ES2624791T3 - Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados - Google Patents

Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados Download PDF

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Derek Johnston
Lazlo Urogdi
John E. Bergmann
Rene Onrust
Zeng Hongkui
Sandor Cseh
Akos Papp
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Abstract

Un compuesto para usar en el tratamiento de esquizofrenia en un animal de sangre caliente que lo necesita, que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula** o una de sus sales, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: m, n y p son, de modo individual, 0 ó 1; x es 1, 2 ó 3; A es un heterociclo opcionalmente sustituido; B es -O-, -NR6- o -S(O)z- donde z es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno u oxo; R1 está ausente o representa 1, 2 ó 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y son, de modo independiente, halógeno, alquilo C1-6, -CHF2, -CF3, -CH2NH2, -CH2NH(alquilo C1-6) o -CH2N(alquilo C1-6)2; R2 es, en cada aparición, igual o diferente y es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, - C(>=O)(alquilo C1-6), bencilo, -CH2CONH2, -CHF2, -CF3 o dos grupos R2 cualesquiera se pueden tomar juntos para formar un alcandiílo C1-6; y R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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25
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35
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45
Esquema dereacción 5
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Los compuestos de la fórmula (13), donde Y = metilo (Me), etilo (Et), etc. se pueden obtener en comercios o se pueden preparar por medio de métodos estándar. Los compuestos de la fórmula (13) en etanol se pueden hacer reaccionar con un compuesto de hidrazina, como (6), para obtener los compuestos de la fórmula (14). Los compuestos de la fórmula (14) se pueden hacer reaccionar luego con una variedad de derivados de benzaldehído, como (2), en disolventes alcohólicos, como etanol y en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tales como ácido acético y a reflujo para proporcionar los compuestos de la estructura (VI).
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en general como el ácido libre o la base libre. De modo alternativo, los compuestos de esta invención se pueden usar en la forma de sales por adición de ácidos o bases. Las sales por adición de ácidos de los compuestos amino libres de la presente invención se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica y se pueden formar a partir de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinnámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencensulfónico. Los ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales por adición de bases incluyen aquellas sales que se forman con el anión del carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como aquellos seleccionados de metales alcalinos y metales alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y sus derivados sustituidos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, y similares). De esta manera, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” de las estructuras (I) a (VI) pretende comprender todas y cada una de las formas salinas aceptables.
Respecto de los estereoisómeros, los compuestos de las estructuras (I) a (VI) pueden tener centros quirales y se pueden producir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, que incluye sus mezclas. Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las estructuras (I) a (VI) pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de las estructuras (I) a (VI) también pueden formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Estos solvatos se incluyen de modo similar dentro del alcance de esta invención.
En otra realización de la invención, se describen las composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios compuestos de las estructuras (I) a (VI). Con fines de administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o varios compuestos de la presente invención y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El inhibidor de PDE10 está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar un trastorno particular —es decir, en una cantidad suficiente para lograr la inhibición deseada de PDE10 y, con preferencia, con toxicidad aceptable para el animal de sangre caliente. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un inhibidor de PDE10 en una cantidad de 0,1 mg a 250 mg por dosis según la vía de administración y, más normalmente, de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y las dosis apropiadas pueden ser determinadas con facilidad por el experto en la técnica.
