WO2004083167A1 - スルファミド誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

スルファミド誘導体及びその医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2004083167A1
WO2004083167A1 PCT/JP2004/003696 JP2004003696W WO2004083167A1 WO 2004083167 A1 WO2004083167 A1 WO 2004083167A1 JP 2004003696 W JP2004003696 W JP 2004003696W WO 2004083167 A1 WO2004083167 A1 WO 2004083167A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
substituent
alkyl
groups
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/003696
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoyuki Shibata
Hayato Iwadare
Masaki Kiga
Naomi Shimazaki
Tomoki Echigo
Kosaku Fujiwara
Fumie Tanzawa
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of WO2004083167A1 publication Critical patent/WO2004083167A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

明細書 スルフアミド誘導体及びその医薬組成物
(技術分野），
本発明は、 MEK阻害活性を有する新規なスルフアミド誘導体、 及び、 そのスル フアミド誘導体又はその薬理上許容される塩と P PARr活性化能を有する縮合複 素環化合物又はその薬理上許容される塩を、 同時に又は時間をおいて別々に投与す る医薬組成物、 細胞増殖抑制剤又は抗腫瘍剤に関する。
(背景技術）
• 細胞の増殖 ·分化は、 外界からの種々のシグナルによって制御されている。 外界 からのシグナルは、 細胞表面または細胞内のレセプターを介して細胞に伝達され、 種々の応答を引き起こす。 このような細胞内シグナル伝達系には種々のものがある が 近年、 プロテインキナ一ゼおよびプロテインフォスファターゼによるタンパク 質のリン酸化および脱リン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかにされて いる。
なかでも、 MAPキナーゼカスケードと呼ばれる細胞内シグナル伝達経路は、 酵 母から植物、 哺乳類にまで保存されている、 真核生物において普遍的な情報伝達経 路である。 この MAPキナーゼカスケードは、 細胞増殖因子、 細胞分化因子、 スト レス刺激によつて活性化されることが知られている。 MAPキナ一ゼには、 MAP KZERK：、 p 38、 SAPK/J NK、 E R K 5 / B MKの 4つの種類が存在し、 このうち、 MAPKZERKは EGFや FGFのような細胞増殖因子または T P A のような発癌プロモーターによって活性化し、 細胞増殖における重要な経路である ことが知られている。
MAPキナーゼカスケ一ドは、 MAPKKK(MAPキナーゼキナーゼキナーゼ）、 MAPKK (MAPキナーゼキナ一ゼ）、 MAPキナーゼの 3段階のキナーゼによる カスケ一ドから成っており、 MAPK/ERKに対する MAPKKは MEK：、 MA PKKKは R a f あるいは Mo sである。 ME Kが恒常的に活性化されると細胞が癌化することが知られており、 実際に多 くの癌で ΜΕΚまたは ERKが過剰発現または過剰活性化が見られている。よって、 Μ Ε Κまたは E R Κを阻害することにより、 制御不能な細胞増殖を抑制することが できるものと考えられる。
したがって、 ME Κ阻害剤は癌をはじめ、 異常な細胞増殖が闋与する疾患 （例え ば、 自己免疫疾患、 乾癬、 再狭窄、 ァテローム性動脈硬化症など） に対する治療 - 改善薬になるものと期待される。
これまでに、 MEK阻害剤としては、 国際公開第 983788 1号パンフレツ卜 、 国際公開第 9901426号パンフレット、 特開 200 1— 5 5376号公報 、 国際公開第 200041 505号パンフレツ 、 国際公開第 200041 994 号パンフレヅト、 国際公開第 200042002号パンフレット、 国際公開第 20 0042003号パンフレツ ト、 国際公開第 200042022号パンフレツト、 国際公開第 200042029号パンフレッ ト、 国際公開第 200056706号 パンフレツ ト 国際公開第 200068 1 99号パンフレツト 国際公開第 200 068200号パンフレッ ト、 国際公開第 20006820 1号パンフレッ ト、 国 際公開第 200 1 6861 9号パンフレッ ト、 又は、 国際公開第 200236 57 0号パンフレツト記載の化合物などが挙げられるが、 これらの抗腫瘍効果は十分満 足なものではない。
また、 MAPキナーゼ阻害剤と P PARァ活性化剤からなる細胞増殖の抑制剤が 開示されている (例えば、米国特許第 6 , 242, 1 96号明細書参照。）。 しかし、 同公報はこれら化合物の併用により、 脂肪の蓄積が増加することを根拠に細胞増殖 を抑制するであろうと予測するのみで、 これらの化合物を併用することにより実際 に細胞増殖が抑制されることは示していない。
また、 当該公報には、 たとえば、 P PARァ活性化剤としてトログリタゾンを使 用し、 MAPキナ一ゼ阻害剤として PD 098059を使用した細胞増殖抑制剤が 具体的に開示されているが、 これらの併用によって得られる細胞増殖抑制効果は十 分なものではなかった。 (発明の開示）
本発明者らは.、 優れた M E K阻害活性を有し、 抗腫瘍剤として有用な化合物を見 出すべく検討してきた結果、 新規な構造を有するスルフアミド誘導体が優れた M E K阻害活性を有し、 抗腫瘍剤、 例えば、 結腸直腸癌、 乳癌、 頸癌、 卵巣癌、 脳癌、 胃癌、 非小細胞肺癌、 滕臓癌、 腎臓癌、 メラノ一マ、 又は、 急性白血病などの治療 剤又は予防剤として有用であることを見出し、
また、 本発明のスルフアミド誘導体は、 異種移植片 （細胞、 器官、 四肢、 皮膚ま たは骨髄移植片） の拒絶反応、 変形性関節症、 リウマチ様関節炎、 嚢胞性繊維症、 糖尿病および糖尿病合併症、 肝腫、 心臓肥大、 発作 （例えば、 急性局所虚血性発作 および脳全体の虚血）、 心不全、 敗血症性ショック、 喘息、 アルツハイマー症、 好中 球媒介の疾患（例えば、虚血再還流障害、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸疾患症候群， 囊胞性線維症、 突発性肺線維症、 敗血症、 内毒素血症、 肺気腫および石綿肺症）、 又 は、 ウィルス感染症に対する治療剤、 改善剤又は予防剤としても有用であることを 見出し/こ。
また、 本発明のスルフアミド誘導体又は薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物 (特にヒト） に投与することからなる、 腫瘍を治療又は予防する方法、 及び、 上記 治療剤、 改善剤又は予防剤を製造するための本発明のスルフアミド誘導体又は薬理 上許容される塩の使用を提供する。
また、 本発明者等は、 更に優れた細胞増殖抑制活性を有する薬剤の組み合わせを 模索すべく鋭意検討した結果、 P P A R τ活性化能を有する化合物 ( I V )、 化合物 (V ) 若しくは化合物 (V I ) 又はその薬理上許容される塩と上記スルフアミド誘 導体 （化合物 （ 1 ) ) 又はその薬理上許容される塩とを組み合わせて使用することが 細胞増殖抑制剤又は抗腫瘍剤としての医薬組成物としてより有用であることを見出 し、
また、 本発明者等は、 P P A Rァ活性化能を有するトログリタゾン、 ピオグリタ ゾン又はロジグリタゾンと上記スルフアミド誘導体（化合物 （ 1 ) ) 又はその薬理上 許容される塩とを組み合わせて使用することが細胞増殖抑制剤又は抗腫瘍剤として の医薬組成物としてより有用であることも見出した。 また、本発明は上記医薬組成物を製造するための、化合物（ I )、化合物（ I v)、 化合物 （V)、 化合物 （V I ) 及ぴそれらの薬理上許容される塩、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 又は、 ロジグリタゾンの使用を提供する。
また、 本発明は上記医薬組成物の薬理的な有効量を哺乳類 （特にヒト） に投与す る疾病 （特に腫瘍） の治療又は予防方法を提供する。 本発明は、 下記一般式 （I )
Figure imgf000006_0001
[式中、
R 1乃至 R 4は 水素原子又はハ口ゲン原子を示し、
5乃至11 3は、 水素原子、 ハロゲン原子 C 1—C 6アルキル基又はモノ ジもし くはトリ八ロゲノ C 1—C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 Qは同一又は異なって， 水素原子.， 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 — C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。） を示すか、 又は、 R 9と R 1 0がそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さら に 1乃至 2個の〇、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、 置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3—C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 一 C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよいカルボキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1一 C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1 一 C 6アルキル基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1― C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— （。 1ーじ 6ァルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい一 N H C ( = 0 ) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C ( =〇） 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 — O— (CH2) n—〇— （nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C 1— C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アルキル) ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1 - C 6アルキルアミノ基、 ジ (C 1 -C 6アルキル) アミノ基、 C 1 - C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N- (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N， N—ジ (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1一 C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2 - C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1 - C 6 アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルボ二ル基 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基， C 1 - C 6アルキルカルボニルォキシ基 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 10ァリールォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 (該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1 - C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 - (CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 〇、 NH、 もしくは、 N— (C 1一 C 6アルキル基) を示す。）'基を示す。) を 有するスルフアミド誘導体（以下、化合物 ( I )という）、その薬理上許容される塩、 に関する。
また本発明は、 P PARァ活性化能を有する化合物，（下記、 化合物 （ I V)、 化合 物 （V；)、 化合物 （V I)、 5— (4 - (6—ヒドロキシー 2， 5, 7， 8—テトラ メチルークロマン一 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジ オン、 5— (4 - (2 - (5—ェチル—ピリジン一 2—ィル） —エトキシ） ベンジ ル） 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 又は、 5— (4— (2 - (メチルーピリジ ンー 2一ィル一ァミノ） —エトキシ） —ベンジル） 一チアゾリジン一 2， 4ージォ ン）、その薬理上許容される塩と上記 ME K阻害能を有するスルフアミド誘導体（化 合物 （ 1))、 その薬 ¾上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物における有効成分の つである P PARァ活性化能を有する 化合物は、 下記一般式 （I V)
Figure imgf000009_0001
[式中、 Xは、 ベンゾイミダゾール環基 （置換基群 α 1から選択される基で 1乃至 5個置換されていてもよい） を示し
Υ1は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Lは
Figure imgf000009_0002
を示し、
Rは、 水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 アミノ基 （置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個 置換されていてもよい） 又は C 7— 1 1ァラルキル基 （置換基群 α 3から選択され る基.で置換されていてもよい） を示し、
mは、 1乃至 5の整数を示す。 上記において、 「置換基群 α 1」は、 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 7— 1 1ァラルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 1 1脂肪族 ァシルォキシ基、 C 1 - 6アルキルチオ基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 ニト 口基、 アミノ基 （置換基群《 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよ い）、 C 6— 1 0ァリール基（置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換され ていてもよい） 及び C 7— 1 1ァラルキル基 （置換基群ひ 3から選択される基で 1 乃至 5個置換されていてもよい） からなる置換基群であり、
「置換基群 α 2」 は、 C 1一 6アルキル基、 C 7— 1 1ァラルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 1 - 1 1脂肪族ァシル基、 C 7 - 1 1ァラルキル力ルポ二ル基及 び C 7— 1 1芳香族ァシル基からなる置換基群であり、
「置換基群 α 3」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 C 6 - 1 0ァリ一ル基、 ハロゲン化 C 1― 6アルキ ル基及びアミノ基 （置換基群《 2から選択される基で 1又は 2個置換されていても よい） からなる置換基群である。] を有する縮合複素環化合物 （化合物 （ I V ) とい
5。）、
一般式 （V)
Figure imgf000010_0001
[上記式中、 R 1は、
Figure imgf000010_0002
{式中、 R 4は、 フエニル基 （置換基群 j8 1から選択ざれる基で 1乃至 5個置換され ている） 又はピリジル基 （置換基群 ]3 1から選択される で 1乃至 4個置換されて いてもよい） を示し、
R 5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C I— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルチオ基、 アミ ノ基（置換基群 /3 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3— 1 0シクロアル キル基（置換基群 j8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6— 1 0ァリール基（置換基群 3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7— C 1 6ァラルキル基 (置換基群 ]3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい）、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 j8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 ]3 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - 1 0ァリールチオ基（置換基群) 3 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香 族複素環基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、
R 6は、 水素原子、 C 1 - 6アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群 β 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）又は C 7— 1 6ァラルキル基（置 換基群 i8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい） を示し.，
Y 4は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
E 1は、 = C H—基又は窒素原子を示す。 } で表される基を示し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基 C 1— 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1 - 6アルキルチオ基、 アミ ノ基（置換基群) 3 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3— 1 0シクロアル キル基（置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6— 1 0ァリ一ル基（置換基群 |3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7— C 1 6ァラルキル基 (置換基群 2から選択される基で 1乃至' 3個置換されて もよい）、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 jS 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基 (置換基群 ]3 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6— 1 0ァリールチオ基（置換基群 j3 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香 族複素環基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、
R 3は、 式
Figure imgf000012_0001
を有する基を示し、
A 2は、 C 1一 6アルキレン基を示し..
Y 3は、 酸素原子又は硫黄原子を示す。
上記において、 「置換基群 /3 1」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 C 1 - 6アルキ ルチオ基、 アミノ基（置換基群 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3 - 1 0シクロアルキル基 （置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されても よい）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換さ れてもよい）、 C 7 - C 1 6ァラルキル基（置換基群 J3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 jS 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 β 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - 1 0ァリ一ルチオ基 (置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1 一 7脂肪族 ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有す る 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基及びシァノ基からなる置換基群であり、
「置換基群 ]3 2」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C 1 一 6アルキル基、 C I— C 6アルコキシ基、 アミノ基 （置換基群 ]3 3か ら選択される基で置換されていてもよい）、 C 6— C 1 0ァリール基及ぴニトロ基か らなる置換基群であり、
「置換基群 3 3」 は、 C 1 一 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 7— 1 6ァラルキル基、 C 1— 7脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基、 C 8— 1 2芳香脂肪族ァシル基、 C 4 - 1 1シクロアルキル力ルポニル基及び窒素原子を含 有する 5乃至 6員芳香複素環カルポニル基からなる置換基群である。]を有する置換 縮合複素環化合物 (以下、 化合物 ( V ) という。）、
一般式 （V I )
Figure imgf000013_0001
[式中、 R 7は、 カルパモイル基 （置換基群ァ 1から選択される基で 1又は 2個置 換されていてもよい） チォカルパモイル基（置換基群ァ 1から選択される基で 1又 は 2個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群ァ 1から選択される基を 1 個有している） 又は力ルポニル基 （置換基群ァ 1から選択される基を 1個有してい る） を示し、
8及び1 9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1 - 1 0アルキル基、 C 6 - 1 0 ァリール基 （置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもょレ 又は C 7— 1 6ァラルキル基（ァリール部分が置換基群ァ 2から選択される基で 1 乃至 3個置換されていてもよい）を示し、
A 3、 A 4及び A 5は、 それぞれ独立して、 単結合又は C 1 一 8アルキレン基を示 し、 . ，
Υ 5、 Υ 6及び Y'7は、 それぞれ独立して、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 E 2は、 = C H—基又は窒素原子を示し、
A rは、 ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Lは、 A r環上における 1乃至 4個の置換基であり、 それぞれ水素原子、 C 1一 6 アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基（置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3個置 換されていてもよい）又は C 7— 1 6ァラルキル基（ァリール部分が置換基群ァ 2か ら選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） を示す。
上記において、 「置換基群ァ 1」 は、 C 1— 1 0アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6 アルキル基、 C 3— 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （置換基群ァ 3 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよ い）、 C 4— 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基（ァリー ル部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 8 一 1 7ァラルキル力ルポニル基 （ァリール部分が置換基群 τ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環基（置換基群ァ 3から 選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環力ルポ ニル基（置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1 一 6アルキルスルホニル基、. ハロゲン化 C 1 - 6アルキルスルホニル基.. C 6 - 1 0ァリ一ルスルホニル基 (ァリ一ル部分が置換基群 r 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）及び C 7 - 1 6ァラルキルスルホニル基（ァリール部分 が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置 換基群であり、
「置換基群了 2 j は、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6— 1 0ァリ一ル基 (置換 基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7— 1 6ァラル キル基（ァリール部分が置換基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されてい てもよい）、 シァノ基、 ニトロ基及びアミノ基 （置換基群ァ 4から選択される基で 1 又は.2個置換されていてもよい） からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 _ 1 6ァラルキル基（ァリ一ル部分が、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及ぴハ ロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1一 7脂肪 族ァシル基、 C 1— 7脂肪族ァシルォキシ基、 アミノ基、 ジ C 1— 6アルキルアミ ノ基及び C 1 _ 4アルキレンジォキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 4」 は、 C 1— 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリ一ル基 （C 1— 6 アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン 原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキ ル基 (ァリール部分が、 C 1一 6アルキル基.. ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されて いてもよい）., C 1— 7脂肪族ァシル基、 C 4— 1 1シクロアルキルカルボニル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基（C 1 - 6アルキル基、ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されて いてもよい）、 C 8— 1 7ァラルキルカルボニル基（ァリール部分が、 C 1一 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環力 ルポニル基 (C 1 - 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アル コキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置換基群である。]を有するァミン誘導体（以下、化合物（V I )という。）、
5 - (4— (6—ヒドロキシ一 2， 5, 7， 8—テトラメチルークロマン一 2— ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2， 4—ジオン、
5 - (4— (2 - (5—エヂルーピリジン一 2—ィル） —エトキシ） ベンジル） 一チアゾリジン— 2, 4—ジオン、 若しくは、
5 - (4— (2— （メチル一ピリジン一 2—ィルーアミノ）'一エトキシ） 一ベン ジル） 一チアゾリジン— 2 , 4—ジオンである。 本出願明細書において、
'「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 好適には、 フッ素原子又は塩素原子である。 さらに好適にはフッ素原子である。
「C 1— C 6アルキル基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を 示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s—プチル、 tーブチル、 ペンチル、' イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペン チル、 1 一ェチルプロピル、へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3 —ジメチルブチル、' 2， 2—ジ メチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2ージメチルブチル、 1 , 3—ジメ チルブチル、 2 , 3—ジメチルブチルまたは 2 —ェチルブチル基であり、 好適には C 1— C 4アルキル基であり、 更に好適には C 1 一 C 2アルキル基である。
「モノ、 ジ、 トリハロゲノ C 1 一 C 6アルキル基」 とは、 1乃至 3個のハロゲン 原子で置換された前記 C 1 一 6アルキル基のことであり 例えば、 トリフルォロメ チル トリクロロメチル、 ジフルォロメチル ジクロロメチル.， ジブロモメチル フルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 , 2， 2—トリクロロェチ ル、 2ーブロモェチル、 2—クロロェチル、 2 一フルォロェチル、 2—ョ一ドエチ ル、 3 —クロ口プロピル、 4—フルォロプチル、 6 —ョードへキシル又は 2 , 2— ジプ口モェチル基である。
r c 2 - C 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル 基を示し、 例えば、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーメチルー 2 —プロべニル、 1ーメチルー 1—プロぺニル、 2—メチル— 1 一プロぺニル、 2— メチル— 2—プロぺニル、 2—ェチル— 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテ ニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1—メチルー 1ーブテニル、 3ーメチルー 2— ブテニル、 1—ェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1 —メチル— 3 —ブテニル、 2 —メチル— 3 —ブテニル、 1 —ェチルー 3—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ぺ ンテニル、 1—メチルー 2 —ペンテニル、 2ーメチルー 2 —ペンテニル、 3 —ペン テニル、， 1ーメチルー 3 _ペンテニル、 2—メチルー 3 —ペンテニル、 4一ペンテ ニル、 1ーメチルー 4 一ペンテニル、 2 —メチル— 4 一ペンテニル、 1一へキセニ ル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルであり、 好適には、 炭素数 3乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基である。
「C 2— C 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル 基を示し、 例えば、 ェチニル基、 2—プロピニル基、 1 一メチル— 2—プロピエル 基、 2—メチル— 2—プロピニル基、 ，2—ェチル— 2—プロピニル基、■ 2—ブチニ ル基、 1—メチルー 2—ブチニル基、 2—メチル— 2—ブチニル基、 1—ェチルー 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1ーメチルー 3—ブチニル基、 2—メチル— 3 —ブチニル基、 1—ェチルー 3—ブチニル基、 2 一ペンチニル基、 1ーメチルー 2 一ペンチニル基、 2—メチルー 2—ペンチニル基、 3 —ペンチニル基、 1—メチル 一 3 —ペンチニル基、 2 —メチルー 3 —ペンチニル基、 4—ペンチニル基、 1ーメ チル— 4一ペンチニル基、 2 —メチル— 4—ペンチニル基、 2—へキシニル基、 3 一へキシニル基、 4—へキシニル基又は 5—へキシニル基であり-, 好適には、 炭素 数 3乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。
「C 3 — C 1 0シクロアルキル基」 とは.. 炭素数 3乃至 1 0個の飽和環状炭化水 素基のことであり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル又はシクロデカニ ル基であり、 好適には 5乃至 8員飽和環状炭化水素基である。
「C 4一 C 1 6シクロアルキルアルキル基」 とは、 上記 C 3 — C 1 0シクロアル キル基に上記 C 1 - C 6アルキル基が結合した基のことで、 例えば、 シクロプロピ ルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロォクチルメチル、 シクロノニルメチル、 シクロデカ ニルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルェチル、シクロペンチルェチル、 シクロへキシルェチル、 シク口へプチルェチル、 シク口才クチルェチル、 シクロノ ニルェチル、 シクロデカニルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロブチルプロ ピル、 シクロペンチルプロピル、 シクロへキシルプロ'ピル、 シクロへプチルプロピ ル、 シクロォクチルプロピル、 シクロノニルプロピル又はシクロデカニルプロピル 基であり、 好適には 5乃至 8員飽和環状炭化水素に C 1 一 C 4アルキル基にが結合 した基であり、 さらに好適には 5乃至 8員飽和環状炭化水素に C 1 一 C 2アルキル 基が結合した基である。
「C 3— C 1 0シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0個の不飽和環状炭 化水素基のことであり、 例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペン テニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル、 シクロノネ二 ル又はシクロデケニル基であり、 好適には 5乃至 8員飽和環状炭化水素基である。
「C 1一 C 6アルキリデン基」 とは、 上記 C 1一 C 6アルキル基の末端に二重結 合がある基を示し、 メチリデン、 ェチデン、 プロピイリデン、 イソプロピリデン、 ブチリデン、 イソブチリデン、 s—ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデンであ り、 好適には C 1一 C 4アルキリデン基であり、 更に好適には C 1 一 C 2アルキリデ ン基である。
「飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを 含んでいても良い。）」 とは、 （a)酸素原子、 硫黄原子又は/及び窒素原子を 1乃至 3 個含んでもよい 4乃至 8員脂肪族複素環基あるいは（b)酸素原子.,硫黄原子又は/'及 び窒素原子を 1乃至 3個含んでもよい 4乃至 8員芳香族複素環基のことであり (a) としては、 例えばシクロへキシル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニ ル、 ピロリニル、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 イミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ピベリジニル ホモピベリジニル、 2, 5， 6-テト ラヒドロピリジニル、 2， 5-ジヒドロピロリル又はピペラジニル基であり、 （b)として は、 例えばフエニル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 ィ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ビラ ニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又はピラジニル基である。
「N原子といっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該 基は、 さらに 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。）」 とは、 （a)窒素原 子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子又は/及び窒素原子を 1乃至 2個含んでもよ い 4乃至 8員脂肪族複素環基あるいは（b)窒素原子を含み、 さらに酸素原子、硫黄原 子又は Z及び窒素原子を 1乃至 2個含んでもよい 4乃至 8員芳香族複素環基のこと であり、 （a)としては、 例えばモルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピ 口リニル、 ピロリジノ ピペリジノ、 イミダゾリジニル、 イミダゾリエル、 ピラゾ リジニル、 ピラゾリニル、 ピベリジニル、 ホモピベリジニル、 1, 2, 5, 6-テトラヒド 口ピリジニル、 2, 5-ジヒドロピロリル又はピペラジニル基であり、 （b)としては、 例 えばピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサ ゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル又はビラジニル基である。
「C 1 一 C 6アルキルチオ基」 とは、 上記 C 1一 C 6アルキル基に硫黄原子が結 合した基のことであり、 例えばメチルチオ、 エヂルチオ、 プロピルチオ、 プチルチ ォ、 sec -プチルチオ又はペンチルチオであり、 好適には C 1 - C 4 アルキルチオ基 であり、 更に好適には C 1— C 2アルキルチォ基である。
「C 1— C 6アルコキシ基」 とは、 上記 C 1— C 6アルキル基に酸素原子が結合 した基のことであり、 例えば、 メトキシ エトキシ プロボキシ イソプロボキシ 又はプトキシであり、 好適には C I— C 4 アルコキシ基であり、 更に好適には C 1 — C 2アルコキシ基である。
「C 2— C 1 2アルコキシアルキル基」 とは、 上記 C 1 - C 6アルコキシ基に C 1一 C 6アルキル基が結合した基のことであり、 例えば-. メトキシメチル.. ェトキ シメチル、 プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 プトキシメチル、 ペントキ シメチル、 メトキシェチル、 エトキシェチル、 プロポキシェチル、 イソプロポキシ ェチル、 ブトキシェチル、 ペントキシェチル、 メトキシプロピル、 エトキシプロピ ル、 プロボキシプロピル、 ィソプロポキシプロピル、 ブトキシプロピル、 又は、 ぺ ントキシプロピルであ'り、 好適には C 1—C 4 アルコキシ基に C 1 - C 4アルキル 基が結合した基であり、 更に好適には C 1一 C 2アルコキシ基に C 1— C 2アルキ ル基が結合した基である。
「C 2— C 6アルケニルォキシ基」 とは、 上記 C 2— C 6アルケニル基に酸素原 子が結合した基のことであり、 例えば、 ビニルォキシ、 プロピレンォキシ、 イソプ ロピレンォキシ又はブテンォキシであり、 好適には C I— C 4 アルケニルォキシ基 であり、 更に好適には C 1— C 2アルケニルォキシ基である。 Γ Ο 1 - C 6アルキルカルボニルォキシ基」 とは、 上記アルキル基にカルポニル ォキシ基が結合した基のことであり、 例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 イソプロピオニルォキシ、 プチリルォキシ又はイソプチリルォキシ基であり、 好適には、 ァセチルォキシ基である。
「C 6— C 1 0ァリ一ル基」 とは、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基のこ とであり、 該基は、 ニトロ基、 上記ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 上記 C 1— C 6 アルキル基、 上記 C 1— C 6アルキルカルポニルォキシ基、 又は、 C 1一 C 6アル コキシ基で置換されていてもよい。 このような基としては、 例えば、 フエニル、 ナ フチル、 パラニトロフエニル、 パラクロロフエニル、 パラフルオロフェニル、 パラ ヒドロキシフエニル、 パラァセトキシフエ二ル、 パラメチルフエニル、 パラ'ェチル フエニル、 パラプロピルフエニル、 パラメトキシフエ二ル、 パラエトキシフエニル 又はパラプロボキシフエニル基であり、 好適には、 フエニル、 パラニトロフエニル 又はパラメトキシフエ二ル基である。
「C 6— C 1 0ァリ一ルォキシ基」 とは.. 上記 C 6 _ C 1 0ァリール基に酸素原 子の結合した基のことである。 このような基としては、 例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ、 パラニトロフエニルォキシ、 パラクロロフエニルォキシ、 パラフ ルオロフェニルォキシ、 パラヒドロキシフエニルォキシ、 パラァセトキシフエニル 才キシ、 パラメチルフエニルォキシ、 パラェチルフエニルォキシ、 パラプロピルフ ェニルォキシ、 パラメトキシフエ二ルォキシ、 パラエトキシフエニルォキシ又はパ ラプロポキシフエニルォキシ基であり、 好適には、 フエニルォキシ、 パラニトロフ ェニルォキシ又はパラメトキシフエニルォキシ基である。
「C 7— C 1 2ァラルキル基」 とは、 炭素数 7乃至 1 2個の、 上記 「ァリール基」 が前記 「アルキル基」 に結合した基のことであり、 例えば、 ベンジル、 α—ナフチ ルメチル、 β一ナフチルメチル、 1 一フエネチル、 2ーフエネチル、 1一フエニル プロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1 一フエニルブチル、 2一フエニルブチル、 3一フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1一フエニルぺ ンチル、 2—フエ二ルペンチル、 3—フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペンチル又 は 5—フエ二ルペンチル基であり、 好適には、 フエニル基が C 1 — 4アルキル基に 結合したァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル基である。
「C 1— C 6アルキルカルポニル基」 とは、 上記 C 1 一 6アルキル基が力ルポ二 ル基に結合した基のことであり、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 ピパロィル、 バレリル、 イソバレリル、 へキサノィル又はヘプ夕 ノィル基であり、 好適にはァセチル基である。
「C 1 一 C 6アルコキシカルポニル基」 とは、 上記 C 1一 6アルコキシ基がカル ポニル基に結合した基のことであり、 例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ィソプロポキシカルポニル又はブトキシカルポ二 ルであり、好適には C 1—C 4アルコキシカルボニル基であり、更に好適には C 1一 C 2アルコキシカルポニル基である。
「C 1 一 C 6アルキルスルホニル基」 とは、 上記 C 1 - 6アルキル基がスルホ ニル基に結合した基のことであり、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ル n—プロピルスルホニル イソプロピルスルホニル n—プチルスルホニル、 イソプチルスルホニル、 s—プチルスルホニル.， ter t—プチルスルホニル.， n—ぺ ンチルスルホニル、 ィソペンチルスルホニル、 2—メチルブチルスルホニル、 n— へキシルスルホニル、 4一メチルペンチルスルホニル、 3， 3一ジメチルブチルス ルホニル、 2， 2—ジメチルプチルスルホニル 3—ジメチルブチルスルホニル又 は 2， 3ージメチルプチルスルホニル基である。
「C 6— C 1 0ァリールスルホニル基」 とは、 上記ァリール基にスルホニル基が 結合した基のことであり、 例えば、 フエニルスルホニル又はナフチルスルホニル基 であり、 好適にはフエニルスルホニル基である。
「C 5— C 6ヘテロァリール基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又はン及び窒素原子 を 1乃至 3個含む芳香族複素環基のことであり、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テ トラゾリル、 チアジアゾリル、 ピラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル 又はビラジニル基である。
「C 5— C 6ヘテロァリールスルホニル基」 とは、 上記 C 5— C 6ヘテロァリ一 ル基にスルホニル基が結合した基のことであり、 例えば、 フリルスルホニル、 チェ ニルスルホニル、 ピロリルスルホニル、 ァゼピニルスルホニル、 ビラゾリルスルホ ニル、 イミダゾリルスルホニル、 ォキサゾリルスルホニル、 イソキサゾリルスルホ ニル、 チアゾリルスルホニル、 イソチアゾリルスルホニル、 1 , 2， 3—ォキサジ ァゾリルスルホニル、 トリアゾリルスルホニル、 テトラゾリルスルホニル、 チアジ ァゾリルスルホニル、 ビラニルスルホニル、 ピリジルスルホニル、 ピリダジニルス ルホニル、 ピリミジニルスルホニル又はピラジニルスルホニル基である。
「C 1— C 6アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に一つの C 1一 C 6アルキル基が 結合した基のことであり、例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 イソプロピルアミノ、プチルァミノ、ペンチルァミノ又はへキシルァミノ基であり、 好適には C 1 - C 4アルキルアミノ基であり、 さらに好適には C 1一 C 2アルキル アミノ基である。
「ジ （C 1—C 6アルキル） アミノ基」 とは ァミノ基に同一又は異なった二つの C 1一 C 6アルキル基が結合した基のことであり、 例えば.， ジメチルァミノ、 ジェ チルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジィソプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ジペン チルァミノ、 ジへキシルァミノ、 メチルェチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 メ チルプチルァミノ メチルペンチルァミノ、 ェチルプロピルアミノ ェチルプチル ァミノ、 ェチルペンチルァミノ、 プロピルプチルァミノ、 プロピルペンチルァミノ 又はプチルペンチルァミノ基であり、 好適にはジ （0 1—じ4ァルキル） アミノ基 であり、 さらに好適にはジ ( C 1 - C 2アルキル) アミノ基である。
「ァミノ C 1一 C 6アルキル基」 とは、 上記 C 1一 C 6アルキル基にアミノ基が結 合した基のことであり、 例えば、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 ァミノイソプロピル、 ァミノブチル又はアミノペンチル基であり、 好適にはァミノ C 1 - C 4アルキル基であり、さらに好適にはァミノ C 1一 C 2アルキル基である。
「C 1— C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル基」 'とは、 上記アミノ C 1 - C 6 アルキル基に C 1一 C 6アルキル基が結合した基のことであり、 例えば、 メチルァ ミノメチル、 メチルアミノエチル、 メチルァミノプロピル、 メチルァミノイソプロ ピル、 メチルアミノブチル、 メチルァミノペンチル、 ェチルアミノメチル、 ェチル アミノエチル、 ェチルァミノプロピル、 ェチルァミノイソプロピル、 ェチルァミノ プチル、 エヂルァミノペンチル、 プロピルアミノメチル、 プロピルアミノエチル、 プロピルアミノプロピル、 プロピルアミノイソプロピル、 プロピルアミノブチル、 プロピルアミノペンチル、 ブチルアミノメチル、 ブチルアミノエチル、 ブチルアミ ノプロピル、 プチルァミノイソプロピル、 ブチルアミノブチル又はブチルアミノぺ ンチル基であり、好適には C 1 一 C 4アルキルァ,ミノ C 1— C 4アルキル基であり、 さらに好適には C 1— C 2アルキルアミノ C 1 - C 2アルキル基である。
ΓΝ - ( C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に上記 C 1 — C 6アルキル基が結合した基のことであり、 例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピルカルバモ ィル、 N—ブチルカルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル又は N—へキシルカル バモイル基であり、 好適には N— C 1—C 4アルキル力ルバモイル基であり、 さら に好適には N _ C 1 - C 2アルキル力ルバモイル基である。
「N， N—ジ （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に上 記 C 1—C 6アルキル基が二つ結合した基のことであり、 例えば、 N , N—ジメチ ルァミノ力ルバモイル、 N , N—ジェチルァミノ力ルバモイル、 N， N—ジプロピ ルァミノ力ルバモイル、 N , N一ジィソプロピルァミノ力ルバモイル. N , N—ジ ブチルァミノ力ルバモイル、 , N—ジペンチルァミノ力ルバモイル、 N , N—ジ へキシルァミノ力ルバモイル、 N—メチルー N—ェチルァミノ力ルバモイル、 N— メチル—N—プロピルアミノカルバモイル、 N—メチル—N—ブチルァミノ力ルバ モイル、 N—メチルー N—ペンチルァミノ力ルバモイル、 N—ェチル—N—プロピ ルァミノ力ルバモイル、 N—ェチル—N—プチルァミノ力ルバモイル、 N—ェチル 一 N—ペンチルァミノ力ルバモイル、 N—プロピル一 N—ブチルァミノ力ルバモイ ル、 N—プロピル一 N—ペンチルァミノ力ルバモイル又は N—ブチルー N—ペンチ ルァミノ力ルバモイル基であり、 好適には N , N—ジ ( C 1 - C アルキル) カル バモイル基であり、 さらに好適には N , N—ジ ( C 1 一 C 2アルキル) 力ルバモイ ル基である。
「力ルバモイルァミノ C 1— C 6アルキル基」 とは、 上記 C 1 一 C 6アルキル基に 力ルバモイルァミノ基が結合した基のことであり、 例えば、 カルパモイルアミノメ チル、 力ルバモイルアミノエチル、 力ルバモイルァミノプロピル、 カルパモイルァ ミノイソプロピル、 カルパモイルアミノブチル、 力ルバモイルァミノペンチル又は 力ルバモイルァミノへキシル基であり、 好適には力ルバモイルァミノ C 1— C 4ァ ルキル基であり、さらに好適には力ルバモイルァミノ C 1—C 2アルキル基である。 「ァミノ C 1— C 6アルキルアミノ基」 とは、 上記 C 1一 C 6アルキルアミノ基に 1つのアミノ基が結合したきのことであり、 例えば、 アミノメチルァミノ、 ァミノ ェチルァミノ、 ァミノプロピルァミノ、 ァミノイソプロピルァミノ、 アミノブチル ァミノ、 ァミノペンチルァミノ、 又は、 ァミノへキシルァミノ基であり、 好適には ァミノ C 1— C 4アルキルアミノ基であり、 さらに好適には C 1— C 2アルキルァ ミノ基である。
「C 1 一 C 6アルキル力ルポニルァミノ基」 とは.. 上記 C 1 一 C 6アルキルカルボ ニル基がアミノ基に結合した基であり 例えば.， ァセチルァミノ プロピオニルァ ミノ- プチリルァミノ、 イソプチリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 パレリルアミ ノ、イソバレリルァミノ、へキサノィルァミノ又はヘプタノィルァミノ基であり、 好適にはァセチルァミノ基である。
「ヒドロキシ C 1 一 C 6アルキル基」 とは、, ヒドロキシ基が上記 C 1一 C 6アルキ ル基に結合した基であり、 例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシルプロピル、 2—ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、 3—ヒド 口キシブチル、 2—ヒドロキシブチル、 5 - ヒドロキシペンチル、 4—ヒドロキシ ペンチル、 6—ヒドロキシへキシル、 又は、 5—ヒドロキシへキシル基であり、 好 適にはヒドロキシ C 1一 C 4アルキル基であり、 さらに好適にはヒドロキシ C 1 一 C 2アルキル基である。 '
「ジ ( C 1— C 6アルキル) ァミノ C I— C 6アルキル基」 とは、 上記アミノ C 1 — C 6アルキル基に二つの C 1— C 6アルキル基が結合した基のことであり、 例え ば、 ジメチルアミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチルァミノプロピル、 ジ メチルァミノイソプロピル、 ジメチルアミノブチル、 ジメチルァミノペンチル、 ジ ェチルアミノメチル、 ジェチルアミノエチル、 ジェチルァミノプロピル、 ジェチル ァミノイソプロピル、 ジェチルアミノブチル、 ジェチルァミノペンチル、 メチルェ チルアミノメチル、 メチルェチルアミノエチル、 メチルェチルァミノプロピル、 メ チルェチルァミノイソプロピル、 メチルェチルアミノブチル、 メチルェチルァミノ ペンチル、 ジプロピルアミノメチル、 ジプロピルアミノエチル、 ジプロピルアミノ プロピル、 ジプロピルアミノイソプロピル、 ジプロピルアミノブチル、 ジプロピル ァミノペンチル、 ジブチルアミノメチル、 ジブチルアミノエチル、 ジブチルァミノ プロピル、 ジブチルァミノイソプロピル、 ジブチルアミノブチル又はジブチルアミ ノペンチル基であり、 好適にはジ C 1一 C 4アルキルアミノ C 1一 C 4アルキル基 であり、さらに好適にはジ C 1 - C 2アルキルアミノ C 1一 C 2アルキル基である。 「C 1一 C 6アルコキシカルボニルァミノ基」 とは、 上記 C 1 - 6アルコキシカル ポニル基がアミノ基に結合した基のことであり、 例えば、 メトキシカルポニルアミ ノ、 ェトキシカルポニルアミノ、 プロポキシカルポニルアミノ、 イソプロポキシ力 ルボニルァミノ又はブトキシカルポニルァミノであり、好適には C 1一 c4アルコキ シカルポニルァミノ基であり 更に好適には C 1一 c 2アルコキシカルポニルアミ ノ基である。
「C 1 一 C 6アルキルカルボニルォキシ基」 とは、 上記 C 1— 6アルコキシカルボ ニル基が酸素原子に結合した基のことであり、例えば、メトキシカルボニルォキシ、 工卜キシカルポニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ィソプロボキシカルボ ニルォキシ又はブトキシカルポニルォキシであり、好適には C 1一 c4アルコキシ力 ルポニルォキシ基であり、 更に好適には C 1 一 C 2アルコキシカルボニルォキシ基 である。
「飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基 (該基は、 1乃至 3個の〇、 S 又は N Hを含んでいても良い。）」とは、上記飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環（該 基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。） がカルポニル基に結合し た基であり、 （a)酸素原子、硫黄原子又は/及び窒素原子を 1乃至 3個含んでもよい 4乃至 8員脂肪族複素環力ルポニル基あるいは（b)酸素原子、硫黄原子又は Z及び窒 素原子を 1乃至 3個含んでもよい 4乃至 8員芳香族複素環カルポニル基のことであ り、 (a)としては、 例えばシクロへキシルカルポニル、 モルホリ二ルカルポニル、 チ オモルホリニルカルポニル、 ピロリジニルカルポニル、 ピロリニルカルポニル、 ピ 口リジノ力ルポニル、 ピペリジノカルポニル、 イミダゾリジニルカルポニル、 イミ ダゾリニルカルポニル、 ピラゾリジニルカルポニル、 ビラゾリ二ルカルポニル、 ピ ベリジ二ルカルポニル、 ホモピベリジ二ルカルポニル、 1， 2 , 5， 6 -テトラヒド 口ピリジニルカルポニル、 2 , 5 -ジヒドロピロリルカルポニル又はピペラジニルカ ルポニル基であり、 (b)としては、 例えばフエ二ルカルポニル、 フリル力ルポニル、 チェ二ルカルポニル、 ピロリルカルポニル、 ァゼピ二ルカルポニル、 ビラゾリルカ ルポニル、 イミダゾリルカルボニル、 ォキサゾリルカルポニル、 イソキサゾリルカ ルポニル、 チアゾリルカルボニル、 ィソチアゾリルカルポニル、 1， 2 , 3—ォキ サジァゾリルカルポニル、 トリアゾリルカルボニル、 テトラゾリルカルボニル、 チ アジアゾリルカルポニル、 ビラ二ルカルポニル、 ピリジルカルポニル、 ピリダジニ ルカルボニル、 ピリミジニルカルポニル又はビラジニル基である。
上記において、. 「C 1 - 8アルキル基」 又は 「C 1— 1 0アルキル基」 とは-. それ ぞれ炭素数が 1乃至 8個又は 1乃至 1 0個の、 直鎖又は分枝状のアルキル基のこと である。
「C 1— 8アルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 6アルキル基」 の例と して挙げた基又はへプチル 1-メチルへキシル 2 -メチルへキシル 3-メチルへキ シル、 4 -メチルへキシル、 5 -メチルへキシル、 1 -プロピルブチル、 4, 4 -ジメチルぺ ンチル、 ォクチル、 1-メチルヘプチル、 2-メチルヘプチル、 3-メチルヘプチル、 4- メチルヘプチル、 5-メチルヘプチル、 6 -メチルヘプチル、 1 -プロピルペンチル、 2- ェチルへキシル若しくは 5， 5-ジメチルへキシル基を挙げることができ、好適には炭 素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。 '
「C 1— 1 0アルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 8アルキル基」 の例 として挙げた基又はノニル、 3 -メチルォクチル、 4-メチルォクチル、 5-メチルォク チル、 6 -メチルォクチル、 1 -プロピルへキシル、 2- Xチルヘプチル、 6， 6-ジメチル ヘプチル、 デシル、 1 -メチルノエル、 3 -メチルノニル、 8-メチルノエル、 3-ェチル ォクチル、 3, 7-ジメチルォクチル若しくは 7, 7-ジメチルォクチル基を挙げることが でき、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。 「ハロゲン化 C 1一 6アルキル基」 とは、 ハロゲン原子で置換された前記 「C 1 — 6アルキル基」のことであり、例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2—プロモェチル、 2 一クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョードエチル、 3—クロ曰プロピル、 4一フルォロブチル、 6—ョードへキシル又は 2， 2—ジブ口モェチル基を挙げる ことができる。
「C 1— 4アルキレン基」、 「C 1— 6アルキレン基」 又は 「C 1— 8アルキレン 基」 とは、 それぞれ炭素数 1乃至 4個、 炭素数 1乃至 6個又は炭素数 1乃至 8個の 直鎖又は分枝状のアルキレン基のことである。 '
Γ C 1— 4アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 メチルメチレン、 ェチ レン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 1 一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリ メチレン又は 3—メチルトリメチレン基を挙げることができる。
「C 1— 6アルキレン基」 としては、 前記 「C 1— 4アルキレン基」 の例として 挙げた基又はペンタメチレン、 1ーメチルテ卜ラメチレン、 2—メチルテトラメチ レン、 3ーメチルテトラメチレン、 4—メチルテトラメチレン、 5ーメチルテ卜ラ メチレン、 1—ェチルトリメチレン.. 2—ェチル卜リメチレン、 3—ェチルトリエ チレン、 1 , 1ージメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチルトリメチレン、 1 , 3 ージメチルトリメチレン若しくはへキサメチレン基を挙げることができる。
「C 1 一 8アルキレン基」 としては、 前記 「C 1— 6アルキレン基」 の例として 挙げた基、又は、ヘプタメチレン若しくはォクタメチレン基を挙げることができる。
「C 1 — 4アルキレンジォキシ基」 とは、 前記 「C 1—4アルキレン基」 が両端に おいて酸素原子を介して結合する基のことであり、 例えば、 メ fレンジォキシ、 メ チルメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 1 一メチルト リメチレンジォキシ、 2—メチルトリメチレンジォキシ、 3ーメチルトリメチレン ジォキシ又はテトラメチレンジォキシ基を挙げることができる。
「C 2— 8アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルケニ ル基のことであり、 例えば、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーメ チルー 2—プロぺニル、 1—メチルー 1—プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニ ル、 2 _メチル _ 2—プロぺニル、 2—ェチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、
2—ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1ーメチルー 1—ブテニル、 3—メチ ルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 3— ブテニル、 2—メチルー 3—ブテニル、 1一ェチル— 3—ブテニル、 1—ペンテ二 ル、 2—ペンテニル、 1—メチル _ 2—ペンテニル、 2—メチルー 2—ペンテニル、
3—ペンテニル、 1—メチル— 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1一メチル— 4一ペンテニル、 2—メチルー 4一ペンテニル、 1 - へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5 _へキセニル、 3一ヘプタニル又は 3一才クタニル基を挙げることができる。
「C 2— 8アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルケニ ル基のことであり、 例えば、 ェチニル、 2—プロピニル-, 1ーメチル— 2—プロピ ニル、 2―メチル— 2一プロピニル 2—ェチル— 2—プロピニル、 2—プチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル 2—メチルー 2—ブチニル 1—ェチルー 2—ブチニ ル、 3—プチニル、 1ーメチルー 3—ブチニル、 2—メチルー 3—ブチニル、 1― ェチルー 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 1ーメチルー 2—ペンチニル、 2—メチ ルー 2—ペンチニル、 3—ペンチニル 1一メチル— 3—ペンチニル、 2—メチル 一 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1ーメチルー 4一ペンチニル、 2ーメチルー 4一ペンチニル、 2一へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニル又は 5—へキ シニル基を挙げることができる。
Γ Ο 7 - 1 1ァラルキル基」、 「C 7— 1 4ァラルキル基」 又は 「C 7— 1 6ァラ ルキル基」 とは、 それぞれ炭素数 7乃至 1 1個、 炭素数 7乃至 1 4個又は炭素数 7 乃至 1 6個の、 上記 「ァリール基」 が前記 「アルキル基」 に結合した基のことであ る。
「C 7 - 1 1ァラルキル基」 としては、例えば、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β一ナフチルメチル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1 一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1 _フエニルブチル、 2—フエ二 ルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1 一フエ二ルペンチル、 2 —フエ二ルペンチル、 3—フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペンチル又は' 5—フエ 二ルペンチル基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1—4アルキル基 に結合したァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル基である。
「C 7— 1 4ァラルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 の例として挙げた基又はジフエ二ルメチル、 1一ナフチルェチル、 2—ナフチルェ チル、 1一ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1 一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4一ナフチルブチ ル、 1 一フエ二ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4一 フエ二ルへキシル、 5一フエニルへキシル又は 6一フエ二ルへキシル基を挙げるこ とができ、 好適には、 フエニル基が C 1ー 4アルキル基に結合したァラルキル基で あり、 更に好適には、 ベンジル基である。
「C 7 - 1 6ァラルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 若しくは前記 「C 7— 1 4ァラルキル基」 の例として挙げた基又は 5—ナフチルぺ ンチル若しくは 6—ナフチルへキシル基を挙げることができ、 好適には フエニル 基が C 1一 4アルキル基に結合したァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル 基である。
「C 1— 8アルコキシ基」 とは 「C 1一 8アルキル基」 が酸素原子を介して結合 する基の事である。 「C 1一 8アルコキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 6ァ ルコキシ基」 の例としてあげた基又はへプチルォキシ、 1 メチルへキシルォキシ、 2-メチルへキシルォキシ、 3 -メチルへキシルォキシ、 4 -メチルへキシルォキシ、 5- メチルへキシルォキシ、 1 -プロピルブトキシ、 4, 4-ジメチルペンチルォキシ、 ォク チルォキシ、 1 -メチルヘプチルォキシ、 2 -メチルヘプチルォキシ、 3 -メチルへプチ ルォキシ、 4 -メチルヘプチルォキシ、 5 -メチルヘプチルォキシ、 6-メチルヘプチル ォキシ、 1-プロピルペンチルォキシ、 2-ェチルへキシルォキシ若しくは 5, 5-ジメチ ルへキシルォキシ基を挙げることができ、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分 枝状アルコキシ基である。
「C 7— 1 1ァラルキルォキシ基」又は「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 とは、 それぞれ前記 「C 7 _ 1 1ァラルキル基」 又は 「C 7— 1 6ァラルキル基」 が酸素 原子を介して結合する基のことである。
「C 7— 1 1ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 α—ナ フヂルメトキシ、 ）3—ナフチルメトキシ、 1ーフ； ネチルォキシ、 2—フエネチル ォキシ、 1—フエニルプロポキシ、 2—フエニルプロポキシ、 3—フエニルプロボ キシ、 1一フエニルプトキシ、 2—フエニルブトキシ、 3—フエニルブトキシ、 4 —フエ二ルブチトキシ、 1一フエ二ルペンチルォキシ、 2—フエニルペンチルォキ シ、 3—フエ二ルペンチルォキシ、 4—フエ二ルペンチルォキシ又は 5—フエニル ペンチルォキシ基を挙げることができる。
「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラル キルォキシ基」 の例として挙げた基又はジフエ二ルメトキシ、 1一ナフチルェトキ シ、 2—ナフチルエトキシ、 1—ナフチルプロポキシ、 2—ナフチルプロポキシ、 3一ナフチルプロポキシ、 1一ナフチルブトキシ、 2一ナフチルブ卜キシ、 3—ナ フチルフトキシ-. 4—ナフチルプ卜キシ、 1一フエニルへキシルォキシ.. 2—フエ 二ルへキシルォキシ 3一フエ二ルへキシルォキシ、 4一フエニルへキシルォキシ.， 5一フエ二ルへキシルォキシ、 6—フエ二ルへキシルォキシ、 5—ナフチルペンチ ルォキシ若しくは 6—ナフチルへキシルォキシ基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1ー 4アルキル基に結合したァラルキルォキシ基であり、 更に好適 には、 ベンジルォキシ基である。
「C 6— 1 0ァリールチオ基」 とは、 前記 「C 6— 1 0ァリール基」 が、 硫黄原 子を介して結合する基のことであり、 例えば、 フエ二ルチオ、 ィンデニルチオ又は ナフチルチオ基を挙げることができる。
「C 1一 8アルキルカルボニル基」 とは、 前記 「C 1—8アルキ 基」 がカルボ 二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ァセチル、 プロピオ'ニル、 ブ チリル、 イソプチリル、 ビバロイル、 パレリル、 イソバレリル、 へキサノィル、 ヘプタノィル又はォクタノィル基を挙げることができる。
「C 1— 7脂肪族ァシル基」 又は 「C 1— 1 1脂肪族ァシル基」 とは、 それぞれ 炭素数 1乃至 7又は炭素数 1乃至 1 1個の、 直鎖又は分枝状の、 飽和又は不飽和脂 肪族ァシル基のことである。 「C 1— 7脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイル、 パレリル、 イソバレリル又はへ キサノィル基のようなアルキル力ルポニル基； （E ) — 2—メチルー 2—ブテノ ィル基のようなアルケニルカルポニル基；又は 3—ブチノィル基のようなアルキ 二ルカルポ二ル基を挙げることができる。
「C 1— 1 1脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1 一 7脂肪族ァシ ル基」 の例として挙げた基又はォクタノィル、 ノニルカルボニル、 デシルカルポ ニル、 3—メチルノニルカルポニル、 8—メチルノニルカルポニル、 3—ェチル ォクチルカルポニル若しくは 3， 7ージメチルォクチルカルボニル基のようなァ ルキルカルボ二ル基等を挙げることができる。
■ 「C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基」 又は 「C 1一 1 1脂肪族ァシルォキシ基」 と は、 それぞれ前記 「C 1 _ 7脂肪族ァシル基」 又は 「C 1— 1 1脂肪族ァシル機」 が酸素原子を介して結合する基のことである。
「C 1— 7脂肪族ァシルォキシ基」 としては 例えば、 ホルミルォキシ ァセ チルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 ビバ ロイルォキシ、バレリルォキシ、ィソバレリルォキシ又はへキサノィルォキシ基 のようなアルキル力ルポニルォキシ基； ( E ) - 2ーメチルー 2一ブテメイルォ キシ基のようなァルケ二ルカルポニルォキシ基；又は 3—プチノィルォキシ基の ようなアルキニルカルポ二ルォキシ基を挙げることができる。
「C 1 — 1 1脂肪族ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 1一 7脂肪 族ァシルォキシ基」 の例として挙げた基又はォクタノィルォキシ、 ノ二ルカルポ ニルォキシ、 デシルカルボニルォキシ、 3—メチルノニルカルポニルォキシ、 8 ーメチルノニルカルポニルォキシ、 3ーェチルォクチルカルポニルォキシ若しく は 3， 7—ジメチルォクチルカルポニルォキシ基のようなアルキル力ルポニルォ キシ基等を挙げることができる。
「C 4— 1 1シクロアルキルカルポニル基」 とは、 前記 「C 3— 1 0シクロアル キル基」 が、 力ルポ二ル基を介して結合する基の.ことであり、 例えば、 シクロプロ ピル力ルポニル、 シクロプチルカルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへ キシルカルポニル又はシクロへプチルカルポ二ル基を挙げることができ、 好適には C 6— 8シク口.アルキルカルポニル基である。
「C 7— 1 1芳香族ァシル基」 とは、 前記 「C 1— 6ァリール基」 が力ルポ二 ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ベンゾィル、 α—ナフトイル又 は jS—ナフトイル基を挙げることができる。
「C 7— 1 1ァラルキルカルポニル基」 とは、 前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 に、 カルポニル基が置換した基のことであり、 例えば、 ベンジルカルポニル基を挙 げることができる。
「C 8— 1 2ァラルキルカルポニル基」 とは、 前記 「C 7 - 1 1ァラルキル基」 が、 力ルポ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ベンジルカルポニル 基を挙げることができる。
「C 8— 1 2芳香脂肪族ァシル基」 とは、 直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭化 水素基からなる、 芳香脂肪族基が力ルポ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば， ベンジルカルポ二ル基を挙げることができる。
「C 7— 1 6ァラルキルスルホニル基」 とは、前記「C 7 - 1 6ァラルキル基」 がスルホ二ル基を介して結合する基のことであり、例えば、ベンジルスルホニル、 ff —ナフチルメチルスルホニル、 /3—ナフチルメチルスルホニル、 1一フエネチル スルホニル、 2—フエネチルスルホニル、 1—フエニルプロピルスルホニル、 2— フエニルプロピルスルホニル、 3—フエニルプロピルスルホニル、 1—フエニルブ チルスルホニル、 2—フエ二ルブチルスルホニル、 3一フエ二ルブチルスルホニル、 4一フエ二ルブチルスルホニル、 1 一フエニルペンチルスルホニル、 2一フエニル ペンチルスルホニル、 3—フエニルペンチルスルホニル、 4—フエニルペンチルス ルホニル、 5—フエニルペンチルスルホニル、 ジフエ二ルメチルスルホニル、 1 一 ナフチルェチルスルホニル、 2—ナフチルェチルスルホニル、 1一ナフチルプロピ ルスルホニル、 2一ナフチルプロピルスルホニル、 3—ナフチルプロピルスルホ二 ル、 1 一ナフチルブチルスルホニル、 2一ナフチルブチルスルホニル、 3—ナフチ ルブチルスルホニル、 4一ナフチルブチルスルホニル、 1—フエニルへキシルスル ホニル、 2一フエニルへキシルスルホニル、 3一フエニルへキシルスルホニル、 4 一フエニルへキシルスルホニル、 5—フエニルへキシルスルホニル、 6—フエニル へキシルスルホニル、 5一ナフチルペンチルスルホニル又は 6—ナフチルへキシル スルホ二ル基を挙げることができる。
「5又は 6員芳香族複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は/及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5又は 6員芳香族複素環基のことであり、 例えば、 フリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサ ゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 1， 2 , 3一ォキサジァゾリル、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル又はピラジニル基を挙げることができる。
「3乃至 1 0員脂肪族複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は Z及び窒素原子 を 1乃至 3個含む 3乃至 1 0員脂肪族複素環基のことであり、 モルホリニル、 チォ モルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ピラゾリジニル ピラゾリニル、 ピペリジル、 ピペラジニル基を挙げることができ る。
「窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基」 とは、 窒素原子を少なくとも 1個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 4乃至 7員飽和複素 環基のことであり、 例えば、 モルホリニル -. チオモルホリニル -. ピロリジ ニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピぺリジル又はピペラジニル基を挙げることができる。
「窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香族複素環基」 とは、 窒素原子を少 なく とも 1個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 6員 芳香族複素環基のことであり、 例えば、 ピロリル、 ァゼピニル、 ビラゾリ ル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 1， 2 , 3 一ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又はピラジ二ル 基を挙げることができる。
「5又は 6員芳香族複素環ォキシ基」 とは、 前記 「5又は 6員芳香族複素環基」 が酸素原子を介して結合する基のことであり、 例えばフリルォキシ、 チェ二ルォキ シ、 ピロリルォキシ、ァゼピニルォキシ、 ピラゾリルォキシ、イミダゾリルォキシ、 ォキサゾリルォキシ、 イソキサゾリルォキシ、 チアゾリルォキシ、 イソチアゾリル ォキシ、 1， 2， 3—ォキサジァゾリルォキシ、 トリァゾリルォキシ、 テトラゾリ ルォキシ、 チアジアゾリルォキシ、 ビラニルォキシ， ピリジルォキシ、 ピリダジニ ルォキシ、 ピリミジニルォキシ又はビラジニルォキシ基を挙げることができる。
「5又は 6員芳香族複素環カルポニル基」 とは、 俞記 「5又は 6員芳香族複素環 基」が力ルポ二ル基を介して結合する基のことであり、例えば、フリルカルポニル、 チェ二ルカルポニル、 ピロリル力ルポニル、 ァゼピ二ルカルポニル、 ビラゾリルカ ルポニル、 イミダゾリルカルポニル、 ォキサゾリルカルポニル、 イソキサゾリルカ ルポニル、 チアゾリルカルポニル、 ィソチアゾリルカルポニル、 1， 2 , 3—ォキ サジァゾリルカルポニル、 卜リアゾリルカルボニル、 テトラゾリルカルボニル、 チ アジアゾリルカルポニル、 ピラニルカルポニル、 ピリジルカルボニル、 ピリダジニ ルカルポニル ピリミジニルカルポニル又はビラジニルカルボニル基を挙げること ができる。
「置換基群 a l」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 7— 1 1 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 1 1脂肪族ァシルォキ シ基、 C 1 一 6アルキルチオ基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 二トロ基-. アミ ノ基（置換基群《 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 C 6 - 1 0ァリール基 （置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換されていてもよ い） 及び C 7— 1 1ァラルキル基 （置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置 換されていてもよい） からなる置換基群である。
「置換基群 α 2」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 7— 1 1ァラルキル基、 C 6 - 1 0ァリール基、 C 1一 1 1脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1ァラルキルカルボ二ル基及 び C 7— 1 1芳香族ァシル基からなる置換基群である。
「置換基群 0； 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 C 6— 1 0ァリール基、 ハロゲン化 C 1 一 6アルキ ル基及びアミノ基 （置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていても よい） からなる置換基群である。 上記において、 「置換基群 0 1」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1一 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキ ルチオ基、 アミノ基 （置換基群) 3 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3— 1 0シクロアルキル基 （置換基群) 3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されても よい）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換さ れてもよい）、 C 7 - C 1 6ァラルキル基（置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 j3 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 β 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - 1 0ァリ一ルチオ基 (置換基群 3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1一 7脂肪族 ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有す る 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基及びシァノ基からなる置換基群であり、 好 適には ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 ァ ミノ基（置換基群 iS 3から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい 窒素 原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5又は 6員芳香族 複素環基からなる置換基群 iS 1①である。
「置換基群 i3 2」 は ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1一 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1—C 6アルコキシ基、 アミノ基 （置換基群 ]3 3か ら選択される基で置換されていてもよい）、 C 6 - C 1 0ァリ一ル基及びニトロ基か らなる置換基群である。
「置換基群 3 3」 は、 C 1— 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 7— 1 6ァラルキル基、 C 1 一 7脂肪族ァシル基、 C 7 - 1 1芳香族ァシル基、 C 8 - 1 2芳香脂肪族ァシル基、 C 4 - 1 1シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含 有する 5乃至 6員芳香複素環力ルポ二ル基からなる置換基群である。
上記において、 「置換基群 r 1」 は、 C 1 一 1 0アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6 アルキル基、 C 3— 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （置換基群ァ 3 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよ い）、 C 4 - 1 1シクロアルキルカルボニル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基（ァリー ル部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 8 — 1 7ァラルキル力ルポニル基 （ァ ール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環基（置換基群ァ 3から 選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5スは 6員芳香族複素環力ルポ ニル基（置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1 一 6アルキルスルホニル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキルスルホニル基、 C 6— 1 0ァリ一ルスルホニル基（ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）及び C 7 - 1 6ァラルキルスルホニル基（ァリール部分 が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置 換基群である。
「置換基群ァ 2 J は、 C 1 - 6アルキル基、 八ロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6— 1 0ァリール基 （置換 基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）., C 7— 1 6ァラル キル基（ァリール部分が置換基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されてい てもよい）、 シァノ基、 ニトロ基及びアミノ基 （置換基群ァ 4から選択される基で 1 又は 2個置換されていてもよい） からなる置換基群である。
「置換基群ア 3」 は、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 6 - 1 0ァリ一ル基 ( C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキル基 （ァリール部分が、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及び八 ロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1— 7脂肪 族ァシル基、 C 1— 7脂肪族ァシルォキシ基、 ァミノ'基、 ジ C 1一 6アルキルアミ ノ基及び C 1 - アルキレンジォキシ基からなる置換基群である。
「置換基群ァ 4」 が、 C 1— 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （C 1一 6 アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハロゲン 原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキ ル基 （ァリール部分が、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されて いてもよい）、 C 1一 7脂肪族ァシル基、 C 4 - 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7一 1 1芳香族ァシル基（C 1 - 6アルキル基、ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されて いてもよい）、 C 8— 1 7ァラルキル力ルポニル基（ァリール部分が、 C 1— 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環力 ルポニル基 ( C 1一 ' 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1— 6アル コキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置換基群である。 ，
「置換基群 δ」 とは ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アルコキシ基、 ァ ミノ基（C 1— 6アルキル基で 1又は I個置換されていてもよい） C 3 - 1 0シク 口アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 6 - 1 0ァリールォキシ基、 5又は 6員 芳香族複素環基及び 5又は 6員芳香族複素環ォキシ基からなる置換基群である。 「置換基群 Α」 は、 ハロゲン原子、 フエニル基 ォキソ基、 ホルミル基 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシ力ルポ ニル基、 置換基群 Βから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換 基群 Βから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Βから選択 される基で置換されていても良いィミノ基、 置換基群 Βから選択される基で置換さ れていても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Βから選択される基' 1乃至 2個で置 換されてもよい C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Βから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Βから選択される基 1乃至 2 個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Βから選択される基 1 乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Βから選択 される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基 群 Βから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリールス ルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 一 C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換され ていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてあ良い C 1— C 6アルキルアミノ C 1— C 6アル キル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いてもよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いてもよい N— ( C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選 択される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ C 1— C 6アル キル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキル カルボニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6ァ ルキルカルポ二ル基ァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換され ていてもよい— N H C (=〇） - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていてもよい— C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4 個で置換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 —0— ( C H 2 ) n - 0 - ( n は 1乃至 4を示す。） 基からなる置換基群であり、
好適には、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される基で置換さ れていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力 ルポキシル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される 基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキ ル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい てもよい N _ ( C 1—C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される 基で置換されていても良い C 1—C 6アルキルカルポニル基、 又は、 置換基群 Bか ら選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキル力ルポ二ル基ァミノ基、 からなる置換基群であり、
さらに好適には、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される基で 置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1 乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されていても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキル基 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6ァルキルァミノ C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても 良いアミノ C 1 一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されていてもよい N— （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基 置換基群 B から選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルカルポニル基、又は、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキル力ルポ二 ル基ァミノ基、 からなる置換基群である。
「置換基群 B」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル華、 アミノ基、 ヒドロキシ C 1—C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1 - C 6アル キルアミノ C 1 一 C 6アルキル基、 ジ ( C 1 一 C 6アルキル) ァミノ C I— C 6ァ ルキル基、 C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ （C 1—C 6アルキル） アミノ基、 C 1一 C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 カルパモイル基、 N— ( C 1一 C 6アル キル） カルパモイル基、 N , N—ジ （。 1ー〇 6ァルキル） 力ルバモイル基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 C 4一 C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基、 C 2— C 6アルケニルォキ シ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1—C 6アルキルカルポニルォキシ 基、 C '7— C 1 2ァラルキル基、 C 1—C 6アルキルスルホニル基、 C 6—C 1 0 ァリール基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリールスルホニル基、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4 乃至 8員環力ルポニル基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良 い。）、 又は、 一 （CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Y は CH2、 0、 NH、 もしくは、 N- (C 1一 C 6アルキル基) を示す。)基を示す。) からなる置換基群であり、
好適には、 ヒドロキシ基.. アミノ基、 ヒドロキシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ （C 1 一 C 6アルキル） ァミノ C 1一 C 6アルキル基 C 1— C 6アルキルアミノ基 ジ (C 1一 C 6アルキル) アミノ基、 C 1— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル 基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 1一 C 6アルコキシ基、 又は、 C 1一 C 6 アルキルスルホニル基からなる置換基群である。 前記一般式 （I ) を有するスルフアミド誘導体において、 好適には
(1) 下記一般式 （I I )
Figure imgf000040_0001
[式中、
1乃至1 4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
1 5乃至118は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1一 C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し、 Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 (5は同」又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さら に 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。） を示し
置換基群 Aは、 ハロゲン原子 フエニル基 ォキソ基 ホルミル基 C 3 - C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 C 1 一 C 6アルコキシカルボニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよいカルボキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃 ¾ 2個で置換されていても良い' C 6— C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1—C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1一 C 3アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1一 C6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよいカルパモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— (C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C i一 C 6アルキ ルカルポ二ル基ァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい てもよい一 NHC (=0) ― 基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されていてもよい一 C (=0) 一 基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で 置換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個 の 0 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 —〇一 ( C H 2 ) n— O— (nは 1乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、' ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C 1 - C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) ァミノ C I— C 6アルキル 基、 C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) アミノ基、 C 1一 C 6アルコキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N- (C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1一 C 6 アルコキシカルポニル基、 C I— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 一 C 1 0シクロアルキル基、 C 4— C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C I— C 6 アルコキシ基、 C 1— C 6アルキルカルボニル基、 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2 C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 1 2ァラルキル基、 C 1— C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 10ァリールォキシ基、 C 6— C 10ァリールスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1 -C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一 （.CH.2) m—Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 0、 NH、 もしくは、 N— (C 1—C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。） を 有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(2) 下記一般式 （I I I)
Figure imgf000043_0001
[式中
R1乃至 R4は、 水素原子又はハ口ゲン原子を示し、
R5乃至 R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキル基又はモノ、 ジもし <はトリハロゲノ C 1— C 6アルキル基を示し、 ·
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R9及び R1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。） を示すか、 又は、 R9と R1 Dがそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さら に 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7—C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基-. 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— NHC (=0) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい— C (=0) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 —O— （CH2) n— O— (nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1 - C 6アルキルァ ミノ C 1— C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アルキル) ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ (C 1— C 6アルキル) アミノ基、 C 1一 C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルボ二ル基 〇 1ーじ 6ァルキル基 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 — C 1 0シクロアルキル基 C 4— C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1— C 6 アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルボニル基、 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1 - C 6アルキルカルポニルォキシ基、 C 7 - C 12ァラルキル基-. C 1 - C 6アルキルスルホニル基.. C 6 - C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 1 0ァリ一ルォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1一 C6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一 ( C H 2 ) m_Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 0、 NH、 もしくは、 N— （〇 1ー 6ァルキル基） を示す。） 基を示す。） を 有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(3) R1が水素原子又はハロゲン原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許 容される塩。
(4) R1が水素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。 W
44
(5) R2が水素原子又はハロゲン原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許 容される塩。
(6) R2が水素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(7) R3が水素原子又はハロゲン原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許 容される塩。
(8) R3が水素原子又はフッ素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容 される塩。
(9) R3がフッ *原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(1 0) R4が水素原子又はハロゲン原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上 許容される塩。
(1 1) R4が水素原子又はフッ素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許 容される塩。
(12) R4がフッ素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(1 3) R 5が水素原子—， ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキル基又はモノ、 ジ- t ト リハロゲノ C 1一 C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る ¾。
(14) R5が水素原子、 塩素原子 フッ素原子又はメチル基であるスルフアミド 誘導体、 その薬理上許容される塩。
(1 5) R5が塩素原子、 フッ素原子又はメチル基であるスルフアミド誘導体、 そ の薬理上許容される塩。
(1 6) R 6が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキル基又はモノ、 ジ、 ト リハロゲノ C 1一 C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る塩。
(1 7) R6が水素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(18) R 7が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1一 C 6'アルキル基又はモノ、 ジ、 ト リハロゲノ C 1一 C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る塩。.
(1 9) R7が水素原子又は塩素原子であるスルフアミ ド誘導体、 その薬理上許容 される塩。
(20) R7が水素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(2 1) R 8が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基又はモノ、 ジ、 ト リハロゲノ C 1—C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る塩。
(22) R8が水素原子であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(23) R9が水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されても よい C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されて もよい C 1—C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選^される基 1乃至 6個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置 換されてもよい C 1一 C 6シクロアルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1—C 6シクロアルケニル基、 又は、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基
(該基は 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいてもよい。）であるスルフアミド誘 導体、 その薬理上許容される塩。
(24) R9が置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その ·薬理上許容される塩。
(2 5) R1 Qが水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されても よい C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されて もよい C 1一 C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換さ れてもよい C 1一 C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置 換されてもよい C 1一 C 6シクロアルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1—C 6シクロアルケニル基、 又は、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基
(該基は 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいてもよい。）であるスルフアミド誘 導体、 その薬理上許容される塩。
(26) R1 Qが水素原子、 又は、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換さ れてもよい C 1一 C 6アルキル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る塩。
( 2 7 ) R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子といっしょになって飽和もしくは不 飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の Q、 S又は N Hを 含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良 い。） であるスルフアミ,ド誘導体、 その薬理上許容される塩。
( 2 8 ) 置換基群 Aが、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3 一 C 1 0シクロアルキル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシ力 ルポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから 選択される基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置 換されていても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されてもよい C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されてもよい C 2— C 6アルケニル基 置換基群 Bから選択される基 1乃 至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される 基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 — C 6アルキルスルホニル基、 置 換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリー ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃 至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 一 C 6アルキル基、 置 基群 Bから選択 される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1 - C 6 アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミ ノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基' 1乃至 2個で置換さ れていてもよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい N— （〇 1ー〇 6ァルキル） カルパモイル基、 置換基群 Bから選択 される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ基、 置換基群 Bか ら選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ C 1— C 6 アルキル基、 置換 S群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アル キルカルポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキル力ルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい— N H C ( =〇） - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されていてもよい— C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃 至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 —0— ( C H 2 ) n— O— ( nは 1乃至 4を示す。）基を有するスルフアミド誘導体、その薬理上許容される塩。 ( 2 9 ) 置換基群 Aが、 置換基群 Aが、 C 3—C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択さ れる基で置換されてもよいカルボキシル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されていても良い C 1— C 6ァルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1 乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基 置換基群 Bから選 択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基.. 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキ ルァミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい N— ( C 1—C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキル力ルポ二 ル基、 又は、 置換基群 Bから選択される基で置 されていても良い C 1一 C 6アル キル力ルポニルァミノ基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
( 3 0 ) 置換基群 Aが、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1 乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選 択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換 基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルァ ミノ C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いても良いアミノ C 1 -C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃 至 2個で置換されていてもよい N_ (C 1一 C 6アルキル) カルパモイル基、 置換 基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルカルボ二ル基、 又は、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキル力 ルポニルァミノ基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
(3 1) 置換基群 B'がハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロキシ C I— C 6アルキル基、 ァミノ C 1— C 6アルキル基、 C 1一 C 6アル キルアミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ （ C 1— C 6アルキル） ァミノ C I— C 6ァ ルキル基-, C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ （C I— C 6アルキル） アミノ基 C 1一 C 6アルコキシカルボニルァミノ基 力ルバモイル基 N— （C I— C 6アル キル) カルパモイル基、 N, N -ジ (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1 — C 6アルコキシカルボニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基, C 4 - C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1 - C 6アルコキシ基、 C 1— C 6アルキルカルボニル基、 C 2— C 6アルケニルォキ シ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルポニルォキシ 基、 C 7— C 1 2ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6 - C 1 0 ァリール基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリ—ルスルホニル基、 1 乃至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和も'しくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4 乃至 8員環力ルポニル基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良 い。）、 又は、 一 （CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Y は CH2、 0、 NH、 もしくは、 N— （C 1— C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。） を有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。 (32) 置換基群 Bが、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ヒドロキシ C 1一 C 6アルキル 基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 ジ （C 1— C 6アルキル） ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキル アミノ基、 ジ （C 1一 C 6アルキル) アミノ基、 C I— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3— C 10シクロアルキル基、 C 1— C 6アルコキシ基、又は、 C 1 -C 6アルキルスルホニル基であるスルフアミド誘導体、 その薬理上許容され る塩。
また、 前記一般式 （I) を有するスルフアミド誘導体において、 （1) 又は （2) からスルフアミ ド誘導体を選択し、 (3) 又は （4) から R1を選択し、 (5) 又は (6) から R 2を選択し、 (7) 乃至 (9) から R3を選択し、 ( 1 0) 乃至 ( 1 2) から R4を選択し、 （1 3) 乃 ¾ (1 5) から R5を選択し、 （1 6) 又は （1 7) か ら R 6を選択し、 (18) 乃至 (20) から R 7を選択し、 (2 1) 又は (22) から R 8を選択し、 (23) 又は （24) から R &を、 (2 ) 又は （26) から R 10を選 択するか、 あるいは (27) から R9及び R10を選択し、 (28) 乃至 （30) か ら置換基群 Aを選択し、 （31)又は （32) から置換基群 Bを選択して組み合わせ た化合物も好適である。 '
また.， 上記好適な化合物は、 本発明の医薬組成物における有効成分のひとつとし ても好適である。
本発明の医薬組成物における有効成分のもうひとつである化合物 ( I V) として 好適には、
(33) Xが、
Figure imgf000051_0001
(式中、 W1及び W2は、 それぞれ独立して、 水素原子又は置換基群 α 1から選択さ れる基を示す。） で表される基である化合物。
(34) (3 3) において、 W1が、 水素原子又は C 1— 6アルキル基である化 合物。 (35) (33) において、 W1が、 メチル基である化合物。
( 36 ) ( 33 ) において、 W2が、 C 1一 6アルコキシ基文は C 7— 1 1ァラ ルキルォキシ基である化合物。
(37) W2が、 ベンジルォキシ基である化合物。
(38) Y1が酸素原子である化合物。
(39) mが 1である化合物。
(40) Rが水素原子である化合物。
(41) Zが下記式
Figure imgf000052_0001
で表される基である化合物。
(42) 上記 （33) 乃至 （36), (37), (38)、 (39), (40) 及ぴ （41) を適宜組み合わせた化合物。 '
本発明の医薬組成物における有効成分のもうひとつである化合物 (V) として好 こは、
(43) R1が下記式
Figure imgf000052_0002
で表される基である化合物。
(44) R 5が水素原子である化合物。
(45) R6がメチル基である化合物。
(46) Y4が酸素原子である化合物。
(.47) R4がフエニル基 （置換基群 j3 1①から選択される基で 1乃至 5個置換 されている） 又はピリジル基 （置換基群 ]31①から選択される基で 1乃至 4個置換 されていてもよい） である化合物。
(48) Y 3が酸素原子化合物。
(49) R2が水素原子である化合物。
(50) A2がメチレン基である化合物。
(51) R 3が下記式
Figure imgf000053_0001
で表される基である化合物。
(52) —般式 (V) で表される化合物が、 下記一般式
Figure imgf000053_0002
で表される化合物である化合物。
(53) 上記 （43)、 （44)、 （45)、 （46)、 （47)、 （48)、 (49)、 (5 0), (51) 及び (52) を適宜組み合わせた化合物。
本発明の医薬組成物における有効成分のもうひとつである化合物 (V I ) として 好適には、
(54) R 7がスルホニル基 (置換基群 τ 1から選択される基を 1個有している） である化合物。 ,
(55) R 7がスルホニル基 (C 1 - 6アルキル基、 ハロゲン化' C 1— 6アルキ ル基及び C 6一 10ァリール基 （置換基群 r 3から選択される基で 1乃至 3個置換 されていてもよい） から選択される基で置換されている） である化合物。
(56) R 7がスルホニル基 （C 1一 6アルキル基で置換されている） である化 合物。
(57) R8が、 水素原子又は C 1一 6アルキル基である化合物。
(58) A3が単結合である化合物。 (59) A4が単結合である化合物。
(60) A5がメチレン基である化合物。
(6 1) Y 5が酸素原子である化合物。
(62) Y6が酸素原子である化合物。
(63) Y7が硫黄原子である化合物。
(64) E 2が =CH—基である化合物。
(65) A rがベンゼン環である化合物。
(66) Lが水素原子又は C 1一 6アルキル基である化合物。
(67) 上記 ( 54) 乃至 (56)、 (57)、 (58)、 (59)、 (60)、 （6 1)、
(62)、 (63)、 （64)、 (65) 及び (66) を適宜組み合わせた化合物。
本発明の医薬組成物において、 5— （4— (6—ヒドロキシー 2， 5, 7 , 8— テトラメチルークロマン一 2—ィルメトキシ) —ベンジル） 一チアゾリジン— 2， 4—ジオン （以下 「トロダリ夕ゾン」 という） は 特開平 6— 5 1 189号公報に 記載されている- 下記構造式
Figure imgf000054_0001
を有する化合物である。
5 - (4 - (2 - ( 5—ェチルーピリジン— 2—ィル) —エトキシ） ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4—ジオン （以下、 「ピオグリタゾン j という） は、 欧州特許 公開公報第 00306228号公報に記載されている、 下記構造式
Figure imgf000054_0002
を有する化合物である。
5— ( 4 - ( 2— (メチルーピリジン一 '2—ィル一ァミノ） 一エトキシ） 一ベン ジル） 一チアゾリジン一 2， 4—ジオン （以下、 「口ジグリタゾン」 という） は、 国 際公開公報第 9 1 / 2 0 0 3号公報に記載されている、 下記構造式
Figure imgf000055_0001
を有する化合物である。 '
' 本発明の医薬組成物における有効成分の組み合わせとしては、 化合物 （I ) と化 合物 ( I V)、 化合物 （ I ) と化合物 （V)、 化合物 （ I ) と化合物 ( V I )、 化合物
( I ) とトログリタゾン 化合物 （ I ) とピオグリ夕ゾン 又は化合物 （ I ) と口 ジグリ夕ゾンがあげられるが、 これらのうち好適には 化合物 （ I ) と化合物 （ I V)、化合物 ( I ) と化合物 ( V )の組み合わせであり、 さらに好適には、化合物 ( I ) と化合物 （I V) の組み合わせである。
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 （ 1 ) ) のうち塩を形成するものは、 各々、 所望に応じて、 常法に従い、 塩にすることができ、 このような塩も本発明に包含さ れる。 そのような塩のうち、 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コ八ク酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩などのカルボン酸 の塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩などの アミノ酸の塩等を挙げることができ、 塩基との塩としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩のようなアルカリ金属とめ塩；カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩のようなアル力リ土類金属との塩；またはアンモニゥム塩、 トリエチルアミ ン塩、. ジイソプロピルアミン塩、 シクロへキシルァミン塩のような有機塩基との塩 を挙げることができる。 本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 （1 ) ) は、 立体異性体及びノ又は幾何異性 体が存在することがあるが、 その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に 包含される。
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物（1 ) ) は、 各々、 水和物又は溶媒和物とし て存在することがあるが、 その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含 される。
本発明には、 生体内において代謝されて本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 ( I ) )またはその薬理上許容される塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグ もすベて含むものとする。
また、 本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 （ι ν)、 化合物 i 、ヽ 化合 物 （ν ι )、 トログリタゾン、 ロジグリタゾン又はピオグリタゾン及び化合物 ( I ) は、 各々、 所望に応じて、 常法に従い、 塩にすることができ、 このような塩も本発 明に包含される。 そのような塩のうち、 酸との塩としては、 例えば.， 塩酸塩、 臭化 水素酸塩 硫酸塩 硝酸塩 リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩,， フマル酸塩. マ レイン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩など のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩； グルタミン酸塩、 ァスパラギ ン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができ、 塩基との塩としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム 塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩； またはアンモニゥム塩、 ト リエチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 シクロへキシルァミン塩のような有 機塩基との塩を挙げることができる。 '
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 ( I V )、 化合物 ( V ) または化合物 ( V I ) 及び化合物 （ I ) は、 各々、 立体異性体及び z又は幾何異性体が存在する ことがあるが、 その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 （ I V )、 化合物 （V)、 化合物 （V I )、トログリタゾン、ロジグリタゾン又はピオグリタゾン及び化合物（ I )は、各々、 水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、 その各々或いはそれらの混合物 のいずれも本発明に包含される。
本発明において、 「同時に投与する」 とは、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形態で あれば特に限定はないが、 単一の組成物として投与するのが好ましい。
また、 「時間を置いて別々に投与する」 とは、異なった時間に別々に投与できる投 与形態であれば特に限定はないが、 例えば、 最初に化合物 （I ) 又はその薬理上許 容される塩を投与し、 次いで、 決められた時間後に化合物 （ I V：)、 化合物' （v)、 化合物 （V I )、 トログリタゾン、 ロジグリタゾン又はピオグリタゾンあるいはその 薬理上許容される塩を投与することが挙げられる。
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 ( I ) ) として、 例えば、 表 1乃至表 9に記 載する化合物を挙げることができるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるもの ではない。 なお、 表中の略記は以下の通りである。
Meはメチル基、 E tはェチル基、 n-Prは n-プロピル基-. i-Prはィソプロピル基、 c-Pr はシクロプロピル基、 n- Buは n-プチル基、 S - Buは s e c-プチル基、 i -Buはィソプチ ル基、 c-Buはシクロブチル基 n- Pentは n-ペンチル基 c-Pei はシクロペンチル 基、 n - Hexは n-へキシル基、 c - Hexはシクロへキシル基、 n - Oc tは n-ォクチル基、 Acはァセチル基、 Gl cはダルコシル基、 Bnはべンジル基、 Eocはエトキシカルポ二 ル基、 Boc は t er t-プトキシカルボニル基 Drac はジメチルカルバモイル基を、 Ms はメタンスルホニル基、 C IMsはクロ口メタンスルホニル基、 C I Psは 3—クロ口プロ パンスルホニル基、 iPsはィソプロピルスルホニル基、 MBsは 4 -メトキシベンゼン スルホニル基を、 Tsはチオフェンスルホニル基を、
PMBは p—メトキシベンジル基、 PHBは p —ヒドロキシベンジル基を、 PABは p—ァ セトキシベンジル基、 PNBは p—二トロベンジル基を、 DHBは 3， 4ージヒドロキシ ベンジル基、 BHBは 4— t—ブチル— 3—ヒドロキシベンジル基を、 DMBは、 3， 5 一ジメチルー 4—ヒドロキシシベンジル基を、 Bzはベンゾィル基を、 PMPは p—メ トキシフエ二ル基を、 PHPは p —ヒドロキシフエニル基を、 M0Eは 2—メトキシェチ ル基、 AEは 2—アミノエチル基を、 MAEは 2—メチルアミノエチル基を、 PHPeは p —ヒ.ドロキシフエネチル基を、 MMEは Γーメトキシー 2—プロピル基を、 MPCは 4一 メチルビペラジン一 1—力ルポニル基を、 Mc はモルホリン— 4一力ルポニル基を、 Imはイミダゾリル基を、 Fuは 2—フリル基を、 Pyはピリジル基を、 Phはフエニル 基を、 HMIIPipは 3-ヒドロキシメチレン一 4—イソプロピルィミノピペリジニル基 を、 HMIAPipは 3-ヒドロキシメチレン一 4 Γソプロピルアミノピペリジニル基を 表わす。
Figure imgf000058_0001
化合物番号 Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R9 RIO
1-1 H H F F H CI H H I H H
1-2 H H F F H CI H H I H Me
1-3 H H F F H CI H H I H Et
1-4 H H F F H CI H H I H n-Pr
1-5 H H F F H CI. H H I H i-Pr
1-6 H H F F H CI H H I H n-Bu
1-7 H H F F H CI H H I H n-Pent
1-8 H H F F H CI H H I H n-Hex
1-9 H H F F H CI H H I H n-Oct
1-10 H H F F H CI H H I H c-Pr
1-11 H H F F H CI H H I H c-Bu
1-12 H H F F H CI H H I H c Pent
1-13 H H F F H CI H H I H c-Hex
1-14 H H F F H CI H H I H c-PrCH2
1-15 H H F F H CI H H I H eSCH2CH2
1-16. H H F F H CI H H I H C1CH2CH2
1-17 H H F F H CI H H I H MeOCH2CH2
IHHH HFHHp 1r H—
IHHHH n HFHp 1r H .—
IHHMt HFHH 1H H
Cera 1 H HFFHIHHIHttoACGlc————
Figure imgf000059_0001
yy HHFFCIHIcclohexen 1HHHl—
pg py6 HHFCIIol 12FHHHHrar- y5 HHFCIHIl 12FHHH all1
() HHFFCIHI0CH2E 1HHH 1SHt—-—
()C 1 HHFFCIHHIOCHHOHHHH H2C2
12 HHCIHIoH2CH22FFHHH Etc2CH1.
HC 121HFCIHHIC2H2F HH C1H2CH—
10 H1HI2HFFCHOCH2HH EtCH2-
119 HHIHFFC1HHH— H 118HC1HFFHHICHCH2 Br2 H— 2H02H32H3HNJ<I-i H I H H 13 H H H H Si- 1
ΖΗ3ΖΗ3ΗΝ·ΐ<ί-ϊ H I H H 13 H H i H H ' ZL~\
H I H H 13 H H ά H H
H I H H 13 H H ί H H OH
313 H I H H ID H H ί H H 69 - 1I3-3V-0- Β·Π3卜 9' ' S'2 H I H H 13 H H i H H 89 - ΐ
H I H H 13 H H ί H H i,9-l lASJBdOJd H I H H ID H H ί H H 99-T ΠΒ H I H H 13 H H ί H H 99-ΐ ia-2H30H-(S)-T H I H H 13 H H i H H n-\
ZH3 (HO)HDZHDOH H I H H ID H H i H H S9-1
ZH3 H3ZH00?a H I H H 13 H H ί H H Z9-T
2HD2H32H313 H I H H 13 H H i H H 19 - ΐ
ZHDSHOOIH H I H H 13 H H i H H 09 - ΐ HDSH30H H I H H 13 H H i H H 63-1
ZH3ZH3J9 H I H H ID H H i H H 89-1
H I H H 10 H H i H H i9-T
ΖΗ32Η3Ϊ3 H I H H 13 H H ά H H , 99-ΐ
H I H H 13 H H ί H H SQ-ΐ
2Η3·ΐ<ί-3 H I H H ID H H i H H
H I H H 13 H H i H H 23-ΐ
H I H H 13 H H i H H 29-ΐ rig-o H I H H 13 H H i H H 19-ΐ
H I H H 13 H H ί H H 09-ΐ
H I H H 13 H H i H ' H 6ト ΐ 9H-U H I H H 13 H H i H H 8ト I U3d - II H I H H 13 H H i H H L -\ ng-u H I H H ID H H ί H H 9 -T
969f00/tO0Zdf/X3d .9TC80/1-00Z OAV 1-74 Η Η F Η Η C1 Η Η I Η inorpholinylCH2CH2
1-75 Η Η F Η Η C1 Η Η I Η Βη
1-76 Η Η F Η Η C1 Η Η I Η PhCH2CH2
1-77 Η Η F Η Η C1 Η Η I . Η c-HexNHCH2CH2
1-78 Η Η F Η Η C1 Η Η I Me Me
1-79 Η Η F Η Η C1 Η Η I Me Et
1-80 Η Η F Η Η C1 Η Η I Me c-Pr
1-81 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η H
1-82 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η Me
1-83 ' Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η Et
1-84 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η n-Pr
1-85 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η i-Pr
1-86 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η n-Bu
1-87 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η n - Pent
1-88 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η n-Hex
1-89 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η n-Oct
1-90 Η Η . Η Η Η C1 Η Η I Η c-Pr
1-91 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η c-Bu
1-92 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η c - Pent
1 - 93 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η c-Hex
1-94 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η c-PrCH2
1-95 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η MeSCH2CH2'
1-96 Η Η Η Η Η C1 . Η Η I Η C1CH2CH2
1-97 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η MeOCH2CH2
1-98 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η BrCH2CH2
1-99 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η HOCH2CH2 ι-ιο Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η EtOCH2CH2
1-101 Η Η Η Η Η C1 Η Η I Η C1CH2CH2CH2 H I H H ID H ί i ί Η 6Z1-
Figure imgf000062_0001
1U3J-U H I H H ID H ί ί ί Η ιζι-
H I H H 13 H ί ί i Η 921-
H I H H 13 H ί i i Η 9Z1-
•ij-u H I H H 13 H ί i ί Η ΗΙ- ia H I H H 13 H i ά Η 2Ζ\-
H I H H 13 H ί i i Η
Figure imgf000062_0002
H H I H H 13 H ά i 3. Η
•Id- 3 9W I H H 13 H Η Η Η Η ο -
1H I H H 13 H Η Η Η Η 6Π-
I H H 10 H Η Η Η Η 8Π-
2H3ZH3HMX9H-0 H I H H 10 H Η Η Η Η 川 - d H I H H 13 H Η Η Η Η 9Π-
H I H H 13 H Η Η Η Η 9Π-
Anil oild Jom H I H H 10 H Η Η Η Η f\l- 2Η32Η32Η3ΗΜ·ΐ(Ι-ϊ H I H H ID H Η Η Η Η SII- ZH32H0HM-ia-i H I H H 10 H Η Η Η Η ζ\\-
H I H H 13 H Η Η Η Η Πΐ-
H I H H 13 H Η Η Η Η οπ-
319 H I H H 13 H Η Η Η Η 601-
Figure imgf000062_0003
H I H H 10 H Η Η Η Η 01-
H I H H 13 H Η Η Η Η 901-
H I H H 13 H Η Η Η Η 901-
1H-2H30H-(S)-I H I H H 13 H Η Η Η Η η\- 2H3 (HO)HDZHOOH H I H H ID H Η Η Η Η εοι- ΖΗ3ΖΗ32Η00ΪΗ H I H H .13 H Η Η Η Η 201-
09
969£00/l700Zdf/XJd ん91£80請 OAV 969fo//:osozdTl>d/卜 sili OAV-
Figure imgf000063_0001
ss 13s HI HH Hiddffi
1 HIH3 HiddH H OO13d£Hd丄 HIHHHdH -158 H F F F H CI H H I Me Me
-159 H ' F F F H CI H H I Me Et
-160 H F F F H CI H H I Me c-Pr
-161 H H F F H F H H I H H
-162 H H F F H F H H I H Me
-163 H H F F H F H H I H Et
-164 H H F F H F H H I H n-Pr
-165 H H F F H • F H H I H i-Pr
-166 H H F F H F H H I H n-Bu
-167 H H F F H F H H I H n-Pent
-168 H H F F H F H H I H n-Hex
-169 H H F F H F H H I H n-Oct
-170 H H F F H F H H I H c-Pr
-171 H H F F H F H H I H c-Bu
-172 H H F F H F H H I H c - Pent
-173 H H F F H F H H I H c-Hex
-174 H H F F H F H H I H c-PrCH2-175 H H F F H F H H I H MeSCH2CH2-176 H H F F H F H H I H C1CH2CH2-177 H H F F H F H H I H MeOCH2CH2-178 H H F F H F H H I H BrCH2CH2 '-179 H H F F H F H H I H HOCH2CH2'-180 H H F F H F H H I H- EtOCH2CH2-181 H H F F H F H H I H C1CH2CH2CH2-182 H H F F H F H H I H EtOCH2CH2CH2-183 H H F F H F H H I H H0CH2CH(0H) CH2-184 H H F F H F H H I H 1-(S)- H0CH2 - Et-185 H H F F H F H H I H allyl / 969S0vuさ ozfcldϋ卜 9ϊε OAV
Figure imgf000065_0001
dHSHdHH丄 lo ¾IH3。u—
HS d H Π2丄H H d H HI H39 X3I 969S/0さvu ozfcld/卜 9s80ii OAV.
