JP2007523930A

JP2007523930A - ピペリジン誘導体

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Publication number: JP2007523930A
Application number: JP2007500098A
Authority: JP
Inventors: ハインリヒ，ティモ; ベットヒャー，ヘニンク; ライブロック，ヨアヒム
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-14
Publication date: 2007-08-23
Also published as: AU2005217043B2; US7834032B2; DE102004010132A1; AU2005217043A1; WO2005082886A1; US20070197596A1; AR047899A1; EP1718634A1; CA2557489A1

Abstract

下記式Ｉの化合物：

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１に記載の通りである。該化合物は５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性を有し、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、拒食症）、月経前症候群の処置および／または強迫性障害（ＯＣＤ）にポジティブな影響を与えるために好適である。

Description

本発明は、下記式Ｉの化合物：

式中、
Ｘは、ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＲ^２、ＣＯＯＲ^２、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを表し、
Ｙは、−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^２−または−ＣＲ^２＝ＣＲ^２−を表し、
Ｑは、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ_２、Ｃ＝ＮＨ、ＣＨＯＲ^２またはＣＮＲ^２Ｒ^３を表し、
Ｒ^１は、分枝または非分枝のアルキルシクロアルキル、アルカリールまたはアルクヘテロアリールを表し、これらはそれぞれＸによって単置換または多置換されていて、
Ｒ^２は、Ｈまたは直鎖または分枝のアルキルまたはアルカリールであり、
Ｒ^３は、ＨまたはＲ^２であり、
そして
ｍおよびｎは、相互に独立して１、２または３を表す、
で表される前記化合物、それらの塩、溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに全ての比率におけるそれらの混合物に関する。

本発明は，価値ある性質を有する新規化合物、とくに医薬の製造に使用することができる化合物を見出すという目的を有した。
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物は良好に耐容されるとともに、それらが中枢神経系に対する作用を有するために、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は、５−ＨＴ_２Ａ受容体に対して強力な親和性を有し、そして、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用性を示す。

５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性のin vitroでの検出には、例えば下述の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ_２Ａ受容体を［^３Ｈ］ケタンセリン（この物質は受容体に対するその親和性が知られている物質である）および被験化合物の両方に暴露する。受容体に対する［^３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少は、被験物質の５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性の指標である。この検出は、J.E.Leysen等によるMolecular Pharmacology,1982,21:301-314または例えば、EP0320983の記載と同様にして行う。

本発明による化合物の５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬としての効果は、W.Feniuk等による「５−ヒドロキシトリプタミン誘発血管収縮のメカニズム」（Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction）：５−ヒドロキシトリプタミン−の末梢作用（Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine）、Fozard JR,Oxford University Press, New York, 1989, 110頁の記載と同様にしてin vitroで測定することができる。すなわち、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈の収縮は、５−ＨＴ_２Ａ受容体により媒介される。この試験系では、腹側ラット尾動脈から調製された血管リングを、酸素飽和溶液を含有する器官槽中での灌流に付す。この溶液に増加する濃度で５−ヒドロキシトリプタミンを導入することによって、５−ＨＴの蓄積濃度に対する応答を得る。被験化合物を次いで、適当な濃度で器官槽に添加し、第二の濃度曲線を５−ＨＴに対して測定する。５−ＨＴ誘発濃度曲線の５−ＨＴ濃度が高い方への移動に対する被験化合物の強度が、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用性のin vitroにおける尺度である。

５−ＨＴ_２Ａアンタゴニスト作用性は、M.D.Serdar等によるPsychopharmacology, 1996, 128:198-205と同様にしてin vivoで測定することができる。
同様の５−ＨＴ_２アンタゴニスト作用を示す他の化合物は、例えばＥＰ０３２０９８３に記載されている。
WO 99/11641には、フェニルインドール誘導体として５−ＨＴ_２−アンタゴニスト作用性を有するものが記載されている。

式Ｉで表わされる化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に適している。これらの化合物は、例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞現象（脳卒中）の後遺症の予防および治療に、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に、アルツハイマー病の救急治療および対症療法に、および筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊椎外傷の処置のための治療剤として適している。

しかしながら、とくにこれらは、以下の処置のための医薬の活性成分として好適である：抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の医薬活性成分として、および／または強迫性障害（ＯＣＤ；例えばWO 9524194）、不安状態、例えば頻脈、振戦または発汗（例えば、EP 319962）、パニック発作、精神病、精神分裂病、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、例えば睡眠時無呼吸、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害（例えば過食症）、薬物誤用、例えばアルコール、アヘン、ニコチン、精神刺激薬、例えばコカインまたはアンフェタミンの誤用（例えばUS 6004980）、性的機能障害、あらゆるタイプの痛みの状態ならびに線維筋痛（例えばWO 9946245）。

