JP4664275B2

JP4664275B2 - ベンゾフラン誘導体ならびに抗うつ剤および抗不安剤としてのそれらの使用

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Publication number: JP4664275B2
Application number: JP2006501538A
Authority: JP
Inventors: ギュンターへルツェマン，; ヘニンクベットヒャー，; カイシーマン，; ティモハインリヒ，; ヨアヒムライブロック，; アムステルダム，クリストフヴァン; ゲルトバルトツィク，; クリストフゼイフリート，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-01-10
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2024-01-10
Also published as: ATE397604T1; US20060142372A1; AU2004212026B2; ES2304599T3; KR20050098889A; US7262216B2; JP2006517209A; CN1742006A; CA2515541A1; DE10305739A1; EP1592687B1; AU2004212026A1; PL377319A1; EP1592687A1; WO2004072067A1; BRPI0407360A; ZA200507239B; RU2005128187A; MXPA05008437A; DE502004007318D1

Description

本発明は、式Ｉ：

式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲまたはＣＨ_２Ｒによる一置換または二置換を示し、
Ｒは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２を示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＣＨ_２−ＡｒまたはＣＨ_２−ＯＨを示し、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｚは、ＣＨ_２またはＣＯを示し、
Ｙは、結合またはＣＨ_２を示し、
Ｘは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡまたはＣＯＲを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示す、
で表されるベンゾフラン誘導体、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用される化合物を見出すという目的に基づいた。
他のインドール誘導体は、EP 648767（Merck）、WO 00/78716（東レ株式会社）またはWO 90/05721から知られている。

本発明による式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る酸添加塩は、良好に耐容されるとともに、それらがセロトニン作動性伝達に影響することによって中枢神経系に対する作用を有するために、特に５−ＨＴ再摂取阻害作用を有するために、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。特にこれらの化合物は、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対して強力な親和性を有する。

前記化合物はまた、セロトニン再摂取を阻害し、特に抗うつ剤および抗不安剤として好適である。化合物はセロトニン作動性およびセロトニン拮抗性の特性を示す。これらの化合物はトリチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を阻害し（Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155）、シナプトソームのセロトニン再摂取を阻害する（Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870）。Ex-vivoでのセロトニン再摂取阻害は、シナプトソームのセロトニン再摂取の阻害を用いて示され（Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33）、またｐ−クロロアンフェタミン拮抗性を用いて示されている（Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119）。

式Ｉの化合物の結合特性は、既知の５−ＨＴ_１Ａ（セロトニン）結合試験（５−ＨＴ_１Ａ（セロトニン）結合試験：Matzen et al., J. Med. Chem., 43 1149-1157, (2000)、特に1156ページにおいてEur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)を参照して）により決定することができる。
本発明による化合物は、セロトニン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニン受容体（５−ＨＴ_１Ａ受容体）が関与する疾患の処置のために用いることができる。

従って式Ｉで表される化合物は、動物およびヒトの医療の両方における、中枢神経系の機能障害および炎症の処置に好適である。これらの化合物は、例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の後遺症の予防および治療に、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に、アルツハイマー病の救急治療および対症療法に、および筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊椎外傷の処置のための治療剤として適している。しかしながら、特にこれらは、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の医薬活性成分として、および／または、強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態、パニック発作、精神病、食欲不振、妄想的強迫症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害（例えば過食症）、薬物誤用および／または性的機能障害に良好な影響を与えるための医薬活性成分として適している。

一般式Ｉで表される化合物の投与の重要な適応症は、全ての型の精神病、特に統合失調症群からの精神病である。さらに、これらの化合物は、認知能力の欠陥を低減するため、すなわち、学習能力および記憶を改善するためにも用いることができる。一般式Ｉで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症状の治療に適している。さらに、本発明による一般式Ｉで表される物質は、卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の予防および制御に適している。これらの物質はさらに、病的不安状態、過剰興奮、小児および若者における活動亢進状態および注意障害、精神発達遅滞を伴う重篤な発達障害および社会行動障害、うつ病、狭い意味（ＯＣＤ）および広い意味（ＯＣＳＤ）での強迫障害、ある種の性機能障害、睡眠障害および栄養摂取障害、および老齢による痴呆およびアルツハイマー型痴呆の一部としての精神症状などの疾患の処置、すなわち最も広い意味での中枢神経系の疾患の処置に適している。

