DE69910083T2 - Katecholhydrazon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Brenzcatechin-Hydrazon-Derivate, die die enzymatische Aktivität von Phosphodiesterase IV und dem Tumor-Nekrose-Faktor inhibieren. Diese Verbindungen können bei der Verhinderung oder Behandlung von Asthma bronchiale, Arthritis, Bronchitis, chronischem atretischem Luftweg, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis, AIDS, Crohn-Krankheit, Septikämie, septischem Schock, anderen entzündlichen Erkrankungen, wie Kachexie, mit TNF verbundenen Erkrankungen, etc., nützlich sein. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der besagten Verbindungen und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Phosphodiesterase IV ist ein Enzym, das spezifisch cAMP (zyklisches Adenosin-3',5'-monophosphat) in inaktives Adenosin-3',5'-monophosphat hydrolysiert. Von cAMP wurde gezeigt, dass es ein zweiter Bote ist, der die zellulären Antworten auf externe Reize vermittelt und entspannend oder anspannend auf Bronchialmuskeln wirkt.
  • Die Inhibierung von Phosphodiesterase IV führt zur Verhinderung von Bronchospasmus, indem die Konzentration an cAMP aufrechterhalten wird, und induziert ebenfalls Entzündungshemmung. Daher sollten Verbindungen, die Phosphodie rase IV inhibieren, wirksam bei der Behandlung von Asthma und ähnlichen Erkrankungen sein.
  • Es ist bekannt, dass der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bei einer ansteckenden Erkrankung wie Kachexie und einer Autoimmunerkrankung beteiligt ist. TNF scheint auch als primärer Mittler für eine entzündliche Reaktion, wie Septikämie und septischen Schock, zu wirken.
  • Daher wird erwartet, dass Verbindungen mit inhibitorischer Aktivität gegen Phosphodiesterase IV oder TNF pharmazeutisch wertvoll sind und es besteht immer ein Bedarf an der Entwicklung neuer Verbindungen, die Phosphodiesterase IV und TNF inhibieren.
  • Viele Verbindungen sind als Inhibitoren für Phosphodiesterase IV und TNF vorgeschlagen worden. Beispielsweise beschreibt EP 470,805 von American Home Product Oximcarbamat und Oximcarbonat der Formel:
    Figure 00020001
    wobei R C3-7-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist, R1 Halogen oder ein niederes Alkyl ist und R2 Amino, ein niederes Alkylamino, Arylamino, niederes Alkoxy oder Aryloxy ist.
  • Das US-Patent mit der Nummer 5,393,788 von SmithKline Beecham Corporation beschreibt eine Phenylalkyl-Oxamid-Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    wobei R1 C4-6-Cycloalkyl, X YR2 Halogen, wobei Y Sauerstoff oder Schwefel ist, oder ein niederes Alkyl ist, R3 und R5 unabhängig voneinander OR7 sind, R4 Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist, R6 OR7 oder NR7OR7 ist und R7 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betriff Brenzcatechin-Hydrazon-Derivate der Formel
    Figure 00030002
    oder pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze davon, wobei
    R1 C3-7-Cycloalkyl ist;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-5-Alkyl oder -CH2CH2C(=O)NH2 ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7-Alkyl, -C(=X)-R5, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl substitutiert mit einem oder zweien aus gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl und Carboxyl sind, oder R3 und R4 durch C3-4-enthaltenden Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unter Bildung eines heterozyklischen Rings direkt miteinander verbunden sind, X Sauerstoff, Schwefel oder NH ist, und R5 C1-7-Alkyl, -NHR6, CONH2 oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl substituiert mit einem ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Nitril, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl und Carboxyl ist, und R6 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl ist.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung der Formel I kann in Form der optischen Isomere oder Stereoisomere vorliegen. Somit schließt die vorliegende Erfindung derartige Isomere und Gemische davon ein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Phosphodiesterase IV oder TNF zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Verbindung der Formel I kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema I hergestellt werden: Reaktionsschema I
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3 und R4 die gleiche wie oben definierte Bedeutung haben.