En términos generales, una dosis diaria típica puede variar de aproximadamente 1 µg/kg a 100 mg/kg, con preferencia, de 0,01-100 mg/kg, con mayor preferencia, de 0,1-70 mg/kg, según el tipo y la gravedad de la enfermedad, por ejemplo, por una o varias administraciones separadas. Para administraciones repetidas durante varios días o más tiempo, según la condición, el tratamiento se sostiene hasta que se produzca una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, pueden ser útiles otros regímenes posológicos. El progreso de esta terapia se puede controlar por medio de técnicas y ensayos estándar. La especificación para las formas de unidad de dosis de la invención se dictamina y depende directamente de las exclusivas características del
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Tabla 1
imagen14
N.º
MW A R1 x R2
1-1
415,47 imagen15 H 3 3-CH3
4-CH3
5-CH3
2-1
367,40 imagen16 H 3 3-CH3
4-CH3
5-CH3
2-2
403,38 imagen17 H 3 3-CH3
4-CHF2
5-CH3
2-3
367,40 imagen18 H 3 2-CH3
4-CH3
5-CH3
2-4
415,47 imagen19 H 3 2-CH3
4-CH3
5-CH3
2-5
355,37 imagen20 2-F 2 4-CH3
5-CH3
2-6
410,43 imagen21 H 3 3-CH3
4-CH2CONH2
5-CH3
2-7
451,45 imagen22 H 3 3-CH3
4-CHF2
5-CH3
2-8
458,49 imagen23 H 3 3-CH3
4-CH2CONH2
5-CH3
2-9
351,41 imagen24 H 2 3-CH3
4-CH3
2-10
338,37 imagen25 H 2 3-CH3
4-CH3
2-11
332,38 imagen26 H 2 3-CH3
2-COCH3
2-12
339,35 imagen27 H 2 3-CH3
4-CH3
2-13
333,43 imagen28 H 2 3-CH2CH3
4-CH2CH3
2-14
488,54 imagen29 H 2 3-CH3
4-CH3
2-15
369,40 imagen30 H 2 3-CH2-4
2-16
371,41 imagen31 H 2 3-H
4-CH3
2-17
385,44 imagen32 H 2 3-CH2CH3
4-H
2-18
489,57 imagen33 H 2 3-bencilo
4-bencilo
2-19
321,34 imagen34 H 2 3-CH2-4
2-20
367,40 imagen35 H 3 2-CH3
3-CH3
4-CH3
2-21
491,57 imagen36 H 3 3-CH3
4-bencilo
5-CH3
2-22
443,50 imagen37 H 3 3-CH3
4-bencilo
5-CH3
2-23
415,47 imagen38 H 3 2-CH3
3-CH3
4-CH3
2-24
537,64 imagen39 H 2 3-bencilo
4-bencilo
Como se usó en la Tabla 1 anterior, así como en las tablas que siguen, los números precedentes (y los siguientes en el caso de los alcanodiílos), los sustituyentes R1 y R2 se refieren a la posición del sustituyente en el anillo aromático como semuestramás abajo.
imagen40
imagen41
Etapa 4B: Preparación de 2-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetato de etilo 4b
imagen42
A una solución agitada de 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetato de etilo 4a (11,2 g, 47,6 mmol, 1,0 eq.) en 10:1 éter dietílico:dimetilformamida (450 mL) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (2,09 g, 52,3 mmol, 5 1,1 eq.) y la reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Bromuro de bencilo (9,78 g, 57,1 mmol, 1,2 eq.) se añadió a 0 °C y la reacción se agitó con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con metanol (100 mL) y se concentró al vacío. El residuo se extrajo en cloroformo caliente (400 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (200 mL), HCl 1 M (200 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía flash (10% de
10 EtOAc:90% éter de petróleo) dio 4b en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,82 g, 30%).
Etapa 4C: Preparación de 2-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetohidrazida 4c
imagen43
A una solución agitada de 2-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetato de etilo 4b (200 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq.) en etanol (5 mL), se añadió monohidrato de hidrazina (61 mg, 1,23 mmol, 2,0 eq.) y la mezcla de reacción se calentó
15 hasta reflujo y se agitó a esa temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato demagnesio y se concentró al vacío para dar 4c en forma de un sólido de color amarillo pálido que luego se usó sin ulterior purificación (200mg, 100%).
Etapa 4D Preparación de (E)-2-(1-bencil-1H-benzo[d]limidazol-2-iltio)-N’-(4-etoxi-3-metoxibenciliden)acetohidrazida 20 4-1
imagen44
A una solución agitada de 2-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetohidrazida 4c (200 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq.) en etanol (5 mL), se añadió 3-metoxi-4-etoxibenzaldehído (110 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq.) y ácido acético (3 gotas). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó a esa temperaturadurante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
25 temperatura ambiente y el precipitado que se formó enfriando se filtró y se lavó con agua (10 mL), etanol (10 mL) y éter dietílico (10 mL). El sólido se secó por alto vacío durante la noche para dar 4-1 en forma de un sólido blanco (196mg, 67%).
Ejemplo 5 CLORHIDRATO DE (E)-N’-(3,4-DIMETOXIBENCILIDEN)-2-(2-METILQUINOLIN-4-ILTIO)ACETOHIDRAZIDA Etapa 5A Preparación de 2-metilquinolina-4-tiol 5a
imagen45
5 Una suspensión agitada de 2-metilquinolin-4-ol (5,10 g, 32,0 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (51 mL) se calentó hasta 50 °C y se añadieron 6,5 g de reactivo de Lawesson (6,5 g, 16,0mmol, 0,5 eq.) en una porción. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 6 horas. La reacción se vertió en una solución bifásica caliente de acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL) y se agitó vigorosamente. Un gel anaranjado viscoso se precipitó de la solución. La solución de agua/acetato de etilo se decantó en un embudo de separación y la capa
10 orgánicaseaisló. Lacapaacuosaseextrajoconacetatodeetilo(4x200ml)ylosextractoscombinadossesecaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró al vacío. El gel anaranjado resultante se purificó por cromatografía flash (50% de EtOAc:50% de éter de petróleo → 100% de EtOAc) para obtener 5a en forma de un sólido amarillo (1,70 g, 30%).
