JP2663258B2 - 中間体として有用なアニリン誘導体 - Google Patents
中間体として有用なアニリン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は哺乳動物のアンギナ
の治療または予防に有用な新規化合物の製造のための中
間体として有用なアニリン誘導体に関する。 【０００２】 【従来の技術】英国特許第８６２４６７号明細書は式
（Ａ）化２ 【０００３】 【化２】【０００４】（式中Ｒは水素またはハロゲン又は低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
アルキル、ニトロ、アミノ又は低級アルカノイルアミノ
基であり、Ｒb は水素またはハロゲン又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイ
ルオキシ基であり、Ｒa 及びＲC は低級アルキル基であ
りＸ1 は１〜４個の炭素原子の２価の炭化水素基であり
さらに該低級基が６個以下の炭素原子を含みＡa 及びＢ
a はともに２個より多い炭素原子を含まないという条件
でそれらはそれぞれ水素原子、メチル基又はエチル基で
ある）の化合物及びその酸付加塩の一群を開示してい
る。化合物は鎮痛剤として活性であることが記載されて
いる。該特許に特に開示されている化合物は〔Ｒ，
Ｘ1 ，Ｒa ，Ａa，Ｂa ，Ｒc ，Ｒb 〕が基の下記の組
み合わせ：〔Ｈ，ＣＨ2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｈ，ｎＣ
3 Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，ＣＨ2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｈ，ｉＣ3
Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ，ｎＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，Ｃ
Ｈ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｎＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕〔Ｈ，（ＣＨ2 ）
2 ，ＣＨ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｉＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕及び〔Ｈ，
（ＣＨ2 ）2，ＣＨ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｎＣ4 Ｈ9 ，
Ｈ〕。をとるものを含む。 【０００５】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」４４（１９７７）２５
１〜２７０〔フランス（Ｆｒａｎｓ）Ｇ．バン・デン・
ブリンク（Ｖａｎ ｄｅｎＢｒｉｎｋ）及びエリック
（Ｅｒｉｋ）Ｊ．リエン（Ｌｉｅｎ）〕において一群の
化合物がヒスタミン及びコリン作用系において研究され
ている。化合物は式（Ｂ）化３ 【０００６】 【化３】 【０００７】（式中置換基〔Ｒd ，Ｒe ，Ａb ，Ｒf ，
Ｂb ，Ｒg 〕は下記の基；〔フエニル，ベンジル，（Ｃ
Ｈ2 ）2 ，Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，Ｃ
Ｈ2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）3 ，フエニル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，Ｈ，
（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ
3 ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，４−クロロベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ
3 ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）2 ，４−クロロフエニル〕をとる）のものである。 【０００８】「アン・イスト・スペル・サニタ（Ａｎ
ｎ．Ｉｓｔ．Ｓｕｐｅｒ．Ｓａｎｉｔａ）」１９７１，
７（４部）５３３〜９において化合物、化４ 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中ｎは１又は２である）が或るベンゾ
ジアゼピンの製造の化学中間体として記述されている。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】本発明はアンギナの治
療または予防に有用な新規ベンズアミド誘導体の製造の
ための中間体として有用なアニリン誘導体を提供する。 【００１２】 【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（ＩＩＩａ）化５ 【００１３】 【化５】 Ｒ１−ＮＨ−Ａ−ＮＲ３′−Ｂ−Ｒ４ （ＩＩＩａ） 【００１４】（式中、Ｒ１は３，４−ジメトキシフェニ
ルであり、Ａは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であ
り、Ｂは（ＣＨ２）２であり、Ｒ３′は水素またはＣ１
〜４アルキルでありそしてＲ４ は３，４−ジメトキシフ
ェニルである）により表される化合物が提供される。な
お、Ｒ３′はＲ３すなわち水素またはＣ１−４アルキル
であるか又はそれに転換しうる基であってもよい。 【００１５】本発明の化合物は、アンギナの治療および
予防に有用な式（Ｉａ）化６ 【００１６】 【化６】 【００１７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＡおよびＢは
上記式（ＩＩＩａ）に関連して定義したとおりであり、
そしてＲ2 2はＣＯＲ7 （但し、Ｒ7 はフェニル、２−ニ
トロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、３，５−ジニトロフェニル、３−メトキシフェニ
ル、３−メトキシ−６−メチルフェニル、２−トリフル
オロメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−
メチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−
クロロフェニルおよび４−メチルフェニルからなる群か
ら選ばれる）の化合物またはその製薬的に許容できる塩
または溶媒和物の製造のための中間体として有用であ
る。 【００１８】上記式（Ｉａ）の化合物は、上記式（ＩＩ
Ｉａ）の本化合物を式（ＩＶ）化７ 【００１９】 【化７】Ｌ−Ｒ2 ′ （ＩＶ） 【００２０】（式中、Ｒ2 ′は式（Ｉａ）において定義
したとおりのＲ2 2であるか又はＲ2 2に転換出来る基であ
り、そしてＬはヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、
トシルオキシ、トリフレート、Ｃ1-4 アルカノイルオキ
シ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニルオキシおよび活性化ヒ
ドロカルビルオキシから選ばれた脱離性基である）の化
合物と反応させそしてその後、場合によりまたは必要に
応じて、保護基である場合のＲ3 ′をＲ3 に転換しそし
て（または）Ｒ3 が水素のとき他のＲ3 に転換しそして
（または）Ｒ2 ′をＲ2 2に転換しそして（または）Ｒ2 2
を他のＲ2 2に転換しそして（または）製薬的に許容でき
る塩を形成することからなる。 【００２１】式（ＩＶ）の化合物において脱離基Ｌは求
核基により容易に置換されうる基である。Ｌの適当な例
はヒドロキシ、ハロゲン例えば塩素、臭素及び沃素及び
アシルオキシ例えばメシルオキシ、トシルオキシ、トリ
フレート、Ｃ1-4 アルカノイルオキシ、Ｃ1-4 アルコキ
シカルボニルオキシ及び活性化ヒドロカルビルオキシ例
えばペンタクロロフェノキシである。 【００２２】もし脱離基がヒドロキシならば反応は好ま
しくは脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシル溶
媒例えばベンゼン、トルエンまたはジエチルエーテル中
で行われる。反応は極端ではない温度例えば−１０〜１
００℃例えば０〜８０℃で行われよう。 【００２３】もし脱離基がハロゲン化物ならば反応は好
ましくは不活性非ヒドロキシル溶媒例えばトリクロロメ
タン、キシレン、ベンゼン、トルエン又はジエチルエー
テル中で極端ではない温度で行われる。それは又好まし
くは酸受容体例えば有機塩基特に第三級アミン例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコ
リンの存在下で行われその内の或るものは又溶媒として
働く。又酸受容体は無機例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムでもよい。 【００２４】もし脱離基がアシルオキシならば反応は好
ましくは脱離基がヒドロキシであるのと実質的に同じ方
法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な例はＣ1-4
アルカノイルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ及び
トリフレートを含む。 【００２５】もし脱離基がＣ1-4 アルコキシカルボニル
オキシならば反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチ
ルアミンの存在下極端ではない温度で不活性溶媒例えば
メチレンクロリド中で行われる。 【００２６】もし脱離基が活性化ヒドロカルボニルオキ
シならば反応は好ましくは不活性極性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われる。活性化ヒドロカルビルオ
キシ基がペンタクロロフェニルエステルでありそして反
応が外界温度で行われることが又好ましい。 【００２７】Ｒ3 ′のＮ−保護基の例はＣ1-6 アルカノ
イル例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブ
チリル及び２，２−ジメチルプロパノイル、ベンゾイル
又はベンジル（Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選ばれる
１又は２個の置換基によりフェニル環において任意に置
換されていてもよい）；そしてＣ1-4 アルコキシカルボ
ニル例えば第三級ブトキシカルボニルを含む。 【００２８】アミノへの保護されたアミノの転換は従来
通り行われよう。保護基がＣ1-6 アルカノイル又は前記
の任意に置換されていてもよいベンゾイルであるときア
ミノへの転換は従来の塩基加水分解により好都合に行わ
れる。 【００２９】保護基がＣ1-4 アルコキシカルボニル又は
前記の任意に置換されていてもよいベンジルのときアミ
ノへの転換は従来通り例えば水素化分解により行われよ
う。適当な反応は従来の如く例えば大気圧又はそれより
やや高い圧力でパラジウム−又は白金−木炭を用いる遷
移金属触媒水素化である。乾燥且不活性の極性溶媒例え
ば乾燥エタノール及び外界温度が好ましい。 【００３０】Ｒ3 が水素のときの他のＲ3 への次の転換
は例えば還元剤例えばアルカリ性ボロヒドリド例えばナ
トリウムシアノボロヒドリドの存在下溶媒例えばアセト
ニトリル又はメタノール中の適切なアルデヒドまたはケ
トンによる従来のアミンアルキル化により行われよう。 【００３１】又Ｒ3 ′Ｃ1-4 アルカノイル保護基の対応
するＲ3 Ｃ1-4 アルキル基への転換は例えば不活性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中の還元剤としてのＬｉＡｌ
Ｈ4により従来の条件下の還元により直接行われよう。 【００３２】Ａ及びＢへ転換しうる基Ａ′及びＢ′の例
はカルボニル基を含むアルキレン鎖を含みそれは不活性
