ES2319421T3 - Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos. - Google Patents

Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2319421T3
ES2319421T3 ES04703167T ES04703167T ES2319421T3 ES 2319421 T3 ES2319421 T3 ES 2319421T3 ES 04703167 T ES04703167 T ES 04703167T ES 04703167 T ES04703167 T ES 04703167T ES 2319421 T3 ES2319421 T3 ES 2319421T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvates
formula
benzofuran
stereoisomers
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04703167T
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Holzemann
Kai Schiemann
Henning Bottcher
Timo Heinrich
Christoph Seyfried
Joachim Leibrock
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2319421T3 publication Critical patent/ES2319421T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I** ver fórmula** donde R1 representa H, mono o di-sustituido por CN R OH, OA, NH2, NHA o NA2 R2, R3 H o A R4 con mono o di-sustitución por COR A alquilo con 1, 2, 3 4 5 o 6 Hal F, Cl, Br o I m 2, 3 4 5 o 6 n 1, 2 3 o 4 así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.i

Description

Benzofuran oxietilaminas como fármacos antidepresivos y fármacos ansiolíticos.
La invención se refiere a las benzofuranoxietilaminas de la fórmula I
1
donde
R^{1}
representa H, mono o di-sustituido por CN
R
OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2}
R^{2}, R^{3} H o A
R^{4}
con mono o di-sustitución por COR
A
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
Hal
F, Cl, Br o I
m
2, 3, 4, 5 o 6
n
1, 2, 3 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
La invención tenía por objetivo encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan utilizarse para la producción de medicamentos.
Se conocen otros derivados indol a través de las patentes EP 648767 (Merck) o WO 99/51575 (American Home Prod.).
Se ha observado que los compuestos según la invención de la fórmula I y sus sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas valiosas con buena tolerancia, ya que tienen efectos sobre el sistema nervioso central, en particular efectos inhibidores de la reabsorción de 5-HT, mientras que influyen en la transmisión serotoninérgica. Presentan afinidad a los receptores 5-HT_{x}, siendo especialmente preferible el subtipo 5 HT_{1A}. En 5 HT_{x} representa 1A, 1D, 2A, 2C, 3 o 4.
Como los compuestos también inhiben la reabsorción de la serotonina, son especialmente apropiados como antidepresivos y ansiolíticos. Los compuestos muestran propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina. Inhiben la unión de ligandos tritiados de serotonina en receptores hipocámpicos (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) e inhiben la reabsorción sinaptosómica de la serotonina (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870).
Para el estudio ex-vivo de la inhibición de la reabsorción de la serotonina se recurre a la inhibición de la absorción sinaptosómica (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y al antagonismo de p-cloramfetamina (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119).
Las propiedades de unión de los compuestos de la fórmula I se determinan, entre otros, mediante ensayos conocidos de unión de 5-HT_{1A}-(Serotonina) (Ensayo de unión de 5-HT_{1A}-(Serotonina): Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) en particular la página 1156 con referencia a Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)).
Los compuestos según la invención se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de neurotransmisores de serotonina y en aquellas que, por ejemplo, participan receptores de serotonina de alta afinidad (receptores 5-HT_{1A}).
Por eso, los compuestos de la fórmula I son apropiados para el tratamiento de alteraciones del funcionamiento del sistema nervioso central, así como de inflamaciones, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Se pueden usar para prevenir y combatir las consecuencias de infartos cerebrales (apoplexia cerebri), como la apoplejía y las isquemias cerebrales, así como para el tratamiento de efectos secundarios motores extrapiramidales de neurolépticos, así como la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Igualmente son apropiados como agentes terapéuticos para el tratamiento de traumas cerebrales y medulares. En particular son apropiados como principios activos de fármacos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar positivamente en comportamientos obsesivos compulsivos (trastorno obsesivocompulsivo, OCD), miedos, ataques de pánico, psicosis, anorexia, manías obsesivas, migrañas, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia, abuso de drogas y/o trastornos de la función sexual.
