JP4664275B2 - ベンゾフラン誘導体ならびに抗うつ剤および抗不安剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1は、OH、OA、CN、Hal、CORまたはCH2Rによる一置換または二置換を示し、
Rは、OH、OA、NH2、NHAまたはNA2を示し、
R2は、H、A、Ar、CH2−ArまたはCH2−OHを示し、
Aは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、
Zは、CH2またはCOを示し、
Yは、結合またはCH2を示し、
Xは、CH2OH、CH2OAまたはCORを示し、
mは、2、3、4、5または6を示す、
で表されるベンゾフラン誘導体、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
他のインドール誘導体は、EP 648767(Merck)、WO 00/78716(東レ株式会社)またはWO 90/05721から知られている。
本発明による化合物は、セロトニン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニン受容体(5−HT1A受容体)が関与する疾患の処置のために用いることができる。
本発明による化合物はまた、特に、神経変性疾患、例えばラチリズム、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの処置に適している。
治療用活性成分の経口投与の場合、活性成分は一般に製剤中で固体の形態をとり、従って、まず溶解して、侵入障壁、例えば消化器官、口腔粘膜、鼻腔粘膜もしくは皮膚、特に角質層などを乗り越えなければならないか、または身体により吸収されなければならない。薬物動態学的データ、すなわち生物学的利用能は、J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318に記載の方法と同様にして得ることができる。
一般式Iで表される化合物が光学的に活性である場合、式Iは、単離された光学的鏡像異性体の各々および任意の組成における対応する可能なラセミ混合物の両方を包含する。
R1、R2、Yおよびmは、請求項1に示された意味を有する、
で表される化合物を、式III:
R2およびXは、請求項1に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
R1、Halおよびmは、請求項1に示された意味を有する、
で表される化合物を、式V:
R2、X、YおよびZは、請求項1に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および/または
式Iの塩基性もしくは酸性化合物を、酸もしくは塩基を用いる処理により、該化合物の塩もしくは溶媒和物の1つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
「プロドラッグ誘導体」の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で迅速に開裂して本発明の活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているようなものも含む。
Aはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。
Halは、好ましくはF、Cl、Brを示し、またIも示す。
Rは、好ましくは、NH2、O−メチルおよびO−エチルを示す。
R1は、好ましくはCNまたはFを示す。
R2は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Zは、好ましくはCH2またはCOを示す。
Xは、好ましくはCOOC2H5またはCONH2またはCH2OHを示す。
Yは、好ましくは結合またはCH2を示す。
mは、好ましくは2または4を示す。
請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの製造のための出発物質は、さらに、文献に記載されている(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法(Methods of Organic Chemistry)], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究)、それ自体既知の方法により製造され、より正確には、その反応に適した既知の反応条件のもとで製造される。それ自体既知の変法の使用もまた可能であるが、ここでは詳細には述べない。
式IIおよび式IIIで表される出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規な場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。
式Iで表される化合物は、式IIで表される化合物を、式IIIで表される化合物と、標準条件の下で反応させることにより製造することができる。
式Iで表される化合物はさらに、式IVで表される化合物を、式Vで表される化合物と反応させて得ることができる。式IVおよび式Vで表される出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規な場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。反応条件は、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応の条件と類似である。
遊離アミノ基はさらに、有利にはジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中で、および/またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−60〜+30℃の温度にて、従来の方法で酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化し、または無置換かもしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、またはCH3−C(=NH)−OEtと反応させることができる。
本発明はさらに、5HT1A作動薬としておよび5−HT再摂取の阻害剤としての、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明による式Iで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、従って、種々の鏡像異性形態で生じ得る。化合物は従って、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬(医薬組成物)の製造のための使用、特に、非化学的方法による使用に関する。化合物はここで、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体賦形剤または補助剤とともに、また必要により、1種または2種以上のさらなる活性成分とともに、好適な投与形態に変換することができる。
(a)有効量の、式Iで表される化合物、および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなるセット(キット)に関する。
前記セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。前記セットは、例えば、個別のアンプルであって、各々が有効量の、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解した形態または凍結乾燥形態で含む前記アンプルを含むことができる。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他の記載がない場合)
収率:17mgの白色固体物質、TFA塩
[M+H]+431(HPLC−MS)
Rf=0.7(CH2Cl2:MeOH(8:2)
3−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]プロピオン酸:
tert−ブチル3−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]プロピオナート470mgを、10mlのHCl/ジオキサン(4N)に溶解し、5時間攪拌する。溶液を回転エバポレータ内で蒸発させ、所望の化合物のHCl塩を得る。
Rf=0.1(CH2Cl2:MeOH(8:2)
3−(4−クロロブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル1.5gおよびβ−アラニンtert−ブチルエステル1.1gを、30mlのアセトニトリルに溶解し、2.1mlのトリエチルアミンを加える。混合物を還流下で3日間沸騰させる。冷却の後、反応溶液を回転エバポレータ内で蒸発させ、残留物を水に取り込む。アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を回転エバポレータ内で乾燥および蒸発させ、オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
収率:470mgの所望の生成物
[M+H]+342(HPLC−MS)
Rf=0.6(CH2Cl2:MeOH(8:2)