Figure imgf000066_0001
H 2H3H¾i丄 HI HK¾dHH32N 3 H Hg H H H d d丄 u
， H H H d H H d丄 a
H H H3 H H 1W9. H一〕I -242 H H F F H H H CI I H Me
-243 H H F F H H H CI I H Et
-244 H H F F H H H CI I H n-Pr
-245 H H F F H H H CI I H i-Pr
-246 H H F F H H H CI I H n-Bu
-247 H H F F H H H CI I H n-Pent
-248 H H F F H H H CI I H n-Hex
-249 H H F F H H H CI I H n-Oct
-250 H H F F H H H CI I H c-Pr
-251 H H F F H H H CI I H c-Bu
-252 H H F F H H H CI I H c - Pent
-253 H H F F H H H CI I H c-Hex
-254 H H F F H H H CI I H c-PrCH2
-255 H H F F H H H CI I H MeSCH2CH2
-256 H H F F H H H CI I H C1CH2CH2
-257 H H F F H H H CI I H MeOCH2CH2
-258 H H F F H H H CI I H BrCH2CH2
-259 H H F F H H H CI I H HOCH2CH2
-260 H H F F H H H CI I H EtOCH2CH2
-261 H H F F H H H CI I H C1CH2CH2CH2
-262 H H F F H H H CI I H EtOCH2CH2CH2
-263 H H F F H H H CI I H H0CH2CHC0H) CH2
-264 H H F F H H H CI I H 1- (S)-H0CH2-Et
-265 H H F F H H H CI I H allyl
-266 H H F F H H H CI I H propargyl
-267 H H F F H H H CI I H 2- cyc lohexenyl
-268· H H F F H H H CI I H 2, 3,4, 6-tetra-O-Ac-Glc-269 H H F F H H H CI I H Glc
Figure imgf000068_0001
丄H H H d H H≤U X9—
87161O H≤HH3HidHH Pu-
H zGH HddHHl ZId £HJa—— ΐί-ι H •19 H H SdO H i ά H H
Jd-u H •19 H H SdD H H H - 1
13 H •ig H H id H ά H H 2Z -1
Figure imgf000069_0001
•ΐί-ο 9W •ia H H ID H ί i H H 02S-1
13 •ig H H 13 H ά H H 61C-I
3p¾ •ig H. H 13 H i i H H 81S-1
ΖΗ32Η3ΗΝΧ3Η-3 H •ia H H 13 H ί H H ZIS-ΐ
H H H 13 H ά H H 91S-I
Figure imgf000069_0002
2H32H0gH0 Jd-i H •ia H H 13 H H H
Figure imgf000069_0003
H •ig H H 13 H i H H Π2-1 駕 H H H H ID H i ί H H OIC-I
H H H ID H i H H 60C-1 - 3V-0 - laト 9' ' s'2 H ja H H 13 H d i H H 80C-1
]AU3X9l{01 H -ia H H 13 H ί H H ioe-i
H •ig H H 13 H i i H H 90S-!
Figure imgf000069_0004
la-ZHOOH-(S)-! H •ia H H 13 H i d H H fOS-1
2H0 (H0)H3ZH30H H jg H H 13 H i i H H SOS- 1
•2H02H32HDOia H ュ 3 H H 13 H i H H 302-1
ZH32HD2H3I0 H •ig H H ID H i i H H 102-1 I 013 H •ia H H 13 H i ά H H οοε-ι
2H3ZH30H H •ia H H 13 H d i H H 66Ζ-Ϊ
H •ig . H H 13 H i d H H 86Z-I
9C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 OAV -326 H H F F H CF3 H H Br H n-Bu
-327 H H F F H CF3 H H Br H n - Pent
-328 H H F F H CF3 H H Br H n-Hex
-329 H H F F H CF3 H H Br H n-Oct
-330 H H F F H CF3 H H Br H c-Pr
-331 H H F F H CF3 H H Br H c-Bu
-332 H H F F H CF3 H H Br H c - Pent
-333 H H F F H CF3 H H Br H c-Hex
-334 H H F F H CF3 H H Br H c-PrCH2
-335 H H F F H CF3 H H Br H MeSCH2CH2
-336 H H F F H CF3 H H Br H C1CH2CH2
-337 H H F F H CF3 H H Br H MeOCH2CH2
-338 H H F F H CF3 H H Br H BrCH2CH2
~~ 3 H H F F H CF3 H H Br H H0CH2 CH2
-340 H H F F H CF3 H H Br H EtOCH2CH2
-341 H H F F H CF3 H H Br H C1CH2CH2CH2
-342 H H F F H CF3 H H Br H EtOCH2CH2CH2
H H F F H CF3 H H Br H H0CH2CH(0H) CH2
-344 H H F F H CF3 H H Br H 1-(S)-H0CH2-Et
-345 H H F F H CF3 H H Br H allyl
-346 H H F F H CF3 H H Br H propargyl
-347 H H F F H CF3 H H Br H 2-cyclohexenyl
-348 H H F F H CF3 H H Br H 2, 3,4, 6-tetra-O-Ac-Glc-349 H H F F H CF3 H H Br H Glc
H H F F H CF3 H H Br H H2NCH2CH2-351 H H F F H CF3 H H Br H MeNHCH2CH2
-352 H H F F H CF3 H H Br H i-PrNHCH2CH2
-353 H H F F H CF3 H H. Br H i-PrNHCH2CH2CH2 -354 H H F F H CF3 H H Br H morpholinylCH2CH2-355 H H F F H CF3 H H Br H Bn
-356 H H F F H CF3 H H Br H PhCH2CH2
-357 H H F F H CF3 H H Br H c-HexNHCH2CH2-358 H H F F H CF3 H H Br Me Me
-359 H H F F H CF3 H H Br Me Et
-360 H H F F H CF3 H H Br Me c-Pr
-361 H H F F H F H H I H BocNHCH2CH2
-362 H H F F H F H H I H EtNHCH2CH2
-363 H H F F H F H H I H n-PrNHCH2CH2
-364 H H F F H F H H I H n-BuNHCH2CH2
-365 H H F F H F H H I H s-BuNHCH2CH2
-366 H H F F H F H H I H Me2NCH2CH2
-367 H H F F H F H H I H E12NCH2CH2
-368 H H F F H F H H I H i-Pr2NCH2CH2
-369 H H F F H F H H I H (c-PrCH2) 2NCH2CH2-370 H H F F H F H H I H (3-Me-n-Bu) 2NCH2CH2-371 H H F F H F H H I H Bn2NCH2CH2
-372 H H F F H F H, H I H l-Eoc-piperidin-4-yl-373 H H F F H F H H I H 4, 4-diraethoxy-c-Hex-374 H H F F H F H H I H 4-oxo-c-Hex
-375 H H F F H F H H I H 4 - hydroxy - c - Hex-376 H H F F H F H H I H 4 - ami no - c - Hex-377 H H F F H F H H I H 4-MeNH-c-Hex
-378 H H F F H F H H I H 4-EtNH-c-Hex
-379 H H F F H F H H I H 4-n-Pr-c-Hex
-380 H H F F H F H H I H 4-i-Pr - c - Hex-381 H H F F H F H H I H 4-piper idinyl
1 -382 H H F F H F H H I H l-Et-piperidin-4-yl-383 H H F F H F H H I H l-i-Pr-piperidin-4-yl-384 H H F F H F H H I H l- s-piperidin-4-yl-385 H H F F H F H H I H l-iPs-piperidin-4-yl-386 H H F F H F H H I Me NH2CH2CH2
-387 H H F F H F H H I Me MeNHCH2CH2
-388 H H F F H F H H I Me EtNHCH2CH2
-389 H H F F H F H H I Me n-PrNHCH2CH2
-390 H H F F H F H H I Me c-PrNHCH2CH2
-391 H H F F H F H H I Me Me2NCH2CH2
-392 H H F F H F H H I Me Et2NCH2CH2
-393 H H F F H F H H I Me i-Pr2NCH2CH2
-394 H H F F H F H H I Me s-Bu2NCH2CH2 ™ S 95 H H F F H CI H H I H BocNHCH2CH2
-396 H H F F H CI H H I H EtNHCH2CH2
-397 H H F F H CI H H I H n-PrNHCH2CH2
-398 H H F F H CI H H I H n-Bu HCH2CH2
H H F F H CI H H I H s-BuNHCH2CH2-400 H H F F H CI H H I H Me2NCH2CH2
-401 H H F F H CI H H I H Et2NCH2CH2
-402 H H F F H CI H H I H i-Pr2NCH2CH2
-403 H H F F H CI H H I H (c-PrCH2)2NCH2CH2-404 H H F F H CI H H I H (3-Me-n-Bu) 2NCH2CH2-405 H H F F H CI H H I H Bn2NCH2CH2
-406 H H F F H CI H H I H. 1-Eoc-piper idin-4-yl-407 H H F F H CI H H I H 4, -dimethoxy-c-Hex-408· H H F F H CI H H I H 4-oxo-c-Hex
-409 H H F F H CI H H I H 4一 hydroxy - c - Hex -410 H H F F H CI H H I H 4 - ami no - c - Hex,
-411 H Ή F F H CI H H I H 4-MeNH-c-Hex
-412 H H F F H C I H H I H 4-EtNH-c-Hex
-413 H H F F H CI H H I H 4-n-Pr-c-Hex
-414 H H F F H CI H H I H 4-i-Pr - c - Hex
-415 H H F F H CI H H I H 4-piper i dinyl
-416 H H F F H CI H H I H l-Et-piper idin-4-yl-417 H H F F H CI H H I H l-i-Pr-piper i di n-4-yl-418 H H F F H CI H H I H l-Ms-piper i d in-4-yl-419 H H F F H CI H H I H l-iPs-piper i din-4-yl-420 H H F F H CI H H I Me NH2CH2CH2
-421 H H F F H CI H H I Me MeNHCH謂
-422 H H F F H CI H H I Me EtNHCH2CH2
-423 H H F F H CI H H I Me n-PrNHCH2CH2
-424 H H F F H CI H H I Me c-PrNHCH2CH2
-425 H H F F H C I H H I Me Me2NCH2CH2
-426 H H F F H CI H H I Me E 12NCH2CH2
-427 H H F F H C I H H I Me i-Pr2NCH2CH2
-428 H H F F H CI H H I Me S-BU2NCH2CH2
-429 H H F F H Me H H I H BocNHCH2CH2
-430 H H F F H Me H H I H EtNHCH2CH2
-431 H H F F H Me H H I H n-PrNHCH2CH2
-432 H H F F H Me H H I H n-BuNHCH2CH2
-433 H H F F H Me H H > I H s-BuNHCH2CH2
-434 H H F F H Me H H I H Me2NCH2CH2
-435 H H F . F H Me H H I H E t 2NCH2CH2
-436 H H F F H Me H H I H i-Pr2NCH2CH2
-437 H H F F H Me H H I H (c-PrCH2) 2NCH2CH2 -438 H H F F H Me H H I H (3-Me-n-Bu) 2NCH2CH2-439 H H F F H Me H H I H Bn2NCH2CH2
-440 H H F F H Me H H I H l-Eoc-piperidin-4-yl-441 H H F F H Me H H I H 4, -dimethoxy-c-Hex-442 H H F F H Me H H I H 4 - oxo - c - Hex .
-443 H H F F H Me H H I H 4 - hydroxy- c - Hex-444 H H F F H Me H H I H 4-amino-c-Hex
-445 H H F F H Me H H I H 4-MeNH-c-Hex
-446 H H F F H Me H H I H 4 - EtNH- c- Hex
-447 H H F F H Me H H I H 4-n-Pr-c-Hex
-448 Ή H F F H Me H H I H 4-i-Pr -c-Hex
-449 H H F F H Me H H I H 4-piperidinyl
-450 H H F F H Me H H I H 1 Et - piperidin - 4 - yl-451 H H F F H Me H H I H l-i-Pr-piperidin-4-yl-452 H H F F H Me H H I H 1-Ms-piper idin-4-yl-453 H H F F H Me H H I H l-iPs-piperidin-4-yl-454 H H F F H Me H H I Me NH2CH2CH2
-455 H H F F H Me H H I Me MeNHCH2CH2
-456 H H F F H Me H H I Me EtNHCH2CH2
-457 H H F F H Me H H I Me n-PrNHCH2CH2
-458 H H F F H Me H H I Me c-PrNHCH2CH2
-459 H H F F H Me H H I Me Me2NCH2CH2
-460 H H F F H Me H H I Me Et2NCH2CH2
-461 H H F F H Me H H I Me i-Pr2NCH2CH2
-462 H H F F H Me H H I Me s-Bu2NCH2CH2
-463 H H F F H CI H H I H AcNHCH2CH2
-464- H H F F H CI H H I H MsNHCH2CH2
-465 H H F F H CI H H I H MBSNHCH2CH2 969/voS0さ oifcld
上 ΐ
丄H13dHHSHd8S^ HIH S U丄；—
2卜ΐ 13d d Hipiia丄ruJ9dd；s——
了ォ一；——
Figure imgf000075_0001
丄 6 ΪΪpiiiiJ9dluo——
pp 1Cridine3P ntiII—
yppleridin4i— Il
lccprH2--—
ypp4l lroeridinni——ll
tcj l ¾ L ί -l i -J l -l ί -ί i -J ~J t¾ i- t¾ t¾ yppl TMeridin4eill-
Figure imgf000076_0001
yppl TBeridin40cil-l
PMPOHCH2CH2OCN
1
S MOCNHCH2CH2
BzNHCCH2H2
-Ο
CCHONHCH22 —
y pylrrol idinl—ll
CONHCH2CH2 I
yppT 4MierazinTe—l- CCH2 cPrCHNHCH2H22-
Figure imgf000076_0002
cHeNHCH2CH2CH2x— C BocNCH2CH2H2H
cPCHCH2CH2CH2rH2N- cHexNHCH2CH2CH2—
BocNHCH2CH2CH2
cpNCH2CHCH2rcH2H2— cHexNHCH2CH2CH2— CNCH2H2 H2CH2
1 -519 H H F F H F H H I H c-PrCH2NHCH2CH2
-520 H H F F H. F H H I H BnNHCH2CH2
-521 H H F F H F H H I H n-Pr2NCH2CH2
-522 H H ' F F H F H H I H c-Pr2NCH2CH2
-523 H H F F H F H H I H morphol in-4-ylcarbonyl-
-NHCH2CH2
H H F F H F H H I H 1 - Me - piper id in - 4 - yl -
-carbonyl-NHCH2CH2-525 H H F F H F H H I H l-methoxy-2-propyl-
-NHCH2CH2
-526 . H H F F H F H H I H 1 - hydroxy - 2 - propyl - -527 H H F F H F H H I H c-BuNHCH2CH2
-528 H H F F H F H H I H c-PentNHCH2CH2
-529 H H F F H F H H I H MeOCH2CH2NHCH2CH2-530 H H F F H F H H I H HOCH2CH2NHCH2CH2-531 H H F F H F H H I H allylNHCH2CH2
-532 H H F F H F H H I H BnNHCH2CH2
-533 H H F F H F H H I H PHBNHCH2CH2
-534 H H F F H F H H I H PMBNHCH2CH2
-535 H H F F H F H H I H PABNHCH2CH2
-536 H H F F H F H H I H EtNMeCH2CH2
H H F F H F H H I H morphol in-4-ylCH2CH2CH2-538 H H F F H F H H I H s-BuNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I H n-BuNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I Me i-PrNHCH2CH2-541· H H F F H F H H I Me allylNHCH2CH2
-542 H H F F H F H H I Me Et丽 eCH2CH2 -543 H H F F H F H H I Me AcNHCH2CH2
-544 H H F F H F H H I Me MsNHCH2CH2
-545 H H F F H F ' H H I Me MBsNHCH2CH2
-546 H H F F H F H H I Me DmcNHCH2CH2
-547 H H F F H F H H I Me 1 - methoxy - 2 - propyl - -NHCH2CH2
-548 H H F F H F H H I Me 1- hydroxy - 2 - propyl - -NHCH2CH2
-549 H H F F H F H H I Me c-BuNHCH2CH2
-550 H H F F H F H H I Me c-PentNHCH2CH2
-551 H H F F H F H H I Me morphol in-4-ylcarbonyl
-NHCH2CH2
-552 H H F F H F H H I Me l-Me-piperidin- -yl- -carbonyl-NHCH2CH2-553 H H F F H F H H I Me MeOCH2CH2NHCH2CH2-554 H H F F H F H H I Me HOCH2CH2NHCH2CH2 — t) 5 H H F F H F H H I Me BnNHCH2CH2
-556 H H F F H F H H I Me PHBNHCH2CH2
-557 H H F F H F H H I Me PMBNHCH2CH2
-558 H H F F H F H H I Me PABNHCH2CH2
-559 H H F F H F H H I Me NH2CH2CH2CH2
-560 H H F F H F H H I Me MeNHCH2CH2CH2
-561 H H F F H F H H I Me EtNHCH2CH2CH2
-562 H H F F H F H H I Me n-PrNHCH2CH2CH2
-563 H H F F H F H H I Me i-PrNHCH2CH2CH2
-564 H H F F H F H H I Me c-PrNHCH2CH2CH2
-565. H H F F H F H H I Me allylNHCH2CH2CH2-566 H H F F H F H H I Me Me2NCH2CH2CH2 -567 H H F F H F H H I Me Et2NCH2CH2CH2-568 H H F F H F H H I Me EtNMeCH2CH2CH2-569 H H F F H F H H I Me AcNHCH2CH2CH2-570 H H F F H F H H I Me l-methoxy-2-propyl-
-NHCH2CH2CH2-571 H H F F H F H H I Me 1 - hydroxy - 2 - propyl -
-NHCH2CH2CH2-572 H H F F H F H H I Me c-BuNHCH2CH2CH2-573 H H F F H F H H I Me c-PentNHCH2CH2CH2-574 H H F F H F H H I Me MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-575 H H F F H F H H I Me HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-576 H H F F H F H H I Me BnNHCH2CH2CH2-577 H H F F H F H H I Me PHBNHCH2CH2CH2-578 H H F F H F H H I Me PMB腿 CH2CH2CH2-579 H H F F H F H H I Me PABNHCH2CH2CH2-580 H H F F H F H H I Et NH2CH2CH2
-581 H H F F H F H H I Et Me丽 CH2CH2
-582 H H F F H F H H I Et EtNHCH2CH2
-583 · H H F F H F H H I Et n-PrNHCH2CH2
-584 H H F F H F H H I Et i-PrNHCH2CH2
-585 H H F F H F H H I Et c-PrNHCH2CH2
-586 H H F F H F H H I Et 1 - methoxy - 2 - propy 1
-NHCH2CH2
-587 H H F F H F H H I Et 1- hydroxy - 2 - propyl -
-NHCH2CH2
-588 H H F F H F H H I Et c-BuNHCH2CH2
-589. H H F F H F H H I Et c-PentNHCH2CH2-590 H H F F H F H H I Et MeOCH2CH2NHCH2CH2 ZHDZHOZHDHNaVd 1H I H H ί H i ά H H 919-1
2Η32Η32Η3ΗΝ9Κ<Ι I H H ί H d d H H S19-1
2Η32Η32Η0ΗΝ3Η<Ι ia I H H i H i i H H I9-l
1H I H H i H ά i H H SI9-I
2H32H3ZH3HNI^11B 1H I H H i H ά H H Π9-1
2Η32Η3ΖΗ3ΗΝ2Η32Η30Η ia I H H ά H ί ά H H Π9-Ϊ
I H H i H ά i H H 019-1
2H32H3ZH3HM1U3J-0 I H H i H i ί H H 609-1
ZH3ZH32H3HNng-o la I H H d H i H H 809-1
-lAdojd-g-A ojpAii-i la I H H i H i i H H A09-1
2H3ZH32HDHM-
-lAdojd-g-Axoqigui-i 13 I H H d H ί H H
腿 NW- 3 13 I H H i H ί i H H 909-1
13 I H H i H ί H H 刚 -I
13 I H H ί H i ί H H S09-1
ZH32H3ZH3HM1H 1H I H H i H i ί H H 209-1
13 I H H d H i ά H H 109-1
?a I H H i H ί i H H
la I H H ί H ά i H H 669-1 ia I H H i H ά i H H
ZHD2H33 1H 13 I H H i H i d H H A69-1
ZH32H3HMaVJ la I H H i H ά ί H H 969-1
• ZHDZHDHNaKd I H H d H i ά H H S69-I
ZH3ZH3HN8Hd[ 1H I H H d H i ί H H 69-l
2H32HDHNua I H H H i i H H S69-1
2Η32Η3ΗΝ1ΛΙΙΒ la I H H i H ί ί H H 269-1
2H02HOHN2HDZHDOH I H H i H d i H H 169-1
8ム 9C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z ΟΛ\ -617 H H F F H F H H I Et EtNMeCH2CH2CH2
-618 H H F F H F H H I Et Me2NCH2CH2CH2
-619 H H F F H F H H I Et Et2NCH2CH2CH2
-620 H H F F H F H H I MOE NH2CH2CH2
-621 H H F F H F H H I MOE MeNHCH2CH2 +
-622 H H F F H F H H I MOE EtNHCH2CH2
H H F F H F H H I MOE n-PrNHCH2CH2 ropyl - -2-propyl- 2
2CH2 CH2
Figure imgf000081_0001
-643 H H F F H F H H I MOE n-PrNHCH2CH2CH2-644 H H F F H F H H I MOE i -PrNHCH2CH2CH2-645 H H F F H F H H I MOE c-PrNHCH2CH2CH2-646 H H F F H F H H I MOE 1 - me thoxy - 2 - propy l - -NHCH2CH2CH2-647 H H F F H F H H I MOE 1 - hydroxy - 2 - propy l - -NHCH2CH2CH2-648 H H F F H F H ' H I MOE c-BuNHCH2CH2CH2-649 H H F F H F H H I ' MOE c-Pen tNHCH2CH2CH2-650 H H F F H F H H I MOE MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-651 H H F F H F H H I MOE HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-652 H H F F H F H H I MOE a l ly l NHCH2CH2CH2-653 H H F F H F H H I MOE BnNHCH2CH2CH2-654 H H F F H F H H I MOE PHBNHCH2CH2CH2-655 H H F F H F H H I MOE P BNHCH2CH2CH2-656 H H F F H F H H I MOE PABNHCH2CH2CH2-657 H H F F H F H H I MOE E tN eCH2CH2CH2-658 H H F F H F H H I MOE Me2NCH2CH2CH2-659 H H F F H F H H I MOE E t 2NCH2CH2CH2-660 H H F F H F H H I n-Pr NH2CH2CH2
-661 H H F F H F H H I n-Pr MeNHCH2CH2
-662 H H F F H F H H I n-Pr E tNHCH2CH2
-663 H H F F H F H H I n-Pr n-PrNHCH2CH2 ·-664 H H F F H F H H I n-Pr i-PrNHCH2CH2
-665 H H F F H F H H I n-Pr c-PrNHCH2CH2
-666 H H F F H F H H I n-Pr 1 -me thoxy - 2 - propy l - -NHCH2CH2
-667 H H F F H F H H I n-Pr 1一 hydroxy - 2 - propy l - -NHCH2CH2
-668 H H F F H F H H I n-Pr c-BuNHCH2CH2
-669 , H H F F H F H H I n-Pr c-PentNHCH2CH2-670 H H F F H F H H I n-Pr MeOCH2CH2NHCH2CH2-671 H H F F H F H H I n-Pr HOCH2CH2NHCH2CH2-672 H H F F H F H H I n-Pr a l ly lNHCH2CH2-673 H H F F H F H H I n-Pr BnNHCH2CH2
-674 H H F F , H F H H I n-Pr PHBNHCH2CH2
-675 H H F F H F H H I n-Pr PMBNHCH2CH2
-676 H H F F H F H H I n-Pr PABNHCH2CH2
H H F F H F H H I n-Pr E tNMeCH2CH2-678 H H F F H F H H I n-Pr Me2NCH2CH2
-679 H H F F H F H H I n-Pr E t 2NCH2CH2
-680 H H F F H F H H I n-Pr NH2CH2CH2CH2
-681 H H F F H F H H I n-Pr MeNHCH2CH2CH2-682 H H F F H F H H I n-Pr E tNHCH2CH2CH2 一 6 U H H F F H F H H I n-Pr n-PrNHCH2CH2CH2-684 H H F F H F • H H I n-Pr i -PrNHCH2CH2CH2-685 H H F F H F H H I n-Pr c-PrNHCH2CH2CH2-686 H H F F H F H H I n-Pr l-me t oxy-2-propy l -
-NHCH2CH2CH2-687 H H F F H F H H I n-Pr 1 - hydroxy - 2 - propy l -
-NHCH2CH2CH2-688 H H F F H F H H I n-Pr c-BuNHCH2CH2CH2-689 H H F F H F H H I n-Pr c-Pen tNHCH2CH2CH2-690 H H F F H F H H I n-Pr MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-691· H H F F H F H H I n-Pr HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-692 H H F F H F H , H I n-Pr a l ly l NHCH2CH2CH2 H H F F H F H H I n-Pr BnNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I n-Pr PHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I n-Pr PMBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I n-Pr PABNHCH2CH2CH2-697 H H F F H F H H I n-Pr E tN eCH2CH2CH2-698 H H F F H F H H I n-Pr Me2NCH2CH2CH2-699 H H F F H F H H I n-Pr E t 2NCH2CH2CH2-700 H H F F H F H H I AE NH2CH2CH2
-701 H H F F H F H H I AE MeNHCH2CH2
-702 H H F F H F H H I AE E tNHCH2CH2
-703 H H F F H F H H I AE n-PrNHCH2CH2-704 H H F F H F H H I AE i-PrNHCH2CH2-705 H H F F H F H H I AE c-PrNHCH2CH2-706 H H F F H F H H I AE l-me thoxy-2-propyl-
-NHCH2CH2
-707 H H F F H F H H I AE 1 - hydroxy - 2 - propy l -
-NHCH2CH2
-708 H H F F H F H H I AE c-BuNHCH2CH2-709 H H F F H F H H I AE c-Pen tNHCH2CH2-710 H H F F H F H H I AE MeOCH2CH2NHCH2CH2-71 1 H H F F H F H H I AE HOCH2CH2NHCH2CH2-712 H H F F H F H H I AE a l lyl NHCH2CH2-713 H H F F H F H H I AE BnNHCH2CH2
-714 H H F F H F H H I AE PHBNHCH2CH2
-715 H H F F H F H H I AE PMBNHCH2CH2
-716 H H F F H F H H I AE PABNHCH2CH2
-717 H H F F H F H H I AE E tNMeCH2CH2
-718 H H F F H F H H I AE Me2NCH2CH2 -719 H H F F H F H H I AE Bt 2NCH2CH2
-720 H H F F H F H H I AE NH2CH2CH2CH2
-721 H H F F H F H H I AE MeNHCH2CH2CH2-722 H H F F H F H H I AE E tNHCH2CH2CH2-723 H H F F H F H H I . AE n-PrNHCH2CH2CH2-724 H H F F H F H H I AE i-PrNHCH2CH2CH2-725 H H F F H F H H I AE c-PrNHCH2CH2CH2-726 H H F F H F H . H I AE l-me thoxy-2-propyl- -NHCH2CH2CH2-727 H H F F H F H H I AE 1 - hydroxy - 2 - propyl - -NHCH2CH2CH2-728 H H F F H F H H I AE c-BuNHCH2CH2CH2-729 H H F F H F H H I AE
-730 H H F F H F H H I AE MeOCH2CH2匪 CH2CH2CH2-731 H H F F H F H H I AE HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-732 H H F F H F H H I AE a l ly l NHCH2CH2CH2-733 H H F F H F H H I AE Bn HCH2CH2CH2-734 H H F F . H F H H I AE PHBNHCH2CH2CH2-735 H H F F H F H H I AE PMBNHCH2CH2CH2-736 H H F F H F H H I AE PABNHCH2CH2CH2-737 H H F F H F H H I AE E tNMeCH2CH2CH2-738 H H F F H F H H I AE Me2NCH2CH2CH2-739 H H F F H F H H I AE E t 2NCH2CH2CH2-740 H H F F H F H H I MAE NH2C&2CH2
-741 H H F F H F H H I MAE MeNHCH2CH2
-742 H H F F H F H H I MAE E tNHCH2CH2
-743· H H F F H F H H I MAE n-PrNHCH2CH2
-744 H H F F H F H H I MAE i -PrNHCH2CH2 -745 H H F F H F H H I MAE c-PrNHCH2CH2-746 H H F ' F H F H H I MAE 1 - me thoxy - 2 - propy l -
-NHCH2CH2
-747 H H F F H F H H I MAE 1 - hydroxy - 2 - propy l-
-NHCH2CH2 ·'-748 H H F F H F H H I MAE c-BuNHCH2CH2-749 H H F F H F H H I MAE c-Pen tNHCH2CH2-750 H H F F H F H H I MAE eOCH2CH2NHCH2CH2-751 H H F F H F H H I MAE HOCH2CH2NHCH2CH2-752 H H F F H F H H I MAE al l yl NHCH2CH2-753 H H F F H F H H I MAE BnNHCH2CH2
-754 H H F F H F H H I MAE PHBNHCH2CH2
-755 H H F F H F H H I MAE PMB匪 CH2CH2
H H F F H F H H I MAE PAB丽 CH2CH2
-757 H H F F H F H H I MAE E tNMeCH2CH2
H H F F H F H H I MAE Me2NCH2CH2
-759 H H F F H F H H I MAE E t 2NCH2CH2
-760 H H F F H F H H I MAE NH2CH2CH2CH2-761 H H F F H F H H I MAE MeNHCH2CH2CH2-762 H H F F H F H H I MAE E tNHCH2CH2CH2-763 H H F F H F H H I MAE n-PrNHCH2CH2CH2-764 H H F F H F H H I MAE i -PrNHCH2CH2CH2-765 H H F F H F H H I MAE c-PrNHCH2CH2CH2 ,-766 H H F F H F H H I MAE 1 - me thoxy- 2 - propy l -
-NHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I MAE l-hydroxy-2-propy l -
-NHCH2CH2CH2-768 H H F F H F H H I MAE c-BuNHCH2CH2CH2
1
ο ο
-769 H H F F H F H H I MAE c-PentNHCH2CH2CH2-770 Ή H F F H F H H I MAE MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-771 H H F F H F H H I MAE HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-772 H H F F H F H H I MAE a l ly lNHCH2CH2CH2-773 H H F F H F H H I MAE BnNHCH2CH2CH2-774 H H F F H F H H I MAE PHBNHCH2CH2CH2-775 H H F F H F H H I MAE P BNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I MAE PABNHCH2CH2CH2-777 H H F F H F H H I MAE E tNMeCH2CH2CH2-778 H H F F H F H H I MAE e2NCH2CH2CH2-779 H H F F H F H H I MAE E t 2NCH2CH2CH2-780 H H F F H F H H I PHB NH2CH2CH2
-781 H H F F H F H H I PHB Me應 CH2CH2
-782 H H F F H F H H I PHB E t腿 CH2CH2
H H F F H F H H I PHB n-PrNHCH2CH2
H H F F H F H H I PHB i-PrNHCH2CH2
-785 H H F F H F H H I PHB c-PrNHCH2CH2
-786 H H F F H F H H I PHB l-me thoxy-2-propy l-
-NHCH2CH2
-787 H H F F H F H H I PHB l-hydroxy-2-propy l-
-NHCH2CH2
-788 H H F F H F H H I PHB c-BuNHCH2CH2
-789 H H F F H F H H I PHB c-Pen tNHCH2CH2-790 H H F F H F H H I PHB MeOCH2CH2NHCH2CH2-791 H H F F H F H H I PHB HOCH2CH2NHCH2CH2-792 H H F F H F H H I PHB a l ly l NHCH2CH2
H H F F H F H H I PHB BnNHCH2CH2
H H F F H F H H I PHB PHBNHCH2CH2 -795 H H F F H F H H I PHB PMBNHCH2CH2
-796 H H F F H F H H I PHB PABNHCH2CH2
-797 H H F F H F H H I PHB E tNMeCH2CH2
-798 H H F F H F H H I PHB Me2NCH2CH2
-799 H H F F H F H H I PHB E t 2NCH2CH2 ·-800 H H F F H F H H I PHB NH2CH2CH2CH2
-801 H H F F H F H H I PHB MeNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I PHB E tNHCH2CH2CH2-803 H H F F H F H H I PHB n-PrNHCH2CH2CH2-804 H H F F H F H H I PHB i-PrNHCH2CH2CH2-805 H H F F H F H H I PHB c-PrNHCH2CH2CH2-806 H H F F H F H H I PHB l-me thoxy-2-propy 1 -
1 -807 H H F F H F H H I PHB l-hydroxy-2-propyl-
-NHCH2CH2CH2-808 H H F F H F H H I PHB c-BuNHCH2CH2CH2-809 H H F F H F H H I PHB c-Pen tNHCH2CH2CH2-810 H H F F H F H H I PHB MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-81 1 H H F F H F H H I PHB HOCH2CH2NHCH2CH2CH2-812 H H F F H F H H I PHB a l ly lNHCH2CH2CH2-813 H H F F H F H H I PHB BnNHCII2CH2CH2-814 H H F F H F H H I PHB PHBNHCH2CH2CH2-815 H H F F H F H H I PHB PMBNHCH2CH2CH2-816 H H F F H F H. H I PHB PABNHCH2CH2CH2-817 H H F F H F H H I PHB E tNMeCH2CH2CH2-818 H H F F H F H H I PHB Me2NCH2CH2CH2-819· H H F F H F H H I PHB E t 2NCH2CH2CH2
H H F F H F H H I PHPe NH2CH2CH2 -821 H H F F H F H H I PHPe MeNHCH2CH2
-822 H H F F H F H H I PHPe E tNHCH2CH2
H H F F H F H H I PHPe n-PrNHCH2CH2-824 H H F F H F H H I PHPe i-PrNHCH2CH2
H H F . F H F H H I PHPe c-PrNHCH2CH2--826 H H F F H F H H I PHPe l-me thoxy-2-propy l-
-NHCH2CH2
-827 H H F F H F H H I PHPe l- ydroxy-2-propy l-
-NHCH2CH2
H H F F H F H H I PHPe c-BuNHCH2CH2-829 H H F F H F H H I PHPe c-Pen tNHCH2CH2-830 H H F F H F H H I PHPe MeOCH2CH2NHCH2CH2-831 H H F F H F H H I PHPe HOCH2CH2NHCH2CH2-832 . H H F F H F H H I PHPe a l l y lNHCH2CH2-833 H H F F H F H H I PHPe BnNHCH2CH2
-834 H H F F H F H H I PHPe PHBNHCH2CH2
-835 H H F F H F H H I PHPe PMBNHCH2CH2
-836 H H F F H F H H I PHPe PABNHCH2CH2
-837 H H F F H F H H I PHPe E tNMeCH2CH2
-838 H H F F H F H H I PHPe Me2NCH2CH2
H H F F H F H H I PHPe E t 2NCII2CH2
H H F F H F H H I PHPe NH2CH2CH2CH2-841 H H F F H F H H I PHPe MeNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I PHPe E tNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I PHPe n-PrNHCH2CH2CH2-844 H H F F H F H H I PHPe i-PrNHCH2CH2CH2-8 & H H F F H F H H I PHPe c-PrNHCH2CH2CH2-846 H H F F H F H H I PHPe l-me thoxy-2-propy l - 1
o o
-
LNHCH2CH2CH2
1-847 H H F F H F H H I PHPe 1 - hydroxy - 2 - propy l - -NHCH2CH2CH2
1-848 H H F F H F H H I PHPe c-BuNHCH2CH2CH2
1-849 H H F F H F H H I PHPe c-PentNHCH2CH2CH2
1-850 H H F F H F H H I PHPe MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2
1-851 H H F F H F H H I PHPe H0CH2CH2NHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I PHPe al lyl NHCH2CH2CH2
1-853 H H F F H F H H I PHPe BnNHCH2CH2CH2
1-854 H H F F H F H H I PHPe PHBNHCH2CH2CH2
1-855 H H F F H F H H I PHPe PMBNHCH2CH2CH2
1-856 H H F F H F H H I PHPe PABNHCH2CH2CH2
1-857 H H F F H F H H I PHPe E tNMeCH2CH2CH2
1— 858 H H F F H F H H I PHPe Me2NCH2CH2CH2
1-859 H H F F H F H H I PHPe E t 2NCH2CH2CH2
1-860 H H F F H C I H H I H MsNHCH2CH2CH2
1-861 H H F F H C I H H I H DiucNHCH2CH2CH2
1-862 H H F F H C I H H I H l-me t oxy-2-propyl- -NHCH2CH2CH2 l~86o H H F F H C I H H I H 1 - hydroxy - 2- propyl - -NHCH2CH2CH2
1-864 H H F F H C I H H I Me NH2CH2CH2CH2
1-865 H H F F H C I H H I Me MeNHCH2CH2CH2
1-866 H H F F H C I H H I Me E tNHCH2CH2CH2
1-867 H H F F H C I H H I Me n - Pr画 eCH2CH2CH2
1-868 H H F F H ■ C I H H I Me i -PrNHCH2CH2CH2
1-869· H H F F H C I H H I Me c-PrNHCH2CH2CH2
1-870 F H F F H F H H I H NH2CH2CH2 o o
-871 F H F F H F H H I H MeNHCH2CH2-872 F H F F H F H H I H EtNHCH2CH2-873 F H F F H F H H I H i-PrNHCH2CH2-874 F H F F H F H H I H allylNHCH2CH2-875 F H F F H F H H I H BnNHCH2CH2 ·-876 F H F F H F H H I H PHBNHCH2CH2
F H F. F H F H H I H PMBNHCH2CH2
F H F F H F H H I H PABNHCH2CH2-879 F H F F H F H H I H EtNMeCH2CH2-880 F H F F H F H H I Me NH2CH2CH2-881 F H F F H F H H I Me MeNHCH2CH2-882 F H F F H F H H I Me EtNHCH2CH2 '— 88o F H F F H F H H I Me i-PrNHCH2CH2-884 F H F F H F H H I Me allylNHCH2CH2-885 F H F F H F H H I Me BnNHCH2CH2~8 6 F H F F H F H H I Me PHBNHCH2CH2-887 F H F F H F H H I - Me PMB丽 CH2CH2-888 F H F F H F H H I Me PABNHCH2CH2-889 F H F F H F H H I Me EtNMeCH2CH2-890 F H F F H F H H I Et NH2CH2CH2-891 F H F F H F H H I Et MeNHCH2CH2-892 F H F F H F H H I Et EtNHCH2CH2-893 F H F F H F H H I Et i-PrNHCH2CH2-894 F H F F H F H H I Et allylNHCH2CH2-895 F H F F H F H H I Et BnNHCH2CH2-896 F H F F H F H H I Et PHBNHCH2CH2
F H F F H F H H I Et PMBNHCH2CH2
F H F F H F H H I Et PABNHCH2CH2 2H32H32HDHNaHd 13 I H H ά H i ί Η d 926-ΐ
2H02H0ZH3HNua ia I H H i H ί d Η i S26-1
2Η3ΖΗ0ΖΗ0ΗΜΙΛΠ ¾ 1H I H H i H d ά Η ά ηβ-ι
ia I H H ί H i i Η d
ZH0ZH3ZH0HN1H 1H I H H ί H ά ί Η d 226-1
ZH02H0ZH0HN3K la I H H ί H d i Η ί 126-1 l a I H H i H i ί Η i 0Z6-1
9f¾ I H H i H i Η i 616-1
ZHDZHDZHOHNaVd 3p¾ I H H ά H i i Η i 816-1
2Η32Η32Η3ΗΝ9Η(Ι 3f¾ I H H i H i ί Η i "6-1
2H3ZH3ZHDHN9H(I I H H ά H i i Η i 916-1
ZH3ZH32H3HNug I H H H i i Η i 916-1
3W I H H H i d Η i Η6 - ΐ
2Η32Η32Η3ΗΝ·ΐ(ί-ϊ 9p¾ I H H ί H i i Η i S 16-1
ZHQSHDZHDHNia 3W I H H i H 3. ί Η i Π 6-ΐ
2H32H32H3HN3H 3W I H H ί H ί ί Η ά Π 6-ΐ
I H H i H i i Η i 016-1
ZH32H32HD9WNi a H I H H ά H ί ί Η ά 606- ΐ
ZH32HD2H3HNaV<I H I H H ί H i ά Η i 806-ΐ
ZH32HOZHDHNaWd H I H H ί H ά d Η i 06 - ΐ
2H32H02HDHNaHJ H I H H i H i ά Η ί 906 - ΐ
2Η32Η3ΖΗ3ΗΝΠ9 H I H H ί H Η 906-ΐ
ΖΗ32Η32Η0ΗΝΙΛΠΒ H I H H i H i ά Η ά 06- ΐ
ΖΗ3ΖΗ0ΖΗ3ΗΝ·ΐ<ί-ϊ H I H H ά H ί i Η i εοβ-ι
2H32H32H3HN1H H I H H i H ί ί Η ά 206-ΐ
2H3ZH32H0HN9K H I H H i H i i Η ά 106-ΐ
H I H H i H i ί Η ί 006-1
13 I H H i H i ί Η i 668 - ΐ
C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV
1 -927 F H F F H F H H E t PMBNHCH2CH2CH2-928 F H F F H F H H E t PABNHCH2CH2CH2-929 F H F F H F H H E t E tN eCH2CH2CH2-930 H H F F H F H H H DHBNHCH2CH2-931 H H F F H F H H H BHBNHCH2CH2 ·-932 H H F F H F H H H DMBNHCH2CH2-933 H H F F H F H H Me DHBNHCH2CH2-934 H H F F H F H H Me BHBNHCH2CH2-935 H H E F H F H H Me DMBNHCH2CH2-936 H H F F H F H H E t DHBNHCH2CH2-937 H H F F H F H H E t BHBNHCH2CH2-938 H H F F H F H H E t DMBNHCH2CH2 ~ '939 H H F F H F H H n-Pr DHB腿 CH2CH2-940 H H F F H F H H n-Pr BHBNHCH2CH2-941 H H F F H F H H n - Pr DMBNHCH2CH2-942 H H F F H F H H H DHBNHCH2CH2CH2-943 H H F F H F H H H BHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H H DMBNHCH2CH2CH2-945 H H F F H F H H Me DHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H Me BHBNHCH2CH2CH2-947 H H F F H F H H Me DMBNHCH2CH2CH2-948 H H F F H F H H E t DHBNHCH2CH2CH2-949 H H F F H F H H E t BHBNHCH2CH2CH2-950 H H F F H F H H E t DMBNHCH2CH2CH2-951 H H F F H F H H n-Pr DHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H n-P r BHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H n-Pr DMBNHCH2CH2CH2-954 F H F F H F H H H DHB丽 CH2CH2 2H32H0HN-I.I-3 ug I H H d ' H ά H H Z86-I 2腹 d-u ug I H H i H i H H •186-1
2H32H3HNia ug I H H ί H d ί H H
ug I H H i H i ί H H 6i6-l ug I H H i H i ά H H' 8i6- ΐ
Jd-u I H H ί H ί ά H ί U6-1
2H32H02H3HN9HH •id-u I H H ί H i H ί 9i6-I
2Η32Η32Η0ΗΝΗΗα Jd-u I H H ί H i ί H ά
ZHD2H32H3HNawa 13 I H H i H i H i
ΖΗ32Η3ΖΗ0ΗΝ9Η9 13 I H H ί H i i H ί
ΖΗ32Η3ΖΗ3ΗΝ9Ηα 13 I H H ί H i ά H i zie- i
ΖΗ32Η3ΖΗ3ΗΜ3Κα 3W I H H ί H i i H i U6-1
ΖΗ3 Η3ΖΗ0ΗΝ3Η9 3W I H H i H ά ί H d 0i6-l
ΖΗ32Η3ΖΗ3ΗΜ9Ηα 3H I H H i H ί ά H i 696 - ΐ
2ffi)2IDgi HN謂 (I H I H H ί H ί i H i 896-1
Figure imgf000094_0001
imim腿腿 a H I H H i H i i H i 996-1
ΖΗ32Η3ΗΝ9 J<I-u I H H ά H i i H ά o
1
2Η32Η3ΗΝ9Η9 id-u I H H i H i H i
2Η02Η3ΗΝ9Ηα Jd-u I H H i H ί H i S96-I
2H32H3HM9 a 13 I H H ά H i ί H i z -\
2Η3ΖΗ0ΗΜ3Η9 13 I H H i H d i H i 196-1
ΖΗ3ΖΗ0ΗΝ9Ηα 13 I H H i H ά i H ί 096- ΐ
. ZHOSHOHNawa 9W I H H i H i H- 696-ΐ
ΖΗ32Η3ΗΝ9Η9 3W I H H i H d H i 8S6-I
ΖΗ32Η3ΗΝ9Ηα 3p¾ I H H H i ά H i Z96-I
2H3ZHDHNawa H I H H £ H i i H i 996-ΐ
2Η3ΖΗ3ΗΝ9Η9 H I H H H i ί H i 996-ΐ
969C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV
1 -983 H H F F H F . H H ' I Bn Me2NCH2CH2
-984 H H F F H F H H I Bn Et2NCH2CH2
-985 H H F F H F H H I Bn i-Pr2NCH2CH2
-986 H H F F H F H H I Bn s-Bu2NCH2CH2
-987 H H F F H F H H I Bn i-PrNHCH2CH2--988 H H F F H F H H I Bn allylNHCH2GH2
-989 H H F F H F H H I Bn EfNMeCH2CH2
H H F F H F H H I Bn AcNHCH2CH2-991 H H F F H F H H I Bn MsNHCH2CH2
-992 H H F F H F H H I Bn MBsNHCH2CH2
-993 H H F F H F H H I Bn DmcNHCH2CH2
1 -
Figure imgf000095_0001
- H H F F H F H H I Bn
-997 H H F F H F H H I Bn c- Pent腿 CH2CH2
-998 H H F F H F H H I Bn morphol in-4-ylcarbonyl
-NHCH2CH2
-999 H H F F H F H H I Bn l-Me-piperidin-4-yl- -carbonyl-NH— CH2CH2-1000 H H F F H F H H I Bn MeOCH2CH2NHCH2CH2-1001 H H F F H F H H I Bn HOCH2CH2NHCH2CH2-1002 H H F F H F H H I Bn BnNHCH2CH2
H H F F H F H H I Bn PHBNHCH2CH2-1004 H H F F H F H H I Bn PMBNHCH2CH2
-1005 H H F F H F H H I Bn PABNHCH2CH2 '-1006 H H F F H F H H I Bn NH2CH2CH2CH2
1 -1007 H H F F H F H H I Bn MeNHCH2CH2CH2-1008 H H F F H F H H I Bn E tNHCH2CH2CH2-1009 H H F F H F H H I Bn n-PrNHCH2CH2CH2-1010 H H F F H F H H I Bn i-PrNHCH2CH2CH2-101 1 H H F F H F H H I Bn c-PrNHCH2CH2CH2-1012 H H F F H F H H I Bn a l ly l NHCH2CH2CH2-1013 H H F F H F H H I Bn Me2NCH2CH2CH2-1014 H H F F H ' F H H I Bn E t 2NCH2CH2CH2-1015 H H F F H F H H I Bn E tNMeCH2CH2CH2-1016 H H F F H F H H I Bn AcNHCH2CH2CH2-1017 H H F F H F H H I Bn l-me thoxy-2-propy l- -NHCH2CH2CH2-1018 H H F F H F H H I Bn 1 - hydroxy 2 - propy l - -NHCH2CH2CH2-1019 H H F F H F H H I Bn c-BuNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I Bn c-Pen tNHCH2CH2CH2-1021 H H F F H F H H I Bn MeOCH2CH2NHCH2CH2CH2-1022 H H F F H F H H I Bn H0CH2CH2NHCH2CH2CH2-1023 H H F F H F H H I Bn BnNHCH2CH2CH2-1024 H H F F H F H H I Bn PHBNHCH2CH2CH2
H H F F H F H H I Bn PMBNHCH2CH2CH2-1026 H H F F H F H H I Bn PABNHCH2CH2CH2-1027 H H F F H F H H I Me 4-me thoxycar bony 1-Bn-1028 H H F F H F H H I Me 4-hydroxyme thy 1 -Bn
Figure imgf000096_0001
(表 2)
化合物番号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R9 R10 .
2-1 H H F F H C1 H H I H Η
2-2 H H F F H C1 H H I H Me
2-3 H H F F H C1 H H I H Et
2-4 H H F F H C1 H H . I H n-Pr
2-5 H H F F H C1 H H I H i-Pr
2-6 H H F F B C1 H H I H n-Bu
2-7 H H F F H C1 H H I H n-Pent
2-8 H H F F H C1 H H I H n-Hex
2-9 H H F F H C1 H H I H n - Oct
2-10 H H F F H C1 H H I H c-Pr
2-11 H H F F H C1 H H I H c-Bu
2-12 H H F F H C1 H H I H c - Pent
2-13 H H F F H C1 H H I H c-Hex
2-14 H H F F H C1 H H I H c-PrCH2
2-15 H H F F H C1 H H I H MeSCH2CH2
2-16 H H F F H C1 H H I H
2-17 H H F F H C1 H H I ,Η MeOCH2CH2
2-18 H H F F H C1 H H I Η BrCH2CH2
2-19 H H F F H C1 H H I Η HOCH2CH2
2-20 H H F F H C1 H H I Η EtOCH2CH2
2-21 H H F F H C1 H H I Η C1CH2CH2CH2
2-22 H H F F H C1 H H I Η EtOCH2CH2CH2
2-23 H H F F H C1 H H I Η H0CH2CH(0H) CH2
2-24 H H F F H C1 H H I Η 1-(S)-H0CH2-Et
2-25· H H F F H C1 H H I Η allyl
2-26 H H F F H C1 H H I Η propargyl -27 H H F F H CI H H I H 2-cyclohexenyl
-28 H H F F H CI H H I H 2,3,4， 6-tetra-O-Ac-Glc-29 H H F F H CI H H I H Glc
-30 H H F F H CI H H I H H2NCH2CH2
-31 H H F F H CI H H I H MeNHCH2CH2 '
-32 H H F F H CI H H I H i-PrNHCH2CH2
-33 H H F, F H CI H H I H i-PrNHCH2CH2CH2-34 H H F F H CI H H I H morpholinylCH2CH2-35 H H F F H CI H H I H Bn
-36 H H F F H CI H H I H PhCH2CH2
-37 H H F F H CI H H I H c-HexNHCH2CH2
-38 H H F F H CI H H I Me Me
-39 H H F F H CI H H I Me Et
-40 H H F F H CI H H I Me c-Pr
-41 H H F H H CI H H I H H
-42 H H F H H CI H H I H Me
-43 H H F H H CI H H I H Et
-44 H H F H H CI H H I H ' n-Pr
-45 H H H F H CI H H I H i-Pr
-46 H H H F H CI H H I H n-Bu
-47 H H H F H CI H H I H n - Pent
-48 H H H F H CI H H I H n-Hex
-49 H H H F H CI H H I H n - Oct
-50 H H H F H CI H H I H c-Pr
-51 H H H F H CI H H I H c-Bu
-52 H H H F H CI H H I H c - Pent
-53· H H H F H CI H H I H c-Hex
-54 H H H F H CI H H I H c-PrCH2 /v 969S0さ ozfculd z-9塞 Ol£80 ίAV
Figure imgf000099_0001
H H u3 H H Ξ « ;1 -83 H H H H H CI H H I H Et
-84 H H H H H CI H H I H n - Pr
-85 H H H H H CI ,H H I H i-Pr
-86 H H H H H CI H H I H n-Bu
-87 H H H H H CI H H I H n-Pent
-88 H H H H H CI H H I H n-Hex
-89 H H H H H CI H H I H n - Oct
-90 H H H H H CI H H I H c-Pr
-91 H H H H H CI H H I H c-Bu
-92 H H H H H CI H H I H c - Pent
-93 H H H H H CI H H I H- c-Hex
-94 H H H H H CI H H I H c-PrCH2
-95 H H H H H CI H H I H MeSCH2CH2
-96 H H H H H CI H H I H C1CH2CH2
-97 H H H H H CI H H I H MeOCH2CH2
-98 H H H H H CI H H I H BrCH2CH2
-99 H H H H H CI H H I H HOCH2CH2
-100 H H H H H CI H H I H EtOCH2CH2
-101 H H H H H CI H H I H C1CH2CH2CH2
-102 H H H H H CI H H I H EtOCH2CH2CH2
-103 H H H H H CI H H I H H0CH2CH(0H) CH2
-104 H H H H H CI H H I H 1-(S)-H0CH2-Et
-105 H H H H H CI H H I H allyl
-106 H H H H H CI H H I H propargyl
-107 H H H H H CI H H I H 2-cyclohexenyl
-108 H H H H H CI H H I H 2, 3,4, 6-tetra- 0— Ac- Glc-109 H H H H H CI H H I H Glc
-110 H H H H H CI H H I H . H2NCH2CH2
Figure imgf000101_0001
2H3ZH009f¾ H I H H 13 H i i Η ιη-ζ
H I H H ID H i d ί Η
H I H H ID H i ά i Η 9SI-Z
Figure imgf000101_0002
X9H-0 ' H I H H 13 H ί i i Η SC1-2
Figure imgf000101_0003
! ng-o H I H H ID H i i Η
Jd-o H I H H ID H ά i i Η oei-2
H I H H 13 H i ά ά Η -i
X3H-U H I H H 13 H ά i ί Η η-ι
IU3J-U H I H H 13 H i ί ί Η ιη-ζ ng-u H I H H 13 H d ί ά Η η\-ζ
H I H H ID H i ί i Η
H I H H ID H i ί ί Η η\-ζ ia H I H H 13 H i ί ί Η ζΖ\-Ζ
H I H H 13 H ί ί Η Z -Z
H H I H H 13 H ά ί i Η
Figure imgf000101_0004
ia I H H 13 H H Η Η Η 6Π-2
9W I H H 13 H H Η Η Η 8Π-2
2H3ZH3HNxaH-o H I H H 13 H H Η Η Η LW-Z
ZEdZEOM H I H H 10 H H Η Η Η 911-2 ug H I H H 13 H H Η Η Η
ZH32H3lAuiio¾dJOi H I H. H 10 H H Η Η Η fll-Z
2HD2H0ZH3HN-td[-i H I H H ID H H Η Η Η ηι-ζ
2Η3ΖΗ3ΗΝ·ΐ(Ι-ΐ H I H H 10 H H Η Η Η ZU-Z
ZH3ZHDHN3P1 H I H H 13 H H Η Η Η \\\-ζ
969C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 OAV / 969S0さ O/DZdTId 9i/ OzAV
〇οΐ
Figure imgf000102_0001
H一 H H H Ξ
HHI3HdddH £¾i1
191 ΐΗΗΗίΗ S92 ΞιΗίTΙ HdHHddHg H HI nul /7969itifc13d/ O.9一 £80izAV
HHIHHdHddH s
g HIdHH2HHdHd UT no— H HIHddHHHd
Figure imgf000103_0001
sss
SEDOHHiHz HIHddHH 6卜 T
s""ss si
,dH H sd一— d ί H
Figure imgf000103_0002
ZH32H02H30ia H I H H 3J¾ H ί i H H III- 1
H I H H H i i H H ■m-z
ZHOZHOOia H I H H H ί i H H ' -z
ZH32H30H H I H H H ί i H H 612-2
H I H H 3W H i H H U-Z
H I H H 9N H i i H H IU-Z
H I H H 9f¾ H ii ί H H U-l
H I H H H d i H H m-z
H I H H H i ί H H
X9H-3 H I H H H i H H nz-i
H I H H H i d H H nz-z ng-o H I H H H ί ά H H IU-Z
H I H H H i ί H H QU-Z
130- u H I H H H i ί H H -z
X3H-U H I H H H ί i H H 20Z-Z
IU9J-II H I H H H i H H ng-u H I H H H ά i H H -z
JJ-i H I H H H ί i H H 902-2
H I H H 9W H ά i H H nz-z ia H I H H 3W H i i H H 2QZ-Z
H I H H H d ί H H ZU-l
H H I H H H i i H H 102-2
■Id- 3 3W I H H i H ί i H H
13 I H H H ί i H H 661-2
9W I H H i H d H H 86Ϊ-Ζ
H I H H i H d i H H . -z
ZE0ZE3U H I H H i H i H H 96Ϊ-2 ug H I H H ί H ί i H H 961-2
C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 OAV -223 H H F F H Me H H I H H0CH2CH(0H) CH2
-224 H H F F H Me H H I H 1-(S)-H0CH2-Et
-225 H H F F H Me H H I H all.yl
-226 H H F F H Me H H I H propargyl
-227 H H F F H Me H H I H 2-cyclohexenyl
-228 H H F F H Me H H I H 2,3,4, 6-tetra-O-Ac-Glc-229 H H F F H Me H H I H Glc
-230 H H F F H Me H H I H H2NCH2CH2
-231 H H F F H Me H H I H MeNHCH2CH2 '-232 H H F F H Me H H I H i-PrNHCH2CH2
-233 H H F F H Me H H I H i-PrNHCH2CH2CH2-234 H H F F H Me H H I H inorpholinylCH2CH2-235 H H F F H Me H H I H Bn
-236 H H F F H Me H H I H PhCH2CH2
-237 H H F F H Me H H I H c-HexNHCH2CH2
-238 H H F F H Me H H I Me Me
- H H F F H Me H H I Me Et
-240 H H F F H Me H H I Me c-Pr
-241 H H F F H H H CI I H H
-242 H H F F H H H CI I H Me
-243 H H F F H H H CI I H Et
-244 H H F F H H H , CI I H n-Pr
-245 H H F F H H H CI I H i-Pr
-246 H H F F H H H CI I H n-Bu
-247 H H F F H H H CI I H n - Pent '
-248 H H F F H H H CI I H n-Hex
-249· H H F F H H H CI I H n - Oct
-250 H H F F H H H CI I H c-Pr 2-251 H H F F H H H CI I H c-Bu
2-252 H H F F H H H CI I H c - Pent
2-253 H H F F H H H CI I H c-Hex
2-254 H H F F H H H CI I H c-PrCH2
2-255 H H F F H H H CI I H MeSCH2CH2
2-256 H H F F H H H CI I H C1CH2CH2
2-257 H H F F H H H CI I H MeOCH2CH2
2-258 H H F F H H H CI I H BrCH2CH2
'2-259 H H F F H H H CI I H HOCH2CH2
2-260 H H F F H H H CI I H EtOCH2CH2
2-261 H H F F H H H CI I H C1CH2CH2CH2
2-262 H H F F H H H CI I H EtOCH2CH2CH2
2-263 H H F F H H H CI I H H0CH2CH(0H) CH2
2-264 H H F F H H H CI I H 1 -（S)-H0CH2 - Et
2-265 H H F F H H H CI I H allyl
2-266 H H F F H H H CI I H propargyl
2-267 H H F F H H H CI I H 2-cycloliexenyl
2-268 H H F F H H H CI I H 2,3,4, 6-tetra-O-Ac-Glc
2-269 H H F F H H H CI I H Glc
2-270 H H F F H H H CI I H H2NCH2CH2
2-271 H H F F H H H CI I H MeNHCH2CH2
2-272 H H F F H H H CI I H i-PrNHCH2CH2
2-273 H H F F H H H CI I H i-PrNHCH2CH2CH2
2-274 H H F F H H H CI I H morpholinylCH2CH2
2-275 H H F F H H H CI I H Bn
2-276 H H F F H H H CI I H PhCH2CH2
2-277 H H F F H H H CI I H c-HexNHCH2CH2
2-278 H H F F H H H CI I Me Me -279 H H F F H H H CI I Me Et
-280 H H F F H H H CI I Me c-Pr
-281 H H F F H CI H H Br H H
-282 H H F F H CI H H Br H Me
-283 H H F F H CI H H Br H Et
-284 H H F F H CI H H Br H n-Pr
-285 H H F F H CI H H Br H i-Pr
-286 H H F F H CI H H Br H n-Bu
-287 H H F F H CI H H Br H n - Pent
-288 H H F F H CI H H Br H n-Hex
-289 H H F F H CI H H Br H n - Oct
-290 H H F F H CI H H Br H c-Pr
-291 H H F F H CI H H Br H c-Bu
-292 H H F F H CI H H Br H c - Pent
-293 H H F F H CI H H Br H c-Hex
-294 H H F F H CI H H Br H c-PrCH2-295 H H F F H CI H H Br H MeSCH2CH2-296 H H F F H CI H H Br H C1CH2CH2-297 H H F F H CI H H Br H MeOCH2CH2-298 H H F F H CI H H Br H BrCH2CH2-299 H H F F H CI H H Br H H0CH2CH2-300 H H F F H CI H H Br H EtOCH2CH2-301 H H F F H CI H H Br H C1CH2CH2CH2-302 H H F F H CI H H Br H EtOCH2CH2CH2-303 H H F F H CI H H Br H H0CH2CHC0H) CH2-304 H H F F H CI H H Br H 1-(S)-H0CH2-Et-305 H H F F H CI H H Br H allyl
-306 H H F F H CI H H Br H · propargyl /vD 969S0さ oifcIdϋ O卜 9ϊεAV
llpg H3 HH 13 HddχHH ε1Axaop .l
H 1≤ H H3 H d d H H 60S
Figure imgf000108_0001
H H3 H H d d H H H X313.I
/ O /-9ϊε80さ 0ZAV/vu 969S0さ oifcld
w £ « « s« K ¾ K ¾ «
H 230≤ H HH3H H J d H H . -
Figure imgf000109_0001
32H3HN13 -363 Η Η F F Η F Η Η I Η n-PrNHCH2CH2
-364 Η Η F F Η F Η Η I Η n-BuNHCH2CH2
-365 Η Η F F Η F Η Η I Η s-BuNHCH2CH2
-366 Η Η F F Η F Η Η I Η Me2NCH2CH2
-367 Η Η F F Η F Η Η I Η Et2NCH2CH2 +
-368 Η Η F F Η F Η Η I Η i-Pr2NCH2CH2
-369 Η Η F F Η F Η Η I Η (c-PrCH2) 2NCH2CH2-370 Η Η F F Η F Η Η I Η (3-Me-n-Bu) 2NCH2CH2-371 Η Η F F Η F Η Η I Η Bn2NCH2CH2
-372 Η Η F F Η F Η Η I Η l-Eoc-pi eridin-4-yl-373 . Η Η F F Η F Η Η I Η 4, -dimethoxy-c-Hex-374 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-oxo-c-Hex
-375 Η Η F F Η F Η Η I Η 4 hydroxy - c - Hex-376 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-amiiio-c-Hex
-377 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-MeNH-c-Hex
-378 Η Η F F Η F Η Η I Η 4 - EtNH- c-Hex ― o 19 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-n-Pr-c-Hex
-380 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-i-Pr -c-Hex
-381 Η Η F F Η F Η Η I Η 4-piper idinyl
-382 Η Η F F Η F Η Η I Η 1-Et-piper idin-4-yl-383 Η Η F F Η F Η Η I Η l-i-Pr-piperidin-4-yl-384 Η Η F F Η F Η Η I Η l-Ms-piperidin-4-yl-385 Η Η F F Η F Η Η I Η l-iPs-piperidin-4-yl-386 Η Η F F Η F Η Η I Me NH2CH2CH2
-387 Η Η F F Η F Η Η I Me MeNHCH2CH2
-388 Η Η F F Η F Η Η I Me EtNHCH2CH2
-389· Η Η F F Η F Η Η I Me n-PrNHCH2CH2
-390 Η Η F F Η F Η Η I Me c-PrNHCH2CH2 2-391 H H F F H F H H I Me Me2NCH2CH2
2-392 H H F F H F H H I Me Et2NCH2CH2
2-393 H H F F H F H H I Me i-Pr2NCH2CH2
2-394 H H F F H F H H I Me S-BU2NCH2CH2
2-395 H H F F H CI H H I H BocNHCH2CH2 ·
2-396 H H F F H CI H H I H EtNHCH2CH2
2-397 H H F. F H CI H H I H n-PrNHCH2CH2
2-398 H H F F H CI H H I H n-BuNHCH2CH2
2-399 H H F F H CI H H I H s-BuNHCH2CH2
2-400 H H F F H CI H H I H Me2NCH2CH2
■2-401 H H F F H CI H H I H Et2NCH2CH2
2-402 H H F F H CI H H I H i-Pr2NCH2CH2
2-403 H H F F H CI H H I H (c-PrCH2)2NCH2CH2
2-404 H H F F H CI H H I H (3-Me-n-Bu)2NCH2CH2
2-405 . H H F F H CI H H I H Bn2NCH2CH2
2-406 H H F F H CI H H I H l-Eoc-piperidin-4-yl
2-407 H H F F H CI H H I H 4， 4-dimethoxy-c-Hex
2-408 H H F F H CI H H I H 4-oxo-c-Hex
2-409 H H F F H CI H H I H 4- hydroxy - c - Hex
2-410 H H F F H CI H H I H 4 - ami no - c - Hex
2-411 H H F F H CI H H I H 4-MeNH-c-Hex
2-412 H H F F H CI H H I H 4-EtNH-c-Hex
2-413 H H F F H CI H H I H 4-n-Pr-c-Hex
2-414 H H F F H CI H H I H 4-i-Pr - c - Hex
2-415 H H F F H CI H H I H 4-piper idinyl
2-416 H H F F H CI H H I H 1-Et-piper idin-4-yl
2-417 H H F F H CI H H I H l-i-Pr-piperidin-4-yl
2-418 H H F F H CI H H I H 1-Ms-piper idin-4-yl -419 H H F F H CI H H I H l-iPs-piperidin-4-yl-420 H H F F H CI H H I Me NH2CH2CH2
-421 H H F F H CI H H I Me eNHCH2CH2
-422 H H F F H CI H H I Me EtNHCH2CH2
-423 H H F F H CI H H I Me n-PrNHCH2CH2--424 H H F F H CI H H I Me c-PrNHCH2CH2
-425 H H F F H CI H H I Me Me2NCH2CH2
-426 H H F F H CI H H I Me Et2NCH2CH2
-427 H H F F H CI H H I Me i-Pr2NCH2CH2
-428 H H F F H CI H H I Me s-Bu2NCH2CH2
-429 H H F F H Me H H I H BocNHCH2CH2
-430 H H F F H Me H H I H EtNHCH2CH2
-431 H H F F H Me H H I H n-PrNHCH2CH2
-432 H H F F H Me H H I H n-BuNHCH2CH2
-433 H H F F H Me H H I H s-BuNHCH2CH2
-434 H H F F H Me H H I H Me2NCH2CH2
-435 H H F F H Me H H I H Et2NCH2CH2
-436 H H F F H Me H H I H i-Pr2NCH2CH2
-437 H H F F H Me H H I H (c-PrCH2)2NCH2CH2-438 H H F F H Me H H I H (3- e-n-Bu)2NCH2CH2-439 H H F F H Me H H I H Bn2NCH2CH2
-440 H H F F H Me H H I H l-Eoc-piperidin-4-yl-441 H H F F H Me H H I H 4, 4-dimethoxy-c-Hex-442 H H F F' H Me H H I H 4-oxo-c-Hex
-443 H H F F H Me H H I H 4-hydroxy-c-Hex-444 H H F F H Me H H I H 4-amino-c-Hex-445· H H F F H Me H H I H 4-MeNH-c-Hex
-446 H H F F H Me H H I H 4-EtNH-c-Hex -447 H H F F H Me H H I H 4-n-Pr-c-Hex
-448 H H F F H Me H H I H 4-i-Pr -c-Hex
-449 H H F F H Me H H I H 4- piperidinyl
-450 H H F F H Me H H I H l-Et-piperidin-4-yl-451 H H F F H Me H H I H l-i-Pr-pi eridin-4-yl-452 H H F F H Me H H I H l-Ms-piperidin-4-yl-453 H H F F H Me H H I H l-iPs-piperidin-4-yl-454 H H F F H Me H H I Me NH2CH2CH2
-455 H H F F H Me H H I Me MeNHCH2CH2
-456 H H F F H Me H H I Me EtNHCH2CH2
-457 H H F F H Me H H I Me n-PrNHCH2CH2
-458 H H F F H Me H H I Me c-PrNHCH2CH2
-459 H H F F H Me H H I Me Me2NCH2CH2
-460 H H F F H Me H H I Me Et2NCH2CH2
-461 H H F F H Me H H I Me i-Pr2NCH2CH2
-462 H H F F H Me H H I Me 5- BU2NCH2CH2
-463 H H F F H CI H H I H AcNHCH2CH2
-464 H H F F H CI H H I H sNHCH2CH2
-465 H H F F H CI H H I H MBsNHCH2CH2
-466 H H F F H CI H H I H DmcNHCH2CH2
-467 H H F F H CI H H I H MeNHCH2CH2CH2
-468 H H F F H CI H H I H EtNHCH2CH2CH2
-469 H H F F H CI H H I H n-PrNHCH2CH2CH2-470 H H F F H CI H H I H c-PrNHCH2CH2CH2-471 H H F F H CI H H I H 1-Ac-piper idin-4-yl-472 H H F F H CI H H I H l-Dmc-pi eridin-4-yl-473 . H H F F H F H H I H AcNHCH2CH2
-474 H H F F H F H H I H MsNHCH2CH2 -475 H H F F H F H H I H MBsNHCH2CH2
-476 H H F F H F H H I H DmcNHCH2CH2
-477 H H F F H F H H I H MeNHCH2CH2CH2
-478 ' H H F F H F H H I H EtNHCH2CH2CH2
-479 H H F F H F H H I H n-PrNHCH2CH2CH2-480 H H F F H F H H I H c-PrNHCH2CH2CH2-481 H H F F H F H H I H l-Ac-piperidin-4-yl-482 H H F F H F H H I H l-Dmc-piperidin-4-yl-483 H H F F H Me H H I H AcNHCH2CH2
-484 H H F F H Me H H I H MsNHCH2CH2
-485 H H F F H Me H H I H MBsNHCH2CH2 "-486 H H F F H Me H H I H DincNHCH2CH2
-487 H H F F H Me H H I H MeNHCII2CH2CH2
-488 H H F F H Me H H I H EtNHCH2CH2CH2
-489 H H F F H Me H H I H n-PrNHCH2CH2CH2-490 H H F F H Me H H I H c-PrNHCH2CH2CH2-491 H H F F H Me H H I H 1-Ac-pi er idin-4-yl-492 H H F F H Me H H I H l-Dmc-piperidin-4-yl-493 H H F F H CI H H I H BocNHCH2CH2CH2-494 H H F F H CI H H I H H2NCH2CH2CH2
-495 H H F F H CI H H I H c-HexNHCH2CH2CH2-496 H H F F H CI H H I H BnNHCH2CH2CH2-497 H H F F H CI H H I H c-PrCH2NHCH2CH2CH2-498 H H F F H F H H I H BocNHCH2CH2CH2-499 H H F F H F H H I H H2NCH2CH2CH2
-500 H H F F H F H H I H c-HexNHCH2CH2CH2-501· H H F F H F H H I H BnNHCH2CH2CH2-502 H H F F H F H H I H c-PrCH2NHCH2CH2CH2 2-503 H H F F H Me H H I H BocNHCH2CH2CH2
2-504 H H F F H Me H H I H H2NCH2CH2CH2
2-505 H H F F H Me H H I H c-HexNHCH2CH2CH2
2-506 H H F F H Me H H I H BnNHCH2CH2CH2
2-507 H H F F H Me H H I H c-PrCH2NHCH2CH2CH2
Figure imgf000115_0001
化合物番号 Rl R2 R3 R4- R5 R6 R7 R8 X NR9R10
3-1 Η Η F F Η C1 Η Η I azet idinyl
一 2 Η Η F F Η C1 Η Η I pyrrol idinyl
3-3 Η Η F F Η C1 Η Η I piper idinyl
3-4 Η Η F F Η C1 Η Η I morphol inyl
ο— 5 Η Η F F Η C1 Η Η I t iomorphol inyl
3-6 Η Η F F Η C1 Η Η I piperazinyl
3-7 Η Η F F Η C1 Η Η I 4 - Ac piperazinyl
3-8 Η Η F F Η C1 Η Η I 4 - Me - piperazinyl
3-9 Η Η F F Η C1 Η Η I 4 - Ms - piperazinyl
3-10 Η Η F F Η C1 Η Η I horaopiper idinyl
3-11 Η Η . F F Η F Η Η I azet idinyl
3-12 Η Η F F Η F Η Η I pyrrol idinyl
3 - 13 Η Η F F Η F Η Η I piper idinyl
3-14 Η Η F F Η F Η Η I morphol inyl
3-15· Η Η F F Η F Η Η I thiomorphol inyl
3-16 Η Η F F Η F Η Η I piperazinyl 3-17 H H F F H F H H 1 4-Ac-piperazinyl
3-18 H H F F H F H H 1 4-Me-piperazinyl
3-19 H H F F H F H H 1 4-Ms-piperazinyl
3-20 H H F F H F H H 1 homopiperidinyl
3-21 H H F F H Me H H ] azet idinyl
3-22 H H F F H Me H H ] pyrrol idinyl
3-23 H H F F H Me H H ] piperidinyl
3-24 H H F F H Me H H ] [ morphol inyl
3-25 H H F F H Me H H [ thiomorphol inyl
3-26 H H F F H Me H H [ piperazinyl
'3-27 H H F F H Me H H [ -Ac-pi erazinyl
3 - 28 H H F F H Me H H [ 4-Me-piperazinyl
3-29 H H F F H Me H H [ 4-Ms-piperazinyl
3-30 H H F F H Me H H I homopiperidinyl
3-31 H H F F H H H CI I azet idinyl
3-32 ' H H F F H H H CI I pyrrol idinyl
3-33 H H F F H H H CI I piperidinyl
3-34 H H F F H H H CI I morphol inyl
3-35 H H F F H H H CI I thiomorphol inyl
3-36 H H F F H H H CI I piperazinyl
3-37 H H F F H H H CI I 4-Ac-piperazinyl
3-38 H H F F H H H CI I 4-Me-piperazinyl
3-39 H H F F H H H CI I 4-Ms-piperazinyl
3-40 H H F F H H H CI I homopiperidinyl
3-41 H H F F H CI H H I 4-MeO-l, 2, 5, 6-tetra ydro
-pyr idinyl
3-42' H H F F H CI H H I 2, 5-dihydropyrrolyl
3-43 H H F F H CI H H I 4一 Boc - piperazinyl -44 H H F F H CI H H I 4-Me-piperazinyl -45 H H F F H CI H H I 4-Et-piperazinyl
3-46 H H F F H CI H H I 4-i-Pr-piperazinyl
3-47 H H F F H CI H H I 4-c-Pent-piperazinyl
3-48 H H F F H CI H H I 4-(3-pyridylmethyl)-
- piperazinyl
3-49 H H F F H CI H H I 4-(2-F-4-met oxy-Bn)-
- piperazinyl
3-50 H H F F H CI H H I 4-Ms-piperazinyl
3-51 H H F F H CI H H I 4-(ethanesul f onyl)-
- piperazinyl
3— 52 H H F F H CI H H I 4-ClMs-piperazinyl
3— S 3 H H F F H CI H H I 4-(i-Pr-sul fonyl)-
-: iperazinyl
3-54 H H F F H CI H H I 4 - CIPs - piperazinyl
3-55 H H F F H CI H H I 4- (PMB-sul fonyl) iperazinyl
•3-56 H H F F H CI H H I 4 - Ts - piperazinyl
3-57 H H F F H CI H H I 4-al lylpiperazinyl
3-58 H H F F H F H H I 4- Boc - piperazinyl
3-59 H H F F H F H H I 4-Me-piperazinyl
3-60 H H F F H F H H I 4-Et-piperazinyl
3-61 H H F F H F H H I 4-i-Pr-piperazinyl
3 - 62 H H F F H F H H I 4-c-Pent- i erazinyl
3-63 H H F F H F H H I 4- (3-pyr idyl) -pi erazinyl
3-64 H H F F H F H H I 4-(2-F-4-met oxy-Bn)-
- piperazinyl
3-65· H H F F H F H H I 4-Ms-piperazinyl
3-66 H H F F H F H H I 4-(ethanesul fonyl)- -piperazinyl-67 H H F F H F H H I 4 - CIMs- piperazinyl
-68 H H F F H F H H I 4-(i-Pr-sulf onyl)-
- piperazinyl
- 69 H H F F H F H H I 4 - CIPs - piperazinyl
-70 H H F F H F H H I 4- (PMB-sulfonyl) iperazinyl-71 H H F F H F H H I 4 - Ts - piperazinyl
-72 H H F F H F H H I 4-al lylpiperazinyl
-73 H H F F H Me H H I 4 - Boc - piperazinyl
-74 H H F F H Me H H I 4-Me-pi per azinyl
-75 H H F F H Me H H I 4 - Et - piperazinyl
-76 H H F F H Me H H I 4 - i - Pr - piperazinyl
-77 H H F F H Me H H I 4-c-Pent-pi er azinyl
-78 H H F F H Me H H I 4-(3-pyr idyl) -piper azinyl-79 H H F F H Me H H I 4-(2-F-4-methoxy-Bn)-
- piperazinyl
- 80 H H F F H Me H H I 4-Ms- i er azinyl
-81 H H F F H Me H H I 4-(ethanesulfonyl)-
- piperazinyl
-82 H H F F H Me H H I 4 - CIMs - piperazinyl
-83 H H F F H Me H H I 4-(i-Pr-sul f onyl)-
- piperazinyl
-84 H H F F H Me H H I 4-ClPs-piperazinyl
-85 H H F F H Me H H I 4- (PMB-sul fony Dpi per azinyl - 86 H H F F H Me H H I 4 - Ts - piperazinyl '-87 H H F F H Me H H I 4-al lylpiperazinyl
- 88 - H H F F H Me H H I 4-Dmc-NHCH2CH2-piperazinyl-89 H H F F H F H H I 4-c-Pr-methyl -pi per azinyl -90 H H F F H F H H I 4-c-Hex-p iperazinyl
-91 H H F F H F H H I 4 - MBs - piperazinyl
-92 H H F F H F H H I 4-(3-pyridylmethyl)-
- piperazinyl
-93 H H F F H F H H I 4-MME-p i pe r az inyl--94 H H F F H F H H I 4-MPC-piperazinyl
-95 H H F F H F H H I 4-carbamoyl -pi erazinyl-96 H H F F H F H H I 4- (N - c - Hex - carbamoyl) -
-piperazinyl
-97 H H F F H F H H I 4 - Dmc - piperazinyl
-98 H H F F H F H H I 4- (N - e thyト carbamoyl) -
-piperazinyl
- 99 H H F F H F H H I 4 - Mc - piperazinyl
-100 H H F F H F H H I 3-f ormy 1-4-oxo-piperazinyl-101 H H F F H F H H I HMIIPip
-102 H H F F H F H H I HMIAPip
-103 H H F F H F H H I 4- (PMP-sul fonyO iperazinyi-104 H H F F H CI H H I 4- (PMP-sul fonyOpiperazinyi-105 H H F F H CI H H I 4- (2-ethoxycarbony 1 acetyl) -
-piperazinyl
-106 H H F F H CI H H I 4-(3-(Boc-araino)propiony 1)-
- piperazinyl
-107 H H F F H CI H H I 4-(3-aminopro ionyl)
-piperazinyl
Figure imgf000120_0001
(表 4)
化合物番号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R11,R12
4-1 H H F F H C1 H H I H， NH2
4-2 H H F F H C1 H H I H， NHMe
4-3 H H F F H C1 H H I H, NHEt
4-4 H H F F H C1 H H I H, NHn-Pr
-5 H H F F H C1 H H I H, NHi-Pr
4-6 H H F F H C1 H H I H, NHc-Pr
4-7 H H F F H C1 H H I H, NHn-Bu
4-8 H H F F H C1 H H I H， NHs-Bu
4-9 H H F F H C1 H H I H, NHt-Bu
4-10 H H F F H C1 H H I H, NHCH2c - Pr
4-11 H H F F H •C1 H H I H,
4-12 H H F F H C1 H H I H, NHc-Pent
4-13 H H F F H C1 H H I H, NHc-Hex
4-14 H H F F H C1 H H I H, NHCH2CH20Me
4-15 H H F F H C1 H H I H, NMeEt
4-16 H H F F H C1 H H I H, morphol inyl
4-17, H H F F H C1 H H I H, pyrrol idinyl
4-18 H H F F H C1 H H I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl
4-19 H H F F H C1 H H I H, NHPMB
4-20 H H F F H ' C1 H H I H, NHPNB
4-21 - H H F F H C1 H H I H, NHBn
4-22 H H F F H C1 H H I H， 画 Me -23 H H F F H CI H H I H, NHOEt
-24 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH=CH2-25 H H F F H CI H H I H， OH
-26 H H F F H CI H H I H， OMs
-27 H H F F H CI H H I H, COOEt
-28 H H F ' F H CI H H I H, COOH
-29 H H F F H CI H H I H, CO鎖
-30 H H F F H CI H H I H, CONHMe
-31 H H F F H CI H H I H, CONHE t
-32 H H F F H CI H H I H, CONHn-Pr '-33 H H F F H CI H H I H, CONHi-Pr-34 H H F F H CI H H I H, CONHs-Bu-35 H H F F H CI H H I H, CONHc-Pent-36 H H F F H CI H H I H, CO丽 CMC OMe-37 H H F F H CI H H I H, CONMeE t-38 H H F F H CI H H I H， CO-morpho l ine-39 H H F F H C I H H I H， CONHBn
-40 H H F F H CI H H I H, CONHPMB-41 H H F F H CI H H I H, CH20H
-42 H H F F H CI H H I H, CH2NH2
-43 H H F F H CI H H I H, CH2NHMe-44 H H F F H CI H H I H， CH2NHE t '-45 H H F F H CI H H I H, CH2NHn-Pr-46 H H F F H CI H H I H， CH2NHi-Pr-47 H H F F H C I H H I H， CH2NHCH2c-Pr-48 H H F F H CI H H I H, CH2NHc-Pen t-49 · H H F F H CI H H I H, CH2NHCH2CH20Me-50 H H F F H CI H H I H， CH2NHBn 969£/vu00さ sfcld
Figure imgf000122_0001
¾IHdHHHNHiHd9 X3I -79 H H F F H F H H I H, NHCH2CH20Me
-80 H H F F H F H H I H， NMeEt
-81 H H F F H F H H I H, morphol inyl
-82 H H F F H F H H I H, pyrrol idinyl
-83 H H F F H F H H I H， 2, 5-dihydropyrol-l-yl-84 H H F F H F H H I H, NHPMB
-85 H H F F H F H H I H， NHPNB
-86 H H F F H F H H I H, NHBn
-87 H H F F H F H H I H, NHOMe
-88 H H F F H F H H I H, NHOEt
-89 H H F F H F H H I H, NHCH2CH=CH2
-90 H H F F H F H H I H, OH
-91 H H F F H F H H I H， OMs
-92 H H F F H F H H I COOEt
-93 H H F F H F H H I H, COOH
-94 H H F F H F H H I H, C0NH2
-95 H H F F H F H H I H, CONHMe
-96 H H F F H F H H I H， CONHEt
-97 H H F F H F H H I H, CONHn-Pr
-98 H H F F H F H H I H, CONHi-Pr
-99 H H F F H F H H I H, CONHs-Bu
-100 H H F F . H F H H I H, CONHc-Pent
-101 H H F F H F H H I H, C0NHCH2CH20Me
-102 H H F F H F H H I H, CONMeEt
-103 H H F F H F H H I H, CO - morphol ine
-104 H H F F H F H H I H, CONHBn
-105 H H F F H F H H I H' CO耐 MB
-106 H H F F H F H H I H， CH20H -107 H H F F H ·, F H H I H， CH2NH2
-108 H H F F Ή F H H I H， + CH2NHMe-109 H H F F H F H H I H， CH2NHE t-1 10 H H F F H F H H I H, CH2NHn-Pr-1 1 1 H H F F H F H H I H， CH2NHi -Pr-112 H H F F H F H H I H, CH2NHCH2c-Pr-1 13 H H F F H F H H I H， CH2NHC- Pen t-1 14 H H F F H F H H I H， CH2NHCH2CH20Me-115 H H F F H F H H I H， CH2NHBH-116 H H F F H F H H I H， CH2N e2-117 H H F F H F H H I H, CH2NMeE t-118 · H H F F H F H H I H， CH2C00H-1 19 H H F F H F H H I 0H; Me
-120 H H F F H F H H I OMe, OMe
-121 H H F F H F H H I OCH2CH20
-122 H H F F H F H H I =0
-123 H H F F H F H H I =N0H
-124 H H F F H F H H I -NOMe
-125 H H F F H F H H I =N0E t
-126 H H F F H F H H I =NOCH2CH=CH2-127 H H F F H F H H I -NOTHF
-128 H H F F H F H H I =CHC00H
-129 H H F F H F H H I -CHCOOE t
-130 H H F F H F H H I =CHCH20H
-131 H H F F H Me H H I H, NH2
-132 H H F F H Me H H I H， NHMe
-133 H H F F H Me H H I H, NHE t
-134 H H F F H Me H H I H' NHn-Pr •id-UHNOD Ή I H H H i ί H H Z91-t
13HN0D Ή I H H ' H i ί H H •I91-
3MN03 Ή I H H H i i H H 09ト t
2HMOO 'H I H H 3W H i i H H 69I-
HOOD 'H I H H 3W H i H H 89I- laooo Ή I H H H H H L^\-f
Ή I H H H i ί H H 931-^
HO Ή I H H H i ί H H 9 1-^
2H0=H32H3HN Ή I H H H ί il H H m-f
IHOHN Ή I H H H ί i H H
9MOHN Ή I H H H ά d H H 291-f ug皿 Ή I H H H ά il H H 191-^
Ή I H H H i i H H 091-^ 漏 HN Ή I H H H i i H H Gf\-f lA-|-|ojAdojpAqip-9 Ί 'H I H H H ί ί H H 8 l-
Ή I H H H ά ί H H Lfl-f
{Aunoiidioui 'H I H H H i ί H H 9-H -
'H I H H H ά ά H H ^fl-f
3W02H32H3HN 'H I H H 3H H i ί H H WW
X3H-3HN ¾ I H H 3W H i i H H H
1U9J-0HN Ή I H H H ί i H H Zf\-f ng-3HN Ή I H H H ί i H H \f\-f
'H I H H aw H i i H H
ng-iHN Ή I H H H i ί H H. m-f ng-SHN Ή I H H H ί i H H
ng-UHN ¾ I H H 9W H ά ί H H L2l-f
·!<!- 'H I H H H i ' i H H
Ή I H H H ί ί H H ト
69C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV -163 H H F F H Me H H I H, CONHi-Pr-164 H H F F H ,Me H H I H, CONHs-Bu-165 H H F F H Me H H I H, CONHc- Pen t-166 H H F F H Me H H I H, CONHCH2CH20 e-167 H H F F H Me H H I H, CONMeE t-168 H H F F H Me H H I H, CO-morpho l i ne-169 H H F F H Me H H I H, CONHBn
-170 H H ■F F H Me H H I H, CONHPMB-171 H H F F H Me H H I H, CH 0H
-172 H H F F H Me H H I H, CH2NH2
-173 H H F F H Me H H I H, CH2NHMe-174 H H F F H Me H H I H， CH2NHE 1-175 H H F F H Me H H I H， CH2NHn-P r-176 H H F F H Me H H I H, CH2NHi -Pr-177 H H F F H Me H H I H， CH2NHCH2c-Pr-178 H H F F H Me H H I H, CH2NHc - Pen t-179 H H F F H Me H H I H， CH2NHCH2CH20Me-180 H H F F H Me H H I H, CH2NHBn-181 H H F F H Me H H I H, CH2N e2-182 H H F F H Me H H I H, CH2醒 eE t-183 H H F F H Me H H I H， CH2C00H-184 H H F F H Me H H I OH, Me
-185 H H F F H Me H H I OMe, OMe
-186 H H F F H Me H H I OCH2CH20
-1 87 H H F F H Me H H I =0
-188 . H H F F H Me H H I -NOH
- 18 & H H F F H Me H H I =NOMe
-190 H H F F H Me H H I =NOE t / 969S0さ ovuzfcld卜 9ϊε OοοζAV
dHsi HT H H H d d H - 03 H0H - S61
Ξ030Η3H IHHsddHHΐ"aι
Η2Η30Η3HHH IHWdH3"
2ΗΝ Η 13 Η Η d Η Η Η
GHH IHddHH
Μ 1 HH ΞH3HddHH 86ΐ
iM 1HH3 HHddHH 661 JU— .