Una indicación importante para la administración de los compuestos de la fórmula general I son las psicosis de cualquier tipo, en particular las enfermedades mentales esquizofrénicas. Además, los compuestos también se pueden emplear para reducir las alteraciones del rendimiento cognitivo, incluso para la mejora de la capacidad de aprendizaje y de memoria. Los compuestos de la fórmula general I también son apropiados para combatir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Además, las sustancias de la fórmula general I según la invención son apropiadas para la prevención y el control de los infartos cerebrales (apoplexia cerebri), como la apoplejía y la isquemia cerebral. Además, entran en consideración las sustancias para el tratamiento de enfermedades como los estados patológicos de miedo, hiperexcitación, hiperactividad y trastornos de la atención en niños y jóvenes, alteraciones profundas del desarrollo y trastornos del comportamiento social con retardo mental, depresión, trastornos obsesivos compulsivos en el sentido estricto (OCD) y en sentido amplio (OCDS), determinados trastornos del funcionamiento sexual, trastornos del sueño y trastornos en la ingesta de alimentos, así como síntomas psiquiátricos en el contexto de la demencia senil y la demencia de tipo Alzheimer, también enfermedades del sistema nervioso central en su sentido más
amplio.
Los compuestos de la fórmula I son apropiados tanto para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de efectos secundarios que aparecen en el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales con medicamentos convencionales contra la enfermedad de Parkinson o para el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos.
Son enfermedades motoras extrapiramidales, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson idiopática, el síndrome de Parkinson, el síndrome discinético coreico o distónico, el temblor, el síndrome de Gilles de la Torette, el balismo, los calambres, el síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Wilsons, la demencia de cuerpos de Lewy, el síndrome de Huntington y de Tourette.
Los compuestos según la invención también son especialmente apropiados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo, latirismo, Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Los compuestos de la fórmula I son apropiados en particular para el tratamiento de los efectos secundarios que aparecen en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática con medicamentos convencionales contra el Parkinson. Por eso, se pueden usar como terapia complementaria (add-on therapy) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los medicamentos conocidos contra el Parkinson son fármacos como L-dopa (levo-dopa) y L-dopa combinado con benserazida o carbidopa, agonistas de la dopamina, como bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida, dihidro-\alpha-ergocriptina o lisurida y todos los medicamentos que provocan una estimulación de los receptores de dopamina, inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (COMT) como entacapona o tolcapona, inhibidores de la monoaminoxidasa (MAO) como selegilina y antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) como amantadina o budipina.
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula general I y sus sales y solvatos compatibles se pueden emplear como componentes activos de medicamentos como ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos y/o antihipertónicos.
La biodisponibilidad es una medida de la absorción de un principio activo farmacéutico en un organismo.
Si el principio activo farmacéutico se introduce en el organismo de forma intravenosa, su biodisponibilidad absoluta, es decir, la proporción del fármaco que pasa inalterado a la sangre sistémica, o sea al sistema circulatorio, es del 100%.
En la administración oral de un principio activo terapéutico, por regla general éste se encuentra como un sólido en la formulación y por tanto primero debe disolverse para poder penetrar las barreras de entrada, como por ejemplo, el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, en particular el estrato córneo, y poder ser reabsorbido por el cuerpo. Se pueden obtener datos sobre farmacocinética, es decir, sobre biodisponibilidad de forma análoga a los métodos de J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
Otra medida para la capacidad de reabsorción de un principio activo farmacéutico es el valor logD, ya que este valor es una medida de la lipofilia de una molécula.
Cuando los compuestos de la fórmula general I son ópticamente activos, la fórmula I comprende tanto cualquier antípoda óptica como, en su caso, los racémicos correspondientes en cualquier composición posible.
Se entiende por solvatos de los compuestos de la fórmula I, las adiciones de moléculas de disolventes inertes en los compuestos de la fórmula I, que se forman por la fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes, como por ejemplo, con metanol o etanol.
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos según la reivindicación 1, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, que se caracterizan porque
un compuesto de la fórmula II
2
donde
R^{1}, R^{4}, Hal y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1
reacciona con un compuesto de la fórmula III
3
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y n
tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se transforma en sus sales o solvatos al tratarlo con un ácido o una base.
Se entiende por derivados que se pueden emplear farmacéuticamente, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, así como los llamados compuestos profármaco.
Se entiende por derivados profármaco los compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que en el organismo se disocian rápidamente en los compuestos activos según la invención.
\newpage
Entre éstos se encuentran también los derivados biodegradables de polímeros de los compuestos contemplados en la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y es lineal o ramificado. Se prefieren especialmente metilo o etilo.
Hal representa de preferencia F, Cl, Br, pero también I.
OA representa de preferencia metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o ter-butoxi.
R representa de preferencia NH_{2}, OH, O-metil o O-etil.
R^{1} representa de preferencia CN.
R^{2} representa de preferencia H o metilo.
R^{3} representa de preferencia H o metilo.