エチル5−アミノベンゾフラン−2−カルボキシレート2gを、129mlのTFHに懸濁する。リチウムアルミニウムヒドリド660mgを初めに120mlのTHFに導入し、エステルの懸濁物を1滴ずつゆっくり加える。混合物を還流下で3時間沸騰させる。
反応溶液を冷却し、160mlの水を1滴ずつ、氷で冷却しつつ窒素雰囲気下で加え、混合物をさらに15分攪拌する。酢酸エチル200mlを次に混合物全体に加え、これを合計600ml(3x200ml)の酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過および蒸発させる。
収率:1.5gの所望の物質
Rf=0.5(CH2Cl2:MeOH(9:1)
収率:5.9mgの白色物質、TFA塩
[M+H]+417(EI−MS)
tert−ブチル[2−(2−ヒドロキシメチルベンゾフラン−5−イルアミノ)エチル]メチルカルバメート74mgを、10mlのHCl/ジオキサン(4N)に溶解し、室温で2時間攪拌する。回転エバポレータ内での蒸発により、59mgの所望の生成物(HCl塩)を得る。
リチウムアルミニウムヒドリド380mgを40mlのTHFに懸濁し、30mlのTHF中のエチル5−[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)アセチルアミノ]ベンゾフラン−2−カルボキシレート750mgを、窒素雰囲気下で1滴ずつゆっくり加える。混合物を還流下で30時間沸騰させる。反応混合物を冷却し、50mlのH2Oを氷冷却しつつN2雰囲気下で注意して加える。次にジクロロメタンを加え、溶解していない成分を吸引でろ別し、CH2CL2で2回抽出する。有機相を回転エバポレータ内で乾燥および蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
収率:77mgの所望の生成物
[M+H]+321(HPLC−MS)
DMF50mlを、Bocサルコシン0.95gおよびエチル−5−アミノベンゾフラン−2−カルボキシレート1.21gに加える。次にTBTU1.77gおよびHOBt0.23gを加え、混合物を4mlのトリエチルアミンで中和する。混合物を室温で1晩攪拌する。
DMFを蒸留して取り除き、残留物を約50mlの酢酸エチルと混合し、30mlの5%酢酸で3回、50mlの飽和NaCl溶液で1回、30mlの半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回、および50mlの飽和NaCl溶液で1回、洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転エバポレータ内で蒸発させる。油の残留物は結晶化する。
収率:1.49gの赤茶色物質
以下の化合物は、類似の方法により製造される。
[M+H]+444(EI−MS)
EI−MS:電子衝撃質量分析
ESI−MS:エレクトロスプレー質量分析
MALDI−MS:マトリクス支援レーザー脱離/イオン化質量分析
以下の例は、医薬組成物に関する。
二重蒸留水3リットル中の式Iで表される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを2N塩酸を用いて6.5に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
式Iで表される活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を溶融し、型に注入して冷却する。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
二重蒸留水940ml中の式Iで表される活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
式Iで表される活性成分500mgを、無菌条件下で、ワセリン99.5gと混合する。
式Iで表される活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を形成する。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
式Iで表される活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
二重蒸留水60l中の式Iで表される活性成分1kgの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
式Iで表される活性成分14gを、NaCl等張液10lに溶解し、市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に溶液を移す。溶液は、口または鼻にスプレーできる。1回のスプレー(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に対応する。
Claims (10)
- R1が、CNまたはFを示し、
Rが、NH2、O−メチルまたはO−エチルを示す、
請求項1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。 - R2が、Hまたはメチルを示し、
Aが、メチルまたはエチルを示す、
請求項1または2に記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。 - Zが、CH2またはCOを示す、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。 - Xが、COOC2H5、CONH2またはCH2OHを示す、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。 - mが、2または4を示す、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。 - エチル5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エタノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル5−{2−[3−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)プロピルアミノ]エタノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]エチルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]プロパノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル(R)−5−{2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]プロパノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル5−{3−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]プロパノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル5−(2−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルアミノ}エタノイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキシレート
エチル(S)−5−{2−[3−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)プロピルアミノ]プロパノイルアミノ}ベンゾフラン−2−カルボキシレート
2−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]−N−(2−ヒドロキシメチルベンゾフラン−5−イル)アセトアミド
3−(4−{[2−(2−ヒドロキシメチルベンゾフラン−5−イルアミノ)エチル]メチルアミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
C−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルアミノ}−N−(2−ヒドロキシメチルベンゾフラン−5−イル)アセトアミド
5−(2−{[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]メチルアミノ}エタノイルアミノ)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
3−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチルアミノ]−N−(2−ヒドロキシメチルベンゾフラン−5−イル)プロピオンアミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 5HT1A作動薬としておよび5−HT再摂取の阻害剤としての、請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物および、それらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
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