Etapa 5B Preparación de 2-(2-metilquinolin-4-iltio)acetato demetilo 5b
imagen46
2-metilquinolina-4-tiol 5a (1,00 g, 5,71 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio (0,87 g, 6,28 mmol, 1,10 eq.) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió bromoacetato de metilo (921 mg, 6,02 mmol, 1,05 eq.) gota a gota a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se
20 extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se secó a alto vacío para obtener 5b en forma de un sólido marrón (1,25 g, 88%).
Etapa 5C Preparación de 2-(2-metilquinolin-4-iltio)acetohidrazida 5c
imagen47
25 ElEjemplo5,Etapa5CsellevóacaboenunaformaanálogaalEjemplo4,Etapa4C.
imagen48
Tabla 3
N.º
MW A imagen49 B R1 p x imagen50 R2 R4 R5
4-1
474,58 imagen51 imagen52 S H 1 2 imagen53 3-CH3 H H
4-CH2CH3
5-1
395,48 imagen54 imagen55 S H 1 2 imagen56 3-CH3 H H
4-CH3
5-2
526,56 imagen57 imagen58 S H 1 3 imagen59 3-CH3 H H
4-CHF2
5-CH3
5-3
561,01 imagen60 imagen61 S H 1 3 imagen62 3-CH3 H H
4-CHF2
5-CH3
5-4
512,99 imagen63 imagen64 S 2-F 1 2 imagen65 4-CH3 H H
5-CH3
5-5
525,03 imagen66 S H 1 3 2-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-6
525,03 imagen67 S H 1 3 3-CH2CH3 H H
4-H
5-7
478,55 imagen68 S 2-F 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-8
460,56 imagen69 S H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-H
5-9
490,58 imagen70 S H 1 3 2-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-10
533,61 imagen71 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH2CONH2
5-CH3
5-11
460,56 imagen72 S H 1 2 2-CH3 H H
4-CH3
5-12
411,48 imagen73 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-13
360,44 imagen74 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-14
473,55 imagen75 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-15
331,39 imagen76 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-16
384,46 imagen77 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-17
381,45 imagen78 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-18
387,48 imagen79 S H 1 2 2-CH3 H H
3-CH3
5-19
430,53 imagen80 S H 1 1 4-CH3 H H
5-20
331,39 imagen81 S H 1 2 3-H H H
4-CH2CH3
5-21
361,42 imagen82 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-22
459,53 imagen83 S H 1 2 3-CH3 H H
4-H
5-23
432,50 imagen84 S H 1 2 3-H H H
4-H
5-24
370,43 imagen85 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-25
490,58 imagen86 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-26
460,56 imagen87 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-27
495,00 imagen88 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-28
474,54 imagen89 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-29
409,51 imagen90 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-30
387,48 imagen91 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-31
474,58 imagen92 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-32
371,41 imagen93 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-33
495,00 imagen94 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-34
423,47 imagen95 O H 1 3 3-CH3 H H
4-CH2CH3
5-CH3
5-35
446,53 imagen96 S H 1 2 3-CH3 H H
4-H
5-35
398,48 imagen97 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-37
379,42 imagen98 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-38
433,51 imagen99 O H 1 2 3-CH3 H H
4-ciclopentilo
5-39
504,61 imagen100 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH2CH3
5-CH3
5-40
488,61 imagen101 S H 1 2 3-CH3 H
4-n-propilo
H
5-41
488,61 imagen102 S H 1 2 3-CH3CH3 H H
4-CH2CH3
5-42
463,53 imagen103 O H 1 3 3-CH3 H H
4-ciclopentilo
5-CH3
5-43
486,59 imagen104 S H 1 2 3-CH3 H H
4-(2)-propenilo
5-44
474,58 imagen105 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH2CH3
5-45
423,53 imagen106 S H 1 2 3-CH3 H H
4-n-propilo
5-46
407,47 imagen107 O H 1 2 3-CH3 H H
4-n-propilo
5-47
514,65 imagen108 S H 1 2 3-ciclopentilo H H
4-CH3
5-48
444,51 imagen109 S H 1 2 3-CH2-4 H H
5-49
514,65 imagen110 S H 1 2 3-CH3 H H
4-ciclopentilo
5-50
518,64 imagen111 S H 1 3 3-CH3 H H
4-n-propilo
5-CH3
5-51
544,67 imagen112 S H 1 3 3-CH3 H H
4-ciclopentilo
5-CH3
5-52
612,75 imagen113 S H 1 2 3-bencilo H H
4-bencilo
5-53
446,53 imagen114 S H 1 2 3-H H H
4-CH3
5-54