R^{4} representa de preferencia CONH_{2}, COOC_{2}H_{5}, CONHA.
m representa de preferencia 2 o 3.
n representa de preferencia 2 o 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, son objeto de la invención en particular aquellos compuestos de la fórmula I en los que al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos anteriormente.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y las sustancias de partida para su preparación se elaboran por medio de métodos conocidos, como los que se describen en la bibliografía (por ejemplo, en obras de consulta como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las transformaciones mencionadas. Para ello también se pueden utilizar variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.
Si así se desea, las sustancias de partida también pueden prepararse in situ, de forma que no sea necesario aislarlas de la mezcla de reacción, sino que puedan aplicarse inmediatamente a los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
Por regla general, los compuestos de partida de la fórmula II y III son conocidos. Si son nuevos, también se pueden preparar según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III bajo condiciones estándar.
La reacción se realiza por regla general en un disolvente inerte, en presencia de un medio neutralizante, de preferencia un hidróxido, carbonato o bicarbonato alcalino o alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, de preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser apropiada la adición de una base orgánica, como etildiisopropilamina, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. El tiempo de reacción se sitúa, dependiendo de las condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º.
Como disolvente inerte pueden utilizarse, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres, como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuros de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Los ésteres pueden estar saponificados, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas entre 0 y 100º.
Además, los grupos amino libres se pueden acilar de la forma habitual con un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido o se pueden alquilar con un halogenuro del alquilo sustituido o no sustituido, o pueden reaccionar con CH_{3}-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas entre -60 y +30º.
Una base de la fórmula I puede convertirse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como etanol, y mediante evaporación posterior. Para esta transformación se utilizan sobre todo ácidos que ofrecen sales fisiológicamente compatibles. De esta manera pueden utilizarse ácidos inorgánicos, como por ejemplo, ácido sulfúrico, ácidos sulfurosos, ácido ditiónico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como por ejemplo ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, otros ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos mono o polibásicos, como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotíonico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantan-carboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido asparagínico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa-1-fosfato, ácidos naftalenmonosulfónicos y naftalendisulfónicos o ácido laurilsulfúrico. Las sales de ácidos fisiológicamente no compatibles, como por ejemplo, los picratos, pueden utilizarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden transformarse utilizando bases (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en las correspondientes sales metálicas, en particular sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o bien en las correspondientes sales de amonio.
También son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles, como principios activos de fármacos.
Además, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles, como agonistas de 5HT_{1A}-, 5HT_{1D} y 5HT_{2A}, y como inhibidores de la reabsorción de 5HT.
También son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles para su aplicación en la lucha contra enfermedades.
Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales a causa de su estructura molecular y, por consiguiente, pueden aparecer en diferentes formas enantioméricas. Por tanto, se pueden encontrar en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Como la eficacia farmacéutica del racemato puede ser distinta de la de los estereoisómeros de los compuestos según la invención, puede ser conveniente emplear enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantioméricos mediante tratamientos físicos o químicos conocidos por el especialista, o se pueden emplear como tales en la síntesis.
Además, es objeto de la presente invención el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la elaboración de un medicamento (preparación farmacéutica), en particular por vías no químicas. Para ello pueden mezclarse con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, combinarse con uno o varios principios activos diferentes en una forma de dosificación adecuada.
Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como, dado el caso, excipientes y/o coadyuvantes.
Otro objeto de la invención es el empleo de un compuesto de la fórmula general I y/o solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de enfermedades humanas o animales, en particular enfermedades del sistema nervioso central, como estados de tensión patológicos, depresión y/o psicosis, para reducir los efectos secundarios en el tratamiento de la hipertensión (por ejemplo, con alfa-metil-dopa), para el tratamiento de enfermedades endocrinas y/o ginecológicas, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, hipogonadismo, amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual y lactación no deseada en la pubertad y para la prevención y terapia de enfermedades cerebrales (por ejemplo, migraña), en particular en geriatría, de forma similar a determinados alcaloides del Ergot y para el control y la prevención del infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como la apoplejía y la isquemia cerebral, para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos secundarios que aparecen en el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales con medicamentos convencionales contra la enfermedad de Parkinson o para el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos. Además, las preparaciones farmacéuticas y los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general I son apropiados para la mejora de la capacidad de rendimiento cognitivo y para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
En particular, son apropiados aquellos medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales esquizofrénicas y para combatir estados psicóticos de miedo. El concepto tratamiento incluye, en el marco de la invención, la prevención y la terapia de enfermedades humanas o animales.
\newpage
Además, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades relacionadas con el sistema de neurotransmisores de serotonina y en las que participan receptores de seronotina de alta afinidad (receptores 5-HT_{1A}) y/o receptores 5HT_{1D}.