丄 HN H H H d H H OOt g一 3HHHddHH S7fHM nsl
Ig丄 HM ¾I3HHHddHH S2 n— gHMH 13 HHHddHH 90 nO-
}J一 3HHHiHH 102M：dォ:J—-
Figure imgf000127_0001
H 13 H w H i! d H H ,
13 HHHdiHH 02 ΞΪ1
丄 1Pnp 13 HHHddHHΙg OJJΛisoAl-Ι HdNGHHdHHSS Iふ U
d一 HH d H H Hォ- d ΞGHHdHH 22ふΟΗΜHIH " -219 H H F F H H H CI I H, NHCH2CH=CH2-220 H H F F H H H CI I H, OH
-221 H H F F H H H CI I H, O s
-222 H H F F H H H CI I H, COOEt
-223 H H F F H H H CI I H, COOH
-224 H H F F H H H CI I H, CO腿
-225 H H F F H H H CI I H, CONHMe
-226 H H F F H H H CI I H, CONHEt
-227 H H F F H H H CI I H, CONHn-Pr-228 H H F F H , H H CI I H， CONHi-Pr-229 H H F F H H H CI I H, CONHs-Bu-230 H H F F H H H CI I H， CONHc-Pent-231 H H F F H H H CI I H, CONHCH2CH20Me-232 H H F F H H H CI I H, CONMeEt-233 H H F F H H H CI I H， CO-morphol ine-234 H H F F H H H CI I H， CONHBn
-235 H H F F H H H CI I H， CONHPMB-236 H H F F H H H CI I H， CH20H
-237 H H F F H H H CI I H, CH2NH2
-238 H H F F H H H CI I H, C應騰
、
-239 H H F F H H H CI I H, CI-画 Et-240 H H F F H H H CI I H， CH2NHn-Pr'-241 H H F F H H H CI I H, CH2NHi-Pr-242 H H F F H H ' H CI I H, CH2NHCH2c-Pr-243 H H F F H H H CI I H, CH2NHc-Pent-244 H H F F H H H CI I H， CH2NHCH2CH20Me-245 H H F F H H H CI I H， CH2NHBn-246 H H F F H H H CI I H, CH2NMe2 9/69S0さvu oifcld/ /-9ϊε80 Oさ sAV
33 H00 ¾I13HH dHHdH
3 ΞΗΝ Έ w H 1 H « H7 H 29ォ
Figure imgf000129_0001
丄 M Έ 13H HH HHdHふ 13aHN n HH HHdHH nU—
HNI3HaHIHHHHdH nS— - 13H M HNHHHHH 697丄IdH ~
l HHDHHIHdHH 0
≤HN 13 HH HHdHH Ut3— 一HN 13HdH HH HdHH SU— -275 H H F H H CI H H I H， NMeEt-276 H H F ' H H CI H H I H, morpho l i nyl
-277 H H F H H CI H H I H, pyrro l i dinyl
-278 H H F H H CI H H I H， 2, 5-d ihydropyro l-l-yl - 279 H H F H H CI H H I H， NHPMB
-280 H H F H H CI H H I H, NHPNB
-281 H H F H H CI H H I H， 画 n
-282 H H F H H . CI H H I H， NHOMe
-283 H H F H H CI H H I H， NHOEt
-284 H H F H H CI H H I H, NHCH2CH=CH2
-285 H H F H H CI H H I H, OH
-286 H H F H H C I H H I H， OMs
-287 H H F H H CI H H I H, COOEt
-288 H H F H H CI H H I H, COOH
-289 H H F H H C I H H I H, CO腿 2
-290 H H F H H CI H H I H， CONHMe
-291 H H F H H CI H H I H， CONHE t
-292 H H F H H CI H H I H， CONHn-Pr
-293 H H F H H CI H H I H, CONHi-Pr
-294 H H F H H CI H H I H' CONHs-Bu
-295 H H F H H CI H H I H, CONHc-Pent
-296 H H F H H CI H H I H, CONHCH2CH20Me
-297 H H F H H CI H H I H， CONMeEt
-298 H H F H H C I H H I H, CO - morpho l ine
-299 H H F H H CI H H I H, CONHBn
-300 H H F H H CI H H I H， CONHPMB
-301 H H F H H CI H H I H， CH20H
-302 H H F H H CI H H I H， CH2NH2
寸 -303 H H F H H CI H H I H, CH漏 Me -304 H H F H H CI H H I H, CH2臓 t
4-305 H H F H H CI H H I H， CH2NHn-Pr
4-306 H H F H H C I H H I H， CH2NHi-Pr
4-307 H H F H H CI H H I H, CH2NHCH2c-Pr ·
4-308 H H F H H CI H H I H, CH2NHc-Pent
4-309 H H F H H CI H H I H, CH2NHCH2CH20Me
4-310 H H F H H C I H H I H, CH簡 Bn
4-311 H H F H H CI H H I H, CH2NMe
4-312 H H F H H CI H H I H, CH2NMeEt
4-313 H H F H H CI H H I H， CH2C00H
4-314 H H F H H CI H H I OH, Me
4-315 H H F H H C I H H I OMe, OMe
4-316 H H F H H CI H H I OCH2CH20
4-317 H H F H H CI H H I =0
4-318 H H F H H CI H H I =醒
4-319 H H F H H CI H H I 二 NOMe
4-320 H H F H H CI H H I =N0Et
4-321 H H F H H CI H H I -NOCH2CH=CH2
4-322 H H F H H CI H H I 二 N0THF
H H F H H CI H H I =CHC00H
4-324 H H F H H CI H H I =CHC00Et '
4-325 H H F H H C I H H I =CHCH20H
4-326 H H F H H F H H I H, NH2
4-327 H H F H H F H H I H, NHMe
4-328 H H F H H F H H I H, NHE t
4-329 H H F H H F H H I H, NHn-Pr
4-330 H H F H H F H H I H, NHi-Pr //u 969£00さ oidTd O z.9soozAV
Figure imgf000132_0001
§00HHHHds ¾IdHHふ
丄d H03HHdHH 8sN ¾IdH H9I .— -359 H H F H H F H H I H, CONHs-Bu-360 H H F H H F H H I H, CONHc-Pen t-361 H H F H H F H H I H, CONHCH2CH20 e-362 H H F H H F H H I H， CONMeE t-363 H H F H H F H H I H, CO-morpho l i ne-364 H H F H H F H H I ' H, CONHBn
-365 H H F H H F H H I H， CONHPMB-366 H H F H H F H H I H, CH20H
-367 H H F H H F H H I H, CH2NH2
-368 H H F H H F H H I H, C謂 HMe-369 H H F H H F H H I H, ,C腹 HE t-370 H H F H H F H H I H, CH2NHn-Pr-371 H H F H H F H H I H? CH2丽 i- Pr-372 H H F H H F H H I H, CH2NHCH2c-Pr-373 H H F H H F H H I H, CH2NHc-Pen t-374 H H F H H F H H I H， CH2NHCH2CH20Me-375 H H F H H •F H H I H, CH2NHBn-376 H H F H H F H H I H, CH2NMe2-377 H H F H H F H H I H, CH2NMeE t-378 H H F H H F H H I H, CH2C00H-379 H H F H H F H H I OH, Me
-380 H H F H H F H H I OMe, OMe
-381 H H F H H F H H I OCH2CH20
-382 H H F H H F H H I =0
-383 H H F H H F H H I =匪
-384 H H F H H F H H I =N0Me
- 385 H H F H H F H H I =N0E t
-386 H H F H H F H H I =NOCH2CH=CH2 9/vu69S0さ sfcld/ O /-9ϊε80さ sAV
062
36 1
Figure imgf000134_0001
d HHHiHd SHHHM3 ¾I
Figure imgf000134_0002
οϊ
HmォふHHdHdd固誠。I HHHHiHdil丄 HN32H3HI
亍 -415 H H F F H F H H I H, CH2CH2NHBHB-416 H H F F H F H H I H, CH2CH2NHD B-417 H H F F H F H H I H, CH2CH2NMeE t-418 H H F F H F H H I H, CH2CH2NMe2-419 H H F F H F H H I H, CH2CH2NE t 2-420 H H F F H F H H I H, CH2CH2NHCH2CH20Me-421 H H F H H F H H I H, NHPHB
-422 H H F H H F H H I H, NHPAB
-423 H H F H H F H H I H, NHDHB
-424 H H F H H F H H I H， NHBHB
-425 H H F H H F H H I H, 藤 MB
-426 H H F H H F H H I H， CH2NHPHB
-427 H H F H H F H H I H， CH2腿 PMB
-428 H H F H H F H H I H, CH2NHPAB
-429 H H F H H F H H I H, CH2NHDHB
-430 H H F H H F H H I H, CH2NHBHB
-431 H H F H H F H H I H, CH2NHDMB
-432 H H F H H F H H I H, CH謂固
-433 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHMe-434 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHE t-435 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHn-Pr-4-36 H H F H H F H H I H， CH2CH2NHi -Pr-437 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHc-Pr-438 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHBn-439 H H F H H F H H I H， CH2CH2NHPHB-440 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHPMB-441- H H F H H F H H I H, CH2CH2NHPAB-442 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHDHB -443 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHBHB-444 H H F H H F H H I H, CH2CH2NHDMB-445 H H F H H F H H I H, CH2CH2N eE t-446 ' H H F H H F H H I H, CH2CH2NMe2-447 H H F H H F H . H I H， CH2CH2NE t 2 ■-448 H H F H H F H H I H， CH2CH2NHCH2CH20Me-449 F H F F H F H H I H, . NHPHB
-450 F H F F H F H H I H， NHPMB
-451 F H F F H F H H I H， NHPAB
-452 F H F F H F H H I H, NHDHB
-453 F H F F H F H H I H, NHBHB
-454 F H F F H F H H I H, NHDMB
-455 F H F F H F H H I H， CH2NHPHB
-456 F H F F H F H H I H, CH2腿 PMB
-457 F H F F H F H H I H, CH2NHPAB
-458 F H F F H F H H I H, CH2NHDHB
-459 F H F F H F H H I H, CH2腿 BHB
-460 F H F F H F H H I H, CH2NHDMB
-461 F H F F H F H H I H, CH2CH2NH2
-462 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHMe-463 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHE t-464 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHn-Pr-465 F H F F H F H H I H， CH2CH2NHi -Pr-466 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHc-Pr-467 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHBn-468 F H F F H F H H I H， CH2CH2NHPHB-469 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHPMB-470 F H F F H F H H I H， CH2CH2NHPAB -471 - F H F F H F H H I H， CH2CH2NHDHB
-472 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHBHB-473 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHDMB-474 F H F F H F H H I H, CH2CH2N eE t-475 F H F F H F H H I H, CH2CH2N e2
-476 F H F F H F H H I H, CH2CH2NE t 2
-477 F H F F H F H H I H, CH2CH2NHCH2CH20Me-478 . F H F F H F H H I H， NH2
-479 F H F F H F H H I H, NHMe
-480 F H F F H F H H I H， NHE t
-481 F H F F H F H H I H, NHn-Pr
-482 F H F F H F H H I H, 丽 i-Pr
-483 F H F F H F H H I H， NHBn
F H F F H F H H I H, NHCH2CH20Me-485 F H F F H F H H I H, CH2NH2
-486 F H F F H F H H I H， CH2應 e
-487 F H F F H F H H I H, CH2NHE I
-488 F H F F H F H H I H, CH漏 n-Pr
-489 F H F F H F H H I H， CH2NHi -P r
-490 F H F F H F H H I H, CH2NHBn
-491 F H F F H F H H I. H， CH2NHCH2CH20Me-492 H H F F H F H H I H， CH2 - morpho l i ne-493 H H F F H F H H I H， CH2NHCH2CH20H-494 H H F F H F H H I H， CH2NHCH2CH0HMe-495 H H F F H F H H I H, CH2NHCHMeCH20H-496 H H F F H F H H I H， CH2NH-3-Py
-497 H H F F H F H H I H, CH2NH (3-C l -4-F-Ph)-498 F H F F H F H H I OCH2CH20 uaHN2H32H3 'H I H H d H H i H i 929-
■I J-3HN2H32H0 Ή I H H i H H ί H ά
·ΐ<Ι-ίΗΜ2Η32Η0 'H I H H ί H H ί H d
•I.I-UHN2H02HO Ή. I H H ί H H i H
1HHNCH02H3 'H I H H ί H H ί H . d
3 HN2H32H3 ¾ I H H d H H i H i m-f
I H H i H H H ί
a HMSHD I H H i H H £ H i 6 lS-t
I H H i H H i H i 819-t
9ΗαΗΜ2Η3 I H H i H H i H ά L -f
'H I H H ί H H ί H i 9 IS- 謂扁 2ID ¾ I H H ί H H i H i 919-f
9HJHM2H3 Ή I H H i H H i H il f \ 9-f
8MHN 'H I H H i H H i H d
霸皿 Ή I H H i H H ί H ί
霸皿 'H I H H ί H H i H i \ - aVJHM Ή I H H ί H H ί H 腿 HN 'H I H H i H H H i 609-t
SHdHN 'H I H H ί H H i H 809-^
0= I H H ά H H i H i ίθζ-f
02H3ZH30 I H H ά H H i H i 90 -^
8 02HD2H3HN 'H I H H ί H i i i H 909- 33醒 'H I H H d . H d ά i H
ng-3HN 'H I H H i H ά ί i H
'H I H H i H i i H 209-
0= I H H i H i ί d H 109-
0ZHD2HD0 I H , H i H ί i H oos-
0= I H H i H ί i H ί
969C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV -527 F H F H H F H H I H, CH2CH2NHPHB-528 F H F H H F H H I H, CH2CH2NHPMB-529 ' F H F H H F H H I H, CH2CH2NHPAB-530 F H F H H F H H I H, CH2CH2NHDHB-531 F H F H H F H H I H, CH2CH2NHBHB ·-532 F H F H H F H H I H, CH2CH2NHDMB-533 F H F H H F H H I H， CH2CH2腿 eE t-534 F H F H H F H H I H， CH2CH2NMe2-535 F H F H H F H H I H， CH2CH2NEt 2-536 F H F H H F H H I H， CH2CH2NHCH2CH20Me-537 F H F H H F H H I H, NH2
-538 F H F H H F H H I H， NHMe
-539 F H F H H F H H I Hs NHE t
-540 F H F H H F H H I H, NHn-Pr
-541 F H F H H F H H I H, NHi-Pr
-542 F H F H H F H H I H, NHc-Bu
-543 F H F H H F H H I H, 匪 Bn
-544 F H F H H F H H I H, NHCH2CH20Me-545 F H F H H F H H I H, NHCH2CH20H-546 F H F H H F H H I H, CH2NH2
-547 F H F H H F H H I H, CH2NHMe
-548 F H F H H F H H I H, CH2NHE t '-549 F H F h H F H H I H, CH2NHn-Pr
-550 F H F H H F H H I H， CH2NHi -Pr
-551 F H F H H F H H I H， CH2NHBn
-552 F H F H H F H H I H, CH2NHCH2CH20Me-553· ' H H F F H F H H I COOE t , COOE t
-554 H H F F H F H H I COOE t , CHO Ή H H i H i i H H Z8S-
-隱 HO Ή •ia H H i H . ί i H H I89-
Figure imgf000140_0001
1 HHN2H32H3 Ή •ig H H H i d H H 6i,S-t
Figure imgf000140_0002
環 ID 'Η •fa H H ί H ί H H
awaHM2H3 Ή ja H H d H ί d H H
8H漏 2H。 'Η jg H H H ά i H H
9ΗαΗΝ2Η3 Ή •ig H H H ί i H H S - 丽 H。 Έ H H ά H ά ά H H
8f¾fflN2H0 'Η H H ί H ά i H H ZL^-f
• 3腿腦。 'Η H H i H i ί H H U9-f 醒 M Ή ■ig H H i H ί i H H QL^-f 画 ¾ •ig H H i H ί d H H 69S - 醒皿 Ή ■ia H H i H ά i H H S99-
9VJHN ¾ •ig H H ί H ί i H H m-^ 謝 M 'Η •tg H H i H i ί H H aHdHN H H i H i H H
0= •tg H H ά H i i H H
0ΖΗ32Η30 •tg H H d H i i H H aun oqdJoiu-2H32H3 Ή I H H ά H ά i H H
ng- HM2HDZH3 'Η I H H i H d H H I9S- 1Π0032Η3 'Η I H H ί H i i H H 09S-^ i a00DH3= I H H ί H i H H 699-^ (3(iW) N 'Η I H H . H ά ά H H 8SS- 3W02HD2HD (3nia) N 'Η I H H i H ά i H H
' I HOOD I H H ί H i d H H 99S- HOZHO ' 13003 I H H i H i i H H S9S-
881 C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 O lAutpi !OJjAdAxojpA -g Ή I H H d H i i Η Η 019-,
3oaHN2HD2HD2H3HN 'H I H H ή H ί i Η Η 609-
3。g腿 I ZIDM Ή I H H d H i d Η Η 809-
Ή H H ά H d i Η Η L09-f
U9HN2H3 Ή •ia H H H d i Η Η 909-
Jd-iHNZHD Ή •ig H H ί H i i Η Η 909-^
J(I-UH 2H0 Ή ■ia H H i H i i Η Η
ΪΞΗΝ2Η0 Ή •ig H H i H ά ί Η Η -f
9画 Ή •ia H H i H d ά Η Η 209-^
Figure imgf000141_0001
9薦 HDZIDM Ή •ig H H ί H i i Η Η 009- u薩 Ή jg H H ί H i i Η Η 66S-
W -匪 Ή H H ά H i ά Η Η 86S-^
JJ-聊 'H ■ia H H d H ά ί Η Η A69- i匪 Ή jg H H H ί i Η Η 96S-
3腿 W Ή •tg H H ί H i ί Η Η 96S-
ZHN Ή ig H H i H i ί Η Η
aW02H32HDHN2H3ZHD Ή •ia H H d H i ά Η Η
Figure imgf000141_0002
imi Ή H H ί H i ά Η Η
Ή H H i H i d Η Η m-f
9ΜΗΝΖΗ02Η3 'H •ia H H H i ά Η Η 689-
9Η9ΗΝΖΗ3ΖΗ3 Ή H H i H ί i Η Η 889-
. 9ΗαΗΝ2Η0ΖΗ3 Ή H H d H i ά Η Η A8S- avd腿 'H •ia H H i H i d Η Η -f
Ή H H i H i Η Η
aHtHNZHDZHO Ή •ia H H H i ά Η Η
Figure imgf000141_0003
69C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV
1 -611 H H F F H CI H H I H, CH2-morphol ine
-612 H H F F H CI H H I H， CH2NHCH2CH20H
-613 H ' H F F H CI H H I H, CH2NHCH2CH0HMe
-614 H H F F H CI H H I H, CH2NHCHMeCH20H
-615 H H F F H CI H H I H, CH2NH-3-Py
-616 H H F F H CI H H I H， CH2NH(3-Cl-4-F-Ph)-617 H H F F '. H CI H H I H, NHCH2CH20H
-618 H H F F H CI, H H I H, NHCH2CH0HMe
-619 H H F F H CI H H I H, NHCH eCH20H
H H F F H CI H H I H, NHCH2CH2NH2--621 H H F F H CI H H I Ή, NHCH2CH2CH2NH2
-622 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH20AC
-623 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2腿 2
-624 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2NH2
-625 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2NHDmc-626 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2NHMC-627 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2NHMPC-628 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2NHi-Pr-629 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2NHDmc
-630 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2NHMC
-631 H H F F H F H H I H， NHCH2CH2NHMPC
-632 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2NHi-Pr
-633 H H F F H F H H I H, NHCH2CH20H
-634 H H F F H F H H I H, NHCH2CH20Et
-635 H H F F H F H H I H， NHCH2CH20i-Pr
-636 H H F F H F H H I H, NHCH2CH2-morp oline-637· H H F F H F H H I H, NHCH2CH2CH2-morpholine-638 H H F F H F H H I H， (S)-3-dimethylamino- -pyrrol idinyl
'NHC0CH2NHMe
Figure imgf000143_0001
(表 5)
化合物番号 Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R1LR12
5-1 H H F F H CI H H I H， NH2
5-2 H H F F H CI H H I H, NHMe
5-3 H H F F H CI H H I H, NHEt
5-4 H H F F H CI H H I H, NHn-Pr
H H F F H CI H H I H, NHi-Pr
5-6 H H F F H CI H H I H, NHc-Pr
5-7 H H F F H CI H H I H， NHn-Bu
5-8 H H F F H CI H H I H5 NHi-Bu
5-9 H H F F H CI H H I H, NHt-Bu
5-10 H H F F H CI H H I H, NHCH2c-Pr
5-11 H H F F H CI H H I H, NHc-Bu
5-12 H H F F H CI H H I H， NHc-Pent
5-13 H H F F H CI H H I H, NHc-Hex
5-14 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH20Me
5-15 H H F F H CI H H I H, NMeEt
5-16 H H F F H CI H H I H, morphol inyl
5-17 H H F F H CI H H I H, pyrrol idinyl
5-18 - H H F F H CI H H I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl
5-19 H H F F H CI H H I H, NHPMB -20 H H F F H CI H H I H, NHPNB
-21 H H F F H CI H H I H， NHBn
-22 H H F F H CI H H I H, NHOMe
-23 ,' H H F F H CI H H I H， NHOEt
-24 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH=CH2 ·-25 H H F F H CI H H I H, OH
-26 H H F F H CI H H I H, OMs
-27 H H F F H CI H H I H, COOEt
-28 H H F F ' H CI H H I H， COOH
-29 H H F F H CI H H I , H， CO腿
-30 H H F F H CI H H I H, CONHMe
-31 H H F F H CI H H I H, CONHE t— 3 H H F F H CI H H I H, CONHn-Pr ― 33 H H F F H CI H H I H, CONHi-Pr-34 H H F F H CI H H I H, CONHi-Bu-35 H H F F H CI H H I H, CONHc-Pent-36 • H H F F H CI H H I CONHCH2CH20Me-37 H H F F H CI H H I H， CONMeE t-38 H H F F H CI H H I H, CO-morpho l ine-39 H H F F H CI H H I H， CONHBn
-40 H H F F H CI H H I H, CONHPMB-41 H H F F H CI H H I H, CH20H
-42 H H F F H C I H H I H, CH籠 2
-43 H H F F H CI H H I H, C訓 HMe-44 H H F F H CI H H I H, CH2NHE t-45 H H F F H CI H H I H， CH纖 n - Pr-46 · H H F F H CI H H I H, CH2NHi -Pr-47 H H F F H CI H H I H， CH2腿 CH2c - Pr •IJ-32HDHN 'H I H H ί H d ί H H 9i,-3 ng-ΙΗΝ Ή I H H ί H ί i H H - - S ng-SHN Ή I H H ί H ά ά H H SH ng-UHN Ή I H H i H i i H H 2A-9
•id -棚 Ή I H H i H i i H H -9
■id-ΪΗΝ Ή I H H ί H i i H H OH 聊 Ή I H H ά H i ί H H 69- S
ΙΗΗΜ Ή I H H ί H i H H 89 - S
3画 Ή I H H i H i ί H H A9-S 麵 Ή I H H ί H ά i H H 99-9
H0ZH0H3= I H H 10 H i i H H 99-S ia003H3= I H H 13 H ί ί H H FJ-9
H003H3- I H H ID H ί H H 29-S
I H H 13 H ί i H H 29- S
2H3=H0ZH30M- I H H 13 H ί ί H H 19-9
'} HO = I H H 13 H ί ί H H 09-9 a顧: I H H 13 H i i H H 69-9
HON- I H H 13 H i i H H 89-S
0= I H H 13 H ά ί H H
0ZH32HD0 I H H 13 H i ί H H 99-9
I H H ID H ά i H H 99-9
Ή0 I H H 13 H d i H H ^9-9
H003ZH3 Ή I H H 10 H d i H H S3-S
133ΚΜ2Η3 Ή I H H ID H d i H H
Ή I H H 10 H ά H H 19-9
'H I H H 13 H i ί H H 08-9
3K02H02HDHM2H0 Ή I H H ID H i H H 6H
'H I H H 13 H it i H H 8 -9
f00/tO0Zdf/X3d .9TC80/1-00Z OAV -76 H H F F H F H H I H, NHc-Bu-77 H H F F H F H H I H， NHc-Pent
-78 H H F F H F H H I H， NHc-Hex
-79 H H F F H F H H I H， NHCH2CH20Me
-80 H H F F H F H H I H, NMeEt
-81 H H F F H F H H I H, morphol inyl
-82 H H F F H F H H I H, pyrrol idinyl
-83 H H F F H F H H I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl-84 H H F F H F H H I H， 匿 MB
-85 H H F F H F H H I H, NHPNB
-86 H H F F H F H H I H, NHBn
-87 H H F F H F H H I H, 画 Me
- 88 H H F F H F H H I H, NHOEt
-89 H H F F H F H H I Hs NHCH2CH-CH2
-90 H H F F H F H H I H, OH
-91 H H F F H F H H I H, OMs
-92 H H F F H F H H I H， COOEt
-93 H H F F H F H H 1 H, COOH
-94 H H F F H F H H I H, CO顧
-95 H H F F H F H H I H， CONHMe
-96 H H F F H F H H I H, CONHEt
-97 H H F F H F H H I H, CONHn-Pr
-98 H H F F H F H H I H, CONHi -Pr
-99 H H F F H F H H I H, CONHs-Bu
-100 H H F F H F H H I H, CONHc-Pent
-101 H H F F H F H H I H, CONHCH2CH20Me
-102· H H F F H F H H I H， CONMeEt
-103 H H F F H F H H I H, CO-morphol ine
1
寸
-104 H H F F H F H H I H， CONHBn
-105 H H F F H F H H I H， C0NHP B-106 H H F F H F H H I H, CH20H
-107 H H F F H F H H I H, CH2NH2
-108 H H F F H F H H I H, CH2NHMe-109 H H F F H H H I H, CH2腿 t-110 H H F F H F H H I H， CH2NHn-Pr-111 H H F F H F H H I H， CH2NHi-Pr-112 H H F F H F H H I H， CH2NHCH2c-Pr-113 H H F F H F H H I . H, CH2NHc-Pent-114 H H F F H F H H I H, CH2NHCH2CH20Me
o
-115 H H F F H F H H I H, CH2NHBn-116 H H F F H F H H I H, C訓 Me2
O
-117 H H F F H F H H I H， CH2顧 eEt-118 H H F F H F H H I . H， CH2C00H-119 H H F F H F H H I OH, Me
-120 H H F F H F H H I OMe, OMe
-121 H H F F H F H H I
-122 H H F F H F H H I =0
-123 H H F F H F H H I =匪
H H F F H F H H I =N0Me-125 H H F F H F H H I ： NOEt
-126 H H F F H F H H I =NOCH2CH=CH2-127 H H F F H F H H I =N0THF
-128 H H F F H F H H I =CHC00H
-129 H H F F H F H H I =CHC00Et
-130 H H F F H F H H I =CHCH20H
-131 H H F F H Me H H I H， 願 / 969iさv ozfcd.9一 ϋοζ
Figure imgf000148_0001
≤0 H H H d H m ί
Ξ003HHHdHIWiH9 -
«003Hlmffi ¾IHWHdi3 -160 H H F F H Me H H I H， CONHMe
-161 H H F F H Me H H I H， CONHE t
-162 H H F F H Me H H I H, CONHn-Pr-163 H H F F H Me H H I H, CONHi-Pr-164 H H F F H Me H H I H， CONHs-Bu-165 H H F F H Me H H I H, CONHc- Pent-166 H H F. F H Me H H I H， CONHCH2CH20Me-167 H H F F H Me H H I H， CONMeE t-168 H H F F H Me H H I H， CO-morpho l i ne-169 H H F F H Me H H I H， CONHBn
-170 H H F F H Me H H I H, CONHPMB-171 H H F F H Me H H I H， CH20H
-172 H H F F H Me H H I H， CH2NH2
-173 H H F F H Me H H I H, CH簡 Me-174 H H F F H Me H H I H， CH2NHE t-175 H H F F H Me H H I H， CH2NHn-Pr-176 H H F F H Me H H I H, CH2NHi -Pr-177 H H F F H Me H H I H, CH2NHCH2c-Pr-178 H H F F H Me H H I H, CH2NHc-Pent-179 H H F F H Me H H I H, CH2NHCH2CH20Me-180 H H F F H Me H H I H, CH2NHBn-181 H H F F H Me H H . I H， CH2NMe2-182 H H F F H Me H H I H， CH2NMeE t-183 H H F F H Me H H I H， CH2C00H-184 H H F F H Me H H I 0H: , Me
-185 H H F F H Me H H I OMe, OMe
-186· H H F F H Me H H I 0CH2CH20
-187 H H F F H Me H H I =0 -188 H H F F H Me H H I =NOH
-189 H H F F H Me H H I =NOMe
-190 H H F F H Me H H I =NOEt
-191 H H F F H Me H H I =NOCH2CH=CH2
-192 H H F F H Me H H I =NOTHF
-193 H H F F H Me H H I -CHC00H
-194 H H F F H Me H H I -CHCOOEt
-195 H H F F H Me H H I =CHCH20H
-196 H H F F H H H CI I H, NH2
-197 H H F F H H H CI I H, 匪 e
-198 H H F F H H H CI I H, NHEt
19 H H F F H H H CI I H, NHn-Pr
-200 H H F F H H H CI I H， NHi-Pr
-201 H H F F H H H CI I H, NHc-Pr
-202 H H F F H H H CI I H, NHn-Bu
-203 H H F F H H H CI I H, NHs-Bu
-204 H H F F H H H CI I H, NHt-Bu
-205 H H F F H H H CI I H, NHCH2c-Pr
-206 H H F F H H H CI I H, NHc-Bu
-207 H H F F H H H CI I H, NHc-Pent
-208 H H F F H H H CI I H, NHc-Hex
-209 H H F F H H H CI I H， NHCH2C腦 Me
-210 H H F F H H H CI I H, NMeEt
-211 H H F F H H H CI I H， raorphol inyl
-212 H H F F H H H CI I H, pyrrol idinyl
-213 H H F F H H H CI I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl-214 H H F F H H H CI I H, 匿 MB
-215 H H F F H H H CI I H, NHPNB 9/v69S0さ oifclud/ O£80さAV
Figure imgf000151_0001
ss 13 HHHddHHs A
079 丄N2H3H 1 H3 H d H H d H H I H 'Jd-UHN- H H d H i i H H UZ-B H '13皿- ） H H d H ί i H H 01Z-9 H '9誦-（¾ H H i H i ί H H 69Z-9 H 'W-iHN- (S). H H 13 H i i H H 892-9 H 'Jd-UM- (S) H H ID H i i H H 19Z-9 H Ί腿 -（S) H H 13 H i ί H H 992-9 H 'a讓-（S) H H 13 H i ί H H 99Z-9 H 'Jd-iHN- (¾) H H 13 H i i H H
H 'J<I-UHN-(¾) H H 13 H d ί H H 292-S H Ί3ΗΝ-(¾) H H 13 H i i H H Z9Z-9 H 'aWM-(H) H H ID H i i H H 19Z-S H02H3H3= 13 H H H i ί H H 092-S ia003H3= 13 H H H i i H H 69Z-S H003H3= 13 H H H ά H H 8SZ-S
13 H H H i ί H H
SH3=H32H30M= 13 H H H i d H H
130 = ID H H H ά ά H H
3W0N= 10 H H H ά i H H
HON= ID ' H H H i ί H H
0= 13 H H H i ά H H ZS2-9
02HD2H00 13 H H H i ά H H 19Z-9 聊 13 H H H i H H 092-9 3W 'HO ID H H H i i H H 6^2-9 H0002HD Ή ID H H H i d H H
Figure imgf000152_0001
'H 13 H H H i i H H
uaHNZHO Ή 13 H H H i i H H 9W02H32HaH 2H3 Ή 10 H H H i i H H
OST f00/ 00Zdf/X3d Z,9Tf80/^00Z OJW ng-ΙΗΜ 'H I H H 10 H ά i Η Η 6-9 ng-ϊΗΝ Ή I H H 10 H ά i Η Η 8- 9 ng-UHM Ή I H H ID H ί i Η Η Α-9
•td-3HM 'H I H H 13 H Η Η 9- 9
Jd-ΪΗΜ 'H I H H 13 H ά Η Η S-9
Ή I H H ID H i ά Η Η ト 9
Ή I H H ID H Η Η 2-9
9画 Έ I H H 13 H i i Η Η Ζ-9 議 'H I H H 13 H ί ί Η Η ΐ-9
X 8¾ L 9¾ 9H U ■η U
(9拏）
Figure imgf000153_0001
nd2HDHM03 Ή I H H H i i Η Η £82-9
3ogHM2H02H3HN03 Ή I H H i H ί i Η Η
•HIZH32HD2H3HM0D 'H I H H ά H ά Η Η 1S2-9 項 E) Ή I H H i H ί Η Η 08Ζ-9
Ή I H H H ά Η Η
3顺腿:) ¾ I H H H i Η Η 8^-9
3ω謹 Ή I H H ID H ί ά Η Η
■ H '-id-iHM- (S) I H H i H ί ί Η Η 9 Ζ-9
H 'Jd-UHM- (S) I H H i H i ί Η Η
Ή '麵 - (S) I H H ά H ί i Η Η
H '9WHN- (S) I H H i H i Η Η
H '· -ίΗΝ - (J) I H H ί H ί i Η Η
C00/^00idf/X3d ん91£請 ΟΟΖ OAV -10 H H F F H CI H H I H, NHCH2c-Pr
-11 H H F F H CI H H I H, NHc-Bu
- 12 H H F F H CI H H I H, NHc-Pent
-13 H H F F H CI H H I H, NHc-Hex
-14 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH20Me ·
-15 H H F F H CI H H I H, NMeEt
-16 H H F F H CI H H I H, morpho l inyl
-17 H H F F H CI H H I H， pyrrol i dinyl
-18 H H F F H CI H H I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl-19 H H F F H CI H H I H， NHPMB
-20 H H F F H CI H H I H, NHPNB
-21 H H F F H CI H H I H, NHBn
-22 H H F F H CI H H I H? NHOMe
-23 H H F F H CI H H I H, NHOEt
-24 H H F F H CI H H I H, HCH2CH=CH2
-25 H H F F H CI H H I H, OH
-26 H H F F H CI H H I H, OMs
-27 H H F F H CI H H I H, COOEt --28 H H F F H CI H H I H, COOH
-29 H H F F H CI H H I H， CO腿
-30 H H ■ F F H CI H H I H, CONHMe
-31 H H F F H CI H H I H, CONHE t
-32 H H F F H CI H H I H, CONHn-Pr
-33 H H F F H CI H H I H， CONHi-Pr
-34 H H F F H CI H H I H, CONHi-Bu
-35 H H F F H CI H H I H, CONHc-Pent
-36 - H H F F H CI H H I H' CONHCH2CH20Me
-37 H H F F H CI H H I H, CO醒 eE t -38 H H F F H CI H H I H, CO-morpho l i ne - 39 H H F F H CI H H I H, CONHBn
-40 H H F F H CI H H I H, CONHPMB-41 H H F F H CI H H I H, CH20H
-42 H H F F H CI H H I H， CH2NH2
-43 H H F F H CI H H I H， CH2NHMe-44 H H F F H CI H H I H, CH2NHE t-45 H H F F H CI H H I H, CH2NHn-Pr-46 H H F F H CI H H I H， CH2NHi-Pr-47 H H F F H CI H H I H， CH2NHCH2c-Pr-48 H H F F H CI H H I H, CH2NHC- Pent-49 H H F F H CI H H I H, CH2NHCH2CH20Me-50 H H F F H CI H H I H, CH2丽 Bn-51 H H F F H CI H H I Hj CH2NMe2-52 H H F F H CI H H I H, CH2NMeE t-53 H H F F H CI H H I H， CH2C00H-54 H H F F H CI H H I OH, Me
-55 H H F F H CI H H I OMe, OMe
-56 H H F F H CI H H I OCH2CH20
-57 H H F F H CI H H I =0
-58 H H F F H CI H H I =N0H
-59 H H F F H CI H H I =N0Me .-60 H H F F H CI H H I -NOE t
-61 H H F F H CI H H I =N0CH2CH=CH2-62 H H F F H C I H H I =N0THF
-63 ' H H F F H CI H H I =CHC00H
-64 - H H F F H CI H H I =CHC00E t
-65 H H F F H CI H H I =CHCH20H - 66 H H F F H F H H I H, NH2
-67 H H F F H F H H I H, 画 e
-68 H H F F H F H H I H， NHEt
-69 H . H F F H F H H I H, NHn-Pr
，70 H H F F H F H H I H, NHi-Pr
-71 H H F F H F H H I H, NHc-Pr
-72 H H F F H F H H I H, NHn-Bu
-73 H H F F H F H H I H, NHs-Bu
-74 H H F F H F H H I H, NHt-Bu
-75 H H F F H F H H I H, NHCH2c-Pr
-76 H H F F H F H H I H, NHc-Bu
-77 H H F F H F H H I H, NHc-Pent
-78 H H F F H F H H I H, NHc-Hex
-79 H H F F H F H H I H? NHCH2CH20Me
-80 H H F F H F H H I H, NMeEt
-81 H H F F H . F H H I H, raorpho l inyl
-82 H H F F H F H H I H, pyrro l i d i nyl
~8 H H F F H F H H I H, 2, 5-d i hydropyro l-l-y l-84 H H F F H F H H I H, NHPMB
-85 H H F F H F H H I H, NHPNB
-86 H H F F H F H H I H， NHBn
-87 H H F F H F H H I H, NHOMe
-88 H H F F H F H H I H， NHOE t
-89 H H F F H F H H I H， NHCH2CH=CH2
-90 H H F F H F H H I H, OH
-91 H H F F H F H H I H, OMs
-92 ' H H F F H F H H I H， COOE t
—93 H H F F H F H H I H， COOH -94 H H F F H F H H I H, C0NH2
-95 H H F F H F H H I H， CONHMe
-96 H H F F H F H H I H, CONHEt
-97 H H F F H F H H I H, CONHn-Pr-98 H H F F H F H H I H， CONHi-Pr-99 H H F F H F H H I H, CONHs-Bu-100 H H F F H F H H I H, CONHc-Pent-101 H H F F H F H H I H, CONHCH2CH20Me-102 H H F F H F H H I H, CONMeEt-103 H H F F H F H H I H, CO-morphol ine-104 H H F F H F ' H H I H, CONHBn
-105 H H F F H F H H I H, CONHPMB
Figure imgf000157_0001
-107 H H F F H F H H I H。 CH2NH2
-108 H H F F H F H H I H, CH2腿 e-109 H H F F H F H H I H, C謂 HEt-110 H H F F H F H H I H, CH2NHn-Pr-111 H H F F H F H H I H, CH2NHi-Pr-112 H H F F H F H H I H, CH2NHCH2c-Pr-113 H H F F H F H H I H, CH2NHc-Pent-114 H H F F H F H H I H, CH2NHCH2CH20Me-115 H H F F H F H H I H, CH2NHBn '-116 H H F F H F H H I H, C腿 Me2-117 H H F F H F H H I H， CH2丽 eEt-118 H H F F H F H H I H, CH2C00H-119 H H F F H F H H I 0H3 , Me
-120 H H F F H F H H I OMe, OMe
-121 H H F F H F H H I OCH2CH20 -122 H H F F H F H H I =0
-123 H H F F H F H H I =NOH
-124 H H F F H F H H I =NO e
-125 H H F F H F H H I =NOEt
-126 H H F F H F H H I =N0CH2CH-CH2-127 H H F F ' H F H H I =NOTHF
-128 H H F F H F H H I =CHCOOH
-129 H H F F H F H H I =CHCOOEi
-130 H H F F H F H H I =CHCH20H
-131 ' H H F F H Me H H I H, NH2
-132 H H F F H Me H H I H, NH e
-133 H H F F H Me H H I H, NHEt
-134 H H F F H Me H H I H, NHn-Pr
-135 H H F F H Me H H I H5 NHi-Pr
-136 H H F F H Me H H I H， NHc-Pr
-137 H H F F H Me H H I H, NHn-Bu
-138 H H F F H Me H H I H， NHs-Bu
-139 H H F F H Me H H I H, NHt-Bu
-140 H H F F H Me H H I H, NHCH2c-Pr-141 H H F F H Me H H I H， 腿 c - Bu
-142 H H F F H Me H H I H, NHc-Pent
-143 H H F F H Me H H I H, NHc-Hex
-144 H H F F H Me . H H I H, NHCH2CH20Me-145 H H F F H Me H H I H, NMeE t
-146 H H F F H Me H H I H, morpho l i ny l-147 H H F F H Me H H I H, pyrro l i d inyl-148 H ' H F F H . Me H H I H, 2, 5-d i ydropyro l-149 H H F F H Me H H I H， NHPMB -150 H H F F H Me H H I H; NHPNB
-151 H H F F H Me H H I H; NHBn
-152 H H F F H Me H H I H: NHOMe
-153 H H F F H Me H H I H: NHOE t
-154 H H F F' H Me H H I H: NHCH2CH=CH2 ·-155 H H F F H Me H H I H; OH
-156 H H F F H Me H H I H: OMs
-157 H H F F H Me H H I H: COOE t
-158 H H F F H Me H H I H; COOH
-159 H H F F H Me H H I H: C0NH2
-160 H H F F H Me H H I H; CONHMe
-161 H H F F H Me H H I H: CONHE t
-162 H H F F H Me H H I H: CO腿 n-Pr-163 H H F F H Me H H I H: CO丽卜 Pr-164 H H F F H Me H H I H: CONHs-Bu-165 H H F F H Me H H I H CONHc- Pen t-166 H H F F H Me H H I H: CONHCH2CH20Me-167 H H F F H Me H H I H: CONMeE t-168 H H F F H Me H H I H CO-raorpho l i ne-169 H H F F H Me H H I H CONHBn
-170 H H F F H Me H H I H CONHPMB-171 H H F F H Me H H I H CH20H '-172 H H F F H Me H H I H CH2NH2
-173 H H F F H Me H H I H CH2NHMe-174 H H F F H Me H H I H CH而 E t-175 H H F F H Me H H I H CH2NHn-Pr-176 Ή H F F H Me H H I H CH2腿 - Pr-177 H H F F H Me H H I H CH2NHCH2c-Pr / 969S0さ sd/urld-9ϊεϋ OAV
Figure imgf000160_0001
I1HHH園H3HddHト 3 *
ΞΗΝ ¾I13HHHdiHH S6T9
HH
1HH震 9 ΐίΗΜ Ή3 HHdiH-
NIGHHHHH 3?HHdd口- " H H iTH Hd 2H3HM H d J -206 H H F F H H H CI I H, NHc-Bu-207 H H F F •H H H CI I H， NHc-Pent
-208 H H F F H H H CI I H, NHc-Hex
-209 H H F F H H H CI I H, NHCH2CH20Me
- 210 H H F F H H H CI I H, NMeEt
-211 H H F F H H H CI I H, morphol inyl
-212 H H F F H H H CI I H, pyrrol idinyl
-213 H H F F H H H CI I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl-214 H H F F H H H CI I H, NHPMB
-215 H H F F H H H CI I H, NHPNB
-216 H H F F H H H CI I H， NHBn
-217 H H F F H H H CI I H, 画 Me
-218 H H F F H H H CI I Hj NHOEt
-219 H H F F H H H CI I Η5 NHCH2CH=CH2
-220 H H F F H H H CI I H， OH
-221 H H F F H H H CI I H, OMs
-222 H H F F H H H CI I H， COOEt
-223 H H F F H H H CI I H, COOH
-224 H H F F H H H CI I H， CO腿
-225 H H F F H H H CI I H, CONHMe
-226 H H F F H H H CI I H, CONHEt
-227 H H F F H H H CI I H, CONHn-Pr '
-228 H H F F H H H CI I H， CONHi-Pr
-229 H H F F H H H CI I H， CONHs-Bu
-230 H H F F H H H CI I H, CONHc-Pent
-231 H H F F H H H CI I H， CONHCH2CH20Me
-232 H H F F H H H CI I H, CO丽 eEt
-233 H H F F H H H CI I H, CO-morphol ine -234 H H F F H H H CI I H, CONHBn
-235 H H F F H H H CI I H, CONHPMB-236 H H F F H H H CI I H, CH20H
-237 H H F F H H H CI I H, CH2NH2
-238 H H F F H H H CI I H, CH2誦 e-239 H H F F H H H CI I H, CH2NHEt-240 H H F F H H H CI I H, CH2NHn-Pr-241 H H F F H H H CI I H, CH2NHi-Pr-242 H H F F H H H CI I H, CH2NHCH2c-Pr-243 H H F F H H H CI I H, CH2NHc- Pent-244 H H F F H H H CI I H, CH2NHCH2CH20Me-245 H H F F H H H CI I H, CH2NHBn-246 H H F F H H H CI I H, CH讓 e2-247 H H F F H H H CI I H, C腿 MeEt-248 H H F F H H H CI I H, CH2C00H-249 H H F F H H H CI I OH, Me
-250 H H F F H H H CI I OMe, OMe
-251 H H F F H H H CI I 0CH2CH20
-252 H H F F H H H CI I =0
-253 H H F F H H H CI I =丽
-254 H H F F H H H CI I 二 NOMe
-255 H H F F H H H CI I =NOEt '-256 H H F F H , H H CI I -N0CH2CH=CH2-257 H H F F H H H CI I =NOTHF
-258 H H F F H H H CI I =CHCOOH
-259 H H F F H H H CI I =CHCOOEt
-260 H H F F H H H CI I =CHCH20H
-261 H H F F H CI H H I (R) -画 e， H H02H0 I H H IO H d d H H \-L
~~ \u x 8¾ n 9¾ n ι¾ ½-#¾·^¾ a
o
Figure imgf000163_0001
ng-OHN2H3 H I H H i H d ά Η Η 082-9 ng- 3腿 H3 Ή I H H ID H ί Η Η 6 Ζ-9
H 'HO-(S) I H H ID H ί Η Η 8ΑΖ-9
H H 13 H ί ά Η Η A 2,2-9
H 'Jd-iM- (S) I H H ά H ί i Η Η 9^-9
H '-id-UHN-(S) I H H ί H ί ά Η Η
H '1画- (S) I H H i H ί ί Η Η fLZ-9
H '9MN-(S) I H H ί H ά ί Η Η
H 'JdHHN-(a) I H H i H 3. ί Η Η ζιζ-
H 'J<I-UHM-(¾) I H H H ά Η Η U2-9
H ΗΗΜ- (¾) I H H ί H i Η Η
H '3匪-（ ) I H H ά H ά ί Η Η 692-9
H (S) I H H 13 H i ά Η Η 892-9
H 'JJ-UHN-(S) I H H 13 H i ά Η Η i92-9
H 'IHHN-(S) I H H 10 H ί i Η Η 992-9
H '9删-（S) I H H ID H i ά Η Η 992-9
H '·ΐ<Ι-ΐΗΝ-(¾) I H H 13 H i Η Η ャ 9 9
H 'ュ - U -( I H H ID H i i Η Η
H '1醒- ( ) I H H 13 H 5 ί Η Η
969C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 OAV
Figure imgf000164_0001
-5 H H F F H C I H H I H, NHi-Pr-6 H H F F H CI H H I H， NHc-Pr
-7 H H F F H CI H H I H, NHn-Bu
-8 H H F F H CI H H I H， NHi-Bu
-9 H H F F H CI H H I H， NHt-Bu
-10 H H F F H CI H H I H, NHCH2c-Pr
-11 H H F F H CI H H I H， NHc-Bu
-12 H H F F H CI H H I H, NHc-Pent
-13 H H F F H CI H H I H, NHc-Hex
-14 H H F F H CI H H I H， NHCH2CH20Me
-15 H H F F H CI H H I H， NMeEt '-16 H H F F H CI H H I H, raorpho l inyl
-17 H H F F H CI H H I H， pyrro l i d inyl
-18 H H F F H CI H H I H, 2, 5-d iliydropyro l-l-yl-19 H H F F H CI H H I H， 匿 MB
-20 H H F F H CI H H I H, NHPNB
-21 H H F F H CI H H •I H, NHBn
-22 H H F F H CI H H I H， NHOMe
-23 H H F F H CI H H I H, NHOEt
-24 H H F F H C I H H I H, NHCH2CH=CH2
-25 H H F F H CI H H I H, OH
-26 H H F F H CI H H I H, OMs '
-27 H H F F H CI H H I H, COOEt
-28 H H F F H CI H H I H， COOH
-29 H H F F H CI H H I H, C0NH2
-30 H H F F H CI H H I H, CONHMe
-31 - H H F F H CI H H ■ I H, CONHEt
-32 H H F F H CI H H t I H， CONHn-Pr -33 H H F F H . CI H H I H, CONHi-Pr-34 H H F F H CI H H I H, CONHi-Bu '-35 H H F F H CI H , H I H, CONHc-Pent - 36 H H F F H CI H H I H， C0NHCH2CH20Me-37 H H F F H CI H H I H, CONMeEt-38 H H F F H CI H Ή I H, CO-morphol ine-39 H H F F H CI H H I H, CONHBn
-40 H H F F H CI H H I H, CO證 MB
-41 H H F F H CI H H I H, CH20H
-42 H H F F H CI H H I H, CH2NH2
-43 H H F F H CI H H I H, CH漏 Me
-4-4 H H F F H CI H H I H, CJH2NHE t-45 H H F F H CI H H I H, CH2腿 n - Pr-46 H H F F H CI H H I H， CH2丽 i - Pr-47 H H F F H CI H H I H, CH2NHCH2c-Pr-48 H H F F H CI H H I H， CH2NHc-Pen t-49 H H F F H CI H H I H， CH2NHCH2CH20Me-50 . H H F F H CI H H I H,
-51 H H F F H CI H H I H, CH2NMe2-52 H H F F H CI H H I H， CH2NMeE t-53 H H F F H CI H H I H， CH2C00H-54 H H F F H CI H H I OH, , Me
-55 H H F F H CI H H I OMe, OMe
-56 H H F F H C I H H I OCH2CH20
-57 H H F F H CI H H I =0
-58 H H F F H CI H H I =N0H
-59 ' H H F F H CI H H I =N0Me
-60 H H F F H C I ,H H I =N0E t /vo 969S0さ oifcldϋ O 9ϊεAV
u ≤HMHHIHdHiidHll tS—
3丄 HM ΐΙΗΗίΙΗίίΗΗ
Figure imgf000167_0001
HIHHdilfcHH s 3HNIH ¾HdHddHH U
1H0HMn ^lffiilwdHdW -89 H H F F H F H H I H, NHCH2CH=CH2 - 90 H H F F H F H' H I H， OH
-91 H H F F H F H H I H, OMs 4-92 H H F F H F H H I H， COOEt
-93 H H F F H F H H I H, C00H
-94 H H F F H F H H I H, C0NH2
-95 H H F F H F H H I H, CONHMe
-96 H H F F H F H H I H, CONHEt
-97 H H F F H F H H I H， CONHn-Pr-98 H H F F H F H H I H， CONHi -Pr-99 H H F F H F H H I H, CONHs-Bu-100 H H F F H F H H I H? CONHc-Pent o
-101 H H F F H F H H I H, C0NHCH2CH20Me— 10A H H F F H F H H I Η? CONMeEt-103 H H F F .H F H H I H, CO-morphol ine-104 H H F F H F H H I H, CONHBn
-105 H H F F H F H H I H， CONHPMB-106 H H F F H F H H I H,
-107 H H F F H F H H I H, CH2NH2
-108 H H F F H F H H I H, CH腿 Me-109 H H F F H F H H I H， CH2NHEt-110 H H F F H F H H I H, CH2NHn-Pr '-111 H H F F H F H H I H， CH2NHi-Pr-112 H H F F H F H H I H， CH2NHCH2c-Pr-113 H H F F H F H H I H, CH歷 c - Pent-114 H H F F H F H H I H, CH2NHCH2CH20Me-115. H H F F H F H H I H, CH2NHBn-116 H H F F H F H H I H， CH腦 e2 /vDϋ O 969S0さ oifcId 9ϊεAV
Figure imgf000169_0001
H H d H H H dSI -145 H H F F H Me H H I H, 雇 eEt-146 H H F F H Me H H I H, morphol inyl
-147 H H F F H Me H H I H, pyrrol idinyl
-148 H H F F H Me' H H I H, 2, 5-dihydropyrol-l-yl-149 H H F F H Me H H I H, NHPMB
-150 H H F F H Me H H I H, NHPNB
-151 H H F F H Me H H I H, NHBn
-152 H H F F H Me H H I H, 画 Me
-153 H H F F H Me H H I H, NHOEt
-154 H H F F H Me H H I H, NHCH2CH-CH2
-155 H H F F H Me H H I H, OH
-156 ■ H H F F H Me H H I H; OMs
-157 H H F F H Me H H I H; COOEt
-158 H H F F H Me H H I COOH
-159 H H F F H Me H H I H: CO腿 2
-160 H H F F H Me H H I H: CONHMe
-161 H H F F H Me H H I H; CONHEt
-162 H H F F H Me H H I H: CONHn-Pr
-163 H H F F H Me H H I H: CONHi-Pr
-164 H H F F H Me H H I H: CONHs-Bu
-165 H H F F H Me H H I H CONHc-Pent
-166 H H F F H Me H . H I H CONHCH2CH20Me
-167 H H F F H Me H H I H CO丽 eEt
-168 H H F F H Me H H I H CO-morphol ine
-169 H H F F H Me H H I H CONHBn
-170 H H F F H Me H H I H CONHPMB
-171- H H F F H Me H H I H CH20H
-172 H H F F H Me H H I H CH2NH2 969/vDS0さ sfcId/ O /-9ϊε80さ sAV
Figure imgf000171_0001
1HHH 007丄 HN ¾I3HddsH , 8225 HHFFHHH CONHMe H—
F HHFHHH H
yTll—
Figure imgf000172_0001
2H0=HDZH30N= I 13 H H H i H H
i aoN- I 13 H H H d H H
I 13 H H H ά H H nz-s
HON= I 13 H H H d ά H H 292-8 O
0= I 13 H H H i i H H
o
02H32H30 I 13 H H H d H H Ϊ92-8
9WO ' I 13 H H H i ά H H 09Z-8
Ή0 I 13 H H H i i H H 6*2-8
'H I ID H H H d ά H H -8
133 2H3 Ή I 10 H H H d i H H LU-2 腿 ID Ή I 13 H H H ί ί H H ugH ZHD ¾ I 13 H H H i ά H H 9 Z-8
Ή I ID H H H d H H U-2
} uaj-0HM2HD Ή I 13 H H H d H H
Ή I 13 H H H i H H ZU-
W -画 ID Ή I 13 H H H i i H H ΙΠ-
'H I 13 H H H i , i H H 0U~
1 HHNZH3 ¾ I 13 H H H ά ά H H 622-8
9誦 Ή I 10 H H H ά H H 2Z-2
ZHN2H3 Ή I 13 H H H i ά H H L2Z- H02H0 Ή I 13 H H H ' ά ά H H 9S2-8 aWdHNOD Ή I 13 H H H ά ά H H
U9HN03 'H I 13 H H H i i H H UZ-2
9Ui i oi[dJoni-00 Ή I 13 H H H i H H SSZ-8
133WN03 Ή I 13 H H H ά i H H Z2Z-
9W02H32HDHN03 'H I ID H H H i i H H m-2
1U3J-OHN00 Ή I 13 H H H i H H 022-8 ng-SHMOO Ή I 13 H H H ά i H H m-
C00/l700Zdf/X3d L9U80/ 00Z OAV 8-257 H H F F H H H CI I =NOTHF
8-258 H H F F H H H CI I =CHCOOH
8-259 H H F F H H H CI I =CHCOOEt
8-260 H H F F H H H CI I =CHCH20H
Figure imgf000174_0001
化合物番号 Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 X R1 L R12
9-1 H H F F H CI H H I H, NH2
9-2 H H F F H CI H H I H， fflMe
9-3 H H F F H C I H H I H, NHEt
9-4 H H F F H CI H H I H, NHn-Pr
9-5 H H F F H C I H H I H， NHi-Pr
9-6 H H F F H CI H H I H, NHc-Pr
9-7 H H F F H CI H H I H, NHn-Bu
9-8 H H F F H C I H H I H, NHi-Bu
9-9 H , H F F H CI H H I H, NHt-Bu
9-10 H H F F H CI H H I H, NHCH2c-Pr
9 - 11 H H F F H CI H H I H， NHc-Bu
9-12· H H F F H CI H H I H， NHc-Pent
9-13 H H F F H C I H H I H， NHc-Hex -14 H H F. F H CI H H I H, NHCH2CH20Me
-15 H H F F H CI H H I H， NMeEt
-16 H H F F H CI H H I H, morpho l inyl
-17 H H F F H CI H H I H, pyrro l i dinyl
- 18 H H F F H CI H H , I H, 2, 5-di hydropyrol-l-yl-19 H H F F H CI H H I H, NHPMB
-20 H H F F H CI H H I H, NHPNB
- 21 H H F F H CI H H I H, NHBn
-22 H H F F H CI H H I H, 画 Me
-23 H H F F H CI H H I H, NHOEt
-24 H H F F H CI H H I H, NHCH2CH=CH2
-25 H H F F H CI H H I H, OH
-26 H H F F H CI H H I H, OMs
-27 H H F F H CI H H I H, COOE t
-28 H H F F H CI H H I H, COOH
-29 H H F F H CI H H I H, CO腿 2
-30 H H F F H CI H H I H, CONHMe
-31 H H F F H CI H H I H, CONHE t
-32 H H F F H CI H H I H, CONHn-Pr
-33 H H F F H CI H H I H, CONHi-Pr
-34 H H F F H CI H H I H， CONHi-Bu
-35 H H F F H CI H H I H, CONHc-Pent
-36 H H F F H CI H H I H， C0NHCH2CH20Me
-37 H H F F H cr H H I H, CONMeE t
-38 H H F F H CI H H I H, CO-morpho l ine
-39 H H F F H CI H H I H, CONHBn
-40 · H H F F H C I H H I H, CONHPMB
-41 H H F F H C I • H H I H, CH20H 9-42 H H F F H C1 H H I H， CH2NH2
9-43 H H F F H C1 H H I H, CH2画 e
9-44 H H F F H C1 H H I H， C謂 HEt
9-45 H H F F H C1 H H I H, CH2NHn-Pr
9-46 H H F F H C1 H H I H, CH2NHi-Pr
9-47 H H F F H C1 H H I H， CH2NHCH2c-Pr
9-48 H H F F H C1 H H , I H, CH2NHC- Pent
9-49 H H F F H C1 H H I H, CH2NHCH2CH20Me
9-50 H H F F H C1 H H I H, CH2NHBn
9-51 H H F F H C1 H H I H, CH2NMe2
9-52 H H F F H. C1 H H I H, CH2NMeEt
9-53 H H F F H C1 H H I o
9-54- H H F F H C1 H H I OH, Me o
o
9-55 H H F F H C1 H H I 0Mes OMe
9-56 H H F F H C1 H H I OCH2CH20
9-57 H H F F H C1 H H I =0
9-58 H H F F H C1 H H I =匪
9-59 H H F F H C1 H H I =N0Me
9 - 60 H H F F H C1 H H I =N0Et
9-61 H H F F H C1 H H I =NOCH2CH=CH2
9-62 H H F F H C1 H H I =N0THF
9-63 H H F F H C1 H H I -CHC00H
9-64 H H F F H C1 H H I =CHC00Et
9-65 H H F F H C1 H H I =CHCH20H 好適には、化合物番号 1-19， 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-37, 1-59, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73,· 1-77, 1—99， 1— 110， 1-111, 1-112, 1-113, 1-117, 1-139, 1-150， 1-151, 1-152, 1-153, 1-157, 1-179, 1-190, 1—191， 1-192, 1-193, 1-197, 1—219， 1-230, 1-231, - -232， 1· - 233, 1- -237, 1- -259, 1- -270, 1- -271, 1- -272, 1- -273， 1- -277, 1- -362, 1- -363,- -364, 1- - 365， 1- -366, 1- -367, 1- -368, 1- -369, 1- -370, 1- -371, 1- -372, 1- -375, 1- -376,· -377, 1· -378, 1· -379, 1- -380, 1- -381, 1- -382, 1- -383, 1- -384, 1- -385, 1- -386， 1- -387,· -388, 1 -389, 1- -390, 1- -391, 1- -392, 1- -393, 1- -394, 1- -396, 1- -397, 1- -398, 1- -399,
-400, 1· -401， 1- -402, 1- -403, 1· -404, 1- -405， 1- -406, 1- -409, 1- -410, 1- -411, 1- -412，
-413, 1 -414, 1· -415, 1· -416, 1- -417, 1- -418, 1- -419, 1- -420, 1- -421, 1- -422, 1- -423,
-424, 1 -425, 1 -426, 1- -427, 1- -428, 1- -430, 1- -431, 1- -432, 1- -433, 1- -434， 1- -435,
-436, 1 -437, 1 -438, 1· -439, 1· -440, 1· -443, 1- -444, 1- -445, 1- -446, 1- -447, 1- -448,
-449, 1 - 450, 1 -451, 1- -452, 1- -453, 1- -454, 1- -455, 1- -456, 1- -457, 1- -458, 1- -459,
-460, 1 - 461， 1 -4.62, 1- -464, 1· -467, 1· -468, 1- -469, 1- -470, 1- -474, 1- -477, 1- -478,
-479， 1 -480, 1 -484, 1 -487, 1 -488, 1· - 489, 1 -490, 1- -494, 1- -495， 1- -497, 1- - 499,
-500, 1 - 502, 1- 504, 1- 0 o j 1- 507, 1- 510, 1- -511, 1- -512, 1- -514, 1- -516, 1· -517,
-518, 1 -0 J， 1 — 5 f 1 -524, 1 -525, 1 -526, 1 — 0 (i 1- - 5 o 4S 1· — 535 1 ~ o 36 1· -540,
-541， 1 -542, 1 - 546, 1 -547, 1 -548, 1 — 55 U 1 _ 5 U 1 1· — 552 1 ™ 0 0 1 — 554 j 1· — 556
-557, 1 -558, 1 -559, 1 -560, 1 -561， 1 - 562， 1 -563, 1 -564, 1 -568, 1 -570, 1 -571,
-573, 1 -574, 1 - 575， 1 -577, 1 -578, 1 -579, 1 -580, 1 -581, 1 -582, 1 -584, 1 -586，
-587, 1 -589, 1 1 -591, 1 -592, 1 -594, 1 ~ J 0 1 — 5 6 1 -597, 1 - 600， 1 -601,
-602, 1 -604, 1 -606, 1 -607, 1 - 609， 1 -610, 1 - 611， 1 -612, 1 -614, 1 -615, 1 - 616，
-617, 1 -620, 1 - 621， 1 -624, 1 -634, 1 -635, 1 -636, 1 -640, 1 -641, 1 -644, 1 -654,
-655, 1 -656, 1 -660， 1 -661, 1 -664, 1 -666, 1 -667, 1 -674, 1 -675, 1 -676, 1 -680,
-681， 1 - 684， 1 -686, 1 - 687, 1 -694, 1 - 695, 1 -696, 1 -700, 1 -701, 1 -704, 1 - 714,
-715, 1 -716, 1 -720, 1 -721, 1 -724, 1 -734, 1 -735, 1 -736， 1 - 740; 1 -741, 1 -744,
-754, 1 -755, 1 -756, 1 - 760, 1 -761, 1 -764, 1 -774, 1 -775, 1 -776, 1 -780, 1 -781,
-784, 1 -794, 1 -795, 1 -796, 1 -800, 1 -801, 1 -804, 1 -814, 1 - 815, 1 -816, 1 -820,
-821， 1 -824, 1 -834, 1 -835, 1 -836, 1 -840， 1 -841, 1 -844, 1 -854, 1 -855, 1 -856,
-860, 1 - 861, 1 -862, 1 -863, 1 -864, 1 -865, 1 -866， 1 -867, 1 - 868, 1 -869, 1 -870,
-871, 1 -873, 1 -876, 1 -877, 1 -878, 1 -880, 1 -881， 1 -883, 1 -886， 1 -887, 1 -888，—890， 1-891, 1-893, 1-896, 1-897, 1—898, 1-900, 1—901， 1-903, 1—906, 1-907, -908, 1-910, 1—911， 1-913， 1-916, 1-917, 1—918, 1—920， 1—921， 1-923， 1-926,-927, 1-928, 1-978, 1-979, 1-985, 1—989, 1-000, 1-1006， 1-1007, 1-1010, 1- 1015,-1021, 1-1027, 1-1028, 2 - 19, 2-30, 2-31, 2—32， 2-33, 2-37, .2-59, 2-70 2- 71,
-113, , 2 -117, 2 -139: 2-150, 2- 151,-152, 2-153, 2-157, 2-179, 2—190, 2-191 2- 192， 2- -193, 2- -197, 2-219， 2-230, - 231, 2-232, 2-233, 2- -237, 2- - 259, 2- ■270, 2- 271, 2- -272, 2- ■273, 2-277, 2-362,-363, 2-364, 2-365, 2- -366， 2- -367, 2- -368, 2- 369, 2- -370, 2- -371, 2-372, 2-375,-376, 2-377, 2-378, 2- -379, 2- -380, 2- -381, 2- 382, 2- -383, 2- -384, 2-385, 2-386,-387, 2-388，
Figure imgf000178_0001
2- -390, 2· -391, 2- -392, 2- 333 2- -394, 2- -396, 2-397, 2-398,-399, 2-400, 2-401, 2- -402, 2- -403, 2- -404, 2- 405, 2- -406, 2- -409, 2-410, 2-411,-412, 2-413, 2-414, 2- ■415, 2- -416, 2- -417, 2- 418, 2- -419, 2- -420, 2-421, 2-422,-423, 2-424, 2-425, 2- -426, 2· -427, 2- -428, 2- 430, 2- -431, 2- -432， 2-433, 2-434,-435, 2-436, 2-437, 2- "430y 2- 439， 2- ■440, 2- ' 4" 4 y 2- -444, 2- -445, 2-44-6, 2-447,-448, 2-449, 2-450, 2- -451, 2· -452, 2- -453, 2- 454, 2- -455, 2- -4.56, 2-457, 2-458,-459, 2- 460, 2-461, 2- -462, 2- -464, 2- -467， 2- 468, 2- -469, 2- -470, 2-494, 2-495,-497, 3- 6， 3- 10, 3 - 16, 3-20, 3-26, 3 -30, 3-44 3-45, 3- 46, 3-50, 3 - 51, 3- 53,-59, 3-60, 3- 61, 3-65, 3-66, 3-68, 3-74 3-75 3-76. 3- 80, 3 - 81 , 3 - 83, 3- 89,- 90, 3-92, 3-93, 3 - 94， 3-95, 3-96, 3-97, 3—98， 3 - 99, 3-102， 3-104, 3-105 , 3-107,- 1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4 - 11， 4-12, 4-13, 4-14,, 4 15,-24, 4-25, 4-29, 4一 30, 4 - 31， 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-41, 4-42, 4- 43,-44, 4-45, 4-46, 4-47， 4-48, 4-49， 4-66， 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72,-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-89, 4-90, 4-94， 4 - 95, , 4 - 96，-97, 4-98, 4-99, 4-100, 4-101, 4-106, 4-107, 4-108, 4-109, 4-110, 4-111 , 4-112,-113, 4-114, 4-131, 4-132， 4一 133， 4-134, 4-135， 4一 136， 4-137, 4-138, 4-1.39,-140, 4-141, 4-142, 4-143， 4-144, 4-145, 4-154, '4-155, 4-159, 4-160， 4-161,-162， 4-163， 4-164, 4-165, 4-166, 4-171, 4-172, 4-173, 4-174, 4-175, 4-176,-177, 4-178, 4-179， 4-261, 4-262, 4-263, 4-264, 4-265, 4-266, 4-267, 4-268,-269, 4-270, 4-271, 4-272, 4-273, 4-274, 4-275, 4-284, 4-285, 4-289, 4-290, ΐΟΙ-9 'ΟΟΐ- 9 '66-9 '86-9 ' 6-9 '96-9 '96-9 ' - 9 '06-9 '68-9 '08-9 '6i- 9 '8Α-9 LL-9 '9Α - 9 'Si- 9 ' - 9 'CA-9 'Zl- 'U - 9 ΌΖ-9 '69 - 9 '89-9 '丄 9- 9 '99-9 ''6t_9 8 -9 'Lf-9 '9 - 9 '^- 9 'W- 9 'S - 9 ' - 9 ' - 9 '9S- 9 '9S-9 ' S- 9 'gg-9 'ZS-9
Ίε-9 'OS-9 '62-9 '9Ζ- -9 'Η- -9 '91- 9 ' l -9 '21- -9 'Zl-9 'Π- 9 '01 - 9 '6- -9 '8- -9
Ί-9 '9-9 '9 -9 'ト 9 'S -9 '2- ■9 'ト 9 'S8Z- ■s 'Z Z- -9 9 Ό2Ζ- -9 ' ηι- - 9 'SA2- -9
'fLZ- •s 'm- •9 'ZLZ-^ ' '69Z- -9 -9 'm- ■9 '992- -9 ' - S ' - -9
'S9Z- 9 '29 - •9 192-9 ' 6AT-S '8AI-9 'LLl- -9 '9Α1· -9 '911- ■9 ' ト -9 ' '%ι\- - 3 ΊΙ\- -9
■S '991- •9 'S91-S ' 9I-9 'C9I-9 'Z91- -9 '191- -9 '09ΐ- ■9 '691- -9 ' :99Ι· -9 'ηι- -9
'9 l- ■9 'ff\- ■9 'S Η ' Ofl- -9 -9 '821- ■9 -9 ' 921 -3 -9
■9 'εει- •9 '221-9 ' ΐδΐ-9 'sn - -s
Figure imgf000179_0001
'ΐΠ- •9 'οπ- -9 ' 601 -9 '80ΐ- -9
101-9 '901-9 Ί01-9 Όθΐ-9 '66-9 '86-9 6- S '96-3 '36-9 ' 6-S '06- S '68-9 '08-9 '61-9 '81- '91-2 'Si- S S 'Si-9 'Zi-S 'U- S 'OA-9 '69-3 '89-9 9-
'99-9 '6,-S '8 -9 ' H '9ト S '9 -9 ' - 'S - S 'ZH ' - S £92-9
'99-9 Ί2-9 'OS-9 '6Z-5 '92-9 - S '91-9 ' I-9 'Sl-9 ' - S Ίΐ-S 'OH
£6-9 '8-9 'i-S '9-9 '9-9 'C-9 'Z-S Ί-9 '6S9-t 'LZ9-f f '9S9-
'fC9- - 'SS9- -f '0S9- - £6Z9- -f '8Z9- -f 729- - '929- -f '929- - f '-ra- -f - 'ZZ9- -
'619- -f '819- - 19- -f '019- - '609- - '809· '909- - '209- - Ί09- - '869- -f £i69- -f
'963- -f '969- -f ^69- -f 'm- - '18S- -f '8A9- - ' 9- - 'UB- - '999- - '299- -f Ί99- -f
'839- -f 199- -f -f '09S- -f ' s- -f '9 S- - '3^9- - ' - — 'ζη- - 'T 9- -f '889· -f
- '9S9- - 'LZ^- -f 'm- -f ' - -f -f '809- -f '909- - '209- -f '209- -
' 6 '96 -f ' f- - ' 6t- -f 'S6t- -f 'zef- -f ' -f ' - - 'm- - -f '6 - -f
' Lf- '0 - -f '69f- -f '89，- -f ' -f ' - - 'm-f ' -f 'm- -f 'm- - 'ιη- -f
'OOf- '6S -f 'm- - -f 'Z2f- -f '8 - -f 'LZf-f ' -f ' - - 'zu- -f 'ΐΐ -f
' - -f -f 'oo - -f '66S- - '862- -f 'SiS- -f 'ZL2- -f 'us- -f '012- -
'692- '892- -f 'm- -f '99S- -f Ί92- -f '098- -f '89S- - 'A9S- -f '9SS- -f '99S- -f
^9S- '09S- -f ' - -f -f '6SS- -f '8SS- ss - '928- -f 'sss- -f ' ss- -f 'SS8- -t
'ZS8- -f 'ISS- - 'oss- - 'm- -f ' Z2- -f 'LZ£- '602- -f '802- - ' - - '902- -
'90S- -f ' - -f 'sos- -f -f Ί02- -f '962- -f ' 62- -f -f -f 'm- -
LLl
969C00/l700Zdf/X3d ム91£80請 OAV - 106, 6- 107, 6- 108, 6-109, 6-1 10, 6- ,1 11， 6-•1 12, 6-1 13, 6—1 14， 6- -131 , 6- -132, - 133, 6- 134, 6 - 135, 6-136, 6-137, 6- •138, 6- 139, 6-140, 6-141 , 6- ■142, 6- -143,
6- •144, 6- 145, 6- 154, 6-155, 6-159， 6- •160, 6- •161， 6-162, 6—163, 6- -164， 6- -1 65,
6- 166, 6- ,171， 6- 172, 6-173, 6-174, 6- ■175, 6- -176, 6-177, 6-178, 6- -179, 6- -280， - 1， 7- -3, 7-4, 7 - 5, 7 -10, 7- -17, 7- 18, 8-1 , 8- -2, 8 -3, 8-4, 8-5, 8-1 8- •7, 8-8,
8—9， 8-10, 8—11， 8 - 12, 8-13, 8—14， 8-15, 8-24, 8 - 25， 8-29, 8-30, 8—31， 8-32, 8-33， 8-34, 8-35, 8-36, 8-41 , 8-42, 8 - 43， 8-44, 8-45， 8-46, 8-47, 8-48, 8-49, 8-66, 8-67, 8-68, 8-69， 8-70, 8-71 , 8-72, 8-73， 8-74, 8 - 75， 8-76, 8-77, 8-78,
8- ■79, 8 -80， 8- ■89, 8 - 90， 8-94, 8· 8-96, 8- -97, 8-98, 8-99, 8-100, 8 -101 , 8- -106,
8- •107, 8-108, 8-109， 8- -1 10, 8- -1 1 1， 8-112, 8-113, 8- 8- -132, 8- •133,
8 - -134, 8-135, 8-136, 8- -137, 8- -138, 8-139, 8-140, 8- -141 , 8-142, 8- -143, 8- -144，
8- ■145, 8-154, - 159， 8- -160, 8-161 , 8-1 62, 8- -163, 8-164, 8- -165, 8- -1 bo,
8- -171 , 8- 172, 8-1 ( 3, 8" -174, 8 - •175, 8-176, 8 - 7 ( j 178, 8-179, 9- 1 , 9- ■2, «3
9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9 - 10, 9-1 1 , 9-12, 9-13, 9 - 14, 9-15, 9-24, 9-25, 9-29, 9-30, 9-31 , 9-32, 9 - 33, 9-34, 9一 35， 9—36， 9-41 , 9-42, 9 - 43, 9-44, 9-45, 9-46, 9-47, 9-48, 9-49の化合物をあげることができ、
さらに好適には 化合物番号 1 19, 1 -30, 1- 31 ? 1― 1— ϋ ϋ 1-37, 1 - 59， 1- -179,
1 - 190, 1 - 191 , 1· -192, 1 -193, 1 - 197， 1- -219, 1 -362, 1- -363, 1 -364, 1- 365, 1- -366,
1 -367, 1 -368, 1- -369, 1 - 370， 1 -371 , 1- -372, 1 -375, 1- -376, 1 -377, 1 378, 1· -379,
1 -380, 1 -381 , 1· -382, 1 ~ύθ3? 1 -384, 1- -385, 1 -386, 1- -387, 1 -388, 1- 389, 1- -390,
1 -391 , 1 -392, 1· -393, 1 -394, 1 -396, 1- -397, 1 -398, 1- -399, 1 -400, 1- 401 , 1 -402,
1 -403, 1 -404, 1- -405， 1 -406, 1 -409, 1- -410, 1 -41 1 , 1- -412, 1 -413, 1 - •414, 1 -415,
1 -41 6, 1 -417, 1 - 418, 1 -419, 1 -420, 1- -421 , 1 -422, 1- -423, 1 -424, 1- -425, 1 -426,
1 -427, 1 -428, 1 -430, 1 -431 , 1 -432, 1- -433, 1 -434, 1- -435, 1 -436, 1- -437, 1 -438,
1 -439, 1 -440, 1 -443, 1 -444, 1 -445, 1- -446, 1 -447, 1- -448, 1 -449, 1- -450, 1 -451 ,
1 -452, 1 -453, 1 -454, 1 -455, 1 -456, 1 - -457, 1 -458, 1 - -459, 1 -460, 1- -461 , 1 -462,
1 -464-， 1 - 467， 1 -468, 1 -469, 1 -474·, 1 - -477, 1 -478, 1- -479, 1 -484, 1- -487， 1 -488,
1 -489, 1 -494, 1 -495, 1 -497, 1 -499， 1 -500, 1- -502, 1 - 504, 1- -505, 1- 507, 1 -533, - -534, 1-535, 1-540, 1- 542, 1-547, 1-548, 1- -553, 1- -554, 1-556, 1-557, 1- -558,- -559， 1-560, 1-561 , 1- 562， 1-563, 1-568, 1- -570, 1- -571 , 1-574, 1-575, 1- -577,- -578, 1-579, 1-580, 1- 581， 1-584, 1-594， 1- -595, 1- -596， 1-600, 1-601 , 1- -604,- -614, 1-615， 1-616, 1- 620, 1-624, 1-634, 1- - 640, 1- -644, 1-654, 1-660, 1- -664,- -674, 1-680, 1-684, 1- 694, 1-700, 1-704, 1- - 714， 1- -720, 1-724, 1-734, 1- -740,-τ744, 1-754, 1-760, 1- -764, 1-774, 1-780, 1- -784, 1- -800, 1-804, 1-820, 1- -824,- -840, 1-844, 1-864, 1- •865, 1-866, 1-867, 1- -868, 1- -870, 1-873, 1-876, 1· -880，- -883, 1-886， 1-890, 1- •893, 1-896, 1-900, 1· -903， 1- -906, 1-910, 1-913， 1· -916，- -920, 1-923, 1-926, 1-978, 1 -985, 1 -1006, 1- 1010, 2 -19, 2-30, 2- -31， 2-32, 2-33,- -37, 2-59, 2 -70, 2- 71 , 2-72, 2-73, 2-77, 2- -179, 2- - 190, 2-191, 2-192, 2 -193,- -197, 2-219, 2-230, 2- -231 , 2-232, 2-233， 2· - 396， 2- - 397, 2-398, 2-399, 2 -400,- -401 , 2-402, 2-403, 2- -404, 2-405, 2-406, 2 40 J， 2· -410, 2-411 , 2-412， 2 -413,- -4-14, 2-415, 2-416, 2- -417, 2-418, 2-419, 2 -420, 2· -421 , 2-422, 2-423, 2 -424,- -425, 2-426, 2-427, 2- -428, 2-464, 2-467, 2 -468s 2 4. tJ j 2-494, 2-495, 2 -497,- -44, 3-45, 3- -46， 3- 50, 3-50, 3-51 , 3-53, 3- 59, 3 -60, 3- -61 , ύ-6ο, 3-66, 3 - 68,- -74, 3-75, 3 - SO, 3-81, 3 - 83， 3-102, 3- •107, 4- 1， - 2, 4-3, 4-4, 4- 5， 4-6，-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4—1 1 , 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-24, 4-25, 4-66, 4-67, 4-68,- -69, 4-70, 4- - -71 , 4- 72, 4-73, 4-74, 4 -75, 4- 76, 4 -77， 4- •78, 4-79, 4-80, 4-89,-90, ， 4-131 , 4 -132, 4 -133， 4-134, 4- -135, 4 -136, 4- -137, 4- -138, 4- ~ 1 J 4-140,- -141 , 4-142, 4- 143, 4- 144, 4-145, 4- -154, 4- -155, 4- -261 , 4- 262, 4- -263, 4-264,- -265, 4-266, 4- •267, 4- 268, 4-269, 4- -270, 4- -271 , 4- -272, 4- 273, 4- -274, 4-275,- -284, 4-285, 4- .326， 4- 327, 4-328, 4- -329， 4- -330, 4- -331 , 4- 332, 4- 3 , 4-334,- -335, 4-336, 4- -337, 4- -338, 4-339, 4- ■340, 4- -349, 4- -350, 4- 398, 4- -404, 4-408,- -411 , 4-426, 4- -432, 4- -436, 4-439， 4-455, 4- -461 , 4- -465, 4- 468, 4- -478, 4-482,- -485, 4-489, 4- -493, 4- •494, 4-495, 4- -502, 4- -505, 4- -508, 4- 514, 4- -520, 4-521 ,- -524, 4-527, 4- -536， 4- •537, 4-538, 4- -541 , 4- -544, 4- -545, 4 - 546, 4- -547, 4-550,- -552, 4-565， 4- •571 , 4- •577, 4-578, 4- -581 , 4- -584, 4- -594， 4- 595, 4- -598, 4-601 ,-602, 4-605, 4-617, 4-623, 4-624, 4-628, 4-633, 4-639, 5-1 , 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5—11 , 5-12, 5-13, 5 - 14， 5 - 15， 5-24, 5 - 25， 5-66
5-67, 5-68, 5 - 69, 5-70, 5-71 , 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79
5-80, 5-89, 5-90, 5-131 , 5-132, 5-133, 5-134, 5-135, 5-136, 5-137, 5-138, 5-139
5-140, 5-141 , 5-142, 5-143, 5-144, 5-145, 5-154, 5—155, 5—261 , 5 - 262， 5-263
5-264, 5-265, 5—266， 5-267, 5-268, 5 - 269， 5-270, 5-271 , 5 - 272， 5-273, 5-274,
5- 275, 5-276, 6-1 , 6—2， 6-3, 6-4， 6-5, 6—6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6 - 11 , 6 - 12，
6- 13, 6-14, 6-15, 6-24, 6 - 25， 6 - 66， 6-67, 6-68, 6—69, 6—70, 6-71 , 6-72, 6 - 73, 6-74, 6- 75, . 6 - 76, 6-77, 6-78, 6-79, 6 - 80， 6-89， 6-90, 6-131， 6—132， 6-133, 6-134 6-135, 6-136, 6-137, 6—138， 6-139, 6 - 140， 6-141 , 6-142, 6-143, 6-144, 6-145, 6-154, 6-155, 6-280, 7-10, 7-17, 7-18, 8-1， 8-2, 8-3, 8-4, 8—5， 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-10, 8—11， 8-12, 8 - 13, 8 - 14， 8-15, 8-24, 8-25, 8-66, 8-67, 8 - 68, 8-69, 8 - 70， 8-71 , 8-72, 8 - 73， 8 - 74， 8-75, 8 - 76, 8-77, 8-78, 8-79, 8-80, 8-89， 8-90, 8-131, 8-132, 8-133, 8-134, 8-135, 8-136, 8-137, 8-138, 8-139, 8-140, 8-141 ,
8- 1 8-143, 8-144, 8-145 8-154, 8-155, 9-1 , 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7,
9- 8, 9-9, 9-10, 9 - 1 1， 9-12, 9 - 13, 9-14, 9-15, 9-25， 9 - 25，の化合物があげられ、 最も好適には、 化合物番号 1 30, 1-31 , 1-32, 1-33, 1-37, 1-70, 1 -71 , 1-72, 1-73 1-77, 1-190, 1-191 , 1 -192, 1-193, 1-197, 1-230, 1 -231 , 1-232, 1-233, 1-237, 1-362, 1-363, 1-364 1-365, 1-366, 1-367, 1-368, 1-375, 1-376, 1-377, 1-378,
1-379, 1-380, 1-386, 1-387， 1-388, 1-389, 1-390, 1—391 , 1-392, 1-393, 1-394,
1-396, 1-397, 1-398, 1-399, 1-400, 1-401 , 1-402, 1-409, 1-410, 1-41 1 , 1-412,
1-413, 1-414, 1-420, 1-421 , 1-422, 1-423, 1-424, 1-425, 1-426, 1-427, 1-428,
1-430， 1-431 , 1-432, 1-433, 1-434, 1-435, 1-436, 1-443, 1-444, 1-445, 1-446,
1-447, 1-448, 1-454, 1-455, 1-456, 1-457, 1-458, 1-459, 1-460, 1-461 , 1-462，
1-467, 1-468, 1-469, 1-477, 1-478, 1-479, 1-487, 1-488, 1-494, 1-497, 1-499,
1-502, 1-504, 1-507, 1-533, 1-540, 1-556, 1-559, 1-563, 1-577, 1-584， 1—594，
1-604, 1-614, 1-624, 1-634, 1—644, 1-654, 1-664， 1-674, 1-684, 1—694, 1-704,
1-714, 1-724, 1-734, 1-744, 1-754, 1-764, 1-774, 1-784, 1-804, 1-824, 1-844，
1-864, 1-868, 1—876， 1-883, 1-886, 1—893, 1-896, 1—906， 1—913， 1—916， 1-923, 1- 926, 1-978, 1-1006, 2-30, 2-31, 2 - 32, 2-33, 2-37, 2-396, 2-397, 2 - 398， 2-399
2- 400, 2-401, 2-402, 2-409, 2-410, 2 - 411， 2-412， 2-413, 2-414, 2-420, 2-421 2-422, 2-423, 2-424, 2-425, 2-426, 2-427, 2-428, 2-467, 2-468, 2 - 469， 2-494 2-497, 3-50, 3-51, 3-53, 3-65, 3-66, 3 - 68， 3-80, 3-81, 3-83, 4-1, 4—2， 4-3 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4 - 11, -12, 4-13, 4-14, 4-15，.4- 24, 4-25 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78
4- -79， 4 -80, 4-89, 4-90,4-131, 4-132, 4 - 133， 4-134, 4 - 135, 4-136, 4- -137, 4-138,
4- -139, 4- -140, 4- -141， 4-142, 4-143, 4- 144, 4-145, 4-154, 4 - 155， 4- -261, 4-262,
4- -263， 4- -264, 4- -265, 4-266, 4-267, 4- 268, 4-269, 4-270, 4-271, 4- -272, 4-273,
4- -274, 4- -275, 4- -284, 4-285, 4- 327, 4-328， 4-329, 4-330, 4- -331, 4-332,
4- -333, 4- -334, 4- -335， 4-336, 4-337, 4- 338, 4-339, 4-340, 4-349, 4- -350, 4-398,
4- 411， 4- -426, 4- -439, 4-455, 4-468, 4- 482, 4-489, 4-493, 4-494, 4- -495, 4-502,
4- -508, 4- -514, 4 - "D 0 ? 4-527, 4-537, 4- 546, 4— t) D j 4-577, 4- ■584, 4 i J J.' j
4- -601, 4- ~ 6 0 4- -624, D-261, 0― 5- 263, 5-264, t)— ώ 60 5-266, 5- -267,
5- -269, 5- -270, 5- -271, 5-273, 5 -274, 5-275, 5-276, 7-10, 7· -18の化合物 又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
本発明の医薬組成物において、 好適には
5一 (4一 （6—メトキシー 1ーメチルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2一ィルメト キシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4— （6一エトキシー 1—メチルー 1 H—ベンゾィミダゾ一ル一 2—ィルメト キシ） 一ベンジル） 一チアゾリジン— 2 , 4ージオン、
5 - (4 - ( 6ーィソプロポキシ一 1ーメチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ） 一ベンジル） 一チアゾリジン一 2， 4—ジオン、
5— (4— （6—ベンジルォキシー 1一メチルー 1H—べンゾィミダゾールー 2—ィ ルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4ージオン、
5 - (4 - ( 1ーメチルー 6—ペン夕フルオロフエノキシ— 1H—ベンゾイミダゾ一 ル—.2—ィルメトキシ） 一ベンジル） —チアゾリジン— 2， 4ージオン、
5— (4 - (6 - (4一アミノ一フエノキシ） 一 1—メチルー 1H—べンゾィミダゾ —ルー 2—ィルメ トキシ） 一ベンジル） 一チアゾリジン一 2， 4ージオン、
5— (4 - (6— （3—アミノーフエノキシ） 一 1—メチルー 1H—べンゾイミダゾ 一ルー 2—ィルメ トキシ） —ベンジル） 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5 - (4- (6 - (4—アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1—メチルー
1H—ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメ トキシ） 一ベンジル） 一チアゾリジン一 2,
4—ジオン、
5― (4 - ( 1ーメチルー 6— (ピリジン一 2—ィルォキシ) 一 1H—ベンゾィミダ ゾール— 2—ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2， 4ージオン、
5 - (4 - (6— (5—アミノーピリジン一 2—ィルォキシ) 一 1—メチルー 1H 一べンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2， 4 一シオン、
5 - (4 - ( 6一 (4一イソプロピルアミノーフエノキシ) ― 1—メチルー 1H—ベ ンゾイミダゾ一ルー 2一ィルメトキシ） 一ベンジル） 一チアゾリジン— 2 , 4—ジ オン
5一 (4 - ( 6一 (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1H—べ ンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン— 2， 4—ジ オン、
5― (4 - (6 - (4― (ェチルーイソプロピルーァミノ） ーフエノキシ) 一 1― メチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジ ン— 2 , 4ージオン、
5一 (4 - (6— (3― (ェチル一ィソプロピル一ァミノ） 一フエノキシ) — 1— メチルー 1H—ペンゾイミダゾ一ルー 2一ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジ ン— 2 , 4ージオン、
5一 (4 - (6— (4 - (ィソブチルーメチルーアミノ） ーフエノキシ) — 1—メ チル— 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメ トキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン 一 2， 4—ジオン、
5 - -(4 - (6— (3— (イソプチルーメチル一ァミノ） 一フエノキシ） 一 1ーメ チルー 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメ トキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン 一 2， 4ージオン、
5— (4 - (6— (4—ジメチルァミノ一フエノキシ） — 1—メチルー 1H—べンゾ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン— 2， 4—ジオン、 5— （4— (6— （3—ジメチルアミノーフエノキシ） 一 1ーメチルー 1H—ベンゾ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2， 4—ジオン、 5 - (4 - (6 - (4 - (エヂルーメチルーァミノ） 一フエノキシ) 一 1一メチル 一 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2， 4—ジオン、 ，
5 - (4 - (6― (3 - (ェチルーメチルーァミノ） ーフエノキシ) 一 1—メチル 一 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）—ベンジル）—チアゾリジン一 2，
4—ジオン、
5一 (4 - (6 - (4 - (ブチル一メチルーァミノ） ーフエノキシ) 一 1一メチル
- 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ）一ベンジル）—チアゾリジン— 2，
4—ジオン-,
5 - (4 - (6 - (3一 (ブチルーメチルーァミノ） —フエノキシ) 一 1—メチル - 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2， 4ージオン..