490,58 imagen115 S H 1 3 2-CH3 H H
3-CH3
4-CH3
5-55
566,68 imagen116 S H 1 3 3-CH3 H H
4-bencilo
5-CH3
5-56
647,20 imagen117 S H 1 2 3-bencilo H H
4-bencilo
5-57
478,96 imagen118 S H 1 2 3-CH2-4 H H
5-58
480,97 imagen119 S H 1 2 3-H H H
4-CH3
5-59
525,03 imagen120 S H 1 3 2-CH3 H H
3-CH3
4-CH3
5-60
601,12 imagen121 S H 1 3 3-CH3 H H
4-bencilo
5-CH3
5-61
456,55 imagen122 CH2 H 1 2 3-n-propilo H H
4-CH3
5-62
486,59 imagen123 CH2 H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-CH3
5-63
460,56 imagen124 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-64
476,55 imagen125 S H 1 3 3-CH3 H H
4-H
5-CH3
5-65
486,59 imagen126 S H 1 2 3-ciclopropilo H H
4-CH3
5-66
464,97 imagen127 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-67
474,58 imagen128 S H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-CH3
5-68
446,53 imagen129 S H 1 2 3-H H H
4-CH3
5-69
409,51 imagen130 S H 1 2 3-CH3 H C H3
4-CH3
5-70
365,45 imagen131 S H 1 1 4-CH3 H H
5-71
474,38 imagen132 S 3-Br 1 2 4-H H H
5-CH2CH3
5-72
349,39 imagen133 O H 1 1 2-CH3 H H
5-73
395,48 imagen134 S 5-CH3 1 2 3-CH3 H H
4-H
5-74
423,47 imagen135 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-75
409,46 imagen136 S H 1 3 3,4-CH2-5-CH3 H H
5-76
429,93 imagen137 S 3-Cl 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-77
474,38 imagen138 S 3-Br 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-78
409,44 imagen139 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-79
415,46 imagen140 S 4-CHF2 1 1 3-CH3 H H
5-80
365,39 imagen141 O H 1 2 3-CH3 H H
4-H
5-81
363,42 imagen142 O 3-CH3 1 1 4-CH3 H H
5-82
439,47 imagen143 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-83
378,43 imagen144 NR6 (R6=H) H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-84
365,39 imagen145 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-85
444,29 imagen146 O 2-Br 1 2 3-H H H
4-CH3
5-86
393,40 imagen147 O H 1 3 3-CH2-4 H H
5-CH3
5-87
397,41 imagen148 O 2-F 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-88
367,38 imagen149 O 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-89
399,83 imagen150 O 3-Cl 1 2 4-H H H
5-CH3
5-90
458,32 imagen151 O 3-Br 1 2 4-H H H
5-CH2CH3
5-91
413,86 imagen152 O 3-Cl 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-92
458,32 imagen153 O 3-Br 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-93
371,41 imagen154 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-94
383,38 imagen155 O 3-F 1 2 4-H H H
5-CH3
5-95
383,83 imagen156 O 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-96
429,42 imagen157 O H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-CHF2
5-97
415,40 imagen158 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CHF2
5-98
379,42 imagen159 O 3-CH3 1 2 4-H H H
5-CH3
5-99
399,40 imagen160 O 4-CHF2 1 1 3-CH3 H H
5-100
409,44 imagen161 O H 1 3 2-CH3 H H
3-CH3
4-CH3
5-101
409,44 imagen162 O H 1 3 2-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-102
435,42 imagen163 S H 1 2 3-CF3 H H
4-H
5-103
395,48 imagen164 S H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-H
5-104
409,51 imagen165 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH2CH3
5-105
409,51 imagen166 S H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-CH3
5-106
447,41 imagen167 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-107
424,41 imagen168 O H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-108
365,45 imagen169 S H 1 1 3-CH3 H H
5-109
395,48 imagen170 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-110
411,48 imagen171 S H 1 3 3-CH3 H H
4-H
5-CH3
5-111
431,46 imagen172 S H 1 2 3-CHF2 H H
4-CH3
5-112
437,56 imagen173 S H 1 2 3-CH2CH(CH3)2 H H
4-CH3
5-113
449,45 imagen174 S H 1 2 3-CF3 H H
4-H
5-114
425,51 imagen175 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-115
486,59 imagen176 S H 1 2 3-(2)-propenilo H H
4-CH3
5-116
488,61 imagen177 S H 1 2 3-n-propilo H H
4-CH3
5-117
400,46 imagen178 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-118
454,50 imagen179 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH2CONH2
5-CH3
5-119
447,46 imagen180 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CHF2
5-CH3
5-120
487,58 imagen181 S H 1 3 3-CH3 H H
4-bencilo
5-CH3
5-121
399,44 imagen182 S 2-F 1 2 4-CH3 H H
