JP2006517931A

JP2006517931A - 抗うつ薬および抗不安薬としてのベンゾフラノキシエチルアミン

Info

Publication number: JP2006517931A
Application number: JP2006501556A
Authority: JP
Inventors: ギュンターへルツェマン，; シーマン，　カイ; ベットヒェル，　ヘニンク; ティモハインリッヒ，; ゼイフリート，　クリストフ; ライブロック，　ヨアヒム; アムステルダム，クリストフヴァン; バルトツィク，　ゲルト
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2004-01-19
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2024-01-19
Also published as: CA2516263C; US20060084693A1; US7425574B2; ES2319421T3; DE502004008315D1; PL377618A1; BRPI0407094A; JP4624979B2; KR20050121200A; DE10306941A1; MXPA05008597A; CA2516263A1; WO2004074281A1; WO2004074281A8; AU2004213097A1; ATE411990T1; EP1594864A1; EP1594864B1; CN1751040A; AU2004213097B2

Abstract

５ＨＴ_１Ａレセプターおよび／または５ＨＴ_１Ｄレセプターへの強力な親和性を有する、式（Ｉ）
【化１】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される新規なベンゾフラノキシエチルアミン。この化合物は、セロトニン再取り込みを阻害し、セロトニン−アゴニストおよびアンタゴニスト特性を示し、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、神経遮断薬および／または抗高張薬として適する。

Description

本発明は、式Ｉ

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲもしくはＣＨ_２Ｒによる単置換もしくは二置換を示し、
Ｒは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２を示し、
Ｒ^２、Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ^４は、Ｈまたは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲもしくはＣＨ_２Ｒによる単置換もしくは二置換を示し、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表されるベンゾフラノキシエチルアミン並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。

本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いられる化合物を見出す目的を有していた。
他のインドール誘導体は、EP 648767 (Merck)またはWO 99/51575 (American Home Prod.)から知られている。

本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る酸付加塩は、これらが、セロトニン作動性伝達に影響する点で、中枢神経系に対する作用、特に５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有するため、良好に許容される一方、価値ある薬理学的特性を有することが見出された。これらは、５−ＨＴ_Ｘレセプターへの親和性を有し、サブタイプ５ＨＴ_１Ａは、特に好ましい。５ＨＴ_Ｘにおいて、Ｘは１Ａ、１Ｄ、２Ａ、２Ｃ、３または４を示す。

この化合物がまた、セロトニン再取り込みを阻害するため、これらは、特に、抗うつ薬および抗不安薬として適する。この化合物は、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト特性を示す。これらは、トリチウム標識したセロトニンリガンドの海馬レセプターへの結合(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)を阻害し、シナプトソームセロトニン再取り込み(Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870)を阻害する。

セロトニン再取り込み阻害のエクスビボ例証を、シナプトソーム取り込み阻害(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗作用(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)を用いて行う。

式Ｉで表される化合物の結合特性を、特に、既知の５−ＨＴ_１Ａ（セロトニン）結合試験（５−ＨＴ_１Ａ（セロトニン）結合試験：Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)を参照したMatzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000)、特に1156頁）により決定することができる。

本発明の化合物を、セロトニン神経伝達物質系に関連し、例えば高い親和性のセロトニンレセプター（５−ＨＴ_１Ａレセプター）が伴う疾患の処置のために、用いることができる。

従って、式Ｉで表される化合物は、獣医学およびまたヒト医学の両方において、中枢神経系の機能不全および炎症の処置に適する。これらを、脳梗塞（脳卒中）の結果、例えば発作および脳虚血を予防し、これに対処するために、並びに神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病を処置するために、アルツハイマー病の急性および対症療法のために、並びに筋萎縮性側索硬化症の処置のために、用いることができる。これらは、同様に、脳および脊髄外傷の処置のための治療薬として適する。しかし、特に、これらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗高張薬(antihypertonics)のための、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態、不安発作、精神病、食欲不振症、妄想強迫、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬剤誤用および／または性的機能不全に正に影響するための医薬活性成分として適する。