5一 (4— (6— (4—ジェチルァミノ一フエノキシ） 一 1ーメチル一 1 H—ベンゾ イミダゾールー 2一ィルメ トキシ）—ベンジル）—チアゾリジン— 2, 4—ジオン、 5― (4 - (6 - (3ージェチルァミノ一フエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—ベンゾ ィミダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ）一ベンジル)一チアゾリジン一 2 , 4—ジオン、 5— (4 - (6 - (4 - (ブチルーェチルーアミノ） ーフエノキシ) — 1—メチル - 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン— 2， 4—ジオン、
5— (4 - (6— (3— (ブチルーェチルーアミノ） ーフエノキシ） 一 1—メチル 一 1H—べンゾイミダゾール— 2—ィルメ トキシ）—ベンジル）—チアゾリジン— 2， 4ージオン、
5 - (4 - (1—メチル一 6— (4一フエニルアミノーフエノキシ) — 1H—ベンゾ イミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン— 2, 4一ジオン、 5— (4 - (1—メチル一 6— （3—フエニルアミノーフエノキシ） 一 1H—ベンゾ イミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン— 2， 4—ジオン、 5— (4 - (1ーメチルー 6— (4—ピロリジン一 1—ィルーフエノキシ） 一 1H 一べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ） —ベンジル） —チアゾリジン— 2, 4 ージオン、
5 - (4 - (1一メチル一 6— (3—ピロリジン一 1—ィル一フエノキシ) ― 1H 一べンゾィミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2 , 4 —ジオン、
5 - (4― (1—メチル一 6— (4—ピぺリジン一 1ーィルーフエノキシ） - 1H 一べンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4 ージオン、
5 - (4 - (1一メチル一 6— (3—ピぺリジン一 1—ィルーフエノキシ） 一 1H —ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ） 一ベンジル） —チアゾリジン一 2, 4 ージオン、
5 - (4 - ( 1—メチルー 6— (4一モルホリン— 4—ィルーフエノキシ) - 1 H
—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ） —ベンジル） 一チアゾリジン一 2, 4 —ジオン、
5— (4 - ( 1—メチルー 6— (3—モルホリンー 4—ィルーフエノキシ) - 1H 一べンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2， 4 ージオン、
5 - (4 - ( 1—メチル一 6— (4—メタンスルホニルアミノーフエノキシ) 一 1H 一べンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4 ージオン、 若しくは、
5 - (4 - ( 1—メチルー 6― (3—メタンスルホニルアミノーフエノキシ) — 1H —ベンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2， 4 —ジオン又はそれらの薬理上許容される塩から選ばれる化合物と、 上記表 1乃至 9 の化合物番号 1-30， 1-31, 1-32, 1-33, 1-37, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73， 1-77, 1-190, 1- -191 ' 1-■192, 1- -193, 1- -197, 1- 230 1- - 231 1 -232, 1- 233, 1- 237, 1-362 1-363,
1- -364, 1- -365, 1- -366, 1- -367, 1- 368, 1- -375, 1 -376, 1- 377, 1- 378, . 1-379, 1-380,
1- -386, 1- ■387, 1- -388, 1- ■389, 1- 390, 1- -391 , 1 - 392, 1- 393, 1- 394, 1-396, 1-397,
1- - 398 1- -399, 1- -400, 1- -401 , 1- 402, 1- -409, 1 - 410 1- 41 1 , 1- 412, 1-413, 1-414,
1· -420, 1- •421 , 1- -422, 1- -423, 1- 424, 1- -425, 1 -426, 1- 427, 1- 428, 1-430, 1-431 ,
1- -432, 1- -433, 1· -434, 1- ■435, 1- 436, 1- -443, 1 -444, 1- 445, 1- 446, 1-447, 1-448,
1· -454, 1- -455, 1 -456, 1 - -457, 1- 458, 1- -459, 1 -460, 1- 461 , 1- -462, 1-467, 1-468,
1· -469, 1- -477, 1 -478, 1- 479, 1- 487, 1- -488, 1 -494, 1- 497, 1- -499, 1-502, 1-504,
1 -507, 1- -533, 1 -540, 1- -556, 1- 559, 1- -563 1 -577, 1- 584 1- -594, 1-604, 1-614,
1 -624, 1- -634, 1 -644, 1 - -654, 1- -664, 1- -674, 1 - 684, 1- -694 1- -704, 1-714, 1-724,
-734, 1- -744, 1 -754, 1- -764, 1- •774, 1- -784, 1 -804, 1- -824, 1- -844, 1-864 1-868,
1 -876, 1 - -883, 1 -886, 1- "S J 1 - -896, 1- -906, 1 -913 1- -916 1- -923, 1-926, 1-978,
1 -1006, 2一 30 2- 31 Ρ -32, 2- 2 - 37 2 - 396 J 2 -398, 2 ύ 2-400, 2-401 ,
2 -402, 2- -409s 2 -410, 2- -41 2- -412, 2- - 413 2 -414, 2- -420, 2- -421 2- 22, 2-423,
2 -424, 2- -425, 2 -426, 2 -427, 2 -428, 2 -467, 2-468, 2 -469, 2一 494, 2-497, 3-50,
3— 51 3-53 3-65, 3 - 66 3-68, 3 - 80 3—81 , 3 - 83 4-1 , 4-2, 4—3, 4-4, 4—5 4-6
4- 7, 4-8, 4-9, 4-10, 4 - 1 1 , 4-12, 4-13 4-14, 4-15, 4-24, 4-25 , 4-66, 4-67, 4-68 4 - 69 4-70, 4-71 , 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-89
4- -90 4- 131 , 4 - 132, 4- 133, 4- 134, 4- 135, 4- 136, 4- 137 4- 138, 4- 139, 4-140,
4- -141 4- -142, 4· -143, 4- -144, 4- -145, 4- -154, 4- -155, 4- -261 , 4- -262 , 4- -263,
4- ■265, 4· -266, 4- -267, 4- -268, 4- -269, 4- -270, 4- -271 , 4- -272, 4- -273, 4- -274, 4-275,
4- -284, 4- -285, 4· -326, 4- -327, 4- -328, 4- -32 4- -330, 4- -331 , 4- -332, 4- -333,
4- -335, 4. -336, 4· -337, 4- -338, 4- -339, 4- -340, 4- -349, 4- -350 4- -398, 4- -41 1 , 4-426,
4- -439, 4· -455, 4· -468, 4- -482, 4- -489, 4- -493, 4- -494, 4- -495, 4- -502, 4- -508, 4-514,
4- -520, 4- -527, 4. -537, 4. - 546 4- -565, 4- -571 , 4- -577, 4- -584, 4- -594, 4- -601 4-623,
4- -624, 5- -261 , 5- -262, 5- -263, 5- -264, 5- -265, 5- -266, 5- -267, 5- -268, 5- -269, 5-270,
5-271-, 5-272, 5-273, 5-274, 5-275, 5-276, 7-10, 又は， 7 - 18 の化合物あるいは その薬理上許容される塩から選ばれる化合物を、 同時にまたは時間をおいて別々に投 与するための医薬組成物である。
(図面の簡単な説明） '
(図 1) 各化合物単剤及び併用時の移植日数と腫瘍体積の関係。 (発明を実施するための最良の形態）
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 （ 1)) は、 以下の方法に従って製造するこ とができる。
Figure imgf000188_0001
上記式中、 R1乃至 R1 Q, Xは前述したものと同意義を示し、 Yは、八ロゲノ基， 低級アルキルスルホニル基のような脱離基を表し、 5は化合物 (I ) である。
(A工程）
原料化合物 1又は 2は、 市販されており、 容易に入手することが出来る。
A工程は、 化合物 3を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存 在下、 化合物 1及び 2を、 縮合することにより行われる。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に 限定はないが、 テトラヒドロフラン （THF) のようなエーテル類、 メタノール、 tブタノールのようなアルコール類、 ジメチルホルムアミドのようなアミド類、 ァ セトンのようなケトン類および'それらの混合溶媒があげられ、 好適には、 テトラヒ ドロフランのようなエーテル類、 tブタノールのようなアルコール類である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであれ ぱ、 特に限定はないが、 好適には、 リチウムジイソプルピルアミド、 リチウムへキ サメチルジシラジドのようなリチウムアミド、ナトリゥムメトキシド、カリゥム t —ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムの ようなアルカリ金属炭酸塩などがあげられ、 さらに好適には、 リチウムジイソプル ピルアミドのようなリチウムアミド、 カリウム t 一ブトキシドのようなアル力リ 金属アルコキシドである。
反応温度は、 出発物質、 使用される塩基、 溶媒によって異なるが、 例えば、 塩基 としてリチウムジイソプルピルアミドのようなリチウムアミドを使用した場合には、 塩基と 2を反応させる段階では— 1 0 0で乃至一 6 0でであり、 1と 2を反応させ る段階では、 一 1 0 0乃至 4 0 °Cであり、 塩基として、 カリウム t—ブトキシド のようなアル力リ金属アルコキシドを使用した場合には 0 °C乃至 4 0 °Cである。 反応時間は、 出発物質、 使用される塩基.， 溶媒によって異なるが、 通常 3 0分乃至 1日であり、 好適には、 1乃至 8時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物 3は常法に従って、反応混合物から採取される。 例えば 目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、 溶剤洗净することに よって得られる。 上記以外の場合には水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒 を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することに よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、 クロマトグラフィー等の、 通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜 組合せることによって分離、 精製することができる。
( B工程）
B工程は、 化合物 4を製造する工程であり、 不活性'溶媒中、 還元剤の存在下、 化 合物 3を、 還元することにより行われる。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特 に限定はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 ジォキサンのよ うなエーテル類、 水およびそれらの混合溶媒などがあげられ、 好適にはエタノール のようなアルコール類と水の混合溶媒、 ジォキサンのようなエーテル類と水の混合 溶媒である。
使用される還元剤としては、 例えば、 鉄、 亜鉛のような金属粉、 ナトリウムジチ ォナイトのようなジチォナイト類があげられ、 鉄、 亜鉛のような金属粉を使用した 場合には、 例えば、 塩化アンモニゥム、 酢酸などの酸を加えることが望ましく、 ナ トリウムジチォナイトのようなジチォナイト類を使用した場合には、 炭酸水素ナト リゥムなどの塩基を加えることが望ましい。
反応温度は、 出発物質、 使用される還元剤などにより異なるが、 通常、 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 室温乃至 1 0 o °cである。
• 反応時間、 出発物質、 使用される還元剤などにより異なるが、 通常、 1 0分乃至
1日であり、 好適には 3 0分乃至 8時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物 4は常法に従って、反応混合物から採取される。 例えば、 目的化合物以外の不溶物がある場合にはろ過して除き. 目的化合物が不溶 性の析出物の場合には濾取した後、 溶剤洗浄することによって得られる。 上記以外 の場合には水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む 有機層を分離し、 水等で洗净後、 無水硫酸マグネシウム 無水硫酸ナトリウム、 無 水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られ た目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 の、 通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せることによって 分離、 精製することができる。
( C工程）
C工程は、 化合物 5を得る工程であり、 以下のように行われる。
( 1 ) 塩化スルフリルを、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 所望のァミンと反応させ ることによりスルファモイルク口リ ドを得る。 ·
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特 に限定はないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類があげられ、 好適には、 ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類があげられる。
使用される塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルアミ ン、 ジイソプロピルァミンのような有機塩基があげられる。
反応温度は、 使用されるァミン、 塩基、 溶媒により異なるが、 通常、 一 7 8 °C乃 至 4 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至室温である。
反応時間は、 使用されるァミン、 塩基、 溶媒により異なるが、 通常、 3 0分乃至 1 日であり、 好適には、 1乃至 6時間である。
得られたスルファモイルクロリドは、 必要に応じて、 クロマトグラフィー等で精 製する。
( 2 ) 得られたスルファモイルクロリ ドと化合物 4を、 不活性溶媒中、 塩基の存在 下、 反応させ化合物 5を得る。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特 に限定はないが、 たとえば ピリジンのような複素環芳香族炭化水素類 ジクロロ メタンのようなハロゲン化炭化水素類があげられ、 好適には， ピリジンのような複 素環芳香族炭化水素類があげられる。
使用される塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリエチルアミ ン、 ジイソプロピルァミンのような有機塩基があげられる。
反応温度は、 出発物質、 使用されるスルファモイルクロリ ド、 塩基、 溶媒により異 なるが、 通常、 室温乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 6 0乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 出発物質、 使用されるスルファモイルクロリド、 塩基、 溶媒により異 なるが、 通常、 1時間乃至 1日であり、 好適には、 3乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物 5は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 目的化合物が不溶性の析出物の場合には濾取した後、 溶剤洗浄することに よって得られる。 上記以外の場合には水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒 を加え、百的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することに よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、 クロマトグラフィー等の、 通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜 組合せることによって分離、 精製することができる。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つで化合物 ( I V) は特開 2 0 0 0— 0 0 1 4 8 7号公報 （WO 0 0 / 1 8 0 8 1号公報） に、 化合物 （V) は特開平 1 1— 1 9 3 2 7 6号公報 （WO 9 9 / 1 8 0 8 1号公報） に、 化合物 （V I ) は特開 2 0 0 0 - 3 5 1 7 7 9号公報 （W〇 0 0 / 6 1 5 8 1号公報） に記載の方法に従い、 容易に製造することができる。
本発明の医薬組成物のもう一つの有効成分である化合物 （ I ) 又はその薬理上許 容される塩は、 上述したようにして、 容易に製造することができる。 .
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物 （1 ) ) 又はその薬理上許容される塩を、 上 記治療剤 ·改善剤又は予防剤として使用する場合には、 それ自体或は適宜の薬理学 的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的 に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤（例えば.， 乳糖.， 白糖 葡萄糖、 マンニトール.， ソルピト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 パレイショデンプン、 α澱粉、 デ キストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体； ァラ ピアゴム.；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭 酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 )、 滑沢剤（例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク ；コロイドシリカ ； ピーガム、 ゲイ蠟のよ うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；ダリコール； フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩； ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪 酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ；)、 結合剤 (例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリピニルピロリドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げる ことができる。 ：)、 崩壊剤（例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カル ポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カル ポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチル スターチ、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリピニルピロリドンのよ うな化学修飾されたデンプン ·セル口一ス類を挙げることができる。 ）、 安定剤（メ チルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロ口 ブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール 類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメ 口サール；デヒドロ酢酸；及び、 ソルピン酸を挙げることができる。 ）、 矯味矯臭剤 (例えば、 通常使用される、 甘味料、'酸味料、 香料等を挙げることができる。 )、 希 釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢、 投与方法等により異なるが 例えば、 経口投与の場合 には、 1回当り、 下限として 0. 001mg/kg'体重（好ましくは、 0. 01mg/kg体重）、 上 限として、 500mg/kg体重（好ましくは 50mg/kg体重）を， 静脈内投与の場合には、
1回当り、 下限として 0. 005mg/kg体重（好ましくは、 0. 05mg/kg体重）、 上限とし て、 100mg/kg体重（好ましくは、 10mg/kg体重）を 1日当り 1乃至数回症状に応じて 投与することが望ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 ( I V) , 化合物 （V)、 化合物 (V
1 )、 トログリタゾン、 ロジグリタゾンもしくはピオグリタゾン又はその薬理上許容 される塩と、 化合物 （I ) 又はその薬理上許容される塩は、 各々単独で別々の単位 投与形態に、 又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することができる。
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一投与形態の本発明の医薬組 成物を、 上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、 本発明の医薬組成 物の有効成分である化合物 ( I V )、化合物（V )、化合物 ( V I )、 卜ログリタゾン、 ロジグリタゾンもしくはピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩、 及び Zある いは、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を、 各々それ自体、 或いは適宜の 薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、 又は、 注射剤若しくは坐剤等により非 経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソ'ルビ 1 ルのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 a澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；ァ ラピアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭 酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑 沢剤 (例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク ；コロイドシリカ ； ビーズワックス、 ゲイ 蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩； ダリ コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類；及ぴ、 上記澱粉誘導体を挙げることができる） ·， 結合剤 （例えば、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリピニルピロ リドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、 崩壊剤 （例えば 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋力ルポキシメチルセル ロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルポキシメチルス夕一チ、 カルボ キシメチルスターチナトリゥム、 架橋ポリビエルピロリ ドンのような化学修飾され たデンプン ·セルロース類を挙げることができる）、乳化剤 (例えば、ベントナイト、 ピ一ガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウムのよ うな金属水酸化物； ラウリル硫酸ナトリゥム、 ステアリン酸カルシウムのような陰 イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；及び、 ポ リオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルピタン脂肪酸エステ ル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安 定剤.（メチルバラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； ク口ロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアル コール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類； チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる）、 矯味矯臭 剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる）、 希 釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 （I V；)、 化合物 （V)、 化合物 （V 1)、 トロダリ夕ゾン、 口ジグリ夕ゾンもしくはピオグリタゾン又はその薬理上許容 される塩と、化合物（ I )又はその薬理上許容される塩の投与量と投与比率は、個々 の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件により変化し得る。
その投与量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 各々、 1回当 たり下限 0. lmg (好適には 0. 5mg)、 上限 1 0 0 Omg (好適には 5 0 Omg) を、 非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0. O lmg (好適には 0. 0 5mg)、 上限 1 0 Omg (好適には 5 Omg) を、 成人に対して 1日当たり 1乃至 6回、 症状に応じ て 同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
尚 ·》 化合物 （I V) 化合物 （V 化合物 （V I ) トロダリ夕ゾン、 ロジグリタ ゾンもしくはピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩は、 本来的な用途である 抗糖尿病薬としての用量よりも、本発明に於ける腫瘍の予防又は治療の用途の場合、 それらの用量は低めになり得 また 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩と の併用による優れた効果により、 投与量を更に下げることができる。
また、 本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 ( I V)、 化合物 （v)、 化合 物 （V I )、 卜ログリタゾン、 ロジグリタゾンもしくはピオグリタゾン又はその薬理 上許容される塩と、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の投与量の比率も、 また、 大幅に変わりうるが、 例えば化合物 ( I V), 化合物 （V)、 化合物 (V I )、 卜ログリタゾン、 ロジグリタゾンもしくはピオグリ夕ゾン又はその薬理上許容され る塩と、 化合物 （I ) 又はその薬理上許容される塩の投与量比率は、 重量比で、 1 ： 5 0 0乃至 5 0 0 ： 1の範囲内であり得る。 実施例
以下に、 実施例、 参考例、 試験例、 製造例、 及び、 製剤例を示し、 本発明を更に 詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
以下の実施例等において、 .
NMR は、 日本電子 JNM-GSX400 (400MHz) 又は V a r i a n Me r c u r y— 4 0 0 B B (400MHz) を用いて測定し、
HPLCの保持時間は、 Agilent 1100シリーズ HPLCシステムにより、 NOMURA Chemical (株） 製 Develosil 0DS-HG-5 (4.6φ、 150mm)を用いて、 カラム温度 23°Cで、 UV 検出 （検出波長 254nm) により測定し、
条件 A (実施例中、 HPLC (A)と記載）；水 35 %, ァセトニトリル 65 %, 流速 1.5 ml/min であり、
条件 B (実施例中、 HPLC (B) と記載） ； 0.03%トリフルォロ酢酸水溶液 35 %, ァセ 小二トリル 65 %, 流速 1.5 ml/minであり、
条件 C (実施例中、 HPLC (C) と記載） ； 0.03%トリフルォロ酢酸水溶液 45 %, ァセ トニトリル 55 %, 流速 1.5 ml/minであり、
条件 D (実施例中 HPLC (D) と記載） ； 0.03%トリフルォロ酢酸水溶液 25 %, ァセ トニトリル 75 %, 流速 1.5 ml/niinであり、
条件 E (実施例中、 HPLC (E)と記載）；水 20%， ァセトニトリル 80%， 流速 1.5 ml/min である。
また、 島津製作所 （株） 製評価システム （ポンプ； LC-lOATvp,検出器； SPD- ΙΟΑνρ, オートサンプラー ； SIL-lOADvp) により、 ダイセル化学工業 (株) 製 CHLRALPAK AD-H(0.46cmI.D. X25cmL)を用いて、カラム温度 25でで、 UV検出 (検出波長 254nm) により測定した HPLCの保持時間は、
条件 F (実施例中、 HPLC (F) と記載) ； ノルマルへキサン 90 %, エタノール 5 %, メタノール 5%, ジェチルァミン 0.1¾, 流速 1.0 ml/minである。 実施例 1
N- [2— (2—クロロー 4—ョードア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] スルフアミド （例示化合物番号 1一 1 )
(a) (2—クロロー 4一ョード一フエニル） - （2, 3 -ジフルオロー 6—二トロ 一フエニル） ーァミン
2—クロ口一 4—ョードア二リン （5. 0 7 g, 2 0 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン （3 0m 1 )溶液に、 ― 7 8 で攪拌下、 リチウムジイソプロピルアミド （1 Om l , 2 Ommo 1 ) を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液に 2， 3, 4 —小リフルォロニトロベンゼン （1. 7 7 g， 1 Ommo 1 ) を加え、 室温まで昇 温させ、 一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得,ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル = 9/1) を用いて精製することにより、 標記化合物 (3. 9 1 g, 収率 9 5 %) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6) δ： 6.79 (III. dd， J=8.7, 3.8Hz), 7.34-7.41 (1H, m) , 7.54 (1H, dd， J=8.7, 2.1Hz), 7.81 (1H, d, J=2.1Hz), 8.03-8.07 (1H， m)， 8.51 (1H, s)
(b) N2- (2—クロロー 4一ョードフエニル） 一 3， 4—ジフルオローペンゼ ン一 1 , 2 -ジァミン
上記 （a) で得られた （2—クロ口— 4—ョードーフエニル） - (2 , 3 -ジフ ルォ口一 6—二トロ一フエニル） 一ァミン （1. 0 g, 2. 4mmo 1 ) のェ夕ノ —ル ( 1 6m l ), 水 (8m l ) 溶液に、 鉄 （ 1. 3 6 g, 24mmo 1 )、 塩化ァ ンモニゥム (0. 48 mm o 1， 2 6mg) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応 液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 8 2) を用いて精製することにより、 標記化合 物 （8 9 0mg， 収率 9 6 %) を得た。 -
1H-丽 R (DMS0-d6) δ： 5.07 (2Η, s， D20添加により消失）， 6.07 (1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 6.52-6.56 (1H， m) , 7.04-7.11 (1H, m) , 7.10 (1H， s)， 7.36 (1H， dd, J=8.7, 2.1Ηζ·), 7.63 (1H, d， J-2.1Hz)
(c) N- [2― (2—クロ口一 4—ョ一ドア二リノ） — 3， 4—ジフルオロフェ ニル] スルフアミド ·
イソシアン酸クロロスホニル （283mg， 2. Ommo 1 ) のベンゼン （ 5m 1 ) 溶液にギ酸 （92mg， 2. Ommo 1 ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を 40°Cで加熱した後、 0°Cに冷却し、 上記 （b) で得られた N2— (2— クロ口一 4—ョ一ドフエニル） 一 3， 4ージフルオローベンゼン一 1， · 2—ジアミ ン （1 90mg， 0. 5mmo 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 7/3) を用いて精製することにより、 標記化合物 (1 04mg, 収率 45%) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 6.35 (1H, dd， J=8.6, 4.2Hz), 7.12 (2H, s)， 7.24-7.35 (2H, m), 7.42-7.46 (1H， m), 7.44 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=2.0Hz), 8.93 (1H， s) 実施例 2 .
N— [2— (2—クロロー 4—ョ一ドア二リノ） — 3, 4—ジフルオロフェニル] 一 N' ーメチルスルフアミド (例示化合物番号 1一 2)
塩化スルフリル （0. 18m l , 2. 2mmo 1 ) の塩化メチレン (8m l ) 溶 液に一 78 で攪拌下、 メチルァミン (lm l , 2. Ommo 1 ) およびジメチル アミノビリジン （ 244 m g , 2. Ommo 1 ) の塩化メチレン （2m l ) 溶液を 加えた後、 昇温し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に実施例 1 (b) で得られた N 2― (2—クロ口一 4ーョ一ドフエニル) — 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミン （ 1 9 Omg, 0. 5mmo 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて'乾燥させた。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル =7Z3) を用いて精製することにより、 標記化合物 （1 90mg， 収率 80 %) を得た。 / 969foooi7:fc1>d.9ϊε8/ O0さ OZAV
o)H) 9 ιίίI ώ 9HΗΐョ s《 s -- < "
) (6 ¾ΐρHiΛ/Ι ZS -
Figure imgf000199_0001
フルオローベンゼン— 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) <5： 0.90 (3H, t， J=6.8Hz), 1.50-1.57 (2H, m) , 2.99-3.03 (2Η, m), 4.48 (1Η， br)， 5.93 (1Η, s)， 6.18 (1H, d， J=7.8Hz), 6.72 (1H, s), 7.15 (1H, q, J=8.8Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 1 70 (1H， d, J=2.0Hz) 実施例 6
N— [2 - (2—クロロー 4—ョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] 一 N' —イソプロピルスルフアミド （例示化合物番号 1— 5)
• イソプロピルァミンと N 2— (2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル） - 3， 4ージ フルオローベンゼン— 1 , 2ージァミンを.. 実施例 2と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.02 (6Η, d, J=6.5Hz)， 3.34-3.38 (IH, m), 6.28 (IH, dd, J=8.6, 4.0Hz), 7.22-7.43 (3H， n , 7.44 (IH, s), 7.44 (IH, br)， 7,72 (IH, d, J-2.1Hz), 9.14 (IH, s) 実施例 7
モルホリンー 4ースルフォニックアシッド [2— (2—クロ口一 4一ョ一ド一フエ二 ルァミノ） 一 3, 4—ジフルオローフエニル]アミド (例示化合物番号 3— 4) モルホリンと N2— （2—クロ口一 4—ョードフエニル） - 3 , 4ージフルォロ 一ベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後'処理することに より、 標記化合物を得た。
1H -匪 R (DMSO— d6) δ 2.98-3.28 (4Η, m) , 3.48-3.50 (4H, m), 6.34 (IH, dd, J=8.6, 4.1Hz), 7.29-7.45 (3H, m) , 7.41 (1H， s), 7.73 (IH, d, J=2.0Hz), 9.64 (IH, s) 実施例 8
ピぺリジン一 1ースルフォニックアシッド [2— (2—クロロー 4ーョードーフエ二 ルァミノ） 一 3， 4—ジフルオローフエニル]アミド （例示化合物番号 3— 3) ピぺリジンと N2— (2—クロロー 4一ョードフエニル） 一 3， 4ージフルォロ 一ベンゼン— 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理することに より、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 1.24-1.28 (2Η, m), 1.36-1. 2 (4H, m)， 2.95-3.00 (4H, m)，
6.34 (1H, dd, J=8.5， 4.1Hz), 7.27-7.45 (3H, m) , 7.46 (1H, s)， 7.74 (1H, d,
1=2.1Hz), 9.46 (1H, s) 実施例 9
N— [2— (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） 一 3， 4ージフルオロフェニル] 一 N' — (シクロプロピルメチル) スルフアミド (例示化合物番号 1一 14 ) シクロプロピルメチルァミンと N2— (2—クロ口一 4—ョードフエニル）一 3 , 4—ジフルオローベンゼン— 1 , 2—ジァミンを 実施例 2と同様に反応させ 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 0.01-0.03 (2H， m), 0.31-0.36 (2H, m) , 0.77-0.85 (1H, m), 2.66 (2H, t， J=6.3Hz), 6.28-6.31 (lH，m), 7.24-7.41 (3H, m)， 7.44 (1H, s)， 7.53 (1H, br), 7.72 (1H. d， J = l.8Hz) , 9.14 (IH, s) 実施例 1 0
1 , 4—ジォキサ— 8—ァザースピロ [4， 5]デカン一 8—スルフォニックァシッ ド [2— (2—クロロー 4—ョ一ドーフエニルアミノ） 一 3, 4ージフルオローフエ ニル]アミド (例示化合物番号 4- 56) '
1 , 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4, 5] デカンと N 2— (2—クロ口一 4 —ョ一ドフエニル） 一 3, 4—ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、 実施 例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合.物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) d： 1.56 (4H, t， J=5.6Hz), 3.13 (4H, t, J=5.6Hz), 3.82 (4H, s), 6.33 (1H， dd, J=8.6, 4.1Hz), 7.25-7.45 (3H, m)， 7.40 (IH, s), 7.73 (IH, d, J-l.6Hz), 9.57 (IH, s) 実施例 1 1
N- [2— （2—クロロー 4—ョ一ドア二リノ） 一3， 4ージフルオロフェニル] -N' - [2 - (メチルチオ） ェチル] スルフアミド （例示化合物番号 1—1 5)
2― (メチルチオ) ェチルァミンと N2— (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル） 一 3， 4ージフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応さ せ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 1.96 (3Η, s)， 2.43-2.46 (2H， m) , 2.90-2.97 (2H, ηι)， 6.33 (1H, dd, J=8.6, 3.8Hz), 7.24-7.36 (3H, m)，' 7.41-7.44 (2H, m)， 7.59 (1H, br)， 7.72 (1H, d, J=2.0Hz), 9.28 (1H, s) 実施例 12
N—プチル一 N' - [2 - (2—クロ口一 4—ョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフ ルオロフェニル] スルフアミド （例示化合物番号 1— 6)
n—プチルァミンと N2— (2—クロロー 4—ョ一ドフエニル) - 3 , 4一ジフ ルォ口一ベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理する ことにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-dB) δ： 0.76 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.06-1.28 (4.H, m) , 2.71-2.76 (2H, m), 6.31-6.33 (1H, m) , 7.24-7.46 (4H, m) , 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=2.0Hz), 9.20 (1H, s) 実施例 13 '
N— [2 - (2—クロロー 4ーョードア二リノ） —3, 4—ジフルオロフェニル]
-N' 一へキシルスルフアミド （例示化合物番号 1一 8)
n—へキシルルアミンと N 2— ( 2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル) — 3, 4 - ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理 することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ 0.83 (3Η, t， J=7.2Hz) , 0.88-1. 9 (8H， m) , 2.49-2.51 (2H, m), 6.32-6.34 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, in), 7.41-7.44 (1H, m), 7.46 (1H, s)， 7.71 (1H, d, J=2.1Hz), 9.19 (1H, s) 実施例 14
• N- [2 - (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） 一 3， 4—ジフルオロフェニル] 一 N' —シクロへキシルスルフアミド （例示化合物番号 1 1 3)
' シクロへキシルアミンと N2— (2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル) 一 3， 4 - ジフルオローベンゼン— 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理 することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 0.99-1.13 (5Η, m) , 1.45-1.74 (5H, m)， 2.96-2.98 (1H， in), 6.26 (1H， dd, J=8.6, 4.0Hz), 7.24-7.49 (3H， m) , 7.44 (1H, s), 7.52 (1H， br), 7.72 (1H, d， J=l.7Hz), 9.14 (1H, s) 実施例 1 5
N— [ 2 - (2—クロロー 4ーョードア二リノ） 一 3 , 4—ジフルオロフェニル] -N' 一ペンチルスルフアミド (例示化合物番号 1一 7 )
n—ペンチルァミンと N2— (2—クロ口一 4—ョードフエニル） 一 3, 4—ジ フルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 0.80 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.00-1.31 (6H, m) , 2.72 (2H， dd, J=7.2, 6.2Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.25-7.36 (3H, m) , 7.41-7.44 (1H， m), 7.46 (1H， s), 7.72 (1H, d, J=2.1Hz), 9.19 (1H, s) 実施例 1 6
4—ォキソ一ピペリジン一 1ースルフォニックアシッド [2—（2—クロロー 4— ョ一ド—フエニルァミノ） 一 3， 4ージフルオローフエニル]アミド (例示化合物番 号 4 -ー 57 )
1, 4—ジォキサ一 8—ァザースピロ [4, 5]デカン一 8—スルフォニックァシ ッド [2— (2—クロロー 4一ョード一フエニルァミノ） 一 3, 4—ジフルオローフ ェニル]アミド （38mg， 0. 065mmo 1 ) のアセトン （1 l) 溶液に P— トルエンスルホン酸を加え、'一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ,：へキサン/酢酸ェチル = 7/3) を 用いて精製することにより、 標記化合物 （22. 2mg, 収率 63 %) を得た。
1H-N R (DMS0-d6) δ： 2.33 (4H， t， J=6.2Hz), 3.40 (4H, t, J=6.2Hz) , 6.33 (1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 7.29-7.43 (3H, m) , 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=1.9Hz)， 9.70 (1H, s) 実施例 17
N— [2— ( 2—クロ口一 4ーョ一ドア二リノ） — 3, 4ージフルオロフェニル] — N' —シクロペンチルスルフアミド （例示化合物番号 1一 1 2)
シク口ペンチルァミンと N 2— ( 2—クロ口一 4—ョードフエニル) 一 3, 4 - ジフルオローベンゼン— 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理 することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.32-1.69 (8H, ra) , 3.45-3.50 (1H, m)， 6.28 (1H, dd, J=8.6, 4.0 Hz), 7.23-7.44 (3H, m) , 7.44 (1H, s)， 7.49 (1H, br)， 7.72 (1H, d, J=2.1Hz), 9.16 (1H， s) 実施例 18 '
N- [2 - (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） 一 3， 4—ジフルオロフェニル] 一 N' —シクロプチルスルフアミド （例示化合物番号 1一 1 1 )
シクロブチルァミンと N 2— （2—クロ口— 4—ョ一ドフエニル） 一 3 , 4—ジ フルオローベンゼン— 1, 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.39-1.56 (2Η, m) , 1.76-1.86 (2H, m) , 1.97-2.05 (2Η， in), 3.60-3.66 (1H, m) , 6.29 (1H, dd, J=8.5， 3.4Hz), 7.19-7.44 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7, 73 (1H, d, J=l.8Hz), 7.81 (1H, br)， 9.16 (1H, s) 実施例 19
N— (2—クロロェチル) — N， - [2― (2—クロロー 4ーョ一ドア二リノ） 一 3， 4ージフルオロフェニル] スルフアミド （例示化合物番号 1— 1 6)
2—クロロェチルァミン塩酸塩と N2— （2—クロロー' 4—ョードフエニル） ― 3， 4ージフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、実施例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (D S0-d6) δ： 3.09-3.14 (2Η, m)， 3.52-3.55 (2H, m)， 6.33 (1H， dd, J=8.6, 3.9Hz), 7.24-7.44 (3H, m), 7.42 (1H， s)， 7.72 (1H， d, 1=2.1Hz), 7.82 (1H, br)， 9.34 (1H, s) 実施例 20
N— [2— (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） 一 3， 4ージフルオロフェニル] — N' — (2—メトキシェチル) スルフアミド (例示化合物番号 1一 1 7 )
2—メトキシェチルァミンと N 2 _ (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル) — 3, 4—ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 2.94-2.98 (2Η, m) , 3.16 (3H, s)， 3.26-3.30 (2H, m) , 6.32 (1H， dd, J=8.6, 3.7Hz), 7.24-7.44 (3H, m)， 7.42 (1H, s), 7.53 (1H, br), 7.72 (1H, d, J=1.9Hz), 9.21 (1H， s) ' 実施例 2 1
N— [2— ( 2—クロ口一 4ーョ一ドア二リノ） ー 3， 4ージフルオロフェニル] 一 N' ― (3—クロ口プロピル） スルフアミド （伊 !j示化合物番号 1一 2 1 ) .
3 クロ口プロピルァミンと N2— (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル） 一 3， 4ージフルオローベンゼン— 1， 2ージァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) 6： 1.75-1.82 (2H, in), 2.93 (2H, dd J=13, 6.7Hz), 3.54 (2H， t, J=6.4Hz), 6.33 (1H， dd, J=8.5, 3.5Hz), 7.23-7.47 (3H, m)， 7.44 (1H, s)， 7.51 (1H, br), 7.72 (1H, d， J=2.0Hz), 9.32 (1H, s) 実施例 2 2
N- (2—プロモェチル） 一 N， 一 [2 - (2—クロロー 4ーョ一ドア二リノ） 一 3, 4ージフルオロフェニル] スルフアミド (例示化合物番号 1一 1 8)
2ーブロモェチルァミンと N 2— (2—クロ口一 4一ョードフエニル） 一 3 , 4 ージフルオローベンゼン一 1 , 2ージァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処 理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 3.14-3.19 (2Η, m) , 3.37-3.40 (2H, ni), 6.32 (1H, dd, J=8.5 3.9Hz), 7.25-7.44 (3H, ni)， 7.41 (1H, s), 7.72 (1H， d, J = 1.7Hz), 7.86 (1H, t, J=5.8Hz)， 9.32 (1H, s) 実施例 2 3
N- [2一 (2—クロロー 4—ョードア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] -N' - (2—ヒドロキシェチル) スルフアミド (例示化合物番号 1一 1 9 )
(a) N— [2 - (夕ーシャリーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] — N, —
[ 2一 (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） 一 3， 4ージフルオロフェニル] スル フアミド
2一 (夕一シャリープチルジメチルシリルォキシ） ェチルァミンと N2— (2— クロ口一 4—ョ一ドフエニル) — 3, 4ージフルオローベンゼン— 1 , 2—ジアミ ンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H -匪 R (CDC13) δ 0.03 (6Η, s)， 0.85 (9H, s)， 3.13 (2H， m), 3.68 (2H, t, J=5.1Hz), 4.87 (1H, t， J=5.9Hz), 5.95 (1H, s), 6.17 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.71 .(1H, s), 7.08-7.15 (1H, ra) , 7.29-7.36 (2H, m) , 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)
(b) N— [2— (2—クロロー 4—ョ一ドア二リノ） 一 3 , 4—ジフルオロフェ ニル] —N' — （2—ヒドロキシェチル） スルフアミド
N— [2— （ターシャリーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N， 一 [2 ― (2—クロ口一 4ーョ一ドア二リノ） 一 3， 4ージフルオロフェニル] スルファ ミド （9 1mg, 0. 1 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （2m l ) 溶液に、 テ トラブチルアンモニゥムフルオリ ド （0. 1 5m l , 0. 1 5 mm o 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧 下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1/1) を用いて精製することにより、 標記化合物 (5 9 mg， 収率 7 8 %> を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ 2.89 (2Η, dd， J-12, 6.1Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 4.66 (1H, br), 6.32 (1H, dd， J=8.5, 3.6Hz), 7.23-7.46 (4H, m) , 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=2.0Hz), 9. 0(1H, s) 実施例 24 '
3—ヒドロキシ一ピロリジン一 1ースルフォニックアシッド [2— (2—クロ口一
4—ョ一ドーフエニルァミノ） ― 3， 4—ジフルオローフエニル]アミド （例示化合 物番号 6 - 2 5)
(a) 3 - (タ一シャリープチルジメチルシリルォキシ) —ピロリジン— 1—スル フォニックアシッド [ 2— (2—クロ口一 4ーョ一ドーフエニルァミノ） 一 3， 4 - ジフルオローフエニル]アミド
3 - (夕一シャリ一ブチルジメチルシリルォキシ) ピロリジンと N 2— (2—ク ロロ一 4一ョ一ドフエニル） 一 3 , 4—ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミン を、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 0.03 (3Η, s),0.04 (3H, s), 0.83 (9H， s)， 1.83-2.01 (2H, m)， 3.22-3.25 (1H， in), 3.43-3.48 (3H, m) , 4.38-4.43 (1H， m) , 6.01 (1H， s)， 6.18 (lH'.dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.62 (1H， s), 7.05-7.12 (1H, m) , 7.29-7.36 (2H, m)， 7.66 (1H, d， 1=2.2Hz) (b) 3—ヒドロキシーピロリジン一 1—スルフォニックアシッド [2— （2—クロ 口一 4—ョード一フエニルァミノ） ー3， 4ージフルオローフエニル]アミド
3— （ターシャリーブチルジメチルシリルォキシ） 一ピロリジン一 1—スルフォ ニックアシッド [2— (2—クロロー 4一ョード一フエニルァミノ） 一3， 4ージフ ルオローフエニル]アミドを、 実施例 23 (b) と同様に反応させ、 後処理すること により、 標記化合物を得た。
1H-丽 R (DMS0-d6) δ： 1.64-1.67 (2Η, m) , 3.00-3.30 (4H， m)， 4.15—4.16 (1H, m), 5.04 (1H， br), 6.34 (1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 7.24-7.44 (3H, m) , 7.42 (1H， s)， 7.72 (1H， d, J-2.1Hz), 9.44 (1H, s) 実施例 25
N- [2 - (2—クロロー 4ーョ一ドア二リノ） 一 3 , 4ージフルオロフェニル] 一 N' — (2一エトキシェチル) スルフアミド （例示化合物番号 1— 20)
2—エトキシェチルァミンと N 2— ( 2—クロロー 4—ョ一ドフエニル) - 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.05 (3H, t, ,Τ-7-ΟΗζ), 2.93-2.97 (2H, m) , 3.29-3.40 (4H, m), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 3.5Hz), 7.25-7.50 (3H, m) , 7.42 (1H, s), 7.55 (IH, br), 7.72 (1H， d， J=l.7Hz), 9.22 (IH, s) 実施例 26
(2 S) 一 2 -メトキシメチルーピロリジン一 1—スルフォニックアシッド' [2— (2—クロロー 4—ョ一ド一フエニルァミノ） — 3, 4—ジフルオローフエニル] アミド （例示化合物番号 7— 7)
(2 S) - 2 - (メトキシメチル) ピロリジンと N 2— (2—クロロー 4ーョー ドフエ二ル） 一 3, 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) <5： 1.65-1.72 (4H， m) , 3.05-3.30 (5H, m), 3.16 (3H, s), 3.66-3.67 (1H, m) , 6.35 (1H, dd, J=8.5, 4.3Hz), 7.28-7.30 (2H， m), 7.43-7.60 (1H, m), 7.44 (1H， s), 7.73 (1H, d， J=2.1Hz)，' 9.51 (1H, s) 実施例 27
•N- [2— (2—クロ口一 4ーョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] 一 N' — （3—エトキシプロピル） スルフアミド （例示化合物番号 1一 22)
3—エトキシプロピルァミンと N 2—（2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル）一 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.06 (3Η, t, J=7. OHz), 1.54 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-2.85 (2H, m), 3.20 (3H, t, J=6.1Hz), 3.28-3.34 (2H, m) , 6.32 (1H, dd, J=8.6, 3.4Hz), 7.24-7.43 (4H, m), 7.45 (1H， s)， 7.72 (1H， d， J = l.8Hz), 9.22 (1H, s) 実施例 28
(2 S) — 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1ースルフォニックァシッド [2 一 (2—クロ口一 4—ョ一ド一フエニルァミノ） ― 3， 4—ジフルオローフエニル] アミド （例示化合物番号 7— 5 ) -
(a) (2 S) — 2— （夕一シャリ一プチルジメチルシリルォキシメチル） 一ピロリ ジン一 1ースルフォニックアシッド [2—（2—クロ口一 4—ョ一ドーフェニルアミ ノ） 一 3, 4—ジフルオローフエニル]アミド
(2 S) -2 - [(夕一シャリ一プチルジメチルシリルォキシ) メチル] ピロリジ ンと N2— (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル) — 3, 4ージフルオローベンゼン ― 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記 化合物を得た。
1H—丽 R (CDC13) δ 0.02 (3Η, s)， 0.03 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.80-1.97 (4H, m)， 3.22-3.38 (2H， in), 3.55-3.64 (2H, m) , 3.82-3.88 (1H， m) , 6.15 (1H, s)， 6.20 (1H, .dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.65 (1H, s)， 7.04-7.10 (1H， m) , 7.30-7.37 (2H， m) , 7.66 (1H， d， J=2.2Hz) (b) (2 S)— 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1ースルフォニックァシッド
[2— (2—クロロー 4—ョード一フエニルァミノ） 一 3， 4ージフルォロ一フエ二 ル]アミド
(2 S) - 2 - (ターシャリ一ブチルジメチルシリルォキシメチル） 一ピロリジ ン一 1ースルフォニックアシッド [2— （2—クロ口一 4一ョード一フエニルアミ ノ） 一 3, 4—ジフルオローフエニル]アミドを、 実施例 2 3 (b) と同様に反応さ せ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ： 1.60 - 1.81 (4Η, m) , 3.04-3.14 (3H, m) , 3.50-3.53 (1H, m)， 4.72-4.74 (1H， m) , 6.35 (1H， dd, J=8.6, 4.5Hz), 7.26-7.46 (3H, m) , 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, d， J=1.8Hz)， 9.46 (1H, s) 実施例 2 9
N— [2— (2—クロ口 _ 4—ョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] -N' 一 (2, 3—ジヒドロキシプロピル） スルフアミ ド （例示化合物番号 1— 2 3)
(a) N- [2 - (2—クロ口一 4ーョードア二リノ） 一 3， 4—ジフルオロフ ェニル] — N' — (2, 2—ジメチル— [1 , 3]ジォキゾラン一 4~·ィル） ーメチ ルスルファミド
C- (2, 2—ジメチルー [1 , 3]ジォキソラン一 4一ィル) ーメチルァミンと N2 - (2—クロ口— 4一ョ一ドフエニル) ― 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミンを、 実施例 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 を得た。 '
IH-NMR (CDC13) δ： 1.31 (3Η, s)， 1.36 (3H, s)， 3.04-3.10 (1H, m) , 3.65 (1H， dd, J=8.8, 5.9Hz), 4.02 (1H， dd, J=8.8, 6.6Hz), 4.18-4.24 (1H， m)， 4.81-4.84 (1H， m)， 5.98 (1H, s), 6.16-6.18 (1H， m), 6.75 (1H， s), 7.10-7.17 (1H， m) , 7.31-7.37 (2H, m) , 7.66 (1H, d, J=l.5Hz)
(b) . (N- [2— (2—クロ口一 4ーョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフルォロ フエニル] -N' — (2, 3—ジヒドロキシプロピル) スルフアミド N— [2— (2—クロロー 4ーョードア二リノ） — 3, 4—ジフルオロフェニル] — N' - (2， 2—ジメチルー [1， 3]ジォキソラン一 4一ィル） ーメチルスルフ アミド （185mg， 0. 32mmo 1 ) のメタノール （3m l) 溶液に、 ρ—ト ルエンスルホン酸（6 Omg, 0. 32 mmo 1 ) を加え、室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸エヂ ル =2/8) を用いて精製することにより、 標記化合物 （130mg, 収率 76 %) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.73-2.80 (1H， m)， 2.93-2.99 (1H, m) , 3.23 (2H, t， J=5.5Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 4.52 (1H, t, J=5.5Hz) , 4.71 (1H, d， J=4.4Hz) , 6.32 (1H, dd, J=8.6, 3.5Hz), 7.25-7.43 (4-H, m) , 7.41 (1H， s)， 7.71 (1H, d, 1=2.1Hz),
9.18 (1H, s) 実施例 30
N- [2 - (2—クロ口一 4—ョードア二リノ） — 3， 4ージフルオロフェニル]
— N' — [( 1 S) — 2—メトキシ— 1—メチル] ェチルスルフアミ ド （例示化合物 番号 1— 24)
(S) — 1—メトキシ一 2—プロピルアミンと N2— (2—クロ口一 4—ョード フエニル） 一 3 , 4ージフルオローベンゼン一 1 , 2—ジァミンを、 実施例 2と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.00 (3Η, d, J=6.6Hz), 3.08-3.43 (3H， m)，' 3.17 (3H, s)， 6. 7 (1H, dd, J=8.6, 3.7Hz), 7.26-7.43 (3H， m) , 7.40 (1H, s)， 7.58 (1H, d, J=5.6Hz), 7.71 (1H, d, J=1.9Hz)， 9.16 (1H, s) 実施例 3 1
(2.R) — 2—ヒドロキシメチル—ピロリジン一 1ースルフォニックァシッド [2 一 （2—クロロー 4—ョ一ド一フエニルァミノ） 一 3, 4ージフルオローフエニル] アミド （例示化合物番号 7— 4)
(2 R) - 2 - [(夕一シャリーブチルジメチルシリルォキシ） メチル] ピロリジ ンと N2— ( 2—クロ口一 4一ョードフエニル） 一 3, 4—ジフルオローベンゼン 一 1, 2—ジァミンを、実施例 2と同様に反応させ、後処理することにより、 （2 R) - 2 - (夕一シャリープチルジメチルシリルォキシメチル） 一ピロリジン一 1ース ルフォニックアシッド [2— (2—クロロー 4—ョード一フエニルァミノ） ー 3， 4 —ジフルオローフエニル]アミドを得、 これを実施例 2 3 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、、 標記化合物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.60-1.81 (4Η, m)， 3.04-3.14 (3H， m) , 3.50-3.53 (IH, m)， 4.72-4.74 (III, m) , 6.35 (1H， dd, J=8.6, 4.5Hz), 7.26-7.46 (3H, m)， 7.49 (IH, s)， 7.74 (IH, d, J=1.8Hz), 9.46 (1H， s) 実施例 3 2
1, 5-ジヒドロピロール-卜スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョ一ドフエニル ァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 3 - 42)
N2- (2-クロ口- 4-ョードフエ二ル） -3, 4-ジフルォロベンゼン- 1,2-ジアミン (380.56mg) と 2, 5-ジヒドロピロ一ル- 1 スルフォニルクロリ ド (251.4mg) をピリ ジン (2.0ml) に溶解し、 65でで 5時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて抽 出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 (250mg) を得た。
HPLC(B) ： 6.9分 実施例 3 3
4-ヒドロキシピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2 -（2-クロロ- 4-ョ一ドフエ二 ルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 2 5)
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）. -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド（lOOnig)を塩化メチレン（3.0ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （DIBAH) (1.0M へキサ ン溶液、 0. 5ml) をゆっくり滴下し、 約 1 時間撹拌した。 次いで系内にメタノール (2. 0ml) , へギサン （9ml)、 セライト （3g) を加えて室温で 1時間撹拌し、 不溶物 をろ過後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー で精製して目的の標記化合物 （63. 8mg) を得た。
HPLC (B) ： 3. 5分 実施例 3 4
4-ヒドロキシ -4-メチル -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4 -ョ 一ドフエ二ルァミノ）- 3， 4 -ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 5 4 ) 4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）-3, 4-ジフルオロフェニル]アミド ( l OOmg) をテトラヒドロフラン （3. 0ml) に 溶解し、 0でに冷却した。 ここに臭化メチルマグネシゥム (2. 0 テトラヒドロフラ ン溶液.， 0. 5ml) をゆつくり滴下し、 約 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶 液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出 さらに溶媒を留去してからシリカゲル薄層 クロマトグラフィ一で精製して標記化合物 ( 14. 7mg) を得た。
HPLC (B) ： 4. 2分 実施例 3 5
4 -メチルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口— 4-ョ一ドフエ ニルァミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 2 )
4 -ォキソピペリジン -卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (541. 7mg) を塩化メチレンとトリフルォロ 酢酸の 99/1混合溶媒 （20. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにメチルアミンテト ラヒドロフラン溶液 （2. 0M、 2. 5ml ) をゆっくり滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反 応溶液を再び 0でに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （529. 8mg) を 加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 有 機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テ ル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合 物 （519.3mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1.28-1.39 (2Η, m) , 1.82—1.92 (2Η, ra), 2.35-2.44 (1Η, m), 2.40 (3H, s)， 2.83 (2H， td, J=11.0, 2.9Hz), 3.63 (2H, dt, J=11.0， 3.7Hz), 6.20 (1H， dd， J=8:8, 2.9Hz), 6.33 (1H, s)， 7. '03 - 7.11 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.36 (1H， dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.67 (1H, d， J=2.2Hz)
HPLC(B) : 1.8分 実施例 36 '
4-ィソプロピルアミノピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口 -4-ョ― ドフエニルァミノ） - 3, 4 -ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 5) 4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2—ク口口— 4—ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド (50.0mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにイソプロピルアミン (45mg) を滴下し、 室温で 1時間撐拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド (106mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 有機相の溶媒を留去して得られる固体物 質をイソプロピルェ一テル ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音 波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合物 (19.4mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1.04 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.24-1.38 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, ra), 2.52-2.61 (1H, ra) , 2.82-2.93 (3H, m) , 3.65-3.73 (2H, m)， 5.91 (1H, s)， 6.16 (1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.08-7.15 (1H， m) , 7.26-7.32 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.68 (1H, d, J = l.5Hz) '
HPLC(B) : 2.0分 実施例 37
1， 4 -ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン -8-スルフォニックアシッド [3, 4 ジフルォ ロ- 2 4-ョード -2-メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4— 1 86) (a) (2,3 -ジフルォロ- 6-ニトロ-フエニル） - （4-ョ一ド- 2-メチル -フエニル） ァミン
4 -ョード -2-メチル-ァニリン、 リチウムジイソプロピルアミドおよび 2, 3, 4 -トリ フルォロニトロベンゼンを実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 標記化合物を得た。
(b) N2- (4-ョ一ド- 2-メチル -フエ二ル）- 3,4-ジフルォロベンゼン- 1，2-ジァミン 上記 （a) で得られた （2, 3-ジフルォ口- 6-ニトロ-フエニル） - （4 -ョード- 2-メ チル-フエニル) -ァミン、 鉄、 塩化アンモニゥムを実施例 1 (b) と同様に反応さ せ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
-腿 (CDC13) δ ： 2.31 (3Η, s), 3.62-3.78 (2H, m), 4.99 (1H, br), 6.15 (1H, d， J=8.1Hz), 6.45-6.50 (1H, m), 6.87-6.95 (1H， m)， 7.32 (1H， dd， J=1.5， 8.1Hz), 7.46 (1H, d， J = l.5Hz)
(c) 1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン -8 -スルフォニックァシッド [3, 4 -ジ フルオロ- 2-(4-ョ一ド -2 -メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド
N2 -（4-ョ一ド- 2-メチルフエ二ル）- 3， 4-ジフルォロベンゼン -1, 2-ジァミ ン (216. lmg) と 1,8-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン- 8-スルフォニルクロリ ド (300mg) をピリジン （2.5ml) に溶解し、 65°Cで 5時間撹拌した。 系中に水と酢酸 ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去 した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 (120rag) を得 た。
HPLC(B) ： 7.6分 実施例 3 8
1 , 4-ジォキサ -8-ァザスピ口 [4.5]デカン -8-スルフォニックアシッド [3， 4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4— 1 2 1)
(a). (2,3 -ジフルォロ- 6-二トロ-フエニル) - (2-フルォロ- 4-ョード -フエニル） ァミン 2-フルォロ- 4-ョ一ド-ァニリン、 リチウムジィソプロピルァミドおよび 2， 3, 4-ト リフルォロニトロベンゼンを実施例 1 (a) と同様に反^させ、 後処理することに より、 標記化合物を得た。 ，
^-NMR (CDC 13) δ ： 6.78-87 (2Η, m), 7.41-7.50 (2H, m), 8.04-8.09 (1H, m) , 8.81 (1H, br)
(b) N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニル） -3, 4-ジフルォロベンゼン- 1,2-ジァミン 上記 （a) で得られた （2， 3-ジフルォ口- 6-ニトロ-フエニル） - （2-フルオロ- 4 - ョード -フエニル） -ァミン、 鉄、 塩化アンモニゥムを実施例 1 (b) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
-丽 R (CDC13) δ ： 3.72-3.88 (2Η, m)， 5.35 (1H, br), 6.23 (1H, t, J=8.8Hz)， 6.47-6.50 (1H， m) , 6.91-6.98 (1H, m), 7.24 (1H, d， J=8.1Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.8: 2.2Hz)
( c ) 1,4 -ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン -8-スルフォニックァシッド [3, 4 -ジ フルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フェニル]アミド
N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル） -3, 4-ジフルォロベンゼン- 1， 2-ジアミン (218.5mg) と 1， 8-ジォキサ -8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン- 8 スルフォニルクロリド (300mg) をピリジン （2.5ml) に溶解し、 65°Cで 5時間撹拌した。 系中に水と酢酸 ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去 した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物（ 1 OOmg) を得 た。
HPLC(B) ： 11.9分 実施例 39
4 -（シクロプロピルメチルァミノ）ピペリジン -1-スルフォニックァシッド [2- (2 -ク ロロ— 4_ョードフエニルァミノ） _3,4—ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号
4— 1 0)
4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックアシッド [2 -（2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） - 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド (1.62g) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （50.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロプロピルメチ ルァミン （1.07g) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却し てナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （1.59g) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ 一テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 （1.17g) を得た。
HPLC(B) ： 2.1分 実施例 40
4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックアシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- (4-ョード - 2- メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 187)
1, 4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン -8-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフル才 ロー 2一（4一ョ―ド—2一メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド （30 ） をアセトン,。 メ 夕ノール、 水の混合溶媒に溶解し、 ここに トルエンスルホン酸 1水和物 (30rag) を加え 65 で 8時間撹拌した。 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標的化合物 （18.8mg) を得た。
HPLC(B) : 4.4分 実施例 41
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ -4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 2 2 )
1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ 口- 2 -（2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（150mg)をァセトン、 メタノール、 水の混合溶媒に溶解し、 ここに ?-トルエンスルホン酸酸 1 水和物 (15amg) を加え 65でで 8時間撹拌した。 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標的化合物 （28.7mg) を得た。
HPLC(B) : 3.7分 実施例 42
4 -ヒドロキシ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (4-ョー ド- 2 -メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 5 5) 4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ一ド- 2 - メチルフエニルァミノ）フエニ ]アミド （16.4mg) を塩化メチレン （2.0ml) に溶解 し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソブチルアルミニゥムヒドリド (DIBAH) (1.0M へ キサン溶液、 0.16ml) をゆっくり滴下し、 約 1時間撹拌した。 次いで系内にメタノ —ル （2.0ml)、 へキサン （6ml)、 セライト （3g) を加えて室温で 1時間撹拌し、 不 溶物をろ過後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一で精製して目的の表記化合物 （10.9mg) を得た。
HPLC(B) ： 3.4分 実施例 43
4,4-ジメトキシピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2- (2-フル ォロ— 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 1 2 0) 1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ ロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ルァミノ）フエニル]アミド（150mg)をァセトン、 メタノール、 水の混合溶媒に溶解し、 ここに P-トルエンスルホン酸酸 1 水和物 (150rag) を加え 65°Cで 8時間撹拌した。 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標的化合物 （27.7mg) を得た。
HPLC(B) ： 6.2分 実施例 44
4， 4-ジメトキシピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエ ニルァミノ） - 3, 4 -ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 5 5)
1, 4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口 -4-ョードフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （2,5g) をアセトン、 メタノール、水の混合溶媒に溶解し、ここに トルエンスルホン酸酸 1水和物（2.6g) を加え 65°Cで 8時間撹拌した。 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標的化合物 （479. lmg) を得た。
HPLC (B) ： 8· 3分 実施例 4 5
4-メトキシ- 3， 6-ジヒドロ- 2H-ピリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口 -4-ョードフエニルァミノ）- 3， 4 -ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 3—
4 1)
4, 4-ジメトキシピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエ ニルァミノ）一 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (51.4mg) を塩化メチレン (2.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。ここにジイソプチルアルミニウムヒドリ ド（DIBAH) (1.0M へキサン溶液、 0.5ml) をゆっくり滴下し、 約 1時間撹拌した。 次いで系内にメ夕ノ ール (2.0ml), へキサン (6ml), セライト (3g) を加えて室温で 1時間撹拌し、 不 溶物をろ過後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一で精製して目的の表記化合物 (34.6mg) を得た。
HPLC(B) ： 8.7分 実施例 4 6
4 -ヒドロキシ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルオロ- 2-(2-フル オロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 9 0) 4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ - 4 -ョ.一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (23. lmg) を塩化メチレン (2.0ml) に 溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソブチルアルミニウムヒドリド （DIBAH) (1.0M へキサン溶液、 0.25ml) をゆっくり滴下し、 約 1時間撹拌した。 次いで系内にメタ ノール （2.0ml)、 へキサン （20ml)、 セライト （4g) を加えて室温で 1時間撹拌し、 不溶物をろ過後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラ フィ一で精製して目的の表記化合物 （18.3mg) を得た。
HPLC(B) : 2.8分 実施例 47
4-メトキシィミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフ ェニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 5 9) 4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） - 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg) をエタノール （2.5ml) に溶解し、 炭酸ナトリウム (78.4mg) を加えた。 次いでメトキシアミン塩酸塩 (60rag) を加え 室温でしばらく撹拌後 65°Cで 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液で反 応を停止し、 酢酸ェチルを加えて抽出、 有機層から溶媒を留去しシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して標記化合物 (90.5mg) を得た。
HPLC (B) ： 7.1分 実施例 48
4 -エトキシィミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2 -（2 -ク口口- 4-ョードフ ェニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 6 0) 4 -才キソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド (80mg) をエタノール (2.5 ml) に溶解し、 炭酸ナトリウム （78.4mg) を加えた。 次いでエトキシァミン塩酸塩 （74mg) を加え 室温でしばらく撹拌後、 65°Cで 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液で反 応を停止し、 酢酸ェチルを加えて抽出、 有機層から溶媒を留去しシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して標記化合物 （89.1mg) を得た。
HPLC(B) ： 10.0分 実施例 4 9
4-ァリルォキシィミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4 -ョ一 ドフエニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 6 1 ) 4 -ォキソピぺリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-グロロ- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg) をエタノール （2. 5ml ). に溶解し、 炭酸ナトリウム （78. 4mg) を加えた。 次いでァリルォキシァミン塩酸塩 （80mg) を 加え室温でしばらく撹拌後、 65°Cで 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 で反応を停止し、 酢酸ェチルを加えて抽出、 有機層から溶媒を留去しシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 ( 90. 5mg) を得た。
HPLC (B) ： 10. 9分 実施例 5 0
4 -（テトラヒドロフラン- 2-ィルォキシィミノ）ピペリジン- スルフォニックァシッ ド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示 化合物番号 4一 6 2 )
4 -ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2- (2 -クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3, 4 -ジフルオロフェニル]アミド （80nig) をエタノール （2. 5m l ) に溶解し、 炭酸ナトリウム ( 78. 4mg) を加えた。 次いでテトラヒドロフラニルォキシァミン塩 酸塩 （l OOnig) を加え室温でしばらく撹拌後、 65でで 1時間撹拌した。 飽和塩化アン モニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルを加えて抽出、 有機層から溶媒を留去 しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 (約 90mg) を得た。
HPLC (B) ： 7. 8分 ' 実施例 5 1
4 -ヒドロキシィミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ド フエニルァミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 5 8 ) 4 -（テトラヒドロフラン- 2-ィルォキシィミノ）ピペリジン-卜スルフォニックァシッ ド [2- (2 -クロ口- 4 -ョードフエニルァミノ） - 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド（1 5mg) をメタノール （3.0ml) に溶解し、 p-トルエンスルホン酸酸 1水和物 （5mg) を加え て室温で 2時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 相の溶媒を留去後、 薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物 （約 10mg) を得た。
HPLC (B) : 3.7分
Figure imgf000222_0001
4 ィソプロピルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ - 2 -（4-ョ一ド- 2 -メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4 - 1 3
5)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (4-ョ一ド- 2 - メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド (28.2mg) を塩化メチレンとトリフルォロ 酢酸の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0でに冷却した。 ここにイソプロピルアミ ン (23mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナト リウムトリァセトキシポロヒドリ ド (106mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 (12.8mg) を得た。
HPLC (B) ： 1.4分 実施例 5 3 '
4 -(シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口- 2- (4 -ョ一ド- 2-メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4 - 1 40)
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (4-ョード -2- メチルフエニルァミノ）フエニル]アミド (28.2 nig) を塩化メチレンとトリフルォロ 酢酸の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにイソプロピルアミ ン （25mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナト リウムトリアセトキシポロヒドリド （106mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 （27. 1mg) を得た。
HPLC (B) ： 1 · 5分 実施例 5 4
4 -メトキシァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョ一ドフ ェニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 2 2 ) 4-メトキシィミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口- 4-ョ一ドフ ェニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （90. 5mg) を塩化メチレン (3. Oml) に溶解し、 ここにナトリウムトリァセトキシボロヒドリド （l OOmg) を加えて室温で 5時間撹拌した。炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加えてしばらく撹拌し、 有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる粗精製物を薄層シ リカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物 （5. 8mg) を得た。
HPLC (B) ： 2. 6分 実施例 5 5
4 -エトキシァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフ ェニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 2 3 )
(4 -エトキシィミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2 -クロ口- 4-ョ一ド フエニルアミノ）- 3, 4 -ジフルオロフェニル]アミ ド） ( 89. lmg) を塩化メチレン
(3. 0ml ) に溶解し、 ここにナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （l OOmg) を加 えて室温で 5時間撹拌した。 炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加えてしば らく撹拌し、 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる粗精 製物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物 （8. 9mg) を得た。 HPLC(B) : 2.8分 実施例 5 6
4-ァリルォキシアミノビペリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一 ドフエ二ルァミノ）_3, 4 -ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 ·4 - 24) 4 -ァリルォキシィミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一 ドフエニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミ ド （90.5mg) を塩化メチレン (3.0ml) に溶解し、 ここにナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド UOOmg) を加 えて室温で 5時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えてしば らく撹拌し、 有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる粗精 製物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物 (11.3mg) を得た。 HPLC(B) ： 5.0分 実施例 5 7
4 -シクロプロピルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4 -ョ 一ドフエニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 6) 4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 (2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロプロピルアミン (45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド (95.4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 （77.1mg) を得た。
HPLC(B) ： 1.7分 実施例 5 8 4-ェチルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョードフエ ニルァミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 3 )
4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョードフエニルァ ミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド（80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0 に冷却した。 ここにェチルアミンテトラヒ ドロフラン溶液 （2. 0M、 0. 3ml ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （95. 4mg) を加え、 室温で 3 時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテル と酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィ ソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗净 し、 ろ過精製することにより標記化合物 （45. 1mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 ' 実施例 5 9
4-プロピルアミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口- 4-ョ一ドフ ェニルァミノ） - 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 4 )
4-ォキソピぺリジン -卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一ドフエニルァ ミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド（80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにプロピルアミン （45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリゥムトリ ァセトキシポロヒドリ ド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチ ルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 （65. 8mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 9分 実施例 6 0 4 - sec-ブチルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ド フエニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 8 ) 4 -ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド（80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒（2. Om l)に溶解し 0°Cに冷却した。ここに C-ブチルァミン（50mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリ ド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチ ルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 (40. l rag) を得た。
HPLC (B) ： 2. 0分 実施例 6 1
4-シクロペンチルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4 -ョ ―ドフエニルァミノ） - 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4 _ 1 2 ) 4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4 -ョ一ドフエニルァ ミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド (80rag)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 ( 2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロペンチルァミン (55mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリ ド （95. 4mg) ,を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 （50. 2mg) を得た。
HPLC (B) ： 2. 4分 実施例 6 2 4-シクロへキシルアミノビペリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ ―ドフエニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 3 ) 4 -才キソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0m l ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロへキシルァミン ( 60mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 （67. 5mg) を得た。
HPLC (B) ： 2. 7分 実施例 6 3
4- / /-プチルアミノピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2 -（2-クロロ- 4—ョ一 ドフエニルァミノ） - 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4一 9 ) 4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッ ド [2- -クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3, 4 -ジフルオロフェニル]アミド（80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒（2. Om l )に溶解し 0でに冷却した。ここに / e //-プチルァミン（55mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリ ド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチ ルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 （1 . 6mg) を得た。
HPLC (B) ： 1 . 9分 実施例 6 4 4 -（2-メトキシェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口 -4 -ョードフエニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 1 4) '
4-ォキソピぺリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミソ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 2-メトキシェチルアミ ン （45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0^に冷却してナト リウムトリアセトキシポロヒドリド （95.4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ一テ ル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 (71.5mg) を得た。
HPLC(B) ： 1.9分 実施例 6 5
4 -シクロプロピルアミノビペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2- (2 -フルォロ- 4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4 - 7 1)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (lOOrag) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 (2.0ml) に溶解し 0でに冷却した。 ここにシクロプロピル ァミン （45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再^ 0°Cに冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （120.8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ 一テル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 （63.8mg) を得た。
HPLC(B) ： 1.6分 実施例 6 6
4-ェチルアミノビペリジン-卜スルフォニックアシッド [3 , 4-ジフルォロ- 2- (2 -フル ォ口- 4-ョ一ドフエ二ルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 6 8 ) 4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにェチルアミンテ トラヒドロフラン溶液 （2. 0M、 0. 5m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液 を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチル エーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体 物質をイソプロピルェ一テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超 音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合物 （69. 7mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 実施例 6 7
4-プロピルアミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フ ルォ口- 4—ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4 _ 6 9 ) 4 -才キソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 (2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにプロピルアミン (45rag) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 （47. 5mg) を得た。
HPLC (B) ： 1 . 6分 実施例 6 8
ブチルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2 - フルオロ- 4-ョードフエ二ルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 7 3 ) 4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- <2-フルォロ -4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに c -プチルアミ ン （50mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0^に冷却してナト
2
2
リウムトリアセトキシポロヒドリド ( 1 20. 88mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテ ル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 （29. 7mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 8分 実施例 6 9
4-シクロペンチルアミノビペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [3, 4-ジフルォロ —2 -（2—フルォ口- 4一ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4一 7 7 )
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ —4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOrag) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 ( 2. 0ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにシクロペンチル ァミン (55mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ —テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 （32. 8mg) を得た。 ' HPLC (B) : 1. 9分 実施例 7 0
4-シクロへキシルアミノビペリジン- 1-スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2 -（2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4一 7 8 ) ' 4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2 -フルォ口 -4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロへキシル ァミン （60mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却して ナトリウムトリァゼトキシポロヒドリド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ 一テル ジェチルエーテル， 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 ( 56. 0mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 9分 実施例 7 1
4- (2-メトキシェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4— 7 9 )
4-ォキソピぺリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ口 -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0m l ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにメトキシェチル ァミン （50mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ 一テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 （57. 7mg) を得た。.
HPLC (B) ： 1. 6分 実施例 7 2
4 -シクロブチルアミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ - 2- (2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4— 7 6 )
4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 曰酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロブチルァ ミン （45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナ トリウムトリァセトキシボロヒドリド（120· 8mg)を加え、室温で 3時間撹拌した後 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィソプロピルェ一テ ル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 （22. 0 mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 実施例 7 3
4-メチルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4 -ジフルオロ- 2 -（2 -フル ォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 6 7 ) 4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2_ (2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （l OOmg) を塩化メ'チレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにメチルアミンテ トラヒドロフラン溶液 （2. 0M、 0. 5ml ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液 を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチル エーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体 物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超 音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合物 （108.6mg) を得た。
^-NMR (CDC13-D S0-d6) δ ： 1.15-1.32 (2Η, m)， 1.71-1.82 (2H, m) , 2.10-2.21 (2Η, m), 2.35 (3Η, s), 2.58-2.70 (2H, m), 3.48-3.58 (2H， m) , 6.34 (1H, dt, J=8.8, 3.7Hz), 6.95-7.03 (1H, m)， 7.26 (1H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.36 (1H, m) , 7.35 (1H, s)， 7.38 (1H, dd, J=2.2， 11.0Hz), 7.54 (1H, s)
HPLC(B) : 1.5分 実施例 74
4-ィソプロピルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ 一 2- (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4— 7
0)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2 - (2 -フルォロ - 4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド (lOOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 (2. Oral) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにイソプロピルァ ミン （45mg) を滴下し.. 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド（120.8mg)を加え、室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物霣をイソプロピルエーテ ル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 (55. lmg) を得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 1.04 (6Η, d, J=5.9Hz), 1.24-1.37 (2H, m) , 1.83-1.94 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m)， 2.83-2.97 (3H, m) , 3.65-3.72 (2H, m), 5.69 (1H, br), 6.20 (1H, dt, J=8.8, 1.5Hz), 7.07-7.13 (1H， m), 7.24-7.31 (2H， m) , 7.43 (1H, dd, J=10.3, 1.4Hz)
HPLC(B) : 1.6分 実施例 7 5
4 -（シクロプロピルメチルァミノ）ピペリジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4 - 7 5 )
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2-.(2-フルォロ -4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロプロピル メチルァミン （45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷 却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド ( 120. 8mg) を加え、 室温で 3時間撹 拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸 ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロ ピルェ一テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗诤し .. ろ 過精製することにより標記化合物 （69. 0mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 実施例 7 6
4 -（ェチルメチルァミノ）ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ -2 -（2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4一 8 0 )
4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッ 'ド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ - 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 ( 2. 0ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにエヂルメチルァ ミン （40mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド（120. 8mg)を加え、室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテ ル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 （40. 9mg) を得た。 HPLC (B) : 1. 5分 実施例 7 7
4- (ェチルメチルアミノ）ピベリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロロ- 4-ョ ードフエニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 5 ) 4 -ォキソピぺリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1穉合溶媒（2. 0ml )に溶解し 0°Cに冷却した。こ にェチルメチルァミン（40mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリゥムトリ ァセトキシポロヒドリ ド (95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル ·， ジェチ ルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 (43. 2mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 実施例 7 8
4-モルホリン- 4-ィルビペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一 ドフエニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 6 ) 4-ォキソピぺリジン- 1 -スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ）- 3， 4 -ジフルオロフェニル]アミド (80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 ( 2. 0m l ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにモルホリン (nig) を滴 下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセ トキシポロヒドリド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で反応を停止した。ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体^質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエー テル、. 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化 合物 （45. 0mg) を得た。 HPLC (B) : 1. 6分 実施例 Ί 9
4-ピロリジン-卜ィルピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口 -4-ョー ドフエニルァミノ） - 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 7 ) 4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにピロリジン （mg) を滴 下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナトリウムトリァセ トキシポロヒドリ ド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で反応を停止した。ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィソプロピルェ一テル、 ジェチルエー テル.' 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し-, ろ過精製することにより標記化 合物 (49. 5mg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 6分 実施例 8 0
4- (2, 5-ジヒドロピロ一ル- 1 -ィル)ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-ク ロロ- 4-ョードフエニルァミノ）一 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 4 - 1 8 )
4 -ォキソピぺリジン-トスルフォニックアシッド [2- (2-クロロ- 4-ョードフェニルァ ミノ） - 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド (80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. Oral ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにピロリン （mg) を滴下 し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセト キシポロヒドリド （95. 4mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィソプロピルエーテル、 ジェチルエー テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化 合物 （49.0mg) を得た。
HPLC(B) ： 1.6分 実施例 8 1
卜 [2- (2-クロロ- 4-ョードフエニルァミノ）- 3， 4 -ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-カルポキシリックァシッドエチルエステル (例示化合物番号 4一 2 7)
N2- (2-クロロ- 4-ョ一ドフエ二ル）- 3,4-ジフルォロベンゼン - 1, 2-ジァミン (l.Og) と 1-クロロスルフォ二ル-ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステ ル (1.34g) をピリジン (2.5ml) に溶解し、 65でで 10時間撹拌した。 系中に水と酢 酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留 去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 (1. l ) を 得た。
HPLC(B) ： 3.2分 実施例 8 2
1-[2- (2 -夕口ロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）- 3， 4-ジフルォ口フエニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-力ルポキシリックァシッド (例示化合物番号 - 2 8) 卜 [2- (2-ク口口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3, 4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-カルボキシリックァシッドエチルエステル (lOOmg) をテトラヒド 口フラン (2.0ml) に溶解し、 ここに水酸化ナトリゥム水溶液 (1·0Μ、 1.0ml) を加 えて 65でで 90分撹拌した。 酢酸ェチルと水を加え、 水相を集めこれを 1規定塩酸 で pH=l としさらに酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を留去、 得られた粗精製物を塩化メチレンとへキサンの混合溶媒 中、 再結晶により精製し、 標記化合物 （95mg) を得た。
HPLC(B) ： 3.7分 実施例 8 3 4-ヒドロキシメチルピぺリジン- 1-スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一ド フエニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4一 4 1) 1- [2-(2 -クロロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ） - 3， 4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-カルポキシリックァシッドエチルエステル（400mg)を塩化メチレ ン （8.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソブチルアルミニウムヒドリド (DIBAH) (1.0Mへキサン溶液、 2.7ml) をゆっくり滴下し、 約 1時間撹拌した。 次 いで系内にメタノール （5.0ml)、 へキサン （50ml)、 セライト （10g) を加えて室温 で 1時間撹拌し、 不溶物をろ過後、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 (290mg) 'を得た。
HPLC(B) ： 3.9分 実施例 84
1- [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピペリジン- 4-カルボキシリックアシッドアミド （例示化合物番号 4— 2 9 ) 卜 [2- (2-ク口ロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ） -3, 4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピペリジン -4-力ルポキシリックァシッド (30mg) を塩化メチレン (2.0ml) に溶 解し 0。Cに冷却した。 ここに N-メチルモルホリン (1611 ）、 ヒドロキシベンゾトリア ゾール (10.5mg)
、 さらに水溶性カルポジイミド塩酸塩 (WSC-HC1) (20.4mg) を加えて 10分間撹拌し た。 次いでアンモ:！ァ水溶液 （28%、 0.1ml) を加えて室温で 3時間撹拌した。 水を 加えて反応を停止し、 有機相の溶媒を留去後、 薄層シリカゲルクロマトグラフィー で精製し標記化合物 (3.2mg) を得た。 '
HPLC(B) ： 2.7分 実施例 8 5
1 - [2- (2 -ク口ロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピ.ペリジン- 4-カルポキシリックァシッドメチルアミド （例示化合物番号 4— 3 0) 卜 [2- (2-ク口口- 4-ョードフエニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-カルポキシリックアシッド （30mg) を塩化メチレン （2.0ml) に溶 解し 0°Cに冷却した。 ここに N-メチルモルホリン （16mg)、 ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル (10.5mg)
、 さらに水溶性カルポジイミド塩酸塩 (WSC- HC1) (20.4rag) を加えて 10分間撹拌し た。 次いでメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （2.0M、 0.1ml) を加えて室温で 3 時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 有機相の溶媒を留去後、 薄層シリカゲル クロマトグラフィーで精製し標記化合物 （19.4mg) を得た。
HPLC(B) ： 3.1分 実施例 8 6
1 - [2- (2 -ク口口- 4-ョ一ドフエ二ルアミノ）- 3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドイソプロピルアミ ド （例示化合物番号 4 - 3 3)
卜 [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺリジン- 4-カルボキシリックアシッド (30mg) を塩化メチレン (2.0ml) に溶 解し 0Tに冷却した。 ここに Ν-メチルモルホリン （16mg)、 ヒドロキシベンゾトリア ゾール (10.5mg)
、 さらに水溶性カルポジイミド塩酸塩 (WSC-HC1) (20.4rag) を加えて 10分間撹拌し た。 次いでイソプロピルアミン (mg) を加えて室温で 3時間撹拌した。 水を加えて 反応を停止し、 有機相の溶媒を留去後、 薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製 し標記化合物 (27.4mg) を得た。 '
HPLC (B) ： 4· 6分 実施例 8 7
4-ベンジルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2 -（2-クロ口- 4-ョ一ドフ ェニルァミノ） -3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4— 2 1 )
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （150mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1 混合溶媒 （3. 0ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにベンジルァミン ( 147. 9mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナト リウムトリアセトキシポロヒドリド （146. 7nig) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテ ル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製する ことにより標記化合物 （86. 4mg) を得た。
HPLC (B) ： 2. 1分 実施例 8 8
4 -シクロプロピルアミノ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ 口- 2- (4-ョ-ド -2-メチル-フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4— 1 3 6 )
4 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド -2-メチル -フエニルアミノ） -フエ二ル]アミド (l OOmg, 0. 19mmo l)の塩化メチレン (1. 98ml)とトリフルォロ酢酸（0. 02ml)の混合溶液に、 室温で攪拌下、 シクロプロピ ルァミン（57nig, l . Ommo l)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリゥム（121mg, 0. 57rarao l)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応 液に炭酸水素ナトリゥムの飽和溶液を加えた後、 30 ノ分攪拌した。 ブフナ-口-卜で反 応液をろ過し、 ジェチルェ-テルで結晶を洗浄することにより、 標記化合物（82mg, 収率 76%)を得た。 ·
HPLC (A) ： 3. 6分 . 実施例 8 9
4-ェチルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4- ョ-ド 2-メチル -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 3 2 ) 4-ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (4 -ョ-ド -2 -メチル -フエニルアミノ）-フエニル]アミド（100mg，0.19匪 ol)の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に、 室温で攪拌下、 ェチルァミン (lmし 0.95mmol)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（121mg, 0.57匪 ol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に炭酸 水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 ブフナ -漏斗で反応液をろ 過し、 ジェチルェ-テルで結晶を洗浄することにより、 標記化合物（20mg,収率 19%) を得た。 ，
HPLC (A) ： 1.7分 実施例 9 0
4-プロピルアミノ-ビペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4- ョ―ド—2一メチル—フエニルァミノ）一フエニル]アミド （例示化合物番号 4— 1 34)
4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド - 2-メチル-フエニルァミノ）-フエニル]アミドと n-プロピルアミンを.. 実施例 8 8 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（88mg，収率 82%)を得た。
HPLC (A) ： 1.4分 実施例 9 1
4 - sec-ブチルアミノ-ビペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ - 2 - (4-ョ-ド -2-メチル -フエニルァミノ） -フエニル]ァミド （例示化合物番号 4— 1 3 8)
4 -ォキソ -ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド - 2-メチル -フエニルアミノ）-フエニル]アミド（lOOmg, 0.19mniol)の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に、 室温で攪拌下、 sec-プチルァ ミン（73mg, l.Ommol)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム（121mg,0.57mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に 炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 反応液の有機層を膜フ ィル夕-で水層と分離させ、減圧条件下遠心エバポレ -夕-で濃縮し、ジェチルェ-テル で残渣を洗浄した後、 ブフナ-漏斗でろ過し、 標記化合物（52mg,収率 47%)を得た。
HPLC (A) ： 1 . 8分 実施例 9 2
4 -シク口ペンチルァミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4 -ジフルォロ 一 2一（4—ョ―ド—2—メチル—フエニルァミノ）—フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 1
4 2 )
4 -ォキソ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (4-ョ-ド - 2 -メチル -フエニルァミノ）-フエニル]アミドとシクロペンチルァミンを、実施例 8 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（71mg，収率 63%)を得た。
HPLC (A) ： 1. 9分 実施例 9 3
4 -シク口へキシルァミノ-ピペリジン -1 -スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口 - 2 -（4-ョ-ド -2-メチル -フエ二ルァ'ミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 1 4 3 )
4 -ォキソ-ピペリジン- 1-スルフォ ΰ:ックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド -2 -メチル -フエニルァミノ） -フエ二ル]アミドとシクロへキシルァミンを、実施例 8 9と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（37mg,収率 34%)を得た。
HPLC (A) ： 2. 0分 実施例 9 4 ·
4 -（2-メトキシ -エヂルァミノ） -ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3 , 4-ジフル ォロ- 2- (4-ョ-ド -2-メチル-フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4 - 1 4 4 )
4-ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド -2-スチル -フエニルァミノ）-フエニル]アミドと 2-メトキシ-ェチルァミンを、実施 例 8 8と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（63mg,収率 57%)を得 た。
HPLC (A) ： 1. 5分 実施例 9 5
4 -シクロブチルァミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ -2 -（4-ョ-ド- 2-メチル -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 1 4 1 )
4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド - 2 -メチル -フエニルァミノ） -フエニル]アミドとシクロプチルァミンを、実施例 9 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（88mg，収率 8 )を得た。
HPLC (A) ： 1. 8分 実施例 9 6
4 -メチルァミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (4-ョ- ド- 2-メチル -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 4 - 1 3 2 )
4-ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4 -ジフルォロ -2- (4-ョ-ド - 2 -メチル-フエニルァミノ）-フエニル]ァミドとメチルァミンを、実施例 と同様に 反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（96mg,収率 94%)を得た。
HPLC (A) ： 1. 4分 実施例 9 7
4 -（ェチル-メチル -アミノ） -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ H [3, 4-ジフルォ ロ- 2 -（4 -ョ-ド- 2-メチル-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 1 4 5 )
4 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (4-ョ-ド - 2 -メチル-フエニルァミノ）-フエニル]アミドとェチルメチルァミンを、実施例 8 8 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（47mg，収率 44%)を得た。
HPLC (A) ： 1. 5分 実施例 9 8
3， 3-ジメトキシ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4」ョ-ド-フ ェニルァミノ）- 3, 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 5 5 )
N 2- (2-クロロ- 4-ョ-ド-フエニル） -3, 4-ジフルォロ-ベンゼン- 1 , 2-ジアミン (315mg，0. 82匪 o l)を、 ピリジン（1. 5ml)溶液中、 室温で攪拌下、 3， 3-ジメトキシピぺ リジン卜スルホニルクロライドを加えた後、 65°Cで 9時間攪拌した。 0度で反応液 に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 7/1)を用 いて精製することにより、 標記化合物（90mg， 19%)を得た。
HPLC (B) ： 9. 1分 実施例 9 9
3 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2 -クロ口- 4 -ョ-ド -フエニル ァミノ） -3, 4-ジフルォロ-フエニル]アミド (例示化合物番号 5 - 5 7 )
3, 3-ジメトキシ-ピぺリジン -1-スルフ才ニックァシッド [2- (2-クロロ- 4-ョ-ド- フエニルァミノ） - 3, 4 -ジフルォ口-フエニル]アミド（90mg，0. 15mnio l)を、 メタノ-ル (0· 6ηι1)、 アセトン（0. 9ml)、 水（0. 9ml)溶液に、 p-トルエンスルホン酸 1 水和物 (l OOmg)を加え、 65でで 9時間攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出し、 抽出被を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5/1)を用いて精製することにより、 標 記化合物（39mg， 47%)を得た。
HPLC (B) : 5. 4分 実施例 1 0 0
3-ヒドロキシ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ-ド -フエ ニルァミノ） -3, 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 2 5)
3-ォキソ-ピペリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ-ド-フエ二 ルアミノ）- 3, 4 -ジフルォ口-フエニル]アミ ド（22mg，41 zmol)を、 塩化メチレン (2. Oml)溶液中、 0°Cで攪拌下、 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.0Mへキ サン溶液， 62 i l，62^mol)を加えた後、 0°Cで 30分攪拌した。 0度で反応液に水を加 えた後、 30 分攪拌した。 反応液にセライトを加え、 攪拌した後、 ろ過した。 減庄下 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へ キサン/酢酸ェチル = 2/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（15mg,収率 70%)を得た。
HPLC(B) ： 4.2分 実施例 1 0 1
3， 3-ジメトキシ-ピペリジン- 1 -スルフォニックアシッド [2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド- フエニルァミノ） -3， 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 1 2 1 )
N2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエ二ル）- 3，4-ジフルォロ-ベンゼン- 1， 2-ジアミン (1.6g，4.39mmol)を、 ピリジン（6ml)溶液中、 室温で攪拌下、 3， 3-ジメトキシピペリ ジン卜スルホニルクロライドを加えた後、 65でで 9時間攪拌した。 0度で反応液に 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 7/1)を用い て精製することにより、 標記化合物 (1.4g, 56%)を得た。
HPLC (B) ： 6.9分 ' 実施例 1 0 2
3-ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2-(2-フルォ口- 4-ョ-ド-フエ二 ルァミノ） - 3， 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 1 2 2)
3,3-ジメトキシ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエ二ルアミノ） -3, 4 -ジフルォ口-フエニル]アミド (l.Og, 1.75nimol)を、 メタノ- ル（13ml)、アセトン（20ml)、水（20ml)溶液に、 p-トルエンスルホン酸 1水和物（l.lg) を加え、 65°Cで 9時間攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥 させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —(溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5/1)を用いて精製することにより、 標記化合 物（555mg，60%)を得た。
HPLC (B) ： 4.2分 実施例 103
3-ヒドロキシ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2 -（2—フルォロ— 4—ョ—ド―フ ェニルァミノ） - 3， 4 -ジフルォ口-フエニル]アミド (例示化合物番号 5— 9 0)
3 -ォキソ -ピペリジン -1 -スルフォニックァシッド [2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエ ニルアミノ） -3， 4-ジフルォ口-フエニル]アミド（1. lg， 2. Immol)を、 塩化メチレン (50ml)溶液中、 0°Cで攪拌下、 ジイソプチルアルミニウムハイドライド（1.0Mへキサ ン溶液， 4.2ml)を加えた後、 0°Cで 30分攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 30 分室温で攪拌した。 反応液にセライトを加え、 攪拌した後、 ろ過した。 減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣をシ ·リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサ ン /酢酸ェチル = 2/1)を用いて精製することにより、標記化合物 (930mg, 84%)を得た。
HPLC (B) ： 3.3分 実施例 104
3 -ィソプロピルアミノ-ビペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ - 2 -（2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 8— 7 0)
3 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ ロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （100mg，0.19mmol) の塩化メチレン (1.98ml)'とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 イソプロピルァ ミン（56mg,0.95mmol)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（121mg,0.57mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液 に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 反応液の有機層を膜 フィル夕-で水層と分離させ、減圧条件下エバポレ- -で濃縮し、 TLC プレートを用 い、 精製することにより、 標記化合物（50mg，収率 46%)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 0.97 (6Η, d, J=5.9Hz), 1.31-1.40 (1H, m)， 1.45-1:58 (1H, m) , 1.60—1.81 (2H， m)， 2.85-2.97 (2H, m) , 3.18-3.24 (1H, m), 3.38-3.49 (2H, m) , 6.06 (1H. s), 6.30 (1H, td， J=8.8, 2.2Hz), 7.05 (1H， m) , 7.25-7.33 (2H， m)， 7.37 (1H, dd, J=10.3, 1.5Hz);
HPLC (B) : 1.6分 実施例 105
3-ェチルァミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルオロ- 2- (2 -フ ルォ口- 4 -ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 68)
3 -ォキソ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2_(2-フルォ 口- 4 -ョ-ド-フエニルァミノ）-フエニル]アミド (100mg,0.19匪01) の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 ェチルァミン (0.5ml, 1.0醒 ol)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（121mg, 0.57龍 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に炭 酸水素ナトリゥムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ た。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を、 TLC プレートを用い精製することによ り、 標記化合物（32nig， 30¾)を得た。 '
HPLC (B) ： 1.4分 実施例 106
3-メチルアミノ-ビペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2 -フ ルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 67) 3 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ ロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ')-フエニル] -アミド （100mg， 0.19mmol) とメチルアミ ン（0.5ml,1.0mmol)を、 実施例 1 0 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 標 記化合物（46mg，45¾)を得た。 一
1H-NMR (CDC13) 6： 1.60-1.81 (4H, m), 2.40 (3H, s) , 2.72 (1H, s) , 3.11-3.26 (2H, in), 3.59-3.70 (1H, m) , 3.78-3.88 (1H, m)， 6.04 (1H. s)， 6.31 (1H, td, J=8.8, 2.2Hz), 7.04 (1H, m) , 7.25-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=10.3, 1.5Hz);
HPLC (B) ： 1.3分 実施例 107
卜 [2- (2 -クロ口- 4 -ョ-ド-フエニルァミノ）- 3， 4-ジフルォ口-フエ二ル]-ピぺリジン - 3 -力ルポキシリックァシッドエチルエステル (例示化合物番号 5— 2 7)
N2-(2-クロロ- 4-ョ-ド -フエ二ル）- 3, 4 -ジフルォロ-ベンゼン- 1, 2-ジァミン (500mg, 1.31讓 ol)を、 ピリジン（3.5ml)溶液中 室温で攪拌下、 卜クロロスルフォ二 ル-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（837mg.3.27mnioI.)を加 えた後、 65°Cで 11時間攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥 させた。 減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —(溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 7/1)を用いて精製することにより、 標記化合 物（552mg，収率 70%)を得た。
HPLC (B) ： 10.2分 実施例 1 08
卜 [2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -3， 4-ジフルォ口-フエ二ル]-ピペリジ ン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル （例示化合物番号 5— 9 2)
N2 -（2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニル） -3, 4-ジフルォ口-ベンゼン 1，2-ジアミ ド (3.6g, ΙΟππηοΟを、 実施例 1 0 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化 合物（5.3g，収率 90%)を得た。 ·
HPLC (B) ： 4.7分 実施例 1 09
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックアシッド （例示化合物番号 5— 93) 卜 [2-(2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） - 3, 4-ジフルォ口-フエエル]-ピペリ ジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（1.5 g， 2.57腿 ol)を、 THF(30ml) 溶液中、 室温で攪拌下、 1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を加えた後、 65°Cで 6時 間攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水層を 1NHC1を 加え、 酸性にし、 さらに酢酸ェチルで抽出した抽出液を飽和食^水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 標記化合 物を a.3g，91%)得た。
HPLC(B) ： 3.3分 実施例 1 10
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-カルボキシリックアシッドアミド （例示化合物番号 5— 9
4)
1- [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルアミノ） -フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッド （100mg，0.18腿 ol)の塩化メチレ ン（3.5ml)溶液に室温で攪拌下、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 (55mg.0.36mmmol), WSC-HC1 (70mg, 0.36mmmol) , N-メチルモルフォ リ ン（60 ml,0.54mmmol), 28%アンモニア水（33mg， 0· 54ramol)をそれぞれ 0でで加えた後、 室温 で 3時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、反応液の有機層を膜フィルタ-で水層と 分離させ、減圧条件下遠心エバポレ -夕-で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1)を用いて精製す ることにより、 標記化合物（36mg, 36¾)を得た。
HPLC(B) ： 2.6分 実施例 1 1 1
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-カルポキシリックァシッドメチルアミド（例示化合物番号 5 — 9 5 )
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3:力ルポキシリックァシッドとメチルァミンを、 実施例 23と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（72mg,70%)を得た。
HPLC (B) ： 3.0分 実施例 1 1 2
• 卜 [3， 4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3 -カルボキシリックァシッドエチルアミド（例示化合物番号 5 - 9 6 )
卜 [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3 -カルボキシリックアシッドとェチルァミンを、実施例 1 1 0 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（72mg，68%)を得た。
HPLC (B) ： 3.7分 実施例 1 1 3
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックァシッドイソプロピルアミド（例示化合物 番号 5— 9 8) '
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-力ルポキシリックアシッドとイソプロピルアミンを、実施例 1 1 0と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（58mg, 54¾)を得た。
HPLC (B) ： 4.5分 実施例 1 1 4 卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックァシッドプロピルアミド（例示化合物番号 5-97)
1 - [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックアシッドと n-プロピルアミンを、 実施例 1 10と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（82mg,76¾)を得た。
HPLC (B) ： 4.5分 実施例 1 1 5
卜 [3, 4-ジフルオロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-カルポキシリックアシッド sec-ブチルアミド (例示化合物 番号 5— 99 ) 5998
卜 [3， 4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックアシッドと sec -プチルァミンを、 実施例 1 10と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（24mg， 22¾)を得た。
HPLC(B) ： 5.5分 実施例 1 1 6
卜 [3， 4-ジフルオロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド-フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドシクロプロピルアミド（例示化合 物番号 5— 1 00) '
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドとシクロプロピルアミンを、実施 例 1 1 0と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（16mg, 15%)を得た。
HPLC(B) ： 6.0分 実施例 1 1 7
卜 [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックァシッド（2-メトキシ-ェチル） -アミド（例 示化合物番号 5— 1 0 1)
1- [3， 4-ジフルォ σ-2-(2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドと 2-メトキシェチルァミンを、 実施例 1 1 0と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (·86η^,78%)を 得た。
HPLC (Β) : 3.3分 実施例 1 1 8 ' 卜 [3, 4-ジフルオロ- 2 -（2 -フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチル-メチル -アミド（例示化合 物番号 5 - 1 0 2)
卜 [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-カルボキシリックァシッドとメチルェチルァミンを、実施例 1 1 0と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（22mg,2 )を得た。
HPLC (B) ： 4.6分 実施例 1 1 9
3 -（モルフオリン- 4-力ルポニル） -ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3， 4-ジ フルォロ- 2 -（2-フルォロ— 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物 番号 5 - 1 0 3)
卜 [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 1-カルボキシリックァシッドとモルフオリンを、実施例 1 1 0 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（80mg, 13%)を得た。
HPLC (B) ： 3.6分 実施例 1 2 0
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-カルポキシリックァシッドベンジルアミド（例示化合物番号 5 - 1 04)
1- [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ -ド-フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドとベンジルァミンを、実施例 1 1 0と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（48mg，41%)を得た。
HPLC(B) ： 6.0分 実施例 1 2 1
卜 [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3-力ルポキシリックァシッド 4-メトキシ-ベンジルアミド （例 示化合物番号 5 - 1 0 5)
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドと p-メトキシ-ベンジルアミン を 実施例 1 1 0と同様に反応させ、後処理することにより 標記化合物（88mg, 73¾) を得た。
HPLC (B) ： 5.3分 実施例 1 2 2
3 -ヒドロキシメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）- 3， 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5—4 1) 卜 [2- (2-クロ口- 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -3， 4 -ジフルォ口-フエニル] -ピペリジ ン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（30mg, 50 Π1Ο1)を、 塩化メチレン (1.0ml)溶液中、 0°Cで攪拌下、 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.0Mへキサ ン溶液， 0.35ml)を加えた後、 0°Cで 30分攪拌した。 0度で反応液に水を加えた後、 30 分攪拌した。 反応液にセライトを加え、 攪拌した後、 'ろ過した。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢 酸ェチル = 2/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（18mg, 63¾)を得た。
HPLC (B) ： 4.4分 実施例 1 2 3
3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-フルォロ- 4-ョ- ド-フエニルァミノ） -3, 4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 1 0 6)
卜 [2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -3， 4-ジフルォ口-フエニル] -ピペリ ジン- 3-カルポキシリックァシッドエチルエステル（375mg,0.64匪 ol)を実施例 1 2 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（310mg，90ttを得た。
HPLC (B) ： 3.5分 実施例 1 24
3-ィソプロピルァミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフ ルォ口- 2- (2-クロ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 5 -4 6)
3-ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2 -ク口 ロ- 4 -ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (75mg, 0. Umniol)の塩化メチレン (1.98nil)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下 ·》 イソプロピルァ ミン（40mg,0.68皿 ol)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリゥム（86mg,1.45mniol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に 炭酸水素ナトリゥムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 反応液の有機層を膜フ ィルタ-で水層と分離させ、減圧条件下遠心エバポレ-夕-で濃縮し、 TLC プレートを 用い、 精製することにより、 標記化合物（74mg,91%)を得た。 '
HPLC (B) ： 2.1分 実施例 1 2 5
3 -メチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ - 2 -（2-クロ口- 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 4 3) 3-ホルミル-ピぺリジン -1-スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-ク口 口—4—ョ―ド—フエニルァミノ）—フエニル]アミドとメチルァミンを実施例 1 24と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（26mg，32%)を得た。
HPLC (B) ： 1.6分 実施例 1 2 6
3 -シクロプロピルメチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド
[3， 4 -ジフルオロ- 2 -（2 -クロ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド（例示化 合物番号 5— 47)
3-ホルミル-ピぺリジン -1-スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-ク口 曰—4-ョード-フエニルァミノ）-フエニル]アミドとシクロプロピルメチルァミンを 実施例 1 24と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（82mg，93 )を 得た。
HPLC (B) ： 2.0分 実施例 1 2 7
3 -メチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ - 2- (2—フルォロ- 4 -ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 5 - 1 0 8)
3 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ） -フエ二リレ]アミド (lOOmg, 0.19mmol)の塩化メチレ ン（1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下'、 メチルァミン (0.5ml，1.0iiraol)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（121mg， 2.00皿 ol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に炭 酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌じた。 反応液の有機層を膜フィ ル夕-で水層と分離させ、減圧条件下遠心エバポレ-夕-で濃縮し、 TLC プレートを用 い、 精製することにより、 標記化合物（82mg,収率 80%)を得た。
HPLC(B) ： 1.4分 実施例 1 2 8
3 -ィソプロピルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番 号.5— 1 1 1 )
3 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フル ォロ— 4一ョード—フエニルァミノ）一フエニル]アミド （100mg，0. 19mmo l)とイソプロピ ルァミンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより,、 標記化合物 (80mg,収率 74%)を得た。
HPLC (B) ： 1. 7分 実施例 1 2 9
3 -ェチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ -2 -（2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 5 - 1 0 9 )
3-ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フル ォロ- 4 -ョード-フエニルァミノ）—フエニル]アミド (l OOmg, 0. 19mmo l)とェチルアミ ンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（40mg, 収率 38%)を得た。 .