溶媒例えばテトラヒドロフラン中の適当な還元剤例えば
ＬｉＡｌＨ4 により従来の条件下の還元されよう。 【００３３】Ｒ2 2の相互転換は従来通り行われよう。Ｒ
3 ′保護基の選択的除去又は還元は一般にアルキル型Ｒ
2 基の存在下で行われるに過ぎないことは理解されよ
う。Ｒ2 ′及びＲ3 ′がともにアルカノイル基のとき両
方の部分の同時の還元が行われて対応するＲ2 2及びＲ3
アルキル基を生ずる。 【００３４】式（Ｉａ）の化合物のＮ−オキシドを含む
製薬上許容しうる塩は従来の如く形成されよう。塩は例
えば式（Ｉａ）の塩基化合物と製薬上許容しうる有機又
は無機の酸との反応により形成されよう。 【００３５】Ｎ−オキシドは例えば外界温度より低い温
度で塩素化炭化水素溶媒中で有機過酸例えばｍ−クロロ
過安息香酸と式（Ｉａ）の化合物との反応により生成さ
れる。 【００３６】第四級アンモニウム塩は式（Ｉａ）の化合
物と適切なアルキル、アリール又はアルアルキルの塩化
物、臭化物又は沃化物との反応により製造されよう。こ
の反応は加圧下または加圧なしで外界温度又は高温で溶
媒例えばアセトン、メタノール、エタノール又はジメチ
ルホルムアミド中で行われよう。 【００３７】本発明の式（ＩＩＩａ）の化合物は、任意
の適当な従来の方法特に求核的置換及び／又は還元的ア
ルキル化により製造されよう。 【００３８】従って例えば式（ＩＩＩａ）の化合物は式
（ＶＩＩ）化８ 【００３９】 【化８】 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａ1 −Ｌ1 （ＶＩＩ） 【００４０】（式中Ｌ1 は脱離基でありＡ1 はＣＨ2 Ａ
1 がＡを表すような基でありＲ1 は前記同様である）の
化合物と式（ＶＩＩＩ）化９ 【００４１】 【化９】 Ｒ4 −Ｂ−ＮＨＲ3 ″ （ＶＩＩＩ） 【００４２】（式中Ｒ3 ″はＲ3 ′又はそれに転換しう
る基でありＲ4 及びＢは前記同様である）の化合物とを
反応させて式（ＩＸ）化１０ 【００４３】 【化１０】 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａ1 −ＮＲ3 ″−Ｂ−Ｒ4 （ＩＸ） 【００４４】の化合物が得られ次に式（ＩＸ）の化合物
を還元しそして任意または必要に応じてＲ3 ″をＲ3 ′
転換することにより製造されよう。 【００４５】脱離基Ｌ1 は求核基により容易に置換しう
る基である。Ｌ1 の適当且つ好ましい基は前記に規定さ
れたＬについて記載されている。反応は適当には酸受容
体としてのトリエチルアミンの存在下トリクロロメタン
中で式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶ）の化合物間のそれと同
様な方法で行われる。 【００４６】式（ＩＩＩａ）の化合物は又式（ＸＩＩ）
化１１ 【００４７】 【化１１】 Ｒ1 −ＮＨ−Ａ−ＮＨ2 （ＸＩＩ） 【００４８】（式中置換基は前記同様である）の化合物
と式（ＸＩＩＩ）化１２ 【００４９】 【化１２】 Ｒ4 ＢＬ3 （ＸＩＩＩ） 【００５０】（式中Ｌ3 は脱離基であり残りの置換基は
前記同様である）の化合物とを反応させることにより製
造されよう。脱離基Ｌ3 の例はＬについて上記したもの
を含む。 【００５１】 【実施例】下記の実施例は本発明の化合物の製造を示
し、参考例は本発明の化合物を中間体として使用して、
アンギナの治療に有用な化合物の製造を示す。 【００５２】実施例１ ａ）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−クロロ
−プロピオンアミド（Ｄ１ａ）化１３ 【００５３】 【化１３】【００５４】５００ｍｌのクロロホルム中の８５ｇの３
−クロロピロピオニルクロリドの攪拌した乾燥溶液に２
００ｍｌのクロロホルム中の７５ｇの３，４−ジメトキ
シアニリン及び５４ｇのトリエチルアミンの溶液を約８
〜１０℃で冷却しつつ滴下した。溶液を次に室温で一晩
保った。 【００５５】次に溶液を１ＭＮａＯＨ及び０．５氷水に
より抽出した。有機相を中和し分離しそしてＮａ2 ＳＯ
4 により乾燥した。溶媒を濃縮して白色の生成物を沈澱
させそれをエーテルにより３回洗った。白色の結晶性生
成物Ｄｌａの収率は６０％でありＴＬＣ純粋であった。 【００５６】ｂ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−クロロ−アセトアミド（Ｄ１ｂ）化１４ 【００５７】 【化１４】 【００５８】化合物Ｄ１ｂは上記のａ）の方法により製
造されたがアシル化剤として２−クロロアセチルクロリ
ドを用いた。 【００５９】実施例２ ａ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−エチルアミノ〕−３−プロピオン−（３，
４−ジメトキシ）アニリド（Ｄ２ａ）化１５ 【００６０】 【化１５】 【００６１】（ｉ）Ｎ−メトキシカルボニル−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミン：乾燥
テトラヒドロフラン中の等モル量の２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチルアミン、トリエチルアミン及
びメチルクロロホルメートを約２０℃で注意深くともに
混合した。室温で１晩反応させた後に固体を吸引して除
去し溶媒を蒸発させ残渣をジクロロメタン中の少量の水
により抽出した。乾燥後溶媒を除いた。殆ど定量的収率
のこのようにして得た生成物Ｎ−メトキシカルボニル−
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミンは
次の反応にとり充分に純粋である。 【００６２】（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチルアミン：（ｉ）の生成物を３
当量のＬｉＡｌＨ4 の添加次いで０．５〜１時間の混合
物の還流により従来の方法で乾燥テトラヒドロフラン又
はジエチルエーテル中で還元した。冷却及び瀘過後溶媒
を蒸発させ生成物がｐＨ４のエーテル性相の第一の抽出
次にｐＨ１０のメチレンクロリドにより得られた。溶媒
を乾燥且つ蒸発させると５０〜６０％で殆ど純粋な油状
生成物が得られた。 【００６３】（ｉｉｉ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−３
−プロピオン（３，４−ジメトキシ）−アニリド 【００６４】（表題化合物）：９００ｍｌのアセトニト
リル中の５１ｇの３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−クロロプロピオンアミド（Ｄ１ａ）の溶液に４０
ｇのＮ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチルアミン〔（ｉｉ）より〕および２４ｇのトリエ
チルアミンを加えそして混合物を水分の保護の下７時間
還流した。 【００６５】溶媒を真空下除去しそして残渣をｐＨ６〜
７でエーテルにより数回抽出した。次にｐＨ１０の無機
相をメチレンクロリドにより抽出し水洗しＮａ2 ＳＯ4
により乾燥し有機溶媒を真空下除去した。 収率；７０ｇの黄色の油＝６５％。 化合物は次の反応に充分な程純粋であった。 【００６６】ｂ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−２−アセト
−（３，４−ジメトキシ）アニリド（Ｄ２ｂ）化１６ 【００６７】 【化１６】 【００６８】化合物（Ｄ２ｂ）を上記のａ）の方法によ
り製造したが中間体（Ｄ１ｂ）を用いた。 【００６９】実施例３ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチルアミノ〕−プロピル−３−（３，４−ジ
メトキシ）−アニリン（Ｄ３）化１７ 【００７０】 【化１７】 【００７１】２７０ｍｌの絶対テトラヒドロフラン中の
６ｇのＬｉＡｌＨ4 の懸濁液に２４０ｍｌのＴＨＦ中の
４２ｇのＤ２ａの溶液を攪拌しつつ滴下し一方溶媒を緩
やかに煮沸した。 【００７２】混合物を２時間還流し次に１時間室温で攪
拌した。次に過剰のＬｉＡｌＨ4 及び形成した複合体を
４．５ｍｌのＨ2 Ｏ，４．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ次に
１４ｍｌの水を次々に滴下することにより普通の方法で
加水分解した。 【００７３】１時間攪拌後白色の沈澱を吸引して除きＴ
ＨＦにより注意深く洗い濾液を真空下蒸発乾固した。得
られた濃緑色の油を過剰のエーテルによりｐＨ７〜７．
５で抽出した。次にｐＨ１２〜１３で水性相をエーテル
により数回抽出しそして抽出物を少量の水で洗いＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し真空下蒸発乾固した。３２ｇ＝８０％の
濃緑色の油が得られそれは次の反応に充分な程純粋であ
った。 【００７４】油は還流する絶対テトラヒドロフラン中で
エタノール性塩酸塩で処理することにより結晶性灰白色
の塩酸塩を形成した。融点１５３℃。 【００７５】実施例４ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチルアミノ〕−エチル−２−（３，４−ジメ
トキシ）−アニリン（Ｄ４）化１８ 【００７６】 【化１８】 【００７７】化合物Ｄ４を実施例３の方法により製造し
たが中間体Ｄ２ｂを用いた。下記の実施例５〜８の化合
物は化合物Ｄ３に似た方法で製造された。 【００７８】製造例１ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ〕−プロピル−３−アニリン（Ｄ
５）化１９ 【００７９】 【化１９】【００８０】製造例２ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−（３，４−ジメトキシ）−アニリン（Ｄ
６）化２０ 【００８１】 【化２０】 【００８２】実施例５ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−アニリン（Ｄ７）化２１ 【００８３】 【化２１】 【００８４】製造例３ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ〕−プロピル−３−（４−クロロ）
−アニリン（Ｄ８）化２２ 【００８５】 【化２２】 【００８６】参考例１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
（Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ１）化２３ 【００８７】 【化２３】 【００８８】１０ｇの１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−プ
ロピル）−３−（３，４−ジメトキシ）−アニリン（Ｄ
３）、３ｇのトリエチルアミン及び５ｇの２−ニトロベ
ンジルクロリド（１００ｍｌのクロロホルム中）を８時
間水分から保護しつつ還流した。 【００８９】反応を完了するために０．７ｇの２−ニト
ロベンジルクロリド及び０．５ｇのトリエチルアミンを
加えそしてさらに２時間還流した。次に溶媒を真空下除
去し残渣をｐＨ６で数回エーテルにより抽出し次にｐＨ
９で２回ジクロロメタンにより抽出した。 【００９０】Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後ＣＨ2 Ｃｌ2 相を濃
縮し生成物をＡｌ2 Ｏ3 のカラムクロマトグラフィーに
より精製し溶離液として１〜２％メタノールを含むメチ
レンクロリドを用いた。 【００９１】 【外１】 【００９２】他の浴において原材料を溶離液としてクロ
ロホルム／メタノール（９／１）を用いるシリカゲルの
標品ＴＬＣを用いて精製した。収率は２２％であり純粋
な赤色の油状物であった。 【００９３】参考例２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−シアンアミド
（Ｅ２）化２４ 【００９４】 【化２４】 【００９５】化合物（Ｅ２）を０℃で１０ｍｌのクロロ
ホルム及び１ｇのＫ2 ＣＯ3 中の１ｇのアミン（Ｄ３）
と０．３２ｇのブロモシアン（ＢｒＣＮ）との反応によ
り製造した。混合物を１時間室温で攪拌することにより
反応を完了した。濾過により固体を除き真空下で溶媒を