5-CH3
5-122
411,48 imagen183 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-123
411,48 imagen184 S H 1 3 2-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-124
411,48 imagen185 S H 1 3 2-CH3 H H
3-CH3
4-CH3
5-125
381,45 imagen186 S H 1 2 3-CH2CH3 H H
4-H
5-126
367,43 imagen187 S H 1 2 3-H H H
4-CH3
5-127
365,41 imagen188 S H 1 2 3-CH2-4 H H
5-128
533,65 imagen189 S H 1 2 3-bencilo H H
4-bencilo
5-129
525,03 imagen190 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-130
490,57 imagen191 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-131
449,45 imagen192 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-132
437,41 imagen193 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-133
437,41 imagen194 S 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-134
453,87 imagen195 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-135
487,42 imagen196 S 3-CF3 1 1 5-CH3 H H
5-136
449,45 imagen197 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-137
425,5 imagen198 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-138
413,47 imagen199 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-139
413,47 imagen200 S 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-140
429,92 imagen201 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-141
463,47 imagen202 S 3-CF3 1 1 4-CH3 H H
5-142
425,5 imagen203 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-143
381,45 imagen204 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-144
369,41 imagen205 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-145
369,41 imagen206 S 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-146
385,87 imagen207 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-147
419,42 imagen208 S 3-CF3 1 1 4-CH3 H H
5-148
381,45 imagen209 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-149
395,47 imagen210 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-150
383,44 imagen211 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-151
383,44 imagen212 S 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-152
399,89 imagen213 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-153
433,45 imagen214 S 3-CF3 1 1 4-CH3 H H
5-154
395,47 imagen215 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-155
474,37 imagen216 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-156
462,34 imagen217 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-157
462,34 imagen218 S 4-F 1 1 3-CH3 H H
5-158
478,79 imagen219 S 3-Cl 1 1 4-CH3 H H
5-159
512,34 imagen220 S 3-CF3 1 1 5-CH3 H H
5-160
474,37 imagen221 S H 1 2 3-CH3 H H
5-CH3
5-161
419,50 imagen222 S R1 y R2 tomados juntos (ver R2) 1 2 imagen223 H H
5-162
440,52 imagen224 S H 1 3 3-CH3 CH 3 H
4-CH3
5-CH3
5-163
435,55 imagen225 S H 1 2 imagen226 H H
4-CH3
5-164
441,50 imagen227 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-165
439,53 imagen228 S H 2 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-166
422,48 imagen229 NR6(R6=CH3) H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-167
454,54 imagen230 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-168
361,42 imagen231 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-169
362,41 imagen232 S H 1 3 3-CH3 H H
4-CH3
5-CH3
5-170
467,44 imagen233 S H 1 2 3-CHF2 H H
4-CHF2
5-171
387,40 imagen234 S 3-F 1 1 4-H H H
5-F
imagen235
5-172
438,54 imagen236 S 3-CH2N(CH3)2 1 1 4-H H H
5-173
401,43 imagen237 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-F
5-174
385,37 imagen238 O 2-F 1 1 3-CH3 H H
4-F
5-175
431,46 imagen239 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-F
5-176
431,46 imagen240 S 2-F 1 1 4-CH3 H H
3-F
5-177
401,43 imagen241 S 2-F 1 1 4-CH3 H H
3-F
5-178
401,43 imagen242 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-F
5-179
387,40 imagen243 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-F
5-180
381,45 imagen244 S H 1 2 3-CH3 H H
4-CH3
5-181
455,40 imagen245 S 2-F 1 1 4-CH3 H H
3-F
5-182
455,40 imagen246 S 3-F 1 1 4-CH3 H H
5-F
imagen247
Etapa 6D Preparación de (E)-3-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N’-(3,4-dimetoxibenciliden)propanhidrazida 6-1
imagen248
La Etapa 6D se preparó en una forma análoga al Ejemplo 4, Etapa 4D.