  • Einige Derivate wurden durch ein bekanntes Verfahren (J. Med. Chem., 1994, 37, 1969) synthetisiert. Hydrazin-Verbindungen wurden in einer Ausbeute von 60% bis 90% in Alkohollösungsmittel unter Verwendung eines Säurekatalysators (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3711) synthetisiert.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden veranschaulichenden Beispiele beschrieben.
  • BEISPIELE
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
  • Eine Lösung aus 100 g (0,66 Mol) Isovanillin, 136,2 g (0,99 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3 g Kaliumiodid in 650 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei 65°C gerührt. 127,3 g (0,85 Mol) Cyclopentylbromid wurden langsam tropfenweise über eine Stunde zu der Lösung hinzugefügt. Diese Lösung wurde einen Tag bei 65°C gerührt und dann wurde ihre Temperatur auf Raumtemperatur abgesenkt. Sie wurde mit 2,01 Toluol verdünnt und mit 1 M Natriumhydroxid (2 × 1,5 l) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 0,5 l Toluol extrahiert und die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser (2 × 1,5 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter Erhalt von 117 g hellbrauner öliger Titelverbindung aufkonzentriert.
    1H-NMR (CDCl3, d): 9,84(s, 1H) 7,42(m, 2H) 6,95(d, 1H, J = 9 Hz) 4,87(m, 1H) 3,93 (s, 3H) 2,1–1,6(m, 8H)
  • BEISPIEL 1 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-isonikotinhydrazon
    Figure 00060001
  • Eine katalytische Menge konzentrierter Schwefelsäure wurde einer Lösung von 0,44 g (2,0 mMol) Verbindung, die in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde, in 30 ml Ethanol zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,33 g Isonikotinhydrazid wurde der Reaktionslösung zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 50°C gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Das resultierende weiße Kristallisat wurde in Dichlormethan unter Erhalt von 0,67 g (88,45%) weißer Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 170–171°C
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,60(2H, m) 1,75 (4H, m) 1,92 (2H, m) 3,81(3H, s) 4,85(1H, m) 7,04(1H, d J = 8,4 Hz) 7,24(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz) 7,33(1H, d J = 1,8 Hz) 7,81(2H, dd, J = 4,5, 1,6 Hz) 8,39(1H, s) 8,78(2H, dd, J = 4,5, 1,6 Hz) 11,92(1H, s)
  • BEISPIEL 2 (E)-Ethyl[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazinoformiat
    Figure 00070001
  • Eine katalytische Menge an konzentrierter Salzsäure wurde einer Lösung von 1,00 g (4,54 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 80 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,73 g Ethylcarbazat wurden der Reaktionslösung zugefügt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 50°C gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Das resultierende weiße Kristallisat wurde in Dichlormethan unter Erhalt von 1,25 g (89,87%) weißer Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 146–147°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,23(3H, t, J = 7,1 Hz) 1,58(2H, m) 1,73(4H, m) 1,88(2H, m) 3,77 (3H, s) 4,13(2H, q, J = 7,1 Hz) 4,80(1H, m) 6,98(1H, d J = 8,4 Hz) 7,07(1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz) 7,20(1H, d J = 1,9 Hz) 7,93(1H, s) 10,92(1H, s)
  • BEISPIEL 3 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-phenylhydrazon
    Figure 00080001
  • Eine katalytische Menge an konzentrierter Salzsäure wurde einer Lösung von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 60 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,34 ml Phenylhydrazin wurden der Reaktionslösung zugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden bei 50°C gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit 20 ml Ethanol unter Erhalt von 0,63 g (89,41%) weißer Titelverbindung gewaschen. Smp. 138–140°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,60(2H, m) 1,75(4H, m) 1,92(2H, m) 3,77(3H, s) 4,85(1H, m) 6,72(1H, m) 6,95(1H, d J = 8,2 Hz) 7,03(2H, d, J = 7,6 Hz) 7,09(1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 7,20(2H, t) 7,26(1H, d J = 1,8 Hz) 7,78(1H, s) 10,12(1H,s)
