JP2006517931A - 抗うつ薬および抗不安薬としてのベンゾフラノキシエチルアミン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、Hまたは、OH、OA、CN、Hal、CORもしくはCH2Rによる単置換もしくは二置換を示し、
Rは、OH、OA、NH2、NHAまたはNA2を示し、
R2、R3は、HまたはAを示し、
R4は、Hまたは、OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、CORもしくはCH2Rによる単置換もしくは二置換を示し、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示し、
nは、1、2、3または4を示す、
で表されるベンゾフラノキシエチルアミン並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
他のインドール誘導体は、EP 648767 (Merck)またはWO 99/51575 (American Home Prod.)から知られている。
医薬活性成分が、静脈内で、生物体に、注射溶液の形態で供給される場合には、この絶対的な生物学的利用能、即ち全身的な血液、即ち一般的な循環に、不変の形態で達する薬剤の割合は、100%である。
一般式Iで表される化合物が、光学的に活性である場合には、式Iは、両方の各々単離された光学的対掌体およびまた、すべての考えられる組成における、対応する場合によってはラセミ混合物を包含する。
式II
R1、R4、Halおよびmは、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、式III
R1、R2、R3およびnは、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および/または
式Iで表される塩基性または酸性化合物を、この塩または溶媒和物の1種に、酸または塩基での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に開裂されて、本発明の活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
Aはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
OAは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert−ブトキシを示す。
Rは、好ましくは、NH2、OH、O−メチルまたはO−エチルを示す。
R1は、好ましくはCNまたはFを示す。
R2は、好ましくはHまたはメチルを示す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを示す。
R4は、好ましくはCONH2、COOC2H5、CONHAを示す。
mは、好ましくは2または3を示す。
nは、好ましくは2または4を示す。
式IIおよびIIIで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式Iで表される化合物を、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と、標準的な条件の下で反応させることにより、製造することができる。
遊離のアミノ基を、さらに慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはCH3−C(=NH)−OEtと、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60〜+30℃の温度において反応させることができる。
本発明は、さらに、5HT1A、5HT1D、5HT2Aアゴニストとしての、および5−HT再取り込みの阻害剤としての、式Iで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明の式Iで表される化合物は、これらの分子構造のためにキラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体で、または光学的に活性な形態で存在することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
質量分析法(MS):EI(電子衝突イオン化)M+
FAB(迅速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレー(electrospray)イオン化)(M+H)+
(他に述べない限り)
2gの7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステルを、50mlのジクロロメタンに溶解する。溶液を、−15℃に冷却し、8.5mlの三臭化ホウ素を、N2の下で加える。反応混合物を、この温度で約3時間および室温で一晩撹拌する。10mlのメタノールおよび20mlのNaCl溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出する。
カルボン酸を、30mlのエタノールに溶解し、約0℃に冷却する。1.5mlの塩化チオニルを、ゆっくりと滴加し、混合物を、室温で一晩放置して撹拌する。
水を、溶液に加え、この間、所望の生成物が沈殿し、1.5gの7−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステルが得られる。
EI−MS(M)+ 205
EI−MS(M)+ 192
2.8gの前に得られた7−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステルおよび5.2mlの1−ブロモ−2−クロロエタンを、60mlのアセトンに溶解し、2gの炭酸カリウムおよび20mlのヨウ化カリウムを加える。全体の混合物を、2日間還流の下で沸騰させる。
精製操作のために、溶媒を、ロタベーパー(Rotavapor)中で除去する。水を、残留物に加え、次にこれを、酢酸エチルで抽出する。全体の有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、ロタベーパー中で除去し、2.8gの所望の物質が得られる。
HPLC−MS(M+H)+ 255
上記で調製した物質318mgおよび215mgの2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンを、10mlのアセトニトリルに溶解する。415mgの炭酸カリウムおよび83mgのヨウ化カリウムを加える。混合物を、還流の下で約3日間放置して沸騰させる。
精製操作のために、反応混合物を、水/氷に加える。混合物を、酢酸エチルで抽出する。全体の有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、ロタベーパー中で除去する。
精製のために、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、行う(ジクロロメタン/メタノール 9/1)。
80mgの7−{2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステルを、単離する。
HPLC−ESI−MS(M+H)+ 397
カラム:RP18(7mum)リクロソルブ(Lichrosorb)250×25(Art.No. 151494)
溶離剤:A=98H2O、2CH3CN+0.1%のTFA
B=10H2O、90CH3CN+0.1%のTFA
UV:225NM;
流量:10ml/分(1フラクション=1分)
勾配:0分 15%のB
5分 15%のB
50分 80%のB
70分 95%
23mgの所望の物質が得られる。
HPLC−ESI−MS(M+H)+ 382
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを、6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、その後、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
14gの式Iで表される活性成分を、10lの等張性NaCl溶液に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。
Claims (16)
- 式I
R1は、HまたはOH、OA、CN、Hal、CORもしくはCH2Rによる単置換または二置換を示し、
Rは、OH、OA、NH2、NHAまたはNA2を示し、
R2、R3は、HまたはAを示し、
R4は、Hまたは、OH、OA、NH2、NHA、NA2、CN、Hal、CORもしくはCH2Rによる単置換もしくは二置換を示し、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示し、
nは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - R1が、CNまたはFを示し、
Rが、NH2、OH、O−メチルまたはO−エチルを示す、
請求項1に記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - R2が、Hまたはメチルを示し、
R3が、Hまたはメチルを示す、
請求項1または2に記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - Aが、メチルまたはエチルを示す、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - R4が、CONH2、COOC2H5またはCONHAを示す、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - mが、2または3を示し、
nが、2または4を示す、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - 4−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル、
5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル、
6−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル、
4−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル、
7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル、
7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
5−{2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
6−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
5−ブロモ−7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル、
5−ブロモ−7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エトキシ}−5−ニトロベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{2−[2−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]エトキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{3−[2−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]プロポキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド、
7−{3−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]プロポキシ}ベンゾフラン−2−カルボン酸アミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 5HT1Aアゴニスト、5HT1Dおよび/または5HT2A並びに5−HT再取り込みの阻害剤としての、式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに随意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、医薬の製造のための使用。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、セロトニン神経伝達物質系に関連し、高い親和性のセロトニンレセプター(5−HT1Aレセプター)および/または5HT1Dレセプターが関与する疾患に対処するための医薬の製造のための使用。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および/または抗高張薬としての医薬の製造のための使用。
- 式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物および/またはすべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、精神病、アルツハイマー病の徴候、病理学的不安状態、過剰興奮、機能亢進、小児および若年者における注意障害、重篤な発育障害および精神的遅延を伴う社会的挙動の障害、うつ症、狭い意味での妄想障害(OCD)および広い意味での妄想障害(OCSD)、性的機能不全、睡眠障害、栄養素取り込みにおける障害、並びに年齢痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆の一部としての精神医学的徴候に対処するための、認知能力における欠陥を低下させるための、または脳梗塞(脳卒中)の予防および抑制のための、錐体外路運動疾患の処置のための、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置のための、または神経遮断薬により誘発された錐体外路徴候(EPS)の処置のための医薬の製造のための使用。
- (a)式Iで表される請求項1〜7のいずれかに記載の化合物および/または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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