HPLC (B) ： 1. 4-分 実施例 1 3 0 '
3 -シクロペンチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4 -ジ フルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物 番号 5— 1 1 3 ) 6009
3 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フル オロ-.4-ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (l OOmg, 0. 19mmo l )とシクロペン チルァミンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物（95mg,収率 84%)を得た。 ,
HPLC (B) ： 1. 9分 実施例 1 3 ΐ
3- (2-メトキシェチルアミノ）メチル -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4 -ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド（例示 化合物番号 5 - 1 1 4 )
3 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4 -ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (l OOmg, 0. 19mmo I)と 2 -メ卜キ シェチルァミンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記 化合物（81mg，収率 73%)を得た。
HPLC (B) ： 1. 5分 実施例 1 3 2
3 -ェチルメチルアミノメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフ ルォ口— 2— (2-フルォ口- 4-ョ―ド—フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番 号 5— · 1 1 7 )
3 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (l OOmg' O. 19mmo l)とメチルエヂ ルァミンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (80mg，収率 74%)を得た。
HPLC (B) ： 1. 5分 ' 実施例 1 3 3
3 -べンジルアミノメチルピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ - 2- (2-フルォロ- 4-ョ -ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 1 1 5 )
3-ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フル ォ口- 4-ョード-フエニルアミノ） -フエニル]アミド （100mg，0.19匪 ol)とベンジルァ ミンを、実施例 1 2 7と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（46mg， 収率 39%)を得た。
HPLC(B) ： 2.0分 実施例 1 34
3 -（n -プロピルメチルァミノ） -ピペリジン - 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフ ルオロー 2 -（2-フルォロ- 4 -ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番 号 5— 1 1 0)
3 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フル オロー 4—ョ一ド-フエニルアミノ）—フエニル]アミド (lOOmg, 0.19隨 ol)と n-プロピ
Jレアミンを、 実施例 1 2 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物
(34mg,収率 32%)を得た。
HPLC (B) ： 1.5分 実施例 1 3 5
1 , 4-ジォキサ -8-ァザスピ口 [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド. [4- (2-クロ口 - 4 -ョ一ドフエ二ル- 2， 3-ジフルォロアミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 9一 5 6)
N2- (2-クロロ- 4-ョ一ドフエ二ル）- 2,3-ジフルォロベンゼン- 1， 4-ジァミン (3.8g) と実施例 7.5で得たスルファモイルクロリド (6.0g) をピリジン (10.0ml) に溶解 し、 65°Cで 10時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で 数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により精製し標記化合物 （1.3g) を得た。
HPLC(B) ： 3.7分 実施例 1 3 6
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2-ク口口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 2, 3 -ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 9— 57) 1, 4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [4- (2-ク口口 -4-ョ一ドフエ二ル- 2,3 -ジフルォロアミノ）フエニル]アミド （1.27g) をアセトン、 メタノール、 水 （10ml、 2mK 2ml) の混合溶媒に溶解し、 ； トルエンスルホン酸 1 水和物 （l.lg) を加えて 65°Cで 12時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて 抽出し、 溶媒を留去して得られる粗精製物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で精製し標記化合物 （720mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ； 2.51-2.65 (4Η, m) , 3.57-3.67 (4Η, m)， 6.04(1Η, br), 6.41 (1Η, d, J=8.8Hz), 6.67 (1H, br), 7.03-7.12 (1H, m)， 7.31-7.38 (1H, in), 7.40(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.70C1H, d, J=2.2Hz) . 実施例 137
4- (ィソプ口ピルァミノ）ピぺリジン - 1-スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口 _4 -ョ ―ドフエ二ルァミノ）- 2,3-ジフルオロフェニル]アミ ド （例示化合物番号 9— 6) 4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4 -（2-ク口口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 2,3-ジフルオロフェニル]アミド (90mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/ 1混合溶媒（ 2. Om 1 )に溶解し 0°Cに冷却した。ここにイソプロピルアミン（ 45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド (85.3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルめ混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィソプロピルエーテル、 ジェチ ルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 (77.8mg) を得た。
HPLC(B) ： 1.9分 実施例 138
4 -シクロへキシルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口- 4-ョ 一ドフエ二ルァミノ） -2，3-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 9— 1 3) 4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックアシッド [4- (2-クロ Π -4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 2, 3-ジフルオロフェニル]アミド （90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロへキシルァミン (60mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再ぴ 0°Cに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド （85. 3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 (88. 3mg) を得た。
HPLC (B) ： 2· 6分 実施例 1 3 9
4 -ェチルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2-ク口口- 4-ョードフェ ニルァミノ） -2， 3-ジフルオロフェニル]アミ ド （例示化合物番号 9— 3 )
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックアシッド [4- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 2, 3-ジフルオロフェニル]アミド (90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにェチルアミンテトラヒ ドロフラン溶液 （2. 0M、 0. 4ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド (85. 3mg) を加え、 室温で 3 時間撹拌した後、 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテル と酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィ ソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒'中で超音波洗浄 し、 ろ過精製することにより標 化合物 (53. 0mg) を得た。
HPLC (B) ： 1 · 9分 実施例 1 4 0
4 -（2-.メトキシェチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4 -（2 -ク口口 - 4-ョ一ドフエニルァミノ）- 2, 3-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 9一 1 4 )
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ） - 2, 3-ジフルオロフェニル]アミド（90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2. 0m l ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにメトキシェチルァミン ( 50mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び' 0°Cに冷却してナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド （85. 3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合 溶媒で抽出後、有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製すること により標記化合物 (84. 6 nig) を得た。
HPLC (B) ： 1. 9分 実施例 1 4 1
4-シクロプチルァミノピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2 -ク口口- 4-ョー ドフエニルァミノ）- 2 , 3-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 9— 1 1 ) 4 -才キソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2 -ク口口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） - 2， 3-ジフルオロフェニル]アミド （90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/ 1混合溶媒（2. Om l )に溶解し 0°Cに冷却した。ここにシクロプチルァミン（45mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び o°cに冷却してナトリウムトリ ァセ卜キシポロヒドリ ド ( 85. 3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチ ルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 （60. 4mg) を得た。
HPLC (B) ： 2. 1分 実施例 1 4 2
4-メチルァミノピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口- 4-ョードフエ ニルァミノ） - 2, 3-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 9— 2)
4 -ォキソピぺリジン-卜スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ） - 2, 3 -ジフルオロフェニル]アミド （90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにメチルアミンテトラヒ ドロフラン溶液 （2.0M、 0.4ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （85.3mg) を加え、 室温で 3 時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテル と酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をィ ソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄 し、 ろ過精製することにより標記化合物 (35.1rag) を得た。
HPLC(B) ： 1.7分 実施例 143
4 -（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-(2-ク ロロ- 4 -ョードフエニルァミノ）- 2,3-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 2 - 1 4)
4 -ォキソピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [4- (2-'ク口口- 4，ョードフエニルァ ミノ） - 2， 3-ジフルオロフェニル]アミド OOnig) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 (2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロプロピルメチル ァミン (45rag) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び Ot:に冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド (85.3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ —テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 （63.7mg) を得た。
HPLC (B) ： 2.0分 実施例 1 44 4 -（ェチルメチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4- (2-クロ口- 4 -ョ ードフエニルァミノ）- 2,3-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 2— 3 9) 4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックアシッド [4- (2-クロ口 -4-ョードフエニルァ ミノ）- 2,3-ジフルオロフェニル]アミド （90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒（2· Oml)に溶解し 0°Cに冷却した。ここにメチルェチルァミン（45mg) を滴卞し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリ ド （85.3mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽 出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルエーテル、 ジェチ ルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製することにより 標記化合物 (69.5rag) を得た。
HPLC(B) ： 1.7分 実施例 1 4 5
1， 4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2- (3-ク口口 - 4 -ョ一ド -フエニルァミノ） - 3， 4 -ジフルォ口-フエニル]アミド (例示化合物番号 4 - 2 5 1) ·
(a) (3 -ク口口- 4-ョ一ド -フエニル) ― (2,3 -ジフルォロ- 6-ニトロ-フエニル） - ァミン
3 -ク口口- 4 -ョード-ァニリン、 リチウムジィソプロピルアミドおよび 2, 3, 4-トリ フルォロニトロベンゼンを実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 標記化合物を得た。 '
1H-NMR (CDC13) δ 6.67 (1H, dt， J=8.8, 3.0Hz), 6.84-6.91 (1H, m)， 7.14 (1H, t， J=3.0Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05-8.10 (1H, m) , 8.80 (1H, br)
(b) N2- (3-クロ口- 4-ョード-フエ二ル）- 3， 4-ジフルォロベンゼン- 1， 2-ジアミン 上記 （a) で得られた （3-クロ口- 4 -ョード -フエニル） - (2， 3 -ジフルオロ- 6 - ニトロ-フエニル） -ァミン、 鉄、 塩化アンモニゥムを実施例 1 '(b) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。 1H-NMR (CDClg) δ： 3.76 (2H, br), 5.23 (1H, br), 6.34 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.46-6.51 (1H， m) , 6.76 (1H, d， J=2.2Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.60 (1H， d, J=8.8Hz)
(c) 1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2- (3- クロ口— 4-ョード-フエニルァミノ）- 3,4—ジフルォ口-フエニル]アミド .
上記 （b) で得られた N2-(3-クロ口- 4-ョード -フエ二ル）- 3,4-ジフルォロベンゼン - 1， 2 -ジァミン、 1， 8-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4， 5]デカン -8-スルフォニルク口リド を実施例 3 7 (c) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.74 (4Η, t, J=5.8Hz)， 3.36 (4H, t, J=5.8Hz), 3.95 (4H, s), 5.61 (1H, br), 6.35 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.55 (1H, br), 6.76 (1H, d, J=2.9Hz), 7.06-7.14 (1H, m) , 7.23-7.28 (1H, m) , 7.64 (1H, d， J=8.8Hz) 実施例 1 4 6
1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2- (4 -プロモ -2 -クロ口-フエニルァミノ）- 3, 4-ジフルォ口-フエニル]アミド (例示化合物番号 4 - 3 9 1)
(a) (4 -ブロモ -2-クロロ-フエニル) - (2,3 -ジフルォロ -6-二ト口-フエニル) ― ァミン
4-ブロモ -2-ク口口-ァニリン、 リチウムジイソプロピルアミドおよび 2， 3, 4-トリ フルォロニトロベンゼンを実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDClg) <5： 6.81-6.92 (2H, m) , 7.34 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz) , 7.59 (1H, d， 1=2.2Hz), 8.05-8.10 (1H， m) , 8.86 (1H， m)
(b) N2 -（4-ブ口モ -2-クロロ-フエニル） -3, 4-ジフルォロベンゼン- 1， 2 -ジァミン 上記 （a) で得られた （4-ブロモ- 2-クロ口-フエニル） - （2， 3 -ジフルオロ- 6- ニトロ-フエニル） -ァミン、 鉄、 塩化アンモニゥムを実施例 1 (b) と同様に反応 させ、. 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-丽 R (CDC13) δ 3.79 (2Η, br), 5.62 (1H， br), 6.31 (1H, d, J=8.8Hz), 6.47-6.52 (1H, m) , 6.92-6.99 (1H, m), 7.18 (1H， dd, J=8.8， 2.2Hz), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz)
' (c) 1,4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックアシッド [2- (4 - ブロモ- 2-クロ口-フエニルァミノ） - 3， 4-ジフルォ口-フエニル]アミド
上記 （b) で得られた N2- (4-ブロモ -2_クロ口-フエニル） -3, 4-ジフルォロベンゼン -1， 2-ジァミン、 1,8-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4， 5]デカン- 8-スルフォニルクロリド を実施例 3 7 (c) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物を得た。
1H-N R (CDC13) δ 1.73 (4Η, t， J=5.8Hz), 3.37 (4H, t, J=5.8Hz), 3.94 (4H, s), 5.89 (1H, br), 6.28 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 6.64 (1H, br), 7.09-7.17 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.8， 2.2Hz)， 7.28-7.33 (1H, m)， 7.53 (1H, d, J=2.2Hz) 実施例 1 47
1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピ口 [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2- (4-ブ口モ -2 -トリフルォロメチル-フエニルァミノ）- 3,4-ジフルォ口-フエニル]アミド （例示 化合物番号 4一 3 9 2 )
(a) (4-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） -（2,3 -ジフルォロ- 6-二ト口 -フエニル） -ァミン
4-プロモ -2-トリフルォロメチル-ァニリン、 リチウムジイソプロピルアミドおよ び 2， 3， 4-トリフルォロニトロベンゼンを実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理 することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 6.86-6.96 (2Η, m), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.80 (1H, t， J = 2.2Hz), 8.07-8.12 (1H, m), 9.09 (1H， br) '
(b) N2- (4-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 3,4-ジフルォロベンゼン -1,2-ジァミン
上記 （a) で得られた （4 -プロモ- 2-トリフルォロメチル-フエニル） - （2,3 -ジ フルォロ- 6-ニトロ-フエニル） -ァミン、 鉄、 塩化アンモニゥムを実施例 1 (b) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H -醒 R (CDC13) δ： 3.76 (2Η, br), 5.64 (1H, br), 6.41 (1H, d， J=8.8Hz), 6.47-6.52 (1H， m), 6.93-7.01 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz)， 7.66 (1H, d, J=2.2Hz)
(c) 1,4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2 -（4- プロモ- 2-トリフルォロメチル-フエニルァミノ） -3， 4-ジフルォロ-フ.ェニル]アミド 上記 （b) で得られた f - (4-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル) 3, 4-ジフル ォロベンゼン- 1， 2-ジァミン、 1, 8 -ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン -8-スルフォ ニルクロリ ドを実施例 3 7 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記 化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.72 (4H， t, J=5.8Hz)， 3.34 (4H, t， J=5.8Hz), 3.94 (4H, s)， 5.95 (1H, br)， 6.40 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.46 (1H， br)， 7.09-7.17 (1H, m) , 7.29-7.34 (1H, m), 7.44 (1H， dd, J=8.8, 2.2Hz) , 7.71 (1H， d, J=2.2Hz) 実施例 1 48
3 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 5— 2 7 7 ) 卜 [2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルアミノ）— 3， 4-ジフルォ口-フエニル]ーピペリ ジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（2.0g， 3.43画 ol)を、 塩化メチレ ン（100ml)溶液中、 0°Cで攪拌下、 ジイソプチルアルミニウムハイドライド（1.5M トル ェン溶液， 0.44ml)を- 78 で加えた後、 40分攪拌した。 反応液に水を加えた後、室温 で 30分攪拌した。 反応液にセラィトを加え、 攪拌した後、 ろ過した。 減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 5/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（l.Og, 54%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.60-1.76 (3Η, m) , 1.90-2.01 (1H, m), 2.50-2.57 (1H, m) , 3.02-3.12 (1H, in), 3.32 (1H, dd, J=12.4, 7.6Hz), 3.34-3.41 (1H, m) , 3.59 (1H， dd, J=12.4, 3.6.0Hz), 5.70 (1H， s), 6.22 (1H, td, J=8.8, 1.6Hz), 6.75 (1H, s)， 7.07-7.14 (1H, m), 7.22-7.28 (2H, m) , 7.43 (1H， dd, J = 10.4， 2.0Hz), 9.61 (1H, s) ; - 実施例 149
3 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2-(2-クロ ロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエ二ル]アミド （例示化合物番号 5— 2 7 8 ) 卜 [2-(2 -クロ口- 4 -ョ-ド-フエニルァミノ） -3， 4-ジフルォ口-フエ二ル]-ピペリジ ン- 3-カルポキシリックアシッドェチルエステル（260mg,0.43mmol)を、実施例 1 4 8 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（192mg,80%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.56-1.74 (3Η, m), 1.87-2.00 (1H， m) , 2.40-2.55 (1H, m) , 3.00-3.08 (1H， m), 3.27 (1H, dd, J=12.4, 8.0Hz), 3.30-3.68 (1H， m)， 3.56 (1H, dd， J=13.2, 4.0.0Hz), 6.08 (1H, s)， 6.11 (1H， dd, J=8.8， 2.0Hz), 6.94 (1H， s), 7.07-7.14 (1H, m)， 7.22-7.27 (1H, m) , 7.35 (1H, dd, J-8.8, 2.0Hz)' 7.66 (1H， d， J =2.4Hz), 9.58 (1H, s)； 実施例 1 5 0
N' -{3，4-ジフルォロ- フルォロ- 4-ョードフエ二ル）ァミノ]フエニル) -N-メ チル- N- [3- (メチルァミノ）エヂル]スルフアミド (例示化合物番号 1一 3 8 7 )
(a) tert -ブチル メチル [2- (メチルァミノ）ェチル]力ルバメート
N, N， -ジメチルェチレンジァミン（4.2 lg)をテトラヒドロフラン (THF) (100ml)に 溶解し、 0でに冷却した。 ここにジ tert-プチル ジカルボネート（1.12ml)の THF(30ml)溶液をゆつくり滴下し、 室温でー晚攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣 に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより、 標 記化合物 (l.Og) を得た。 '
(b) tert-ブチル 2- [(クロロスルフォニル）（メチル）ァミノ]ェチル（メチル）カル バメート
塩化スルフリル（0. lml)の塩化メチレン（5ml)溶液に- 78°Cで攪拌下、上記（ a )で得 られた tert -ブチル メチル [2- (メチルァミノ）ェチル]力ルバメート（200mg)およ びジメチルァミノピリジン（130mg)の塩化メチレン（lml)溶液を加えた後、 昇温し、 室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5/1) を用いて精製することに より、 標記化合物（130mg)を得た。
(c) ter卜ブチル 2-[({3， 4-ジフルォ口- 2- [(2-フルォロ- 4-ョードフエニル）アミ ノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル（メチル）ァミノ]ェチル（メチル）カルパメート
N2— (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）- 3, 4 -ジフルォロ-ベンゼン- 1， 2-ジアミン (51mg)のピリジン（0.4ml)溶液に 0°Cで攪拌下、 上記（b)で得られた tert-ブチル 2- [(クロロスルフォニル） (メチル）ァミノ]ェチル（メチル）カルバメート (lOlmg)を 室温で加えた後、 昇温し、 60°Cで 6時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 を TLCプレート （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) を用いて精製すること により、 標記化合物 ½8mg)を得た。
(d) N' -{3， 4-ジフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二 ル} - N -メチル -N- [3- (メチルァミノ）ェチル]スルファミド
上記（c)で得られた tert-ブチル 2- [({3、 4-ジフルォロ- 2- [ (2-フルォロ- 4-ョ 一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル（メチル）ァミノ]ェチル（メチ ル）力ルバメート（28mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 2/1混合溶媒（1.0ml) に 0 で溶解した後、 昇温し、 室温で 45分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより、 標記 化合物（23.5mg)を得た。 '
1H-NMR (CDC13) δ： 2.77 (3Η, br s), 2.81 (3H, s)， 3.12-3.22 (2H, m), 3.50-3.59 (2H， m), 6.31 (1H, td, J=8.8, 2.9Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m) , 7.22-7.34 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J-11.0, 2.2Hz)
HPLC(B) :1.7分 実施例 1 5 1
N， - {3， 4-ジフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}- ェ チル -N- [3- (ェチルァミノ）エヂル]スルフアミド （例示化合物番号 1— 5 8 2)
(a) tert -ブチル ェチル [2- (ェチルァミノ）ェチル]カルパメート
Ν,Ν' -ジェチルエチレンジァミン（6ml)を THF (100ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジ tert-ブチル ジカルポネ一ト（1.12ml)の THF (30ml)溶液をゆっくり滴下 し、 室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより、 標記化合物 （l.Og) を得た。
(b) tert -プチル 2- [(クロロスルフォニル）（ェチル）ァミノ]ェチル（ェチル）カル パメー卜
塩化スルフリル（0.09ml)の塩化メチレン（5ml)溶液に- 78でで攪拌下、 上記（ a )で 得られた tert -ブチル ェチル [2 -（ェチルァミノ）ェチル]カルパメート（200mg)お よびジメチルァミノピリジン（ 112mg)の塩化メチレン（ 1 m 1 )溶液を加えた後、昇温し、 室温でー晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =10/1) を用いて精製すること により、 標記化合物（nOmg)を得た。
(c) tert-ブチル 2- [( {3， 4-ジフルォロ- 2— [ (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）アミ ノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル（ェチル）ァミノ]ェチル（ェチル） '力ルバメート
N2— (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエ二ル） - 3, 4 -ジフルォ口-ベンゼン- 1， 2 -ジアミン (42mg)のピリジン（0.3ml)溶液に 0°Cで攪拌下、 上記（b)で得られた tert-ブチル 2- [(クロロスルフォニル) (ェチル）ァミノ]ェチル（ェチル）力ルバメート (91mg)を室 温で加えた後、 昇温し、 60°Cで 6時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を TLC プレート （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル を用いて精製することに より、 標記化合物（17mg)を得た。
(d) N' -{3,4—ジフルォロ- 2 - [(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二 ル卜 N-ェチル -N- [3 -(ェチルァミノ）ェチル]スルフアミド
上記（c)で得られた tert-ブチル 2-[({3，4-ジフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4 -ョ 一ドフエニル）ァミノ]フェニル }ァミノ）スルフォニル（ェチル）ァミノ]ェチル（ェチ ル)力ルバメート（17mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 2/1混合溶媒（1.0ml) に 0°Cで溶解した後、 昇温し、 室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより、 標記 化合物（15mg)を得た。
1H -麵 R (CDC13) δ： 0.97 (3Η, t, J=7.3Hz)， 1.35 (3H, t, J=6.6Hz), 3.02-3.25 (6H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 6.34 (1H, td, J=8.8， 3.7Hz), 6.96-7.03 (1H, m) , 7.12-7.22 (1H, m) , 7.23-7.28 (2H, m) , 8.65-8.8 (1H, m)
HPLC (B) :2.0分 実施例 1 52
N' - (3、 4-ジフルオロ- 2- [ (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエニル） -N-ェチ ル- N - [3 -（メチルァミノ）プロピル]スルフアミド (例示化合物番号 1 - 6 0 1) (a) tert-ブチル 3- (ベンジルァミノ）プロピル（メチル）力ルバメート
(3-ァミノ-プロピル） -メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（1..7g)を塩化 メチレン（25ml)に溶解し、 ここに無水硫酸マグネシウム（3.7g)を加え、 ベンズアル デヒド（1.75ml)、 トリェチルァミン（2. 1)を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応液 をろ過し、 減圧下溶媒を留去した残渣をメタノ一ルに溶解し、 反応溶液を再び 0°C に冷却してナトリウムポロヒドリ ド（543mg)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 1N塩 酸で反応を停止し、 1N 水酸化ナトリウムで中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（558mg)を得た。
(b) tert-ブチル 3 - [ベンジル（ェチル）ァミノ]プロピル（メチル）カルバメ一ト tert-ブチル 3 -（ベンジルァミノ）プロピル（メチル）力ルバメート (200mg)を塩化 メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （3.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにァセトアルデヒド （38mg) を滴下し、 室温で一晩 it拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （456mg) を加え、 室温で 3 時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 有機層の溶媒を留 去することにより標記化合物 (181rag) を得た。
(c) tert-ブチル 3 -（ェチルァミノ）プロピル（メチル）力ルバメート
tert-プチル 3- [ベンジル（ェチル）アミノ]プロピル（メチル）カルバメート
(2.4g)を酢酸ェチル （45.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに水酸化パラジウム 一炭素を（30mg)加え 室温に昇温後 水素ガス中、 1 時間撹拌した後. セライトろ 過した。 溶媒を留去することにより、 標記化合物 a.7g)を得た。
(d) tert -ブチル 3- [(クロロスルフ才ニル）（ェチル）ァミノ]プロピル（メチル）力 ルバメート
塩化スルフリル（0.45ml)の塩化メチレン（20ml)溶液に- 78°Cで攪拌下、 上記（ c ) で得られた tert-ブチル 3- (ェチルァミノ）プロピル（メチル）力ルバメート（l.Og) およびジメチルァミノピリジン（564mg)の塩化メチレン（5ml )溶液を加えた後、 昇温 し、 室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 10/1) を用いて精製する ことにより、 標記化合物（620mg)を得た。
(e) tert-ブチル 3-[({3, 4-ジフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4-ョードフエニル）アミ ノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル（ェチル）ァミノ]プロピル（メチル）力ルバメ一ト
N2- (2-フルォ口- 4-ョードフエ二ル）- 3,4-ジフルォロ-ベンゼン- 1, 2-ジアミン (27711^)のピリジン（2.01111)溶液に 0°Cで攪拌下、 上記（d)で得られた tert-ブチル 3 - [(クロロスルフォニル)（ェチル）ァミノ]プロピル（メチル）カルバメート（600mg) を室温で加えた後、 昇温し、 60 でー晚攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 6/1) を用いて精製することにより、 標記化合物（99mg)を得た。
( f ) Ν'- (3、 4 -ジフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）アミノ]フエ二 ル）- Ν-ェチル -Ν-[3- (メチルァミノ）プロピル]スルフアミド
上記（e)で得られた tert-プチル 3- [({3, 4-ジフルォロ- 2- [(2-フルォ口- 4-ョ ―ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル (ェチル）ァミノ]プロピル（メ チル）力ルバメート（90mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 2/1 混合溶媒
(3.0ml)に 0=0で溶解した後、昇温し 室温で 45分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を TLCプレート (溶出溶媒：塩化メチレン/'メタノール =10/1) を用 いて精製することにより、 標記化合物（60mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 0.88 (311, t, J=7. Hz) , 1.91-2.06 (2H, m) , 2.70 (3H, s) , 3.04-3.16 (4H, m) , 3.84 (2H, t, J=6.4Hz), 6.36 (1H, td， J=8.8, 4.0Hz), 6.85-6.92 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) , 7.32 (1H, dd， J=8.8, 2.0Hz)
HPLC(B) :1.8分 実施例 1 5 3
ェチル 4 -{ [({3 , 4—ジフルオロー 2— [(2 _フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルホニル]ァミノ } ピペリジン一 1一力ルポキシレ一ト (例示化合物番号 1— 3 7 2 )
塩化スルフリル （5 6 5mg, 4. 1 2 mm o 1 ) の塩化メチレン （3m l ) 溶 液に一 7 8 °Cで攪拌下、 4—アミノビペリジン一 1 —カルボン酸 ェチルエステル (646mg, 3. 75mmo 1 ) およびジメチルァミノピリジン （458mg, 3. 75mmo 1 ) の塩化メチレン （2m l ) 溶液を加えた後、 昇温し、 室温で 1 時間攪拌した。 再び、 — 78°Cに冷却後、 反応液に N 2— （2—フルオロー 4—ョ —ドフエニル）一 3 , 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミン（545mg， 1. 5 Ommo 1 ) のピリジン （3m l ) 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン /酢酸ェチル =2ノ 1)を用いて精製することにより、標記化合物（662mg, 収率 74 %) を得た。 - • HPLC(B) ： 4. 3分 実施例 1 54
tert-ブチル 2— {[({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフ ェニル)ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルホニル]アミノ}ェチルカ一バメ一ト (例示化 合物番号 1— 361)
(2—アミノエチル） 一力ルバミン酸 t—ブチルエステル（48 lmg, 3. 3 mmol)を実施例 4と同様に反応させ、後処理することにより..標記化合物（ 314 nig, 100 %)を得た。
HPLC(B) ： 5. 1分 実施例 1 55 '
N— ( 2—ァミノェチル) — N' - { 3 , 4—ジフロロ一 2— [ ( 2—フルオロー 4— ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （例示化合物番号 1一 190) tert-ブチル 2— {[({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ド フエニル)ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルホニル]アミノ}ェチルカ一バメ一ト ( 1 0 Omg, 0. 1 77匪 ol) のジクロロメタン （2m 1 ) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 (lm l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和炭酸 水素ナ卜リゥム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣にジグロロメタンを加え再結晶することにより、標記化合物（69mg, 83%) を得た。
HPLC (B) ： 1. 2分 実施例 1 56
Ν-{3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二 ル}— N， -[2 - (イソプロピルァミノ) ェチル]スルフアミド (例示化合物番号 1一 1 92)
N- (2—アミノエチル) -N' 一 {3, 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョ一ドフエニル） アミノ]フエ二ル} スルフアミ ド （67mg， 0. 1 38 mmol) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （2m l ) に溶解し 0でに冷却 した。 ここにアセトン （50 £ 1， 0. 689腿 ol) をゆっくり滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒド リ ド (88mg, 0. 414 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリゥム水溶液で反応を停止した。 有機層の溶媒を留去して得られる固体物質をィ ソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄 し、 ろ過精製することにより標記化合物 (4 lmg) を得た。
HPLC (B) ： 1. 3分 実施例 1 57
N - [2 - (sec -ブチルァミノ） ェチル] -N' - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2— フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル}スルフアミド (例示化合物番号 1 - 36 5 )
N- (2—アミノエチル) -N' 一 { 3 , 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミ ド （7 Omg， 0. 144mmol) とェチルメチルケトン （64 /^ 1 , 0. 7 1 9 mmol) を、 実施例 1 56と同様に反 応させ、 後処理することにより、 標記化合物（35mg)を得た。 ' HPLC (B) ： 1. 3分 実施例 1 58
N - [2—（シクロへキシルァミノ）ェチル]—N， -{3, 4ージフルオロー 2— [(2 一フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル}スルフアミド （例示化合物番 号 1— 197) ,
N— (2—アミノエチル） 一N， — {3， 4ージフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （ 70 mg, 0. 144mmol) とシクロへキサノン (75 1 , 0. 7 1 9mraol) を、 実施例 1 56と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（57 mg)を得た。
HPLC(B) ： 1. 5分 実施例 1 59 '
N- { 2― [ビス (シクロへキシルメチル) ァミノ]ェチル } -N' - { 3， 4—ジフル オロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) アミノ]フエ二ル} スルフアミ ド （例示化合物番号 1— 369 )
N— (2—アミノエチル) — N， - { 3 , 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （70mg， 0. 144mmol) とシクロプロパンカルバルデヒド （54 1， 0. 7 1 9mmol) を、 実施例 1 56 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 Omg)を得た。
HPLC(B) ： 1. 7分 ' 実施例 160
N - { 2—[ビス (3ーメチルブチル) ァミノ]ェチル } -N' - { 3 , 4—ジフルォ ロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド (例示化合物番号 1一 370 )
N— (2一アミノエチル) 一 N， - { 3， 4ージフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 144mmol) と 3—メチルブ夕ナ一ル （77 1， 0. 7 19mmol) を、 実施例 156と同様に 反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 9mg)を得た。
HPLC(B) ： 2. 8分 実施例 16 1
N- [2— (ジベンジルァミノ） 工チル] -N' - { 3, 4—ジフルオロー 2― [ (2 -7 ルォ口— 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル}スルフアミド (例示化合物番号 1 - 37 1)
N— (2—アミノエチル) -N' 一 { 3， 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （70mg， 0. 144mmol) とべンズアルデヒド （ 73 1 , 0. 71 9mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応 させ、 後処理することにより 標記化合物（ 53 m g )を得た。
HPLC(B) ： 2. 3分 実施例 162
t erf-ブチル 3 { [ ( { 2 [ ( 2—クロロー 4—ョードフエニル） アミノ]— 3 , 4 ージフルオロフェニル }ァミノ）スルホニル]アミノ}プロピルカーバメート (例示化 合物番号 1一 493)
(3—ァミノプロピル） 一力ルバミン酸 t一ブチルエステル（9 14 nig, 2. 4 mmol)を実施例 1 53と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（1. 1 5 rag, 78 %)を得た。 '
HPLC(B) ： 6. 8分 実施例 1 63
N- (3—ァミノプロピル） 一N' - { 2 - [ (2—クロロー 4一ョードフエニル） アミ ノ] 3， 4ージフルオロフェニル } スルフアミド (例示化合物番号 1— 494) tert-ブチル 3— {[({2— [ (2—クロ口一 4一ョードフエニル) ァミノ]— 3 ' 4ージフルオロフェニル }ァミノ）スルホニル]アミノ}プロピルカーバメ一ト（1. 1 5g， 1. 8 6匪 ol)を実施例 1 5 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記 化合物（9 3 lmg)を得た。
HPLC(B) ： 1. 2分 ' 実施例 1 6 4
N— { 2 - [ (2—クロロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]— 3 , 4ージフルオロフェ 二ル} -N' -[3 _ (イソプロピルァミノ） プロピル]スルフアミ ド （例示化合物番 号 1 _ 3 3)
N- (3—ァミノプロピル) — N， - { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル) 7 ミノ]— 3, 4—ジフルオロフェニル } スルフアミ ド （7 0mg, 0. 1 3 5mmol) とァセトン （5 0." 1， 0. 6 7 5mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後 処理することにより， 檩記化合物（ 2 6 m g )を得た。
HPLC(B) ： 1. 7分 実施例 1 6 5
N - { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル) アミノ]一 3， 4—ジフルオロフェ 二ル} 一 N' - [3 - (シクロへキシルァミノ） プロピル]スルフアミ ド (例示化合物 番号 1— 4 9 5)
N - ( 3—ァミノプロピル） — N， — { 2— [ (2—クロロー 4—ョ一ドフエ二ル） ァ ミノ]— 3 , 4—ジフルオロフェニル } スルフアミ ド ( 7 Omg, 0. 1 3 5mmol) とシクロへキサノン (7 0 ^ 1 , 0. 6 7 5 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 5mg)を得た。
HPLC(B) ： 1. 8分 実施例 1 6 6
N-[3 - (ベンジルァミノ） プロピル]— N' - { 2 - [ (2 -クロ口— 4—ョ一ドフ ェニル） ァミノ]— 3, 4—ジフルオロフェニル } スルフアミ ド (例示化合物番号 1 -49 6)
N -（3—ァミノプロピル） 一 N' - { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョードフエニル） ァ ミノ ]ー 3， 4—ジフルオロフェニル } スルフアミド （7 0mg， 0. 1 3 5mraol) とべンズアルデヒド （ 1 6 1 , 0. 1 6 2mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（2 Omg)を得た。
HPLC (B) ： 1. 6分 実施例 1 6 7
N - { 2 - [ (2—クロロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]— 3， 4ージフルオロフェ 二ル}— N' ― { 3 - [ (シクロプロピルメチル)ァミノ]プロピル }スルフアミド （例 示化合物番号 1— 4 9 7)
N- ( 3—ァミノプロピル) — N， - { 2— [ (2—クロロー 4—ョ一ドフエニル) ァ ミノ]— 3 , 4ージフルオロフェニル } スルフアミ ド （7 Omg， 0. 1 3 5 mmol) とシクロプロパンカルバルデヒド （1 2 X 1 , 0. 1 6 2 mmol) を.， 実施例 1 5 6 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 Omg)を得た。
HPLC (B) ： 1. 5分 実施例 1 6 8 . N -（2— {[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]ァミノ } ェチル）メタンスルホンアミド （例 示化合物番号 1— 4 7 4)
N— (2—アミノエチル) -N' 一 { 3， 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 1 44 mmol) のピリジン （ 1 m 1 ) 溶液に、 メタンスルホニル クロライド （2 3 し 0. 2 8 8 mmol) を加えて、 室温で一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和炭酸 水素ナトリゥム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、. 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣に、 ジイソプロピルエーテルを加えて再結晶することにより、 標記化合 物（49 m g)を得た。
HPLC(B) ： 2. 5分 実施例 1 69
N— (2— { [ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル}ァミノ） スルホニル]ァミノ }ェチル）— 4ーメトキシベンゼンス ルホンアミド （例示化合物番号 1—475)
N— (2—アミノエチル） -N' - { 3， 4—ジフロロ一 2— [ (2一フルオロー 4 —ョードフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （70mg， 0. 144mmol) と 4—メトキシベンゼンスルホニル クロライ ド（60mg， 0. 288mmol)を、 実施例 19と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 lmg)を得 た。 ， ，
HPLC (B) : 3.9分 実施例 1 70
N -（2— { [ ({3， 4ージフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4—ョ一ドフエ二ル) ァミノ]フ.ェニル } ァミノ） スルホニル]アミノ } ェチル）ベンズアミ ド （例示化合物 番号 1— 5 10)
N— (2—アミノエチル) — N' - {3, 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 ーョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （ 68 m g, 0. 14 Ommol) のジクロロメタン （2m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （30 1， 0. 2 1 6m raol) 及びベンゾィル クロライ.ド （19 1， 0. 1 68mmol) 'を加えて、 室温 で 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え た後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸 ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に、 ジイソプ 口ピルエーテルを加えて再結晶することにより、 標記化合物（4 Omg)を得た。
HPLC (B) ： 3.5分 実施例 1 7 1
メチル 2 _ {[ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエ二 ル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ェチルカ一パメ,ート （例示化 合物番号 1— 5 1 1) '
N- (2—アミノエチル） 一 N， - {3， 4ージフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョードフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 144mmol) とクロ口 ギ酸メチル （1 3 1 , 0. 1 72mmol) を、 実施例 1 70と同様に反 応させ、 後処理することにより、 標記化合物（44 m g)を得た。
HPLC (B) : 2. 8分 実施例 1 7 2
4—メトキシフエ二ル 2 - { [ ({ 3. 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ェチルカーバ メート （例示化合物番号 1— 5 1 2)
N- (2—アミノエチル) — N， 一 { 3， 4—ジフロロ一 2— [ (2一フルオロー 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド ( 68 mg, 0. 14 Ommol) と 4ーメトキシフエ二ル クロ口ホルメ一ト ( 2 5 ," 1， 0. 1 68 mmol) を、 実 施例 1 70と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（29 m g)を得 た。
HPLC(B) ： 4. 4分 実施例 1 7 3 '
N' -（2— { [ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ ( 2一フルオロー 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルホニル]ァミノ }ェチル） 一 Ν,Ν-ジメチルゥレア （例 示化合物番号 1— 476)
Ν- (2一アミノエチル) 一 Ν， - { 3 , 4ージフロロ一 2— [ (2一フルオロー 4 ーョ ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg， 0. 144mmol) とジメチルカルバミン酸 クロライド （1 6 l , 0. 172mmol) を、 実施例 1 70と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（66mg)を得た。
HPLC(B) ： 2. 5分 実施例 1 74
tert-ブチル 4一 { [ ({3, 4ージフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 2—ョ一ド フエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ピぺリジン一 1一カル ポキシレート （例示化合物番号 1一 514)
tert -プチル 4一アミノビペリジン一 1—カルポキシレ一ト（1. 2 g, 6匪 ol) を実施例 1 53と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（90 1 mg, 48%)を得た。
HPLC (B) ： 6. 9分 実施例 1 7 5
Ν-{3 , 4—ジフルオロー 2一 [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエ二ル） ァミノ]フエ 二ル}— N， -（ 1一イソプロピルピぺリジン一 4—ィル) スルフアミド (例示化合物 番号 1一 383 )
N - {3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル}一 N， -ピペリジン一 4ーィルスルファミド（1 1 0mg， 0.20 Smraol) とアセトン (77 ^ 1 , 1. 045mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物（6 Omg)を得た。
HPLC (B) ： 1. 4分 実施例 1 76
N- ( 1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一N' -{3 , 4ージフルオロー 2— [ (2 —フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル}スルフアミド （例示化合物番 号 1一 5 1 6)
Ν-{3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル}一 N' -ピペリジン一 4—ィルスルフアミド （7 Omg, 0. 1 33mmol) とべンズアルデヒド （68 1 , 0. 665mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（6 Omg)を得た。
HPLC(B) ： 1.6分 , 実施例 177
N- [1— (シクロプロピルメチル） ピぺリジン一 4—ィル]—N' -{3, 4—ジフルォ 口一 2— [(2—フルオロー 4—ョードフエニル）ァミノ]フエ二ル}スルフアミド（例 示化合物番号 1一 51 7)
Ν-{3 , 4—ジフルオロー 2― [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル}一 N' -ピペリジン一 4—ィルスルフアミド （7 Omg, 0. 133mmol) とシクロプロパンカルパルデヒド （ 50 1 , 0. 66 5mmol) を、 実施例 1 56 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（49 m g)を得た。
HPLC(B) ： 1. 4分 実施例 1 78
N - [1一 (シクロペンチルメチル) ピペリジン一 4—ィル]— N' -{3, 4—ジフルォ 口— 2— [(2—フルオロー 4—ョ一ドフエ二ル）ァミノ]フエ二ル)'スルファミド（例 示化合物番号 1一 51 8 )
N- {3， 4—ジフルオロー 2― [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル}— N' -ピペリジン一 4—ィルスルフアミド （7 Omg, 0. 1 3 Smmol) とシクロペン夕ノン （ 58 x 1 , 0. 66 5mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（49 m g)を得た。 '
HPLC (B) ： 2.3分 実施例 1 79
N - (2— { [ ({3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ェチルァセトアミド （例示化合物 番号 1—473) N— （2—アミノエチル） 一 N， - {3, 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 144mmol) と無水,酢酸 （ 1 6；!/ 1， 0. 172mmol) を、 実施例 1 70と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物（3 Omg)を得た。
HPLC (B) ： 2.1分， 実施例 180
N- (3 - {[ ({ 2 - [ (2—クロロー 4—ョードフエニル) アミノト 3, 4—ジ フルオロフェニル } ァミノ） スルホニル]ァミノ } プロピル) メタンスルホンアミド (例示化合物番号 1 - 860)
N- (3—ァミノプロピル) — N' - { 2 - [ (2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル) ァ ミノ]— 3， 4—ジフルオロフェニル } スルフアミド （7 Omg, 0. 1 3 5mmol) とメタンスルホニル クロライド （1 3 i l , 0. 1 62mmol) を 実施例 1 68 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（26mg)を得た。
HPLC (B) : 3. 0分 実施例 1 8 1
N' 一 (3— { [ ({ 2 - [ (2—クロロー 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]— 3， 4—ジ フルオロフェニル } ァミノ） スルホニル]ァミノ } プロピル） 一 N，N -ジメチルゥレア (例示化合物番号 1 - 86 1)
N- (3—ァミノプロピル) -N' - { 2 - [ (2—クロロー 4—ョ一ドフエニル） ァ ミノ]— 3， 4—ジフルオロフェニル } スルフアミド ( 7 Omg, 0. 1 3 5 mmol) とジメチルカルバミン酸 クロライド （1 5 i l , 0. 1 62 mmol) を、 実施例 1 70と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（58 mg)を得た。
HPLC (B) ： 3 · 0分 実施例 1 82
N- {3 , 4ージフルオロー 2 - [ ( 2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ 二ル}— N' -ピペリジン— 4ーィルスルフアミド （例示化合物番号 1一 38 1) tert—ブチル 4— {[ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一 ドフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ピぺリジン一 1一力 ルポキシレ一ト（90 lmg, 1. 438mmol)を実施例 1 55と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物（724mg)を得た。
HPLC (B) ： 1. 3分 実施例 183
N- (2一 { [ ({3， 4—ジフルォロ— 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホ二ル']アミノ} ェチル) モルホリン— 4—カルポキ サミド (例示化合物番号 1 - 523 )
N- (2—アミノエチル） -N' - { 3 , 4ージフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4
—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミ ド （70mg， 0. 144mmol) とモルホリン— 4—カルポニル クロライ ド （34 1 , 0。 288mmol) を、 実 施例 1 68と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（65mg)を得 た。
HPLC(B) ： 2. 3分 実施例 1 84
N- (2 - { [ ({3， 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]ァミノ } ェチル) 一 4ーメチルビペリジン 一 1一力ルポキサミド (例示化合物番号 1 - 524) '
N— (2—アミノエチル) — N， - { 3， 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 144mmol) と 4—メチルピペリジン一 1—カルポニル クロライド（58mg， 0.288mmol) を、実施例 1 68と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（48mg) を得た。
HPLC(B) ： 1. 1分 ― 実施例 1 8 5
N-(3—ァミノプロピル）一 N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ _4一 ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-メチルスルフアミド （例示化合物番号 1一 5 5 9 )
(a) tert—プチル 3 - [ (クロロスルホニル) (メチル) ァミノ]プロピルカーバ メ一ト
塩化スルフリル （1. 9 8 g， 14. 7 2mmo 1 ) の塩化メチレン （ 1 4m 1 ) 溶液に一 7 8でで攪拌下、 tert—ブチル 3 - (メチルァミノ） プロピルカーバメ —ト （2. 5 2 g, 1 3. 3 9mmo 1 ) およびジメチルァミノピリジン （ 1. 6 3 g, 1 3. 3 9mmo 1 ) の塩化メチレン （1 3m l ) 溶液を加えた後、 昇温し、 室温で 1晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をそのままシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3/ 1 ) を用いて精 製することにより、 標記化合物 （ 2. 2 1 E, 収率 5 8 %) を得た。
(b) tert—ブチル 3 - {{({ 3 , 4—ジフルオロー 2― [ (2一フルオロー 4― ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホ二ル} (メチル） アミノ} プロ ピルカーバーメート
3 , 4ージフルオロー N2 - ( 2 -フルオロー 4—ョ一ドフエニル)ベンゼン一 1， 2—ジァミン（1. 1 2g, 3. 0 9腿 ol)のピリジン（3ml)溶液中に、 室温で、 tert —プチル 3一 [(クロロスルホニル) (メチル）ァミノ]プロピルカーバメート（2. 2 1 g, 7. 7 2mmol) を加えた後、 65°Cで 1 7時間加熱攪拌した。 反応液を濃縮 後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキザン /酢酸ェチル = 3/1)を用い て精製することにより、 標記化合物（1. 3 7g, 7 2 %)を得た。 ·
(c) N -（3—ァミノプロピル）一 N' 一 { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ 一 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-メチルスルフアミド tert—ブチル 3— {{({ 3， 4—ジフルオロー 2 _ [ ( 2—フルオロー 4ーョー ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホ二ル} (メチル) アミノ} プロピル カーバ一メート（1. 3 7g, 2. 3 Ommol)を実施例 6と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物（1. 2 8g)を得た。
1H -丽 R (CDC13) δ 1.65 (2H， quint, J=5.8Hz), 2.35 (3H, s)， 2.66 (2H, t， J=5.8Hz), 3.15 (2H， t, J=5.8Hz), 6.03 (1H, br), 6.21 (1H, dt， J=8.8, 1.5Hz) , 7.10 (1H， m), 7.23-7.32 (2H, m) , 7.41 (1H, dd, J-10.2, 1.5Hz).
HPLC (B) ： 1. 2分 実施例 1 8 6
N-(2—アミノエチル）一 N' - { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ ードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-メチルスルフアミ ド （例示化合物番号 1— 3
8 6 )
(a) tert—ブチル 2 - [ (クロロスルホニル) (メチル) ァミノ]ェチルカ一パ メ一卜
塩化スルフリル （2· 5 2 g， 1 8. 7 Ommo 1 ), tert—ブチル 2— (メチ ルァミノ） ェチルカ一バメ一卜 （2 · 9 6 g, 1 7. 0 0 mmo 1 ) およびジメチ ルァミノピリジン （2. 0 8 g， 1 7. 0 Ommo 1 ) を実施例 1 8 5— (a) と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（2. 6 3g， 4. 6 6画 1)を得 た。
(b) tert—プチル 2 - {[ ({ 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (メチル） アミノ}ェチル カーバ一メー ト
3, 4—ジフルオロー N2— (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル）ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（1. 4 0g, 3. 8 6mmol)、 tert—ブチル 2— [ (クロロスルホニ ル） (メチル) ァミノ]ェチルカ一バメー ト （2. 6 3 g, 9. 6 6画 1) を実施例 1 8 5— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（1. 74g, 7 5 %)を得た。
(c) N -（2—アミノエチル）一 N' 一 { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-メチルスルフアミド
tert—ブチル 2— {[ ({ 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4ーョー ドフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (メチル) アミノ}ェチルカ一 バーメート（1. 74g， 2. 8 9龍 ol)を実施例 1 5 5と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物（1. 5 6 g)を得た。
1H-NMR (CDC13) 6 2.34 (3H， s), 2.73 (2H, t, J=5.8Hz), 3.23 (2H, t， J=5.8Hz), 6.09 (1H, br), 6.28 (1H， dt, J=8.8， 2.2Hz) , 7.07 (1H, m)， 7.22-7.28 (2H, m), 7.40 (1H， dd, J=10.1, 2.2Hz) .
HPLC (0 : 1. 4分 実施例 1 8 7
N- { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フ ェニル } 一 Ν' - { 2 - [ (2—メトキシ一 1—メチルェチル） アミノ]ェチル } スル フアミド (例示化合物番号 1 - 5 2 5)
Ν— (2—アミノエチル) -N' - { 3, 4—ジフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 Omg, 0. 1 4mmol) とメトキシアセトン （6 6 1， 0. 7 1 9mmol) を、 実施例 1 5 5と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 5mg)を得た。 '
HPLC(C) ： 1. 6分 実施例 1 8 8 '
N- { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} -N' 一 { 2 - [ ( 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) ァミノ]ェチル } スルフアミド （例示化合物番号 1一 5 2 6 ) N— （2—アミノエチル） 一 N' - { 3， 4ージフロロ一 2— [ (2—フルオロー 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} スルフアミド （7 0mg， 0. 1 44mmol) とヒドロキシアセトン （5 0 1 , 0. 7 1 9mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反 応させ、 後処理することにより、 標記化合物（6 Omg)を得た。
HPLC(C) ： 1. 3分. 実施例 1 8 9
N- { 2 - [ (2—クロロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]— 3, 4—ジフルオロフェ 二ル} 一 N' 一 { 3 - [ (2ーメトキシ— 1ーメチルェチル) ァミノ]プロピル } スル フアミド (例示化合物番号 1 - 8 6 2)
' N - （ 3—ァミノプロピル） -N' - { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョードフエニル) ァ ミノ]— 3， 4ージフルオロフェニル } スルフアミド （7 Omg, 0. 1 3 5 minol) とメトキシアセトン （6 2 1 , 0. 6 7 5mmol) を.， 実施例 1 5 6と同様に反応 させ 後処理することにより 標記化合物（4 5mg)を得た。
HPLC(C) ： 1. 9分 実施例 1 9 0
N- { 2 - [ (2—クロロー 4一ョードフエニル） ァミノ]一 3, 4ージフルオロフェ 二ル} -N" 一 { 3 - [ (2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル） ァミノ]プロピル } ス ルフアミド (例示化合物番号 1 - 8 6 3)
N - ( 3—ァミノプロピル） 一 N， - { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョードフエニル） 7 ミノ]一 3， 4—ジフルオロフェニル } スルフアミド (7 Omg, 0. 1 3 5 mraol) とヒドロキシアセトン ( 4 6 1， 0. 6 7 5mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反 応させ、 後処理することにより、 標記化合物（47 m g)を得た。
HPLC(C) ： 1. 7分 実施例 1 9 1
N -（2—アミノエチル）—N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ ードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド （例示化合物番号 1一 5 8 0)
(a) tert—ブチル 2— [ (クロロスルホニル） （ェチル） ァミノ]ェチルカ一パ メー卜
塩化スルフリル （8 9 Omg, 6. 6mmo 1 )、 tert—ブチル 2— (ェチルァ ミノ） ェチルカ一パメート （2. 9 6 g, 1 7. 0 Ommo 1 ) およびジメチルァ ミノピリジン （7 3 0mg, 6. Ommo 1 ) を実施例 1 8 5— (a) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 8 2 mg, 2. 0 2mmol)を得た。
(b) tert—プチル 2 - {[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) アミノ}ェチル カーバ一メート
3, 4—ジフルオロー N2— (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ベンゼン一 1， 2—ジァミン（1 8 5mg， 0. 5 Ommo 1) tert—プチル 2— [ (クロロスルホニ ル） (ェチル) ァミノ]ェチルカ一バメ一ト ( 5 8 2mg, 2. 0 2mmol) を実施例 1 8 5 - (b) と同様に反応、させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 1 4mg,
3 7 ）を得た。
( c ) N- (2一アミノエチル)一 N， - { 3， 4—ジフルオロー 2 - [ ( 2一フルオロー 4 _ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド
tert—ブチル 2 - {[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョー ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) アミノ}ェチルカ一 パーメート（49 1 mg, 0. 7 9 9mmol)を実施例 1 5 5と同様に反応させ、 後処理 することにより、 標記化合物（3 9 Omg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.18 (3Η, t, J=7. OHz), 2.85 (2H, t， J=5.1Hz), 3.25 (2H, q, J=7.0Hz), 3. 5 (2H, t， J=5.1Hz), 6.12 (1H, br)， 6.27 (1H， dt, J=8.6, 2.8Hz), 7.01 .(1H, m), 7.22-7.30 (2H, m) , 7.36 (1H， dd, J=10.6, 2.0hz).
HPLC (C) : 3. 9分 実施例 1 9 2
N， - { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2一フルオロー 4ーョ一ドフエ二ル） ァミノ] フエニル }— Ν—ェチル— Ν— [2— (イソプロピルァミノ）ェチル]スルフアミド （例 示化合物番号 1一 5 84)
Ν -（2—アミノエチル）一Ν， - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一 ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} —Ν—ェチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 3 6mmol) とアセトン （5 0 ^ 1 , 0. 6 8 lmmol) を、 実施例 1 5 6と同様に 反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 0.96 (6H， d, J=6.3Hz) , 1.20 (3H， t， J=7.0Hz), 2.73-2.80 (3H, m), 3.28 (2H, q, J=7.0Hz), 3.52 (2H, t, J=5.1Hz), 6.37 (1H, dt, J=8.6, 4.3Hz) , 6.66 (1H, br d， J=2.0Hz), 6.95 (1H, m) , 7.10-7.14 (1H， m) , 7.23-7.25 (1H， m) ,
7.36 (1H, dd， J=10.6, 2.0Hz).
HPLC(C) ： 1 · 9分 実施例 1 9 3
N" ― { 3, 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} —Ν—ェチルー Ν— { 2 - [ (2—メトキシ一 1ーメチルェチル) ァミノ] ェチル } スルフアミド (例示化合物番号 1 - 5 8 6 )
Ν -（2—アミノエチル）一 N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 - ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —Ν—ェチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 3 6mmol) とメトキシァセトン （6 3 1， 0. 6 8 1 mmol) を、 実施例 1 5 6 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 1. 9分 実施例 1 94
N' -.{ 3， 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] フエ二ル}一 N—ェチルー N— { 2— [ (2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ァミノ] ェチル } スルフアミド （例示化合物番号 1— 5 8 7)
N -（2—アミノエチル）一 N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一 ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド （7 0mg， 0. 1 3 6mmol) とヒドロキシアセトン （47 ^ 1 , 0. 6 8 1 mmol) を、 実施例 1 5 6.と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 1. 6分 実施例 1 9 5
N-[2― (シクロペンチルァミノ） ェチル] -N' - { 3， 4ージフルオロー 2一 [ ( 2 一フルオロー 4一ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}一 N—ェチルスルフアミド (例 示化合物番号 1一 5 8 9 )
N -（2—アミノエチル） -N' - { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一 ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド （7 0mg， 0. 1 3 6 mmol) とシクロペンタノン （6 0 X 1 , 0. 6 8 1 mmol) を.， 実施例 1 5 6 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 2. 1分 実施例 1 9 6
N- { 3 - [ (ジアミノメチル） ァミノ]プロピル } — N' - { 3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—メチルスルファ ミド (例示化合物番号 1 - 5 6 3 )
N -（3—アミノプロピル）一 N' - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 —ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 3 6 mmol) とアセトン （ 5 0 1， 0. 6 8 1 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様 に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
1H-NMR (CDC13) <5 1.01 (6H, d, J=6.2Hz) , 1.71 (2Η, quint, J=6.6Hz) , 2.61 (2H, t， J =.6.6Hz), 2.74 (1H, quint, J=6.2Hz), 2.83 (3H, s), 3.28 (2H, t， J=6.6Hz), 6.14 (1H， br)， 6.24 (1H, dt， J=8.6， 2.3Hz), 7.03 (1H, in), 7.18-7.25 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J=10.6, 2.0Hz).
HPLC (0 ： 1.8分 実施例 1 9 7
Ν' 一 { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルォロ— 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} — Ν— { 3— [ (2—メトキシ一 1—メチルェチル） ァミノ]プロピル } - Ν-メチルスルフアミド （例示化合物番号 1— 5 7 0 )
Ν-(3—ァミノプロピル）一 Ν， - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ— 4 —ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 Ν—メチルスルフアミド ( 7 Omg, 0. 1 3 6mmol) とメトキシァセトン （6 3 1， 0. 6 8 1 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC (0 : 1. 9分 実施例 1 9 8
N， - { 3 , 4ージフルオロー 2 - [ ( 2—フルォ口一 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} -N- { 3 - [ (2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル） ァミノ]プロピル } —N-メチルスルフアミド （例示化合物番号 1— 5 7 1)
N- (3—ァミノプロピル）一 N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 —ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 3 6 mmol) とヒドロキシァセトン （4 7 / 1 , 0. 6 8 1 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 1. 5分 ' 実施例 1 9 9
N - [3— (シクロペンチルァミノ）プロピル]—N' -{ 3， 4ージフルオロー 2— [ (2 —フルオロー 4一ョ一ドフエニル） アミノ]フエ二ル} —N -メチルスルフアミド （例 示化合物番号 1一 5 7 3 )
N -（3—ァミノプロピル）一 N' - { 3 , 4ージフルォロ 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド （70mg， 0. 1 36mmol) とシクロペンタノン （60 ^ 1， 0. 68 1 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 2. 1分 実施例 200
N' - { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} — N- [2— (ィソプロピルァミノ） ェチル]一 N-メチルスルフアミド (例 示化合物番号 1一 540)
N— (2—アミノエチル）一 N' - {3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 40 mmol) とアセトン （ 52 （ 1， 0. 70 mmol) を-, 実施例 1 56と同様に反 応させ.。 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC (0 ： 5. 2分 実施例 20 1
N， - { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} — N- { 2 - [ (2—メトキシー 1ーメチルェチル) ァミノ]ェチル } — N - メチルスルフアミド (例示化合物番号 1一 547)
N -（2—アミノエチル）一 N' - { 3, 4—ジフルォロ一 2— [ (2—フルォロ一 4一 ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 4 Omraol) とメトキシアセトン （65 1 , 0. 7 Ommol) を、 実施例 1 56と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 5. 4分 実施例 202 '
N' - .{ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] フエ二ル} -N- { 2 - [ (2—ヒドロキシー 1—メチルェチル） ァミノ]ェチル } 一 N -メチルスルファミド （例示化合物番号 1一 548)
N- (2—アミノエチル）一 N， - {3,. 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド （7 Omg, 0. 1 4 Ommol) とヒドロキシアセトン （48 /1 1， 0. 7 Ommol) を、 実施例 1 56 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 3. 7分 実施例 203
N- [2— (シクロペンチルァミノ） ェチル]一 N， - { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ ( 2 一フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ】フエ二ル} —N -メチルスルフアミド （例 示化合物番号 1— 550 )
N -（2—アミノエチル）一 N' - {3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一 ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド （70mg, 0. 1 4 Ommol) とシクロペンクノン （62 X 1 , 0. 70 mmol) を- > 実施例 1 56と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC (0 : 6. 1分 実施例 204
N - （ 2—ァミノェチル） 一 N， - { 3 , 4ージフルオロー.2 - [ (2—フルオロー 4一 ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル） スルフアミド （例 示化合物番号 1一 620)
(a) tert -ブチル 2 - [ (2—メ卜キシェチル) ァミノ]ェチル 一バメ一卜 tert-プチル 2—ォキソェチルカ一バメート （ 1. 577 g, 9. 905 mraol) と N—ベンジル一 N— (2—メトキシェチル） ァミン（ 1. 09 g, 6. 603 mmol) を、 実施例 7と同様に反応させ、 後処理することにより、 tert-ブチル 2— [ベン ジル （2—メトキシェチル） ァミノ]ェチルカーバメートを得た。 得られた tert-ブ チル. 2― [ベンジル (2—メトキシェチル) ァミノ]ェチルカーバメートの酢酸ェ チル （1 5m l ) 溶液に、 触媒量の水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気下、 室 温で 1時間激しく攪拌した。 触媒をろ過後、 ろ液を濃縮することにより標記化合物 ( '637 m g , 44% 2工程） を得た。
(b) tert-プチル 2— [ (クロロスルホニル） （2—メトキシェチル） ァミノ] ェチルカ一パメート
塩化スルフリル （473 mg， 3. 50 mm o 1 )、 tert -ブチル 2— [ (2—メ トキシェチル） ァミノ]ェチルカ一バメート (637mg, 2. 9 18mmo 1 ) お よびジメチルァミノピリジン （355 m g， 2. 9 18 mm o 1 ) を実施例 1 85 一 (a) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（354mg, 32 %) を得た。 .
(c) tert—ブチル 2— {[ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4一 ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メ卜キシエトキシ） アミノ}ェチルカーバ一メート
3， 4ージフルオロー N2— (2—フルオロー 4—ョ一ドフエ二ル）ベンゼン一 1， 2—ジァミン（1 63mg, 0. 477匪 ol)、 tert-ブチル 2― [ (クロロスルホニ ル) (2—メトキシェチル） ァミノ]ェチルカ一バメート （354m g， 1. 1 1 7 匪 ol) を実施例 185 - (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物（1 1 5mg, 37 %)を得た。
(d) N- (2一アミノエチル） 一 N' - { 3， 4—ジフルオロー 2 - [ (2一フルォロ 一 4—ョ一ドフエニル) アミノ]フエ二ル} — N- (2—メトキシェチル） スルフアミ F
tert—ブチル 2— {[ ({3, 4—ジフルオロー 2 _[ ( 2—フルオロー 4ーョー ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホ二ル]' (2—メトキシェトキシ) ァ ミノ）ェチルカ一バ一メート（1 1 5mg, 0. 1.78mmol)を実施例 1 55と同様に 反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 5mg, 57 %)を得た。
HPLC(C) ： 2. 8分 実施例 205
N' - {3 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} — N-[2— （イソプロピルァミノ） ェチル]一 N— (2—メトキシェチル） スルフアミド （例示化合物番号 1一 624 )
N- (2—アミノエチル) — N - { 3 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4 一ョードフエニル）ァミノ]フエ二ル}一 N- (2—メトキシェチル）スルフアミド（6 3mg, 0. 1 1 6mmol) とアセトン （62 1 0. 7 Ommol) を、 実施例 1 56と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （60mg) を得た。
HPLC(C) ： 3. 6分 実施例 206
N' - (2 - {[ ({ 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエニル } ァミノ） スルホニル] (メチル） ァミノ }ェチル） 一 N, N-ジメチル ゥレア (例示化合物番号 1 - 546)
N- ( 2—ァミノェチル) -Ν' - { 3 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4 一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 Ν-メチルスルフアミド （7 Omg 0. 1 4 Ommol) とジメチルカルバミン酸 クロライド （ 26 1 0. 2 Smraol) を、 実施例 170と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC (C) : 5. 1分 実施例 207 .
N— { 2 - [[ ({3, 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルォロ— 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (メチル） ァミノ]ェチル } モルホリン一 4 —カルポキサミド （例示化合物番号 1一 55 1 )
N- (2—ァミノェチル） 一 N - { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4 —ョ ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-メチルスルフアミド （7 Omg, 0. 1 4 Ommol) とモルホリン一 4一力ルポニル クロライド（33 μ 1 , 0. 28mmol) を、 実施例 1 70と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 4. 5分 実施例 208
N- (2 - { [ ({3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]アミノ} ェチル） ー4ーメチルピペラジン 一 1一力ルポキサミド （例示化合物番号 1一 552 )
N- (2一アミノエチル) 一 N， - { 3, 4ージフルオロー 2 - [ (2一フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-メチルスルフアミド （70mg， 0. 1 4 Ommol)と 4—メチルビペラジン一 1—カルボニル クロライド（56mg, 0. 2 Smmol) を、 実施例 1 70と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物を得た。
HPLC(C) ： 2. 4分 実施例 209
N- (3—ァミノプロピル) -N' ― { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー
4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-プロピルスルフアミド （例示化合物番 号 1一 660)
(a) tert—プチル 3 - [ (クロロスルホニル) (プロピル〉 ァミノ]プロピル力 —パメ一ト
塩化スルフリル (2. 06 g, 1 5. 2 55 mmo 1 )、 tert—ブチル 3― (プ 口ピルァミノ） プロピルカーバメート (3 g, 1 3. 866 mm o' 1 ) およびジメ チルァミノピリジン （ 1. 69 g, 1 3. 868mmo 1 ) を実施例 18 5— (a) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（63 5mg, 15 %)を得た。
(b) tert—ブチル 3— {[ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョー.ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (プロピル) アミノ}プロ ピルカーバ一メート 3， 4—ジフルオロー N2—（2—フルオロー 4一ョードフエニル）ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（8 1 Omg, 2. 2 2 8mmol)、 ter.t—ブチル 3— [ (クロロスルホ ニル） （プロピル） ァミノ]プロピル力一パメート （ 1. 7 5 3 g, 5. 5 6 8mmol) を実施例 1 8 5— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（2 7 8mg, 1 9 %)を得た。
(c) N- (3—ァミノプロピル) -N' 一 { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フル オロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-プロピルスルフアミド
tert—ブチル 3 - {[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一 ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (プロピル) アミノ}プロピル カーバーメート（2 7 8mg, 0. 43 3mmol)を実施例 1 5 5と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 2。 4分 実施例 2 1 0
N， - { 3， 4ージフルオロー 2― [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル)' -N-[3 - (イソプロピルァミノ） プロピル]— N—プロピルスルフアミ.ド (例示化合物番号 1— 6 64)
N- (3—アミノプロピル) -N' 一 { 3 , 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルォロ — 4—ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N-プロピルスルファミド （0. 1 44 mraol) とアセトン （5 3 1 , 0. 7 2mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応さ せ、 後処理することにより、 標記化合物 (5 9mg) を得た。 ·
HPLC(C) ： 3. 6分 実施例 2 1 1
N， - { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} -N- { 3 - [ (2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） ァミノ]プロピル } 一 N—プロピルスルフアミド （例示化合物番号 1— 6 6 7) N- (3—ァミノプロピル） 一N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ — 4—ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-プロピルスルフアミド （0. 1 4 4mmol) とヒドロキシアセトン （49 μ 1， 0. 7 2 mmol) を、 実施例 1 5 6と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （47mg) を得た。
HPLC(C) ： 2. 8分 実施例 2 1 2
N - (3—ァミノプロピル) — N' - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ]フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル） スルフアミド (例示化合物番号 1一 640 )
(a) tert-プチル 3— [ベンジル (2 - {[tert—ブチル (ジメチル) シリル]ォ キシ } ェチル） ァミノ]プロピルカーバメート
{[tert—ブチル （ジメチル） シリル]ォキシ } ァセトアルデヒド （5 g， 2 8. 6 3 mmol) と tert—ブチル 3— （ベンジルァミノ） プロピルカーバメート （7. 4 5 g , 2 8. 1 8 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することに より、 標記化合物 (6. 1 3 g, 52 %) を得た。
(b) tert-ブチル 3一 [ベンジル (2 -ヒドロキシェチル） ァミノ]プロピル力一 バメート
tert-ブチル 3— [ベンジル （2— { [tert—ブチル (ジメチル) シリル]ォキシ } ェチル） ァミノ]プロピルカーバメート （6. 1 3 g, 1 4. 5 5 mmol) のテトラヒ ドロフラン（1 0 Om 1 )溶液に、テトラプチルアンモニゥム フルオラィド （1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 1 7. 5m l , 1 7. 5 mmol) を加えて、 室温で 3 時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて、 エーテルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下 溶媒^留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロロメタン/メタノール =2 0 1) を用いて精製することにより、 標記化合 物 （2. 6 1 g, 収率 5 8 %) を得た。 (c) tert—ブチル 3 _ [ベンジル （2—メトキシェチル） ァミノ]プロピルカー バメート
tert-ブチル 3— [ベンジル（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]プロピルカーバメ ート （8. 08 g, 2 6. 1 9mmol) のテトラヒドロフラン溶液に、 0度で、 水素 化ナトリウム （1. 5 7 g, 39. 29匪01) を加えて、 室温で 1時間攪拌後、 ョ ゥ化メチル （1. 8m 1， 28. 81匪 ol) を加えて、 室温で 2. 5時間攪拌した。 タノールで反応を停止後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサ ンノ酢酸ェチル =2Z1) を用いて精製することにより、標記化合物（7. 24 g， 収率 86 ) を得た。
(d) teri.—プチル 3— [ (クロロスルホニル） （2—メトキシェチル） ァミノ] プロピル力一バメー卜
tert—ブチル 3— [ベンジル （2—メトキシェチル) ァミノ]プロピルカーバメ ー ト （1. 24 g, 3. 873画 ol) の酢酸ェチル （20m l ) 溶液に 触媒量の 水酸化パラジウムを加えて、 水素雰囲気下、 室温で激しく攪拌した。 セライ卜を用 いて触媒をろ過後、 ろ液を濃縮することにより、 tert—ブチル 3— [ (2—メトキ シェチル）ァミノ]プロピル力一パメートを得た。得られた tert—ブチル 3— [(2 —メトキシェチル） ァミノ]プロピルカーバメート ( 3. 873匪 ol) , 塩化スルフ リル （575mg, 4. 2 6 mm o 1 )、 およびジメチルァミノピリ'ジン (473 m g, 3. 873mmo 1 ) を実施例 18 5— (a) と同様に反応させ、 後処理するこ とにより、 標記化合物（344mg， 27 %)を得た。
(e) tert—ブチル 3— {[ ({3, 4—ジフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4— ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル) アミノ}プロピルカーバ一メート 3， 4ージフルオロー N2— (2一フルオロー 4ーョードフエニル）ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（1 5 2mg, 0. 42mmol)、 tert—ブチル 3— [ (クロロスルホニ ル） （2—メトキシェチル） ァミノ]プロピルカーバメート （344mg, 1. 0 4 mmol) を実施例 1 8 5— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物（6 Omg, 2 2 %)を得た。 ■
( f ) N- (3—ァミノプロピル) -N' 一 { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルォ 口一 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N- (2—メトキシェチル） スルファ ミ F
tert—ブチル 3— {[ ({ 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4ーョ一 ドフエ二ル） アミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル） アミ ノ}プロピルカーパーメート（6 Omg, 0. 0 9 1 1 mmol)を実施例 1 5 5と同様に 反応させ. 後処理することにより、 標記化合物（3 5mg, 6 9 %)を得た。
HPLC(C) ： 2. 4分 実施例 2 1 3
N - （ 3—ァミノプロピル） - ' - { 3 , 4ージフルオロー 2一 [ (2—フルオロー 4 —ョードフエニル) ァミノ]フエ二ル} 一 Ν-ェチルスルフアミド (例示化合物番号 1 - 6 0 0)
(a) tert-ブチル 3― (ェチルァミノ） プロピルカーバメート
ァセトアルデヒド (6. 3 2 g, 1 43. 48 mmol) と tert-ブチル 3— (ベ ンジルァミノ） プロピルカーバメート (2 8. 6 9 6 mmol) を、 実施例 7と同様に 反応させ、 後処理することにより、 tert -プチル 3一 [ベンジル (ェチル) ァミノ] プロピルカーバメート （2. 8 9 g, 34%) を得た。 得られた tert-ブチル 3 - [ベンジル (ェチル) ァミノ]プロピルカーバメート （2. 8 9 g, 34%) の酢 酸ェチル（2 0m l )溶液に、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、水素雰囲気下、 室温で 1時間激しく攪拌した。 触媒をろ過後、 ろ液を濃縮することにより標記化合 物を得た。 (b) tert-ブチル 3— [ (クロロスルホニル） （ェチル） ァミノ]プロピルカーバ メー卜
塩化スルフリル （1. 47 g, 1 0. 875mmo 1 )、 tert-ブチル 3— （ェ チルァミノ） プロピル力一パメート （9. 886mmo 1 ) およびジメチルァミノ ピリジン （ 1. 20 g， 9. 886mmo 1 ) を実施例 185— (a) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（31 1mg， 10 %)を得た。
(c) tert—プチル 3 - {[ ({ 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4— ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) アミノ}プロピ ルカ一パ一メ一卜
3, 4—ジフルオロー N2— (2一フルオロー 4ーョ一ドフエニル）ベンゼン— 1 , 2—ジァミン（1 51 mg, 0. 414nimol), t erf -プチル 3— [ (クロロスルホニ ル） （ェチル） ァミノ]プロピルカーバメー ト （3 1 1mg, 1. 034醒 ol) を実 施例 1 85— (b)と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（ 37mg， 14 %)を得た。
(d) N- ( 3—アミノプロピル) — N， - { 3 , 4—ジフルオロー 2 [ (2—フルォ 口一 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-ェチルスルフアミド
tert—プチル 3 - {[ ({ 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一 ドフエエル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) アミノ}プロピル力 —パーメート（37 mg, 0. 0588匪 ol)を実施例 1 5 5と同様 反応させ、 後処 理することにより、 標記化合物（2 lmg)を得た。
HPLC(C) ： 2. 4分 実施例 214
N， - { 2 - [ (2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル） ァミノ]— 3， 4—ジフルォロ フエ二ル} 一 N-メチル—N- [3— (プロピルァミノ） プロピル]スルフアミド (例示 化合物番号 1— 8 6 7 )
(a) 2— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル) ェチル (メチル) スルファモイル クロライド
塩化スルフリル （4. 1 6 g, 3 0. 8 3mmo 1 )、 N- [2— （ 1 , 3 _ジォキ ソラン一 2—ィル） ェチル]— N-メチルァミン (3 6 7 g, 2 8. 0 3 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （3. 42 g, 2 8. 0 3mmo 1 ) を実施例 1 8 5 - (a) と同様に反応ざせ、 後処理することにより、 標記化合物（4. 2 9mg, 6 7 %)を得た。
(b) N， - { 2 - [ (2—クロロー 4—ョードフエニル） ァミノ]一 3， 4—ジフル オロフェニル } 一 N— [2— （1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル) ェチル]— N—メチ ルスルフアミド ' N2— （2—クロロー 4—ョ一ドフエニル） 一 3， 4—ジフルォロベンゼン一 1 , 2—ジァミン（1. 3 2g, 3. 48 3mmol)、 2— (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィ ル） ェチル (メチル) スルファモイル クロライド (2. 0 g, 8. 7 0 Smniol) を実施例 1 8 5— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（9 0 6mg， 4 5 %)を得た。
(c) N' 一 { 2 - [ (2—クロ口一 4—ョードフエニル) ァミノ]一 3 , 4ージフ ルオロフェニル } — N-メチル一 N- [3— (プロピルァミノ） プロピル]スルフアミド
N， 一 { 2 - [ ( 2—クロ口— 4—ョ一ドフエ二ル) ァミノ]— 3 , 4—ジフルォロ フエ二ル} -N- [2 - (1 , 3ージォキソラン一 2—ィル) ェチル]— N—メチルス ルフアミド（1 2 Omg, 0. 2 0 9mmol)のァセトン ( lm l ), メタノール （0. 2 5m 1 )、 水 （0. 5m l ) の混合溶液に、 p-トルエンスルホン酸酸 1水和物 （6 Omg) を加え 6 0°Cで 2時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、 酢 酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を、 塩化メチレンとト リフルォロ酢酸の 99/1 '混合溶液 （2m l ) に溶解し、 プロピルアミン （8 6 1 , 1. 04 5mraol)及び、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （1 3 3mg, 0. 62 7mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を 停止後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫 酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール =8 1) を 用いて精製することにより、 標記化合物 （2 0mg) を得た。
HPLC(C) ： 3. 9分 実施例 2 1 5
N' 一 { 2 - [ ( 2—クロロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]— 3, 4—ジフルォロ フエ二ル} —N - [3 - (ェチルァミノ） プロピル]一 N—メチルスルフアミド (例示化 合物番号 1— 8 6 6)
N' - { 2 - [ (2—クロロー 4一ョードフエニル） ァミノ] _ 3， 4ージフルォロ フエ二ル} -N- [2 - (1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル） ェチル]一 N—メチルス ルフアミド (6 1 2 m g， 1. 0 6 6mmol) とェチルァミン (7 0 μ. I , 1. 0 6 6mmol) を、 実施例 2 1 4— (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標 記化合物 ( 1 1 m g ) を得た。
HPLC(C) ： 3. 3分 実施例 2 1 6
N' ― { 2 - [ (2—クロ口一 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]— 3 , 4ージフルォロ フエ二ル} -N- [3 - (メチルァミノ） プロピル]スルフアミド (例示化合物番号 1 - 8 6 5)
N' — { 2— [ (2 -クロロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] _ 3， 4—ジフルォロ フエ二ル} -N-[2 - ( 1 , 3—ジォキゾラン一 2—ィル） ェチル]一 N—メチルスル フアミド （9 0 5mg, 1. 5 7 7腿 ol) とメチルァミン （8m l , 1 5. 7 7m mol) .を、 実施例 2 1 4— （c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化 合物 （2 0 2 mg) を得た。 HPLC(C) ： 2. 5分 実施例 2 1 7
N， 一 { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 _ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} 一 N - [2— (ェチルァミノ） ェチル]—N—メチルスルフアミド (例示化合 物番号 1— 3 8 8)
(a) 2 , 2—ジメトキシェチル (メチル) スルファモイル クロライド 塩化スルフリル （2. 0 8 g， 1 5. 4 1 8 mmo 1 )、 N— (2, 2—ジメトキ シェチル） —N—メチルァミン （1. 6 7 g, 1 4. 0 1 mmo 1 ) およびジメチル アミノビリジン （1. 7 1 g, 1 4. 0 1 mmo 1 ) を実施例 1 8 5— (a) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（2. 0 lg, 6 6 %)を得た。
(b) N' - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} 一 N— （2， 2—ジメトキシェチル） 一N—メチルスルフアミド 3, 4—ジフルオロー N2— (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（1 · 34g, 3. 6 9 5画 1) 、 2， 2—ジメ卜キシェチル （メチル) スルファモイル クロライド （2. 0 1 g, 9. 2 3 8mmol) を実施例 1 8 5— (b) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（1. 2 2g, 6 1 %)を得た。
(c) N' 一 { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} —N—メチル— N— (2一才キソェチル) スルフアミド
N' ― { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) アミ ノ]フエ二ル} -N- ( 2 , 2—ジメ卜キシェチル) 一 N—メチルスルフアミド（ 1 · 0 9 g, 2. 0 0匪 ol)のァセトン （2 0m l )、 水 （1 0m l ) の混合溶液に、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 （l g) を加え 6 Ot:で 6時間撹拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1/2) を用いて精製することにより、 標記化合物 （5 2 lmg， 5 2 %) を得 た。
(d) N' ― { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} —N- [2— (ェチルァミノ） ェチル]—N—メチルスルフアミド
N， 一 {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） アミ ノ]フエ二ル} —N—メチルー N— (2—ォキソェチル） スルフアミド (1 04mg, 0. 2 0 9mmol) とェチルァミン ( 6 8 1， 1. 04 5 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
HPLC(C) ： 2. 4分 実施例 2 1 8
N' — { 3 , 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] フエ二ル} — N-メチル— N- [2— （プロピルアミノ） ェチル]スルフアミ ド （例示化 合物番号 1 - 3 8 9)
N' 一 { 3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) アミ ノ]フエ二ル} -N-メチル— N— (2ーォキソェチル) スルフアミド ( 1 04 m g , 0. 2 0 9 mmol) とプチルァミン （ 8 6 1， 1. 04 5 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (2 lmg) を得た。
HPLC(C) ： 3. 1分 実施例 2 1 9 '
N' 一 { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4ーョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} — N - { 2— [ (2—メトキシェチル） ァミノ]ェチル } 一 N—メチルスルフ アミド （例示化合物番号 1— 5 5 3 )
N' 一 { 3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） アミ ノ]フユ二ル} 一 N—メチル一 N— (2ーォキソェチル) スルフアミド ( 1 04mg, 0. 2 0 9 mmol) と 2—メトキシェチルァミン （9 0 1 , 1. 04 5 mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （40mg) を得た。
HPLC(C) ： 2. 5分 実施例 220
N' — {3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} — N- { 2— [ (2—メトキシェチル） ァミノ]ェチル } 一 N—メチルスルフ アミド （例示化合物番号 1— 542)
N' - {3, 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） アミ ノ]フエ二ル} — N— { 2一 [ェチル (メチル) ァミノ]ェチル } 一 N—メチルスルファ ミド ( 1 04mg, 0. 209mmol) と N—ェチルー N—メチルァミン ( 90 1 , 1. 045mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応させ、 後処理することにより、 標 記化合物 （ 34mg) を得た。
HPLC (0 : 2. 7分 実施例 22 1
N- [2 - (ァリルァミノ） ェチル]一 N， - { 3 , 4ージフルオロー 2 - [ (2—フ ルォ口一 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} 一 N—メチルスルフアミド (例示 化合物番号 1— 541)
N' 一 { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) アミ ノ]フエ二ル} -N- { 2一 [ェチル (メチル) ァミノ]ェチル } 一 N—メチルスルファ ミド （ 1 04 m g , 0. 209 mmol) とァリルアミン（7 8 1 , 1. 045 mmol) を、 実施例 1 56と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (5 1m g) を得た。
HPLC(C) ： 2. 5分 実施例 222
N' — {3， 4ージフルオロー 2 _[ (2—フルオロー 4一ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} -N- { 2 - [ (2—ヒドロキシェチル） ァミノ]ェチル } —N—メチルスル フアミド （例示化合物番号 1— 5 54)
N' ― { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） アミ ノ]フエ二ル} 一 N— {2— [ェチル (メチル) ァミノ]ェチル } 一 N—メチルスルファ ミド （ 1 04m g, 0. 2 0 9mmol) と N—ェチルー N—メチルァミン.（ 6 3 ^ 1 , 1. 04 5mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標 記化合物 （1 7mg) を得た。
HPLC (0 : 2. 0分 実施例 2 2 3
N' - { 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル}—N- [3一 (ィソプロピルアミノ）プロピル]— N— (2—メトキシェチル) スルファミド （例示化合物番号 1— 644)
N- (3—ァミノプロピル） 一 N' — { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルォロ —4—ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル) スルファ ミド （ 5 0 m g， 0. 0 8 9 5 mraol) とァセトン （3 5 ^ 1 , 0. 0448 mmol) を、 実施例 1 5 6と同様に反応させ 後処理することにより、 標記化合物 （43m g) を得た。
HPLC(C) ： 3. 6分 実施例 2 24
N-メチル -N- [2- (メチルァミノ）ェチル] -N' -{3,4, 6-トリフルォロニ 2-[(2-フルォロ -4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}スルフアミド (例示化合物番号 1 - 8 8 1) (a) tert-ブチル メチル（2- {メチル [({3, 4，6-トリフルォ口- 2- [(2-フルォロ- 4-ョ 一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル]アミノ}ェチル）カルバメ一 h
参考例 9で得られた 3,4，6-トリフルォロ- N2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ベン ゼン- 1， 2-ジアミン（240mg)のピリジン（0.7ml)溶液に室温で攪拌下、 tert-ブチル 2- [(クロロスルフォニル）（メチル）ァミノ]ェチル（メチル）力ルバメート（450mg)を 室温で加えた後、 昇温し、 60°Cで一晩攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2/1) を用いて精製することにより、 標記化合物（120mg)を得た。
(b) N -メチル -N- [2 -(メチルアミノ）ェチル] - N' -{3,4, 6-トリフルォロ -2- [(2 -フ ルォ口- 4-ョードフエニル）ァミノ]フエ二ル}スルフアミド
tert-プチル メチル（2-{メチル[({3，4,6-トリフルォロ- 2- [(2-フルォ口- 4-ョ一ド フエニル）アミノ]フエ二ル}アミノ）スルフォニル]アミノ }ェチル）カルバメ一ト (120mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 2/1混合溶媒 (2.0ml) に 0でで溶解 した後、昇温し、室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた後 酢酸ェチルで抽出し 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物（lOOmg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 2.75 (3Η, s)， 2.82 (3H, s), 3.02-3.37 (2H， m), 3.60-3.70 (2H, m)， 6.47 (1H, td， J=8.1， 4.4Hz), 6.72-6.78 (1H, m)， 6.75-6.89 (1H, m) , 7.26-7.32 (1H， m) , 7.35 (1H, dd， J = 11.0, 2.2Hz)；
HPLC(B) :1.5分 実施例 22 5
N -ェチル - N- [2- (ェチルァミノ）ェ.チル] -N' -{3,4, 6-トリフルォロ- 2- [(2-フルォロ - 4 -ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}スルフアミド (例示化合物番号 1 - 892)
(a) tert-ブチル ェチル（2-{ェチル [({3, 4, 6-トリフルォロ- 2- [(2-フルォロ- 4-ョ ―ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル]アミノ}ェチル）カルバメ一 h
参考例 9で得られた 3， 4, 6-トリフルォロ - N2- (2 -フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ベン ゼン -1,2-ジァミン（250mg)のピリジン（0.7ml)溶液に 0°Cで攪拌下、 tert-ブチル 2 - [(クロロスルフォニル）（ェチル）ァミノ]ェチル（ェチル）力ルバメート（515mg)を 室温で加えた後、 昇温し、 60°Cで一晩攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機'層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =2 Z1) を用いて精製することにより、 標記化合物（60mg)を得た。
(b) N -ェチル -N- [2- (ェチルアミノ）ェチル] - N' -{3,4,6-トリフルォロ- 2- [(2 -フ ルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル}スルフアミド
tert-ブチル ェチル（2- {ェチル [({3, 4， 6-卜リフルォ口-' 2-[(2-フルォロ- 4-ョ一ド フエニル）ァミノ]フエ二ル}アミノ）スルフォニル]アミノ}ェチル）カルバメート (60mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 2/1混合溶媒 （1.5ml) に Ot:で溶解し た後、 昇温し、 室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒'を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を TLCプレート （溶 出溶媒：メタノール Z酢酸ェチル =1/ 1 0) を用いて精製することにより、 標記化 合物（36mg)を得た。 .