  • BEISPIEL 4 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-acethydrazon
    Figure 00080002
  • Eine katalytische Menge an konzentrierter Salzsäure wurde einer Lösung von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 60 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,26 g Acethydrazid wurden der Reaktionslösung zugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden bei 25°C gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Das resultierende weiße Kristallisat wurde in Dichlormethan unter Erhalt von 0,59 g (94,06%) weißer Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 155–156°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,58(2H, m) 1,71(4H, m) 1,88(2H, m) 2,18(3H, s) 3,78(3H, s) 4,81(1H, m) 6,99(1H, d J = 8,4 Hz) 7,14(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz) 7,24(1H, d J = 1,8 Hz) 7,88(1H, s) 11,12(1H, s)
  • BEISPIEL 5 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-7-chlorchinolon-4-ylhydrazon
    Figure 00090001
  • Eine katalytische Menge an konzentrierter Salzsäure wurde einer Lösung von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 60 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,67 g 7-Chlor-4-hydrazinochinolin wurden der Reaktionslösung zugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden bei 45°C gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit 20 ml Ethanol unter Erhalt von 0,55 g (61,20%) weißer Titelverbindung gewaschen. Smp. 210–212°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,61(2H, m) 1,78(4H, m) 1,94(2H, m) 3,81(3H, s) 4,89(1H, m) 7,04(1H, d J = 8,3 Hz) 7,28(1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz) 7,36(1H, d J = 5,2 Hz) 7,42(1H, d J = 1,8 Hz) 7,61(1H, d) 7,86(1H, s) 8,39(1H, s) 8,44(2H, d J = 9,1 Hz)
  • BEISPIEL 6 (E)-3-Cyclopentyloxy-4methoxybenzaldehyd-2-imidazolinohydrazon
    Figure 00100001
  • Eine katalytische Menge an konzentrierter Salzsäure wurde einer Lösung von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 50 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,63 g Hydrazino-3-imidazolin-hydrobromid wurden der Reaktionslösung zugegeben. Die Lösung wurde 8 Stunden bei 45°C gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Das resultierende hellgelbe Öl wurde durch eine Flash-Chromatographie (Kieselsäuregel bzw. Silicagel, 7,5% Methanol-Dichlormethan als Entwicklungslösung) unter Erhalt von 0,45 g (65,56%) weißer Titelverbindung aufgereinigt. Smp. 87–90°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,61(2H, m) 1,72(4H, m) 1,89(2H, m) 3,70(4H, s) 3,79(3H, s) 4,89(1H, m) 7,01(1H, d J = 8,4 Hz) 7,24(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz) 7,44(1H, d J = 1,8 Hz) 8,06(1H, s)
  • BEISPIEL 7 (E)-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarboxamid
    Figure 00110001
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung als Ausgangsmaterial unter Erhalt von 0,47 g (74,66%) weißer Titelverbindung. Smp. 144-146°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,58(2H, m) 1,71(4H, m) 1,89(2H, m) 3,76(3H, s) 4,92(1H, m) 6,44(2H, brs) 6,93(1H, d J = 8,3 Hz) 7,09(1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz) 7,36(1H, d J = 1,9 Hz) 7,75(1H, s) 10,08(1H, s)
  • BEISPIEL 8 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-nitrophenylhydrazon
    Figure 00110002
  • Die Reaktion von Beispiel 3 wurde durchgeführt unter Einsatz von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung als Ausgangsmaterial unter Erhalt von 0,63 g (78,09%) rot-gelber Titelverbindung. Smp. 135°C (zersetzt)
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,61(2H, m) 1,77(4H, m) 1,94(2H, m) 3,80(3H, s) 4,88(1H, m) 6,89(1H, m) 7,03(1H, d J = 8,4 Hz) 7,22(1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz) 7,35(1H, d J = 1,9 Hz) 7,66(1H, t J = 1,6 Hz) 7,95(1H, d J = 8,7 Hz) 8,11(1H, dd J = 8,5, 1,4 Hz) 8,39(1H, s) 11,15(1H, s)
  • BEISPIEL 9 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbothioamid
    Figure 00120001