式Ｉで表される化合物はまた、錐体外路運動疾患の処置に、従来の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動疾患の処置において起こる副作用の処置に、または神経弛緩剤により引き起こされる錐体外路症状（ＥＰＳ）の処置に、好適である。

錐体外路運動疾患は、例えば特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジー舞踏病（dyskinetic choreatic）またはジストニー症候群、振戦、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、バリスムス、筋痙攣、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン症候群およびトゥレット症候群などである。
本発明による化合物はまた、特に、神経変性疾患、例えばラチリズム、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの処置に適している。

式Ｉで表される化合物は、従来のパーキンソン病医薬による特発性パーキンソン病の処置において起こる副作用の処置に特に好適である。従ってそれらはまた、パーキンソン病の処置において、付加的治療として用いることもできる。既知のパーキンソン医薬は以下のような薬剤である：Ｌ−ドーパ（レボドーパ）およびベンセラジドもしくはカルビドパと組み合わせたＬ−ドーパ、ドーパミン作動薬例えばブロモクリプチン、アポモルフィン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリドなど、および、ドーパミン受容体を刺激する効果のある全ての医薬、カテコールＯ−メチル転位酵素（ＣＯＭＴ）の阻害剤例えばエンタカポンまたはトルカポンなど、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤例えばセレギリン、およびＮ−メチルＤ−アルパルタート（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗剤例えばアマンタジンまたはブジピンなど。

一般式Ｉで表される化合物およびそれらの耐容される塩および溶媒和物は、従って、例えば抗不安剤、抗うつ剤、神経弛緩剤および／または抗高血圧症剤などの医薬の活性成分として用いることができる。

生体における医薬活性成分の摂取の測度は、その生物学的利用能である。医薬活性成分が生体に経静脈的に注入溶液の形態で供給される場合、その絶対生物学的利用能、すなわち全身の血液つまり一般の循環に不変形態で到達する薬剤の割合は１００％である。
治療用活性成分の経口投与の場合、活性成分は一般に製剤中で固体の形態をとり、従って、まず溶解して、侵入障壁、例えば消化器官、口腔粘膜、鼻腔粘膜もしくは皮膚、特に角質層などを乗り越えなければならないか、または身体により吸収されなければならない。薬物動態学的データ、すなわち生物学的利用能は、J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318に記載の方法と同様にして得ることができる。

治療用活性成分の被吸収性のさらなる測度はｌｏｇＤ値であり、なぜならば、この値が分子の親油性の測度だからである。
一般式Ｉで表される化合物が光学的に活性である場合、式Ｉは、単離された光学的鏡像異性体の各々および任意の組成における対応する可能なラセミ混合物の両方を包含する。

式Ｉで表される化合物の「溶媒和物」の用語は、相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の式Ｉの化合物への付加体を意味する。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物、または例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。

本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物、ならびに、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｍは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：

式中、
Ｒ^２およびＸは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、

ｂ）式ＩＶ：

式中、
Ｒ^１、Ｈａｌおよびｍは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ：

式中、
Ｒ^２、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基性もしくは酸性化合物を、酸もしくは塩基を用いる処理により、該化合物の塩もしくは溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。

「薬学的に使用し得る誘導体」の用語は、例えば、本発明による化合物の塩および、いわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
「プロドラッグ誘導体」の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で迅速に開裂して本発明の活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているようなものも含む。

Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。特に好ましいのは、メチルまたはエチルである。
Ａはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。

Ａｒは好ましくは、無置換かまたは一置換もしくは多置換されたベンゼン環、例えば無置換もしくは置換フェニル基、または無置換かまたは一置換もしくは多置換されたベンゼン環の系、例えば、アントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系である。好適な置換基の例は、アルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲン基を含む。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒを示し、またＩも示す。

ＯＡは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
Ｒは、好ましくは、ＮＨ_２、Ｏ−メチルおよびＯ−エチルを示す。
Ｒ^１は、好ましくはＣＮまたはＦを示す。
Ｒ^２は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｚは、好ましくはＣＨ_２またはＣＯを示す。
Ｘは、好ましくはＣＯＯＣ_２Ｈ_５またはＣＯＮＨ_２またはＣＨ_２ＯＨを示す。
Ｙは、好ましくは結合またはＣＨ_２を示す。
ｍは、好ましくは２または４を示す。