蒸発させた後に残渣を参考例１に記載した如くＴＬＣ−
クロマトグラフィーにより精製した。 【００９６】 【外２】 【００９７】参考例３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−シアノメチルア
ミン（Ｅ３） 【００９８】化合物（Ｅ３）は参考例１の方法により中
間体（Ｄ３）及びシアノメチルブロミドから製造され
た。 【００９９】下記の参考例４〜７の化合物は参考例１の
方法により中間体（Ｄ３）及び適切に置換されたベンジ
ルクロリドから製造された。 【０１００】参考例４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ベンジルアミン
（Ｅ４） 【０１０１】参考例５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（３−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ５） 【０１０２】参考例６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ６） 【０１０３】参考例７ （７−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）
−ベンジルアミン（Ｅ７） 【０１０４】下記の参考例８及び９の化合物は参考例１
の方法により中間体（Ｄ４）及び適切に置換されたベン
ジルクロリドから製造された。 【０１０５】参考例８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ベンジルアミン
（Ｅ８） 【０１０６】参考例９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（３−ニトロ）−
ベンジルアミン（Ｅ９） 【０１０７】参考例３〜９の化合物の構造は下記の表１
に示される。 【０１０８】 【表１】【０１０９】参考例１０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ブタン酸アミド
（Ｅ１０）化２５ 【０１１０】 【化２５】 【０１１１】４０ｍｌの乾燥クロロホルム中の１ｇのア
ミン（Ｄ３）、０．３ｇのトリエチルアミン及び０．３
２ｇの酪酸塩化物を３時間還流した。純粋な赤色の油状
物の単離は参考例１に記載された方法により達成され
た。 【０１１２】下記の参考例１１〜１９の化合物は参考例
１０の方法により中間体（Ｄ３）及び適切な酸塩化物か
ら製造された。 【０１１３】参考例１１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−メチル）
−プロパン酸アミド（Ｅ１１） 【０１１４】参考例１２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ペンタン酸アミ
ド（Ｅ１２） 【０１１５】参考例１３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ベンズアミド
（Ｅ１３） 【０１１６】参考例１４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−フェニ
ル）−エタン酸アミド（Ｅ１４） 【０１１７】参考例１５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（３−フェニ
ル）−プロパン酸アミド（Ｅ１５） 【０１１８】参考例１６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）
−フェニルスルホンアミド（Ｅ１６） 【０１１９】参考例１７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ドデカン酸アミ
ド（Ｅ１７） 【０１２０】参考例１８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−オクタン酸アミ
ド（Ｅ１８） 【０１２１】参考例１９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキサン酸アミ
ド（Ｅ１９） 【０１２２】下記の参考例２０〜２３の化合物は参考例
１０の方法により中間体Ｄ４及び適切な酸塩化物から製
造された。 【０１２３】参考例２０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ドデカン酸アミド
（Ｅ２０） 【０１２４】参考例２１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ペンタン酸アミド
（Ｅ２１） 【０１２５】参考例２２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（２−メチル）−
プロパン酸アミド（Ｅ２２） 【０１２６】参考例２３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（３−フェニル）
−プロパン酸アミド（Ｅ２３） 【０１２７】参考例１１〜２３の化合物の構造は表２に
示される。 【０１２８】 【表２】【０１２９】参考例２４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ｎ−ブチル−ウ
レタン（Ｅ２４）化２６ 【０１３０】 【化２６】 【０１３１】２０ｍｌのクロロホルム中の１ｇのアミン
（Ｄ３）、０．３ｇのトリエチルアミン及び０．３７ｇ
のｎ−ブチルクロロ−ホルメートを４時間還流した。純
粋な赤色の油状物の単離を参考例１に記載した方法に従
って達成した。 【０１３２】参考例２５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−フェニル−ウレ
タン（Ｅ２５） 【０１３３】化合物（Ｅ２５）を参考例２４の方法によ
り中間体（Ｄ３）及びフェニルクロロホルメートから製
造した。 【０１３４】参考例２６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−ブチ
ル−尿素（Ｅ２６）化２７ 【０１３５】 【化２７】 【０１３６】２５ｍｌのクロロホルム中の１ｇのアミン
（Ｄ３）及び０．２８ｇのｎ−ブチルイソシアナートを
２時間還流した。 【０１３７】真空下で溶媒を除去後純粋な生成物を参考
例１に記載した如くＴＬＣ−クロマトグラフィーにより
単離した。 【０１３８】下記の参考例２７〜３１の化合物は参考例
２６の方法により中間体（Ｄ３）及び適切なイソシアナ
ートから製造された。 【０１３９】参考例２７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−プロ
ピル−尿素（Ｅ２７） 【０１４０】参考例２８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｉ−プロ
ピル−尿素（Ｅ２８） 【０１４１】参考例２９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｔ−ブチ
ル−尿素（Ｅ２９） 【０１４２】参考例３０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ベンジル
尿素（Ｅ３０） 【０１４３】参考例３１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−フェニル
尿素（Ｅ３１） 【０１４４】下記の参考例３２及び３３の化合物は参考
例２６の方法により中間体（Ｄ４）及び適切なイソシア
ナートから製造された。 【０１４５】参考例３２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル−Ｎ″−（１−フェニ
ル）−エチル尿素（Ｅ３２） 【０１４６】参考例３３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル−Ｎ″−ｎ−プロピル
尿素（Ｅ３３） 【０１４７】参考例２５及び２７〜３３の化合物の構造
は表３に示される。 【０１４８】 【表３】【０１４９】参考例３４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル−ｎ−ペンチルアミ
ン（Ｅ３４）化２８ 【０１５０】 【化２８】 【０１５１】１６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１．７ｇの（Ｅ１２）及び０．１３ｇのＬｉＡｌＨ4 の
混合物を２時間水分からの保護の下還流した。次に生成
物を化合物（Ｄ３）について記載した方法に従って処理
した。純粋な生成物が参考例１に記載した如くＴＬＣに
より得られた。 【０１５２】塩酸塩、融点１９１℃（エタノール性ＨＣ
ｌによる酢酸エチル中の遊離塩基の処理により製造。塩
は冷却により結晶化しそしてエーテルにより洗滌。） 【０１５３】参考例３５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ｎ−ペンチルアミ
ン（Ｅ３５） 【０１５４】表題化合物を参考例３４の方法により化合
物（Ｅ２１）から製造した。 【０１５５】参考例３４及び３５の化合物は又参考例１
の方法によりそれぞれ化合物（Ｄ３）及び（Ｄ４）から
製造したが２−ニトロベンジルクロリドの代わりにｎ−
ペンチルヨーダイドを用いた。収率は２０〜３５％であ
った。 【０１５６】参考例３４の化合物は又ｐＨ３で参考例６
１の方法により化合物（Ｄ３）及びバレルアルデヒドか
ら製造された。収率は５０〜６０％であった。 【０１５７】下記の参考例３６〜４６の化合物は参考例
１の方法により中間体（Ｄ３）（参考例３６〜４４）又
は（Ｄ２）（参考例４５〜４６）から製造された。参考
例３７は３−（３−メトキシフェニル）−１−ブロモプ
ロパンを用いた。参考例４４は２−クロロ−３，５−ジ
ニトロピリジンを用いた。残りの参考例は適切をアルキ
ルクロリドを用いた。 【０１５８】参考例３６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３，５−ジニト
ロベンジルアミン 【０１５９】参考例３７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３−（３−メト
キシフェニル）−プロピルアミン 【０１６０】参考例３８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−２，５−ジメチ
ルベンジルアミン 【０１６１】参考例３９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−トリフル
オロメチル−ベンジルアミン 【０１６２】参考例４０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３−トリフル
オロメチル−ベンジルアミン 【０１６３】参考例４１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２，４，６−
トリメチル−ベンジルアミン 【０１６４】参考例４２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２，６−ジク
ロロベンジル−アミン 【０１６５】参考例４３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−クロロ−
３，４−メチレンジオキソベンジルアミン 【０１６６】参考例４４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３，５−ジニ
トロ−２−アミノ−ピリジン 【０１６７】参考例４５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−エチル）−４−ニトロ−ベ
ンジル−アミン 【０１６８】参考例４６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ベンジルアミン 【０１６９】参考例４７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−エチル）−フェニルアセト
アミド 【０１７０】下記の参考例４７〜５６の化合物は参考例
１０の方法によりアミン（Ｄ２）（参考例４７）又は