一般式Ｉで表される化合物の投与についての重要な適応症は、すべてのタイプの精神病、特にまた統合失調症群からの精神疾患である。さらに、化合物をまた、認知能力における欠陥を低下させるために、即ち学習能力および記憶を改善するために用いることができる。一般式Ｉで表される化合物はまた、アルツハイマー病の徴候に対処するのに適する。さらに、本発明の一般式Ｉで表される物質は、脳梗塞（脳卒中）、例えば脳発作および脳虚血の予防および抑制に適する。この物質は、さらに、病理学的不安状態、過剰興奮(overexcitation)、機能亢進並びに小児および若年者における注意障害、重篤な発育障害および精神的遅延を伴う社会的挙動の障害、うつ症、狭い意味での妄想障害（ＯＣＤ）および広い意味での妄想障害（ＯＣＳＤ）、ある性的機能不全、睡眠障害および栄養素取り込みにおける障害、並びに年齢痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆の一部としての精神医学的徴候、即ち最も広い意味での中枢神経系の疾患などの疾患を処置するのに適する。

式Ｉで表される化合物は、同様に、錐体外路運動疾患の処置に、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置に、または神経遮断薬により誘発された錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置に適する。

錐体外路運動疾患は、例えば、特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、運動障害、舞踏病またはジストニア症候群、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、筋肉けいれん、レストレスレッグス症候群、ウィルソン病、レーヴィ体痴呆、ハンティントンおよびトゥーレット症候群である。

本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばラティリスム、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティントン病の処置に特に適する。

式Ｉで表される化合物は、慣用のパーキンソン病の医薬に伴う特発性パーキンソン病の処置において生じる副作用の処置に特に適する。従って、これらをまた、パーキンソン病の処置における上乗せ療法として用いることができる。既知のパーキンソン病の医薬は、薬剤、例えばＬ−ドパ（レボドパ）およびベンセラジドまたはカルビドパと組み合わせたＬ−ドパ、ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、アポモルヒネ、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリドおよびドーパミンレセプターの刺激をもたらすすべての医薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、例えばエンタカポンまたはトルカポン、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤、例えばセレジリンおよびＤ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）レセプターのアンタゴニスト、例えばアマンタジンまたはブジピンである。

従って、一般式Ｉで表される化合物並びにこれらの許容される塩および溶媒和物を、医薬、例えば抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高張薬のための活性成分として用いることができる。

生物体における医薬活性成分の取り込みの基準は、この生物学的利用能である。
医薬活性成分が、静脈内で、生物体に、注射溶液の形態で供給される場合には、この絶対的な生物学的利用能、即ち全身的な血液、即ち一般的な循環に、不変の形態で達する薬剤の割合は、１００％である。

治療的活性成分の経口投与の場合において、活性成分は、一般的には、配合物中で固体の形態であり、従って先ず溶解して、進入障壁、例えば消化管、口粘膜、鼻粘膜もしくは皮膚、特に角質層を克服することができなければならないか、または体により吸収され得る。即ち生物学的利用能に関する薬物動態学的データは、J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318の方法と同様にして得られる。

治療的活性成分の吸収性の他の基準は、ｌｏｇＤ値である。その理由は、この値は、分子の親油性の基準であるからである。
一般式Ｉで表される化合物が、光学的に活性である場合には、式Ｉは、両方の各々単離された光学的対掌体およびまた、すべての考えられる組成における、対応する場合によってはラセミ混合物を包含する。

式Ｉで表される化合物の溶媒和物の用語は、これらの相互引力のために形成される式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物または、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールでの付加化合物である。

本発明は、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和物並びに、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ

式中、
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｈａｌおよびｍは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または
式Ｉで表される塩基性または酸性化合物を、この塩または溶媒和物の１種に、酸または塩基での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に開裂されて、本発明の活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状である。特に好ましいのは、メチルまたはエチルである。
Ａはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。

Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、しかしまたＩを示す。
ＯＡは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
Ｒは、好ましくは、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｏ−メチルまたはＯ−エチルを示す。
Ｒ^１は、好ましくはＣＮまたはＦを示す。
Ｒ^２は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｒ^３は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｒ^４は、好ましくはＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＮＨＡを示す。
ｍは、好ましくは２または３を示す。
ｎは、好ましくは２または４を示す。

従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが、上記で示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。

式Ｉで表される請求項１に記載の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。

所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と、標準的な条件の下で反応させることにより、製造することができる。

反応を、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。有機塩基、例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの添加はまた、好適であり得る。反応時間は、用いる条件に依存して、数分〜１４日の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前述の溶媒の混合物である。

エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
遊離のアミノ基を、さらに慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはＣＨ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において反応させることができる。