1H-NMR (CDC13) δ： 1.12-1.16 (6Η, in), 2.81 (2H, q, J=7.3Hz), 2.95-2.98 (2H, m)， 3.30 (2H， q, J=6.6 Hz), 3.63-3.66 (2H, m), 6.46 (1H, m) , 6.75 (1H, m), 7.11 (1H， s), 7.26-7.30 (1H, m)， 7.38 (1H， dd， J = 10.3. 1.5Hz),
HPLC(B) :2.1分 実施例 226
4 -（4 -ヒドロキシベンジルァミノ）ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフ ルオロ- 2 -（2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（例示化合物番号 4- 393)
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ - 4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド (lOOmg) を塩化メチレンとトリフルォ 口酢酸の 99/1混合溶媒 （1.5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 4-ヒドロキシべ ンジルァミン （120mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷 却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （100.9mg) を加え、 室温で 3時間撹 拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸 ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロ ピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ 過精製することにより標記化合物 （64.6mg) を得た。
1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ: 1.31-1.33 (2Η, m) , 1.84-1.87 (2H, m) , 2.49-2.58 (3H, m), 3.46-3.50 (2H, m) , 3.75 (2H, s)， 6.39-6.44 (1H, in)， 6.75 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.19-7.24(3H, m) , 7.30-7.32 (1H, m), 7.54-7.58 (2H, m)， 9.47(1H, br s) HPLC(A) :1.8分 実施例 2 2 7
4 -（イソプロピル-メチル） -ピペリジン- 1-スルフォニック アシッド [3,4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド (例示化合物番号 4 - 1 1 1 )
( a )1- [3， 4 -ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスル ファモイル]-ピペリジン- 4 -力ルポキシリック アシッド ェチル エステル
N2-(2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエ二ル）- 3,4-ジフルォロ-ベンゼン 1,2-ジアミ ド (4.9g)を、 ピリジン（10ml)溶液中、 室温で攪拌下、 1 -クロロスルフォ二ル-ピペリジ ン- 4-力ルポキリック アシッド ェチル エステルを加えた後、 65でで 3時間授拌し た。 0度で反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 5/1)を用いて精製することにより、 標記化合物 (6.8g)を得た。
(b) 4-ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォロ- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスルフ ァモイル]-ピぺリジン- 4-カルポキシリック アシッド ェチル エステル（4.0g)の塩 化メチレン溶液に、 ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド（1.5Mトルエン溶 液， 9.15ml)を- 78でで加えた後、 - 78°Cで 1 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にセラィトを加え、 攪拌した後、 ろ過した。 減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキ サン/酢酸ェチル = 4/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（3.2g)を得た。
(c ) 4- (イソプロピル-メチル） -ピペリジン- 1-スルフォニック アシッド [3， 4 -ジ フルオロ- 2-（2 -フルォ口- 4 -ョード-フエニルァミノ） -フエニル] -アミド
4 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォ口- 4 -ョード -フエニルァミノ）-フエニル] -アミ ド （lOOmg) の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下 ィソプロピルア ミン (59mg)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリゥム（118mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥム の飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し ジェチルェ-テ ルで固体を洗浄することにより、 標記化合物 (99mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.04 (6H， d, J=6.6Hz), 1.14-1.25 (2H, m) , 1.43-1.60 (1H, m), 1.76-1.79 (2H, m) , 2.46 (2H, d, J-6.6Hz), 2.70-2.77 (311, ra) , 3.70-3.77 (2H, m), 5.70 (1H， s), 6.17-6.22 (1H, m), 7.06-7.14 (1H， m) , 7.24-7.30 (2H, m) 7.42 (1H, dd, J=11.0， 2.2Hz); '
HPLC(C) 1.8分 実施例 228
4 - [(ェチル-メチル-アミノ）-メチル] -ピペリジン- 1-スルフォニック ァシッ ド
[3, 4-.ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル] -アミド（例 示化合物番号 4一 1 1 7) 4-ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォ口- 4—ョ―ド—フエニルァミノ）一フエニル]一アミ ド （100mg) の塩化メチレン
(1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 メトキシェチル ァミン（75mg)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリゥム（118mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウ ムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。反応液の有機層を膜フィルタ-で水層と分 離させ、減圧条件下エバポレ-タ -で濃縮し、析出した固体をジェチルエーテルで洗浄 することにより、 標記化合物（125mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.02 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.09-1.19 (2H, m) , 1.47-1.60 (1H， m), 1.77-1.82 (2H， m) , 2.13 (2H, d, J=7.3Hz), 2.17 (3H, s), 2.37 (2H, q， J=7.3Hz): 2： 74 (2H, td, 12.5， 2.2Hz), 3.63-3.75 (2H， in), 5.65 (1H. s)， 6.18-6.22 (1H, m) , 7.07-7.11 (1H, m), 7. 6-7.30 (2H, m) , 7.42 (1H, dd, J-10.3, 1.5Hz)；
HPLC(C) 1.8分 実施例 229
4-[(2-メトキシ-ェチルアミノ） -メチル] -ピペリジン- 1-スルフォニック ァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2 -フルォロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ） -フエ二ル] -アミド（例 示化合物番号 4一 1 14)
4 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4-ョード-フエニルァミノ）-フエニル] -アミ ド (lOOmg) の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 メチルェチルァ ミン（59mg)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセト'キシ水素化ホウ 素ナトリゥム（118mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム の飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジェチルエ-テ ルで固体を洗浄することにより、 標記化合物（37mg)を得た。
1H -丽 R (CDC13) δ： 1.13-1.27 (2Η, m) , 1.49-1.62 (1H， m) , 1.74-1.82 (2H, m) , 2.49 .(2H, d， J=6.6Hz), 2.71-2,79 (4H， m) , 3.35 (3H， s)， 3.48 (2H, t， J=5.1Hz), 3.72-3.80 (2H, m) , 5.70 (1H. s)， 6.17-6.22 (lH,m), 7.06-7.14 (1H, m) , 7.23-7.30 (2H， m), 7.42 (1H， dd, J=10.3, 1.5Hz)；
HPLC(C) 1.8分 実施例 2 3 0
4— [(4ーヒド ΰキシベンジルァミノ）メチル]ピぺリジン一 1—スルホニックァシ ッド [3， 4—ジフルオロー 2 - (2一フルオロー 4一ョードフエニルァミノ）フエ二 ル]アミド （例示化合物番号 4一 3 9 8 )
4一ホルミル—ピペリジン一 1一スルホニックァシッド [3， 4ージフルオロー 2— (2—フルオロー 4一ョードフエニルァミノ）一フエニル]一アミド（1 5 0mg， 0. 2 7ramol)と 4ーヒドロキシベンジルァミン （1 9 8 mg, 1. 6 1匪 ol) を実施例 2 2 •7と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 2 0mg, 6 9 %)を得 た。
1H-NMR (400MHz,画 SO- d6) δ: 0.92-1.05 (2Η, m).. 1.32(1H, m)， 1.55-1.65(2H, m) , 2.38-2.49 (4H, i) , 3.45-3.47 (2H, m), 3.68 (2H, s)， 6.39-6.54(1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16(2H, d， J=8.8Hz), 7.19-7.30(1H, m)， 7.30-7.33 (1H, m), 7.54-7.57 (2H, m) , 9.38(1H, br s)
HPLC (B) : 6.1分 実施例 2 3 1
1, 4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4· 5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [4 -フルォ口 -2 -（2 -クロ口- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4 _ 3 1 6) '
Ν2_(2-クロ口- 4-ョードフエ二ル）- 4-フルォロ-ベンゼン- 1， 2-ジアミン (2.5g)と 1, 4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン -8-スルフォニルク口ライド（4.2g)をピリ ジン （15ml) に溶解し、 65でで 8時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて抽 出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)を用いて精 製することにより、 標記化合物 （735mg) を得た。 1H-NMR (CDCI3) 6 1.69-1.72 (4H, m)， 3.36-3.39 (4H, m), 3.92 (4H, s)， 6.39 (1H, s)， 6.72-6.81 (3H, m)， 6.94 (1H, dd, J=2.9， 9.4Hz), 7.34 (1H， dd, J=5.5, 8.6Hz), 7.41 (lH， ' dd， J=2.2, 8.8Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz) 実施例 232
4 -ォキソ -ピペリジン -1-スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一ドフェニル ァミノ） -4-フルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 4— 3 1 7)
1，4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [4 -フルォロ - 2- (2-クロ口- 4 -ョードフエニルアミノ） -フエニル]アミド（700mg)の、 メタノ-ル (10ml), アセトン（15ml)、 水（15ml)混合溶液に、 ρ-,トルエンスルホン酸 1 水和物 (800mg)を加え、 65°Cでー晚攪拌した。 0°Cで反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標記化 合物（356mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 2.54 (4Η, t， J=6.6Hz) , 3.63 (4H, t, J=6.6Hz), 6.19 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.77-6.81 (2H, 111), 6.97 (1H. dd, J=2.2, 9.5Hz) , 7.34 (1H, dd, J-5.9, 8.8Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz)， 7.71 (1H, d, J=l.5Hz)
HPLC (B) :4.9分 実施例 233
4 -ヒドロキシ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ-ド -フエ ニルァミノ）-4-フルォロ-フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 28 5) 4 -ォキソ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョードフエニル ァミノ）- 4-フルォ口-フエニル]アミド（95mg)を塩化メチレン（4ml)に溶解し、 0°Cに 冷却した。ここにジイソブチルアルミニウムヒドリ ド（DIBAH)' (1.0Mへキサン溶液、 3.5ml.) をゆっくり滴下し、 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 室温に昇温し 30分攪拌した。 反応液にセライトを加え、 攪拌した後、 ろ過した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル =1/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（68mg)を得た。
1H-N R (CDC13) δ ： 1.53 (1H, s)， 1.58-1.65 (2H, ra) , 1.87-1.94 (2H, m) , 3.12-3.18 (2Η， m), 3.53-3.48 (2Η, m), 3.86-3.90 (1Η， m), 6.08 (1Η, s)， 6.67 (m， s)， 6.76-6.81 (2H, m)， 6.96 (1H， dd, J=2.9, 10.3Hz), 3.77 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 7.43 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz)
HPLC(B):3.5分 実施例 2 34 '
4 -メチルァミノ-ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2- (2 -クロ口- 4 -ョ-ド -フ ェニルァミノ）- 4-フルォ口-フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 2 6 2)
4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） -4-フルォロ-フエニル]アミド（lOOmg)の塩化メチレン（1.98ml)とトリフルォロ酢 酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攆拌下 メチルアミン（2M THF溶液， 0.5ml)を加えた後 室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（121mg)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪 拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジェチルェ-テルで固体を洗浄することにより、 標記化合物（72mg)を得た。
1H-腿 R (CDC13) δ 1.31-1.38 (2Η, m), 1.88-1.93 (2H, m)， 2.41 (3H, s)， 2.44-2.51 (1H, m)， 2.89-2.95 (2H, m)， 3.71 (2H, dt， J=3.7, 12.5Hz), 6.66 (1H， s)， 6.75-6.81 (2H, m) , 6.95 (1H， dd, J=2.9, 10.3Hz) , 7.36 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 7.42 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.70 (1H, d， 1=2.2Hz) '
HPLC(B) :2.0分 実施例 2 3 5
4 -ィソプロピルァミノ-ピぺリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ- ド-フエニルァミノ） -4-フルォ口-フエニル]アミド （例示化合物番号 4一 2 6 5 ) 4-ォキソ -ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニル ァミノ）- 4-フルォ口-フエニル]アミド（lOOmg)とィソプロピルアミン（56mg)を実施 例 2 34と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（54mg)を得た。
HPLC(B):2.2分 実施例 236
4- [3, 4-ジフルォ口 -2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファモ ィル] -ピペラジン- 1-カルポキシリックアシッド tert-ブチルエステル (例示化合 物番号 3— 58)
3,4-ジフルォロ- N2-(2_フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1, 2-ジァミン（6.4g) と 4 -クロロスルフォ二ル-ピペラジン- 1 -カルボキシリックァシッド tert-ブチル エステル（10g)をピリジン （45ml) に溶解し、 65でで 5時間撹拌した。 系中に.水と酢 酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後 減圧下溶 媒を留去した。シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル =6/1)を用いて精製することにより 標記化合物 （3.½) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.42 (9H， s)， 3.14-3.17 (4H， m) , 3.39-3.42 (4H, m) , 5.65 (1H, s)， 6.14-6.18 (1H, m) , 6.71 (1H， s), 7.03-7.10 (1H， m)， 7.22-7.25 (2H, m), 7.39 (III, dd, J=l.6, 10.2Hz) 実施例 237
ピペラジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ -4-ョ-ド- フエニルァミノ）一フエニル]アミド (例示化合物番号 3— 1 6)
4- [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファモ ィル] -ピペラジン- 1-カルボキシリックァシッド tert-ブチルエステル（4g)を塩化 メチレン（12ml)とトリフルォロ酢酸（24ml)に溶解し、室温で 30分攪拌した。反応液 の溶媒を留去し、 1N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸： tチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸 ェチル） を用いて精製することにより、 標記化合物（3. lg)を得た。 1H-N R (DMS0-d6) δ： 2.73-2.76 (4H, m)， 2.97-2.99 (4H, m), 6.44 (1H, td, J=4.4, 8.8Hz)， 6.50-7.00 (1H, br)， 7.04-7.12 (1H， m) , 7.16-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, s)， 7.55 (1H， dd, J=2.2， 10.1Hz)
HPLC(B):1.6分 実施例 238
4 -（プロパン- 2-スルフォ二ル）-ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフル オロ- 2 -（2-フルオロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番 号 3 - 68)
ピペラジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド- フエニルァミノ）一フエニル]アミド（lOOmg)とジメチルァミノピリジン（71mg)の塩化 メチレン（3m 1)溶液に、室温でィソプロピルスルフ才ニルクロライド (42mg)の塩化メ チレン（0.2ml)溶液を滴下し、 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 反応を停止し 塩化メチレンで抽出した。 有機層の溶媒を留去し得られ た個体をジィソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（69mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.33 (6Η, d, J=6.6Hz), 3.14-3.21 (1H， m) , 3.27-3.34 (4H, m), 3.37-3.43 (4H, m) , 5.68 (1H, d, J=2.2Hz), 6.17-6.22 (1H， m), 7.08-7.15 (1H， m)， 7.23-7.30 (1H, m) , 7.44 (1H, dd, J=l.5, 10.3Hz)
HPLC (B) :4.9分 実施例 239
4-イソプロピル-ピペラジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォ口 -2- (2-フ ルォ口- 4-ョ -ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 3— 61) ピぺラジン-卜スルフォニックアシッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド（lOOmg)の塩化メ'チレン（1.98ml)とトリフルォ 口酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 アセトン（56mg)を加えた後、 室温で 30 分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（124mg)を加え、室温 で 4時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌 した。桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジィソプロピルェ-テルで固体を洗浄することに より、 標記化合物（18mg)を得た。 '
1H-NMR (CDC13) δ 1.01 (6Η, d， J=6.6Hz) , 2.51-2.53 (4H, m)， 2.65-2.75 (1H, m), 3.23-3.26 (4H, m) , 5.69 (1H, s)， 6.17-6.22 (1H, m) , 6.99-7.25 (2H, m)， 7.27-7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=l.5, 10.3Hz)
HPLC(B):1.4分 実施例 240
4 -シクロプロピルメチル-ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ - 2-(2—フルォ口- 4ーョ一ド—フエニルァミノ）—フエニル]アミド (例示化合物番号 3 - 8 9)
ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド（lOOmg)とシクロプロピルアルデヒド（75mg)を 実施例 2 3 9と同様に反応させ、後処理することにより 標記化合物（83mg)を得た。
HPLC(B):1.5分 実施例 24 1 ·
4-シクロへキシル-ピペラジン-卜スルフ才ニックァシッド [3,4-ジフルォロ-2-(2- フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ） -フエ二ル]アミド · (例示化合物番号 3— 9 0)
ピぺラジン- 1 -スルフォニックアシッド [3 , 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルアミノ）-フエニル]アミド (lOOmg)とシクロへキサノン (96mg)を実施例 2 3 9と同様に反応させ、 ·後処理することにより、 標記化合物（65mg)を得た。
HPLC(B) :1.6分 実施例 24 2
4- (4 -.メトキシ-ベンゼンスルフォニル）-ピぺラジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ一 一 (2-フルォロ -4-ョ一ド-フエニルアミノ） -フエニル]アミ ド (例示化合物番号 3— 9 1 )
ピペラジン-卜スルフォニックアシッド [3， 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド（l OOmg)のピリジン（0. 5ml )溶液に、 4-メトキシ- ベンゼンスルフォニルクロライド （48mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒 を留去し、 薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 ( 107rag) を得た。
HPLC (B) : 6. 7分 実施例 2 4 3
4 -ピリジン- 3-ィルメチル-ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4一ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 3
- 9 2 )
ピぺラジン-卜スルフ才ニックァシッド [3., 4-ジフルォロ- 2 -（2 -フルォ口 -4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (l OOmg)とニコチンアルデヒド（96mg)を実施例 2 3 9と同様に反応させ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 塩 化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去し-. 薄層シリカゲルクロマトグラフィー で精製することにより標記化合物 （80mg) を得た。
HPLC (B)： 1 · 2分 実施例 2 4 4
4 -（2-メトキシ- 1-メチル -ェチル）-ピぺラジン- 1-スルフォニック 7シッド [3, 4-ジ フルオロ- 2- (2 -フルォロ- 4-ョード-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合 物番号 3 - 9 3 )
ピぺラジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (l OOmg)とメトキシァセトン（86mg)を実施例 2 4 3と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（90mg)を得た。
HPLC (B) : 1 . 4分 実施例 2 4 5
4 -（4-メチル-ピペラジン- 1-力ルポニル） -ピペラジン- 1-スルフォニックァシッド
[3, 4-ジフルオロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード-フエニルアミノ） -フエニル]アミ ド (例示化合物番号 3— 9 4 )
ピぺラジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド- フエニルアミノ） -フエニル]アミド (l OOrag)とトリエチルアミン（80μ1)の塩化メチ レン（2ml)溶液に、 室温で N-メチルビペラジンカルポニルクロライド（78mg)を滴下 し、 4. 5 時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 反応を停止 し、 塩化メヂレンで抽出した。 有機層の溶媒を留去し得られた個体をジイソプロピ ルェ一テルで洗浄することにより、 標記化合物 (126mg)を得た。
1H-N R (CDC ") 6 ： 2. 36 (3H, s)， 2. 40-2. 52 (4H, in) , 3. 22-3. 25 (8H, m) , 3. 27-3. 34- (4Η, m) , 5. 79 (1Η, s) , 6. 18-6. 23 (1H, m)， 7. 07-7. 13 (1H, m) , 7. 25-7. 28 (3H, m)， 7. 43 (IH, dd, J=2. 2, 10. 3Hz)
HPLC (C) : 1 . 5分 実施例 2 4 6 ·
4- [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペラジン- 1-カルボキシリック アシッド アミド （例示化合物番号 3— 9 5 )
ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド- フエニルァミノ）-フエニル]アミド（l OOmg)のテトラヒドロフラン（2 ml )溶液に、室温 でトリメチルシリルイソィァネート（34mg)を滴下し、 ー晚攪拌した。 水を加え反応 を停止し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層の溶媒を留去し得られた個体をジイソ プロピルエーテルで洗浄することにより、 標記化合物（89rag)を得た。
HPLC (B) : 2. 1分 実施例 2 4 7 4 - [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペラジン- 1-カルポキシリック アシッド シクロへキシルアミド （例示 化合物番号 3 - 9 6 )
ピぺラジン- 1 -スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルアミノ）-フエニル]アミ ド（l OOmg)とシク口へキシルイソシァネート (37mg)を実施例 2 4 6と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (l l Omg)を得た。
HPLC (B) : 5. 2分 実施例 2 4 8
4 - [3， 4-ジフルォロ- 2 -（2 -フルオロ- 4 -ョ一ド-フエニルアミノ） -フエニルスルファ モイル] -ピぺラジン- 1-カルボキシリック アシッド ジメチルアミド (例示化合物 番号 3 _ 9 7 )
ピペラジン - 1 -スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド（l OOmg)とジメチルァミノカルボニルクロライ ド（42mg)を実施例 2 4 5と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (106mg)を得た。
HPLC (B) : 3. 3分 実施例 2 4 9 ,
4 - [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピぺラジン- 1 -力ルポキシリック アシッド ェチルアミド' (例示化合物番 号 3 - 9 8 )
ピペラジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルアミノ） -フエニル]アミド (l OOmg)とェチルイソシァネ一ト (26rag)を実施 例 2 4 6と同様に反応させ、 水を加えて反応を停止し、 塩化メチレンで抽出後、 有 機相の溶媒を留去し、 薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、 標記化合物 （87mg) を得た。 HPLC(B) :2.9分 実施例 2 5 0
4 -（モルフオリン- 4-力ルポ二ル）-ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物 番号 3— 9 9)
ピぺラジン- 1 -スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (lOOmg)とモルフオリノカルポニルクロライド (58mg)を実施例 2 4 5と同様に反応させ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反 応を停止し、 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去し、 薄層シリカゲルクロ マトグラフィ一で精製することにより、 標記化合物 (35mg)を得た。
HPLC(C) :3.0分 実施例 25 1
4-ェチルァミノメチル -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ - 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 4 - 1 0 9 )
実施例 227 (b)により得られた、 4-ホルミル-ピぺリジン- 1-スルフォニックアシッド [3， 4-ジフルォロ- 2 -（2-フルォロ- 4 -ョード -フエニルァミノ）-フエニル] -アミ ド (lOOmg)の塩化メチレン（1.98ml)と 1、リフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌 下、 ェチルァミン（2M THF溶液， 0.5ml)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（118mg)を加え、 室温で 5時間 ffi拌した。 反応液 に炭酸水素ナトリゥムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ 過し、 ジェチルェ-テルで固体を洗浄することにより、 標記化合物（107mg)を得た。
HPLC(C) :1.7分 ， 実施例 2 52
4 -シクロペンチルァミノメチル -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物 番号 4— 1 1 3)
4-ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ - 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド（lOOmg)とシクロペンチルァミン（85mg) を実施例 2 5 1と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（108mg)を得た。
HPLC(C) :2.1分 実施例 2 5 3
4 -モルフオリン- 4-ィルメチル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフル オロ- 2 -（2 -フルォロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド（例示化合物番号 4-4 9 2)
4 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド（lOOmg)とモルフオリン（87mg) を実施例 2 5 1と同様に反応させ、後処理することにより 標記化合物（109mg)を得 た。
HPLC(C) :1.6分 実施例 2 5 4
4- [ (2-ヒドロキシ-ェチルァミノ）-メチル] -ピペリジン -1-スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルアミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 4 - 49 3)
4-ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフル'ォロ- 2- (2-フル ォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル] -アミド（lOOmg)と 2-ヒドロキシェチル ァミン（61mg)を実施例 2 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物（105mg)を得た。
HPLC(C) :1.5分 実施例 2 5 5 4- [(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ） -メチル]-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3， 4 -ジフルォロ- 2 -（2-フルォロ- 4-ョード-フエニルアミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 4一 494)
4-ホルミル-ピぺリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2-(2-フル ォロ- 4一ョ一ド—フエニルァミノ）一フエニル]一アミド（lOOmg)と 卜ァミノ- 2-プロパ ノール（75mg)を実施例 2 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合 物（107mg)を得た。
HPLC (C) :1.6分 実施例 2 5 6
4 -メチルアミノメチル -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4 -ョ一ド—フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 4
— 1 0 8)
4 -ホルミル-ピペリジン-レスルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォロ— 4—ョ一ド—フエニルァミノ）—フエニル]一アミ ド (lOOmg)の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸 (0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、メチルアミン（2M THF溶液， 0.5ml)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（118mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナト リウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 メ夕ノ ールで固体を洗浄することにより、 標記化合物 (23rag)を得た。
HPLC(C) :1.6分 実施例 2 5 7
4- (ベンジルァミノ-メチル）-ピペリジン -1-スルフォニックアシッド [3, 4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード-フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4 - 1 1 5)
4 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード-フエニルァミノ）-フエニル] -アミ ド（lOOmg)の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 ベンジルァミン (107mg)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（118nig)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥムの 飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 塩化メチレンで抽出し、 溶媒を留去してから シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物 （130mg) を得た。
HPLC(C):2.5分 実施例 2 5 8
4-[(4-メトキシ-ベンジルァミノ） -メチル] -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4 -ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルァミノ）-フエニル]アミ ド (例示化合物番号 4一 3 9 9 )
4 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フル ォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド（lOOmg)とパラメトキシベンジ ルァミン（137mg)を実施例 2 5 7と同様に反応させ 後処理することにより、標記化 合物 (129rag) を得た。
HPLC(C) :2.5分 実施例 2 5 9
4- [(2 -ヒドロキシ -1-メチル -ェチルァミノ） -メチル]-ピペリジン- 1-スルフォニッ クァシッド [3， 4 -ジフルオロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエ二ル] アミド (例示化合物番号 4一 4 9 5)
4 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフル'ォロ- 2- (2-フル ォ口- 4-ョ一ド—フエニルァミノ） -フエニル]一アミド (lOOmg)と 2-ァミノプロパノー ル（104mg)を実施例 2 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (104mg)を得た。
HPLC(C) :1.6分 実施例 2 6 0 ァセティックァシッド 卜 [3， 4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルアミ ノ）-フエニルスルファモイル]-ピぺリジン- 3-ィルメチルエステル （例示化合物番 号 5-280)
実施例 123により得られた、 3-ヒドロキシメチル-ピペリジン- 1-スルフォニック ァシッド- [3， 4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル] アミド （97mg) を塩化メチレン （3.5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに N-メチ.ル モルホリン (60μ1)、 ヒドロキシベンゾトリアゾール (36rag)、 さらに水溶性力ルポ ジイミド塩酸塩 （WSC-HCl) (70mg) を加えた。 次いで酢酸（32nig)を加えて 4(T で 2 日間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を 留去し、 薄層シリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物 (55mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.45-1.80 (2Η, m) , 1.81-1.90 (2H, m) , 1.87-1.95 (1Η, m)， 2.06 (3H, s)， 2.64 (1H, dd, J=9.5, 11.7Hz), 2.81 (1H, td， 1=2.9, 12.5Hz), 3.60 (1H, dt， J=3.1, 11.7Hz), 3.66 (1H, dd, J=3.7, 12.5Hz) , 3.85-3.98 (2H， m), 5.69 (1H, d, 1=2.2Hz), 6.20-6.34 (1H， m), 7.08-7.15 (1H， m) , 7.25-7.28 (3H, m), 7.43 (1H， dd, J=1.5， 10.3Hz)
HPLC(B):5.8分 実施例 26 1
1 - [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッド (3-ィミダゾ一ル -1-ィル -プロピ ル）-アミド (例示化合物番号 5-281) '
1-[3，4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピぺリジン -3-力ルポキシリックァシッド（80mg)を塩化メチレン（3m 1 )に溶 解し 0でに冷却した。 ここに N -メチルモルホリン (48μ1)、 ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（29mg)、さらに水溶性カルポジイミド塩酸塩（WSC-HC1) (56mg)を加えた。 次いで N- (3-ァミノプロピル）イミダゾール（54mg)を加えて 40でで一晩撹拌した。水 を加えて反応を停止し、 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノール =5/1)を用 いて精製することにより、 標記化合物（73mg)を得た。
1H-NMR (CDCL3) 6： 1.49-1.59 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m) , 1.73-1.77 (1H, m) , 1.95-2.02 (2H， m), 2.05-2.27 (lH,m), 2.92-3.00 (lH,m), 3.05 (1H, dd, J=8.8， 12.5Hz), 3.14-3.22 (lH，m)， 3.32-3.40 (1H, m) , 3.44-3.55 (2H, m)， 3.95-4.06 (2H， DI), 5.77-5.80 (1H， m), 6.28 (1H, td, J=2.9， 8.8Hz), 6.66 (1H, d， J=2.2Hz) , 6.93 (1H, s), 7.00-7.11 (2H, m)， 7.25-7.26 (2H， in), 7.36 (1H， dd, J=2.2, 10.3Hz), 7.50 (1H, s)
HPLC(C) :1.5分 実施例 2 6 2
[2 -（{卜 [3， 4-ジフルオロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスル ファモイル] -ピペリジン- 3-カルボ二ル卜ァミノ） -ェチル] -カルバミックァシッド tert-ブチルエステル (例示化合物番号 5-282)
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピぺリジン- 3 -カルボキシリックアシッド（lOOmg)と tert-ブチル N-(2-ァ ミノェチル）力ルバメート（75mg)を実施例 26 1と同様に反応させ 後処理すること により、 標記化合物（105mg)を得た。
HPLC(D) :2.6分 実施例 2 6 3
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]-ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッド (フラン- 2-ィルメチル） -アミド
(例示化合物番号 5-283)
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッ ド（lOOmg)とフルフリルアミン (42mg)を実施例 2 6 1 と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (102mg)を得た。 HPLC(D) :2.6分 実施例 2 64
4 -（ピリジン- 3-ィルアミノメチル）-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジ フルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル]アミド. （例示化合 物番号 4- 496)
4 -ホルミル-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4 -ジフルォ口- 2- (2-フル ォロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル] -アミド（lOOmg)と MS4A (lOOmg)のオル トギ酸トリメチル（ 1)溶液に 3-ァミノピリジン（18mg)を加え、 室温で 3.5時間攪 拌した。 不純物をろ過で取り除いた後、 溶媒を留去し、 残渣の塩化メチレン（2ml) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（118mg)を加え、室温で 1 日攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。塩化メチレン で抽出し、 溶媒を留去してからシリ力ゲル薄層クロマトグラフィ一で精製して標記 化合物 （84mg) を得た。
HPLC(C) :1.9分 実施例 2 6 5
4 - [(3 -クロロ- 4-フルォロ-フエニルァミノ） -メチル]-ピペリジン- 1-スルフォニッ クァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2-(2 -フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル] アミド (例示化合物番号 4-497)
4 -ホルミル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フル ォロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル] -アミド (lOOmg)と 3 - 口口- 4-フルォ ロア二リン（27rag)を、 実施例 2 64と同様に反応させ、 後処理することにより、 標 記化合物 （84mg) を得た。
HPLC(D) :6.6分 実施例 2 6 6
1,4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [3， 4， 6-トリ フルオロ- 2 -（2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合 物番号 4-498)
参考例 9で得られた、 3,4, 6-トリフルォロ- N2- (2-フルォ口- 4-ョードフエニル）ベン ゼン- 1,2-ジァミン（4g)のピリジン（8.5ml)溶液に室温で攪拌下、 1,4-ジォキサ -8- ァザ-スピロ [4， 5]デカン- 8-スルフォニルクロライド (6.3g)を室温で加えた後、 昇温 し、 65°Cで一晩攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 した後、 有機層を無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2/1) を用いて精製することによ り、 標記化合物（6.2g)を得た。
. 1H-NMR (CDC13) δ： 1.71-1.74 (4Η, m) , 3.37-3.40 (4H, m), 3.94 (4H, s)， 6.03 (1H, s), 6. 6 (1H, td, J=4.9, 8.5Hz)， 6.76 (1H, td, J=6.7, 9.6Hz), 7.14 (1H, s), 7.26-7. 9 (1H, m) , 7.38 (1H, dd, J-2.1, 0.1Hz) 実施例 267
4-ォキソ-ピペリジン - 1 スルフォニックァシッド [3,4, 6 -トリフルォロ- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4 - 499) 1,4-ジォキサ -8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン -8-スルフォニックァシッド [3， 4， 6-トリ フルオロー 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）—フエニル]アミド (4.7g)の、メ タノ-ル（65ml)、 アセトン（100ml)、 水（100ml)混合溶液に、 p-トルエンスルホン酸 1 水和物（6.6g)を加え、 65°Cで一晩攪拌した。 0°Cで反応液に水を加えた後、 酢酸エヂ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸'ナトリウムを用 いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標 記化合物（4.0g)を得た。
1H-蘭 R (CDC13) 6 2.43-2.47 (4H, m), 3.50-3.54 (4H, m) , 6.04-6.10 (1H, br), 6.42.(1H, td, J=4.2， 8.4Hz), 6.70 (1H, td, J=6.6, 9.4Hz), 6.97 (1H, s)， 7.22-7.26 (1H， m), 7.34 (1H, dd, 1=2.1, 10.3Hz) 実施例 2 6 8
4 -メチルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッ ド [3， 4, 6-トリフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4-479)
4 -ォキソ-ピペリジン- 1 スルフォニックァシッド [3, 4， 6-トリフルォロ -2- (2-フ ルォ口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミ ド（lOOmg)の塩化メチレン (1.98ml)とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、メチルァミン（2M THF溶液，0.41ml)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（118mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナト リウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジェチ ルェ-テルで固体を洗浄することにより、 標記化合物 (HOnig)を得た。
1H-NMR (画 SO - d6) 5： 1.33 (2H, qd， 3.7, 12.5Hz), 1.86-1.90 (2H, m), 2.45 (3H, s)， 2.69-2.75 (1H, m), 3.57-3.61 (4H, m), 6.37 (1H, td, J=5.1, 8.8Hz), 7.05-7.12 (1H, ra), 7.30 (1H， d， J=8.1Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 11.0Hz), 8.15 (1H, s)
HPLC(B) :1.9分 実施例 2 6 9
4-イソプロピルアミノ-ピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [3,4, 6-トリフルォ ロ- 2 -（2 -フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルアミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番号 4-482)
4 -ォキソ -ピペリジン- 1 スルフォニックァシッド [3,4, 6-卜リフルォロ- 2- (2-フ ルォ口- 4-ョ一ド-フエニルァミノ）-フエニル]アミド (lOOmg)とィソプロピルアミン (49mg)を実施例 2 6 8と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (lOOmg)を得た。
HPLC (B) :2.2分 実施例 2 7 0 1,4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [3,4, 5-トリフ ルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョードフエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物 番号 4-500)
3， 4, 5-トリフルォロ- N2-(2-フル才ロ- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1,2-ジアミン (1.2g)と 1，4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4, 5]デカン- 8-スルフォニルクロライド (1.9g)をピリジン （2.5ml) に溶解し、 65°Cで一晩撹拌した。 系中に水と酢酸ェチル を加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1)を用い て精製することにより、 標記化合物 （1.2g) を得た。
1H-N R (CDC13) <5 ： 1.73-1.77 (4H, m) , 3.35-3.39 (4H, m)， 3.96 (4H, s)， 5.31-5.33 (1H, m) , 6.11-6.17 (1H, m) , 6.98 (1H. s)， 7.24-7.31 (2H， m)， 7.42-7.45 (1H, m) , 実施例 27 1
4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4, 5-トリフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）—フエニル]アミド (例示化合物番号 4-501) 1, 4-ジォキサ- 8-ァザスゼ口 [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [3, 4, 5-トリフ ルオロ- 2-（2 -フルォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド（1.2g)の、 メタ ノ-ル（16ml)、 アセトン（24ml)、 水（24ml)混合溶液に、 p -トルエンスルホン酸 1水和 物（1.3g)を加え、 65°Cでー晚攪拌した。 0 で反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ'ムクロマトグラ フィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標記化 合物（820mg)を得た。
1H—醒 R (CDC13) δ： 2.53-2.58 (4H， m)， 3.58-3.63 (4H, m) , 5.36-5.39 (1H， m) , 6.12-6.16 (1H， in), 7.12 (1H， s), 7.22-7.28 (3H, m) , 7.45 (1H, dd, ]=2.1, 10.5Hz) 実施例 272 4 -ィソプロピルァミノ-ピベリジン-卜スルフォニックアシッド [3， 4， 5-トリフルォ 口- 2-(2 -フルオロ- 4-ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 4-502) , ■ 4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4， 5-トリフルォロ- 2- (2-フル ォロ- 4-ョードフエニルァミノ） -フエ二ル]アミド（lOOmg)の塩化メチレン（1.98ml) とトリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 ィソプロピルアミン (59mg)を加えた後、室温で 30分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム（118mg)を加え、室温で一晚攙拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥムの飽和 溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジェチルェ一テルで 固体を洗浄することにより、 標記化合物 (90mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.05 (6Η, d， 6.6Hz), 1.33 (2H, qd， J=4.4, 11.0Hz), 1.91 (2H, dd， 2.9， 13.2Hz), 2.65-2.72 (1H， m), 2.88-2.97 (3H, ra), 3.69 (2H, dt, J=3.7, 13.2Hz), 5.41 (1H, s) . 6.13 (1H, t, J=8.8Hz), 7.22-7.28 (3H, m) , 7.43 (1H, dd, 1 = 2.2, 10.3Hz)
HPLC(B):2.0分 実施例 2 7 3
4 -シクロプチルアミノ-ピペリジン -1-スルフォニックァシッド [3,4,5-トリフルォ ロ- 2 -（2 -フルオロ- 4 -ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 4-503)
4-ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4， 5-トリフルォロ- 2- (2-フル ォ口- 4 -ョ一ドフエニルアミノ） -フエニル]アミ ド (lOOmg)とシクロプチルアミン (71mg)を実施例 2 7 2と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（32mg) を得た。
HPLC(B):2.1分 実施例 2 74
4 -（ェチル-メチル -アミノ） -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4,5-トリフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物 番号 4-504)
4 -ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4， 5-トリフルォロ- 2- (2-フル ォロ—4—ョ―ドフエニルァミノ）—フエニル]アミド（lOOmg)とェチルメチルァミン
(59mg)を実施例 2 7 2と同様に反応させ、 シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精 製して、 標記化合物（44mg)を得た。
HPLC (B) : 1. 9分 実施例 2 7 5
4_ (2-メトキシ-ェチルァミノ） -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4, 5-トリ フルォロ- 2- (2 -フルォ口- 4 -ョード-フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合 物番号 4-505)
4-ォキソ -ピペリジン-卜スルフ才ニックァシッド [3, 4, 5-トリフルォ口- 2- (2-フル ォロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド（l OOmg)と 2-メトキシェチルアミ ン（75mg)を実施例 2 7 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (98rag)を得た。
HPLC (B) : 1. 9分 実施例 2 7 6
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピロリジン- 2-カルポキシリックァシッドメチルエステル (例示化合物番 号 7- 15) '
3， 4-ジフルォロ - N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1 , 2-ジアミン (639mg)のピリジン（1. 5ml)溶液に室温で攪拌下、 1 -クロロスルフォニル-ピロリジン - 2-カルポキシリックァシッドメチルエステル（l.Og)'を室温で加えた後、 昇温し、 65°Cで 4時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（600mg)を得た。
1H-N R (CDC13) δ： 1.86-2.09 (3Η, m), 2.25-2.36 (1H, m) , 3.33-3.38 (1H, m)， 3.50-3.56 (1H, m) , 3.70 (3H， s)， 4.50 (1H, dd, J=4.3， 8.7Hz), 6.14-6.17 (1H, m)， 6.30 (1H, td, J=3.4, 8.9Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.21-7.25 (1H， m), 7.29 (1H, s)， 7.34-7.41 (2H, m) 実施例 2 7 7
2-ホルミル-ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ 口- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 7-16) 卜 [3, 4 -ジフルオロ- 2 -（2 -フルォロ- 4 -ョ一ド-フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピロリジン- 2-力ルポキシリックァシッドメチルエステル（580mg)を塩化メ チレン（12ml)に溶解し - 78 に冷却した。 ここにジイソプチルアルミニウムヒドリ ド （DIBAH) (1.5M トルエン溶液 3.5ml) をゆっくり滴下し 2時間撹拌した。 反応 液に水を加えた後、 室温に昇温し 30分攪拌した。 反応液にセラィトを加え、 攪拌し た後、 ろ過した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1)を用いて精製することにより 標 記化合物（270mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.77-1.86 (1H, m) , 1.93-2.02 (1H， m) , 2.07-2.26 (2H, m)， 3.35-3.52 (2H, m) , 4.39 (1H, dd, J=4.5, 9.0Hz), 5.97 (1H, s)， 6.28 (1H, td, J=2.5, 8.7Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m) , 7.35-7.39 (1H, m) , 7.41 (1H, dd, J-l.9, 10.3Hz), 9.48 (1H, s) 実施例 2 7 8
2 -メチルアミノメチル -ピロリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ - 2-（2 -フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 7-17).
2 -ホルミル-ピロリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ ロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド（130mg)の塩化メチレン（1.98ml)と トリフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 メチルァミン（2M THF 溶 液， 0.62ml)を 0でで加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム（157mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナ トリウムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 塩化メチレンで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、 標記化合物（31mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.60-1.66 (1H, m) , 1.82 - 1.99 (2H, m)， 2.04-2.15 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.71-2.78 (2H， m) , 3.25-3.28 (1H, m) , 3.49-3.53 (1H, m) , 4.17-4.27 (1H, m), 6.37 (1H, td, J=3.7, 8.8Hz), 6.60 (1H， s)， 6.94-7.00 (1H, m) , 7.20-7.30 (3H， m), 7.38 (1H, dd, J=2.9, 10.3Hz)
HPLC(B):i.8分 実施例 2 7 9
2 -（ィソプロピルアミノ-メチル） -ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口— 2— (2 -フルォロ— 4一ョ一ド—フエニルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物 番号 7-18) +
2 -ホルミル-ピロリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4 -ジフルォロ- 2- (2-フルォ 口- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド (130mg)の塩化メチレン（1.98ml)と トリフルォロ酢酸 (0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 イソプロピルアミン（73mg) を実施例 278と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（25mg)を得 た。 '
HPLC(B) :2.0分 実施例 280
1， 4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2, 4 -ジフルォ 口- 6-.(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4-506) 3， 5-ジフルォロ- N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1,2-ジァミン（3g)と 1， 4-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4， 5]デカン -8-スルフォニルク口ライド（5. Og)をピリ ジン （6.5ml) に溶解し、 65でで 6.5時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて 抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1)を用いて精製す ることにより、 標記化合物 （4.46g) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ ： 1.72-1.75 (4Η, m), 3.39-3.42 (4H, m), 3.94 (4H, s)， 6.39-6.45 (1H, m) , 6.56-6.62 (1H, m), 7.99-7.03 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.45 (1H， dd， J=l.7, 9.7Hz) . 実施例 281
4 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2,4-ジフルォ口- 6- (2-フルォロ -4-ョードフエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 4-507)
1， 4-ジォキサ -8-ァザスピ口 [4· 5]デカン- 8-スルフォニックァシッド [2， 4-ジフルォ ロ- 6- (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）-フエニル]アミド（4g)の、 メタノ-ル (50ml)、 ァセトン（75ml)、 水（75ml)混合溶液に、 p -トルエンスルホン酸 1 水和物 (4.4g)を加え 65°Cでー晚攪拌した。 0°Cで反応液に水を加えた後 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ― (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標記化合 物（3.8g)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 2.51-2.54 (4Η, m) , 3.60-3.63 (4H， m)， 6.38-6.43 (1H, m) , 6.57-6.62 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m) , 7.22 (1H, s)， 7.39-7.43 (1H, m) , 7.47 (1H, dd， J-1.6, 9.5Hz) 実施例 282
2-メチルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2,4-ジフルォ口- 6- (2 -フ ルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4-538) 4-ォキソ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2,4-ジフルォ口- 6- (2-フルォロ - 4 -ョードフエニルァミノ）-フエニル]アミド（105mg)の塩化メチレン（1.98ml)とト リフルォロ酢酸（0.02ml)の混合溶液に室温で攪拌下、 メチルァミン（2M THF 溶 液， 0.5ml)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（127mg)を加え、室温で 2時間半攪拌した'。反応液に炭酸水素ナトリウ ムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 桐山漏斗で反応液をろ過し、 ジェチルェ 一テルで固体を洗浄することにより、 標記化合物（99mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ ： 1.31-1.40 (2Η, in), 1.84-1.92 (2H, m)， 2.42 (3H， s) , 2.44-2.51 (1H， m) , 2.88-2.95 (2H, m)， 3.71-3.76 (2H, m), 6.40-6.45 (1H, m) , 6.59-6.62 (1H， m), 7.00-7.05 (1H， m)， 7.36 (1H, s), 7.40-7.42 (1H， m)， 7.47 (1H, dd, J=1.5， 9.5Hz)
HPLC(B) :1.7分 実施例 283
4 -ィソプロピルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックアシッド [2, 4-ジフルォロ -6- (2 -フルオロ- 4 -ョード -フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 4-541)
4 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2,4-ジフルォロ- 6-(2-フルォロ - 4 -ョードフエニルァミノ）-フエニル]アミド（105mg)とィソプロピルアミン（59mg) を実施例 282と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（42mg)を得 た。
HPLC(B):2.1分 ' 実施例 284
4-シクロブチルアミノ-ピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2，4-ジフルォロ -6-（2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 4-542)
4-ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2,4-ジフルォロ- 6- (2-フルォロ -4 -ョードフエニルァミノ）-フエニル]アミド（105mg)とシクロプチルァミン（71mg) を実施例 2 8 2と同様に反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、 標記化合物（97mg)を得た。
HPLC (B) : 2. 1分 実施例 2 8 5
4- (2 -ヒドロキシ -ェチルァミノ） -ピペリジン -1-スルフォニックァシッド [2， 4-ジフ ルォ口- 6 -（2 -フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (例示化合物 番号 4-545) ,
4 -ォキソ -ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2, 4-ジフルォロ- 6- (2-フルォロ 一 4一ョ一ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド (105mg)と 2-アミノエタノール（61mg) を実施例 2 8 2と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（85mg)を得 た。
HPLC (B) : 1. 7分 実施例 2 8 6
4- (2-メトキシ-ェチルァミノ） -ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2， 4-ジフル オロ- 6- (2 -フルオロ- 4 -ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド (例示化合物番 号 4-544)
4-ォキソ -ピペリジン -1-スルフォニックァシッド [2, 4-ジフルォロ- 6- (2-フルォロ - 4 -ョードフエニルアミノ） -フエニル]アミ ド (105mg)と 2-メトキシェチルアミン (75mg)を実施例 2 8 2と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（39mg) を得た。
HPLC (B) : 1. 9分 実施例 2 8 7
(-）- 3·-ィソプロピルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 5-70) ' 実施例 1 0 4により得られた 3-イソプロピルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニッ クァシッド [3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル] アミド a.5g)をキラルパック AD (ダイセル化学工業 （株） 製、 移動相 （へキサン： エタノール：メタノール：ジェチルァミン =90 :5 :5:0.0)を用いて HPLC分取し、 標記化合物（0.67 g)を得た。
HPLC(F):8.6分
[o!]D=-0.044deg 実施例 288
(+) -3-ィソプロピルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド （例示化合物番号 5-70)
実施例 2 8 7と同様に 実施例 1 04により得られた 3-イソプロピルァミノ-ピぺ リジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4 -ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ-ド -フエ ニルァミノ）一フエニル]アミド (1.5g)の HPLC分取を行い、 標記化合物（0.65g)を得 た。
HPLC (F) :10.2分
[a]D=+0.046deg 実施例 289
3-ホルミル- 4-ォキソ-ピペリジン -1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ - 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルアミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 3-100)
ナトリウムメトキシド（617mg)のトルエン（6ml)溶液に室温でギ酸ェチル（0.92ml)の トルエン（lml)溶液を滴下した。 さらに 4-ォキソ-ピペリジン- 1-スルフォニックァ シッド [3， 4-ジフルォロ- 2 -（2 -フルォロ- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド のトルエン（6ml)溶液滴下し、 一晩攪拌した。 反応液に水を加え抽出し、 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層に濃塩酸を加え p H 1にした後さらにジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン/酢酸ェチル =2/1) を用いて精製することにより、 標記化合物（1.15g) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 2.52 (2Η, t， J=5.9Hz), 3.48 (2H， t， J-5.9Hz) , 4.07 (2H, s)， 5.69 (1H， s)， 6.17-6.22 (1H, m), 6.81 (1H，S), 7.08-7.15 (1H, m) , 7.24-7.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd， J=2.0, 10.6Hz), 8.51 (1H， s) 実施例 290
3-ヒドロキシメチレン- 4-ィソプロピルィミノ -ピペリジン- 1-スルフォニックァシ ッド [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ド -フエニルアミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 3-101)
3-ホルミル- 4-ォキソ-ピぺリジン- 1-スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォ口 —2- (2-フルォロ— 4一ョ一ド—フエニルァミノ）一フエニル]アミド（300mg)の塩化メチレ ン（5.94ml)とトリフルォロ酢酸（0.06ml)の混合溶液に 0度攪拌下、 イソプロピルァ ミン（0.23ml)を加えた後、室温で 45分攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリゥム（344mg)を加え、室温で 時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥ ムの飽和溶液を加えた後、 30分攪拌した。 塩化メチレンで抽出し、 溶媒を留去する ことにより標記化合物（320mg)を得た。
1H -丽 R (CDC13) δ： 1.24 (6Η, d, 6.7Hz), 1.40 (2H, t, J=6.3Hz) , 3.37-3.45 (1H, m), 3.48 (2H， t， J = 6.3Hz), 3.97 (2H, s), 6.19 (1H, td， J = l.6, 8.6Hz), 6.58 (1H， d, 12.9Hz), 7.01-7.09 (1H， m) , 7.22 (1H， s)， 7.24-7.31 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J=2.0, 10.6Hz), 9.99 (1H, br) 実施例 29 1
3 -ヒドロキシメチル -4-イソプロピルアミノ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3,4-ジフルォロ-2-（2-フルォロ-4-ョ一ド-フエニルアミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 3-102)
3 -ヒドロキシメチレン- 4-ィソプロピルィミノ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシ ッド [3， 4ージフルオロー 2— (2—フルォロ— 4ーョ一ド—フエニルァミノ） -フエニル]アミド (150mg)の塩化'メチレン（3ml)溶液に室温で攪拌下、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリゥム（161mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥムの飽和 溶液を加えた後、 一晩攪拌した。 塩化メチレンで抽出し、 溶媒を留去して得られた 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 10/1=酢酸ェチル /メタ ノ一ル）を用いて精製することにより、標記化合物（ジァステレオマ一混合物， 70mg) を得た。
HPLC (B) : 1. 7分 実施例 2 9 2
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 4， 4-ジカルボキシリックァシッドジェチルエステル （例示化 合物番号 4-553)
(a) 1-ベンジル-ピペリジン- 4, 4-ジカルポキシリックァシッドジェチルエステル 卜ベンジル-ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（3. 7g)のテト ラヒドロフラン（60ml)溶液に、 一 78°Cで攪拌下、 リチウムジイソプロピルアミド (11. 3ml)を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液にクロロギ酸ェチル（1. 45ml)を ゆっくり滴下し、 1時間半攪拌した。 0. 5N塩酸水溶液を加えた後、 室温まで昇温さ せ、 ジェチルェ一テルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し'、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =6/1 ) を 用いて精製することにより、 標記化合物（1. 6g)を得た。
(b)ピぺリジン- 4， 4-ジカルポキシリックァシッドジェチルエステル
卜べンジル-ピペリジン- 4, 4-ジカルポキシリックァシッ ドジェチルエステル (1. 45g)のエタノール（30ml)溶液に、室温で水酸化パラジウム—炭素を（30mg)加え、 水素ガス中、 65°Cに昇温し、 ー晚撹拌した後、 セライトろ過した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェ チル） を用いて精製することにより、 標記化合物（478mg)を得た。
(C)卜クロロスルフォニル -ピ.ぺリジン- 4, 4-ジカルポキシリックァシッドジェチル エステル
塩化スルフリル（0. 15ml)の塩化メチレン（8ml)溶液に- 78でで攪拌下、 ピペリジン - 4， 4-ジカルボキシリックァシッドジェチルエステル（430mg)およびジメチルァミノ ピリジン（213mg)の塩化メチレン（2ml)溶液を加えた後、 昇温し、 室温で 3時間攪拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー. ' (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1) を用いて精製することにより、標記化合物 (453mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 1. 28 (6Η, t, J=7. OHz) , 2. 30-2. 35 (4H， m) , 3. 30-3. 47 (4H, m) , 4. 25 (4H, q. 7. 43)
(d)卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスルフ ァモイル] -ピペリジン- 4， 4-ジカルポキシリックァシッドジェチルエステル
3, 4-ジフルォロ -N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）ベンゼン- 1 , 2-ジアミン ( 191mg) と 1 -ク口ロスルフォ二ル-ピペリジン- 4, 4-ジカルボキシリックァシッド 'ジェチルエステル（430mg)をピリジン（0. 5ml)に溶解し、 65でで 6時間撹拌した。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させた。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へ キサン /酢酸ェチル =5/1)を用いて精製することにより、 標記化合物（305mg)を得た。
1H -丽 R (CDC13) (5： 1. 23-1. 28 (6H, m) , 2. 1 1-2. 14 ' (4H, m) , 3. 26-3. 31 (4H, m) , 4. 18-4. 24 (4Η, m) , 5. 70 (1Η, s)， 6. 19 (1H, td， J=l . 6, 8. 6Hz) , 6. 63 (1H， s)， 7. 08-7. 14 (1H, m) , 7. 24-7. 29 (2H, m) , 7. 43 (1H, dd, J=2. 0, 10. 2Hz) 実施例 293
卜 [3， 4 -ジフルオロ- 2-(2 -フルォ口- 4 -ョ一ド-フエニルァミノ） -フエニルスルファ モイル]- 4-ホルミル-ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル
(例示化合物番号 4-554)
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル] -ピペリジン- 4， 4-ジカルポキシリックァシッドジェチルエステル（lOOmg)を トルエン（4.0ml)に溶解し、 - 78°Cに冷却した。 ここにジイソプチルアルミニウムヒ ドリド （DIBAH) (1.5 トルエン溶液、 0.6ml) をゆつくり滴下し、 約 1時間半撹拌 した。反応液に水を加えた後、 室温に昇温し 30分攪拌した。 反応液にセラィ 1、を加 え、 攪拌した後、 ろ過した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1)を用いて精製すること により、 標記化合物（40nig)を得た。
1H-NM (CDC13) δ： 1.28 (3Η, t， 8.9Hz), 1.98-2.04 (2H, m) , 2.12-2.19 (2H, m)， 3.26-3.40 (4H, m), 4.24 (2H, q, J=8.4Hz), 5.76 (1H， s), 6.19 (1H, td, J=3.1, 10.2Hz), 6.62 (1H， s) , 7.06-7.13 (1H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.43 (1H， dd, J=3.1， 11.0Hz), 9.53 (1H, s) 実施例 294
1- [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルアミノ）-フエニルスルファ モイル]- 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン- 4-カルボキシリックァシッドエチルエス テル (例示化合物番号 4-555)
卜 [3， 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルアミノ）-フエニルスルファモイ ル] -4-ホルミル-ピペリ'ジン- 4-カルポキシリックアシッドェチルエステル（40mg)の塩 化メチレン（0.99ml)とトリフルォロ酢酸（0.01ml)の混合溶液に室温で攪拌下、メチルァ ミン（2M T,HF溶液， 0.17ml)を加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液にトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（44mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナト リウムの飽和溶液を加えた後、 30 分攪拌した。 塩化メチレンで抽出し、 溶媒を留去し てからシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物 （20mg) を得た。 1H-NMR (CDCI3) δ： 1.27 (3H, t， 7.3Hz), 1.50-1.55 (2H, m)， 2.11-2.14 (2H， m) , 3.00-3.06 (2H， m), 3.56 (2H, td, J=3.7, 12.5Hz) , 3.62 (2H， s), 4.21 (2H, q, J=7.3Hz), 5.69 (1H， s)， 6.19 (1H， td, J = l.5, 8.8Hz), 6.62 (1H, s), 7.07-7.14 (1H, m) , 7.23-7.31 (2H, m) , 7.43 (1H， dd， J=2.2, 10.3Hz)
HPLC(B):4.0分 実施例 2 9 5
卜 [3, 4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ）-フエニルスルファ モイル]- 4-メチル -ピぺリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル （例 示化合物番号 4-556)
(a)卜べンジル -4-メチル-ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル 卜べンジル-ピペリジン- 4 -力ルポキシリックァシッドェチルエステル (5g)のテトラ ヒドロフラン（80ml)溶液に —78tで攪拌下 リチウムジイソプロピルアミド（20ml) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液にヨウ化メチル（1.38ml)をゆっくり滴下 し、 1時間攪拌した。室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫 酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1) を用いて精製 することにより、 標記化合物（4. lg)を得た。
(b) 4-メチル -ピペリジン- 4 -カルボキシリックァシッドエチルエステル
卜べンジル -4-メチル -ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル (3.8g)のエタノール (80ml)溶液に、室温で水酸化パラジウム一炭素を（30nig)加え、 水素ガス中、 65でに昇温し、 一晩撹拌した後、 セライトろ過した。 溶媒を留去する ことにより、 標記化合物（2.44g)を得た。
(C)l クロロスルフォ二ル- 4-メチル-ピペリジン- 4-カルポキシリックァシッドエチ ルエステル 塩化スルフリル（1.24ml)の塩化メチレン（60ml)溶液に -78でで攪拌下、 4-メチル- ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（2.4g)およびジメチルァ ミノピリジン（1.7g)の塩化メチレン（i5ml)溶液を加えた後、 昇温し、 室温で 3時藺 攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1) を用いて精製することにより、 標記化 合物（2.98g)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η, s)， 1.29 (3H, t, J=7.4Hz), 1.62-1.69 (2H, m)， 2.25-2.34 (2H, m), 2.89-3.02 (2H, m) , 3.63-3.72 (2H, m), 4.22 (2H, q, 7.04)
(d)卜 [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一ド-フエニルアミノ）-フエニルスルフ ァモイル] -4-メチル -ピペリジン- 4-カルボキシリックァシッドエチルエステル 3，4-ジフルォロ- N2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1,2-ジアミン (2.95g) と卜クロロスルフォニル -4-メチル -ピぺリジン- 4_力ルポキシリックァシ ッドエチルエステル（1.6g)をピリジン（8.0ml)に溶解し、 65でで 6.5時間撹姅した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧 下溶媒を留去し.. 得られた固体をメタノール（100ml)とクロ口ホルム（300ml)を用い て再結晶させ、 標記化合物（1. lg)を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.03 (3H， s)， 1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.31 (2H, m)， 1.85-1.91 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m) , 4.05 (2H, q, J=7.3Hz), 6.38 (1H, td， J=8.8， 3.7Hz), 7.23-7.32 (2H, m) , 7.54-7.56 (2H, m), 9.39 (1H, s) .
HPLC(E) :3.5分 実施例 296
N- { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - {[[ (ジメチルァミノ） カルボニル] (2—メトキシェチル) アミ ノ]メチル } ピぺリジン一 1—スルフォンアミド (例示化合物番号 4-557) N- { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} -4- {[ (2—メチルェチル） ァミノ]メチル } ピぺリジン一 1ースル フォンアミド （50mg、 0. 84mmo 1 ) の塩化メチレン （'2m l ) 溶液にト リエチルァミン（25mg、 2. 52mmo 1 )を加え氷冷下にて一時間攪拌した。 ここに N， N—ジメチルカルポニルクロライドを滴下レさらに一時間攪拌した。 そ の後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え H応を停止後塩化メチレンにて抽出、 飽 和食塩水にて洗浄後有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/ メタノール =30/1) を用いて精製することにより、 標記化合物 （10mg， 収率 29%) を得た。
HPLC(B) ： 7. 8分 実施例 297
N- ({ 1 -[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2—[ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルフォニル]ピベリジン一 4ーィル } メチル) -N- (2—メトキシェチル) 一 4ーメチルビペラジン— 1—カルボキサミド （例示化 合物番号 4-558)
N— { 3， 4—ジフルオロー 2一 [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} - 4 - {[ (2—メチルェチル) ァミノ〗メチル } ピペリジン一 1—スル フォンアミド （50mg、 0. 84 mm o 1 ) と 4一メチル一 1ーピペリジンカル ポニルクロライド (33mg、 2. 52 mm o 1 ) を、 実施例 296と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 0mg、 収率 29%) .を得た。
HPLC(B) ： 2. 9分 実施例 298 .
ェチル { 1一 [ ({ 3， 4ージフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルフォニル]ピぺリジン一 4—イリデン } アセテート (例示化合物番号 4-559) ジェチルホスホノ酢酸ェチル （4. 2 3 g、 1 8. 8 5mmo 1 ) の THF ( 1 0 0m 1 ) 溶液を— 2 0^に冷却し水素化ナトリウム （9 1 3mg、 2 0. 94mm o l ) をくわえた。 2 0分攪拌後1^— { 3， 4—ジフルオロー 2—[(2—フルォロ 一 4一ョードフエニル）ァミノ]フエ二ル} 一 4—ォキソピペリジン一 1—スルフォ ンアミド （5. 5 g、 1 0 · 4 7mmo 1 ) を加えた。 2時間後、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え反応を停止し、 酢酸ェチルにて抽出、 水および飽和食塩水にて洗 浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/3) を 用いて精製することにより、 標記化合物 (5. 7 g, 収率 9 2 %) を得た 実施例 2 9 9
ェチル { 1 -[ ({ 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオローョ一ドフエニル) 7 ミノ]フエ二ル} ァミノ） スルフォニル]ピぺリジン一 4ーィル } アセテート （例 示化合物番号 4-560)
ェチル { 1 -[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルフォニル]ピペリジン一 4—ィリデン } アセテート ( 5. -7 g, 9. 5 7 mm o l ) の THF ( 1 0 0m l ) 溶液を 0 °Cまで冷却しリ チウムボロハイドライドの 2 MTHF溶液 （1 9. 1 5 m 1 3 8. 2 S mm o 1 ) を滴下した。室温に昇温後一夜放置した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を 停止し、 酢酸ェチルにて抽出、 水および飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/6) を用いて精製することによ り、 標記化合物 （1. 7 6 g, 収率 3 1 %) を得た 実施例 3 0 0
N— { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ ル) - 4 - [ 2 - (イソプロピルアミノ） ェチル]ピペリジン一 1—スルフォ ンアミド （例示化合物番号 4-408) (a) N— {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） アミ ノ]フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル） ピぺリジン一 1ースルフォンアミド
ェチル { 1一 [ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオローョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルフォニル]ピぺリジン一 4—ィル } アセテートの塩 化メチレン （40m l ) 溶液を一 78 °Cに冷却しジイソブチルアルミニウムハイド ライドの 1. 5 Mトルエン溶液 （2. 94m 1、 4. 4 lmmo 1 ) を滴下した。 同温にて 1時間 30分攪拌した。その後メタノール 2m 1加え反応を停止し、 5分後 n—へキサン （50m l ) 加えさらにセライトを加えた。 1時間後吸引ろ過、 減圧 下溶媒を留去し、得られた ¾渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 酢酸ェチル /n—へキサン = 1/2)を用いて精製することにより、標記化合物（ 1 - 2 1 g, 収率 74 %) を得た
(b) N- { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） アミ ノ]フエ二ル} 一 4— [2— (イソプロピルァミノ） ェチル]ピぺリジン一 1—スルフ オンアミド
N- { 3, 4ージフルオロー 2一 [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル） ピペリジン一 1—スルフォンアミ ド （9 Omg, 0. 1 63 mm o 1 ) のを塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 (1. 5m l ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにィソプロピルアミン (57 mg、 0. 97 8 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 °Cに冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド (86 mg、 0. 408mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナ 1、リゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチル エーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体 物質をイソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超 音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合物（1 '5 m g、収率 1 5%)を得た。
HPLC (B) ： 3. 9分 実施例 30 N— {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} -4-[2 - (ェチルァミノ） ェチル]ピぺリジン一 1—スルフォンアミ ド （例示化合物番号 4- 406)
N— {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル） ピぺリジン一 1—スルフォンアミド.（90mg、 0. 1 63mmo 1 ) とェチルァミン （0. 489m l、 0. 978 mm o 1 ) を 用いて実施例 300と同様に反応させ、 後処理することにより、，標記化合物 （17 mg、 収率 18%) を得た。
HPLC(B) ： 2. 9分 実施例 302
N - { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} —4一 [2— (プロピルァミノ） ェチル]ピぺリジン一 1ースルフォンァ ミド （例示化合物番号 4-407)
N- { 3, 4—ジフルオロー 2一 [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル) ピペリジン一 1ースルフォンアミド (90mg、 0. 1 63 mm o 1 ) と n—プロピルアミン （57mg， 0. 978 mm o 1 ) を 用いて実施例 300と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （59 mg、 収率 59 %) を得た。
HPLC(B) ： 3. 6分 実施例 303 '
4一 [2— (シクロブチルァミノ） ェチル]— N— {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2 —フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ〗フエ二ル} ピぺリジン一 1ースルフォン アミド （例示化合物番号 4- 561)
N— { 3 , 4ージフルオロー 2 -[ ( 2一フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル） ピペリジン— 1—スルフォンアミド（90mg、 0. 1 63 mm o 1 ) とシクロブチルアミン (69mg、 0. 978mmo 1 ) を 用いて実施例 300と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （7m g、 収率 7 %) を得た。
HPLC (B) ： 3. 3分 実施例 304
N— {3， 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} —4— [2— （2—メトキシェチルァミノ） ェチル]ピぺリジン一 1—ス ルフォンアミド （例示化合物番号 4- 420)
N— { 3， 4ージフルオロー 2 -[ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル}— 4一 (ォキソェチル) ピペリジン一 1ースルフォンアミド （90mg、 0. 1 63mmo 1 ) と 2—メトキシェチルァミン （73mg、 0. 978 mm o 1 ) を用いて実施例 300と同様に反応させ-, 後処理することにより、 標記化合物 (28mg, 収率 28 %) を得た。
HPLC (B) ： 2. 8分 実施例 305
N- { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - { 2—[ェチル (メチル) ァミノ]ェチル } ピぺリジン一 1ースル フォンアミド (例示化合物番号 4-417)
N - { 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4ーョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル) ピペリジン一 1ースルフォンアミド ( 90mg、 0. 1 63mmo 1 ) と N—ェチルメチルァミン (57mg、 0. 978 mm o 1 ) を用いて実施例 300と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （9 mg、 収率 9 %) を得た。
HPLC(B) ： 2 · 9分 実施例 306 '
N- { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} 一 4一 （2—モルホリン— 4—ィルェチル） ピぺリジン一 1ースルフォ ンアミド （例示化合物番号 4- 562)
N- { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ」 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル}— 4— (ォキソェチル） ピペリジン一 1—スルフォンアミド（9 0mg、 0.. 1 6 3mmo 1 ) とモルホリン （8 5mg、 0. 9 7 8mmo 1 )■を用いて実 施例 Zと同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （4. 7mg、 収率 4. 6 %) を得た。
HPLC(B) ： 2. 7分 実施例 3 0 7
N- { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} - 4 - { 2一 [ (4—ヒドロキシベンジル） ァミノ]ェチル } ピぺリジン 一 1ースルフォンアミド （例示化合物番号 4- 411)
N— { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル) ピぺリジン一 1ースルフォンアミド (2 0 0m g、 0. 3 6 mm o 1 ) とヒドロキシベンジルァミン （ 1 7 8 m g、 1. 44 mm o 1 )を用いて実施例 Zと同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（1 5mg、 収率 3. 3 %) を得た。
HPLC(B) ： 6. 9分 実施例 3 0 8
N— { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} ― 4 -[2 - (ジメチルアミノ） ェチル]ピぺリジン一 1—スルフォンァ ミド （例示化合物番号 4-418)
N— { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエ二ル） ァミノ] フエ二ル} - 4 - (ォキソェチル) ピペリジン一 1ースルフォンアミド (2 0 0m g、 0. 3 6mmo 1 ) とジメチルァミン （0. 9m 1、 1. 8mmo 1 ) を用い て実施例 3 0 0と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（3 0mg、 収率 6. 7 %) を得た。
HPLC(B) ： 2. 3分 実施例 309
N- {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2 _フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} - 4 -[ (3， 4—ジヒドロキシベンジル） ァミノ]ピぺリジン一 1ース ルフォンアミド （例示化合物番号 4-395)
N— { 3 , 4ージフルオロー 2— [(2—フルオロー 4—ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} 一 4—ォキソピペリジン一 1ースルフォンアミド （1 00mg、 0. 1 9mmo 1 ) と 3， 4一ビス {[ er—ブチル (ジメチル) シリル]ォキシ } ベンジル ァミン（280mg、 0. 76mmo 1 )を用いて実施例 300と同様に反応させ、 後処理したのち.,テトラプチルアンモニゥムフロラィドの 1 MTHF溶液で処理し 標記化合物 （ 30 m g 収率 14 %) を得た。
HPLC (B) ： 2. 7分 実施例 310
N- {3， 4 ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ] フエニル) 一 4一 {[ (3， 4ージヒドロキシベンジル) ァミノ]メチル } ピベリジ ンー 1—スルフォンアミド (例示化合物番号 4-4.01)
N - { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} 一 4一ホルミルピペリジン— 1ースルフォンアミド ( 1 00 m g、 0. 1 9mmo 1 ) と 3, 4—ビス {[ eri—ブチル (ジメチル) シリル jォキシ } ベンジ ルァミン （272 mg、 0. 74mmo 1 ) を用いて実施例 300と同様に反応さ せ、 後処理したのち、 テトラプチルアンモニゥムフロライドの 1MTHF溶液で処 理し、 標記化合物 （30mg、 収率 13. 5 %) を得た。
HPLC(B) ： 3. 1分 実施例 3 1 1 N， - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} —N-ェチルー [2— (メチルァミノ） ェチル]スルフアミド (例示化合 物番号 1-581)
(a) 2， 2—ジエトキシェチル （ェチル） スルファモイル クロライド
塩化スルフリル （2. 08 g, 1 5. 41 mmo 1 )、 N— (2， 2—ジエトキシェ チル）一N-ェチルァミン（35. 33 mmo 1 )およびジメチルァミノピリジン（ 4. 32 g， 35. 33mmo 1 ) を実施例 180— （a) と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物（3. 96g, 43%)を得た。
(b) N- (2 , 2ージエトキシェチル) — N'— { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フ ルォ口一 4—ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} 一 N—ェチルスルファミド
3， 4—ジフルオロー N2— (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ベンゼン一 1, 2—ジァミン（2. 81g， 7. 72mmol)¾ 2 , 2—ジエトキシェチル （ェチル） ス ルファモイル クロライ ド （5. 54 g, 1 9. 3 1醒 ol) を実施例 180— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物を得た。
(C) '- {3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） アミ ノ]フエ二ル} — N—ェチルー N— (2—ォキソェチル) スルフアミ ド
N— (2, 2—ジエトキシェチル) 一 Ν'— { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2一フル オロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} 一 Ν—ェチルスルフアミド、 Ρ-トル エンスルホン酸酸 1水和物 (2 g) を実施例 2 12 - (c ) と同様に反応させ、 後 処理することにより、 標記化合物 （436mg， 1 1 %， 2工程） を得た。
(d)N' ― { 3， 4—ジフルオロー' 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァ ミノ]フエ二ル} — N-ェチル— [2— (メチルァミノ） ェチル]スルフアミド
Ν'— { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエエル) —Ν—ェチルー Ν— ( 2一才キソェチル) スルフアミド (73mg, 0. 142mmol) とメチルァミン （2. 0Mの THF溶液， 1'. 42m 1， 2. 84mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 1m g) を得た。
1H-NMR (CDC") δ 1.20 (3Η, t, J-7.0Hz), 2.30 (3H， s)， 2.73 (2H, t， J=5.0Hz), 3.27 (2H, q, J=7.0Hz), 3.52 (2H, t， J=5.0Hz), 6.29 (1H, br), 6.34 (1H, dt， J=8.6, 3.1Hz), 7.01 (1H， m), 7.21-7.27 (2H, m)， 7.39 (1H, dd, J-10.5, 1.5Hz). 実施例 3 1 2
N， — { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル)ァミノ] フエ二ル} 一 N-ェチル—N- [2— (プロピルァミノ） ェチル]スルフアミド (例示 化合物番号 1-583)
Ν'- { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} 一 Ν—ェチル— Ν— (2ーォキソェチル） スルフアミド ( 7 3m g， 0. 1 4 2m ol) とプロピルアミン （1 1 7μ1 , 1. 4 2 mmol) を、 実施例 1 5 1 と同様に反応させ、 後処理することにより 標記化合物 （9mg) を得た。
1H -匪 R (CDC13) δ 0.70 (3Η, t， J=7.4Hz), 1.10 (3H, t， J=7.0Hz), 1.32 (2H， ddddd, J-7.4Hz), 2.40 (2H, t， J=7.4Hz), 2.77 (2H, t， J=5.0Hz), 3.26 (2H, q, J=7.0Hz) , 3.52 (2H, t， J=5.0Hz)., 6.37 (1H, dt, J=8.6, 3.9Hz), 6.48 (1H, br), 6.99 (1H， m), 7.15-7.28 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 3
N' — { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} 一 N -エヂルー N - { 2 - [ (2—メトキシェチル） ァミノ]ェチル } スルフ アミド （例示化合物番号 1-590)
Ν'— { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} 一 Ν—ェチルー Ν— (2—ォキソェチル） ズルフアミド （7 3mg, 0. 1 4 2 mmol) と 2—メトキシェチルアミン ( 1 2 3 μ 1 , 1. 42 mmol) を、 実 施例 .1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 2mg) を' 得た。 ■ 1H-NMR (CDC13) δ 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 2.77-2.80 (4H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.10 (2H， q, J=7.0Hz), 3.37 (2H, t， J=4.7Hz), 3.52 (2H, t, J=4.7Hz), 6.34 (1H, dt, J=8.6, 3.9Hz),.6.67 (1H, br)， 6.99 (1H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.37 (1H， dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 14
N， 一 { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 _ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} — N-ェチル— N- { 2 - [ (2—ヒドロキシェチル) ァミノ]ェチル } スル フアミド （例示化合物番号 1-591)
Ν'— { 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエエル) — Ν—ェチルー Ν— ( 2—ォキソェチル) スルフアミド （7 3mg, 0. 1 42 mmol) と 2—ヒドロキシェチルァミン (8 6 μ 1 , 1. 42 mmol) を、 実 施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 0mg) を 得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.16 (3Η, t, J=7.0Hz)， 2.75-2.80 ( H, m) , 3.19 (2H, q, J=7.0Hz), 3.50 (2H, t, J=5.0Hz), 3.62 (2H， t, J=5.0Hz), 6.32 (1H, dt, J=8.6， 3.5Hz), 6.54 (1H， br) , 6.98 (1H, m) , 7.20-7.25 (2H， m) , 7.36 (1H, dd, J = 10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 5
N' 一 { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} —N-ェチル— N- { 2一 [ェチル (メチル) ァミノ]ェチル } スルフアミド
(例示化合物番号 1-597)
Ν'— { 3， 4ージフルォロ一 2— [ (2—フルォロ一 4一ョードフエニル） ァミノ] フエ二ル} —Ν—ェチル— Ν— ( 2一才キソェチル) スルフアミド (7 3mg, 0. 1 4 2 mmol) とェチルメチルァミン ( 1 2 2 1 , 1. 4 2 mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （l Omg) を得た。 1H-NMR (CDC13) δ 0. 90 (3Η, t， J=7.0Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 2.24 (3H, s), 2.44 (2H, q, J=7.0Hz), 2.51 (2H, t， J=5.0Hz), 3.29 (2H, q, J=7.0Hz), 3.56 (2H, t, J=5.0Hz), 6.37 (1H, dt, J=8.6, 3.9Hz), 6.48 (1H, br), 6.95 (1H, m)， 7.09-7.13 (1H, m), 7.23-7.26 (1H， m) , 7.35 (1H, dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 6 - N- [2 - (ァリルァミノ） ェチル]— N， — { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フル ォロ一 4—ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N-ェチルスルフアミド （例示化 合物番号 1-592)
Ν'— { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二ル} 一 Ν—ェチル— Ν— (2ーォキソェチル) スルフアミド ( 7 3 m g , 0. 1 4 2mmol) とァリルアミン ( 1 0 7 μ 1 , 1. 4 2mmol) を、 実施例 1 5 1と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 ( 1 Omg) を得た。
1H -丽 R (CDC13) δ 1.10 (3Η, t， J=7.0Hz), 2.77 (2H, t, J=5.0Hz), 3.14 (2H, d, J=6.2Hz), 3. 6 (2H, q， J=7.0Hz), 3。 52 (2H, t, J=5。0Hz), 5.04-5.10 (2H， m)， 5.63-5.73 (1H, m) , 6.33-6.38 (2H, m), 7.01 (1H, m)， 7.19-7.23 (1H, m) , 7.26-7.28 (1H, m), 7.38 (1H， dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 7
N， — { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} -N- [3 - (メチルァミノ） プロピル]— N-プロピルスルフアミド （例 示化合物番号 1-681)
(a)tert-ブチル 3一 [ (クロロスルホニル) (プロピル） ァミノ]プロピル （メチ ル） カーバーメ一卜
塩化スルフリル （84 Omg， 6. 2 2mmo l )、 tert-ブチル メチル [3— (プ 口ピルアミノ） プロピル]カーパーメート （ 1. 3 0 g, 5. 6 6mmo l ) および ジメチルァミノピリジン （6 9 1 mg, 5. 6 6mmo 1 ) を実施例 1 8 0— （a) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（7 3 lmg, 3 9 %)を得た。 (b)tei't—ブチル 3— [[ ({(3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4ーョー ドフエ二ル） ァミノ]フエニル） アミノ} スルホニル） （プロピル） （メチル） 力一パ メ—ト
3, 4—ジフルオロー N2— （2—フルオロー 4一ョードフエニル） ベンゼン— 1，
2—ジァミン（3 2 4mg， 0. 8 8匪 ol)、 tert-ブチル 3— [ (クロロスルホニル） (プロピル）ァミノ]プロピル（メチル）カーバ メート（7 3 lmg， 2. 2 2mmol) を実施例 1 8 0— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1
3 2mg,
2 3 %) を得た。
(C)N' - { 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァ ミノ]フエ二ル} -N- [3 - (メチルァミノ） プロピル]— N-プロピルスルフアミ ド tert—プチル 3 _[[ ({(3, 4—ジフルオロー 2— [ (2 _フルオロー 4—ョ一ド フエニル） ァミノ]フエニル） ァミノ] スルホニル） （プロピル） (メチル) 力一バメ —ト ( 1 3 2mg, 0. 2 0 5mmol) を実施例 1 5 0と同様に反応させ、 後処理す ることにより、 標記化合物（74mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 0.87 (3H， t, J=7.4Hz)， 1.56 (2H, m), 1.66 (2H, quint, J=6.2Hz) , 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, t， J=6.2Hz), 3.14 (2H, t J=6.2Hz), 3.36 (2H, t, J=7.4Hz), 6.27 (1H， dt， J=9.0， 2.7Hz), 6.53 (1H, br), 7.05 (1H, m) , 7.21-7.31 (2H， m) , 7.40 (1H, dd， J-10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 8 '
N' - { 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァミノ] フエ二 — Ν -ェチル一N- [3—（イソプロピルァミノ）プロピル]スルフアミド . (例 示化合物番号 1-604)
N - （3—ァミノプロピル） — N' — { 3， 4ージフルォロ— 2— [ (2—フルォロ— 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド （0. 1 4 8m mol) とァセトン （5 5μ1， 0. 7 mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （6 3mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) <5 1.02 (6H, d, J=6.6Hz)， 1.09 (3H, t, J=7. OHz) , 1.71 (2H, quint, J=6.6Hz), 2.62 (2H, t, J=6.6Hz), 2.78 (1H, m) , 3.26 (2H, q, J=7.0Hz), 3.33 (2H, t， J=3.3Hz), 6.27 (1H, dt, J=8.6, 3.1Hz), 6.43 (1H， br), 7.03 (1H, m), 7.16-7.27 (2H， m), 7.39 (1H, dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 1 9
N， — { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエエル) 一 N-ェチル— N- { 3 - [ (2—ヒドロキシ— 1—メチルェチル) ァミノ] プロピル } スルフアミド (例示化合物番号 1-607)
N - (3—ァミノプロピル) 一 N， - { 3 , 4—ジフルオロー 2 _ [ (2一フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—ェチルスルフアミド (0. 1 4 8m mol) とヒドロキシアセトン （5 Ι μΐ , 0. 7 4mmol) を、 実施例 1 5 1と同様 に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （3 2mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.02 (3Η, d， J=6.2Hz) , 1.09 (3H, t， J=7.0Hz), 1.71 (2H， quint, J=6.6Hz), 2.54 (1H, m) , 2.69-2.78 (2H, m) , 3.23-3.33 (5H, m) 3.57 (1H, dd, J=10.9, 3.9Hz) , 6.20 (1H， br), 6.23 (1H， dt, J=8.6, 2.3Hz) , 7.04 (1H, m)， 7.16-7.25 (2H, m), 7.38 (1H， dd, J=10.1, 1.9Hz). 実施例 3 2 0
N' 一 { 3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} 一 N-ェチル— N- [3 - (ェチルァミノ) プロピル]スルフアミド (例示 化合物番号 1-602)
(a)tert-ブチル 3— [ (クロロスルホニル) (ェチル） ァミノ]プロピル （ェチル) カーバ一メート
塩化スルフリル（1. 5 8 g， 1 1. 6 9mmo 1 ), tert-ブチル ェチル [3— （ェ チルァミノ） プロピル]力一バーメート （2. 44 g', 1 0. 6 2mmo l ) および ジメチルァミノピリジン （1. 8 O'g, 1 0. 6 2mmo 1 ) を実施例 1 8 0— (a)
'、 と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（1. 48g, 42 %)を得た。
(b)tert—プチル 3— [[ ({ 3， 4ージフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4ーョー ドフエ二ル） ァミノ]フエ二ル}ァミノ） スルホニル] (ェチル） ァミノ]プロピル （ェ チル） 力一パメート
3 , 4—ジフルオロー N2— (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（6 5 6 mg， 1. 8 0 mmol)、 ter t-ブチル 3一 [ (クロロスルホニル) (ェチル） ァミノ]プロピル （ェチル） カーバ一メート （ 1. 48 g， 4. 5 0 mmol) を実施例 1 8 0 - (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (3 3 9mg,
2 9 %) を得た。
(ON ' ― { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） 7 ミノ]フエ二ル} — N-ェチル一 N- [3— (ェチルァミノ） プロピル]スルフアミド tert—ブチル 3 -[[ ({ 3， 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフ ェニル） アミソ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) ァミノ]プロピル （ェチ ル） カーバメート （ 3 3 9mg, 0. 5 1 6 mmol) を実施例 1 5 0と同様に反応さ せ、 後処理することにより、 標記化合物（2 0 9 mg)を得た。
1H-NMR (CDC13) 1.05 (3H, t， J=7.0Hz), 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 1.71 (2H, quint, J=6.6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.0Hz) , ' 2.63 (2H， t, J=6.6Hz) , 3.25 (2H, q J=7.0Hz), 3.35 (2H, t, J=6.6Hz), 6.25 (1H, dt, J=8.6, 3.1Hz)' 6.57 (1H, br)， 7.00 (1H, m), 7.15-7.22 (2H, m) , 7.37 (1H， dd, J = 10.5, 1.9Hz). 実施例 3 2 1
N' — { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} —N-ェチル— N- [3— (プロピルァミノ） プロピル]スルフアミド (例 示化合物番号卜 603)
(a)tert-ブチル 3— [ (クロロスルホニル) (ェチル) ァミノ]プロピル （プロピ ル） 力一バ一メート
塩化スルフリル （1. 1 2 g, 8. 2 8mmo 1 ) tert-ブチル 3— （ェチルァ ミノ） プロピル （プロピル） カーパーメート （1. 84 g， 7. 5 3 mm o l ) およ びジメチルァミノピリジン（9 2 0mg， 7. 5 3mmo 1 ) を実施例 1 8 0— (a) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（9 84mg， 3 8 %)を得た。
(b)tert—ブチル 3 -[[ ({ 3, 4ージフルオロー 2—[ ( 2—フルオロー 4ーョ一 ドフエニル) アミノ]フエ二ル}ァミノ） スルホニル] (ェチル) ァミノ]プロピル（プ 口ピル） カーバメート
3， 4—ジフルオロー N2 - (2一フルオロー 4—ョ一ドフエニル) ベンゼン— 1 , 2—ジァミン（4 1 8mg， 1. 1 4顧 ol)、 tert-ブチル 3— [ (クロロスルホニル)
(ェチル）ァミノ]プロピル（プロピル）カーバ一メ一ト（9 84mg, 2. 8 Gmfflol) を実施例 1 8 0— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （2
0 1 m g ,
2 6 %) を得た。
(C)N' 一 { 3， 4ージフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル) ァ ミノ]フエ二ル} — N -ェチル一 N-[3— (プロピルァミノ） プロピル]スルフアミド tert—ブチル 3 -[[ ({ 3, 4ージフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4ーョ一ドフ ェニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (ェチル) ァミノ]プロピル （プロ ピル） カーバメート （2 0 1 mg， 0. 3 0 Omraol) を実施例 1 5 0と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物（1 0 6mg)を得た。
1H -腿 R (CDC13) 0.86 (3H, t, J-7.4Hz), 1.10 (3H, t， J=7.0Hz)， 1.44 (2H， ddddd, J=7.4Hz), 1.71 (2H, quint, J=6.2Hz), 2.50 (2H, t, J=7.0Hz), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 3.25 (2H, q, J=7.0Hz)， 3.35 (2H, t, J=6^ 2Hz), 6.25 (1H, dt， J=8.6, 3.1Hz), 6.55 (1H， br), 7.00 (1H， m) , 7.15-7.19 (1H， m) , 7.22 (1H， m) , 7.37 (1H， dd， J-10.5, 1.9Hz). 実施例 322
N， 一 {3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル） —N- [2— (メチルァミノ） ェチル]スルフ アミド （例示化合物番号 1-621)
(a) tert -ブチル 2一 [ (クロロスルホニル) (2—メトキシェチル） ァミノ]ェチ ル （メチル） 'カーバ一メ一卜
塩化スルフリル （312mg, 2. 31 mmo 1 )、 tert -ブチル 2— [ (メトキシ ェチル) ァミノ]ェチル (メチル) 力一パ一メ一ト (488 mg, 2. 10 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （ 257 mg, 2. 10 mm o 1 ) を実施例 1 80 一 (a) と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（277mg, 40%) を得た。
(b) tert—プチル 2— [[ ({ 3， 4—ジフルオロー 2—[ ( 2—フルオロー 4ーョ一 ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル） アミ ノ]ェチル (メチル) カーバメート
3， 4—ジフルオロー N2 - (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ベンゼン一 1， 2—ジァミン（2 77 mg, 0. 83 7 mmol)、 ter t-プチル 2— [ (クロロスルホニ ル） (2—メトキシェチル）ァミノ]ェチル (メチル)力一バ一メート ( 1 52mg, 0. 41 9画 1)を実施例 1 80 - (b) と同様に反応させ、後処理することにより、 標記化合物 (77mg, 28 %) を得た。
(C)N' 一 { 3 , 4—ジフルオロー 2 - [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァ ミノ]フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル) -N-[2 - (メチルァミノ） ェチル] スルフアミド
tei't—ブチル 2 -[[ ({ 3， 4ージフルォ,口— 2—[ (2—フルオロー 4—ョードフ 工ニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル) ァミノ]ェ チル '（メチル） カーバメ一ト （77mg, 0. 1 1 7mmol) を実施例 1 50と同様 に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（59mg, 9 0 %)を得た。 1H-NMR (CDCI3) 2.31 (3H， s), 2.76 (2H, t, J=5.0Hz), 3.30 (3H, s), 3.30 (2H, t, J=5.0Hz), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 3.58 (3H, t， J=5.0Hz) , 6.32 (1H, dt, J=8.6, 3.5Hz), 6.36 (1H， br), 7.00 (1H, m)， 7.18-7.25 (2H， m)， 7.36 (1H, dd， J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 2 3
N' 一 { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} — N - [2— (ェチルァミノ） ェチル]一 N- (2—メトキシェチル) スルフ アミド (例示化合物番号 1-622) tert-ブチル 2 - [ (クロロスルホニル) (2 ーメトキシェチル) ァミノ]ェチル (エヂル) カーバーメート
塩化スルフリル（3 9 Omg, 2. 8 8 mm 0 1 )、 tert-ブチル ェチル { 2— [ (2 ーメトキシェチル) ァミノ]ェチル } カーパーメート ( 64 7 m g , 2. 6 2 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （3 2 1mg, 2. 6 2 mm o 1 ) を実施例 1 8 0— (a) と同様に反応させ 後処理することにより 標記化合物（3 7 8mg， 4
2 %)を得た。
(a)tert -ブチル 2 - [[ ({ 3， 4—ジフルォロ一 2—[ ( 2—フルオロー 4ーョー ドフエ二ル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル) アミ ノ]ェチル （ェチル） カーバメート
3 , 4—ジフルオロー N2— ( 2—フルオロー 4一ョ一ドフエニル） ベンゼン— 1， 2—ジァミン（2 0 Omg, 0. 548mmol)、 tert-ブチル 2— [ (クロロスルホニ ル） (2ーメトキシェチル）ァミノ]ェチル (ェチル)カーバ一メート（3 7 8mg, 1. 0 9mmol) を実施例 1 8 0— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （ 1 0 2mg， 2 8 %) を得た。
(C)N' — { 3， 4—ジフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァ ミノ]'フエ二ル} — N - [2― (ェチルァミノ） ェチル]— N- (2—メトキシェチル) ス ルフアミド tert—ブチル 2— [[ ({ 3， 4ージフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4ーョードフ ェニル） ァミノ]フエ二ル} アミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル） ァミノ]ェ チル （ェチル） カーバメート （ 1 0 2mg, 0. 1 5 2mmol) を実施例 1 5 0と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（8 lmg)を得た。
1H-NMR (CDC13) 0.99 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (2H, q, J=7.0Hz), 2:82 (2H, t, J=5.0Hz), 3.29 (3H， s), 3.38 (2H, t, J=5.0Hz), 3.54 (2H, t， J=5.0Hz), 3.57 (3H, t, J=5.0Hz), 6.34 (1H, dt, J=9.0， 3.5Hz), 6.60 (1H, br), 6.99 (1H, m)， 7.16-7.26 (2H, m), 7.36 (1H, dd, 1=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 24
N， — { 3, 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} -N- (2—メトキシェチル) 一 N- [2— (プロピルァミノ） 工チル]スル フアミド （例示化合物番号卜 623)
(a) tert-プチル 2— [ (クロロスルホニル） （2—メ トキシェチル） ァミノ]ェチ ル (プロピル) カーバ一メート
塩化スルフリル （2 9 lmg, 2. 1 5mmo 1 )、 tert-ブチル 2 - [ (2 -メト キシェチル) ァミノ]ェチル (プロピル) 力一バーメ一ト ( 5 1 0 mg, 1. 9 5m mo 1 ) およびジメチルァミノピリジン （2 3 9mg， 1. 9 5 mm o 1 ) を実施 例 1 8 0— (a)と同様に反応させ、後処理することにより、標記化合物（ 2 9 6mg， 42 %)を得た。
(b) tert—プチル 2 -[[ ({ 3 , 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一 ドフエニル) ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メトキシェチル) アミ ノ]ェチル (プロピル) カーバメート
3， 4—ジフルオロー N2 - (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ベンゼン一 1 , 2—ジァミン（1 5 0 mg, 0. 4 1 3mmol)、 tert-ブチル 2— [ (クロロスルホニ ル） -(2—メトキシェチル) ァミノ]ェチル (プロピル) カーパーメート ( 2 9 6m g, 0. 8 2 5mmol) を実施例 1 8 0— (b) と同様に反応させ、 後処理することに より、 標記化合物 （6 5mg, 2 3 %) を得た。
(C)N' - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル） ァ ミノ]フエ二ル} 一 N- (2—メトキシェチル） 一 N - [2— （プロピルアミノ） ェチル] スルフアミド
tert—プチル 2—[[ ({ 3, 4—ジフルオロー 2—[ ( 2—フルオロー 4ーョードフ ェニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル] (2—メ卜キシェチル) ァミノ]工 チル （プロピル） 力一パメート （6. 5mg， 0. 0 947 mmol) を実施例 1 5 0と 同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 2 mg)を得た。
1H -丽 R (CDC13) 0.80 (3H, t， J=7.4Hz), 1.34 (2H, ddddd, J=7.4Hz), 2.48 (2H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, t， J=5.0Hz), 3.29 (3H, s)， 3.38 (2H, t, J=5.0Hz), 3.54 (2H, t, J=5.0Hz)， 3.57 (3H, t, J=5.0Hz), 6.33 (1H, dt, J=9.0, 3.9Hz), 6.54 (1H， br), 6.98 (1H， ra), 7.14-7.26 (2H, m)， 7.36 (1H, dd, J=10.5, 1.9Hz). 実施例 3 2 5
N， — { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル）ァミノ] フエ二ル} -N- { 2 - [ (4ーヒドロキシベンジル） ァミノ]ェチル } — N—メチルス ルフアミド (例示化合物番号 1-556)
N- (2一アミノエチル) 一 N' 一 { 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2一フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—メチルスルフアミド (7 Omg, 0. 1 40 mmol) と 4—ヒドロキシベンズアルデヒド (2 1 m g , 0. 1 6 8 mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (3 3mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) 2.70 (2H, t, J=5.0Hz), 2.83 (3H, s)， 3.53 (2H, t, J=5.0Hz), 3.61 (2H, s), 5.80 (1H, br), 6.26 (1H, dt, J=8.9, 3.1Hz), 6.66 (2H, d, J=8.6Hz), 6.94-7.00 (3H, m)， 7.05-7.09 (1H, m) , 7.21-7.24 (1H, m)， 7.36 (1H, dd, J=10.6, 1.9Hz). 実施例 326
N， - { 3, 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル）ァミノ] フエ二ル} 一 N- { 2 - [ (4ーヒドロキシ一 3, 5—ジメチルペンジル） ァミノ]ェチ ル} —N—メチルスルフアミド （例示化 物番号卜 935)
N - （2—アミノエチル） 一 N， 一 { 3， 4—ジフルォロ一 2— [ (2—フルオロー 4 一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} —N—メチルスルフアミド （70mg， 0. 1 4 Ommol)と 4—ヒドロキシー 3， 5ージメチルベンズアルデヒド (24mg, 0. 1 68mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化 合物 (43mg) を得た。
1H-匪 R (CDC13) 2.06 (6H， s)， 2.80 (2H, t, J=5.0Hz), 2.83 (3H, s) , 3.53-3.55 (4H, s)， 5.57 (1H, br), 6.18 (1H, dt， J=8.6, 3.1Hz), 6.70 (2H, s)， 6.92 (1H, in), 6.97 (1H， br), 7.02-7.06 (1H, i), 7.16-7.19 (1H, m) , 7.32 (1H， dd, J = 10.5, 1.9Hz). 実施例 327 ·
N - { 2— [ (4一プロモー 2—フルオロフェニル) アミノ]— 3 , 4—ジフルオロフェ 二ル} - 4 - (メチルァミノ） ピぺリジン 1ースルホンアミド （例示化合物番 号 4-595)
N— { 2 -[ (4—ブロモー 2—フルオロフェニル） ァミノ]— 3,4—ジフルオロフ ェニル } 一 1，4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5]デカン一 8—スルホンアミド N2- (4—ブロモ一 2—フルオロフェニル) 一 3， 4ージフルォロベンゼン一 1， 2 ージァミン（lg, 3. 1 5匪 ol)、 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカン 一 8—スルホニル クロライド （1. 9 g, 7. 844ramol) を実施例 180— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （869mg) を得た。
(a)N— { 2 -[ (4ーブロモー 2—フルオロフェニル） ァミノ]一 3，4—ジフルォロ フエエル } 一 4一ォキソピペリジン一 1—スルホンアミド
N— { 2一 [ (4一ブロモ— 2—フルオロフェニル) ァミノ]— 3 ,4—ジフルオロフ ェニル } — 1,4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4'. 5]デカン一 8—スルホンアミド (8 6 9mg) ；?-トルエンスルホン酸酸 1水和物 （8 6 9mg) を実施例 2 1 2 - (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （6 34mg) を得 た。
(b)N- { 2 - [ (4一ブロモ一 2—フルオロフェニル） ァミノ]一 3 , 4—ジフルォロ フエ二ル} - 4 - (メチルァミノ） ピぺリジン一 1—スルホンアミド
N— { 2 -[ (4—ブロモー 2—フルオロフェニル） ァミノ]— 3,4—ジフルオロフ ェニル } 一 4—ォキソピペリジン一 1—スルホンアミド （ 1 5 8mg， 0. 3 3 0 mmol) とメチルァミン (2. 0Mの THF溶液， 0. 5m l , 0. 9 9mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （9 7mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.27-1.37 (2Η, m), 1.87-1.90 (2H, m) , 2.39 (3H. s)， 2.72-2.79 (2H, m), 3.66-3.69 (2H， i)5 3.74-3.77 (1H, m) , 6.44 (1H, dt, J=8.8， 3.0Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m) . 実施例 3 2 8 .