Además, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento ansiolítico, antidepresivo, neuroléptico y/o antihipertensivo.
Las sustancias de la fórmula general I se administran normalmente de forma análoga a las preparaciones farmacéuticas disponibles comercialmente (por ejemplo, Bromocriptina y Dihidroergocornina), de preferencia en dosis de entre 0,2 y 500 mg, en particular de entre 0,2 y 15 mg por unidad de dosis. La unidad de dosis diaria se sitúa entre 0,001 y 10 mg por kg de peso corporal. Las dosis menores (de entre 0,2 y 1 mg por unidad de dosis, 0,001 a 0,005 mg por kg de peso corporal) son especialmente adecuadas para las preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de la migraña. Una dosis entre 10 y 50 mg por unidad de dosis es preferible para otras indicaciones. De hecho, la dosis adecuada depende de una multitud de factores, por ejemplo, de la eficacia de los respectivos componentes, de la edad, del peso corporal y del estado general del paciente.
Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo farmacéutico.
También es objeto de la invención un conjunto (kit), compuesto por envases separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico.
El conjunto incluye recipientes apropiados, como cajas o cartones, frascos, bolsas o ampollas individuales. El conjunto puede incluir, por ejemplo, ampollas separadas en las que una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico se encuentran en forma disuelta o liofilizada.
Todas las temperaturas indicadas en el presente documento se expresan en grados centígrados. En los ejemplos siguientes "procesado habitual" significa: En caso necesario se añade agua, se ajusta si es necesario a un valor de pH entre 2 y 10 dependiendo de la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica mediante sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, mediante HPLC preparativo y/o cristalización. Dado el caso, los compuestos purificados se liofilizan.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por impacto electrónico) M^{+}
FAB (bombardeo con átomos rápidos) (M+H)^{+}
ESI (ionización por electrospray) (M+H)^{+} (si no se indica lo contrario)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 1
(Sólo para información técnica)
Representación de la amida del ácido 7-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
4
Preparación de 7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato de etilo:
Se disuelven 2 g de 7-metoxi-benzofuran-2-carboxilato de etilo en 50 ml de diclorometano. La disolución se enfría a -15ºC y se añaden 8,5 ml de tribromuro de boro bajo corriente de N_{2}. La mezcla de reacción se agita durante unas 3 h a esta temperatura y durante la noche a temperatura ambiente.
Se añaden 10 ml de metanol y 20 ml de solución de NaCl y se extraen con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se purifican, se secan y se evaporan. El residuo se extrae con éter de petróleo, se filtra y se seca. Se obtienen 1,87 g de ácido 7-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico.
El ácido carboxílico se disuelve en 30 ml de etanol y se enfría a unos 0ºC. Se añaden lentamente gota a gota 1,5 ml de cloruro de tionilo y se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente.
Se añade agua a la disolución, precipitando el producto deseado. Se obtienen 1,5 g de 7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato de etilo.
EI-MS (M)^{+} 205
El 7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato de metilo se obtiene del mismo modo, usando metanol en lugar de etanol.
EI-MS (M)^{+} 192
Preparación 7-(2-cloro-etoxi)-benzofuran-2-carboxilato de metilo:
Se disuelven los 2,8 g del 7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato de metilo obtenido anteriormente y 5,2 ml de 1-bromo-2-cloroetano en 60 ml de acetona y se añaden 2 g de carbonato potásico y 20 mg de yoduro potásico. Se hierve todo a reflujo durante dos días.
Para el procesado se elimina el disolvente en el rotavapor. Se añade agua al residuo y después se extrae con acetato de etilo. El conjunto de las fases orgánicas se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y el disolvente se elimina en el rotavapor.
Se obtienen 2,8 g de la sustancia deseada.
HPLC-MS (M+H)^{+} 255
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la amida del ácido 7-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico:
Se disuelven 318 mg del material preparado como se indica más arriba y 215 mg de 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden 415 mg de carbonato potásico y 83 mg de yoduro potásico. Se hierve a reflujo la mezcla durante 3 días.
Para el procesado, la mezcla de reacción se introduce en agua/hielo. Se realiza una extracción con acetato de etilo. El conjunto de las fases orgánicas se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y el disolvente se elimina en el rotavapor.