式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸を、不活性溶媒、例えばエタノール中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、二チオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラ−クロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸塩、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。

他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。

本発明はまた、医薬活性成分としての、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明は、さらに、５ＨＴ_１Ａ、５ＨＴ_１Ｄ、５ＨＴ_２Ａアゴニストとしての、および５−ＨＴ再取り込みの阻害剤としての、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。

本発明はまた、疾患に対処するにあたり用いるための、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のためにキラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体で、または光学的に活性な形態で存在することができる。

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段で分離するか、またはさらに合成においてこのようなものとして用いることができる。

本発明は、さらに、特に非化学的方法による、医薬（医薬組成物）の製造への、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体添加剤または補助剤と共に、および所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。

本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに随意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。

本発明は、さらに、一般式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、ヒトもしくは動物疾患、特に中枢神経系の疾患、例えば病理学的ストレス状態、うつ症および／または精神病の処置に、（例えばアルファ−メチルドパでの）高血圧の処置における副作用の低下に、内分泌科および／または婦人科の疾患の処置に、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経後症候群および思春期における不所望な催乳の処置に、並びにある麦角アルカロイドと同様の方法での特に老人病科における脳疾患（例えば片頭痛）の予防および療法に、並びに脳梗塞（脳卒中）、例えば脳卒中および脳虚血の抑制および予防に、錐体外路運動疾患の処置に、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置に、または神経遮断薬により誘発された錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置に適する医薬の製造のための使用に関する。さらに、一般式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物および医薬は、認知能力を改善するのに、およびアルツハイマー病の徴候を処置するのに適する。

特に、このタイプの医薬は、統合失調症群からの精神疾患を処置するのに、および精神病的不安状態に対処するのに適する。本発明の目的のために、処置の用語は、ヒトまたは動物疾患の予防および療法を含む。

本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、セロトニン神経伝達物質系に関連し、高い親和性のセロトニンレセプター（５−ＨＴ_１Ａレセプター）および／または５ＨＴ_１Ｄレセプターが伴う疾患に対処するための医薬の製造のための使用に関する。

本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または降圧薬としての医薬の製造のための使用に関する。

一般式Ｉで表される物質を、通常、既知の商業的に入手可能な医薬組成物（例えばブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニンの）と同様にして、好ましくは投薬単位あたり０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜１５ｍｇの投与量で投与する。毎日の投薬単位は、体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。低い用量（投薬単位あたり０．２〜１ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．００１〜０．００５ｍｇの）は、片頭痛の処置のための医薬組成物に特に適する。投薬単位あたり１０〜５０ｍｇの用量が、他の適応症のために好ましい。しかし、投与されるべき用量は、多数の因子、例えば対応する成分の効能、年齢、体重および患者の健康の一般的状態に依存する。

本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

このセットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、並びに溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。

本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、調製用ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により精製する。精製された化合物を、随意に凍結乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（迅速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレー(electrospray)イオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
（他に述べない限り）

例１：
７−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドの調製：
合成スキーム：

７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの調製：
２ｇの７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。溶液を、−１５℃に冷却し、８．５ｍｌの三臭化ホウ素を、Ｎ_２の下で加える。反応混合物を、この温度で約３時間および室温で一晩撹拌する。１０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのＮａＣｌ溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出する。

有機相を混ぜ合わせ、乾燥し、蒸発させる。残留物を、石油エーテルで粉砕し、濾別し、乾燥し、１．８７ｇの７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸が得られる。
カルボン酸を、３０ｍｌのエタノールに溶解し、約０℃に冷却する。１．５ｍｌの塩化チオニルを、ゆっくりと滴加し、混合物を、室温で一晩放置して撹拌する。
水を、溶液に加え、この間、所望の生成物が沈殿し、１．５ｇの７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルが得られる。
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）^＋２０５

同一の方法において、メタノールをエタノールの代わりに用いた場合には、７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルが得られる。
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）^＋１９２

７−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：
２．８ｇの前に得られた７−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルおよび５．２ｍｌの１−ブロモ−２−クロロエタンを、６０ｍｌのアセトンに溶解し、２ｇの炭酸カリウムおよび２０ｍｌのヨウ化カリウムを加える。全体の混合物を、２日間還流の下で沸騰させる。
精製操作のために、溶媒を、ロタベーパー(Rotavapor)中で除去する。水を、残留物に加え、次にこれを、酢酸エチルで抽出する。全体の有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、ロタベーパー中で除去し、２．８ｇの所望の物質が得られる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋２５５