（Ｄ３）（参考例４８〜５６）及び適切な酸塩化物から
製造された。 【０１７１】参考例５６はトリエチルアミンの存在下ク
ロロホルム中アセチルクロリドとの反応によりアセテー
トに転換し次にクロロホルム中の塩化チオニルによる処
理により酸塩化物へ転換することによりＬ（−）フェニ
ル乳酸から製造された酸塩化物３−フェニル−２−アセ
トキシ−プロパン酸塩化物を用いた。 【０１７２】参考例４８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−（４′−
ニトロフェニル）−ブチルアミド 【０１７３】参考例４９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−ニトロフ
ェニル）−アセトアミド 【０１７４】参考例５０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベ
ンズアミド 塩酸塩：融点８４℃。 【０１７５】参考例５１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘプタン
アミド 【０１７６】参考例５２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−４−シアノベン
ズアミド塩酸塩 【０１７７】参考例５３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−トリフル
オロメチルベンズアミド塩酸塩 【０１７８】参考例５４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３，５−ジニト
ロベンズアミド塩酸塩 【０１７９】参考例５５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−４−クロロベン
ズアミド塩酸塩 【０１８０】参考例５６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−アミノ〕−プロピル）−（３−フェニル−２−アセト
キシ）−プロパン酸アミド塩酸塩 【０１８１】参考例５７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−Ｎ″−４−ニ
トロフェニル尿素 【０１８２】表題化合物は参考例２６の方法によりアミ
ン（Ｄ３）及びｐ−ニトロフェニルイソシアナートから
製造された。 【０１８３】下記の参考例５８〜６０の化合物は参考例
２４の方法により中間体（Ｄ３）及び適切なアルキルク
ロロホルメートから製造された。 【０１８４】参考例５８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘキシル
−ウレタン 【０１８５】参考例５９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−オクチル
−ウレタン 【０１８６】参考例６０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−５−（−）−
メチル−ウレタン 【０１８７】参考例６１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−シクロヘキシ
ル−アミン 【０１８８】１ｇのアミン（Ｄ３）を３０ｍｌの絶対メ
タノールに溶解しエタノール性ＨＣｌを加えてｐＨ７と
した。次に０．３ｇのシクロヘキサン、０．５ｇのＮａ
ＣＮＢＨ3 及び３Ａの分子ふるいを加え混合物を室温で
３日間攪拌した。 【０１８９】処理のための固体を濾去し濾液を蒸発乾固
し残渣をｐＨ１２でメチレンクロリドにより抽出した。
抽出物を水洗しＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し濃縮した。純
粋な油状物を参考例１に記載した如くＴＬＣにより単離
した。 【０１９０】下記の参考例６２〜６４の化合物は参考例
６１の方法によりアミン（Ｄ３）及び適切なアルデヒド
又はケトンから製造された。 【０１９１】参考例６２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−イソプロピル
アミン 【０１９２】参考例６３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキシルアミン 【０１９３】参考例６４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ブチルアミン 【０１９４】参考例６５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ−プロピル〕−１−（３−オキ
ソ）−ブチルアミド 【０１９５】表題化合物は４時間室温でメチレンクロリ
ド中でアミン（Ｄ３）と１．１当量のジケテンとの反応
により製造した。 【０１９６】参考例３６〜６５の化合物の製造は下記の
表４から表６に示される。 【０１９７】 【表４】【０１９８】 【表５】【０１９９】 【表６】【０２００】参考例６６〜６８の化合物は参考例１の方
法によりアミン（Ｄ５）及び対応するアルキルクロリド
から製造された。 【０２０１】参考例６６ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−４−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０２】参考例６７ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−３−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０３】参考例６８ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−２−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０４】参考例６９ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−バレルアミド 【０２０５】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ５）及びペンタン酸塩化物から製造した。参考例
６６〜６９の化合物の構造は下記の表７に示される。 【０２０６】 【表７】【０２０７】参考例７０〜７３の下記の化合物は参考例
１の方法によりアミン（Ｄ６）及び対応するアルキルク
ロリドから製造された。 【０２０８】参考例７０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−ベンジルアミン 【０２０９】参考例７１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−２−ニトロベンジルアミン 【０２１０】参考例７２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−３−ニトロベンジルアミン 【０２１１】参考例７３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチル−ア
ミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンジルアミン 【０２１２】参考例７４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチル−ア
ミノ〕−プロピル）−バレルアミド表題化合物は参考例
１０の方法によりアミン（Ｄ６）及びペンタン酸塩化物
から製造された。 【０２１３】参考例７０〜７４の化合物の構造は下記の
表８に示される。 【０２１４】 【表８】【０２１５】参考例７５〜７７の下記の化合物を参考例
１の方法によりアミン（Ｄ７）及び対応するアルキルク
ロリドから製造した。 【０２１６】参考例７５ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３−ニ
トロベンジルアミン 【０２１７】参考例７６ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニ
トロベンジルアミン 【０２１８】参考例７７ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−ニ
トロベンジルアミン 【０２１９】参考例７８ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−バレル
アミド 【０２２０】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ７）及びペンタン酸塩化物から製造した。 【０２２１】参考例７５〜７８の化合物の構造は下記の
表９に示される。 【０２２２】 【表９】 【０２２３】参考例７９ （Ｎ−（４−クロロ）フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル−Ｎ′−メ
チル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンズアミド
塩酸塩化２９ 【０２２４】 【化２９】 【０２２５】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ８）及びニトロベンゾイルクロリドから製造し
た。参考例１〜５０及び５７〜７８の化合物はそれらの
遊離塩基の形ですべて油である。 【０２２６】薬理学上のデータ １．冠血管抗張活性 ａ）麻酔されたラットのバソプレシンテスト：冠痙攣を
引き起こすためにバソプレシン〔リソプレシン（Ｌｙｓ
ｏｐｒｅｓｓｉｎ）：１Ｉ．Ｕ．／ｋｇ〕を静脈内に投
与した（ＥＣＧにおけるＳＴ−セグメントの上昇）。化
合物（Ｅ１）は０．６ｇ／ｋｇｉ．ｄ．の投与で冠痙攣
に対して活性であった。 【０２２７】冠痙攣を低下させるテスト化合物の能力は
痙攣により誘発された狭心症のそれらの抗アンギナの可
能性の目安として用いられる〔「ドラッグ．レス．（Ｄ
ｒｕｇ．Ｒｅｓ．）３３（１１），８，１１１７〜１１
２１（１９８３）参照〕。 【０２２８】ｂ）ブタより単離された冠動脈：冠動脈ら
せん体を作りそして１．５〜２ｃｍの長さでトリスバッ
ファー及び６０ｍＭＫＣｌを含むＣａ++のないクレブ
ス．ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）
溶液に３２．５°でインキュベートした。０．１ｍＭ〜
７ｍＭの範囲の濃度のＣａ++を各１０分毎に与えてコン
トロール投与−レスポンス曲線を得た。ＥＤＴＡを用い
てサイクルを洗った後プラセボ又は薬剤を投与し第二の
投与−レスポンス曲線を作る前に３０分の平衡時間をと
った。投与−比はＥＤ50水準で計算しそれからｌｏｇＫ
B を計算した。化合物（Ｅ４）はｌｏｇＥB ５．８５で
あった。それは生体外の冠動脈において温和−中和のＣ
ａ++拮抗活性を示す。 【０２２９】２．麻酔したラットにおける血行力学的プ
ロフィル：心拍数、収縮期の左心室の圧、左心室ｄｐ／
ｄｔ最大及び平均動脈血圧に対する本発明の化合物の作
用は虚血性心の酸素要求を低下させることによりこれら
化合物の抗アンギナの可能性に関する情報を得るために
研究された。結果を表１０に示す。 【０２３０】 【表１０】【０２３１】結果 本発明の化合物が安定及び変化の両方の狭心症に治療の
可能性があることを上述の結果は示す。とくに興味があ
るのはテスト化合物の顕著な低血圧なしに徐脈活性を示
すことである。 【０２３２】毒性 上述のテストにおいて毒作用は見られなかった。
の治療または予防に有用な新規化合物の製造のための中
間体として有用なアニリン誘導体に関する。 【０００２】 【従来の技術】英国特許第８６２４６７号明細書は式
（Ａ）化２ 【０００３】 【化２】【０００４】（式中Ｒは水素またはハロゲン又は低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
アルキル、ニトロ、アミノ又は低級アルカノイルアミノ
基であり、Ｒb は水素またはハロゲン又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイ
ルオキシ基であり、Ｒa 及びＲC は低級アルキル基であ
りＸ1 は１〜４個の炭素原子の２価の炭化水素基であり
さらに該低級基が６個以下の炭素原子を含みＡa 及びＢ