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,00 g (4,54 mMol) von der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial unter Erhalt von 0,94 g (70,57%) weißer Titelverbindung. Smp. 112–114°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,57(2H, m) 1,71(4H, m) 1,88(2H, m) 3,76(3H, s) 4,91(1H, m) 6,44(2H, brs) 6,93(1H, d J = 8,4 Hz) 7,09(1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz) 7,36(1H, d J = 1,9 Hz) 7,74(1H, s) 10,06(1H, s)
  • BEISPIEL 10 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-4-chlorphenylhydrazon
    Figure 00130001
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,50 g (6,81 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung als Ausgangsmaterial unter Erhalt von 1,65 g (70,26%) weißer Titelverbindung. Smp. 133-135°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,60(2H, m) 1,76(4H, m) 1,91(2H, m) 3,78(3H, s) 4,86(1H, m) 6,97(1H, d J = 8,4 Hz) 7,04(2H, dd 1 = 6,8, 2,1 Hz) 7,12(1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz) 7,24(2H, dd J = 6,8, 2,1 Hz) 7,27(1H, d J = 1,9 Hz) 7,87(1H, s) 10,27(1H, s)
  • BEISPIEL 11 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbonylmethyl(trimethyl)ammoniumchlorid
    Figure 00130002
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,50 g (6,81 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 1,03 g (Carboxymethyl)trimethylammoniumchlorid-hydrazid als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 1,73 g (68,68%) weißer Titelverbindung. Smp. 178–179°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,60(2H, m) 1,73(4H, m) 1,90(2H, m) 3,30(9H, s) 3,79(3H, s) 4,33(2 Ha, s) 4,79(2 Ha, s) 4,84(1H, m) 7,03(1H, d J = 8,4 Hz) 7,23(1H, dd J = 8,4, 1,8 Hz) 7,29(1H, d J = 1,8 Hz) 8,01(1 Ha', s) 8,26 (1 Ha', s) 12,05(1H, brs)
  • BEISPIEL 12 (E)-N-(1,4-Oxazin-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylmethanimin
    Figure 00140001
  • 5,0 g (22,7 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung wurden in 60 ml Ethanol gelöst und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2,91 ml N-Aminomorpholin wurden der Reaktionslösung zugegeben. Die Lösung wurde 14 Stunden bei 5°C gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit 20 ml Ethanol unter Erhalt eines weißen Feststoffs gewaschen. Dieser Feststoff wurde in Isopropylether unter Erhalt von 6,37 g (92,19%) Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 108–109°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,56(m, 2H) 1,70(m, 4H) 1,88(m, 2H) 3,03 (m, 4H) 3,67(m, 7H) 4,77(m, 1H) 6,88(d, 1H) 7,04(dd, 1H) 7,18(d, 1H) 7,62(s, 1H)
  • BEISPIEL 13 (E)-N-Piperidino-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylmethanimin
    Figure 00150001
  • Die Reaktion von Beispiel 12 wurde durchgeführt unter Einsatz von 0,50 g (2,27 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 0,31 ml N-Aminopiperidin als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 0,65 g (94,68%) weißer Titelverbindung. Smp. 81–82°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,52(m, 4H) 1,67(m, 8H) 1,90(m, 2H) 3,04(m, 4H) 3,70(s, 3H) 4,76(m, 1H) 6,89(d, 1H) 7,04(dd, 1H) 7,18(d, 1H) 7,57(s, 1H)
  • BEISPIEL 14 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarboximidamid
    Figure 00150002
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,50 g (6,81 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 0,73 g Aminoguanidin-Hydrochlorid als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 1,60 g (85,02%) weißer Titelverbindung. Smp. 100–103°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,62~1,64(2H, m) 1,74~1,78(4H, m) 1,94~1,97(2H, m) 3,84 (3H, s) 4,95~4,98(1H, m) 7,05(1H, d J = 8,4 Hz) 7,33(1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz) 7,54(1H, d J = 1,9 Hz) 7,7(1H, brs) 8,36(1H, s) 11,69(1H, s)
  • BEISPIEL 15 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-pyridinylhydrazon
    Figure 00160001
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 0,80 g (3,63 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 0,39 g 2-Hydrazinopyrimidin als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 0,96 g (84,89%) weißer Titelverbindung. Smp. 142–143°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,58~1,61(2H, m) 1,71~1,76(4H, m) 1,89~1,94(2H, m) 3,77 (3H, s) 4,84~4,87(1H, m) 6,73~6,74(1H, m) 6,97(1H, d J = 8,3 Hz) 7,10(1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz) 7,20(1H, d J = 8,4 Hz) 7,27(1H, d J = 1,8 Hz) 7,62~7,63(1H, m) 7,94(1H, s) 8,09(1H, dd J = 4,9, 1,0 Hz) 10.67(1H, s)