７−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドの調製：
上記で調製した物質３１８ｍｇおよび２１５ｍｇの２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンを、１０ｍｌのアセトニトリルに溶解する。４１５ｍｇの炭酸カリウムおよび８３ｍｇのヨウ化カリウムを加える。混合物を、還流の下で約３日間放置して沸騰させる。
精製操作のために、反応混合物を、水／氷に加える。混合物を、酢酸エチルで抽出する。全体の有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、ロタベーパー中で除去する。
精製のために、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、行う（ジクロロメタン／メタノール９／１）。
８０ｍｇの７−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを、単離する。
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９７

エステルを、２ｍｌのメタノールに溶解し、４ｍｌの２５％アンモニア溶液を加える。全体の混合物を、一晩室温で撹拌する。精製のために、調製用ＨＰＬＣを行う：
カラム：ＲＰ１８（７ｍｕｍ）リクロソルブ(Lichrosorb)２５０×２５(Art.No. 151494)
溶離剤：Ａ＝９８Ｈ_２Ｏ、２ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ
Ｂ＝１０Ｈ_２Ｏ、９０ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ
ＵＶ：２２５ＮＭ；
流量：１０ｍｌ／分（１フラクション＝１分）
勾配：０分１５％のＢ
５分１５％のＢ
５０分８０％のＢ
７０分９５％
２３ｍｇの所望の物質が得られる。
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋３８２

ｂ）以下の生成物のすべては、例の合成と同様にして、前に示した合成スキームおよび作業手順により得られる。

前述の例の特徴づけ：

ＥＩ−ＭＳ：電子衝突質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：マトリックス補助レーザー脱着／イオン化質量分析

以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、その後、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分を、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。

Claims

式Ｉ

式中、
Ｒ^１は、ＨまたはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲもしくはＣＨ_２Ｒによる単置換または二置換を示し、
Ｒは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２を示し、
Ｒ^２、Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ^４は、Ｈまたは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲもしくはＣＨ_２Ｒによる単置換もしくは二置換を示し、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
Ｒ^１が、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒが、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｏ−メチルまたはＯ−エチルを示す、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
Ｒ^２が、Ｈまたはメチルを示し、
Ｒ^３が、Ｈまたはメチルを示す、
請求項１または２に記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
Ａが、メチルまたはエチルを示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
Ｒ^４が、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５またはＣＯＮＨＡを示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
ｍが、２または３を示し、
ｎが、２または４を示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
４−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、
６−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル、
７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル、
７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸、
５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
５−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
６−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
５−ブロモ−７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−ブロモ−７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エトキシ｝−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛２−［２−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］エトキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛３−［２−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］プロポキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
７−｛３−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］プロポキシ｝ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
である、請求項１に記載の化合物。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ

式中、
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｈａｌおよびｍは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または
式Ｉで表される塩基性または酸性化合物を、この塩または溶媒和物の１種に、酸または塩基での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法。
５ＨＴ_１Ａアゴニスト、５ＨＴ_１Ｄおよび／または５ＨＴ_２Ａ並びに５−ＨＴ再取り込みの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに随意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、医薬の製造のための使用。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、セロトニン神経伝達物質系に関連し、高い親和性のセロトニンレセプター（５−ＨＴ_１Ａレセプター）および／または５ＨＴ_１Ｄレセプターが関与する疾患に対処するための医薬の製造のための使用。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高張薬としての医薬の製造のための使用。
式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、精神病、アルツハイマー病の徴候、病理学的不安状態、過剰興奮、機能亢進、小児および若年者における注意障害、重篤な発育障害および精神的遅延を伴う社会的挙動の障害、うつ症、狭い意味での妄想障害（ＯＣＤ）および広い意味での妄想障害（ＯＣＳＤ）、性的機能不全、睡眠障害、栄養素取り込みにおける障害、並びに年齢痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆の一部としての精神医学的徴候に対処するための、認知能力における欠陥を低下させるための、または脳梗塞（脳卒中）の予防および抑制のための、錐体外路運動疾患の処置のための、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置のための、または神経遮断薬により誘発された錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造のための使用。
（ａ）式Ｉで表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。