a はともに２個より多い炭素原子を含まないという条件
でそれらはそれぞれ水素原子、メチル基又はエチル基で
ある）の化合物及びその酸付加塩の一群を開示してい
る。化合物は鎮痛剤として活性であることが記載されて
いる。該特許に特に開示されている化合物は〔Ｒ，
Ｘ1 ，Ｒa ，Ａa，Ｂa ，Ｒc ，Ｒb 〕が基の下記の組
み合わせ：〔Ｈ，ＣＨ2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｈ，ｎＣ
3 Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，ＣＨ2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｈ，ｉＣ3
Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ，ｎＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕，〔Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，Ｃ
Ｈ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｎＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕〔Ｈ，（ＣＨ2 ）
2 ，ＣＨ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｉＣ3 Ｈ7 ，Ｈ〕及び〔Ｈ，
（ＣＨ2 ）2，ＣＨ3 ，ＣＨ3 ，Ｈ，ｎＣ4 Ｈ9 ，
Ｈ〕。をとるものを含む。 【０００５】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」４４（１９７７）２５
１〜２７０〔フランス（Ｆｒａｎｓ）Ｇ．バン・デン・
ブリンク（Ｖａｎ ｄｅｎＢｒｉｎｋ）及びエリック
（Ｅｒｉｋ）Ｊ．リエン（Ｌｉｅｎ）〕において一群の
化合物がヒスタミン及びコリン作用系において研究され
ている。化合物は式（Ｂ）化３ 【０００６】 【化３】 【０００７】（式中置換基〔Ｒd ，Ｒe ，Ａb ，Ｒf ，
Ｂb ，Ｒg 〕は下記の基；〔フエニル，ベンジル，（Ｃ
Ｈ2 ）2 ，Ｈ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，Ｃ
Ｈ2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）3 ，フエニル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，Ｈ，
（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔４−クロロフエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ
3 ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，４−クロロベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ
3 ，（ＣＨ2 ）2 ，フエニル〕 〔フエニル，ベンジル，（ＣＨ2 ）2 ，ＣＨ3 ，（ＣＨ
2 ）2 ，４−クロロフエニル〕をとる）のものである。 【０００８】「アン・イスト・スペル・サニタ（Ａｎ
ｎ．Ｉｓｔ．Ｓｕｐｅｒ．Ｓａｎｉｔａ）」１９７１，
７（４部）５３３〜９において化合物、化４ 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中ｎは１又は２である）が或るベンゾ
ジアゼピンの製造の化学中間体として記述されている。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】本発明はアンギナの治
療または予防に有用な新規ベンズアミド誘導体の製造の
ための中間体として有用なアニリン誘導体を提供する。 【００１２】 【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（ＩＩＩａ）化５ 【００１３】 【化５】 Ｒ１−ＮＨ−Ａ−ＮＲ３′−Ｂ−Ｒ４ （ＩＩＩａ） 【００１４】（式中、Ｒ１は３，４−ジメトキシフェニ
ルであり、Ａは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であ
り、Ｂは（ＣＨ２）２であり、Ｒ３′は水素またはＣ１
〜４アルキルでありそしてＲ４ は３，４−ジメトキシフ
ェニルである）により表される化合物が提供される。な
お、Ｒ３′はＲ３すなわち水素またはＣ１−４アルキル
であるか又はそれに転換しうる基であってもよい。 【００１５】本発明の化合物は、アンギナの治療および
予防に有用な式（Ｉａ）化６ 【００１６】 【化６】 【００１７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＡおよびＢは
上記式（ＩＩＩａ）に関連して定義したとおりであり、
そしてＲ2 2はＣＯＲ7 （但し、Ｒ7 はフェニル、２−ニ
トロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、３，５−ジニトロフェニル、３−メトキシフェニ
ル、３−メトキシ−６−メチルフェニル、２−トリフル
オロメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−
メチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−
クロロフェニルおよび４−メチルフェニルからなる群か
ら選ばれる）の化合物またはその製薬的に許容できる塩
または溶媒和物の製造のための中間体として有用であ
る。 【００１８】上記式（Ｉａ）の化合物は、上記式（ＩＩ
Ｉａ）の本化合物を式（ＩＶ）化７ 【００１９】 【化７】Ｌ−Ｒ2 ′ （ＩＶ） 【００２０】（式中、Ｒ2 ′は式（Ｉａ）において定義
したとおりのＲ2 2であるか又はＲ2 2に転換出来る基であ
り、そしてＬはヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、
トシルオキシ、トリフレート、Ｃ1-4 アルカノイルオキ
シ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニルオキシおよび活性化ヒ
ドロカルビルオキシから選ばれた脱離性基である）の化
合物と反応させそしてその後、場合によりまたは必要に
応じて、保護基である場合のＲ3 ′をＲ3 に転換しそし
て（または）Ｒ3 が水素のとき他のＲ3 に転換しそして
（または）Ｒ2 ′をＲ2 2に転換しそして（または）Ｒ2 2
を他のＲ2 2に転換しそして（または）製薬的に許容でき
る塩を形成することからなる。 【００２１】式（ＩＶ）の化合物において脱離基Ｌは求
核基により容易に置換されうる基である。Ｌの適当な例
はヒドロキシ、ハロゲン例えば塩素、臭素及び沃素及び
アシルオキシ例えばメシルオキシ、トシルオキシ、トリ
フレート、Ｃ1-4 アルカノイルオキシ、Ｃ1-4 アルコキ
シカルボニルオキシ及び活性化ヒドロカルビルオキシ例
えばペンタクロロフェノキシである。 【００２２】もし脱離基がヒドロキシならば反応は好ま
しくは脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシル溶
媒例えばベンゼン、トルエンまたはジエチルエーテル中
で行われる。反応は極端ではない温度例えば−１０〜１
００℃例えば０〜８０℃で行われよう。 【００２３】もし脱離基がハロゲン化物ならば反応は好
ましくは不活性非ヒドロキシル溶媒例えばトリクロロメ
タン、キシレン、ベンゼン、トルエン又はジエチルエー
テル中で極端ではない温度で行われる。それは又好まし
くは酸受容体例えば有機塩基特に第三級アミン例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコ
リンの存在下で行われその内の或るものは又溶媒として
働く。又酸受容体は無機例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムでもよい。 【００２４】もし脱離基がアシルオキシならば反応は好
ましくは脱離基がヒドロキシであるのと実質的に同じ方
法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な例はＣ1-4
アルカノイルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ及び
トリフレートを含む。 【００２５】もし脱離基がＣ1-4 アルコキシカルボニル
オキシならば反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチ
ルアミンの存在下極端ではない温度で不活性溶媒例えば
メチレンクロリド中で行われる。 【００２６】もし脱離基が活性化ヒドロカルボニルオキ
シならば反応は好ましくは不活性極性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われる。活性化ヒドロカルビルオ
キシ基がペンタクロロフェニルエステルでありそして反
応が外界温度で行われることが又好ましい。 【００２７】Ｒ3 ′のＮ−保護基の例はＣ1-6 アルカノ
イル例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブ
チリル及び２，２−ジメチルプロパノイル、ベンゾイル
又はベンジル（Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選ばれる
１又は２個の置換基によりフェニル環において任意に置
換されていてもよい）；そしてＣ1-4 アルコキシカルボ
ニル例えば第三級ブトキシカルボニルを含む。 【００２８】アミノへの保護されたアミノの転換は従来
通り行われよう。保護基がＣ1-6 アルカノイル又は前記
の任意に置換されていてもよいベンゾイルであるときア
ミノへの転換は従来の塩基加水分解により好都合に行わ
れる。 【００２９】保護基がＣ1-4 アルコキシカルボニル又は
前記の任意に置換されていてもよいベンジルのときアミ
ノへの転換は従来通り例えば水素化分解により行われよ
う。適当な反応は従来の如く例えば大気圧又はそれより
やや高い圧力でパラジウム−又は白金−木炭を用いる遷
移金属触媒水素化である。乾燥且不活性の極性溶媒例え
ば乾燥エタノール及び外界温度が好ましい。 【００３０】Ｒ3 が水素のときの他のＲ3 への次の転換
は例えば還元剤例えばアルカリ性ボロヒドリド例えばナ
トリウムシアノボロヒドリドの存在下溶媒例えばアセト
ニトリル又はメタノール中の適切なアルデヒドまたはケ
トンによる従来のアミンアルキル化により行われよう。 【００３１】又Ｒ3 ′Ｃ1-4 アルカノイル保護基の対応
するＲ3 Ｃ1-4 アルキル基への転換は例えば不活性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中の還元剤としてのＬｉＡｌ
Ｈ4により従来の条件下の還元により直接行われよう。 【００３２】Ａ及びＢへ転換しうる基Ａ′及びＢ′の例
はカルボニル基を含むアルキレン鎖を含みそれは不活性
溶媒例えばテトラヒドロフラン中の適当な還元剤例えば
ＬｉＡｌＨ4 により従来の条件下の還元されよう。 【００３３】Ｒ2 2の相互転換は従来通り行われよう。Ｒ
3 ′保護基の選択的除去又は還元は一般にアルキル型Ｒ
2 基の存在下で行われるに過ぎないことは理解されよ
う。Ｒ2 ′及びＲ3 ′がともにアルカノイル基のとき両
方の部分の同時の還元が行われて対応するＲ2 2及びＲ3
アルキル基を生ずる。 【００３４】式（Ｉａ）の化合物のＮ−オキシドを含む
製薬上許容しうる塩は従来の如く形成されよう。塩は例
えば式（Ｉａ）の塩基化合物と製薬上許容しうる有機又
は無機の酸との反応により形成されよう。 【００３５】Ｎ−オキシドは例えば外界温度より低い温
度で塩素化炭化水素溶媒中で有機過酸例えばｍ−クロロ
過安息香酸と式（Ｉａ）の化合物との反応により生成さ
れる。 【００３６】第四級アンモニウム塩は式（Ｉａ）の化合
物と適切なアルキル、アリール又はアルアルキルの塩化
物、臭化物又は沃化物との反応により製造されよう。こ