Haciendo referencia a la Tabla 4, los siguientes derivados de la estructura (V), en donde R, R3, R4 y R5 son hidrógeno, se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos destacados en el Ejemplo 6. Tabla 4
imagen249
N.º
MW A imagen250 R1 imagen251 x R2
6-1
442,52 imagen252 H imagen253 2 3-CH3
4-CH3
6-2
382,42 imagen254 H imagen255 2 3-CH3
4-CH3
5-CH3
6-3
387,44 imagen256 H imagen257 2 3-CH3
4-H
6-4
320,39 imagen258 H 2 3-H
4-CH3
6-5
336,35 imagen259 H 2 3-CH2-4
6-6
338,37 imagen260 H 2 3-H
4-CH3
6-7
352,39 imagen261 H 2 3-CH2CH3
4-H
6-8
382,42 imagen262 H 3 2-CH3
3-CH3
4-CH3
6-9
382,42 imagen263 H 3 2-CH3
4-CH3
5-CH3
6-10
370,38 imagen264 2-F 2 4-CH3
5-CH3
6-11
458,52 imagen265 H 3 3-CH3
4-bencilo
5-CH3
6-12
456,55 imagen266 H 2 3-CH3
4-CH2CH3
6-13
456,55 imagen267 H 2 3-CH2CH3
4-CH3
Ejemplo 7
Haciendo referencia a la Tabla 5, los siguientes derivados de la estructura (IV), en donde R4 y R5 son hidrógeno, se puede sintetizar de acuerdo con el Esquema de reacción 5. Tabla 5
imagen268
N.º
MW A imagen269 R1 imagen270 x R2
7-1
304,30 imagen271 imagen272 H imagen273 3 3-CH3
4-CH3
5-CH3
7-2
380,40 imagen274 imagen275 H imagen276 2 3-CH3
4-bencilo
5-CH3
7-3
272,26 imagen277 imagen278 H imagen279 2 3-CH3
4-H
7-4
271,28 imagen280 imagen281 H imagen282 2 3-H
4-CH3
7-5
323,35 imagen283 H 2 3-CH2CH3
4-H
7-6
328,32 imagen284 H 2 3-CH3
4-H
7-7
328,32 imagen285 H 2 3-H
4-CH3
7-8
258,23 imagen286 H 2 3-CH2-4
7-9
260,25 imagen287 H 2 3-H
4-CH3
7-10
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786139B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
WO2009143178A2 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP2310016B1 (en) 2008-08-05 2017-10-04 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN101624376B (zh) * 2009-08-19 2011-09-14 沈阳中海药业有限公司 取代酰肼类化合物及其应用
WO2011112828A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN102060757B (zh) * 2010-12-14 2013-05-22 聊城大学 酰腙类Schiff碱化合物及其制备方法与应用
JP2014510055A (ja) 2011-02-18 2014-04-24 アラーガン インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０（ｐｄｅ１０ａ）阻害剤としての置換６，７−ジアルコキシ−３−イソキノリノール誘導体
ITRM20120131A1 (it) * 2012-03-30 2013-10-01 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori dell'interazione tcr/mhcii-collagene utili per il trattamento dell'artrite reumatoide.
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
CA2980801A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
CN106474113B (zh) * 2016-08-30 2019-02-26 徐州医科大学 一种用于缺血性脑卒中后神经再生的药物组合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610715B1 (en) * 1999-05-28 2003-08-26 Cheil Jedang Corporation Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
AU2002210385A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-29 Novo-Nordisk A/S Furazanyl-triazole derivates for the treatment of diseases
US20030018047A1 (en) * 2001-04-20 2003-01-23 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
WO2005070419A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Chemical inhibitors of soluble adenylyl cyclase (sac)
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
WO2006113236A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Cornell Research Foundation, Inc. Novel chemical inhibitors of neutrophil activation through the sac-dependent pathway
US20070123508A1 (en) * 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
WO2007008529A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
US8236783B2 (en) * 2006-08-15 2012-08-07 Duke University ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same

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