N- { 2 - [ (4ーブロモー 2—フルオロフェニル) ァミノ]— 3， 4ージフルオロフェ 二ル} - 4 - (ェチルァミノ） ピぺリジン一 1—スルホンアミド (例示化合物番 号 -596)
N— { 2 -[ (4一ブロモ— 2—フルオロフェニル) ァミノ]一 3，4ージフルオロフ ェニル } — 4—ォキソピペリジン一 1—スルホンアミド （ 1 5 8mg， 0. 3 3 0 mmol) とェチルァミン (2. 0 Mの THF溶液, 0. 5m l , 0. 9 9 mmol) を、 実施例 1 5 1と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 0 9mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) <5 1.13 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.38 (2H, ra) , 1.86-1.88 (2H, m) , 2.49-2.50 (1H, m), 2.66 (2H， q, J=7.3Hz), 2.78 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m)， 6.40 (1H， dt, J=8.8, 2.9Hz), 7.03-7.09 (2H， m) , 7.23-7.29 (2H, m) . 実施例 3 2 9
N- { 2— [ (4—プロモー 2—フルオロフェニル） ァミノ]一 3, 4—ジフルオロフェ 二ル} 一 4— (プロピルァミノ） ピぺリジン一 1—スルホンアミド （例示化合物 番号 4-597)
N- { 2 -[ (4—ブロモ一 2—フルオロフェニル） ァミノ]一 3,4—ジフルオロフ ェニル } 一 4—ォキソピペリジン— 1—スルホンアミド （ 1 5 8mg, 0. 3 3 0 mmol) と n—プロピルアミン （ 8 2 μ 1， 0. 9 9mmol) を、 実施例 1 5 1と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 ( 1 1 7mg) を得た。
1H-NMR (CDC13) <5 0.93 (3H, t, J-7.3Hz), 1.28-1.38 (2H, m)， 1.51 (2H, quint, J=7.3Hz), 1.84-1.88 (2H, m) , 2.46-2.57 (2H, m) , 2.74-2.81 (2H, m) , 3.65-3.70 (2H, Hi), 6.40 (1H, dt, J=8.8， 2.9Hz), 7.01-7.10 (2H. m) , 7.23-7.29 (2H, m) . 実施例 330
N - { 2— [ (4一プロモー 2—フルオロフェニル) ァミノ]— 3, 4—ジフルオロフェ ニル） 一 4一 （イソプロピルァミノ） ピぺリジン一 1ースルホンアミド （例示化 合物番号 4-598)
N— { 2 - [ (4—ブロモー 2—フルオロフェニル) ァミノ]— 3，4—ジフルオロフ ェニル } — 4—ォキソピペリジン— 1—スルホンアミド （1 5 8 mg, 0. 3 3 0 mtnol) とイソプロピルアミン （84 / し 0. 9 9 mmol) を、 実施例 1 5 1と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 （1 0 lmg) を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 1.14 (6Η, d， J=5.8Hz), 1.26-1.36 (2H, m)， 1.85-1.97 (2H, m), 2.54-2.61 (1H， m) , 2.67-2.74 (2H, m) , 2.97-3.30 (1H， m) , 3.67-3.73 (2H, m) , 6.46 (1H, dt, J=9.5, 3.6Hz), 7.00-7.10 (2H, m) , 7.23-7.29 (2H, m) . 実施例 3 3 1
N -ベンジル— N' — { 3， 4ージフルオロー 2 - [ ( 2一フルオロー 3—ョ一ドフエ二 ル） ァミノ]フエ二ル} 一 N— [2— (メチルァミノ） ェチル]スルフアミド (例示 化合物番号卜 979) (RCR- 6 2 8 2)
(a) tert-ブチル 2— [ベンジル (クロロスルホニル) ァミノ]ェチル （メチル) 力 一パ一メ一卜
塩化スルフリル （5 6 lmg， 4. 1 6mmo 1 )、 tert-ブチル 2一 (ベンジル ァミノ） ェチル (メチル) カーパーメート ( 1 g， 3. 7 8 mm o 1 ) およびジメ チルァミノピリジン （46 2mg, 3. 7 8mmo 1 ) を実施例 1 8 ,0 _ (a) と同 様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物（5 3 2 mg, 3 9 %)を得た。
(b) tert-ブチル 2 - {ベンジル [ ({ 3 , 4ージフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]ァミノ } ェチル （メ チル） カーバメート
3, 4—ジフルオロー N 2 - (2 _フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ベンゼン一 1， 2—ジァミン（2 6 7 mg， 0. 7 3 3 mmol tert -プチル 2— [ベンジル （クロ口 スルホニル） ァミノ]ェチル （メチル） カーバーメート （ 5 3 2mg, 1。 46mmol) を実施例 1 8 0— (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 (1 1 5 nig) を得た。
(C)N-ベンジル— N' - { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルォロ— 3—ョ一ドフ ェニル） ァミノ]フエ二ル} -N- [2 - (メチルァミノ） ェチル]スルフアミド tert—プチル 2一 {ベンジル[ ({ 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4 一ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ァミノ） スルホニル]ァミノ } ェチル （メチ ル） カーバメート ( 1 1 5mg) を実施例 1 5 0と同様に反応させ'、 後処理するこ とにより、 標記化合物（8 lmg)を得た。
1H-NMR (CDC13) 2.30 (3H, s)， 2.60 (2H, t， J=4.8Hz), 3.37 (2H, t, J-4.8Hz), 4.34 (2H, s), 6.24 (1H, br)， 6.37 (1H, dt, J=8.8, 3.4Hz), 7.04 (1H, m)， 7.27-7.37 (7H, m)， 7.40 (1H, dd, J=10.7， 1.9Hz). 実施例 3 3 2 4-(4_メ卜キシベンジルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2 クロ口 -4-ョードフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミ ド （例示化合物番号 4-19)
4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド （106mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 4-メトキシベンジル ァミン （137. 2mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却し 'てナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （106mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチル の混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる固体物質をイソプロピルェ テル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超音波洗浄し、 ろ過精製 することにより標記化合物 (94. lrag) を得た。
HPLC (C) ： 2. 3分 実施例 3 3 3
4-(4-二トロベンジルァミノ）ピぺリジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2 クロ口- 4- ョードフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4- 20) 4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2 -（2 -ク口口- 4-ョ一ドフエ二ルァ ミノ） -3， 4 -ジフルオロフェニル]アミド ( 106nig) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 4-ニトロベンジルァ ミン （188. 6mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド（ 106 m g )を加え、室温で 4時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標記化合物 （40. 2mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 8分 実施例 3 3 4 {1-[2-(2 クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺリジン- 4-イリデン }ァセティックァシッドエチルエステル （例示化合物番号 4-64) '
トリェチルフォスホノアセテ一ト （74. 3mg) を THF (2. 0ml) に溶解し- 20°Cに冷却 した。 ここに水素化ナトリゥムの粉末 (9mg)を加え、 この温度で 20分間撹拌した。 次いで 4-ォキソピぺリジン- 1-スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一ドフ ェニルァミノ）- 3, 4-ジフルオロフェニル」アミド ( l OOmg) を加え、 徐々に 0 まで 昇温して 2時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチ ルで抽出した後、 有機溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 (75. 7mg) を得た。
HPLC (C) ： 12. 0分 実施例 3 3 5
4-(2-ヒドロキシェチリデン）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [2.(2 クロ口- 4- ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4- 65) {1-[2-(2 クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺリジン- 4-イリデン }ァセティックアシッ ドェチルエステル （75.7mg) を塩化メ チレン (3.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにジイソプチルアルミニウムヒド リド（1.0M solution in Hexane, 0.45ml)を滴下し、 この温度で 3.5時間撹拌した。 メタノールで反応を停止し、 セライトを加えて室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ 過した後、 減圧下で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一で精製することにより標記化合物 (I4.1mg) を得た。
HPLC (C) ： 4. 1分 実施例 3 3 6 '
{1-[2-(2 クロロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺリジン- 4-ィル }ァセティックァシッド （例示化合物番号 4-53)
{1-[2-(2 クロロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺリジン- 4-イリデン }ァセティックアシッドェチルエステル （75.7mg) を塩化メ チレン （3.0ml) に溶解し、 0 に冷却した。 ここにジイソブチルアルミニウムヒド リド（1.0M solution in Hexane, 0.45ml)を滴下し、この温度で 3.5時間撹拌した。 メタノールで反応を停止し、 セライトを加えて室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ 過した後、 減圧下で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製することにより標記化合物 （20.4mg) を得た。
HPLC (C) ： 3. 3分 実施例 3 3 7
4- (ェチルメチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フヱニル]アミドの塩酸塩 (例示化合物番 号 -80)
4- (ェチルメチルアミノ）ピぺリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （300mg)を塩化メチレン
(5ml) に溶解し、 室温で撹拌しながら 4規定塩酸ジォキサン溶液 （0.2ml) を滴下 した。 この温度で 1 時間撹拌して生じた不溶物をろ過後、 乾燥して標記化合物
(300mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 4分 実施例 3 3 8
4-[2-(2-クロロ- 4-ョ一ドフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺラジン- 1-力ルポキシリックァシッド tei't-ブチルエステル (例示化合物番号 3-43)
(a)N-tert-ブトキシカルポ二ルビペラジンスルファモイルク口リド
塩化スルフリル （2.65ml) を塩化メチレン （100ml) 'に溶解し、 -78°Cに冷却した。 ここに N-tert-ブトキシカルポ二ルビペラジン (5.59 g ) と 4-ジメチルァミノピリ ジン'（3.66 g ) の混合塩化メチレン （20ml) 溶液をゆっくり滴下した。 滴下後、 室 温に昇温して 10時間撹拌し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 （6.95 g ) を得た。
i H-NMR (CDC13) δ ； 1.48(9H, s), 3.22-3.4l(4H, br), 3·51_3.79(4Η, br).
(b)4_[2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺラジン- 1-力ルポキシリックァシッド tert-ブチルエステル
N'-(2-クロ口- 4-ョードフエニル) -3,4-ジフルォロベンゼン- 1,2-ジァミン （951.4mg) と N-tert-ブトキシカルポ二ルビペラジンスルファモイルクロリド (l.42g) をピリ ジン （2.0ml) に溶解し、 65°Cで 3時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて 抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 ( 1.262g) を得た。
HPLC (C) ： 11. 5分 実施例 3 3 9
ピペラジン -1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルァミノ）-3,4- ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 3-6)
4- [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエ二ルアミノ )-3,4-ジフルオロフェニルスルファモイル] ピぺラジン- 1-力ルポキシリックァシッド -tert-プチルエステル （500mg) を塩化メ チレン （4.0ml) に溶解し、 室温で撹拌した。 ここにトリフルォロ酢酸 （2.0ml) を ゆつくり加えてさらに 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣に酢酸ェチル と炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を乾燥 後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより標記化合物 （301.7mg) を得た。
HPLC (C) ： 1 · 4分 実施例 3 4 0
4-ィソプロピルピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョ一ドフエ二 ルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-46)
ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョードフエニルァミノ） -3，4- ジフルオロフェニル]アミド （70mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混 合溶媒 （し 5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにアセトン （0. 1m l) を滴下し、 室 温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウム卜リアセトキシポ ロヒドリド （83. 9mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物
( 10. 9mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 5分 実施例 3 4 1
4-シクロペンチルビペラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョ一ドフエ ニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-47)
ピぺラジン- 1-スルフ才ニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルァミノ） -3,4- ジフルオロフェニル]アミド （70mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混 合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0 に冷却した。 ここにシクロペンタノン （55. 5rag) を滴 下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び ot に冷却してナトリウムトリァセ トキシボロヒドリド （83. 9mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナト リウム水溶液で反 を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して 得られる残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製することにより標記化 合物 ( 74. 7mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 6分 実施例 3 4 2
4-ピリジン- 3-二ゥムェチルピペラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4- ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-48) ピぺラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-クロ口 -ョ ドフエニルァミノ） -3,4- ジフルオロフ： ϋニル]アミド （70mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混 合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 3-ピリジルアルデヒド （70. 7mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド （83. 9mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去 して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標 記化合物 （1 1. 7mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 3分 実施例 3 4 3
4-(2-フルォ口- 4-メトキシベンジル）ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-ク ロロ- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3，4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号
3- 49)
ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルアミノ） -3,4- ジフルオロフェニル]アミド （70nig) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混 合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 2-フルォ口- 4-メトキシベンズ'ァ ルデヒド （101. 7mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却 してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （83. 9mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹 拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後 有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することにより標記化合物 (29. lmg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 9分 実施例 3 4 4
4-メタンスルフォニルビペラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-クロ口- 4-ョード フエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-50) ピペラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルアミノ） -3,4- ジフルオロフェニル]アミド （53mg) を塩化メチレン （1. 5ml ) に溶解した。 ここに メタンスルフォニルクロリド （13. 7mg) を滴下し、 室温で 3時間撹袢した。 塩化ァ ンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶媒を留去して 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化 合物 (32. 3mg) を得た。
HPLC (C) ： 4. 6分 実施例 3 4 5
4-クロロメタンスルフォニルビペラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-クロ口- 4- ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 3-52) ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョードフエニルァミノ） -3,4- ジフルオロフェニル]アミド (53mg) を塩化メチレン （1. 5ml ) に溶解した。 ここに クロロメタンスルフォニルクロリ ド （17. 9mg) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶媒を留 去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ—で精製することにより 標記化合物 (34. 5mg) を得た。
HPLC (C) ： 5. 8分 実施例 3 4 6
4- (プ口パン -2-スルフォ二 レ）ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッ ド [2-(2-クロ口- 4- ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合物番号 3-53) ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョ一ドフエニルアミノ )-3,4- ジフルオロフェニル]アミド ( 53mg) を塩化メチレン ( 1. 5ml ) に溶解した。 ここに イソプロピルスルフォニルクロリ ド ( 17. lmg) を滴下し、 室温で 3時間撐拌した。 塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—で精製することにより 標記化合物 （30. 9mg) を得た。
HPLC (C) ： 6. 4分 実施例 3 4 7 .
4- (3-クロ口プロパン- 1-スルフォニル）ピぺラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2- クロ口- 4-ョードフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番 号 3 - 54)
ピぺラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）-3,4- ジフルオロフェニル]アミド （53mg) を塩化メチレン （1. 5ml ) に溶解した。 ここに
3 -クロ口プロパンスルフォニルクロリ ド ( 21. 2mg) を滴下し、 室温で 3時間撹拌し た。 塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶媒 を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することに より標記化合物 （34. 3mg) を得た。
HPLC (C) ： 7. 4分 実施例 3 4 8
4- (4-メトキシベンゼンスルフォニル）ピペラジン - 1-スルフォニックァシッド [2-(2- クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番 号 3-104)
ピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルァミノ )-3,4- ジフルオロフェニル]アミド （53mg) を塩化メチレン （1. 5ml ) に溶解した。 ここに 4 -メトキシベンゼンスルフォニルクロリ ド （24. 8mg) を滴下し、 室温で 3時間撐拌 した。 塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること により標記化合物 （34. 8mg) を得た。
HPLC (C) ： 9· 0分 実施例 3 4 9
4- (チォフェン- 2-スルフォニル）ピぺラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-ク口口 -4-ョードフエニルアミノ） -3，4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-56)
ピぺラジン- 1-スルフ才ニックアシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）-3,4- ジフルオロフェニル]アミド （53mg) を塩化メチレン （1. 5ml ) に溶解した。 ここに 2-チオフェンスルフォニルクロリ ド （21. 9mg) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相の溶媒を留 去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより 標記化合物 （31. 9mg) を得た。
HPLC (C) ： 8. 3分 実施例 3 5 0 ■
1，4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン -8-スルフォニックァシッ ド [4-フルォロ
-2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ） -フエニル]アミ ド (例示化合物番号
4-381)
4-フルォ口- Λ^-(2-フルォ口- 4-ョードフエニル）ベンゼン- 1,2-ジァミン （1.04 g ) と 1 , 4-ジォキサ- 8-ァザ-スピ口 [4. 5]デカン- 8-スルフォニルクロリド ( 1. 81 g ) をピ リジン溶媒 （3. 0ml ) 中、 65°Cで 1.5時間撹袢した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて 抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 ( l.66 g ) を得た。
HPLC (C) ： 5. 3分 実施例 3 5 1
4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [4-フルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ— ドフエ二ルァミノ） -フエニル]アミド (例示化合物番号 4-382)
1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-スルフォニックァシッ ド [4-フルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド ( l.6 g ) をァセ卜ン、 メ タノール、 水 （40ml、 10mL 20ml) の混合溶媒に溶解し、 ここに トルエンスル ホン酸 1水和物 （1.8g) を加え 65 で 8時間撹拌した。 水と酢酸ェチルを加えて抽 出し、 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる粗精製 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標的化合物 （1.3g) を得た。
HPLC (C) ： 3. 8分 実施例 352
4-メチルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョードフエニルアミノ） -フエニル]アミド （例示化合物番号 4-327)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョー ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒（1.5ml)に溶解し 0でに冷却した。ここにメチルァミン（2. OM solut ion in THF, 0.4ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却して ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （99.8mg) を加え、 室温で 3.5時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機 相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより標記化合物 (65.2mg) を得た。
HPLC(C) ： 1.8分 実施例 3 5 3
4-ェチルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォロ -4-3-ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 4-328)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [4-フルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一 ドフエ二ルァミノ） -フエニル]アミド (80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒（1.5ml)に溶解し 0°Cに冷却した。ここにェチルァミン（2. OM solution in THF, 0.4ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却して ナトリウム卜リアセトキシポロヒドリド (99.8mg) を加え、 室温で 3.5時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機 相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより標記化合物 （61.7mg) を得た。
HPLC(C) ： 1.9分 実施例 354
4-イソプロピルアミノピベリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フル ォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4-330)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2_フルォ口- 4-ョ一 ドフエニルァミノ） -フエ二ル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒（1. 5ml )に溶解し 0でに冷却した。ここにイソプロピルアミン（47. 3mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリ ド （99. 8mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で皮応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去 して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ—で精製することにより標 記化合物 (64. 7mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 1 ,分 実施例 3 5 5
4-シクロペンチルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4-337)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一 ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド (80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1 混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにシクロペンチルァミン (68. 3rag) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナ 1、 リウムトリァセトキシポロヒドリド（99. 8mg)を加え、室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶 媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製すること により標記化合物 (75. 8nig) を得た。 . '
HPLC (C) ： 2 · 5分 実施例 3 5 6
4-(2-メ トキシェチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミ ド （例示化合物番号 4-339) 4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一 ドフエニルァミノ） -フエ二ル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 2-メトキシェチルァミン ( 60. 1mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナト リゥムトリァセトキシポロヒドリ ド（99. 8mg)を加え、室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製すること により標記化合物 （78. 3mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 0分 実施例 3 5 7
4- (ェチルメチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4- 340) 4-ォキソピペリジン- 1 -スルフ才ニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一 ドフエ二ルァミノ）-フエニル]アミド (80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒（1. 5ml )に溶解し 0でに冷却した。ここにェチルメチルァミン（47. 3mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド （99. 8mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素 ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去 して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—で精製することにより標 記化合物 ( 1 1. 2mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 8分 実施例 3 5 8
4-モルフオリン -4-ィルピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [4-フルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4- 341 ) 4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一 ドフエ二ルァミノ） -フエニル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0 に冷却した。 ここにモルフォリン （69. 7mg) を 滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナトリウムトリア セトキシポロヒドリド （99. 8mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去し て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記 化合物 ( 90. 5mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 9分 実施例 3 5 9
4-ベンジルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォロ
'4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4-346)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョー ドフエニルァミノ）-フエニル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにベンジルァミン （69. 3mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び ot:に冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド （99. 8mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去 して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標 記化合物 （83. 6mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 8分 実施例 3 6 0 '
4- (4-メトキシベンジルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォロ
-2-(2-フルォ口- 4-ョードフエ二ルァミノ）フエニル]アミ ド （例示化合物番号
4-344)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [4-フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョー ドフエニルァミノ） -フエニル]アミド （80mg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1 . 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 4-メトキシベンジルアミ ン （70. 4mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド （99. 8mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相 の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより標記化合物 （88. 4mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 9分 実施例 3 6 1
3-ヒドロキシピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 6-90)
(a) 3-(-tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン
ピロリジン- 3-オール (9.25 g ) を塩化メチレン （200m l ) に溶解し、 これを 0 に冷却した„ トリェチルァミン （30m l ) を加えた後、 fejfプチルジメチルシリル クロリド （16.0 g ) を加えて室温で 10時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液 を注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 溶媒を減圧下で留去し、 標記化合物 (15.01 g ) を得た。
(b) 3-(tert-プチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン- 1-スルフォニルク口リド 塩化スルフリル ( 1.8ml) を塩化メチレン (50ml) に溶解し、 反応液を- 78でに冷却 した。 ここに上記 （a ) で得た 3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン と 4-ジメチルァミノピリジン (2.44g) の混合塩化メチレン ( 15ml) 溶液をゆつく り滴下した。 反応温度を室温まで昇温させ 3.5時間撹拌した後、 減圧下で溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物
(2.58g) を得た。
1 H-NMK (CDCls) δ ； 0·08(3Η， s), 0·09(3Η, s), 0.89(9Η， s), 1.92-2.12(2Η， m), 3.38-3.43(lH, m), 3·52'3.68(3Η， m), 4.46(4.53(lH, m).
(C)3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエ ル]アミド
N'-(2-フルォ口- 4-ョードフエニル) -3，4-ジフルォロベンゼン- 1,2-ジァミン （2.0g) と 上記 （b ) で得た 3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン- 1-スルフォニ ルクロリド （2.58g) をピリジン （4.0ml) に溶解し、 65°Cで 3.5時間撹拌した。 系 中に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 (3.19g) を得た。
1 H-NMR (CDCls) δ ； 0·05(3Η， s), 0·06(3Η, s), 0.85(9Η, s), 1.82·1.91(1Η， m), 1.93-2.02(1Η， m), 3.20-3.25(lH, m)， 3.38-3.5l(3H, m), 4.38-4.42(lH, m), 5.75(1Η: br), 6.24(1Η, td, J=2.2, 8.8Hz), 6.65(lH, br), 7.02-7.13(lH, m), 7.23-7.33(2H, m); 7.42(1H, dd, J=2.2, 10.3Hz).
(d)3-ヒドロキシピロリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ 口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド
3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4- ジフルォ口- 2:(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド (3.19g) を THF (30ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 ここにテトラプチルアンモニゥムフルォ リド (1.0M THF solution, 6.1ml)をゆっくり滴下して室温で 10時間、さらに 60 で 3時間撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで 抽出後、 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより標記化合物 (2.1g) を得た。
HPLC (C) ： 5. 5分 実施例 3 6 2
3-ォキソピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ ―ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 6-122)
ォキサリルクロリド （0.04ml) を塩化メチレン （5.0ml) に溶解し、 これを- 78°Cに 冷却した。 ここにジメチルスルフォキシド （98.9mg) の塩化メチレン （2.0ml) 溶 液をゆつくり滴下して 30分撹拌した。 次いでこの系中に実施例 361で得た 3-ヒド ロキシピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2 2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （250mg) の塩化メチレン （3.0ml) 溶液をゆ つくり滴下しさらに 30分撹拌した。 ここでトリェチルァミン （0.35ml) を加え、 反応温度を室温として 30分間撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 （151.7mg) を得た。
HPLC (C) : 7. 8分 実施例 3 6 3
4·[3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ）フエニルスルファモイ ル]ピペラジン -1-力ルポキシリックァシッド er ブチルエステル (例示化合物番 号 3-58)
N'-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル) -3,4-ジフルォ口べンゼン -1,2-ジァミン （1.39g) と実施例 338(a)で得た N- er ブトキシカルポ二ルビペラジンスルファモイルク口 リド (2.18g) をピリジン (3.0ml) に溶解し、 65°Cで 8時間撹拌した。 系中に水と 酢酸ェチルを加えて抽出し 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 減圧下 で溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物
( l.48g) を得た。
HPLC (C) ： 24. 9分 実施例 3 6 4
4-ァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4-66)
(a)4-ブロモピペリジン- 1-力ルポキシリックァシッド tert-ブチルエステル
4-プロモピペリジン臭素酸塩 （5.0g) を塩化メチレン （200ml) に溶解し 0°Cに冷却 して 4-ジメチルァミノピリジン (2.72g) を加えた。 次いでジ炭酸 tert-ブチルエス テル （4.63g) を加え、 室温で 10時間撹拌した。 反応を塩化アンモニゥム水溶液で 停止し、 塩化メチレンで抽出した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することによ り標記化合物 （5.73g) を得た。
1 H-NMR (CDCls) δ ； 1.46(9H, s), 1.83'2.01(2H, m), 2.02-2.18(2H, m), 3.24-3.38(2H, m)， 3.62-3.78(2H, m), 4·32·4.39(1Η， m).
(b)4-アジドピペリジン- 1-力ルポキシリックァシッド tert-プチルエステル
実施例 364(a)で得た 4-ブロモピペリジン- 1-力ルポキシリックァシッド tert-プチル エステル (2.64g) をジメチルスルフォキシド (100ml) に溶解し、 アジ化ナトリゥ ム （780.1mg) を加えて 65°Cで 10日間撹拌した。 反応液中に水を加えてジェチル エーテル、 酢酸ェチル混合溶媒で抽出し、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 することにより標記化合物 （2.09g) を得た。
1 H-NMR (CDCls) δ ； 1.46(9H, s), 1.51-1.62(2H, m)5 1.80-1.93(2H, m)， 3.04-3.15(2H, m)， 3.54-3.6l(lH, m), 3.73_3.92(2H, brm).
(C)4-アジドピペリジン
実施例 364(b)で得た 4-アジドピぺリジン- 1-力ルポキシリックァシッド tert-プチル エステル
(9.1g) を塩化メチレン (25ml) に溶解し、 ここに室温で卜リフルォロ酢酸 (7ml) をゆっくり滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去して得られる 残渣に酢酸ェチルを加え水酸化ナトリゥム水溶液 (PH=12) で 2回洗浄し、 有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下で留去した。 得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物 （2.11g) を得た。
1 H-NMR (CDCls) δ ； 1·81·1·96(2Η， m)， 2.07-2.2l(2H, m), 2.97·3.15(2Η, m), 3.22-3.35(2Η, m), 3.76"3.84(2Η, m), 5.58"6.29(1Η, br). .
(d)4-アジドピペリジン- 1-スルフォニルク口リド 塩化スルフリル （1.46ml) を塩化メチレン （45ml) に溶解し、 -78°Cに冷却し 。 ここに実施例 364(c)で得た 4-アジドピペリジン （2.1g) と 4-ジメチルァミノピリジ ン （2.14g) の塩化メチレン （7ml) 混合溶液をゆっくり滴下した。 反応温度を室温 に上げ、 2時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 （2.55g) を得た。 ' 1 H-NMR (CDCls) (5 ； 1.82-2.02(2H, m), 2.02_2.19(2H, m), 3.18-3.43(2H, m), 3.43-3.65(2H, m), 3.66-3.85(2H, m).
(e) 4-アジドピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4- 3—ドフエニルァミノ）フエニル]アミド
N'-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエ二ル） -3,4-ジフルォロベンゼン - 1,2-ジァミン (346. lmg) と実施例 364(d)で得た 4-アジドピペリジン- 1-スルフォニルク口リ ド (420.4mg) をピリジン （1.5ml) に溶解し、 65°Cで 4.5時間撹拌した。 系中に水と 酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物 (447.6mg) を得た。
HPLC (C) ： 0. 9分
(f) 4-ァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォロ -4- ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド
4-アジドピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ ―ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (234.0mg) を THF ( 1.0ml) と酢酸 (7.5ml) の混合溶媒に溶解し、 これを 0でに冷却して亜鉛粉末 （276.9mg) を加えた。 室温 で 4時間撹拌したところで酢酸ェチル （15ml) を加え、 不溶物をセライトでろ過し た。 ろ液を濃縮したところに酢酸ェチルと炭酸水素チトリウム水溶液を加え、 有機 相を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣を塩基性シリ 力ゲルにより精製して標記化合物 （llOmg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 8分 実施例 3 6 5
3-メチルァミノピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ 口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 6」67)
実施例 3 6 2により得た 3-ォキソピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （80mg) を塩化メチ レンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここ にメチルァミン （2. OM so l u t i on in THF， 0. 4ml ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド ( 82. 6rag) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣を塩基性シリ力ゲル を用いて精製することにより標記化合物 （24. 8mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 7分 実施例 3 6 6
3-イソプロピルアミノピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 6- 70) 実施例 3 6 2により得た 3-ォキソピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド (80mg) を塩化メチ レンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここ にイソプロピルアミン (46. l mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再 び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド (82. 6mg) を加え、 室温 で 3時間搅袢した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレン で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルを用いて精製 することにより標記化合物 （25. 3mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 0分 実施例 3 6 7 3- (2-メトキシェチルァミノ）ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 6-79) 実施例 3 6 2により得た 3-ォキソピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフ ルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （80mg) を塩化メチ レンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0。Cに冷却した。 ここ に 2 -メトキシェチルァミン (58. 6mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液 を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （82. 6mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチ レンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルを用いて 精製することにより標記化合物 (40. 8mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 9分 実施例 3 6 8
4-ァリルアミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ 口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミ ド (例示化合物番号 4-89 ) (RCR-6100)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 ( 1 . 5ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここにァリルアミン (55. 2mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド （100. 7mg) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去 して得られる白色固体をイソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン 中で洗浄精製することにより標記化合物 （83. 2mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 8分 ' 実施例 3 6 9
(2-{1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニルスルファモ ィル]ピぺリジン- 4-ィルァミノ }ェチル)力ルバミックァシッド tert-ブチルエステル
(例示化合物番号 4-608)
4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ードフエニルァミノ）フエニル]アミド （lOOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （1.5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに N- (2 -アミノエチル）力 ルバミン酸 tert-ブチル （160.12mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液 を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （100.7mg) を加え、 室温で 3.5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メ チレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる白色固体をィソプロピルェ一テ ル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン中で洗浄精製することにより標記化合物 ' (124.7mg) を得た。
HPLC(C) ： 2.6分 実施例 3 7 0
(3-{1-[3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニルスルファモ ィル]ピペリジン- 4-ィルァミノ）プロピル)カルバミックァシッド tert-プチルエステ ル （例示化合物番号 4-609) .
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド (lOOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 (D 99/1混合溶媒 (1.5ml) に溶解し 0でに冷却した。 ここに N -（3-ァミノプロピル) カルパミン酸 tert-ブチル （174.2mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液 を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド (lOO. Trag) を加え、 室温で 3.5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 塩化メ チレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる白色固体をイソプロピルエーテ ル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン中で洗浄精製することにより g記化合物
(121.5mg) を得た。
HPLC-(C) ： 2.8分 実施例 3 7 1
4-(3-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジ フルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番 号 4-610)
(a) 4-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピ口リジン- 1-ィル]ピペリジン- 1-スル フォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエ ニル]アミド
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒（1. 5ml )に溶解し 0°Cに冷却した。ここに実施例 30-1で得た 3_(_tert- ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン （200mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌 した。 反応溶液を再ぴ 0でに冷却してナトリウムトリァセトキシボロヒドリ ド (100. 7mg) を加え 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応 を停止した。 塩化メチレンで抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物 (79. 7mg) を得 た。
1 H-NMR (CDCls) 6 ； 0.06(3H, s), 0.07(3H, s)， 0.89(9H, s), 1.46-1.76(3H, m), 1.84-1.93(2H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.34-2.39(lH, m), 2.59.2.66(2H， m), 2.84-2.97(3H, m), 3.52-3.62(lH, m)， 3.63-3.7l(2H, m), 4.35-4.42(lH, m), 5.70(lH: br), 6.20(111, td, J=2.2, 8.8Hz)， 7.05-7.13(lH, m), 7.25-7.33(2H， m), 7.43(lH, dd, J=2.0, 9.8Hz).
(b) 4-(3-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4- ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド
4- [3-(tert-ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン- 1-ィル]ピぺリジン- 1 -スルフ ォニックァシッド [3, 4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエ二 ル]ァ.ミド （69.7mg) を THF (3.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却したところにテトラブ チルアンモニゥムフルオリ ド （1.0M THF solution, 0.3ml) を滴下した。室温で 1.5 時間、 65 で 2時間撹拌した後、 水を加えて反応を停止し酢酸ェチルで抽出した。 有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物（26.1mg)を得た。
HPLC (C) ： 1 . 5分 実施例 3 7 2
4-(2-ヒドロキシェチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2_(2-クロ口 -4-ョードフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミ ド （例示化合物番号 4-61 7)
4-ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ） -3, 4-ジフルオロフェニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここに 2-ヒドロキシェチル ァミン （60. 1mg) を滴下し 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び（TCに冷却し てナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （97 5mg) を加え、 室温で 3時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルェ一テルと酢酸ェチ ルの混合溶媒で抽出後、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記 化合物 ( 99. 2mg) を得た。
HPLC (C) ： 1 . 7分 実施例 3 7 3
4-(2-ヒドロキシプロピルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-ク口 口- 4-ョ一ドフエ二ルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4-618)
4 -ォキソピペリジン-卜スルフォニックァシッド [2- (2-クロロ- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） -3 , 4-ジフルオロフェニル]アミド （l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の .99/1混合溶媒 （2. 0m l ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 1 -ァミノプロパン- 2 - オール （73. 2mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却し てナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （97. 5mg) を加え、 室温で 3時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチ ルの混合溶媒で抽出後、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記 化合物 （99. 6mg) を得た。 ■ '
HPLC (C) ： 1. 8分 実施例 3 7 4
4-(2-ヒドロキシ -1-メチルェチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド
[2-(2-ク口口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド (例示化合 物番号 4-619)
4 -ォキソピペリジン- 1 -スルフォニックァシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ） -3， 4-ジフルォ口フェニル]ァミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢 酸の 99/1混合溶媒 （2. 0ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここに 2-ァミノプロパン - 1 - オール （73. 2mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却し てナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド ( 97. 5mg) を加え、 室温で 3時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチ ルの混合溶媒で抽出後、 有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し て得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記 化合物 ( 100. 8mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 7分 実施例 3 7 5
4-(2-ァミノェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミ ド （例示化合物番号 4-623)
実施例 3 6 9で得た (2-{1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） フエニルスルファモイル]ピペリジン- 4-ィルァミノ }ェチル）カルバミックァシッド tei't-ブチルエステル （72mg) を塩化メチレン （2.0ml) に溶解し、 室温でトリフル ォロ酢酸 （1.0ml) を加えて 8時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去して得られる残 渣を塩基性シリカゲルを用いて精製することにより標記化合物 （47.7mg) を得た。 HPLC (C) ： 0. 8分 実施例 3 7 6
4_(3-ァミノプロピルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルアミノ）フエニル]アミ ド (例示化合物番号 4-624)
実施例 3 7 0で得た（3-{1-[3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ） フエニルスルファモイル]ピペリジン- 4-ィルァミノ }プロピル）カルバミックァシッ ド tei't-プチルエステル (I2 2 mg) を塩化メチレン (2.0ml) に溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 （l.Onil) を加えて 8時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去して得られ る残渣を塩基性シリ力ゲルを用いて精製することにより標記化合物 （80.7mg) を得 た。 . HPLC (C) ： 0. 9分 実施例 3 7 7
ァセティックァシッド 2-{1-[2-(2_クロ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ） -3,4-ジフルォロ フエニルスルファモイル] -ピペリジン- 4-ィルァミノ }ェチルエステル (例示化合物 番号 4-622)
4-ォキソピペリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）- 3， 4-ジフルオロフ工ニル]アミド ( 1. 7g) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒（50ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 0-ァセチルアミノエタノ ール （2. 19g) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 01：に冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド（1. 33g)を加え、室温で 10時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標記化合物 （895. 5mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 0分 実施例 3 7 8
4- [3-(3, 3-ジメチルウレイド）プロピルァミノ]ピぺリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示 化合物番号 4-625)
実施例 3 7 6で得た 4- (3 -ァミノプロピルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシ ッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミ ド
(80mg) を塩化メチレン ( 1.5ml) に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン (0.06ml) を滴下した。 次いでジメチルァミノカルパモイルクロリド (29.5mg) を加えて室温 で 8時間撹拌した。 系中に塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェ チルで抽出、 有機溶媒を減圧下で留去して得られる残渲をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標記化合物 （70.9mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 2分 実施例 3 7 9
モルフオリン -4-力ルポキシリックァシッド（3-{1-[3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォロ -4- ョ一ドフエニルァミノ）フエニルスルファモイル]ピペリジン- 4-ィルァミノ }プロピ ル)アミド （例示化合物番号 4-626)
実施例 3 7 6で得た 4-(3-ァミノプロピルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシ ッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォロ -4.-ョ一ドフエ二ルァミノ）フエニル]アミ ド (80mg) を塩化メチレン ( 1.5ml) に溶解し、 0ででトリェチルァミン (0.06ml) を滴下した。 次いでモルフォリンカルパモイルクロリド l.Omg) を加えて室温で 8時間撹拌した。 系中に塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチ ルで抽出、 有機溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより標記化合物 （62.6mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 0分 ' 実施例 3 8 0
4-メチルビペラジン- 1-力ルポキシリックァシッド（3-{1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニルスルファモイル]ピペリジン- 4-ィルァミノ） プロピル)アミド （例示化合物番号 4-627)
実施例 3 7 6で得た 4-(3-ァミノプロピルァミノ）ピぺリジン- 1-スルフォニックァシ ッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ）フエニル]アミ ド
(80mg) を塩化メチレン （1.5ml) に溶解し、 (TCでトリェチルァミン (0.06ml) を滴下した。 次いで N-メチルビペラジンカルバモイルクロリド (54.5mg) を加え て室温で 8 時間撹拌した。 系中に塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 有機溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 （20,5mg) を得た。
HPLC (C) ： 0. 9分 実施例 3 8 1
4-[2-(3，3-ジメチルゥレイド）ェチルァミノ]ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化 合物番号 4-629)
実施例 3 7 5で得た 4-(2-アミノエチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フェニル]ァミド (80mg) を塩化メチレン ( 1.5ml)に溶解し、 0^でトリエチルァミン (0.06ml)を滴下した。 次いでジメチルァミノカルバモイルクロリド (30.2mg) を加えて室温で 8時間撐拌 した。 系中に塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 有機溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより標記化合物 （43.9mg) を得た。'
HPLC (C) ： 2. 0分 実施例 3 8 2 モルフオリン -4-力ルポキシリックァシッド（2-{1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4- ョ一ドフエニルァミノ）フエニルスルファモイル]ピぺリジン- 4-ィルァミノ }ェチル） アミド （例示化合物番号 4-630)
実施例 3 7 5で得た 4-(2-アミノエチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド（80mg) を塩化メチレン（1.5ml)に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン（0.06ml)を滴下した。 次いでモルフォリンカルバモイルクロリド （42.0mg) を加えて室温で 8時間撹拌し た。 系中に塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 有 機溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで 精製することにより標記化合物 （27.2mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 9分 実施例 3 8 3
4-(3-ィソプ口ピルァミノプロピルァミノ）ピぺリジン- 1-スルフ才ニックァシッ ド
[3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化 合物番号 4-628)
実施例 3 7 6で得た 4- (3-ァミノプロピルァミノ）ピぺリジン- 1 -スルフォニックァシ ッ ド [3,4·ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミ ド (80mg)を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒（1. 5ml )に溶解し 0°C に冷却した。 ここにアセトン （49. 8mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶 液を再び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド ( 108. lmg)を加え、 室温で 20時間撹拌した後、炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。ジェチル エーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出後、 有機相の溶媒を留去して得られる白色 固体をイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレンの混合溶媒中で洗 诤精製することにより標記化合物 （30. 8mg) を得た。'
HPLC (C) ： 0. 9分 実施例 3 8 4 4_(2-ヒドロキシェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ）フエニル]アミ ド （例示化合物番号 4-633)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ードフエニルァミノ）フエニル]アミド （1. 5g) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1 混合溶媒 （45ml ) に溶解し 0でに冷却した。 ここに 2 -アミノエタノール (870. 4mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0 に冷却してナト リウムトリアセトキシポロヒドリ ド （1. 51g) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下で有機 相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより標記化合物 （1. 20g) を得た。
HPLC (C) ： 1. 6分 実施例 3 8 5
4-(2-エトキシェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルアミノ）フエニル]アミ ド， (例示化合物番号 4-634)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョ ―ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （1. 5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 2-エトキシェチルアミ ン （84. 7mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却してナ トリウムトリァセトキシポロヒドリド（100. 7rag)を加え、室温で 4時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下で有機 相の溶媒を留去して得られる残渣をィソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル混合 溶媒中で洗浄精製することにより標記化合物 （99. 7mg) を得た。
HPLC (C) : 2. 7分 実施例 3 8 6 4-(2-ィソプロボキシェチルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフ ルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化合物番号 4-635) '
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ードフエニルァミノ）フエニル]アミド （l OOnig) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 2-イソプロポキシェチ ルァミン （98. 0mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却 してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （100. 7mg) を加え、 室温で 4時間撹拌 した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減圧 下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をィソプロピルエーテル、 ジェチルエー テル混合溶媒中で洗浄精製することにより標記化合物 （1 10. 3mg) を得た。
HPLC (C) ： 3. 0分 実施例 3 8 7
4-(2-モルフォリン -4-ィルェチルアミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッ ド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化 合物番号 4-636)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 ( 1. 5ml ) に溶解し 0^に冷却した。 ここに 2 -モルフオリノエチル ァミン （123. 7mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷却し てナトリウムトリァセトキシボロヒドリド （100. 7mg) を加え、 室温で 4時間撹拌し た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下 で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をィソプロピルェ一テル、 ジェチルエーテ ル混合溶媒中で洗浄精製することにより標記化合物 （1 16. 4rag) を得た。
HPLC (C) ： 1. 5分 実施例 3 8 8 4-(3-モルフオリン -4-ィルプロピルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド
[3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化 合物番号 4-637)
4-ォキソピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （1. 5ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここに 3-モルフオリノブ Pピ ルァミン （137. 0mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0nCに冷却 してナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （100. 7mg) を加え、 室温で 4時間撹拌 した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減圧 下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をィソプロピルエーテル、 ジェチルェ一 テル混合溶媒中で洗浄精製することにより標記化合物 （104. 9mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 4分 ' 実施例 3 8 9
4-ァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルアミ ノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 4-1 )
(a)4-アジドピペリジン- 1-スルフ才ニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニル ァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド
N'-(2-クロロ- 4-ョードフエニル) -3,4-ジフルォロベンゼン- 1，2-ジァミン (380.5mg) と実施例 364(d)により得た 4-アジドピペリジン- 1-スルフォニルクロリ ド (420.4mg) をピリジン （1.5ml) に溶解し、 65°Cで 6時間撹拌した。 系中に水と 酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこれを'乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去した。 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより標 記化合物 （355mg) を得た。
1 H-NMR (CDCls) δ ； 1.62-1.74(2H, m), 1.86"1.99(2H, m)， 3·09_3.21(2Η, m)， 3.38-3.48(2H, m)， 3.49-3.67(lH, m), 5.91(1H， br), 6.16(1H， dd, J=2.0, 8.8Hz), 6.59(1H, br), 7.10-7.18(lH, m)， 7.24-7.3l(lH, m), 7.37(1H， dd, J=1.9, 8.8Hz), 7.69(1H, d， J=2.0Hz). (b)4-ァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロロ- 4-ョ一ドフエニル ァミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド
4-アジドピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョードフエニルァ ミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （200mg) を THF (2.0ml) と酢酸 （8.0ml) の混合溶媒に溶解し、 これを 0°Cに冷却して亜鉛粉末 （280mg) を加えた。 室温で 3.5時間撹拌したところで酢酸ェチル （15ml) を加え、 不溶物をセライトでろ過し た。 ろ液を濃縮したところに酢酸ェチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機 相を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣を塩基性シリ 力ゲルにより精製して標記化合物 (97.7mg) を得た。
HPLC (C) ： 2. 4分 実施例 3 9 0
4-(3-(s)-ジメチルァミノピロリジン- 1-ィル）ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド
[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （例示化 合物番号 4-638)
4-ォキソピぺリジン -1-スルフ才ニックアシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォ口 -4-ョ ードフエニルァミノ）フエニル]アミド ( l OOmg) を塩化メチレンとトリフルォロ酢酸 の 99/1混合溶媒 （1. 5ml ) に溶解し 01：に冷却した。 ここに 3- (S) -ジメチルァミノ ピロリジン （108. 5mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0°Cに冷 却してナ卜リゥムトリァセトキシボロヒドリド ( 100. 7mg) を加え、 室温で 4時間撹 拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出後、 減 圧下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をイソプロピルエーテル、 ジェチルェ —テル混合溶媒中で洗浄精製することにより標記化合物 （20. 4mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 4分 実施例 3 9 1
1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ）フエニルスルファモイ ル]ピロリジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル （例示化合物番号 6-92)
(a)ピロリジン- 1，3_ジカルポキシリックァシッド -1-tert ブチルエステル- 3·ェチルェ ステル
ビロリジン- 1,3-ジカルポキシリックアシッド- 1-tert ブチルエスデル （5.0g) を 1- ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （4.08g) と共に塩化メチレン （100ml) に溶解し、 0°Cに冷却して N-メチルモルホリン （7.7ml) を滴下した。 次いで N-ェチル -N'_3_ ジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 （8.91g) を加え、 この温度で 15分 間撹拌した。 ここにエタノール （3.5ml) をゆっくり滴下し、 室温に昇温して 10時 間撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（5.69g)を得た。
(b)ピ口リジン- 3-力ルポキシリックァシッ ドェチルエステル
実施例 391(a)により得たピロリジン- 1，3-ジカルボキシリックァシッド -1-tert プチ ルエステル- 3-ェチルエステル (5.7g) を塩化メチレン ( 150ml) に溶解し、 0。Cに 冷却してトリフルォロ酢酸 ( 15ml) をゆっくり滴下した。 室温で, 3時間撹拌したと ころで溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲルを用いて精製する ことにより標記化合物 (3.19g) を得た。
! H- MR (CDCls) 6 ； 1.28(3H, t， J=6.8Hz), 2.21·2.38(2Η, m)， 3.19-3.27(lH; m), 3.27-3.39(2H, m), 3.43-3.52(2H， m)， 4.18-4.24(211, q, J=6.8Hz).
(c)クロロスルフォニルピ口リジン -3-カルポキシリックァシッドェチルエステル 塩化スルフリル （3.55ml) を塩化メチレン （120ml) に溶解し、 ·78ΐに冷却した。 ここに実施例 391(b)により得たピロリジン- 3-カルボキシリックァシッドエチルェ ステル （6.0g) と 4-ジメチルァミノピリジン （5.67g) の塩化メチレン（30ml)混合 溶媒をゆっくり滴下した。 反応温度を室温にまで昇温させて 4時間撹拌し、 溶媒を 減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製す ることにより標記化合物 （5.07g) を得た。
X H-NMR (CDCI3) δ ； 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.23-2.39(2H, m), 3.18-3.24(lH, m), 3.49-3.66(2H, m), 3.68_3.80(2H， m), 4.2l(2H, q, J=7.1Hz).
(d) l-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルアミノ）フエニルスルファモ ィル]ピ口リジン- 3-カルポキシリックァシッドエチルエステル .
N'-(2-フルォ口 - 4-ョ一 ドフエ二ル） -3,4-ジフルォロベンゼン - 1,2-ジァミン (218.5mg) と実施例 391(c)クロロスルフォニルピロリジン- 3-力ルポキシリックァ シッドエチルエステル (300mg) をピリジン (2.5ml) に溶解し、 65でで 5時間搅 拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で数回洗浄してからこ れを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し 標記化合物 （lOOmg) を得た。
^-NMR (CDCls) «5 ； 1.25(3H, t， J=6.8Hz), 2·07.2.22(2Η, m), 3.04-3.13(lH, m), 3.31-3.39(1H, m)， 3.40_3 49(1H, m)， 3 51.3.62(2H, m), 4.13(2H, q, J=6.8Hz), 5.85(1H, br), 6.23(1H， td， J =2.0， 7.8Hz), 6.95(lH, br), 7.06-7.17(lH, m), 7.25-7.29(lH, m), 7.34-7.42(lH, m)， 7.4l(lH, dd, J=2.0, 10.7Hz). 実施例 3 9 2
3-ヒドロキシメチルピロリジン- 1 -スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョ一ドフエ二ルァミノ）フエニル]アミド (例示化合物番号 6-106) 実施例 3 9 1により得られた 1-[3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニルァ ミノ）フエニルスルファモイル]ピロリジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエス テル (278.4mg) を塩化メチレン (6.0ml) に溶解し、 -78でに冷却した。 ここにジ イソブチルアルミニウムヒドリ ド （1.5M Toluene solution, 1.1ml) をゆつくり滴下 し、 この温度で 2時間撹拌した。 メタノール （2.0ml) を加えて反応を停止し、 さ らにへキサン （20ml) を加え、 セライト （5.0g) と共に室温で 1時間撹拌した。 不 溶物をセライトで除去後、 得られるろ液の溶媒を減圧下で留去し残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 （50.6mg) を得た。 HPLC (C) : 3. 6分
またこの際、 3-ホルミルピロリジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルォロ - 2- (2-フルォロ- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （137. 4mg) が同時に得 られた。 実施例 3 9 3
3- (ィソプロピルアミノメチル）ピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3，4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミ ド (例示化合物番号 6-1 1 1 )
実施例 3 9 2で得た 3 -ホルミルピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフ ルォ口- 2-（2-フルォロ- 4 -ョードフエニルァミノ）フエニル]アミド （70mg)を塩化メ チレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 3m l ) に溶解し 0°Cに冷却した。 こ こにイソプロピルアミン ( 20mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再 び 0°Cに冷却してナトリゥムトリァセトキシボロヒドリ ド （70. 5mg) を加え、 室温 で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで 抽出後、 減圧下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標記化合物 （30. 8mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 7分 実施例 3 9 4
3-シクロブチルアミノメチルピロリジン- 1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]アミ ド (例示化合物番号 6-280)
実施例 3 9 2で得た 3-ホルミルピロリジン-卜スルフォニックアシッド [3, 4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニルァミノ）フエニル]アミド （70mg) を塩化メ チレンとトリフルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 （1. 3ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 こ こにシクロプチルァミン (21mg) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再 び 0°Cに冷却してナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド （70. 5mg) を加え、 室温 で 3時間撹拌した後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を停止した。 酢酸ェチルで 抽出後、 減圧下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標記化合物 （34. 9mg) を得た。
HPLC (C) ： 1. 8分 ' 実施例 3 9 5
メチル _4-{[[({3，4-ジフルォ口 -2-[(2-フルォ口- 4-ョ一ドフェニル)アミノ]フエ二ル}ァ ミノ）スルフォニル] (メチル）ァミノ] メチル }ベンゾェート （例示化合物番号 1-1027)
(a) 4-メチルアミノメチルペンゾィックァシッドメチルエステル
4-ホルミルべンゾィックァシッドメチルエステル (8.2g) を塩化メチレンとトリフ ルォロ酢酸の 99/1混合溶媒 (500ml ) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにメチルアミ ン （L OM THF so l ut i on, 100ml) をゆっくり滴下し.， 室温で 1時間撹拌した。 反応 溶液を再び OX:に冷却してナトリゥムトリァセトキシボロヒドリ ド（21. ½)を加え、 室温で 10時間撹拌した後、 0°Cに再び冷却して炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応を 停止した。 塩化メチレンで抽出後、 減圧下で有機相の溶媒を留去して得られる残渣 を塩基性シリカゲルを用いて精製することにより標記化合物 （4. 88g) を得た。 1 H-NMR (CDCk) δ ； 2.52(3H, s), 3.91(3H， s)， 4.08(2H, s), 7.64(2H, d, J=7.8Hz), 8.06(2H, d, J=8.3Hz).
(b) N-クロロスルホニル -4-メチルァミノメチルベンゾィックァシッドメチルエステ ル .
塩化スルフリル （0.70ml) を塩化メチレン （40ml) に溶解し、 -78°Cに冷却した。 ここに実施例 395(a)により得られる 4-メチルアミノメチルべンゾィックァシッド メチルエステル （1.5g) と 4-ジメチルァミノピリジ ( I.12g) の混合塩化メチレ ン （10ml) 溶液をゆっくり滴下した。 反応温度を室温まで昇温させ 3時間撹拌した 後に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより標記化合物 （1.09g) を得た。 1 H-NMR (CDCls) <5 ； 2.88(3H， s), 3.94(3H, s), 4.38"4.52(2H, br), 7.43(2H, d, J=8.2Hz), 8.07(2H, d, J=8.2Hz).
(c)メチル -4-{[[({3，4-ジフルォロ -2-[(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル} ァミノ）スルフォニル] (メチル)ァミノ] メチル }ベンゾェ一ト
N'-(2-フルォ口- 4-ョードフエ二ル） -3,4-ジフルォロベンゼン -1,2-ジァミ ン (906.8mg) と実施例 395(b)により得た N-クロロスルファモイル -4-メチルァミノ メチルベンゾィックァシッドメチルエステル ( l.Og) をピリジン (2.0ml) に溶解 し、 65°Cで 6時間撹拌した。 系中に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を水で 数回洗浄してからこれを乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により精製し標記化合物 （1.03g) を得た。
HPLC (C) ： 8. 6分 実施例 3 9 6
Ν'- { 3,4-ジフルォ口- 2-[(2-フルォ口- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二ル} -Ν-[4- (ヒ ドロキシメチル)ベンジル] -Ν-メチルスルフアミド (例示化合物番号 1-1028) 実施例 3 9 5により得られるメチル -4-{[[({3,4-ジフルォロ -2-[(2-フルォロ -4-ョ一ド フエニル）ァミノ]フエ二ル}ァミノ）スルフォニル] (メチル）ァミノ] メチル }ベンゾェ —ト (200mg) を塩化メチレン (5.0ml) に溶解し、 -78でに冷却した。 ここにジィ ソブチルアルミニウムヒドリ ド ( 1.5M Toluene solution, 0.80ml) をゆつくり滴下 し、 この温度で 3時間撹拌した。 メタノールで反応を停止し、 へキサン （20ml) と セライト (7g) を加え、 室温で 40分撹拌した。 不溶物をろ過して得られるろ液を 減圧下で濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することによ り標記化合物 （97.8mg) を得た。
HPLC (C) ： 4. 9分 実施例 3 9 7
3-{4-[2-(2-クロロ- 4-ョードフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺラジン- 1-ィル }-3-ォキソプロピオニックァシッドエチルエステル （例示化 合物番号 3-105)
実施例 339により得られたピぺラジン- 1-スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ —ドフエニルァミノ） -3，4-ジフルオロフェニル]アミド （315.7mg) を塩化メチレン (7.0ml) に溶解し、 0°Cに冷却した系内にェチルマロニルクロリド （150.9mg) を ゆっくり滴下した。 室温で 6時間撹拌した後、 再び 0°Cに冷却して炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出した有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより標記化合物 (263.9mg) を得た。
HPLC (C) ： 4. 0分 実施例 3 9 8
(3-{4-[2-(2-クロロ- 4-ョードフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモイ ル]ピぺラジン- 1-ィル }-3-ォキソプロピル)カルバミックァシッ ド tert-プチルエステ ル （例示化合物番号 3-106)
実施例 3 3 9により得られたピぺラジン- 1 -スルフォニックァシッド [2-(2-クロ口- 4- ョ一ドフエニルァミノ） -3，4-ジフルオロフェニル]アミ ド （346.2mg) を 1_ヒドロキ シベンゾトリアゾール ( I32.4mg) と共に塩化メチレン ( 15ml) に溶解し、 0でに 冷却して N-メチルモルホリン (0.22ml) を滴下した。 次いで N-ェチル -N'-3-ジメ チルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (251.2mg) を加え、 この温度で 15分間 撹拌した。 ここに N-tert-ブトキシカルボニル - i3 -ァラニン (309.8mg) を加え、 室 温に昇温して 4時間撹拌した。 水を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出、 有機 相を硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物（448.8mg)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ ； 1.42(9H, s)， 2.43-2.58(2H, m), 3.18·3.32(4Η， m), 3.37-3.58(4H， m), 3.80-3.88(2H， m), 5.18(1H, br), 5.92(1H， br), 6.14(1H, dd, J=1.4, 8.8Hz)， 7.08-7.19(lH, m), 7.25-7.31(lH, m)， 7.37(lH, dd, J=2.0, 8.2Hz)， 7.70(1H, d, J=1.9Hz). 実施例 3 9 9
4-(3-ァミノプロピオニル）ピぺラジン- 1-スルフォニックアシッド [2-(2-クロ口- 4-ョ ―ドフエニルアミノ） -3,4-ジフルオロフェニル]アミド （例示化合物番号 3-107) (3 -{4- [2-(2_クロ口- 4-ョードフエニルァミノ） -3,4-ジフルオロフェニルスルファモ ィル]ピぺラジン- 1-ィル }-3-ォキソプロピル)カルバミックァシッド tert-ブチルエス テル （150mg) を塩化メチレン （5.0ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0.5ml) を 加えて室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣をクロマトグラフィー で精製することにより標記化合物 （78.9mg) を得た。
HPLC(C) ： 1.4分 実施例 4 0 0
N - { 1— [3、 4ージフルオロー 2—（2—フルオロー 4—ョ一ドーフエニルァミノ） —フエニルスルファモイル]ーピペリジン一 4—ィル }— 2—メチルアミノーアセ卜 アミド （例示化合物番号 4- 639)
'(a) ({ 1— [3、 4—ジフルオロー 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルアミ ノ）—フエニルスルファモイル]ーピペリジン一 4ーィルカルバモイル}—メチル）一 カルバミックァシッド tert-ブチルエステル
実施例 3 64で合成した 4-アミノ-ピペリジン- 1 スルフォニックァシッド [3、 4- ジフルオロー 2— (2—フルオロー 4—ョ一ドーフエニルァミノ） 一フエ二ル]—ァ ミド (1.7g、 3.23 mmol) を塩化メチレン 35mlに溶解し N-ェチル -Ν'-3·ジメチルアミ ノプロピルカルポジィミド塩酸塩（805mg、 4.20 mmol), 1-ヒドロキシベンゾ卜リァ ゾ一ル（567mg、 4.20腿01)、 トリェチルァミン （1.15ml、 8.07腦01) および N-Bocサ ルコシン （670mg、 3.55ramol) を加え室温にて 3時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サンノ酢酸ェチル = 9/1) を用いて精製することにより、 標記化合物 （1.73g, 収率 77%) を得た。 1H-NMR (CDCI3) δ ： 1.450H, s)， 1.46-1.52 (2H, m) , 1.89 - 1.95 (2H， m)， 2.86-2.91 (2H, m), 2.92(3H, s), 3.63-3.76 (2H, m), 3.81 (2H, s)， 3.85-3.95 (1H, m), 5.85C1H, brs), 6.20-6.23 (lH, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 10.3Hz).