式Ｉの化合物は、神経弛緩剤による治療における錐体外路運動副作用（ＥＰＳ）の処置に好適である。ＥＰＳはパーキンソン病様の症候群である静坐不能やジストニー反応を特徴とする（例えばEP 337136）。それらはさらに、以下に対して好適である：拒食症、狭心症、レイノーズ現象（Reynaud’s phenomenon）、冠攣縮性狭心症の処置、偏頭痛の予防(例えばEP 208235)、疼痛および神経痛の予防(例えばEP 320983)、自閉症の特性を伴うレット症候群の処置、アスペルガー症候群の処置、自閉症及び自閉性障害、集中散漫状態、発育障害、情緒未発育を伴う多動性状態および常同行動状態の処置(例えばWO 9524194)。

さらにまた、これらは、高プロラクチン血症などの内分泌障害の処置に、さらにまた血栓症(for example WO 9946245)、血管痙攣、高血圧症および胃腸疾患に適している。
これらはまた、WO99/11641、２頁、２４〜３０行に記載されているような心臓血管系疾患および錐体外路症候群の処置にも適している。
本発明の化合物はまた、眼圧の減少および緑内障の処置に適している。これらの化合物はまた、動物へのエルゴバリンの投与における中毒現象の予防および処置にも適している。
本化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している（WO99/11641、３頁、１４〜１５行）。本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、他の活性成分と一緒に使用することもできる。好適な他の活性成分には、ＷＯ９９／１１６４１、１３頁、２０〜２６行に記載されている化合物がある。

本発明の式Ｉの化合物の好ましい用途は以下のとおりである。セロトニン輸送の欠陥に起因する以下の病気の処置の用途：医薬としての抗不安薬（社会的および全般的な不安障害）、ハンチントン病、チック病、分裂病人格障害、錐体外路性終末欠陥症候群における精神病症状および認知的症状、一等親血縁者における統合失調症の予防および認知障害の処置の用途。双極性障害の処置の用途、低用量典型的神経遮断薬療法におけるアジュバントとしての用途。療法耐性分裂病の処置、分裂病の前駆期の処置、幼児および青年における房室伝導障害の処置、注意欠陥障害および／または多動性障害の処置、物質の誤使用障害および依存障害ならびに認知症行動障害の処置、強迫性障害（ＯＳＤ）の処置の用途。抗鬱薬として、抗精神病薬として、パーキンソン病患者における抗精神病薬としての用途。肥満症および／または不眠症、あらゆる種類の睡眠障害に対する用途。種々の狭心症のような心血管障害、レイノーズ症候群（Reynaud's syndrome）、間歇性跛行、心血管痙攣または末梢血管痙攣、線維筋痛、心不整脈、血栓症。
それらはまた、他の医薬的活性成分を製造するための中間体として使用することができる。

本発明は、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に受容可能な酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば水化物類またはアルコラート類に関する。
したがって、本発明は、式Ｉで表わされる化合物および請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法に関する。
本発明は、医薬としての請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に受容可能なそれらの塩および溶媒和物に関する。
とくに本発明は、医薬としての請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に受容可能なそれらの塩および溶媒和物のうち、５−ＨＴ_２Ａ受容体−アンタゴニスト作用を有するものに関する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物、それらの光学異性体およびジアステレオマーおよびそれらの塩にも関する。
１回より多く現れる全ての基については、それらの意味は互いに独立している。
基Ｒ^２はアルキルまたはアルカリールを表し、１個〜１２個、好ましくは１、２、３、４、５、６、７または８個、とくに１個または２個のＣ原子を有する。したがって、Ａｌｋｙｌは、とくに、例えば、メチルを表し、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル１−、２−、３-または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表し、さらにトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す。アルカリールは、好ましくはアルキルフェニル、とくにベンジルまたはフェネチルを表す。

Ｒ^１は、好ましくはアルキルシクロアルキルであり、とくにアルキルシクロヘキシルまたはアルキルシクロペンチルのうち、モノ−Ｘ置換されているものである。とくに好ましいのは、シクロキシエチルまたは−メチルまたはシクロペンチルエチルまたは−メチルである。Ｒ^１は、好ましくはさらにアルカリールまたはアルクヘテロアリールとくにフェネチル、ｐ−フルオロフェネチル、１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−または２−（４−ピリジル）エチルを表す。
Ｑは好ましくはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたはＣＨＮＨ_２を表す。
Ｘは好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＲ^２、ＣＯＯＲ^２、ＣＯＮＨ_２またはイミダゾリルを表し、とくにＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲまたはＣＯＮＨ_２を表す。

Ｙは好ましくは-ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^２）−または-ＣＨ＝ＣＲ^２−を表し、とくに−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＣＦ_３）−または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＣＦ_３）−を表す。
Ｙで定義される基は、好ましくは置換されていないＣ原子におけるＮおよび芳香環における置換されているＣ原子に連結される。
ｍおよびｎは、好ましくは１を表す。
式Ｉの化合物におけるピペリジニル基の基Ｑへの結合は、好ましくは３位または４位を介してなされ、とくに４位を介してなされる。