従って、本発明は特に、少なくとも１つの当該基が上に示された好ましい意味の１つを有するものである、式Ｉで表される化合物に関する。
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの製造のための出発物質は、さらに、文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法（Methods of Organic Chemistry）], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究）、それ自体既知の方法により製造され、より正確には、その反応に適した既知の反応条件のもとで製造される。それ自体既知の変法の使用もまた可能であるが、ここでは詳細には述べない。

必要に応じて、出発物質はまたin situで形成することができ、反応混合物から単離されず、その替わりに直ちにさらに、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物に変換される。
式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規な場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物は、式ＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩで表される化合物と、標準条件の下で反応させることにより製造することができる。

反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸化物もしくは重炭酸化物、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの塩の存在下で実施する。例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加も有利である。反応時間は用いる条件により数分間〜１４日間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常は２０℃〜１３０℃である。

好適な不活性溶媒は以下である：炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールノモメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、またはこれら溶媒の混合物。
式Ｉで表される化合物はさらに、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖで表される化合物と反応させて得ることができる。式ＩＶおよび式Ｖで表される出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規な場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。反応条件は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応の条件と類似である。

エステルは、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において、サポニン化することができる。
遊離アミノ基はさらに、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０〜＋３０℃の温度にて、従来の方法で酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化し、または無置換かもしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、またはＣＨ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸添加塩に変換することができ、これは例えばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基および酸を反応させ、続いて蒸発させることによる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。従って、以下を用いることができる：無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式の、一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、オクタノン酸、デカノン酸、ヘキサデカノン酸、オクタデカノン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソブチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸塩、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、またはラウリル硫酸。生理学的に許容し得ない酸の塩、例えばピクリン酸塩なども、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。

一方、式Ｉで表される化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、または対応するアンモニム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。

本発明はまた、医薬活性成分としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はさらに、５ＨＴ_１Ａ作動薬としておよび５−ＨＴ再摂取の阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。

本発明はさらに、疾患の治療に用いるための、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明による式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、従って、種々の鏡像異性形態で生じ得る。化合物は従って、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在することができる。

本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体を用いるのが好ましい。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に知られた化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離することができ、または合成において分離して用いられる。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造のための使用、特に、非化学的方法による使用に関する。化合物はここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤とともに、また必要により、１種または２種以上のさらなる活性成分とともに、好適な投与形態に変換することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに随意的に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。

本発明はさらに、一般式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、以下の処置等に好適な医薬の製造のための使用に関する：ヒトまたは動物の疾患の処置のため、例えば病的ストレス状態、うつ病および／または精神病など、特に中枢神経系の疾患の処置のため、高血圧の処置における副作用を低減するため（例えば、ａ−メチルドーパによる）、内分泌および／または婦人科疾患の処置のため、例えばアグロメガリー（agromegaly）、性腺機能低下症、二次的無月経、月経後症候群および思春期における不所望の乳分泌、ならびに、大脳疾患（例えば偏頭痛）の予防および治療のため、特に老人医学において、ある種の麦角アルカロイドと類似の様式において、ならびに、例えば脳卒中および脳虚血など、脳梗塞（脳卒中）の制御および予防のため、錐体外路運動疾患の処置のため、従来の抗パーキンソン病医薬による錐体外路運動疾患の処置において起こる副作用の処置のため、または、神経弛緩剤によって引き起こされた錐体外路症候群（ＥＰＳ）の処置のため。さらに、一般式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物および医薬は、認知能力の改善、およびアルツハイマー病の症状の処置に適している。

特に、この型の医薬は、統合失調症群からの精神病の処置および、精神病的不安状態の治療に好適である。本発明において、「処置」の用語は、ヒトまたは動物の疾患の予防および治療を含む。本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、セロトニン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニン受容体（５−ＨＴ_１Ａ受容体）が関与する疾患の治療のための医薬の製造のための使用に関する。

本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、抗不安剤、抗うつ剤、精神弛緩剤および／または抗高血圧症剤としての医薬の製造のための使用に関する。

一般式Ｉで表される物質は通常、市場で入手可能な既知の医薬組成物（例えば、ブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン）と同様にして投与され、用量単位当たり好ましくは０．２〜５００ｍｇの用量で、特に好ましくは０．２〜１５ｍｇの用量で投与される。１日の用量単位は、０．００１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。低用量（用量単位あたり０．２〜１ｍｇの範囲、０．００１〜０．００５ｍｇ／体重１ｋｇ）は、特に、偏頭痛の処置のための医薬組成物に適している。用量単位当たり１０〜５０ｍｇの範囲の用量は、他の適応症に好ましい。しかし、投与すべき用量は複数の要因、例えば、対応する成分の有効性、患者の年齢、体重および一般の健康状態などに依存する。