(b)N-{ 1一 [3、 4—ジフルオロー 2 - (2一フルオロー 4一ョード—フエニルアミ ノ）一フエニルスルファモイル]—ピペリジン一 4—イリレ}— 2—メチルアミノーア セトアミド
({ 1— [3、 4ージフルオロー 2 - (2一フルオロー 4—ョードーフエニルァミノ） —フエニルスルファモイル]—ピペリジン一 4ーィルカルバモイル}—メチル）一力 ルパミックアシッド tert-ブチルエステル (1.73g、 2.48mm 0 1 ) を塩化メチレン 30mlに溶解し、トリフロロ酢酸 10mlを加えた。室温にて 3時間撹拌後トルエン 20ml を加え減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン 30mlを加え減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣を塩化メチレン 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 1mlで中和 した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 9/1)を用いて精製することにより、 標記化合物 （1.43g, 収率 97 を得た。
HPLC(C) ： 18.2分
1H-N R (CDC13) δ ： 1.43-1.52 (2Η, m) , 1.89-1.95 (2H, m)， 2.4K3H, s)， 2.87-2.96 (2H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.21 (2H, s)， 3.66-3.72 (2H, m) , 3.83-3.93 (lH, m), 6.00(1H, brs), 6.20-6.23 (1H, m), 7.07-7.12 (1H， m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.43 (1H， dd, J=2.0, 10.3Hz). 参考例 1
2,5-ジ七ドロピロ一ル-卜スルフォニルクロリド
塩化スルフリル （9.2ml) を塩化メチレン （350ml) に溶解し、 — 78°Cに冷却した。 ここにピロリン （6.9g) とジメチルァミノピリジン （12.7g) の混合塩化メチレン溶 液 （60ml) をゆっくり滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を 圧下で留去し て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物（ 6.1 g) を得た。 参考例 2
1， 8-ジォキサ- 8-ァザ-スピロ [4,5]- 8-スルフォニルクロリド
塩化スルフリル （4.4ml) を塩化メチレン （175ml) に溶解し、 ここにジメチルアミ ノビリジン （6.1g) と 1,4 -ジォキサ- 8-ァザスピロ [4, 5]デカン （7.16g) の混合塩 化メチレン溶液 （50ml) を— 78^でゆっくり滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 標記化合物 （9.34g) を得た。 参考例 3
卜クロロスルフォ二ル-ピペリジン- 4-力ルポキシリックァシッドエチルエステル 塩化スルフリル （0.91ml) を塩化メチレン （35ml) に溶解し、 一 78でに冷却した。 ここにィソニペコチン酸ェチルエステル（1.57g)とジメチルァミノピリジン（1.22g) の混合塩化メチレン溶液 （10ml) をゆっくり滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去して得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し標記化合物 (2.19g) を得た。 参考例 4
1 -ベンジル- 3,3-ジメトキシ-ピペリジン
1 -ベンジル-ピペリジン- 3-オン塩酸塩（15g)とオルトギ酸メチル（52ml)の混合メ タノ一ル溶液（300ml)に、 p-トルエンスルホン酸 1水和物（15g)を室温で加えた。 65°C で Π時間攪拌した後、 0度で反応液に水を加えた後、 1 N水酸化ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物（15g)を得た。 参考例 5 3, 3-ジメトキシ-ピぺリジン
卜ベンジル- 3, 3 -ジメトキシ-ピペリジン（15g)の混合エタノール溶液（280ml)にパラ ジゥム炭素（30mg)を加えた。水素ガス中、 65でで 12時間攪拌した後、 セライトろ過' した。 溶媒を留去することにより得られた残渣を蒸留（65°C， 13mmHg)することによ り 標記化合物（5. 5g)を得た。 参考例 6 '
3， 3-ジメトキシ-ピペリジン- 1-スルフォニルクロライド
塩化スルフリル（3. 4ml)を塩化メチレン（25ml)に溶解し、ここにジメチルァミノピ リジン（4. 6g)と 3, 3-ジメトキシピペリジン（5. 5g)の混合塩化メチレン溶液 100m l ) を— 78°Cでゆっくりと滴下した。 室温で 3 ,時間攪拌した後、 溶媒を留去して得られ' る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 標記化合物（7. 9g)を 得た。 参考例 7
1 -クロロスルフォ二ル-ピペリジン- 3-カルボキシリックアシッドェチルエステル 塩化スルフリル （7ml)を塩化メチレン（40m l)に溶解し,， ここにジメチルァミノピ リジン（7. 9g)とピペリジン- 3-力ルポキシリックァシッドエチルエステル（10ml )の 混合塩化メチレン溶液（ 20 Om 1 )を— 78°Cでゆっくりと滴下した。室温で 3時間攪拌し た後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより 精製し、 標記化合物（l lg)を得た。 参考例 8
(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル） - (2, 3, 5—トリフルォロ- 6-ニトロフエニル）ァミン 2 一フルオロー 4ーョ一ドア二リン（17. 4g)のテトラ tドロフラン（125ml )溶液に、 一 7 8 T:で攪拌下、 リチウムジイソプロピルアミド（56. 5m l)を加え、 同温度で 30 分間攪拌した。 反応液に 2, 3, 4, 6—テトラフルォロニトロベンゼン（l l g)を加え、 室 温まで昇温させ、 一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次 洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル =9Z1) を用いて精製することにより、 標記化合物（14.9g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 6.69-6.79 (2Η, m)， 7.39-7.42 (1H， m), 7.46 (lH, dd, J=11.0， 2.0Hz), 7.70 (1H, s)； 参考例 9
3,4， 6-トリフルォロ- N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン 参考例 5で得られた（2-フルォロ -4-ョードフエ二ル）-（2， 3, 5-トリフルオロ- 6-二ト 口フエニル）ァミン（U.5g)のエタノール（250ml)、 水（125ml)溶液に、 鉄（21g)、塩化 アンモニゥム（2. Og)を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧下溶 媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を鉋和食塩水で洗 浄した後、有機層を無水硫酸ナトリゥ厶を用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し. 得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサンノ酢酸 ェチル ==8Z2) を用いて精製することにより、 標記化合物（9.6g)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ 3.78· (2Η, s)， 5.38 (1H, s), 6.20-6.25 (1H, m) , 6.82-6.90 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m) , 7.38 (1H， dd, .1 = 10.4， 2.0Hz)； 参考例 1 0
N2 -（2 -ク口口- 4-ョ一ドフエ二ル）- 4-フルォロ-ベンゼン- 1, 2 -ジァミン
(2-クロロ- 4-ョ一ドフエ二ル）-（5-フルォ口- 2-二ト口-フエニル） -アミン (5g)のェ 夕ノール（100ml)、 水（50ml)溶液に、 鉄（2.6g)、 塩化アンモニゥム（247mg)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫 酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1)を用いて精製 することにより、 標記化合物（4.8g)を得た。 1H-NMR (CDCI3) δ： 3.60 (2H, br), 5.75 (1H, s), 6:46 (1H, d, J=8.1Hz), 6.73-6.82 (2H， m) , 6.85 (1H, dd, J=2.9, 9.5Hz), 7.36 (1H, dd， J=2.2, 8.8Hz) , 7.63-7.64 (1H, m) 参考例 1 1
(2-フルォロ- 4-ョードフエニル） -(2，3， 4-トリフルォロ- 6-二ト口-フエニル） -アミ ン
2-フルォロ- 4-ョードア二リン（7.9g)のテトラヒドロフラン（7 ODI 1 )溶液に、一 78。Cで 攪拌下、リチウムジイソプロピルアミド (25.6ml)を加え、同温度で 30分間攪拌した。 反応液に 2,3,4,5—テトラフルォロニト口ベンゼン（5g)のテトラヒドロフラン (8ml)溶液を加え、 室温まで昇温させ、 一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し-, 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9/1) を用いて精製することにより、 標記化合物（1.9g) を得た。 参考例 1 2
3,4, 5-トリフルォ口- N2- (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1， 2 -ジァミン (2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）-（2， 3， 4-トリフルォロ- 6-二ト口-フエニル） -アミ ン（1.9g)のェ夕ノール (40ml)、水 (20ml)溶液に、鉄 (2.6g)、塩化ァンモニゥム（247mg) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1) .を用 いて精製することにより、 標記化合物（1.3g)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 3.96 (2Η, br), 5.22 (1H, s), 6.18-6.20 (1H, m)， 6.40 (1H, ddd, J=2.3, 7.0, 11.7Hz), 7.22-7.26 (1H, in), 7.38 (1H, dd, J-2.0, 10.6Hz) 参考例 1 3
1 -クロロスルフォニル-ピロリジン- 2-カルポキシリックアシッドメチルエステル 塩化スルフリル（1. 6ml)の塩化メチレン（15ml)溶液に- 10°Cで攪拌下、 L-プロリン メチルエステル塩酸塩（1. 67g)、 ジメチルァミノピリジン（200mg)、 トリェチルアミ ン（3ml)の塩化メチレン（15ml)とトルエン（23ml)の混合溶液を加えた後、昇温し、室 温で 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =10/1)を用いて精製することによ り、 標記化合物（1. 2g)を得た。
1H-NMR (CDC13) δ： 2. 06-2. 21 (3H， m) , 2. 29-2. 38 (1Η， m) , 3. 56-3. 62 (1Η， m)， 3. 73-3. 78 (1Η, m) , 3. 79 (3Η, s)， 4. 40 (1Η， dd, J=4. 3， 9. 0Hz) 参考例 1 4
(3， 5-ジフルォロ- 2-二ト口-フエ二ル）-（2-フルォロ- 4-ョ一ドフエ二ル）-ァミン
2 -フルォロ- 4-ョードア二リン（8. lg)のテトラヒドロフラン（160ml)溶液に、 0 度で ter t-ブトキシカリウム（13. 2g)を加え、 同温度で 5分間攪拌した。 反応液に 2, 4, 6 一トリフルォロニトロベンゼン（10g)を加え、室温まで昇温させ、一夜室温で攪拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサンで洗浄 することにより、 標記化合物（1 1. lg)を得た。 参考例 1 5
3, 5 -ジフルオロ- N2- (2-フルォロ- 4 -ョ一ドフエニル）ベンゼン- 1 , 2-ジァミン (3, 5 -ジフルォロ- 2 -二ト口-フエニル） - (2-フルォ口- 4-ョ一ドフエ二ル）-アミン (l lg)のエタノール（200ml)、水（100ml)溶液に、鉄（15. 6g)、塩化アンモニゥム（1. 5g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1) を用い て精製することにより、 標記化合物（8. Og)を得た。 '
1H-NMR (CDC13) δ： 3.47 (2Η, br)， 5.55 (1H, s)， 5,.58-6.67 (3H, m), 7.26-7.34 (1H， m), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 10.6Hz) ' 製造例 1
5― (4 - (6— (3—ィソプロピルアミノーフエノキシ) 一 1ーメチル— 1 H 一べンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2， 4一 ジオン ·二塩酸塩
0. 74 gの参考例 2で得た N— (2—ァミノ一 5— （3—イソプロピルアミノ ーフエノキシ）一フエ二ル）一 N—メチルカルパミン酸 t—プチルエステル、 0. 7 0 gの 4— (2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル） —フエノキシ酢 酸 (特開平 1 1— 1 9 3 2 7 6)、 0. 4 1 gのシァノホスホン酸ジェチル、 0. 2 5 gのトリェチルァミンおよび 3 0m 1の無水テ卜ラヒドロフランの混合物を室温 で 4. 5時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチル /n—へキサン =2ノ 3) で精 製して、 中間体である N— (5— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 2— (4 - (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィルメチル) ーフエノキシァセチル ァミノ） 一フエニル) —N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルを得た。 こ の中間体を 5 Om 1の 4規定塩酸 /1， 4一ジォキサンに溶解後、 室温で 1 6時間 放置し、 析出した成績体を濾取、酢酸ェチルで洗浄して、標記化合物（0. 7 6 g、 収率 64 %) を得た。
1H-薩 R ( DMS0-d6 ) δ： 1.21 ( 6H， d, J=6.4Hz )， 3.11 ( 1H, dd， J = 14及び 9.0Hz )， 3.34 1H, dd, J=U及び 4.4Hz )， 3.57-3.65 ( 1H， m )， 3.95( 3H, s )， 4.9K 1H, dd, J=9.0及び 4.4Hz )， 5.63( 2H, s)， 6.70-7.20 ( 3H, m ) , 7.14 ( 2H, d， J=8.7Hz ) , 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ).， 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ) , 7.35-7.45 ( 1H, ra ), 7.68 ( 1H, d， J=1.9Hz )， 7.83( 1H, d， J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s ； 重水添加により消失）. 製造例 2
5 - (4— (6— （3— （イソブチル一メチルーアミノ） 一フエノキシ） 一 1— メチル _ 1 H—べンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ） —ベンジル） —チアゾリジ ン— 2， 4—ジオン ·二塩酸塩 製造例 1の N— (2—ァミノ— 5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) ― フエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t -ブチルエステルの代わりに参考例 5で 得た N— (2—ァミノ— 5— (3― (ィソブチルーメチルーアミノ） フエノキシ) 一フエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルを用いて、 製造例 1 と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( DMS0-d6 ) δ 0.86( 6Η, d, J=6.7Hz ), 1.90-1.99 ( 1H, m ), 2, 91 ( 3H? s)， 3.08-3.14( 3H, m ) , 3.34( 1H, dd, J=14及び 4.4Hz ) , 3.94( 3H, s)， 4.91 ( 1H, del, J=9.0及び 4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.21 ( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( 1H， br )， 7.15-7.27( 6H, m ), 7.62 ( 1H, d, J=2.1Hz ), 7.80 ( 1H， d, J=8.9Hz ), 12.04( 1H, br ； 重水添加により消失）. 製造例 3
5 - (4 - (6一 (4一 (イソブチルーメチル一ァミノ） ーフエノキシ) — 1一 メチル— 1 H—ベンゾィミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジ ン一 2， 4ージオン '二塩酸塩 製造例 1の N— (2—ァミノ一 5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 一 フエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t _ブチルエステルの代わりに参考例 8で 得た N— (2—メチル— 5— (4 - (ィソブチルーメチルーアミノ） フエノキシ） 一フエニル） メチルァミンを用いて、 製造例 1と同様にして標記化合物を得た。 1H-NMR ( D S0-d6 ) δ : 0.90( 6H, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05 ( IH, m ), 1.99( 3H, s )， 2.90-3.10( 2H, m )， 3.11( IH, dd, J=l,4及.び 8.9Hz ) , 3.34( IH, dd, J=14 及び 4.4Hz ), 3.92( 3H, s ), 4.91( 1H， dd, J=8.9及び 4.4Hz ), 5.62( 2H， s ), 6.65-7.20 ( 5H, m) , 7.13 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d， J=8.7Hz), 7.45-7.60 ( IH, m )， 7.78( IH, d, J=8.9Hz )， 12.05( IH, s ； 重水添加により消失)'. 製造例 4 '
5— (4 - (6 - (3 - (ェチルーイソプロピル一ァミノ） ーフエノキシ) 一 1 ーメチルー 1 H—ベンゾイミダゾール 2—ィルメ卜キシ) —ベンジル） 一チアゾリ ジン一 2, 4—ジオン
6 2 0 m gの製造例 1で得た 5— (4 - (6― ( 3一ィソプロピルァミノーフエ ノキシ） 一 1—メチルー 1 H—べンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）—ベンジル） —チアゾリジン— 2， 4—ジオン '二塩酸塩 6 6mgのァセトアルデヒド、 9 0 mgの酢酸、 3 1 8 m gのトリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム及び 1 5m 1の 無水テトラヒドロフランの混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェ チルズ n—へキサン = 1 / 1 ) で精製して、 標記化合物 (2 6 Omg, 収率 48 %) を得た。 {
1H-NMR (DMS0-C16) δ： 1.06 (3Η, t， J-7. OHz)， 1.11 (6H, d, J=6.6Hz) , 3.05 (IH, dd, J = 14及び 9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (IH, dd, J = 14及び 4.3Hz) , 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (IH, m) , 4.87 (IH, dd, J=9.2及び 4.3Hz)， 5.63 (2H, s)， 6.11 (IH, dd, J=7.9及び 2.0Hz )， 6.34 (IH, t, J=2.2Hz) , 6.46 (IH, dd, J=8.5及び 2.3Hz), 6.92 (IH, dd, J=8.8及び 2.2Hz)， 7.06-7.11 (3H， m), 7.19 (IH, d, J=8.7Hz) , 7.28 (1H， d， J=2.3Hz)， 7.63 (1H， d， J=8.7Hz), 12.02 (IH, s ； 重水添加により 消失）. 製造例 5
5 - (4— (6 - (4一イソプロピルアミノーフエノキシ） 一 1一メチル一 1 H —ベンゾイミダゾール 2 _ィルメトキシ） —ベンジル） —チアゾリジン一 2， 4 - ン才ン 製造例 4の 5— (4 - (6— （3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 一 1ーメ チル— 1 H—ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン — 2， 4—ジオン '二塩酸塩の代わりに 5— （4一 (6 - (4一アミノーフエノキ シ） - 1—メチルー 1 H—ベンゾィミダゾ一ル 2—ィルメ卜キシ) 一ベンジル) 一 チアゾリジン一 2 , 4—ジオン ·二塩酸塩（特開平 1 1— 1 9 3 2 7 6)、 ァセトァ ルデヒドの代わりにアセトンを用いて、 製造例 4と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( DMS0-d6 ) δ： 1.13( 6Η, d， J=6.3Hz )， 3.05 ( 1H, dd， J- 1 及び 9.1Hz )， 3.31 ( IH, dd, J=14及び 4.3Hz ), 3.45-3.52 ( 1H， m ), 3.75( 3H, s )， 4.87 ( 1H, dd, J=9.1 及び 4.3Hz ), 5.24( 1H, br ； 重水添加により消失）， 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J=12及び 3.3Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.6Hz )， 6.83 ( 1H， dd, J=8.2 及び 2.3Hz ), 7.04-7.07 ( 3H, m), 7.19 ( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d， J=8.8Hz )， 12.02( 1H, br ； .重水添加により消失）. 製造例 6
5 - (4 - (6— (4 - s e c -ブチルァミノ一フエノキシ) - 1—メチルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2， 4 —ジオン 製造例 4の 5— (4 - (6 - (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ） 一 1ーメ チルー 1 H—べンゾイミダゾール 2一ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン — 2， 4—ジオン .二塩酸塩の代わりに 5 _ (4— (6— （4—アミノーフエノキ シ） - 1—メチル— 1 H—ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメ卜キシ) 一ベンジル) - チアゾリジン一 2, 4—ジオン ·二塩酸塩、 ァセトアルデヒドの代わりにメチルェ チルケトンを用いて、 製造例 4と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( DMS0 - d6 ) δ： 0.90( 3Η, t， J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( 1H， m ), 1.48-1.59 ( 1H， ni ), 3.06( IH, dd, J-1 及び 9.2Hz ), 3.24-3.3 ( 2H, m ) , 3.75( 3H, s )， 4.87( IH, dd, J=9.2及び 4.3Hz ), 5.23( IH, br ； 重水添加により消失）， 5.34( 2H, s )， 6.57( 2H, d， J=8.7Hz ) 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz )， 6.84( IH, dd, J=8.8及び 2.2Hz ) , 7.01-7.09 ( 3H, m )， 7.19 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( IH, d, J-8.8Hz ), 12.0K IH, br ； 重水添加により消失）. 製造例 7
5一 (4一 (6— (4—ィソブチルァミノ一フエノキシ) 一 1ーメチル一 1 H— ベンゾィミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2， 4—ジ オン 製造例 4の 5— (4— (6 - (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ） _ 1ーメ チル— 1 H—ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン —2, 4—ジオン ·二塩酸塩の代わりに 5— (4 - (6 - (4一アミノーフエノキ シ） — 1一メチル— 1 H—ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ） —ベンジル） 一 チアゾリジン一 2, 4—ジオン ·二塩酸塩、 ァセトアルデヒドの代わりにィソプチ ルアルデヒドを用いて、 製造例 4と同様にして標記化合物を得た。
1H-丽 R (DMS0-d6 ) δ： 0.94( 6Η, d, J=6.7Hz), 1.77-1.88 ( IH, m ) , 2.78-2.81 ( 2H, m), 3.05( IH, dd, J 4及び 9.3Hz )， 3.3" IH, dd, J= 及び 4.3Hz )， 3.74 ( 3H, s )， 4.86 ( IH, dd, J=9.3及び 4.3Hz )， 5.34( 2H， s )， 5.50( IH, s ； 重水添加 により消失）， 6.57( 2H, dd, J=6.8及び 2. OHz ) , 6.81 ( 2H, d, J=8.8Hz)， 6.83 ( IH, dd, J=8.6及び 2.4Hz )， 7.04-7.07 ( 3H, m ) , 7.19 ( 2H, d， J=8.6Hz ), 7.56( IH, d， J=8.8Hz ), 12. OK IH, s ； 重水添加により消失). 製造例 8
5 - (4一 (6— （4一アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ） 一 1一メチル - 1 H—べンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）—ベンジレ）—チアゾリジン— 2, 4—ジオン '二塩酸塩 製造例 1の N— (2—ァミノ一 5— （3—イソプロピルアミノ一フエノキシ） 一 フエニル） —N—メチルカルバミン酸 t一プチルエステルの代わりに参考例 1 1 で得た N— (2—ァミノ— 5 _ (4_ t—ブトキシカルポニルアミノー 3， 5—ジ メチルーフエノキシ) 一フエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t—プチルエステ ルを用いて、 製造例 1と同様にして標記化合物を得た。
'H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.34 (6Η, s), 3.10 (1H, dd, J = 14及び 9.0Hz)， 3.34 (1H, dd, J=14及び 4.4Hz), 3.93 (3H, s)， 4.91 (1H, dd, J=4.4及び 9.0Hz) , 5.62 (2H， s), 6.80 (2H, s)， 7.14 (2H, d， J=8.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.9及び 2.2Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d， J=2.2Hz), 7.81 (1H， d, J=8.9Hz), 12.1 (1H, br; 重水添加により消失）. 製造例 9
N— [2— (2—クロ口一 4—ョ一ドア二リノ） 一 3, 4—ジフルオロフェニル] スルフアミ ド
(a) (2一クロ口一 4一ョ一ド一フエニル) 一 (2, 3 -ジフルオロー 6—二トロ 一フエニル) ーァミン
2—クロ口一 4—ョ一ドア二リン .（5. 0 7 g, 2 Ommo 1 ) のテトラヒドロ フラン（3 0m 1 )溶液に、 - 7 8°Cで攪拌下、 リチウムジイソプロピルアミド ( 1 Om l , 2 Ommo 1 ) を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液に 2, 3, 4 一トリフルォロニトロベンゼン （ 1. 7 7 g， 1 Ommo 1 ) を加え、 室温まで昇 温させ、 一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 '残渣に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル = 9/1) を用いて精製することにより、 標記化合物 （3. 9 1 g， 収率 9 5 %) を得た。
1H-N R (DMS0-d6) <5： 6.79 (1H, dd, J=8.7, 3.8Hz), 7.34-7.41 (1H, ffl)， 7.54 (1H, dd， J-8.7, 2.1Hz), 7.81 (1H, d, 1=2.1Hz), 8.03-8.07 (1H, m) , 8.51 (1H, s) (b) N2- (2—クロロー 4ーョ一ドフ ニル） 一 3, 4—ジフルオローべンゼ ンー 1 , 2—ジァミン
上記 （a) で得られた （2—クロ口一 4ーョードーフエニル） - (2， 3 -ジフ ルォ口一 6—ニトロ一フエニル） ーァミン （1. 0 g, 2. 4mmo 1 ) のェタノ ール （ 1 6m 1 )、 水 （8m 1 ) 溶液に、 鉄' （ 1. 3 6 g, 24 mm o l )、 塩化ァ ンモニゥム （0. 48mmo l , 2 6mg) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応 液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶 出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 8/2) を用いて精製することにより、 標記化合 物 （8 9 0mg, 収率 9 6 %) を得た。
1H-NMR (DMS0-dG) δ： 5.07 (2H， s， D20添加により消失）， 6.07 (1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 6.52-6.56 (III, m) , 7.04-7.11 (1H， m) , 7.10 (1H， s)， 7.36 (1H， dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.63 (1H, d， J=2.1Hz)
( c ) N- [2— (2—クロ口一 4—ョ一ドア二リノ） — 3， 4—ジフルオロフェ ニル] スルフアミド
イソシアン酸クロロスホニル （2 8 3mg, 2. 0 mm o 1 ) のベンゼン （ 5m 1 ) 溶液にギ酸 （9 2mg， 2. Ommo l ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を 4 0°Cで加熱した後、 0°Cに冷却し、 上記 （b) で得られた N2— (2 - クロ口一 4—ョ一ドフエニル） 一 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジアミ ン （1 9 0mg， 0. 5mmo 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =7Z 3) を用いて精製することにより、 標記化合物 （1 04mg, 収率 4 5 %) を得た。
1H-N R (DMS0-d6) δ 6.35 (1H, dd， J=8.6, 4.2Hz), 7.12 (2H, s)， 7.24-7.35 (2H, m)， 7.42-7.46 (1H, m), 7.44 (1H, s)， 7.71 (1H， d， J=2.0Hz) , 8.93 (1H, s) 製造例 10
N- [2 - (2—クロロー 4ーョードア二リノ） 一 3， 4—ジフルオロフェニル] -N' ーメチルスルファミド 塩化スルフリル （0. 1 8m 1， 2. 2mmo 1 ) の塩化メチレン （8m l ) 溶 液に— 7 8°Cで攪拌下、 メチルァミン （1m l , 2. 0 mm o 1 ) およびジメチル アミノビリジン （ 244 m g， 2. Ommo 1 ) の塩化メチレン （2m l ) 溶液を 加えた後、 昇温し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に製造例 9 (b) で得られた N 2— (2—クロ口一 4—ョ一ドフエニル） 一 3 , 4—ジフルオローベンゼン一 1， 2—ジァミン （1 9 0mg, 0. 5mmo 1 ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 7/3) を用いて精製することにより、 標記化合物 (1 9 Omg, 収率 8 0 %) を得た。
1H—醒 R (DMS0-d6) δ： 2.43 (3H， d, J=4.9Hz)， 6.33 (1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 7.22-7.36 (2H, ra), 7.25 (1H, s)， 7.42-7.44 (1H, m) , 7.46 (ΙΗ,' s)， 7.72 (1H, d, J = l.7Hz), 9.22 (1H， s) 製造例 1 1
1， 4—ジォキサ— 8—ァザ一スピロ [4， 5]デカン一 8—スルフォニックァシ ッド [·2— (2—クロ口一 4—ョ一ドーフエニルァミノ） 一 3， 4ージフルオローフ ェニル]アミド 塩化スルフリル （4. 4m l) を塩化メチレン （1 75m l ) に溶解し、 ここに ジメチルァミノピリジン （6. 1 g) と 1，， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4, 5] デカン （7. 16 g) の混合塩化メチレン溶液 （50m l ) を一 78 ^でゆつ くり滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 スルファモイルクロリド （9. 34 g) を得た。 このスルファモイルクロリド （242mg， 1 mmo 1 ) と N2— (2 - クロ口一 4—ョードフエニル） 一 3， 4—ジフルオローベンゼン一 1 , 2—ジアミ ン （ 1 9 Omg， 0. 5 mmo 1 ) を、 ピリジン (3m l ) に溶解し、 60°Cで 8 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 7/3) を用いて精製することにより、 標記化合 物を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ 1.56 (4Η, t, J=5.6Hz), 3.13 (4H, t, J=5.6Hz), 3.82 (4H， s)， 6.33 (1H, dd, J=8.6， 4.1Hz), 7.25-7.45 (3H, m), 7.40 (1H, s)， 7.73 (1H, d, J = l.6Hz)， 9.57 (1H, s) 製造例 1 2
4—ォキソーピペリジン一 1ースルフォニックアシッド [2—（2—クロ口一 4— ョ一ドーフエニルァミノ） 一 3, 4—ジフルオローフエニル]アミド
1, 4—ジォキサ— 8—ァザ—スピロ [4, 5]デカン一 8—スルフォニックァシ ッド [2— (2—クロ口一 4—ョードーフエニルアミノ） 一 3 , 4ージフルオローフ ェニル]アミド （38mg, 0. 065 mmo 1 ) のァセトン （1m l) 溶液に p― トルエンスルホン酸を加え、 一夜室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 7 3) を 用いて精製することにより、 標記化合物 （22. 2mg, 収率 63%) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6) δ 2.33 (4Η, t, J=6.2Hz), 3.40 (4H, t, J=6.2Hz), 6.33 (1H, dd， J=8.6， 4.0Hz), 7.29-7.43 (3H, m) , 7.43 (1H， s), 7.72 (1H, d, J=1.9Hz), 9.70 (1H, s) 製造例 13
4 -イソプロピルアミノピペリジン-卜スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口- 4-ョ 一ドフエニルァミノ） - 3， 4-ジフルオロフェニル]アミド
4 -ォキソピペリジン- 1-スルフォニックアシッド [2- (2-クロ口 -4-ョ一ドフェニル ァミノ）- 3,4-ジフルオロフェニル]アミド（50.0mg) を塩化メチレンとトリフルォロ 酢酸の 99/1混合溶媒 （2.0ml) に溶解し 0°Cに冷却した。 ここにイソプロピルアミ ン （45mg) を滴下し 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を再び 0でに冷却してナト リウムトリアセトキシポロヒドリ ド （106mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 炭 酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。 有機相の溶媒を留去して得られる固体 物質をイソプロピルェ一テル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレンの混合溶媒中で超 音波洗浄し、 ろ過精製することにより標記化合物 （19.4mg) を得た。
丄!1 -丽 R (CDC13) δ ： 1.04 (6H， d， J=6.6Hz), 1. 4-1.38 (2H, m) , 1.83-1.94 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m) , 2.82-2.93 (3H, n , 3.65-3.73 (2H, m)， 5.91 (1H, s) , 6.16 (1H, dd， J=8.8, 1.5Hz), 7.08-7.15 (1H， ra)， 7.26-7.32 (1H, m) , 7.36 (1H， dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.68 (1H， d, J=l.5Hz) ' 参考例 1 6
N- (5— (3—アミノフエノキシ） 一2—二トロフエニル） 一N—メチルカル バミン酸 t一ブチルエステル
2. 1 8 gの水素化ナトリウム （5 5重量％) を含む 8 Om lの無水 N, N—ジ メチルホルムアミド懸濁液中に 5. 4 5 gの 3—ァミノフエノールを加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 次いで、 1 4. 3 gの N— (5 'クロ口— 2—ニトロフエニル） —N—メチルカルパミン酸 t一ブチルエステル （特開平 1 1一 1 9 32 7 6) を 少しずつ加え、 1 0 0でで 6時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 3規 定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。 析出した不溶性の成績体を濾取、 水洗後、 減圧下乾燥して、 標記化合物 （1 6. 6 g、 収率 9 2 %) を得た。
1H-NMR ( DMS0 - d6 ) δ： 1.23及び 1.42(計 9Η, 各 s )， 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s；重水添加により消失）， 6.25( 1H, dd, J=7.6及び 2.4Hz ) 6.31 ( 1H, s), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び 1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び 2.1Hz ), 7.09 ( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz ). 参考例 1 7
N- (2—アミノー 5— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ） 一フエニル） —N—メチルカルバミン酸 t—プチルエステル
14. 4 gの N— (5— (3—アミノフエノキシ) - 2—ニトロフエニル) -N —メチルカルバミン酸 t一プチルエステル、 2. 9 0 gのアセトン、 3. 0 0 g の酢酸、 1 0. 6 gのトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び 20 Om 1の無 水テトラヒドロフランの混合物を室温で 4日間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチ ル/ n—へキサン = 2/3) で精製して、 中間体である N— （5— (3—イソプロ ピルアミノ一フエノキシ) - 2一二トロフエニル) —N—メチルカルバミン酸 t —プチルエステルを得た。 この中間体を 2 0 0m 1のメタノールに溶解し、 2. 0 2 gの 1 0 %パラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気卞室温で 2. 5時間激しく攪拌 した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 溶媒を留去して、 標記化合物 （1 2. 0 g、 収 率 8.1 %) を得た。
1H-NMR ( DMS0-d6 ) δ： 1.08( 6Η, d, J-6.4Hz )， 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40-3.47 ( 1H, m ) , 4.78( 2H, s ； 重水添加により消失）, 5.45( 1H, d, J=7.8Hz ； 重水添加により消失）， 5.9" 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t， J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8,l及び 1.9Hz )， 6.60( 1H， s ), 6.71 ( 2H, s )， 6.93( 1H， t, J-8.1Hz ). 参考例 18
N— （5— （3—プロモフエノキシ） 一 2—ニトロフエニル） 一N—メチルカルパミ ン酸 t一ブチルエステル
2. 5 gの水素化ナトリウム （5 5重量％) を含む 5 Om lの無水 N， N—ジメ チルホルムアミド懸濁液中に 1 0. 0 gの 3—プロモフエノールを加え、 氷冷下 1 5分間攪拌した。 次いで、 1 6. 6 gのN— （5—クロロー 2—二トロフエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステルを 7 0m lの無水 N, N—ジメチ ルホルムアミドに溶解したものを滴下し、 1 0 Otで 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮し 水を加えて 3規定塩酸を用いて中和し.. 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 抽出液より酢酸ェチル を留去し、 析出した不溶性の成績体をへキサンで洗诤後濾取し、 減圧下乾燥して、 標記化合物 （2 0. 2 g, 収率 8 3 %) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ： 1.24( 9Η, s )， 3.19 ( 3H, s )， 6.97( 1H, dd, J-9.0 及び 2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51 ( 3H, ra),8.03 ( 1H， d， J=9.0Hz ). 参考例 19 '
N— ( 5一 (3 - (ィソブチル一メチル一アミノ） フエノキシ) — 2—二トロフエ
,ニル） 一 N—メチルカルパミン酸 t一ブチルエステル
7 0 0. Omgの参考例 3で得た N— (5— (3—ブロモフエノキシ） — 2—二 トロフエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル、 0. 24m lのィ ソブチルメチルァミン、 1 5 1. Omgのトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム、 1 1 5'. 7mgの 2— （ジシクロへキシルフォスフイノ） ピフエニル及 ぴ 2 7 7. 7mgのカリウム t—ブトキシドを 4m 1の無水トルエンに懸濁し、 1 0 0°〇で1. 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル Zn— へキサン = 1Z7) で精製して、 標記化合物 （2 04. 2mg、 収率 2 9 %) を得 た。 ，
1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.80(6H, d， J=6.6Hz), 1.25( 9H, s )， 1.88-2.01 ( 1H, m), 2.85 (3H， s)， 2.95 (2H， d， J=7.3Hz) , 3.14 (3H, s)， 6.20-6.27 ( 2H, m), 6.43 ( 1H, dd, J=8.8及び 2.2Hz ), 6.72-6.83 ( 2H, m)， 7.11( 1H, t， J=8.1Hz ), 7.81 ( 1H, d, .1=9.5Hz ). 参考例 20
N- (2—アミノー 5— (3 - (ィソブチルーメチルーァミノ） フエノキシ) —フ ェニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル
2 04. 2mgの参考例 1 9で得た N— (5— (3— (ィソブチルーメチルーァ ミノ） フエノキシ) - 2—ニトロフエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t—ブチ ルエステルを 1 0m lのエタノールに溶解し、 1 0 0. Omgの 1 0 %パラジウム 一炭素を加え、 水素雰囲気下室温で 2. 5時間激しく攪拌した。 反応終了後、 触媒 を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z4— 1/3) で精製して、 標記化合 物 （ 1 4 5. 4m g、 収率 7 7 %) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.90(6H, d， J=6.6Hz), 1.57( 9H， s ), 1.98-2.09 ( 1H, m ),2.92(3H， s)， 3.06(2H, d， J=7.3Hz)， 3.13 (3H, s), 3.64 (2H, s；重水添加によ り消失）， 6.30 ( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1及び 2.2Hz )， 6.70-6.88 ( 3H， m ), 7.08 ( 1H, t， J=8.2Hz ), 7.25-7.31 (1H, m) . 参考例 21
(4 - (イソプチルーメチルーアミノ） フエノキシ） 一 t—プチルジメチルシラン
5m lの （4—ブロモフエノキシ） 一 tーブチルジメチルシラン、 2. 9m lの イソブチルメチルァミン、 458. Omgの酢酸パラジウム、 1. 2 gの 2— （ジ t一ブチルフォスフィノ） ビフエニル及び 2. 9 gのナトリウム t—ブトキシド を 4 Om 1の無水トルエンに懸濁し、 100°Cで 1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去 した後水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウム上で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチル Z'n—へキサン = 1/40- 1/20) で精製 して、 標記化合物 （3. 83 g、 収率 64%) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.16(6H， s), 0.91 (6H, d, J-6.6Hz), 0.97 (9H, s), 1.94-2.05 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57 (2H, d, J=8.8Hz), 6.72 (2H, d, J=8.8Hz). , 参考例 22
N— ( 5一 (4 - (ィソブチル—メチルーアミ） フエノキシ) —2—ニトロフエ二 ル） メチルァミン
3. 83 gの参考例 2 1で得た (4— (ィソブチルーメチル一アミノ） フエノキ シ）— t一プチルジメチルシランを、 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに溶解し、 2011 1の 11^ フッ化テトラー n—ブチルアンモニゥム テトラヒドロフラン溶 液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸 ェチル Zn—へキサン = 1/5) で精製した。 得られた成績体を 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサンに溶解させ、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 ジェチル エーテルで洗浄した後、 中間体である 4ーィソブチルメチルァミノフエノール ·一 塩酸塩を得た。 この中間体 500. Omgと 2. 6 gの炭酸カリウムを含む 2 Om 1の無水 N， N—ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で 1 5分間攪拌した。次いで、 664. 7mgの N— ( 5—クロロー 2—二トロフエニル） 一N—メチルカルパミ ン酸 t一ブチルエステルを加え、 1 50°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮 し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥム上で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (溶出溶剤：酢酸ェチル Zトルエン = 1Z30)で精製し、標記化合物 (2 56. 1 mg、 収率 34%) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.96 (6Η, d， J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92 (3H, d， J=5.9Hz), 2.98 (3H, s), 3.12(2H, d, J=7。8Hz)， 6.19- 6。 23 (2H, m)， 6.68 (2H, d, J=8.8Hz)， 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J-9.8Hz). 参考例 23 . ·
N— (2—ァミノ— 5— (4 - (ィソブチルーメチルーアミノ） フエノキシ) —フ ェニル） メチルァミン 参考例 20の N— （5— (3 - (ィソブチルーメチルーアミノ） フエノキシ) - 2 一二トロフエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t—プチルエステルの代わりに参 考例 22で得た N— (5— (4 - (ィソブチルーメチル一アミノ） フエノキシ） 一 2—二トロフエニル） メチルァミンを用いて、 参考例 20と同様にして標記化合物 を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) <5： 0.88 (6H, d, J=6.6Hz)， 1.94-2.04 (1H, m)， 2.77 (3H, s), 2.87(3H, s)， 2.99 (2H, d, J=7.3Hz), 3.22 (2H, s)， 6.16(1H, dd, J=8.1及び 2.5Hz) , 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(1H, d, J=8.1Hz), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz). 参考例 24
N— く 5— (4—アミノー 3, 5—ジメチルフエノキシ） 一 2—二トロフエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル ， 参考例 1 6の 3一ァミノフエノールの代わりに 4—アミノー 3, 5—ジメチルフ ェノールを用いて、 参考例 1と同様に処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1 2) で精製することにより標記化 合物を得た。
'Η-画 R(DMS0 - d6) δ： 1.23及ぴ 1.41 (total 9H， 各 s), 2.10 (6H， s)， 3.17 (3H, s)， 4.66 (2H, br; 重水添加により消失）， 6.69 (2H, s), 6.75 (1H， dd, J=9.1及 び 2.5Hz), 7.07 (1H, s), 7.96 (1H, d， J=9.1). 参考例 2 5
N— ( 5一 (4 - t—ブトキシカルボニルアミノー 3, 5—ジメチルフエノキシ) — 2—ニトロフエニル） —N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステル
2. 2 7 gの N— (5— (4一アミノー 3 , 5—ジメチルフエノキシ) 一 2—二 トロフエニル） —N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステル、 1. 2 8 gの重 炭酸ジ一 tーブチル、 0. 5 9 gのトリェチルァミンおよび 2 0m 1の無水テトラ ヒドロフランの混合物を、 6時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル /n— へキサン = 1 / 1 0) で精製して、 標記化合物 （ 1. 7 4 g、 収率 6 1 %) を得た。
'Η-匪 R(DMS0-d6) δ： 1.24及び 1.42 (total 9H, 各 s), 1.46' (9H, s), 2.17 (6H, s)， 3.19 (3H， s), 6.84 (1H, dd， 】=9.0及び2.7)， 6.90 (2H, s), 7.21 (1H, s)， 8.00 (1H, d, J=9.0), 8.42 (1H， s; 重水添加により消失）. 参考例 26
N- (2—アミノー 5— (4— t—ブトキシカルポニルアミノー 3, 5—ジメチル ーフエノキシ) 一フエニル） 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル 参考例 20の N— ( 5一 (3 - (イソブチルーメチル—アミノ） フエノキシ) ― 2一二トロフエニル) —N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルの代わりに 参考例 25で得た N— （5— （4一 t—ブトキシカルポニルァミノ— 3， 5—ジメ チルフエノキシ) 一 2—ニトロフエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチル エステルを用いて、 参考例 20と同様にし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：酢酸ェチル n—へキサン- 1 2) で精製することにより標記化合 物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ： 1.30及び 1.37 (total 9H, 各 s), 1.44 (9H, s), 2.07 (6H, s), 2.98 (3H, s), 4.83 (2H, br; 重水添加により消失）， 6.54 (2H, s), 6.58-6.74 (3H, m), 8.22 (1H, s; 重水添加により消失）. 試験例 1 MEK酵素阻害活性の評価
MEK酵素阻害活性の評価では下記の試薬を使用した。 活性化型リコンビナント MEK1 (Upstate Biotechnology)、 GST 融合リコンピナント ERK2; GST-ERK2 (Upstate Biotechnology), ATP (SIGMA), Europium Cryptate 標識-抗ラビット IgG-ポリク 口一ナル抗体； PAR- K (CIS Bio International), XL665標識-抗 GST-モノクロ一ナ ル抗体； Mab GST-XL (CIS Bio International), 抗リン酸化 ERK抗体（Cell Signaling Technology) , Bovine serum albumin; BSA (Sigma)。
上記試薬を用い、以下の手順に従って行った。すなわち、フルォレツセンス用 96 well ハーフエリアプレート （Cos tar)に活性化型リコンビナント MEK1を 100mU/well、 GST-BRK2を 300 ng / well および ATPを 100 含む酵素反応液 （50 mM Tris (pH 7.4)、 10 mM MgCl2、 2 mM EGTA、 1 raM NaV04) を 50 n\ / well で加えた。 同時に DMSOに溶解した試験化合物を最終濃度が 3.2 nM 16 nM 80 nM 400 nM 2 M IO M, となるように添加した。 また、 対照サンプルには DMSOのみを添加し た。
酵素反応を 30°Cで 2時間行った後、 MEK1 によってリン酸化を受けた ERK2を HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence)法を用いて検出した。すなわち、 PAR-K Mab GST- XL、抗リン酸化 ERK抗体、 KF (最終濃度 500 m )および BSA (最終濃度 0.1¾) を含むリン酸緩衝液を 12.5 l / well で添加し、 4°Cでー晚静置した。 その後、 Discovery (Hewlett-Packard)により誘起光（波長 337nm) 照射後の励起光（665 nm および 620nm)の発光強度を検出し、 リン酸化 ERK2の量を下記の式より算出される wel 1 ratioで求めた。
well ratio = (665 nmにおける count) / (620 nmにおける count) 10000 得られた well ratioの 1次関数の近似値を計算し、対照サンプルの 1/2の well ratio を示す化合物濃度を算出し、 化合物の 50% inhibitory concentration (IC5。）値を求 めた。
(表 1 0)
被検化合物 5 Π
実施例 3 5の化合物 2 7 0
実施例 3 6の化合物 7 8
実施例 7 5の化合物 3 9
実施例 1 0 6の化合物 4 2
実施例 1 2 7の化合物 3 4
実施例 1 5 1の化合物 3 3
実施例 1 9 2の化合物 3 1
実施例 2 3 9の化合物 2 9 0
実施例 2 44の化合物 2 4 0
実施例 2 6 8の化合物 4,4
実施例 3 0 3の化合物 2 2 実施例 36 5の化合物 290 上記試験結果より、 本発明の化合物には、 優れた MEK酵素阻害活性があることが 明らかになった。
試験例 2 マウス大腸癌株 colon26に対する腫瘍増殖抑制活性
1群 8匹の CDF1マウス （雌性、 6週齢、 チヤ一ルスリパー） の皮下にマウス大腸癌 株 colon26 ((財） 癌研究会より供与） を lxlO6個 / 匹で移植した。 試験化合物は、 各々 2.5 ジメチルァセトアミ ド （和光純薬） -5%ェマルフォア EL- 620 (GAF corporation)含有生理食塩水 （大塚製薬） に懸濁し、 12.5 mg/kg、 50 mg/kgもしく は 200 mg/kgの用量で経口投与を行った。 投与スケジュールは、 移植翌日〜 5日、 7 日〜 11 日の計 9回行った。
効果の判定は、 移植後 14日目における腫瘍の短径（匪）および長径（匪）を電子デジ タルノギス （ミツトヨ） で計測し- 腫瘍移植後の腫瘍増殖抑制率（GI¾を以下に示す 計算式により算出した。
GI(¾) = (1- A/B) X 1,00
A: 化合物投与群の平均腫瘍体積（*)
B: 無処置対照群の平均腫瘍体積（*)
* : 腫瘍体積とは、 1/2 X [腫瘍長径] X [腫瘍短径] 2をいう
(表 1 1)
被検化合物 与: ¾ GI(%)
実施例 35の化合物 20 Omg 99 %
実施例 73の化合物 20 Omg 1 00 %
実施例 74の化合物 200 mg 1 00 %
実施例 75の化合物 200 mg 1 00 %
実施例 1 06の化合物 200 mg 99 %
実施例 127の化合物 ' 20 Omg 99 %
実施例 268の化合物 200 mg 99 % 実施例 3 0 3の化合物 2 0 0 m g 0 0 %
** ； pく 0.01 vs 担癌対照群
. 上記試験結果より、 本発明の化合物には、 優れた抗腫瘍活性があることが明らか になった。 製剤例 1 カプセル剤
実施例 3 5の化合物 1 0 m g
ラク } ^一ス 1 1 0 m g
コーン ·スターチ 5 8 m g
ステァリン酸マグネシウム 2 m g
1 8 0 m g
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 6 0 メッシュの篩 （メッシュの基 準は Ty 1 e r基準による） を通す。 得られる粉末 1 8 Omgをはかり分け、 ゼ ラチンカプセル (No. 3) に充填し、 カプセル剤を調製する。 製剤例 2 錠剤
実施例 3 5の化合物 1 0 m g
ラクトース 8 5 m g
コーン ,スターチ 34 m g
. 微結晶セルロース 2 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 1 m g
1 5 0 m g
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 各 1 5 Omg重量の錠剤に圧縮成 型する。 必要ならば、 これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。 3 顆粒剤
実施例 3 5の化合物 1 0 m g
ラクトース 8 3 9 mg
コーン ·スターチ 1 5 0 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1 m g
1 0 0 0 m g
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 純水で湿らし、 バスケット式顆粒化 機で顆粒化し、 乾燥して顆粒剤を得る。 試験例 3
PPARr活性化作用を持つ化合物と MEK阻害作用を持つ化合物の併用によるコロニ一 形成抑制効果
PPARr活性化作用を持つ製造例 8の化合物 (以後、 化合物 Aという。） と MEK阻害 剤作用を持つ製造例 1 3の化合物 (以後、 化合物 Bという。） との併用によるコロニ 一形成抑制効果について、 ヒト大腸癌細胞株 C0L- 2- JCK 細胞を用いて検討した。 C0L-2-JCK細胞を 6 well プレートに 3x102 cells/well 播種し、 同時にジメチルス ルホキサイド (DMS0；和光純薬工業株式会社) に溶解した 1 nMの PPART活性化剤 Aおよび 100 nMの MEK阻害剤 Bをそれぞれ DMS0濃度が 0.1 ¾になるように添加した。 薬剤添加後、 細胞を 10日間培養し、 PBSで洗浄後、 0.02%のクリスタルバイオレツ ト（東京化成工業）含有 10%中性ホルマリン液（Fisher Scientific社）で固定、 染色 した。 染色された細胞は水で洗浄後風乾し、 癌細胞が形成したコロニーの面積の総 和値を画像解析装置 PCA- 11 (System science社）で測定した。
上記化合物による癌細胞増殖抑制活性は、 コロニー形成抑制率によって判定した。 コロニー形成押 率（CFI は以下に示す計算式により評価した。
CFI (%) = (1- A/B) X 100 .
A ： 化合物溶解剤（DMS0)添加群の平均面積総和値 ' B ： 化合物添加群の平均面積総和値
また、統計的有意差は各薬剤単独群と併用群の間について、 S tudent ' sの /検定で 検討した。 '
結果を表 1 2に示した。
(表 1 2 ) '
被検化合物 CF I
• . %
PPAR T活性化剤 A 5
MEK阻害剤 B 1 8
PPAR T活性化剤 A 39 *
+ MEK阻害剤 B
く 0. 05
表 1 2から明らかなように 化合物 Aと化合物 Bを併用することにより癌細胞が 形成するコロニーの増殖抑制が有意に増強された。 試験例 4
ヒト大腸癌株 C0L-2- J CKに対する PPARァ活性化作用を持つ化合物と MEK阻害作用を 持つ化合物の in W TO併用効果 ヒ卜大腸癌株 C0L-2-JCKの腫瘍片（5 mm x 5 匪角）を 1群 8〜9匹の BALB/cヌー ドマウス （雌性、 6週齢) の皮下に移植した。 被検化合物として用いた PPAR T活性 化作用を持つ製造例 8の化合物 (以後、 化合物 Aという。） および MEK阻害作用を持 つ製造例 1 3の化合物 (以後、 化合物 Bという。） は、 0. 5%カルポキシメチルセル口 ース （和光純薬工業株式会社製） で懸濁した。 10 mg/kgの化合物 Aおよび 200 mg/kg の化合物 Bは、移植翌日〜 4日， 7曰〜 1 1 日， 14日〜 18日， 21 日〜 25曰 （計 19回） まで経口投与した。
効果の判定は腫瘍増殖抑制効果で評価した。 腫瘍増殖抑制効果は腫瘍の短径（mm) および長径（mm)を電子デジタルノギスで計測した。 統計的有意差は各薬剤単独群と 併用群の間について、 反復測定 AN0VAで検討した。 また、 腫瘍増殖抑制率は以下に 示す計算式により移植後 28日目の腫瘍増殖抑制率（GI%)で評価した。
GI (%) = (1- A/B) X 100
A ： 化合物投与群の評価日の平均腫瘍体積 （*)
B ： 担癌対照群の評価日の平均腫瘍体積 ）
* ： 腫瘍体積とは、 1/2 X [腫瘍長径] X '[腫瘍短径] 2をいう 結果を図 1に示す。 図 1より明らかなように、 化合物 Aと化合物 Bとの併用は化合 物 Aのみの場合あるいは化合物 Bのみの場合と比較してヒト大腸癌株の腫瘍増殖抑 制活性を有意に増強した。
以上より、 本発明の化合物 （I V)、 化合物 (V) 若しくは化合物 (V I ) 又はそ の薬理上許容される塩と、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩は、 それらが 組み合わせられ使用されることにより、 各々単独で使用された場合に比べ、 優れた 効果を示した。 製剤例 4
錠剤
製造例 1の化合物 (3 0. 0 nig)、 製造例 1 3の化合物 ( 3 0. 0 nig) , 乳糖 （4
0 8. 0mg)、 トウモロコシデンプン （ 5 0. Omg) 及ぴステアリン .酸マグネシウム (2. Omg) を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 5 0 Omgの錠剤とする。 この 錠剤は必要に応じて、 コーティング (好適には糖衣) を施すことができる。
製剤例 5
注射剤
1.5 重量％の製造例 1の化合物及び 1.5 重量％の製造例 1 3の化合物を、 10 容 量％のプロピレングリコール中で撹拌し、 次いで、 注射用水で一定容量にした後、 滅菌して製造した。
(産業上の利用可能性）
本発明のスルフアミド誘導体 （化合物（1)) 又はその薬理上許容される塩、 ある いは、 本発明の医薬組成物は、 抗腫瘍剤、 例えば、 結腸直腸癌、 乳癌、 頸癌、 卵巣 癌、 脳癌、 胃癌、 非小細胞肺癌、 滕臓癌、 腎臓癌、.メラノ一マ、 又は、 急性白血病 などの治療剤又は予防剤として有用であり、 また、異種移植片（細胞、器官、 四肢、 皮膚または骨髄移植片） の拒絶反応、 変形性関節症、 リウマチ様関節炎、 嚢胞性繊 維症、 糖尿病および糖尿病合併症、 肝腫、 心臓肥大、 発作 （例えば、 急性局所虚血 性発作および脳全体の虚血）、心不全、敗血症性ショック、喘息、アルツハイマー症、 好中球媒介の疾患 （例えば、 虚血再還流障害、 慢性閉塞性肺疾患、 急性呼吸疾患症 候群， 嚢胞性線維症、 突発性肺線維症、 敗血症、 内毒素血症、 肺気腫および石綿肺 症）、 又は、 ウィルス感染症に対する治療 ·改善剤又は予防剤としても有用である。 本発明の化合物 ( I V )、 化合物 (V) 若しくは化合物 ( V I ) 又はその薬理上許 容される塩と、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を、 同時に又は時間を置 いて別々に投与するための医薬組成物は、 優れた細胞増殖抑制活性を有し、 毒性も 弱いため、 医薬 （特に、 胃癌、 肺癌、 乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 脬臓癌、 肝臓癌、 白血病、 頭頸部癌、 脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤） として有用である。
また、 本発明のトログリタゾン、 ピオグリタゾン若しくはピオグリタゾン又はそ の薬理上許容される塩と、 化合物 （I ) 又はその薬理上許容される塩を、 同時に又 は時間を置いて別々に投与するための医薬組成物は、 優れた細胞増殖抑制活性を有 し、 毒性も弱いため、 医薬 （特に、 胃癌、 肺癌、 乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 滕臓癌、 肝臓癌、 白血病、 頭頸部癌、 脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖 抑制剤) として有用である。

Claims

特許請求の範囲 下記一般式 （I )
Figure imgf000439_0001
[式中、
ェ乃至 ま、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
5乃至1¾ 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1— C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 0は同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1 _ C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2—C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さら に 1乃至 2個の〇、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1一 C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いィミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒ'ドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1一 C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1—C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキル基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルアミノ基、 ®換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルポ;！ルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— N H C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C (= 0 ) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 'S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 —0— ( C H 2 ) n - 0 - ( nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、 置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1— C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1— C 6アルキルァ ミノ C 1— C 6アルキル基、 ジ （〇 1ー〇 6ァルキル） ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ （C 1—C 6アルキル） アミノ基、 C I— C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 C 1—C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基、 C 2— C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルポニルォキシ基、 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 1 0ァリ一ルォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1一 C 6ァルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0 S又は NHを含んでいても良い。）.。 1 乃至 3個の C 1 -C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は., 一 (CH2) m- Y- (CH2) n—基 (m、 nは 1乃至 2を示し-. Yは CH 2、 0、 NH、 もしくは、 N— (C 1 - C 6アルキル基） を示す。) 基を示す。 ] を 有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
2. 下記一般式 （ I I )
Figure imgf000441_0001
[式中、
R1乃至 R4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
R5乃至 R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1— C 6アルキル基又はモノ、 くはトリハロゲノ C 1— C 6アルキル基を示し、 '
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2—C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 (該基は、 さら に 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。） を示し
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 一 C 6アルキルチオ基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1一 C 6アルキリデン基、 置換塞群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択され'る基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— (〇 1ー〇 6ァルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1 -C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 -C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1—C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい一 NHC (=0) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C ( = 0) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 — O— （CH2) n-O- ( nは 1 乃至 4を示す。) 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1 - C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アルキル) ァミノ C 1—C 6アルキル 基、 C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) アミノ基、 C 1— C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N- (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1一 C 6 アルコキシカルボ二ル基、 C 1一 C 6アルキル基、 C 2 - C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 -C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1 - C 6 アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基、 C 2— C 6アルケニルォキシ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルポニルォキシ基、 C 7— C I 2ァラルキル基、 C 1— C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 10ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一 （CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 0、 NH、 もしくは、 N— （C I— C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。 ] を 有する 1に記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
3. 下記一般式 （I I I)
Figure imgf000444_0001
[式中、
！^ 乃至 ^ま、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
尺5乃至! 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 -C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くは 1、リハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Aか'ら選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキ ル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていて も良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても,良い。） を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子と いっしょになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さら に 1乃至 2個の〇、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃 S 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1 一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1 - C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 _ C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい一 NHC (=0) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい— C (=0) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 ー〇一 （CH2) n-O- (nは 1 乃至 4を示す。) 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1— C 6アルキル基、 ァミノ C 1— C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アルキル) ァミノ C 1—C 6アルキル 基. C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ (C 1 -C 6アルキル) アミノ基、 C 1一 C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基 ¾ 力ルバモイル基、 N— (C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C I— C 6アルキル） カルパモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルボニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2 - C 6アルケニル基、 C 3 一 C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1 - C 6 アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基、 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 12アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 ― ( C H 2 ) m— Y— ( C H 2 ) n—基 (m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 0、 NH、 もしくは、 N— （C I— C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。 ] を 有する 1に記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
4 . R 1が水素原子又はハロゲン原子である 1乃至 3のいずれか 1つに記載のスル フアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
5 . R 1が水素原子である 1乃至 3のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
6 . R 2が水素原子又はハロゲン原子である 1乃至 5のいずれか 1つに記載のスル フアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。 '
7 . R 2が水素原子である 1乃至 5のいずれか 1つに記載のスル: アミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
8 . R 3が水素原子又はハロゲン原子である 1乃至 7のいずれか 1つに記載のスル フアミド誘導体、 その薬理上許容される塩 β
9 . R 3が水素原子又はフッ素原子である 1乃至 7のいずれか 1つに記載のスルフ アミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 0 . R 3がフッ素原子である 1乃至 7のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導 体、 その薬理上許容される塩。
1 1 . R 4が水素原子又はハロゲン原子である 1乃至 1 0のいずれか 1つに記載の スルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 2 . R 4が水素原子又はフッ素原チである 1乃至 1 0のいずれか 1つに記載のス ルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 3 . R 4がフッ素原子である 1乃至 1 0のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘 導体、 その薬理上許容される塩。
1 4 . R 5が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基又はモノ、 ジ、 トリ ハロゲノ C 1— C 6アルキル基である 1乃至 1 3のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 5 . R 5が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子又はメチル基である 1乃至 1 3のい ずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 6 . R 5が塩素原子、 フッ素原子又はメチル基である 1乃至 1 3のいずれか 1つ に記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 7 . R 6が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基又はモノ ジ トリ ハロゲノ C 1一 C 6アルキル基である 1乃至 1 6のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
1 8 . R 6が水素原子である 1乃至 1 6のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導 体、 その薬理上許容される塩。
1 9 . R 7が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 一 C 6アルキル基又はモノ、 ジ、 トリ ハロゲノ C 1一 C 6アルキル基である 1乃至 1 8のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上許容される塩。 '
2 0 . R 7が水素原子又は塩素原子である 1乃至 1 8のいずれか 1つに記載のスル フアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
2 1 .. R 7が水素原子である 1乃至 1 8のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導 体、 その薬理上許容される塩。
2 2 . R 8が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基又はモノ、 ジ、 トリ ハロゲノ C 1— C 6アルキル基である 1乃至 2 1のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上 容される塩。
2 3 . R 8が水素原子である 1乃至 2 1のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導 体、 その薬理上許容される塩。
2 4 . R 9が水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよ い C 1 — C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されても よい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換され てもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換 されてもよい C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 3 — C 1 0シクロアルケニル基 又は、 置換基群 Aから 選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 (該基は 1乃至 3個の 0、 S、 又は N Hを含んでいてもよい。） である 1乃至 2 3の いずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
2 5 . R 9が置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキル基である 1乃至 2 3のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その 薬理上許容される塩。
2 6 . R 1 Dが水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよ い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されても よい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選択ざれる基 1乃至 6個で置換され てもよい C 2— C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換 されてもよい C 3— C .1 0シクロアルキル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 3— C 1 0シクロアルケニル基、 又は、 置換基群 Aから 選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 (該基は 1乃至 3個の 0、 S、 又は N Hを含んでいてもよい。） である 1乃至 2 5の いずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
2 7 . R 1 0が水素原子、 又は、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換され てもよい C 1一 C 6アルキル基である 1乃至 2 5のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
2 8 . R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子といっしょになつて飽和もしくは不飽 和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含 んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良 い。)である 1乃至 2 3のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、その薬理上許 容される塩。
2 9 . 置換基群 Aがハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1 一 C 6アルコキシ力ルポ ニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換 基群 Bから選択される基で置換されてもよいカルポキシル基、 置換基群 Bから選択 される基で置換されていても良いィミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換さ れていても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されてもよい C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 2—C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1 乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択 される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 - C 6 7ルキルスルホニル基、 置換基 群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリ一ルス ルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換され ていても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1— C 6アル キル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いてもよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いてもよい N— （C 1—C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選 択される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ C 1— C 6アル キル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキル カルボニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6ア ルキルカルボニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されて いてもよい— N H C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されていてもよい—C (=〇） 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個 で置換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3 個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 - 0 - ( C H 2 ) 11 - 0 - ( n は 1乃至 4を示す。）基である 1乃至 2 8のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導 体、 その薬理上許容される塩。
3 0 . 置換基群 Aが、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される 基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換され てもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1—C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い ァミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されていてもよい N— ( C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから 選択される基で置換されていても良い C 1—C 6アルキルカルポニル基、 又は、 置 換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルカルポニル アミノ基である 1乃至 2 8のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理 上許容される塩。
3 1 . 置換基群 Aが、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される 基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基.. 置換基群 Bから選択される 基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃 至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択 される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基 群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミ ノ C 1 一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良いアミノ C 1 一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい N— ( C 1— C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基 群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 一 C 6アルキルカルポニル基、 又は、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキル力 ルポニルァミノ基である 1乃至 2 8のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩。
3 2 . 置換基群 Bがハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力'ルポキシル基、 アミノ基、 ヒ ドロキシ C I— C 6アルキル基、 ァミノ C 1— C 6アルキル基、 C 1 - C 6アルキ ルァミノ C 1— C 6アルキル基、 ジ ( C 1 - C 6アルキル) ァミノ C 1— C 6アル キル基、 C 1 - C 6アルキルアミノ基、 ジ ( C 1 - C 6アルキル) アミノ基、 C 1 —C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— (じ 1ー06ァルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （じ 1ー。 6ァルキル） 力ルバモイル基、 C 1— C 6アルコキシカルポニル基、 C 1— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 C 4— C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1— C 6アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基、 C 2 -C 6アルケニルォキ シ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルポニルォキシ 基、 C 7— C 1 2ァラルキル基、 C 1— C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0 ァリール基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4 乃至 8員環力ルポニル基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良 い。）、 又は、 一 (CH2) m - Y - (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Y は CH2 0、 NH, もしくは、 N— (C 1—C 6アルキル基） を示す。） を有する 1乃至 3 1のいずれか 1つに記載のスルフアミド誘導体、その薬理上許容される塩。
3 3.置換基群 Bが、 ヒドロキシ基、アミノ基 ヒドロキシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルアミノ C 1 - C 6アルキル基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルアミ ノ基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) アミノ基、 C 1一 C 6アルキル基、 C 2— C 6ァ ルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルコキシ基、 又は、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基である 1乃至 3 1のいずれか 1つに記載のスルファ ミド誘導体、 その薬理上許容される塩。 、
34. 1において、 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
4 -メチルァミノピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [2- (2-ク口口- 4-ョードフエ ニルァミノ）-3, 4 -ジフルオロフェニル]アミ ド、 4-ィソプロピルアミノピペリジン - 1 -スルフォニックァシッド [2- (2-クロロ- 4 -ョ一ドフェニルアミノ） -3， 4 -ジフルォ 口フエニル]アミド、 4- (シクロプロピルメチルァミノ）ピペリジン-卜スルフォニッ クァシッド [3, 4 -ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョードフエニルァミノ）フエニル]ァ ミド、 3-メチルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ -2-(2 -フルォ口- 4 -ョ-ド -フエニルァミノ）-フエニル]アミド、 3 -メチルアミノメチ ル-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ- ド-フエニルァミノ） -フエニル]アミド、 N， - {3，4-ジフルォロ- 2-[(2-フルォロ- 4 - ョードフエニル）ァミノ].フエ二ル} - N -メチル -N-[3- (メチルァミノ）ェチル]スルフ アミド、 .N' - {3, 4 -ジフルォロ- 2-[(2 -フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）アミノ]フエ二 ル卜 N -ェチル- N- [3 -(エヂルァミノ）ェチリレ]スルファミド、 N -（2一アミノエチル) 一 N' - { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フルオロー 4—ョードフエニル) ァミノ] フエ二ル} 一 N-メチルスルフアミド、 N， - { 3， 4—ジフルオロー 2— [ (2—フル オロー 4一ョードフエニル） ァミノ]フエニル } — N—ェチル— N— [2— (イソプロ ピルァミノ） ェチル]スルフアミ ド N -メチル - N - [2 -（メチルアミノ）ェチ ル] -If -{3, 4， 6-卜リフルォロ- 2 - [(2-フルォロ- 4-ョ一ドフエニル）ァミノ]フエ二 ル}スルフアミド、 4- (4-ヒドロキシベンジルァミノ）ピペリジン- 1-スルフォニック ァシッド [3,4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョードフエ二ルァミノ）フエニル]アミ ド、 4- (イソプロピル-メチル） -ピペリジン-卜スルフォニック アシッド [3,4-ジフ ルオロ- 2- (2 -フルォロ- 4ーョ一ド-フエニルァミノ） -フエニル] -アミド、 4 -イソプロ ピル-ピペラジン-卜スルフォニックァシッド [3， 4-ジフルオロ- 2- (2-フルォ口- 4 -ョ -ド-フエニルァミノ）-フエニル]アミド、 4- (2-メトキシ-卜メチル-ェチル） -ピペラ ジン-卜スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2- (2-フルォ口- 4-ョ一ド -フエ二 ルァミノ）一フエニル]アミド、 4 -メチルアミノ-ピペリジン- 1 -スルフ才ニックァシッ ド [3,4, 6-トリフルオロ- 2 -（2 -フルォロ- 4-ョ一ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミ ド、（-）- 3-イソプロピルアミノ-ピペリジン-卜スルフォニックァシッド [3, 4-ジフル オロ- 2 -（2 -フルォロ- 4 -ョ-ド -フエニルァミノ） -フエニル]アミド、 （+)-3 -ィソプロ ピルアミノ-ピペリジン- 1-スルフォニックァシッド [3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ 口- 4一ョ―ド—フエニルァミノ）—フエニル]アミド、 4一 [2 - (シクロブチルァミノ） ェチル]— N— { 3 , 4—ジフルオロー 2— [ ( 2—フルオロー 4—ョ一ドフエニル） ァミノ]フエ二ル} ピぺリジン一 1ースルフォンアミド、 3-メチルァミノピロリジン -1-スルフォニックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミ ノ）フエニル]アミド、又は、 4-(2-ヒドロキシェチルァミノ）ピペリジン-.1-スルフォニ ックァシッド [3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョードフエニルアミノ）フエニル]ァ ミド。
3 5 . 1乃至 3 4のいずれか 1つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成 分として含有する医薬。
3 6 . 抗腫瘍剤として腫瘍の治療剤又は予防剤として用いるための 3 5に記載され た医薬。
3 7 . 腫瘍が、 結腸直腸癌、 乳癌 顏癌 卵巣癌、 脳癌、 胃癌、 非小細胞肺癌 肝 臓癌、 腎臓癌 メラノ一マ 又は 急性白血病の治療剤又は予防剤として用いるた めの 3 5又は 3 6に記載された医薬。
3 8 . 1カゝら 3 4のいずれか 1つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の有効量 を哺乳動物に投与することからなる、 腫瘍を治療又は予防する方法。
3 9 . 哺乳動物がヒトである、 3 8に記載された方法。
4 0 . 3 5乃至 3 7記載の医薬を製造するための 1乃至 3 4のいずれか 1つに記載 された化合物、 その薬理上許容される塩の使用。
4 1 . 一般式 （I V)
Figure imgf000455_0001
[式中、 Xは、 ベンゾイミダゾール環基 （置換基群 α から選択される基で 1乃至 5個置換されていてもよい） を示し、
Υ 1は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ζは
Figure imgf000456_0001
:^し、
Rは 水素原子、 C 1 — 6アルキル基 C 1— 6アルコキシ基 ハロゲン原子 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 アミノ基 （置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個 置換されていてもよい） 又は C 7 - 1 1ァラルキル基 (置換基群 α 3から選択され る基で置換されていてもよい） を示し、
mは、 1乃至 5の整数を示す。
上記において、 「置換基群 ο; 1」は、 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 C 7 - 1 1ァラルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 1 1脂肪族 ァシルォキシ基、 C 1 一 6アルキルチオ基、 八ロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 ニト 口基、 アミノ基 （置換基群 α 2から選択される'基で 1又は 2個置換されていてもよ い）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換され ていてもよい） 及び C 7 - 1 1ァラルキル基 (置換基群 α 3から選択される基で 1 乃至 5個置換されていてもよい） からなる置換基群であり、
「置換基群 ο; 2」 は、 C 1 一 6アルキル基、 C 7— 1 1ァラルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 1 一 1 1脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1 'ァラルキル力ルポ二ル基及 び C '7— 1 1芳香族ァシル基からなる置換基群であり、 「置換基群 α 3」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 C 6— 1 0ァリール基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキ ル基及びアミノ基 （置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていても よい） からなる置換基群である。] を有する縮合複素環化合物またはその塩と、 下記 一般式 （ I )
Figure imgf000457_0001
[式中、
R'1乃至 R 4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
5乃至1 8は、 水素原子., ハロゲン原子、 C 1一 C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し
Xはヨウ素又は臭素原子を示し
R 9及び R 1 Gは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルケニル基 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキル 基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0 シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N H を含んでいても良い。） を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の〇、 S又は N Hを含んでいても良く、 蘆換基群 Aから選択ざれる基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3—C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから擊択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 - C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 一 C 6アルキルアミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 _ C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1— C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— N H C ( ==〇） - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい— C ( = 0 ) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一〇— （CH2) n—〇_ (nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 〇 1ー〇6ァルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ （ C 1— C 6アルキル） ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1一 C 6アルキルアミノ基、 ジ （C I— C 6アルキル） アミノ基、 C I— C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N- (C 1一 C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N， N—ジ (C 1— C 6アルキル) 力ルバモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 16シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルポニル基、 C 2— C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 12アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1 _ C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環カルボニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 - (CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 〇、 NH、 もしくは、 N— (C 1一 C 6アルキル基) を示す。) 基を示す。 ] を 有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩を、 同時に又は時間をおいて 別々に投与するための医薬組成物。 '
42. 41の一般式 （ I V) で表される化合物において、 Xが、
Figure imgf000459_0001
(式中、 W1及び W2は、 それぞれ独立して、 水素原子又は置換基群 α 1から選択さ れる基を示す。） で表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
上記において、 「置換基群 α 1」は、〇 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 7— 1 1ァラルキルォキシ基、 八ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 1 1脂肪族 ァシルォキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 二卜 口基、 アミノ基 （置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよ い）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換され ていてもよい） 及び C 7— 1 1ァラルキル基 （置換基群ひ 3から選択される基で 1 乃至 5個置換されていてもよい） からなる置換基群である。
43. W1が、 水素原子又は C 1一 6アルキル基である、 42に記載の医薬組成物。
44. W1が、 メチル基である、 42に記載の医薬組成物。
4 5. W2が.， C 1— 6アルコキシ基又は C 7 - 1 1ァラルキルォキシ基である 42乃至 44のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
4 6. W2が、 ベンジルォキシ墓である、 42乃至 44のいずれか 1つに記載の医 薬組成物。
4 7. 一般式 ( I V) で表される化合物において、 Υ1が酸素原子である、 4 1乃 至 46のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
48. 一般式 ( I V) で表される化合物において、 mが 1である、 4 1乃至 4 7の いずれか 1つに記載の医薬組成物。
49. 一般式 （ I V) で表される化合物において、 Rが水素原子である、 4 1乃至 48のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
5 0 . —^式 （ I V ) で表される化合物において、 Zが下記式
Figure imgf000461_0001
で表される基である、 4 1乃至 4 9のいずれか 1つに記載の医薬組成物 c
5 1 . 一般式 （V )
Figure imgf000461_0002
[上記式中、 R 1は、
Figure imgf000461_0003
{式中、 R 4は、 フエニル基 （置換基群 1から選択される基で 1乃至 5個置換され ている λ又はピリジル基 （置換基群 iS 1から選択される基で 1乃至 4個置換されて いてもよい） を示し、
R 5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1 - 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 C 1 - 6アルキルチオ基、 アミ ノ基（置換基群 ]3 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3— 1 0シクロアル キル基（置換基群 j8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 i3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7 - C 1 6ァラルキル基 （置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい）、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 i3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 j8 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6— . 1 0ァリ一ルチオ基（置換基群 β 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1— 7脂肪族ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香 族複素環基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、
R 6は、 水素原子、 C 1— 6アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 （置換基群 β 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）又は C 7 - 1 6ァラルキル基（置 換基群 |8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい） を示し、
Υ 4は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ε 1は、 == C H—基又は窒素原子を示す。 } で表される基を示し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1 一 6アルキル基、 ハロゲ ンィ匕 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1 - 6アルキルチオ基、 アミ ノ基（置換基群 ]3 3から選択される基で置換されてもよい）、 C 3— 1 0シクロアル キル基（置換基群 iS 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 iS 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）.， C 7 - C 1 6ァラルキル基 （置換基群 iS 2から選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい）、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 ]3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 ]3 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい） C 6— 1 0ァリールチオ基（置換基群 ;3 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香 族複素環基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、
R 3は、 式 ，
Figure imgf000463_0001
を有する基を示し、
A 2は、 C 1一 6アルキレン基を示し、
' Y 3は、 酸素原子又は硫黄原子を示す。
上記において、 「置換基群 1」 は、 ハロゲン原子 ヒドロキシ基、 C 1— 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキ ルチオ基 アミノ基（置換基群 iS 3から選択される基で置換されてもよい） C 3— 1 0シクロアルキル基 （置換基群 jS 2から選択される基で 1乃至 3個置換されても よい）、 C 6 - 1 0ァリール基（置換基群 ]3 2から選択される基で 1乃至 3個置換さ れてもよい）、 C 7— C 1 6ァラルキル基（置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基（置換基群 ]3 2から選択さ れる基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基（置換基群 β 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 6一 1 0ァリールチオ基 (置換基群) 8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい）、 C 1一 7脂肪族 ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有す る 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基及びシァノ基からなる置換基群であり、
「置換基群 /3 2」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C 1 一 6アルキル基、 C I— C 6アルコキシ S、 アミノ基 （置換基群) 3 3か ら選択される基で置換されていてもよい）、 C 6 - C 1 0ァリール基及びニトロ基か らなる置換基群であり、
「置換基群 |3 3」 は、 C 1一 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 C 7— 1 6ァラルキル基、 C 1— 7脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基、 C 8— 1 2芳香脂肪族ァシル基、 C 4一 1 1シクロアルキル力ルポニル基及び窒素原子を含 有する 5乃至 6員芳香複素環カルポニル基からなる置換基群である。]を有する置換 縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩と、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000464_0001
[式中、
尺ェ乃至尺 ま、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
1 5乃至¾ 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1— C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1— C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し
尺9及ぴ11 1 <3は同ー又は異なって 水素原子 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置 ί¾·されていても良い C 2— 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0シクロアルキル 基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0 シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N H を含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 ΰがそれらが結合する Ν原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シク曰アルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロ午シィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 一 C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7— C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C '6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1 一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基.， 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキル 基、. 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1—C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— N H C ( =〇） 一 基、 置換基群 Bから選^される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 —〇一 （C H 2 ) n—〇ー （nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1— C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C I— C6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ （ C 1— C 6アルキル） ァミノ C I— C 6アルキル 基、 C 1— C 6アルキルアミノ基、 ジ '（C 1—C 6アルキル） アミノ基、 C I— C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1 - C 6アルキル) カルパモイル基、 C 1一 C 6 アルコキシカルポニル基、 。 1ーじ 6ァルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 一 C 1 0シクロアルキル基、 C 4— C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルポニル基、 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 12アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6 - C 1 0ァリ一 ル基、 C 6— C 1 0ァリ一ルォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホニル基 1 乃 至 3個の C 1 - C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環カルボニル基（該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。 又は、 一 ( C H 2 ) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 〇、 NH、 もしくは、 N— (C I— C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。 ] を 有するスルフアミド誘導体、 その薬理上許容される塩を、 同時に又は時間をおいて 別々に投与するための医薬組成物。
52. —般式 （V) で表される化合物において、 R1が下記式
5
FT
\
- R4メ
で表される基である、 5 1に記載の医藥組成物。
53. —般式 （V) で表される化合物において、 R5が水素原子である、 5 1又は 52のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
54. 一般式 （V) で表される化合物において、 R6がメチル基である、 5 1乃至 53のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
55. —般式 （V) で表される化合物において、 Y4が酸素原子である、 5 1乃至 54のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
56. —般式 （V) で表される化合物において、 R4がフヱニル基 （置換基群 /31
①から選択される基で 1乃至 5個置換されている） 又はピリジル基 （置換基群 ]31 ①から選択される基で 1乃至 4個置換されていてもよい） である、 51乃至 5 5の いずれか 1つに記載の医薬組成物。
上記において、 「置換基群 j6 1①」 は、 ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C 1— 6アルキル基、 アミノ基 （置換基群 33から選択される基で 1又は 2 個置換されていてもよい）、窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原 子を含有する 5又は 6員芳香族複素環基からなる置換基群である。
また、 「置換基群 β 3」 は、 C 1一 1 0アルキル基、 C 6 - 10ァリ一ル基、 C 7 一 1 6ァラルキル基、 C 1一 C 7脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基、 C 8— 1 2芳香脂肪族ァシル基、 C4— 1 1シクロアルキル力ルポニル基及び窒素原 子を含有する 5乃至 6員芳香複素環カルポニル基からなる置換基群である。
57. —般式 （V) で表される化合物において、 Υ3が酸素原子である、 5 1乃至 56のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
58·. —般式 （V) で表される化合物において、 R2が水素原子である、 5 1乃至 57のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
5 9 . 一般式 （V) で表される化合物において、 A 2がメチレン基である、 請求項 5 1乃至 5 8のいずれか 1つに記載の医薬組成物。 ，
6 0 . 一般式 （V) で表される化合物において、 R 3が下記式
Figure imgf000468_0001
で表される基である、 5 1乃至 5 9のいずれか 1つに記載の医薬組成物 c
6 1 . —般式 （V) で表される化合物が 下記一般式
Figure imgf000468_0002
で表される化合物である 5 1乃至 6 0のいずれか 1つに記載の医薬組成物 t
6 2 . 一般式 (V I )
Figure imgf000468_0003
[式中、 R 7は、 力ルバモイル基 （置換基群ァ 1から選択される基で 1又は 2個置 換されていてもよい）、チォカルバモイル基（置換基群ァ 1から選択される基で 1又 は 2個置換されていてもよい）、スルホニル基（置換基群ァ 1から選択される基を 1 個有している） 又は力ルポニル基 （置換基群ァ 1から選択される基を 1個有してい る） を示し、 1 8及び 9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1— 1 0アルキル基、 C 6— 1 0 ァリール基 （置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） 又は C 7— 1 6ァラルキル基（Tリール部分が置換基群ァ 2から選択される基で 1 乃至 3個置換されていてもよレ を示し、
A 3、 A 4及び A 5は、 それぞれ独立して、 単結合又は C 1— 8アルキレン基を示 し、
Υ 5、 Υ 6及び Υ 7は、 それぞれ独立して、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ε 2は、 = C H—基又は窒素原子を示し、
A rは、 ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Lは、 A r環上における 1乃至 4個の置換基であり、 それぞれ水素原子、 C 1 _ 6 アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基（置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3個置 換されていてもよい）又は C 7— 1 6ァラルキル基 (ァリ一ル部分が置換基群 τ 2か ら選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） を示す。
上記において、 「置換基群 τ 1」 は C 1— 1 0アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6 アルキル基、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリ一ル基 （置換基群ァ 3 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキル基 (ァリ一ル部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよ い）、 C 4 - 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7 - 1 1芳香族ァシル基 (ァリ一 ル部分が置換基群 r 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 8 ― 1 7ァラルキル力ルポニル基 (ァリ一ル部分が置換基群丁 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環基（置換基群ァ 3から 選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環カルボ ニル基（置換基群 r 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1 一 6アルキルスルホニル基、 ハロゲン化 C 1 一 6アルキルスルホニル基、 C 6— 1 0ァリ一ルスルホニル基（ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）及び C 7 - 1 6ァラルキルス）レホニル基（ァリール部分 が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置 換基群であり、 「置換基群ァ 2」 は、 C 1,一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6— 1 0ァリール基 （置換 基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7一 1 6ァラル キル基（ァリール部分が置換基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されてい てもよい）、 シァノ基、 ニトロ基及びアミノ基 （置換基群ァ 4から選択される基で 1 又は 2個置換されていてもよい） からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 3」 は、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 6 - 1 0ァリ一ル基 ( C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7— 1 6ァラルキル基 （ァリール部分が、 C 1 - 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、. C 1— 6アルコキシ基及びハ ロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 1一 7脂肪 族ァシル基 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基—， アミノ基 ジ C 1— 6アルキルアミ ノ基及び C 1 - 4アルキレンジォキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群 r 4 J は、 C 1 一 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリ一ル基 ( C 1 - 6 アルキル基、 ハロゲン化 C 1 一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及びハロゲン 原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい）、 C 7 - 1 6ァラルキ ル基 (ァリール部分が、 C 1 一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基及びハ口ゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されて いてもよい）、 C 1 - 7脂肪族ァシル基、 C 4 - 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7 - 1 1芳香族ァシル基（C 1 - 6アルキル基、ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されて いてもよい）、 C 8— 1 7ァラルキル力ルポニル基（ァリール部分が、 C 1 一 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい）、 5又は 6員芳香族複素環力 ルポニル基 ( C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1— 6アル コキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） からなる置換基群である。]を有するァミン誘導体化合物又はその薬理上許容される 塩と、 下記一般式 （I )
Figure imgf000471_0001
[式中、
R 1乃至 R 4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
尺5乃至! 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1 一 C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2― 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキル 基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0 シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N H を含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 ΰがそれらが結合する Ν原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の〇、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 一 C 6アルキルチオ基、 C 1 一 C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1—C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリールスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1—C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよいカルパモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1 - C 6アルキル) カルパモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルボニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい一 N H C (= 0 ) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C (=〇） 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 —〇一 （C H 2 ) n—〇— （nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C 1—C 6アルキルァ ミノ C 1—C 6アルキル基、 ジ (C 1—C 6アルキル) ァミノ C 1— C 6アルキル 基、 C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ （C 1—C 6アルキル） アミノ基、 C 1—C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N- (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1 -C 6アルキル) カルパモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1一 C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 一 C 1 0シクロアルキル基、 C4 -C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルポニル基、 C 2 -C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1 - C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 1 2ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 ― (CH2) m— Y— (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 0、 NH.. もしくは、 N- (C 1— C 6アルキル基) を示す。) 基を示す。 ] を 有するスルフアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を、 同時に又は時間をおい て別々に投与するための医薬組成物
6 3. 一般式 (V I ) で表される化合物において、 R 7がスルホニル基 (置換基群 7 1から選択される基を 1個有している) である、 6 2に記載の医薬組成物。
64. —般式 （V I ) で表される化合物において、 R7がスルホニル基 （C 1— 6 アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基及び C 6— 1 0ァリール基 （置換基群
7 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい） から選択される基で置 換されている） である、 6 2に記載の医薬組成物。
6 5. —般式 （V I ) で表される化合物において、 R 7がスルホニル基 （C 1一 6 アルキル基で置換されている） である、 62に記載の医薬組成物。
66. —般式 （V I ) で表される化合物において、 R8が、 水素原子又は C 1— 6 アルキル基である、 62乃至 65のいずれか 1つに記載の医薬組成物。'
67. —般式 （V I) で表される化合物において、 A3が単結合である、 請求項 6 2乃至 66のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
68. 一般式 (V I ) で表される化合物において、 A 4が単結合である、 62乃至
67のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
69. —般式 （V I ) で表される化合物において., A 5がメチレン基である、 62 乃至 68のいずれか 1つに記載の医藥組成物。
70. —般式 （V I) で表される化合物において、 Y 5が酸素原子である、 62乃 至 69のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
7 1. 一般式 (V I ) で表される化合物において、 Y 6が酸素原子である、 62乃 至 70のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
72. 一般式 (V I ) で表される化合物において、 Y 7が硫黄原子である、 62乃 至 7 1のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
7 3. —般式 （V I ) で表される化合物において、 E2が =CH—基である、 62 乃至 72のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
74. —般式 （V I ) で表される化合物において、 A rがベンゼン環である、 62 乃至 73のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
7 5. —般式 （V I ) で表される化合物において、 Lが水素原子又は C 1— 6アル キル基である、 62乃至 74のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
76. 5 - (4 - (6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチル一クロマン一 2—ィルメトキシ） —ベンジル） 一チアゾリジン一 2， 4—ジオン、 5— (4 - (2 ― ( 5—ェチル—ピリジン— 2—ィル) 一エトキシ) ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジオン若しくは 5— (4 - (2一 (メチルーピリジン一 2—ィル一ァミノ） 一エトキシ） 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4ージオン又はそれらの薬理上許 容される塩と、 下記一般式 （ I)
Figure imgf000475_0001
[式中、
!¾1乃至 4は、 水素原子又は 'ハロゲン原子を示し、
R5乃至 R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R9及び RI Gは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキル 基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0 シク Hアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NH 'を含んでいても良い。） を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1一 C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いィミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C I— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1— C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選扳され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6— C 1 0ァリールスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミ'ノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1 一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— (。 1ー〇 6ァルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキルカル ポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— NHC (=〇） 一 基、 置換基群 Bから選択される'基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい—C ( =〇） 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和も,しくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3Ϊ固の 〇、 S又は ΝΗを含んでいても良い。）、 又は、 —〇— （CH2) n—〇— （nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キ C 1— C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6アルキル基、 C 1— C 6アルキルァ ミノ C 1— C 6アルキル基、 ジ (C 1 - C 6アルキル) ァミノ C 1— C 6アルキル 基、 C 1— C 6アルキルアミノ基、 ジ （C 1—C 6アルキル） アミノ基、 C 1 - C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N_ (C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基-, , N—ジ （C 1一 C 6アルキル） カルパモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1 - C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルポニル基 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2— C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1 - C 6アルキルカルポニルォキシ基、 C 7 - C 1 2ァラルキル基、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 C 6 - C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1一 C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一 （CH2) m- Y- (CH2) n—基 （m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 〇、 NH、 もしくは、 N— (C I— C 6アルキル基） を示す。） 基を示す。 ] を 有するスルフアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を、 同時に又は時間をおい て別々に投与するための医薬組成物。
7 7 . スルフアミド誘導体が、 下記 般式 （ I I )
Figure imgf000478_0001
[式中、
R 1乃至 R 4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
11 5乃至1 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 一 C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置換基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1 一 C 6アルキル基 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0シクロアルキル 基 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3— C 1 0 シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N H を含んでいても良い。） を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成す,る基 （該基は、 さらに 1乃至 2個の 0、 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いィミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2 - C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1—C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6 - C 1 0ァリールスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 _ C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキル 基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— ( C 1—C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルカル ボニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 - C 6アルキ ルカルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい— N H C ( = 0 ) - 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C (= 0 ) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 — O— （C H 2 ) n— 0— （nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1— C 6アルキル基、 C 1一 C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アルキル) ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ （C I— C 6アルキル） アミノ基、 C 1—C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— (〇 1ー06ァルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ ( C 1 - C 6アルキル) カルパモイル基、 C 1 - C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1一 C 6アルキル基、 C 2 - C 6アルケニル基、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 C 4 - C 16シクロアルキルアルキル基、 C 1一 C 6 アルコキシ基、 C 1— C 6アルキルカルポニル基、 C 2 - C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 12アルコキシアルキル基、 C 1 - C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C 12ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 6 - C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 1 乃 至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 ― ( C H 2 ) m- Y- (CH2) n—基 (m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは C H 2、 〇、 NH, もしくは、 N— (C 1一 C 6アルキル基) を示す。） 基を示す。 ] を 有する化合物又はその薬理上許容される塩である 41乃至 76のいずれか 1つに記 載の医薬組成物。
78. スルフアミド誘導体が、 下記一般式 ( I I I )
Figure imgf000480_0001
[式中、
1乃至1 4は、 水素原子又はハロゲン原子を示し、
R5乃至 R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アルキル基又はモノ、 ジもし くはトリハロゲノ C 1—C 6アルキル基を示し、
Xはヨウ素又は臭素原子を示し、
R 9及び R 1 Qは同一又は異なって、 水素原子、 置 基群 Aから選択される基で 1乃 至 6個置換されていても良い C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される基 で 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選 択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 2— 6アルキニル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0シクロアルキル 基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い C 3 - C 1 0 シクロアルケニル基、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても 良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N H を含んでいても良い。) を示すか、 又は、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子とい つしよになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 (該基は、 さらに 1乃至 2個の 0 S又は N Hを含んでいても良く、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されていても良い。） を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 フエニル基、 ォキソ基、 ホルミル基、 C 3— C 1 0 シクロアルキル基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 C 1 - C 6アルコキシカルポニル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択され る基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されて いても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れてもよい C 1—C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換 されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから.選択される基 1乃至 2個で 置換されてもよい C 1 一 C 6アルキリデン基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C 1 2ァラルキル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 6 - C 1 0ァリールスルホ ニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 5 - C 6ヘテロァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてい ても良い C 1— C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で 置換されていても良いアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい N— (C 1—C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイルァミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイルアミノ C 1一 C 6アルキル 基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 -C 6アルキルカル ボニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルボニルァミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていて もよい一 NHC (=0) 一 基 ·《 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換さ れていてもよい一 C (=0) 一 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 4個で置 換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の O, S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 一 0_ (CH2) n -0- (nは 1 乃至 4を示す。） 基を示し、
置換基群 Bは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロ キシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C I— C 6アルキルァ ミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ （ C 1一 C 6アルキル） ァミノ C 1一 C 6アルキル 基、 C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ （C I— C 6アルキル） アミノ基、 C 1—C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— （C I— C 6アルキル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C 1—C 6アルキル） カルパモイル基、 C I— C 6 アルコキシカルポニル基、 C I— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3 — C 1 0シクロアルキル基、 C 4— C 1 6シクロアルキルアルキル基、 C I— C 6 アルコキシ基、 C 1一 C 6アルキルカルボニル基、 C 2— C 6アルケニルォキシ基、 C 2— C 12アルコキシアルキル基、 C 1— C 6アルキルカルボニルォキシ基、 C 7— C I 2ァラルキル基、 C 1— C 6アルキルスルホニル基、 C 6— C 1 0ァリー ル基、 C 6— C 10ァリールォキシ基、 C 6—C 1 0ァリールスルホニル基、 1 乃 至 3個の C'l -C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃 至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1— C 6アルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基（該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は NHを含んでいても良い。）、 又は、 ― ( C H 2 ) m-Y- (CH2) n—基 (m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH 2、 〇、 NH、 もしくは、 N— (C 1一 C 6アルキル基）.を示す。) 基を示す。 ] を 有する化合物又はその薬理上許容される塩である 41乃至 76のいずれか 1つに記 載の医薬組成物。
79. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R1が水素原子又はハロゲン原子である 41乃至
78のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
80. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R1が水素原子である 41乃至 7 9のいずれか 1 つに記載の医薬組成物。
81. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 2が水素原子又は八ロゲン原子である 41乃至 80のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
82. —般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 2が水素原子である 41乃至 8 1のいずれか 1 つに記載の医薬組成物。
83. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 3が水素原子又はハロゲン原子である 41乃至 82のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
84. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 3が水素原子又はフッ素原子である 4 1乃至 8 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
85. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 3がフッ素原子である 41乃至 84のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
86. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R4が水素原子又はハロゲン原子である 41乃至 85のいずれか 1つに記載の医薬組成物 β
87. 一般式 （ I ).. ( I I ) 又は ( I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R4が水素原子又はフッ素原子である 41乃至 8 6のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
88. 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R4がフッ素原子である 41乃至 87のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
89. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 5が水素原子、 ハロゲン原子、 〇 1ー〇 6ァル キル基又はモノ、 ジ、 トリハロゲノ C 1—C 6アルキル基である 41乃至 88のい ずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 0 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 5が水素原子、 塩素原子、' フッ素原子又はメチ ル基である 4 1乃至 8 9のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 1 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 5が塩素原子、 フッ素原子又はメチル基である 4 1乃至 9 0のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 2 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 6が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C 6アル キル基又はモノ、 ジ、 トリハロゲノ C 1—C 6アルキル基である 4 1乃至 9 1のい ずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 3 . —般式 （ I ( I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 6が水素原子である 4 1乃至 9 2のいずれか 1 つに記載の医薬組成物。
9 4 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 7が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 一 C 6アル キル基又はモノ、 ジ、 トリハロゲノ C 1— C 6アルキル基である 4 1乃至 9 3のい ずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 5 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 7が水素原子又は塩素原子である 4 1乃至 9 4 のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 6： 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 7が水素原子である 4 1乃至 9 5のいずれか 1 つに記載の医薬組成物。
9 7 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 8が水素原子、 ハロゲン原子、 C 1 一 C 6アル キル基又はモノ、 ジ、 トリハロゲノ C 1一 C 6アルキル基である 4 1乃至 9 6のい ずれか 1つに記載の医薬組成物。
9 8 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 8が水素原子である 4 1乃至 9 7のいずれか 1 つに記載の医薬組成物。
9 9 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又はそ の薬理上許容される塩において、 R 9が水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1 乃至 6個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキル基 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 - C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選択され る基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキニル基、 置換基群 Aから選択 される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1— C 6シクロアルキル基、 置換基群 A から選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1一 C 6シクロアルケニル基、 又は、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしくは不 飽和の 4乃至 8員環基（該基は 1乃至 3個の 0、 S、又は N Hを含んでいてもよい。） である 4 1乃至 9 8のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
1 0 0 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 R 9が置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個 で置換されてもよい C 1— C 6アルキル基である 4 1乃至 9 9のいずれか 1つに記 載の医薬組成物。
1 0 1 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 R1 Qが水素原子、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択される 基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 -C 6アルキル基、 置換基群 Aから選択され る基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1一 C 6アルケニル基、 置換基群 Aから選択 される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキニル基、 置換基群 Aから 選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1—C 6シクロアルキル基、 置換基 群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 - C'6シクロアルケニル 基、 又は、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されてもよい飽和もしく は不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は 1乃至 3個の 0，S，NHを含んでいてもよい。） で ある 41乃至 1 00いずれか 1つに記載の医薬組成物。
102. 一般式 （ 1 )、 ( I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 R1。が水素原子、 又は、 置換基群 Aから選択さ れる基 1乃至 6個で置換されてもよい C 1 - C 6アルキル基である 41乃至 1 01 のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
103. 一般式 （ 1)、 （ I I) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 R 9と R 1 Qがそれらが結合する N原子といつし よになって飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環を形成する基 (該基は、 さらに 1乃 至 2個の 0、 S又は NHを含んでいても.良く、 置換基群 Aから選択される基 1乃至 6個で置換されていても良い。）である 41乃至 1 02のいずれか 1つに記載の医薬 組成物。
104. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 置換基群 Aがハロゲン原子、 フエニル基、 ォキ ソ基、 ホルミル基、 C 3— C 10シクロアルキル基、 C 1— C 6アルキルチオ基、 C 1— C 6アルコキシカルポニル基、 置換基群 B ら選択される基で置換され,てい ても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてもよいカルポキ シル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いイミノ基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシィミノ基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキル基、 置換基群 Bか ら選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 2— C 6アルケニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6アルキリデン基、 置 換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 7 - C.1 2ァラル キル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1— C 6ァ ルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択さ lる基 1乃至 2個で置換されていても 良い C 6— C 1 0ァリ一ルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個 で置換されていても良い C 5— C 6ヘテロァリールスルホニル基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 一 C 6アルキル 基 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6ァ ルキルアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置 換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてもよい N— ( C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル 基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよいカルパモイル アミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい力ルバ モイルァミノ C 1 - C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されてい ても良い C 1 一 C 6アルキルカルポニル基、 置換基群 Bから選択される基で置換さ れていても良い C 1—C 6アルキル力ルポニルァミノ基、 置換基群 Bから選択され る基 1乃至 2個で置換されていてもよい— N H C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい一 C ( = 0 ) 一 基、 置換基群 B から選択される基 1乃至 4個で置換されていても良い飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 又は、 一 O— ( C H 2 ) n—〇ー （nは 1乃至 4を示す。） 基である 4 1乃至 1 0 3のいずれ か 1·つに記載の医薬組成物。
1 0 5 . 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、置換基群 Αが、 C 3 - C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bか ら選択される基で置換されてもよい力ルポキシル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択さ れる基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基群 Bから 選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1一 C 6アルキルアミノ基、 置 換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6ァ ルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1 - C 6アルキルアミノ C 1— C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2 個で置換されていても良いアミノ C 1一 C 6アルキルアミノ基-, 置換基群 Bから選 択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい N— ( C 1— C 6アルキル) 力ルバ モイル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1— C 6アルキ ルカルポニル基、 又は、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 一 C 6アルキルカルボニルァミノ基である 4 1乃至 1 0 3のいずれか 1つに記載の 医薬組成物。
1 0 6 . 一般式 ( I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、置換基群 Aが、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良いヒドロキシ基、 置換基群 Bか ら選択される基 1乃至 2個で置換されてもよい C 1 一 C 6アルキルスルホニル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ基、 置換基 群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良い C 1— C 6アルキルアミ ノ基、'置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 一 C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良 い C 1— C 6アルキルアミノ C 1 -C 6アルキル基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていても良いアミノ C 1 -C 6アルキルアミノ基、 置換基群 Bから選択される基 1乃至 2個で置換されていてもよい N—(C 1— C 6アルキル） カルパモイル基、 置換基群 Bから選択される基で置換されていても良い C 1 -C 6 アルキルカルポニル基、 又は、 置換基群 Bか ¾選択される基で置換されていても良 い C 1一 C 6アルキル力ルポニルァミノ基である 4 1乃至 1 0 3のいずれか 1つに 記載の医薬組成物。
1 0 7. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 置換基群 Bがハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力. ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロキシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1一 C 6ァ ルキル基、 C 1 - C 6アルキルアミノ C 1一 C 6アルキル基、 ジ (C 1一 C 6アル キル） ァミノ C 1— C 6アルキル基、 C 1— C 6アルキルァミノ基、 ジ （ C 1— C 6アルキル） アミノ基、 C 1—C 6アルコキシ力ルポニルァミノ基 力ルバモイル 基、 N— (C 1 - C 6アルキル) 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C 1一 C 6アルキ ル）力ルバモイル基、 C 1一 C 6アルコキシカルポニル基、 C 1— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基 C 3 C 1 0シクロアルキル基、 C 4一 C 1 6シクロア. ルキルアルキル基、 C 1— C 6アルコキシ基、 C 1 - C 6アルキルカルボニル基、 C 2— C 6アルケニルォキシ基、 C 2 - C 1 2アルコキシアルキル基、 C 1一 C 6 アルキルカルポニルォキシ基、 C 7— C 1 2ァラルキル基、 C 1 - C 6アルキルス ルホニル基、 C 6— C 1 0ァリール基、 C 6— C 1 0ァリールォキシ基、 C 6 - C 1 0ァリールスルホニル基、 1 乃至 3個の C 1 - C 6アルキル基で置換されていて もよい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環基 （該基は、 1乃至 3個の 0、 S又は N Hを含んでいても良い。）、 1 乃至 3個の C 1—C 6アルキル基で置換されていても よい飽和もしくは不飽和の 4乃至 8員環力ルポニル基 （該基は、 1乃至 3個の〇、 S又は NHを含んでいても良い。）、又は、—（CH2) m— Y— （CH2) n—基（m、 nは 1乃至 2を示し、 Yは CH2、 〇、 NH、 もしくは、 N— （C I— C 6アルキ ル基） を示す。） である 4 1乃至 1 0 6のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
1 08. 一般式 （ I )、 （ I I ) 又は （ I I I ) で示されるスルフアミド誘導体又は その薬理上許容される塩において、 置換基群 Bが、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ヒド ロキシ C 1一 C 6アルキル基、 ァミノ C 1—C 6アルキル基、 C 1—C 6アルキル ァミノ C 1— C 6アルキル基、 ジ （C I— C 6アルキル） ァミノ C I— C 6アルキ ル基、 C 1—C 6アルキルアミノ基、 ジ （〇 1ー〇 6ァルキル） アミノ基、 C 1— C 6アルキル基、 C 2— C 6アルケニル基、 C 3— C 1 0シクロアルキル基、 C 1 一 C 6アルコキシ基、 又は、 C 1一 C 6アルキルスルホニル基である 41乃至 10 6のいずれか 1つに記載の医薬組成物。
109. 41乃至 1 08のいずれか 1つに記載された化合物、 その薬理上許容され る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 10. 医薬組成物が腫痦の治療又は予防のための組成物である、 109に記載の 医薬組成物。 ， '
1 1 1. 109又は 1 10に記載の医薬組成物を製造するための 40乃至 108の いずれか 1つに記載された化合物、 その薬理上許容される塩の使用。
1 12.医薬組成物が腫瘍の治療又は予防のための組成物である 1 1 1記載の使用。
1 13. 41乃至 1 08のいずれか 1つに記載された医薬組成物の薬理的な有効量 を哺乳類に投与する疾病の治療又は予防方法。
1 1 . 疾病が腫瘍である 1 13に記載の方法。
1 1 5. 哺乳類がヒトである 1 1 3又は 1 14に記載の方法。
PCT/JP2004/003696 2003-03-18 2004-03-18 スルファミド誘導体及びその医薬組成物 WO2004083167A1 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-073615 2003-03-18
JP2003073615 2003-03-18
JP2003-112572 2003-04-17
JP2003112572 2003-04-17
JP2003-379282 2003-11-10
JP2003379282 2003-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004083167A1 true WO2004083167A1 (ja) 2004-09-30

Family

ID=33033079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/003696 WO2004083167A1 (ja) 2003-03-18 2004-03-18 スルファミド誘導体及びその医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW200505834A (ja)
WO (1) WO2004083167A1 (ja)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007003934A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Sterix Limited 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3 ) inhibitors
WO2007014011A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
JP2008517897A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ビオプロジェ 新規なジカルボン酸誘導体
WO2008089459A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
WO2008099944A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method
WO2007121269A3 (en) * 2006-04-11 2008-12-24 Ardea Biosciences Inc N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
WO2010013768A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
WO2010013769A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US7759518B2 (en) 2005-07-21 2010-07-20 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7803839B2 (en) 2005-10-07 2010-09-28 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US7999006B2 (en) 2006-12-14 2011-08-16 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
CN101495118B (zh) * 2005-07-21 2012-09-05 阿迪亚生命科学公司 Mek的n-(芳基氨基)磺酰胺抑制剂
US8263631B2 (en) 2006-02-09 2012-09-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-cancer pharmaceutical compositions and methods for treating patients with cancer
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8518934B2 (en) 2008-06-11 2013-08-27 Shonogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
US8563732B2 (en) 2007-05-31 2013-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
WO2013178581A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US9000174B2 (en) 2004-10-14 2015-04-07 Purdue Pharma L.P. 4-phenylsulfonamidopiperidines as calcium channel blockers
WO2018009638A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 The Regents Of The University Of Michigan MULTIFUNCTIONAL INHIBITORS OF MEK/PI3K AND mTOR/MEK/PI3K BIOLOGICAL PATHWAYS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
US11414396B2 (en) 2012-10-12 2022-08-16 Exelixis, Inc. Process for making compounds for use in the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11510813A (ja) * 1995-08-16 1999-09-21 ドゥーケーン ユニバーシティ オブ ザ ホーリー ゴースト 非ステロイド性スルファターゼ阻害剤化合物及びその製法
JP2002020362A (ja) * 2000-07-06 2002-01-23 Nippon Oruganon Kk 新規ビフェニル誘導体
JP2002293768A (ja) * 1999-07-06 2002-10-09 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd フェニルスルファメート誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11510813A (ja) * 1995-08-16 1999-09-21 ドゥーケーン ユニバーシティ オブ ザ ホーリー ゴースト 非ステロイド性スルファターゼ阻害剤化合物及びその製法
JP2002293768A (ja) * 1999-07-06 2002-10-09 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd フェニルスルファメート誘導体
JP2002020362A (ja) * 2000-07-06 2002-01-23 Nippon Oruganon Kk 新規ビフェニル誘導体

Cited By (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9000174B2 (en) 2004-10-14 2015-04-07 Purdue Pharma L.P. 4-phenylsulfonamidopiperidines as calcium channel blockers
JP2008517897A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 ビオプロジェ 新規なジカルボン酸誘導体
WO2007003934A3 (en) * 2005-07-04 2009-08-27 Sterix Limited 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3 ) inhibitors
WO2007003934A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Sterix Limited 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3 ) inhibitors
US8119627B2 (en) 2005-07-04 2012-02-21 Sterix Limited Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3
CN101495118B (zh) * 2005-07-21 2012-09-05 阿迪亚生命科学公司 Mek的n-(芳基氨基)磺酰胺抑制剂
WO2007014011A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
US8829052B2 (en) 2005-07-21 2014-09-09 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino)sulfonamides as inhibitors of MEK
US7759518B2 (en) 2005-07-21 2010-07-20 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1912636A4 (en) * 2005-07-21 2009-11-18 Ardea Biosciences Inc N- (arylamino) -sulfonamide MEK INHIBITORS
US11597699B2 (en) 2005-10-07 2023-03-07 Exelixis, Inc. MEK inhibitors and methods of their use
US7803839B2 (en) 2005-10-07 2010-09-28 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7915250B2 (en) 2005-10-07 2011-03-29 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US8362002B2 (en) 2005-10-07 2013-01-29 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US8263631B2 (en) 2006-02-09 2012-09-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-cancer pharmaceutical compositions and methods for treating patients with cancer
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007121269A3 (en) * 2006-04-11 2008-12-24 Ardea Biosciences Inc N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7999006B2 (en) 2006-12-14 2011-08-16 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8063049B2 (en) 2007-01-19 2011-11-22 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
JP2010516698A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008089459A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
AU2008215384B2 (en) * 2007-02-08 2011-06-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US8552038B2 (en) 2007-02-08 2013-10-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US8236834B2 (en) 2007-02-08 2012-08-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
WO2008099944A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8563732B2 (en) 2007-05-31 2013-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8518934B2 (en) 2008-06-11 2013-08-27 Shonogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
WO2010013768A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
WO2010013769A1 (ja) 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
CN102574782B (zh) * 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
CN102574782A (zh) * 2009-10-21 2012-07-11 拜耳医药股份有限公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
WO2013178581A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
US11414396B2 (en) 2012-10-12 2022-08-16 Exelixis, Inc. Process for making compounds for use in the treatment of cancer
US20160011201A1 (en) * 2013-02-27 2016-01-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Method For Predicting Responsiveness To Compound Inhibiting MAPK Signal Transduction Pathway
US10139415B2 (en) * 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
WO2018009638A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 The Regents Of The University Of Michigan MULTIFUNCTIONAL INHIBITORS OF MEK/PI3K AND mTOR/MEK/PI3K BIOLOGICAL PATHWAYS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
EP4086250A2 (en) 2016-07-06 2022-11-09 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same

Also Published As

Publication number Publication date
TW200505834A (en) 2005-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004083167A1 (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
AU2019201480C1 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US9271499B2 (en) Pesticidal arylpyrrolidines
JP4536517B2 (ja) γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド
TWI546287B (zh) 新穎菸鹼醯胺衍生物或其鹽
TW200413334A (en) Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
TW201028381A (en) Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2000047558A1 (fr) Composes amide et leur utilisation medicinale
TW200906400A (en) Aryl derivative
WO2006057270A1 (ja) 含窒素３環化合物
AU2005219689B2 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
TW201625601A (zh) 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
US20190389865A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-a]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
EP2411368A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
JP2010519328A (ja) Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体およびプロスタグランジンｄ２が媒介する疾患の治療のためのそれらの使用
AU2004304717A1 (en) Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents
JP2006193426A (ja) 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
AU2020251570A1 (en) Pyridazinone compound and herbicide
JP2005162727A (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
ES2319421T3 (es) Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.
JP2006083133A (ja) スルファミド誘導体医薬組成物
CN101374844A (zh) 吡咯并哒嗪酮化合物
ES2368153T3 (es) Nuevo compuesto cíclico que presenta un grupo 4-piridilalquiltio que presenta amino (no) sustituido introducido en el mismo.
JP2006083137A (ja) 免疫抑制剤
US9266830B2 (en) Pesticidal arylpyrrolidines

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase