73（ｄ（Ｊ＝
8.8Hz）,1H）;7.0−7.5（m,7H）;8.14（ｄ（Ｊ＝8.6H
z）,2H）。
実施例74 （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフエニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
−（２−フエニル−エチル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕
−プロピル）−バレルアミド 表題化合物は実施例10の方法によりアミン（D6）及び
ペンタン酸塩化物から製造された。
Nmr（CDCl3）:0.82（Ａ（Ｊ＝6.2Hz）,3H）;0.95−2.2
（m,8H）;2.28（s,3H）;2.3−2.95（m,6H）;3.69（Ａ
（Ｊ＝7.3Hz）,2H）;3.86（s,3H）;3.90（s,3H）;6.55
−6.95（m,3H）;7.0−7.5（m,5H）。
実施例70〜74の化合物の構造は下記の第３表に示され
る。
実施例75〜77の下記の化合物を実施例１の方法により
アミン（D7）及び対応するアルキルクロリドから製造し
た。
実施例75 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フエニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３−ニ
トロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:0.55−2.0（m,2H）;2.29（s,3H）;2.3−
2.9（m,6H）,3.3−3.6（m,2H）;4.56（s,2H）;6.5−6.9
（m,3H）,7.0−7.35（m,7H）;7.4−7.65（m,2H）;7.9−
8.3（m,2H）。
実施例76 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フエニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニ
トロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.0（m,2H）;2.29（s,3H）;2.3−
3.0（m,6H）,3.3−3.6（m,2H）;4.57（s,2H）;6.5−6.9
（m,3H）;7.0−7.5（m,9H）;8.14（ｄ（Ｊ＝8.6Hz）,2
H）。
実施例77 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フエニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−ニ
トロベンジルアミン Nmr（CDCl3）:1.55−2.05（m,2H）;2.30（s,3H）;2.35
−3.0（m,6H）,3.3−3.6（m,2H）4.90（s,2H）;6.4−6.
8（m,3H）;7.0−7.6（m,10H）;8.0−8.3（m,1H）。
実施例78 （Ｎ−フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フエニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−バレル
アミド 表題化合物を実施例10の方法によりアミン（D7）及び
ペンタン酸塩化物から製造した。
Nmr（CDCl3）:0.80（Ａ（Ｊ＝6.2Hz）,3H）;0.95−2.2
（m,8H）;2.24（s,3H）;2.3−2.9（m,6H）,3.72（Ａ
（Ｊ＝7.3Hz）,2H）,7.0−7.6（m,10H）。
実施例75〜78の化合物の構造は下記の第４表に示され
る。
実施例79 （Ｎ−（４−クロロ）フエニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−
（3,4−ジメトキシ−フエニル）−エチル−Ｎ′−メチ
ル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンズアミド塩
酸塩 表題化合物を実施例10の方法によりアミン（D8）及び
ニトロベンゾイルクロリドから製造した。
融点115℃。
Nmr（CDCl3）:2.1−2.6（m,2H）;2.83（ｄ（Ｊ＝4.5H
z）exch.D2O s,3H）;2.95−3.5（m,6H）;3.85,3.87,4.0
2（2s＋ｔ（Ｊ＝6.5Hz）,8H）;6.6−6.9（m,3H）;6.95
−7.6（m,6H）;7.9−8.2（m,2H）;12.6exch.D2O s,1
H）。
実施例１〜50及び57〜78の化合物はそれらの遊離塩基
の形ですべて油である。
薬理学上のデータ 1.冠血管抗張活性 ａ） 麻酔されたラツトのバソプレシンテスト冠痙攣を
引き起すためにバソプレシン〔リソプレシン（Lysopres
sin）:1I.U./kg〕を静脈内に投与した（ECGにおけるST
−セグメントの上昇）。
化合物（E1）は0.6g/kg i.d.の投与で冠痙攣に対して
活性であつた。
冠痙攣を低下させるテスト化合物の能力は痙攣により
誘発された狭心症のそれらの抗アンギナの可能性の目安
として用いられる〔「ドラツグ．レス．（Drug.Res.）3
3（11）,8,1117〜1121（1983）参照〕。
ｂ） ブタより単離された冠静脈 冠動脈らせん体を作りそして1.5〜2cmの長さでトリス
バツフアー及び60mM KClを含むCa++のないクレブス・ヘ
ンセライト（Krebs−Henseleit）溶液に32.5゜でインキ
ユベートした。0.1mM〜7mMの範囲の濃度のCa++を各10分
毎に与えてコントロール投与−レスポンス曲線を得た。
EDTAを用いてサイクルを洗つた後プラセボ又は薬剤を投
与した第二の投与−レスポンス曲線を作る前に30分の平
衡時間をとつた。投与−比はED50水準で計算しそれから
logKBを計算した。化合物（E4）はlogEB5.85であつた。
それは生体外の冠動脈において温和〜中位のCa++拮抗活
性を示す。
2.麻酔したラツトにおける血行力学的プロフイル 心拍数、収縮期の左心室の圧、左心室dp/dt最大及び
平均動脈血圧に対する本発明の化合物の作用は虚血性心
の酸素要求を低下させることによりこれら化合物の抗ア
ンギナの可能性に関する情報を得るために研究された。
結果を第５表に示す。
結果 本発明の化合物が安定及び変化の両方の狭心症に治療
の可能性があることを上述の結果は示す。特に興味があ
るのはテスト化合物の顕著な低血圧なしに除脈活性を示
すことである。
毒性 上述のテストにおいて毒作用は見られなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 253/30 Ｃ０７Ｃ 253/30 255/24 9357−4Ｈ 255/24 (56)参考文献 米国特許4268439（ＵＳ，Ａ) 米国特許3528990（ＵＳ，Ａ) 米国特許3365453（ＵＳ，Ａ) 英国特許1050132（ＧＢ，Ａ) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｗｎａｌ ｏ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 44 （1977）Ｐ．251−270

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II a） （式中、R1およびR4の各々は3,4−ジメトキシフェニル
    を表し、 R2 2はCOR7（但し、R7はフェニル、２−ニトロフェニ
    ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5−
    ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキ
    シ−６−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
    ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロフェ
    ニル、２−クロロ−3,4−メチレンジオキシフェニル、
    ４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メ
    チルフェニルからなる群から選ばれる）でありそして R3は水素またはC1-4アルキルである）の化合物あるいは
    その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容でき
    る溶媒和物。
  2. 【請求項２】R7が２−ニトロフェニル、３−ニトロフェ
    ニルおよび４−ニトロフェニルから選ばれる、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R7が４−ニトロフェニルである、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がメチルである、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】（Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ
    −３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エ
    チル−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ベンズアミ
    ド； （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
    −２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ′−
    メチルアミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンズアミ
    ド； （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
    −２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ′−
    メチルアミノ〕−プロピル）−４−シアノベンズアミ
    ド； （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
    −２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ′−
    メチルアミノ〕−プロピル）−４−トリフルオロメチル
    ベンズアミド； （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
    −２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ′−
    メチルアミノ〕−プロピル）−3,5−ジニトロベンズア
    ミド；および （Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−〔Ｎ′
    −２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ′−
    メチルアミノ〕−プロピル）−４−クロロベンズアミ
    ド； からなる群から選ばれた特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物あるいはその製薬的に許容できる塩またはその製
    薬的に許容できる溶媒和物。
  6. 【請求項６】（Ｎ−〔3,4−ジメトキシフェニル〕−Ｎ
    −３−〔Ｎ′−２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エ
    チル−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−４−ニトロ
    ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物あるいはその製薬的に許容できる塩またはその製薬
    的に許容できる溶媒和物。
  7. 【請求項７】式（II a） （式中、R1およびR4の各々は3,4−ジメトキシフェニル
    を表し、 R2 2はCOR7（但し、R7はフェニル、２−ニトロフェニ
    ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5−
    ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキ
    シ−６−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
    ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロフェ
    ニル、２−クロロ−3,4−メチレンジオキシフェニル、
    ４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メ
    チルフェニルからなる群から選ばれる）であり、そして R3は水素またはC1〜C4アルキルである）の化合物あるい
    はその製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容で
    きる溶媒和物の製造方法において、 式（III a） R1−NH−Ａ−NR3′−Ｂ−R4 （III a） （式中、R1およびR4は式（II a）に関連して定義したと
    おりであり、Ａは（CH2）３であり、 Ｂは（CH2）２でありそしてR3′は式（II a）関連して
    定義したとおりのR3であるかまたはR3に転換できる基で
    ある）の化合物を式（IV） Ｌ−R2′ （IV） （式中、R2′は式（II a）において定義したとおりのR2
    2であるかまたはR2 2に転換できる基でありそしてＬはヒ
    ドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、トシルオキシ、ト
    リフレート、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルコキシ
    カルボニルオキシおよび活性化ヒドロカルボニルオキシ
    から選ばれた脱離性基である）の化合物と反応させそし
    てその後、場合によりまたは必要に応じて、保護基であ
    る場合のR3′をR3に転換しそして（または）水素である
    場合のR3を他のR3に転換しそして（または）R2′をR2 2
    に転換しそして（または）R2 2を他のR2 2に転換しそして
    （または）製薬的に許容できる塩を形成することを特徴
    とする方法。
  8. 【請求項８】式（II a） （式中、R1およびR4の各々は3,4−ジメトキシフェニル
    基であり、 R2 2はCOR7（但し、R7はフェニル、２−ニトロフェニ
    ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5−
    ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキ
    シ−６−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
    ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロフェ
    ニル、２−クロロ−3,4−メチレンジオキシフェニル、
    ４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メ
    チルフェニルからなる群から選ばれる）であり、そして R3は水素またはC1〜C4アルキルである）の化合物または
    その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容でき
    る溶媒和物およびそのための製薬的に許容できる担体を
    含むことを特徴とする、アンギナの治療または予防用
    の、製薬組成物。
  9. 【請求項９】哺乳動物におけるアンギナの治療または予
    防において使用するための特許請求の範囲第８項に記載
    の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】アンギナの治療または予防において使用
    するための、式（II a） （式中、R1およびR4の各々は3,4−ジメトキシフェニル
    であり、 R2 2はCOR7（但し、R7はフェニル、２−ニトロフェニ
    ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、3,5−
    ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキ
    シ−６−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
    ニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロフェ
    ニル、２−クロロ−3,4−メチレンジオキシフェニル、
    ４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メ
    チルフェニルからなる群から選ばれる）でありそして R3は水素またはC1〜C4アルキルである）の化合物あるい
    はその製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容で
    きる溶媒和物。
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