の反応は加圧下または加圧なしで外界温度又は高温で溶
媒例えばアセトン、メタノール、エタノール又はジメチ
ルホルムアミド中で行われよう。 【００３７】本発明の式（ＩＩＩａ）の化合物は、任意
の適当な従来の方法特に求核的置換及び／又は還元的ア
ルキル化により製造されよう。 【００３８】従って例えば式（ＩＩＩａ）の化合物は式
（ＶＩＩ）化８ 【００３９】 【化８】 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａ1 −Ｌ1 （ＶＩＩ） 【００４０】（式中Ｌ1 は脱離基でありＡ1 はＣＨ2 Ａ
1 がＡを表すような基でありＲ1 は前記同様である）の
化合物と式（ＶＩＩＩ）化９ 【００４１】 【化９】 Ｒ4 −Ｂ−ＮＨＲ3 ″ （ＶＩＩＩ） 【００４２】（式中Ｒ3 ″はＲ3 ′又はそれに転換しう
る基でありＲ4 及びＢは前記同様である）の化合物とを
反応させて式（ＩＸ）化１０ 【００４３】 【化１０】 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＯ−Ａ1 −ＮＲ3 ″−Ｂ−Ｒ4 （ＩＸ） 【００４４】の化合物が得られ次に式（ＩＸ）の化合物
を還元しそして任意または必要に応じてＲ3 ″をＲ3 ′
転換することにより製造されよう。 【００４５】脱離基Ｌ1 は求核基により容易に置換しう
る基である。Ｌ1 の適当且つ好ましい基は前記に規定さ
れたＬについて記載されている。反応は適当には酸受容
体としてのトリエチルアミンの存在下トリクロロメタン
中で式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶ）の化合物間のそれと同
様な方法で行われる。 【００４６】式（ＩＩＩａ）の化合物は又式（ＸＩＩ）
化１１ 【００４７】 【化１１】 Ｒ1 −ＮＨ−Ａ−ＮＨ2 （ＸＩＩ） 【００４８】（式中置換基は前記同様である）の化合物
と式（ＸＩＩＩ）化１２ 【００４９】 【化１２】 Ｒ4 ＢＬ3 （ＸＩＩＩ） 【００５０】（式中Ｌ3 は脱離基であり残りの置換基は
前記同様である）の化合物とを反応させることにより製
造されよう。脱離基Ｌ3 の例はＬについて上記したもの
を含む。 【００５１】 【実施例】下記の実施例は本発明の化合物の製造を示
し、参考例は本発明の化合物を中間体として使用して、
アンギナの治療に有用な化合物の製造を示す。 【００５２】実施例１ ａ）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−クロロ
−プロピオンアミド（Ｄ１ａ）化１３ 【００５３】 【化１３】【００５４】５００ｍｌのクロロホルム中の８５ｇの３
−クロロピロピオニルクロリドの攪拌した乾燥溶液に２
００ｍｌのクロロホルム中の７５ｇの３，４−ジメトキ
シアニリン及び５４ｇのトリエチルアミンの溶液を約８
〜１０℃で冷却しつつ滴下した。溶液を次に室温で一晩
保った。 【００５５】次に溶液を１ＭＮａＯＨ及び０．５氷水に
より抽出した。有機相を中和し分離しそしてＮａ2 ＳＯ
4 により乾燥した。溶媒を濃縮して白色の生成物を沈澱
させそれをエーテルにより３回洗った。白色の結晶性生
成物Ｄｌａの収率は６０％でありＴＬＣ純粋であった。 【００５６】ｂ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−クロロ−アセトアミド（Ｄ１ｂ）化１４ 【００５７】 【化１４】 【００５８】化合物Ｄ１ｂは上記のａ）の方法により製
造されたがアシル化剤として２−クロロアセチルクロリ
ドを用いた。 【００５９】実施例２ ａ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−エチルアミノ〕−３−プロピオン−（３，
４−ジメトキシ）アニリド（Ｄ２ａ）化１５ 【００６０】 【化１５】 【００６１】（ｉ）Ｎ−メトキシカルボニル−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミン：乾燥
テトラヒドロフラン中の等モル量の２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチルアミン、トリエチルアミン及
びメチルクロロホルメートを約２０℃で注意深くともに
混合した。室温で１晩反応させた後に固体を吸引して除
去し溶媒を蒸発させ残渣をジクロロメタン中の少量の水
により抽出した。乾燥後溶媒を除いた。殆ど定量的収率
のこのようにして得た生成物Ｎ−メトキシカルボニル−
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミンは
次の反応にとり充分に純粋である。 【００６２】（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチルアミン：（ｉ）の生成物を３
当量のＬｉＡｌＨ4 の添加次いで０．５〜１時間の混合
物の還流により従来の方法で乾燥テトラヒドロフラン又
はジエチルエーテル中で還元した。冷却及び瀘過後溶媒
を蒸発させ生成物がｐＨ４のエーテル性相の第一の抽出
次にｐＨ１０のメチレンクロリドにより得られた。溶媒
を乾燥且つ蒸発させると５０〜６０％で殆ど純粋な油状
生成物が得られた。 【００６３】（ｉｉｉ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−３
−プロピオン（３，４−ジメトキシ）−アニリド 【００６４】（表題化合物）：９００ｍｌのアセトニト
リル中の５１ｇの３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−クロロプロピオンアミド（Ｄ１ａ）の溶液に４０
ｇのＮ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチルアミン〔（ｉｉ）より〕および２４ｇのトリエ
チルアミンを加えそして混合物を水分の保護の下７時間
還流した。 【００６５】溶媒を真空下除去しそして残渣をｐＨ６〜
７でエーテルにより数回抽出した。次にｐＨ１０の無機
相をメチレンクロリドにより抽出し水洗しＮａ2 ＳＯ4
により乾燥し有機溶媒を真空下除去した。 収率；７０ｇの黄色の油＝６５％。 化合物は次の反応に充分な程純粋であった。 【００６６】ｂ）１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−２−アセト
−（３，４−ジメトキシ）アニリド（Ｄ２ｂ）化１６ 【００６７】 【化１６】 【００６８】化合物（Ｄ２ｂ）を上記のａ）の方法によ
り製造したが中間体（Ｄ１ｂ）を用いた。 【００６９】実施例３ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチルアミノ〕−プロピル−３−（３，４−ジ
メトキシ）−アニリン（Ｄ３）化１７ 【００７０】 【化１７】 【００７１】２７０ｍｌの絶対テトラヒドロフラン中の
６ｇのＬｉＡｌＨ4 の懸濁液に２４０ｍｌのＴＨＦ中の
４２ｇのＤ２ａの溶液を攪拌しつつ滴下し一方溶媒を緩
やかに煮沸した。 【００７２】混合物を２時間還流し次に１時間室温で攪
拌した。次に過剰のＬｉＡｌＨ4 及び形成した複合体を
４．５ｍｌのＨ2 Ｏ，４．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ次に
１４ｍｌの水を次々に滴下することにより普通の方法で
加水分解した。 【００７３】１時間攪拌後白色の沈澱を吸引して除きＴ
ＨＦにより注意深く洗い濾液を真空下蒸発乾固した。得
られた濃緑色の油を過剰のエーテルによりｐＨ７〜７．
５で抽出した。次にｐＨ１２〜１３で水性相をエーテル
により数回抽出しそして抽出物を少量の水で洗いＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し真空下蒸発乾固した。３２ｇ＝８０％の
濃緑色の油が得られそれは次の反応に充分な程純粋であ
った。 【００７４】油は還流する絶対テトラヒドロフラン中で
エタノール性塩酸塩で処理することにより結晶性灰白色
の塩酸塩を形成した。融点１５３℃。 【００７５】実施例４ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチルアミノ〕−エチル−２−（３，４−ジメ
トキシ）−アニリン（Ｄ４）化１８ 【００７６】 【化１８】 【００７７】化合物Ｄ４を実施例３の方法により製造し
たが中間体Ｄ２ｂを用いた。下記の実施例５〜８の化合
物は化合物Ｄ３に似た方法で製造された。 【００７８】製造例１ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ〕−プロピル−３−アニリン（Ｄ
５）化１９ 【００７９】 【化１９】【００８０】製造例２ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−（３，４−ジメトキシ）−アニリン（Ｄ
６）化２０ 【００８１】 【化２０】 【００８２】実施例５ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ〕プ
ロピル−３−アニリン（Ｄ７）化２１ 【００８３】 【化２１】 【００８４】製造例３ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ〕−プロピル−３−（４−クロロ）
−アニリン（Ｄ８）化２２ 【００８５】 【化２２】 【００８６】参考例１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
（Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ１）化２３ 【００８７】 【化２３】 【００８８】１０ｇの１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−プ
ロピル）−３−（３，４−ジメトキシ）−アニリン（Ｄ
３）、３ｇのトリエチルアミン及び５ｇの２−ニトロベ
ンジルクロリド（１００ｍｌのクロロホルム中）を８時
間水分から保護しつつ還流した。 【００８９】反応を完了するために０．７ｇの２−ニト
ロベンジルクロリド及び０．５ｇのトリエチルアミンを
加えそしてさらに２時間還流した。次に溶媒を真空下除
去し残渣をｐＨ６で数回エーテルにより抽出し次にｐＨ
９で２回ジクロロメタンにより抽出した。 【００９０】Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後ＣＨ2 Ｃｌ2 相を濃
縮し生成物をＡｌ2 Ｏ3 のカラムクロマトグラフィーに
より精製し溶離液として１〜２％メタノールを含むメチ
レンクロリドを用いた。 【００９１】 【外１】 【００９２】他の浴において原材料を溶離液としてクロ
ロホルム／メタノール（９／１）を用いるシリカゲルの
標品ＴＬＣを用いて精製した。収率は２２％であり純粋
な赤色の油状物であった。 【００９３】参考例２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−シアンアミド
（Ｅ２）化２４ 【００９４】 【化２４】 【００９５】化合物（Ｅ２）を０℃で１０ｍｌのクロロ
ホルム及び１ｇのＫ2 ＣＯ3 中の１ｇのアミン（Ｄ３）
と０．３２ｇのブロモシアン（ＢｒＣＮ）との反応によ
り製造した。混合物を１時間室温で攪拌することにより
反応を完了した。濾過により固体を除き真空下で溶媒を
蒸発させた後に残渣を参考例１に記載した如くＴＬＣ−
クロマトグラフィーにより精製した。 【００９６】 【外２】 【００９７】参考例３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−シアノメチルア
ミン（Ｅ３） 【００９８】化合物（Ｅ３）は参考例１の方法により中
間体（Ｄ３）及びシアノメチルブロミドから製造され
た。 【００９９】下記の参考例４〜７の化合物は参考例１の
方法により中間体（Ｄ３）及び適切に置換されたベンジ
ルクロリドから製造された。 【０１００】参考例４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ベンジルアミン
（Ｅ４） 【０１０１】参考例５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（３−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ５） 【０１０２】参考例６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−ニトロ）