本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物、および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなるセット（キット）に関する。
前記セットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。前記セットは、例えば、個別のアンプルであって、各々が有効量の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体および全ての比率でのそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解した形態または凍結乾燥形態で含む前記アンプルを含むことができる。

本明細書全体を通して、温度は全て℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」とは、次の処理を意味する：必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に対応して、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させ、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィにより、分取ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により精製する。精製された化合物は随意的に凍結乾燥される。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋（他の記載がない場合）

例１
３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）プロピオンアミドの製造

３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロピオン酸３２０ｍｇおよび（５−アミノベンゾフラン−２−イル）メタノール１４７ｍｇを、３０ｍｌのＤＭＦに溶解する。ＴＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）２９０ｍｇおよびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）４１ｍｇを加える。溶液を０．３ｍｌのトリエチルアミンで中和する。バッチを室温で１晩攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り込み、半濃縮ＮａＨＣＯ_３溶液で３回洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、回転エバポレータ内で蒸発させる。精製のために分取ＨＰＬＣを行う。
収率：１７ｍｇの白色固体物質、ＴＦＡ塩
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
Ｒｆ＝０．７（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（８：２）
３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロピオン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロピオナート４７０ｍｇを、１０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）に溶解し、５時間攪拌する。溶液を回転エバポレータ内で蒸発させ、所望の化合物のＨＣｌ塩を得る。
Ｒｆ＝０．１（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（８：２）

ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロピオナート：
３−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１．５ｇおよびβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇを、３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２．１ｍｌのトリエチルアミンを加える。混合物を還流下で３日間沸騰させる。冷却の後、反応溶液を回転エバポレータ内で蒸発させ、残留物を水に取り込む。アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を回転エバポレータ内で乾燥および蒸発させ、オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
収率：４７０ｍｇの所望の生成物
［Ｍ＋Ｈ］^＋３４２（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（８：２）

（５−アミノベンゾフラン−２−イル）メタノール：
エチル５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート２ｇを、１２９ｍｌのＴＦＨに懸濁する。リチウムアルミニウムヒドリド６６０ｍｇを初めに１２０ｍｌのＴＨＦに導入し、エステルの懸濁物を１滴ずつゆっくり加える。混合物を還流下で３時間沸騰させる。
反応溶液を冷却し、１６０ｍｌの水を１滴ずつ、氷で冷却しつつ窒素雰囲気下で加え、混合物をさらに１５分攪拌する。酢酸エチル２００ｍｌを次に混合物全体に加え、これを合計６００ｍｌ（３ｘ２００ｍｌ）の酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過および蒸発させる。
収率：１．５ｇの所望の物質
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）

例２
３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造：

３−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル５４ｍｇおよび［５−（２−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾフラン−２−イル］メタノール５９ｍｇを、３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、０．０７ｍｌのトリエチルアミンを加える。混合物を還流下で約３日間沸騰させる。冷却の後、反応溶液を回転エバポレータ内で蒸発させ、残留物を水に取り込む。アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を回転エバポレータ内で乾燥および蒸発させる。精製のために、分取ＨＰＬＣを実施する。
収率：５．９ｍｇの白色物質、ＴＦＡ塩
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７（ＥＩ−ＭＳ）

［５−（２−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾフラン−２−イル］メタノール：
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イルアミノ）エチル］メチルカルバメート７４ｍｇを、１０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）に溶解し、室温で２時間攪拌する。回転エバポレータ内での蒸発により、５９ｍｇの所望の生成物（ＨＣｌ塩）を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イルアミノ）エチル］メチルカルバメート：
リチウムアルミニウムヒドリド３８０ｍｇを４０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、３０ｍｌのＴＨＦ中のエチル５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート７５０ｍｇを、窒素雰囲気下で１滴ずつゆっくり加える。混合物を還流下で３０時間沸騰させる。反応混合物を冷却し、５０ｍｌのＨ_２Ｏを氷冷却しつつＮ_２雰囲気下で注意して加える。次にジクロロメタンを加え、溶解していない成分を吸引でろ別し、ＣＨ_２ＣＬ_２で２回抽出する。有機相を回転エバポレータ内で乾燥および蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
収率：７７ｍｇの所望の生成物
［Ｍ＋Ｈ］^＋３２１（ＨＰＬＣ−ＭＳ）