  • BEISPIEL 16 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-carboxyphenylhydrazon
    Figure 00170001
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Einsatz von 0,80 g (3,63 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 0,66 g 2-Hydrazinobenzoesäure-Hydrochlorid als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 1,05 g (81,57%) weißer Titelverbindung. Smp. 174–176°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,59~1,60(2H, m) 1,71~1,76(4H, m) 1,92~1,93(2H, m) 3,78 (3H, s) 4,85(1H, m) 6,78(1H, dd J = 7,0, 1,0 Hz) 6,99(1H, d J = 8,4 Hz) 7,20(1H, dd J = 8,4, 1,9 Hz) 7,32(1H, d J = 1,9 Hz) 7,50(1H, dd J = 7,0, 1,6 Hz) 7,68(1H, dd J = 8,5, 0,8 Hz) 7,84(1H, dd J = 8,0, 1,4 Hz) 8,05(1H, s) 8,79(1H, d J = 4,9 Hz) 11,17(1H, s)
  • BEISPIEL 17 (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-4-trifluormethylpyrimidin-2-ylhydrazon
    Figure 00170002
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Verwendung von 0,80 g (3,63 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung und 0,63 g 2-Hydrazino-4-(trifluormethyl)pyrimidin als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 1,10 g (79,62%) weißer Titelverbindung. Smp. 73–75°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,58~1,59(2H, m) 1,72~1,76(4H, m) 1,89(2H, m) 3,79 (3H, s) 4,81~4,84(1H, m) 7,01(1H, d J = 8,4 Hz) 7,19(1H, dd J = 8,4, 2,0 Hz) 7,21(1H, d J = 4,9 Hz) 7,27(1H, d J = 2,0 Hz) 8,11(1H, s) 8,79(1H, d J = 4,9 Hz) 1,67(1H, s)
  • BEISPIEL 18 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbohydrazin
    Figure 00180001
  • Eine katalytische Menge an Eisessig wurde einer Lösung von 1,0 g (4,54 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise über 20 Minuten einer Lösung von 1,0 g Carbohydrazin in 50 ml destilliertem Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefällten Feststoffe wurden filtriert unter Erhalt von 0,89 g (67,06%) weißer Titelverbindung. Smp. 179–181°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,61(2H, m) 1,72(4H, m) 1,89(2H, m) 3,76(3H, s) 4,05(2H, brs) 4,94(1H, m) 6,92(1H, d J = 8,3 Hz) 7,07(1H, dd 7 = 8,3, 1,7 Hz) 7,42(1H, d J = 1,6 Hz) 7,74(1H, s) 8,03(1H, s) 10,23(1H, s)
  • BEISPIEL 19 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazindicarboxamid
    Figure 00190001
  • Eine katalytische Menge an Eisessig wurde einer Lösung von 1,0 g (4,54 mMol) von in Vergleichsbeispiel 1 hergestellter Verbindung in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise über 30 Minuten einer Lösung von 1,17 g Oxam(id)(säure)hydrazid in 60 ml destilliertem Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefällten Feststoffe wurden filtriert unter Erhalt von 1,12 g (80,80%) weißer Titelverbindung. Smp. 233–235°C
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,57(2H, m) 1,71(4H, m) 1,87(2H, m) 3,76(3H, s) 4,11(2H, brs) 4,95(1H, m) 6,91(1H, d J = 8,5 Hz) 7,28(1H, dd J = 8,5, 2,2 Hz) 7,42(1H, d J = 2,1 Hz) 7,83(1H, s) 9,32(1H, s)
  • BEISPIEL 20 (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazinoessigsäure
    Figure 00190002
  • Die Reaktion von Beispiel 6 wurde durchgeführt unter Einsatz von 0,80 g (3,63 mMol) von in Vergleichsbeispiel hergestellter Verbindung und 0,63 g Ethylhydrazinoacetat als Ausgangsmaterialien unter Erhalt von 0,98 g weißem Ethyl-(E)-2-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylmethylen]hydrazinoacetat. Die hergestellte Esterverbindung wurde in einem Gemisch von Methanol und 1,0 N wässriger Natriumhydroxidlösung hydrolysiert, um 0,75 g (70,77%) weißer Titelverbindung zu ergeben. Smp. 165°C (zersetzt)
    1H-NMR(DMSO-d6): 1,59(2H, m) 1,71(4H, m) 1,87(2H, m) 3,74(3H, s) 3,83(2H, brs) 4,77(1H, m) 6,90(1H, d J = 8,5 Hz) 6,96(1H, dd J = 8,3, 1,7 Hz) 7,09(1H, d J = 1,7 Hz) 7,57(1H, s)
  • EXPERIMENTELLES BEISPIEL
  • Inhibierung der Aktivität von Phosphodiesterase IV
  • Die in den Beispielen 1 bis 16 hergestellten Verbindungen und Rolipram als Kontrolle wurden auf die Inhibierung von Phosphodiesterase IV getestet.