−ベンジルアミン（Ｅ６） 【０１０３】参考例７ （７−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）
−ベンジルアミン（Ｅ７） 【０１０４】下記の参考例８及び９の化合物は参考例１
の方法により中間体（Ｄ４）及び適切に置換されたベン
ジルクロリドから製造された。 【０１０５】参考例８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ベンジルアミン
（Ｅ８） 【０１０６】参考例９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（３−ニトロ）−
ベンジルアミン（Ｅ９） 【０１０７】参考例３〜９の化合物の構造は下記の表１
に示される。 【０１０８】 【表１】【０１０９】参考例１０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ブタン酸アミド
（Ｅ１０）化２５ 【０１１０】 【化２５】 【０１１１】４０ｍｌの乾燥クロロホルム中の１ｇのア
ミン（Ｄ３）、０．３ｇのトリエチルアミン及び０．３
２ｇの酪酸塩化物を３時間還流した。純粋な赤色の油状
物の単離は参考例１に記載された方法により達成され
た。 【０１１２】下記の参考例１１〜１９の化合物は参考例
１０の方法により中間体（Ｄ３）及び適切な酸塩化物か
ら製造された。 【０１１３】参考例１１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−メチル）
−プロパン酸アミド（Ｅ１１） 【０１１４】参考例１２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ペンタン酸アミ
ド（Ｅ１２） 【０１１５】参考例１３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ベンズアミド
（Ｅ１３） 【０１１６】参考例１４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（２−フェニ
ル）−エタン酸アミド（Ｅ１４） 【０１１７】参考例１５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（３−フェニ
ル）−プロパン酸アミド（Ｅ１５） 【０１１８】参考例１６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−メチル）
−フェニルスルホンアミド（Ｅ１６） 【０１１９】参考例１７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ドデカン酸アミ
ド（Ｅ１７） 【０１２０】参考例１８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−オクタン酸アミ
ド（Ｅ１８） 【０１２１】参考例１９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキサン酸アミ
ド（Ｅ１９） 【０１２２】下記の参考例２０〜２３の化合物は参考例
１０の方法により中間体Ｄ４及び適切な酸塩化物から製
造された。 【０１２３】参考例２０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ドデカン酸アミド
（Ｅ２０） 【０１２４】参考例２１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ペンタン酸アミド
（Ｅ２１） 【０１２５】参考例２２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（２−メチル）−
プロパン酸アミド（Ｅ２２） 【０１２６】参考例２３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−（３−フェニル）
−プロパン酸アミド（Ｅ２３） 【０１２７】参考例１１〜２３の化合物の構造は表２に
示される。 【０１２８】 【表２】【０１２９】参考例２４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ｎ−ブチル−ウ
レタン（Ｅ２４）化２６ 【０１３０】 【化２６】 【０１３１】２０ｍｌのクロロホルム中の１ｇのアミン
（Ｄ３）、０．３ｇのトリエチルアミン及び０．３７ｇ
のｎ−ブチルクロロ−ホルメートを４時間還流した。純
粋な赤色の油状物の単離を参考例１に記載した方法に従
って達成した。 【０１３２】参考例２５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−フェニル−ウレ
タン（Ｅ２５） 【０１３３】化合物（Ｅ２５）を参考例２４の方法によ
り中間体（Ｄ３）及びフェニルクロロホルメートから製
造した。 【０１３４】参考例２６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−ブチ
ル−尿素（Ｅ２６）化２７ 【０１３５】 【化２７】 【０１３６】２５ｍｌのクロロホルム中の１ｇのアミン
（Ｄ３）及び０．２８ｇのｎ−ブチルイソシアナートを
２時間還流した。 【０１３７】真空下で溶媒を除去後純粋な生成物を参考
例１に記載した如くＴＬＣ−クロマトグラフィーにより
単離した。 【０１３８】下記の参考例２７〜３１の化合物は参考例
２６の方法により中間体（Ｄ３）及び適切なイソシアナ
ートから製造された。 【０１３９】参考例２７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｎ−プロ
ピル−尿素（Ｅ２７） 【０１４０】参考例２８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｉ−プロ
ピル−尿素（Ｅ２８） 【０１４１】参考例２９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ｔ−ブチ
ル−尿素（Ｅ２９） 【０１４２】参考例３０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−ベンジル
尿素（Ｅ３０） 【０１４３】参考例３１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−Ｎ″−フェニル
尿素（Ｅ３１） 【０１４４】下記の参考例３２及び３３の化合物は参考
例２６の方法により中間体（Ｄ４）及び適切なイソシア
ナートから製造された。 【０１４５】参考例３２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル−Ｎ″−（１−フェニ
ル）−エチル尿素（Ｅ３２） 【０１４６】参考例３３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル−Ｎ″−ｎ−プロピル
尿素（Ｅ３３） 【０１４７】参考例２５及び２７〜３３の化合物の構造
は表３に示される。 【０１４８】 【表３】【０１４９】参考例３４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル−ｎ−ペンチルアミ
ン（Ｅ３４）化２８ 【０１５０】 【化２８】 【０１５１】１６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１．７ｇの（Ｅ１２）及び０．１３ｇのＬｉＡｌＨ4 の
混合物を２時間水分からの保護の下還流した。次に生成
物を化合物（Ｄ３）について記載した方法に従って処理
した。純粋な生成物が参考例１に記載した如くＴＬＣに
より得られた。 【０１５２】塩酸塩、融点１９１℃（エタノール性ＨＣ
ｌによる酢酸エチル中の遊離塩基の処理により製造。塩
は冷却により結晶化しそしてエーテルにより洗滌。） 【０１５３】参考例３５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ｎ−ペンチルアミ
ン（Ｅ３５） 【０１５４】表題化合物を参考例３４の方法により化合
物（Ｅ２１）から製造した。 【０１５５】参考例３４及び３５の化合物は又参考例１
の方法によりそれぞれ化合物（Ｄ３）及び（Ｄ４）から
製造したが２−ニトロベンジルクロリドの代わりにｎ−
ペンチルヨーダイドを用いた。収率は２０〜３５％であ
った。 【０１５６】参考例３４の化合物は又ｐＨ３で参考例６
１の方法により化合物（Ｄ３）及びバレルアルデヒドか
ら製造された。収率は５０〜６０％であった。 【０１５７】下記の参考例３６〜４６の化合物は参考例
１の方法により中間体（Ｄ３）（参考例３６〜４４）又
は（Ｄ２）（参考例４５〜４６）から製造された。参考
例３７は３−（３−メトキシフェニル）−１−ブロモプ
ロパンを用いた。参考例４４は２−クロロ−３，５−ジ
ニトロピリジンを用いた。残りの参考例は適切をアルキ
ルクロリドを用いた。 【０１５８】参考例３６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３，５−ジニト
ロベンジルアミン 【０１５９】参考例３７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３−（３−メト
キシフェニル）−プロピルアミン 【０１６０】参考例３８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−２，５−ジメチ
ルベンジルアミン 【０１６１】参考例３９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−トリフル
オロメチル−ベンジルアミン 【０１６２】参考例４０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３−トリフル
オロメチル−ベンジルアミン 【０１６３】参考例４１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２，４，６−
トリメチル−ベンジルアミン 【０１６４】参考例４２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２，６−ジク
ロロベンジル−アミン 【０１６５】参考例４３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−クロロ−
３，４−メチレンジオキソベンジルアミン 【０１６６】参考例４４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３，５−ジニ
トロ−２−アミノ−ピリジン 【０１６７】参考例４５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−エチル）−４−ニトロ−ベ
ンジル−アミン 【０１６８】参考例４６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−エチル）−ベンジルアミン 【０１６９】参考例４７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−２−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−エチル）−フェニルアセト
アミド 【０１７０】下記の参考例４７〜５６の化合物は参考例
１０の方法によりアミン（Ｄ２）（参考例４７）又は
（Ｄ３）（参考例４８〜５６）及び適切な酸塩化物から
製造された。 【０１７１】参考例５６はトリエチルアミンの存在下ク
ロロホルム中アセチルクロリドとの反応によりアセテー
トに転換し次にクロロホルム中の塩化チオニルによる処
理により酸塩化物へ転換することによりＬ（−）フェニ
ル乳酸から製造された酸塩化物３−フェニル−２−アセ
トキシ−プロパン酸塩化物を用いた。 【０１７２】参考例４８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−（４′−
ニトロフェニル）−ブチルアミド 【０１７３】参考例４９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−（４−ニトロフ