エチル５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート：
ＤＭＦ５０ｍｌを、Ｂｏｃサルコシン０．９５ｇおよびエチル−５−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート１．２１ｇに加える。次にＴＢＴＵ１．７７ｇおよびＨＯＢｔ０．２３ｇを加え、混合物を４ｍｌのトリエチルアミンで中和する。混合物を室温で１晩攪拌する。
ＤＭＦを蒸留して取り除き、残留物を約５０ｍｌの酢酸エチルと混合し、３０ｍｌの５％酢酸で３回、５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回、３０ｍｌの半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、および５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回、洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転エバポレータ内で蒸発させる。油の残留物は結晶化する。
収率：１．４９ｇの赤茶色物質
以下の化合物は、類似の方法により製造される。

例３：

エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エタノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）

例４：

エチル５−｛２−［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ］エタノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）

例５：

エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５（ＥＩ−ＭＳ）

例６：

エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３（ＥＩ−ＭＳ）

例７：

エチル（Ｒ）−５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）

例８：

エチル５−｛３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）

例９：

エチル５−（２−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝エタノイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３（ＥＳＩ−ＭＳ）

例１０：

エチル（Ｓ）−５−｛２−［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）

例１１：

２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）アセトアミド
［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７（ＥＳＩ−ＭＳ）

例１２：

Ｃ−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）アセトアミド
［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１（ＥＩ−ＭＳ）

例１３：

５−（２−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝エタノイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４（ＥＩ−ＭＳ）
ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：マトリクス支援レーザー脱離／イオン化質量分析
以下の例は、医薬組成物に関する。

例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。

例Ｂ：坐薬
式Ｉで表される活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入して冷却する。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。

例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。

例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で、ワセリン９９．５ｇと混合する。

例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。

例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。

例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。

例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０ｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｋｇの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。

例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉで表される活性成分１４ｇを、ＮａＣｌ等張液１０ｌに溶解し、市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に溶液を移す。溶液は、口または鼻にスプレーできる。１回のスプレー（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に対応する。

Claims

式Ｉ：

式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲまたはＣＨ_２Ｒによる一置換または二置換を示し、
Ｒは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２を示し、
Ｒ^２は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＣＨ_２−ＡｒまたはＣＨ_２−ＯＨを示し、
Ａは、相互に独立して、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｚは、ＣＨ_２またはＣＯを示し、
Ｙは、結合またはＣＨ_２を示し、
Ｘは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡまたはＣＯＲを示し、
ｍは、２、３、４、５または６を示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
Ｒ^１が、ＣＮまたはＦを示し、
Ｒが、ＮＨ_２、Ｏ−メチルまたはＯ−エチルを示す、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
Ｒ^２が、Ｈまたはメチルを示し、
Ａが、メチルまたはエチルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
Ｚが、ＣＨ_２またはＣＯを示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
Ｘが、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＮＨ_２またはＣＨ_２ＯＨを示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
ｍが、２または４を示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体。
エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エタノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル５−｛２−［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ］エタノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］エチルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル（Ｒ）−５−｛２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル５−｛３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル５−（２−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝エタノイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート
エチル（Ｓ）−５−｛２−［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ］プロパノイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキシレート
２−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）アセトアミド
３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｃ−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）アセトアミド
５−（２−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］メチルアミノ｝エタノイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）プロピオンアミド
である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜７のいずれかに記載の、式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｍは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：

式中、
Ｒ^２およびＸは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
式Ｉの塩基性もしくは酸性化合物を、酸もしくは塩基を用いる処理により、該化合物の塩もしくは溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。
請求項１〜７のいずれかに記載の、式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ：

式中、
Ｒ ^１、Ｈａｌおよびｍは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ：

式中、
Ｒ ^２、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、
式Ｉの塩基性もしくは酸性化合物を、酸もしくは塩基を用いる処理により、該化合物の塩もしくは溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。
５ＨＴ_１Ａ作動薬としておよび５−ＨＴ再摂取の阻害剤としての、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および、それらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。