  • Teilweise aufgereinigte Phosphodiesterase IV aus Human-U937-Zellen, Testverbindung und 1,0 uM cAMP einschließlich 0,01 uM[3H]cAMP wurden 20 Minuten bei 30°C inkubiert. Die PDE-Reaktion zur Umwandlung von cAMP in AMP wurde durch 2-minütiges Kochen der Reaktionslösung vervollständigt. AMP wurde in Adenosin umgewandelt, indem Schlangengift-Nukleotidase zugefügt wurde und die Reaktionslösung 10 Minuten bei 30°C inkubiert wurde. Während nicht-hydrolysiertes cAMP an AG1-X2-Harz gebunden wurde, wurde das [3H]Adenosin in der wässrigen Lösung durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I unten gezeigt, in der die Werte die Inhibierung (%) der PDE IV für jede Testverbindung anzeigen.
  • Tabelle I
    Figure 00210001
  • Figure 00220001

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00230001
    oder pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze davon, wobei R1 C3-7-Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff Hydroxy, C1-5-Alkyl oder -CH2CH2C(=O)NH2 ist; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-7Alkyl, -C(=X)-R5, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl substitutiert mit einem oder zweien ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl und Carboxyl sind, oder R3 und R4 durch C3-a-enthaltenden Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unter Bildung eines heterozyklischen Rings direkt miteinander verbunden sind, X Sauerstoff, Schwefel oder NH ist, und R5 C1-7Alkyl, -NHR6, CONH2, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl substituiert mit einem ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkoxy, Nitril, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl und Carboxyl ist, und R6 Wasserstoff, Hydroxy, NH2 C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Cyclopentyl ist, R2 Wasserstoff ist, R3 und R4 unabhängig voneinander C1-5-Alkyl, -C(=X)-R5, oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl substituiert mit einem ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Carboxyl sind, oder R3 und R4 durch C3-4-enthaltenden Sauerstoff oder Stickstoff unter Bildung eines heterozyklischen Rings direkt miteinander verbunden sind, X Sauerstoff, Schwefel oder NH ist, und R5 -NHR6 oder 4-Pyridyl ist, und R6 Wasserstoff Hydroxy oder 4-Pyridyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-isonikotin-hydrazon, (E)-Ethyl[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazinoformiat, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-phenylhydrazon, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-acethydrazon, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-7-chlorchinolon-4-ylhydrazon, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-imidazolinohydrazon, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarboxamid, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-nitrophenylhydrazon, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbothioamid, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-4-chlorphenylhydrazon, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbonylmethyl(trimethyl)-ammoniumchlorid, (E)-N-(1,4-Oxazin-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylmethanimin, (E)-N-Piperidino-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylmethanimin, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarboximidamid, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-pyridinylhydrazon, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-2-carboxyphenylhydrazon, (E)-3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-4-trifluormethylpyrimidin-2-ylhydrazon, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazincarbohydrazin, (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazindicarboxamid und (E)-2-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylen]hydrazinoessigsäure.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00250001
    oder pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Salzen davon, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Umsetzen von C3-7-Cycloalkyl mit einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00250002
    unter Herstellung einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00260001
    wobei R1 die gleiche wie in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, und das Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00260002
    wobei R2, R3 und R4 die gleiche wie in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, umfasst.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Phosphodiesterase IV oder TNF, die eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Träger umfasst.
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