ェニル）−アセトアミド 【０１７４】参考例５０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベ
ンズアミド 塩酸塩：融点８４℃。 【０１７５】参考例５１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘプタン
アミド 【０１７６】参考例５２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−４−シアノベン
ズアミド塩酸塩 【０１７７】参考例５３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−トリフル
オロメチルベンズアミド塩酸塩 【０１７８】参考例５４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−３，５−ジニト
ロベンズアミド塩酸塩 【０１７９】参考例５５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−４−クロロベン
ズアミド塩酸塩 【０１８０】参考例５６ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−アミノ〕−プロピル）−（３−フェニル−２−アセト
キシ）−プロパン酸アミド塩酸塩 【０１８１】参考例５７ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−Ｎ″−４−ニ
トロフェニル尿素 【０１８２】表題化合物は参考例２６の方法によりアミ
ン（Ｄ３）及びｐ−ニトロフェニルイソシアナートから
製造された。 【０１８３】下記の参考例５８〜６０の化合物は参考例
２４の方法により中間体（Ｄ３）及び適切なアルキルク
ロロホルメートから製造された。 【０１８４】参考例５８ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−ヘキシル
−ウレタン 【０１８５】参考例５９ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−ｎ−オクチル
−ウレタン 【０１８６】参考例６０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−５−（−）−
メチル−ウレタン 【０１８７】参考例６１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−シクロヘキシ
ル−アミン 【０１８８】１ｇのアミン（Ｄ３）を３０ｍｌの絶対メ
タノールに溶解しエタノール性ＨＣｌを加えてｐＨ７と
した。次に０．３ｇのシクロヘキサン、０．５ｇのＮａ
ＣＮＢＨ3 及び３Ａの分子ふるいを加え混合物を室温で
３日間攪拌した。 【０１８９】処理のための固体を濾去し濾液を蒸発乾固
し残渣をｐＨ１２でメチレンクロリドにより抽出した。
抽出物を水洗しＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し濃縮した。純
粋な油状物を参考例１に記載した如くＴＬＣにより単離
した。 【０１９０】下記の参考例６２〜６４の化合物は参考例
６１の方法によりアミン（Ｄ３）及び適切なアルデヒド
又はケトンから製造された。 【０１９１】参考例６２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−イソプロピル
アミン 【０１９２】参考例６３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ヘキシルアミン 【０１９３】参考例６４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ〕−プロピル）−ブチルアミン 【０１９４】参考例６５ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
−Ｎ′−メチルアミノ−プロピル〕−１−（３−オキ
ソ）−ブチルアミド 【０１９５】表題化合物は４時間室温でメチレンクロリ
ド中でアミン（Ｄ３）と１．１当量のジケテンとの反応
により製造した。 【０１９６】参考例３６〜６５の化合物の製造は下記の
表４から表６に示される。 【０１９７】 【表４】【０１９８】 【表５】【０１９９】 【表６】【０２００】参考例６６〜６８の化合物は参考例１の方
法によりアミン（Ｄ５）及び対応するアルキルクロリド
から製造された。 【０２０１】参考例６６ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−４−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０２】参考例６７ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−３−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０３】参考例６８ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−２−ニトロ−ベンジルアミン 【０２０４】参考例６９ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル−Ｎ′−メチル−アミノ〕−
プロピル）−バレルアミド 【０２０５】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ５）及びペンタン酸塩化物から製造した。参考例
６６〜６９の化合物の構造は下記の表７に示される。 【０２０６】 【表７】【０２０７】参考例７０〜７３の下記の化合物は参考例
１の方法によりアミン（Ｄ６）及び対応するアルキルク
ロリドから製造された。 【０２０８】参考例７０ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−ベンジルアミン 【０２０９】参考例７１ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−２−ニトロベンジルアミン 【０２１０】参考例７２ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｎ′−メチルアミ
ノ〕−プロピル）−３−ニトロベンジルアミン 【０２１１】参考例７３ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチル−ア
ミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンジルアミン 【０２１２】参考例７４ （Ｎ−〔３，４−ジメトキシフェニル〕−Ｎ−３−
〔Ｎ′−（２−フェニル−エチル）−Ｎ′−メチル−ア
ミノ〕−プロピル）−バレルアミド表題化合物は参考例
１０の方法によりアミン（Ｄ６）及びペンタン酸塩化物
から製造された。 【０２１３】参考例７０〜７４の化合物の構造は下記の
表８に示される。 【０２１４】 【表８】【０２１５】参考例７５〜７７の下記の化合物を参考例
１の方法によりアミン（Ｄ７）及び対応するアルキルク
ロリドから製造した。 【０２１６】参考例７５ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−３−ニ
トロベンジルアミン 【０２１７】参考例７６ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−４−ニ
トロベンジルアミン 【０２１８】参考例７７ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−２−ニ
トロベンジルアミン 【０２１９】参考例７８ （Ｎ−フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−（２−フェニル−エ
チル）−Ｎ′−メチル−アミノ〕−プロピル）−バレル
アミド 【０２２０】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ７）及びペンタン酸塩化物から製造した。 【０２２１】参考例７５〜７８の化合物の構造は下記の
表９に示される。 【０２２２】 【表９】 【０２２３】参考例７９ （Ｎ−（４−クロロ）フェニル−Ｎ−３−〔Ｎ′−２−
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル−Ｎ′−メ
チル−アミノ〕−プロピル）−４−ニトロベンズアミド
塩酸塩化２９ 【０２２４】 【化２９】 【０２２５】表題化合物を参考例１０の方法によりアミ
ン（Ｄ８）及びニトロベンゾイルクロリドから製造し
た。参考例１〜５０及び５７〜７８の化合物はそれらの
遊離塩基の形ですべて油である。 【０２２６】薬理学上のデータ １．冠血管抗張活性 ａ）麻酔されたラットのバソプレシンテスト：冠痙攣を
引き起こすためにバソプレシン〔リソプレシン（Ｌｙｓ
ｏｐｒｅｓｓｉｎ）：１Ｉ．Ｕ．／ｋｇ〕を静脈内に投
与した（ＥＣＧにおけるＳＴ−セグメントの上昇）。化
合物（Ｅ１）は０．６ｇ／ｋｇｉ．ｄ．の投与で冠痙攣
に対して活性であった。 【０２２７】冠痙攣を低下させるテスト化合物の能力は
痙攣により誘発された狭心症のそれらの抗アンギナの可
能性の目安として用いられる〔「ドラッグ．レス．（Ｄ
ｒｕｇ．Ｒｅｓ．）３３（１１），８，１１１７〜１１
２１（１９８３）参照〕。 【０２２８】ｂ）ブタより単離された冠動脈：冠動脈ら
せん体を作りそして１．５〜２ｃｍの長さでトリスバッ
ファー及び６０ｍＭＫＣｌを含むＣａ++のないクレブ
ス．ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）
溶液に３２．５°でインキュベートした。０．１ｍＭ〜
７ｍＭの範囲の濃度のＣａ++を各１０分毎に与えてコン
トロール投与−レスポンス曲線を得た。ＥＤＴＡを用い
てサイクルを洗った後プラセボ又は薬剤を投与し第二の
投与−レスポンス曲線を作る前に３０分の平衡時間をと
った。投与−比はＥＤ50水準で計算しそれからｌｏｇＫ
B を計算した。化合物（Ｅ４）はｌｏｇＥB ５．８５で
あった。それは生体外の冠動脈において温和−中和のＣ
ａ++拮抗活性を示す。 【０２２９】２．麻酔したラットにおける血行力学的プ
ロフィル：心拍数、収縮期の左心室の圧、左心室ｄｐ／
ｄｔ最大及び平均動脈血圧に対する本発明の化合物の作
用は虚血性心の酸素要求を低下させることによりこれら
化合物の抗アンギナの可能性に関する情報を得るために
研究された。結果を表１０に示す。 【０２３０】 【表１０】【０２３１】結果 本発明の化合物が安定及び変化の両方の狭心症に治療の
可能性があることを上述の結果は示す。とくに興味があ
るのはテスト化合物の顕著な低血圧なしに徐脈活性を示
すことである。 【０２３２】毒性 上述のテストにおいて毒作用は見られなかった。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（ＩＩＩａ）化１ 【化１】 Ｒ１−ＮＨ−Ａ−ＮＲ３′−Ｂ−Ｒ４ （ＩＩＩａ） （式中、Ｒ１は３，４−ジメトキシフェニルであり、 Ａは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、 Ｂは（ＣＨ２）２であり、 Ｒ３′は水素またはＣ１〜４アルキルでありそしてＲ４
は３，４−ジメトキシフェニルである）により表される
化合物。 ２．１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−エチルアミノ〕−プロピル−３−（３，４
−ジメトキシ）−アニリン；および１−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミ
ノ〕−エチル−２−（３，４−ジメトキシ）−アニリ
ン、からなる群から選ばれた、請求項１の化合物。
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Non-Patent Citations (1)
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| C.R.HEBD.SEANCES.ACAD.SCI.,SER.C,280-20=1975 * |
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