Para la purificación se lleva a cabo una cromatografía flash de gel de sílice (diclorometano/metanol 9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aíslan 80 mg de 7-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de etilo:
HPLC-ESI-MS (M + H)^{+} 397
El éster se disuelve en 2 ml de metanol y se añaden 4 ml de solución de amoniaco al 25%. Se agita todo durante la noche a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la purificación se lleva a cabo un HPLC preparativo:
Columna: RP 18 (7mum) Lichrosorb 250 x 25 (Art. nº. 151494)
Eluyentes:
A = 98 H_{2}O, 2 CH_{3}CN + 0,1% TFA
\quad
B = 10 H_{2}O, 90 CH_{3}CN + 0,1% TFA
UV: 225 nm;
Flujo: 10 ml/min (1 fracción = 1 minuto)
Gradiente:
{}\hskip1mm 0 min {}\hskip3mm 15% B
\quad
{}\hskip1mm 5 min {}\hskip3mm 15% B
\quad
50 min {}\hskip3mm 80% B
\quad
70 min {}\hskip3mm 95%
Se obtienen 23 mg de la sustancia deseada.
HPLC-ESI-MS (M+H)^{+} 382
b) Todos los productos siguientes se obtienen según el esquema de síntesis indicado anteriormente y las especificaciones de trabajo son análogas a las de la síntesis ejemplo.
5
7
8
Caracterización de los ejemplos mencionados anteriormente:
9 
\global\parskip0.900000\baselineskip
EI-MS: Espectroscopía de masas por impacto electrónico
ESI-MS: Espectroscopía de masas por electrospray
MALDI-MS: Espectroscopía de masas láser de desorción/ionización asistida por matriz
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A
Viales inyectables
Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico a un valor de pH de 6,5 con ácido clorhídrico 2N en 3 L de agua doblemente destilada, se somete a un filtrado de esterilización, se envasa en viales inyectables en condiciones estériles, se liofiliza bajo condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta el pH a 6,8, se enrasa hasta 1 L y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E
Comprimidos
Se prensa por medios habituales una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.
Ejemplo F
Grageas
De forma análoga al ejemplo E se prensan comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se envasan 2 kg de principio activo de la fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina rígida, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio activo.
Ejemplo H
Ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I en 60 litros de agua doblemente destilada se somete a un procedimiento de filtrado de esterilización, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo I
Aerosol para inhalación
14 g de principio activo de la fórmula I se disuelven en 10 litros de solución de NaCl isotónica y se envasan en recipientes de aerosol disponibles comercialmente, con mecanismo de bombeo. La solución puede pulverizarse en la boca o la nariz. Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (16)

1. Compuestos de la fórmula I
10
donde
R^{1}
representa H, mono o di-sustituido por CN
R
OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2}
R^{2}, R^{3} H o A
R^{4}
con mono o di-sustitución por COR
A
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
Hal
F, Cl, Br o I
m
2, 3, 4, 5 o 6
n
1, 2, 3 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1, donde
R^{1}
representa CN
R
NH_{2}, OH, O-metilo o O-etilo
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde
R^{2}
representa H o metilo
R^{3}
H o metilo
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, donde
A
representa metilo o etilo
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, donde
R^{4}
representa CONH_{2}, COOC_{2}H_{5} o CONHA
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, donde
m
representa 2 o 3
n
2 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según la reivindicación 1
4-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de metilo,
5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de etilo,
6-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de etilo,
amida del ácido 4-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de etilo,
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato de metilo,
amida del ácido 7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
ácido 7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido 5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido 6-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido 7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido 7-{2-[2-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido 7-{3-[2-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, así como sus solvatos y estereoisómeros, que se caracteriza porque
un compuesto de la fórmula II
11
donde
R^{1}, R^{4}, Hal y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1
reacciona con un compuesto de la fórmula III
12
donde
R^{1}, R^{2} R^{3} y n tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se transforma en sus sales o solvatos mediante el tratamiento con un ácido o una base.
9. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles como agonistas de 5 HT_{1A}, 5HT_{1D} y/o 5 HT_{2A} y como inhibidores de la reabsorción de 5-HT.
10. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como, dado el caso, excipientes y/o coadyuvantes.
11. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo farmacéutico.
12. Uso de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento.
13. Uso de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades relacionadas con el sistema de neurotransmisores de serotonina y en las que participan receptores de seronotina de alta afinidad (receptores 5-HT_{1A}) y/o receptores 5HT_{1D}.
14. Uso de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento como ansiolítico, antidepresivo, neuroléptico y/o antihipertónico.
15. Uso de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para combatir psicosis, síntomas de la enfermedad de Alzheimer, estados de miedo patológico, sobreexcitación, hiperactividad, trastornos de la atención en niños y jóvenes, trastornos profundos del desarrollo y alteraciones del comportamiento social con retardo mental, depresión, trastornos obsesivos compulsivos en el sentido estricto (OCD) y en sentido amplio (OCDS), trastornos del funcionamiento sexual, trastornos del sueño, trastornos en la ingesta de alimentos, así como aquellos síntomas psiquiátricos en el contexto de la demencia senil y la demencia de tipo Alzheimer, para reducir los trastornos del rendimiento cognitivo o para la prevención y control de infartos cerebrales (Apoplexia cerebri), para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos secundarios que aparecen en el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales con medicamentos convencionales contra la enfermedad de Parkinson o para el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos.
16. Conjunto (kit) compuesto por envases separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y
(b) una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico.
ES04703167T 2003-02-18 2004-01-19 Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos. Expired - Lifetime ES2319421T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10306941 2003-02-18
DE10306941A DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2003-02-18 Benzofuranoxyethylamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319421T3 true ES2319421T3 (es) 2009-05-07

Family

ID=32748007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04703167T Expired - Lifetime ES2319421T3 (es) 2003-02-18 2004-01-19 Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7425574B2 (es)
EP (1) EP1594864B1 (es)
JP (1) JP4624979B2 (es)
KR (1) KR20050121200A (es)
CN (1) CN1751040A (es)
AT (1) ATE411990T1 (es)
AU (1) AU2004213097B2 (es)
BR (1) BRPI0407094A (es)
CA (1) CA2516263C (es)
DE (2) DE10306941A1 (es)
ES (1) ES2319421T3 (es)
MX (1) MXPA05008597A (es)
PL (1) PL377618A1 (es)
RU (1) RU2005128828A (es)
WO (1) WO2004074281A1 (es)
ZA (1) ZA200507436B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL3327016T3 (pl) 2006-04-07 2021-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
KR101984225B1 (ko) 2010-04-22 2019-05-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2463765A1 (fr) 1979-08-17 1981-02-27 Clin Midy Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
US5436264A (en) 1993-08-19 1995-07-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N-aryloxyalkyl tryptamine α1 -adrenergic receptor antagonists
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US6110956A (en) 1998-04-08 2000-08-29 American Home Products Corp. N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
CA2327359A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Wyeth N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression (5-ht1a receptor active agents)
ES2182509T3 (es) 1998-04-08 2003-03-01 Wyeth Corp Derivados de n-ariloxietilamina para el tratamiento de la depresion.
US6121307A (en) * 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
DE10112151A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE10306941A1 (de) 2004-08-26
CA2516263C (en) 2011-11-08
WO2004074281A1 (de) 2004-09-02
JP4624979B2 (ja) 2011-02-02
ZA200507436B (en) 2007-02-28
MXPA05008597A (es) 2005-11-04
JP2006517931A (ja) 2006-08-03
EP1594864A1 (de) 2005-11-16
WO2004074281A8 (de) 2005-11-17
CA2516263A1 (en) 2004-09-02
AU2004213097B2 (en) 2010-06-24
US20060084693A1 (en) 2006-04-20
AU2004213097A1 (en) 2004-09-02
ATE411990T1 (de) 2008-11-15
PL377618A1 (pl) 2006-02-06
CN1751040A (zh) 2006-03-22
EP1594864B1 (de) 2008-10-22
RU2005128828A (ru) 2006-05-10
DE502004008315D1 (en) 2008-12-04
BRPI0407094A (pt) 2006-02-07
US7425574B2 (en) 2008-09-16
KR20050121200A (ko) 2005-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315483T3 (es) Amidas ciclicas.
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
WO2004083167A1 (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
ZA200507436B (en) Benzofuran oxyethylamines serving as antidepressant drugs and anxiolytic drugs
ES2287707T3 (es) Compuesto de pirazol.
ES2287710T3 (es) Compuestos pirazol sustituidos.
KR20060010839A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의 인돌 유도체
AU2003302361B2 (en) Derivatives of pyridinalkyl-amonoalkyl-1H-indole inhibiting receptors 5-HT and recapture of serotonin which can be used as antidepressant and anxiolitic
ES2304599T3 (es) Derivados de bencofurano y su empleo como antidepresivos y ansioliticos.
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
DE10353657A1 (de) Indolderivate
CN118019738A (zh) 作为sting拮抗剂的小分子脲衍生物
WO2016104707A1 (ja) 新規化合物及びこれを有効成分とする抗ウイルス剤