したがって、本発明は、とくに、式Ｉの化合物のうち少なくとも１つの前記基が上記好ましい意味を有するものに関する。
好ましい式Ｉの付属式は、式ＩＡおよびＩＢである：

とくに好ましいのは、本発明の式I1〜I7で表される下記化合物である：

および塩、溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに全ての比率におけるそれらの混合物である。
式Ｉ７の化合物はとくに好ましい。

式Ｉで表わされる化合物およびまたそれらを製造するための出発材料は、さらに、刊行物（例えばHouben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie[有機化学の方法]、Georg Thieme-Verlag,Stuttgart ;Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York等の標準的な著作）に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には、当該反応に適する公知の反応条件下に製造することができる。ここで、それ自体公知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用することもできる。
所望により、請求項に記載の方法の出発物質は、これらを反応混合物から単離せずに、さらに直ちに式Ｉで表わされる化合物に変換することで、その場で生成させることができる。他方、反応を段階的に行うこともできる。

式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望により、さらなる酸基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理することによってそれらの塩から遊離させることができる。式Ｉで表わされる化合物が遊離酸基を有する場合、塩形成はまた、塩基で処理することによって達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基である。

本発明はさらにまた、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）にポジティブな影響を与えるための５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を有する本発明による医薬に関する。

本発明はまた、少なくとも１種の本発明による医薬および随意的に、ビヒクルおよび／または助剤、および／または随意的に他の活性成分を含有する医薬製剤に関する。ここで、医薬は、少なくとも１種の固形、液体および/または半液体ビヒクルおよび／または助剤とともに、および随意的に、１種または２種以上の追加の活性成分と組み合わせて、好適な用量形態にすることができる。

本発明はさらに、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物を、５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の製造に使用することに関する。

本発明はまた、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物を、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用の、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）にポジティブな影響を与えるための５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の製造に使用することに関する。

これらの医薬組成物は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。好適な賦形剤物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用に好適であり、また前記新規化合物と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経腸投与に好適なのは、とくに錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュース、滴剤または坐薬であり、非経口適用に好適なのは、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらには、懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、局所適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。また、新規化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用してもよい。

上記組成物は、殺菌してもよく、および／または、助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩類、緩衝物質、色素、風味物質および／または芳香物質を含有してもよい。これらはまた、所望により１種または２種以上の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有してもよい。

本発明による物質は一般に、公知製剤と同様に、好ましくは投与単位あたりで約０．１〜５００ｍｇ、とくに５〜３００ｍｇの用量で投与する。１日薬用量は、好ましくは約０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、とくに０．０２〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。

本発明による物質は一般に、投与単位あたりで約１〜５００ｍｇ、とくに５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日薬用量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、特定の各患者に対する特定の薬用量は、広範な種類の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方法、および排泄速度、医薬の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

本明細書全体をとおして、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に対応して、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、蒸発させ、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィにより、および／または結晶化により精製する。

例１
１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノールの合成

５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−４−イルメタノールおよび４００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナートを５０ｍｌのアセトニトリルに０．７ｍｌのＮ-エチルジイソプロピルアミンとともに溶解せしめ、混合物を８０℃において１２時間加温した。冷ました後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチルおよび水によって分配した。１ＮＮａＯＨを用いて中和した後、有機相を分離・除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４上において乾燥せしめた。留去の後、クロマトグラフィによって精製した。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．２
融点：１９８．０−１９９．０°Ｃ

例２
１-｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン類の合成

５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノールを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解せしめ、ジクロロメタン中の５．３ｍｌの１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン溶液１５％の滴下添加を０℃において行った。バッチを０℃から室温に３時間かけて上昇せしめ、次に懸濁液を２０ｍｌの水に添加した。１ＮＮａＯＨによってアルカリを付与した後、相を分離・除去し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上において乾燥せしめた。留去の後、クロマトグラフィによって精製した。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．４
融点：１３２．０−１３３．０°Ｃ

例３
７−（１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メタノイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸の合成

６５０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）のホスホリルクロリドの１０ｍｌのＤＭＦへの滴下添加を、２０〜３０℃に氷で冷やしながら行った。続いて、１．２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノンの１０ｍｌのＤＭＦ中の溶液を室温下にて滴下添加したところ、その間に温度は６０℃に上昇した。混合物を１２５℃にて１時間攪拌した。続いて、０．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウムクロリドの５ｍｌのＤＭＦ中の温溶液を滴下添加し、混合物をさらに１５分間１２０℃において攪拌した。続いて、反応混合物を室温に冷まし、氷水に添加した。混合物の抽出を酢酸エチルを用いて行い、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上において乾燥せしめ、留去の後、クロマトグラフィによって精製した。溶離液の除去を減圧下において行った後、生成物画分をアセトンに溶解せしめ、ｐＨ＝３への調節を塩酸エタノールを用いて行い、沈殿している白色結晶を吸引して濾別し、エーテルを用いて洗浄し、空気中において乾燥した。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．５
融点：２７４−２７６°Ｃ

例４
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メタノールの合成

９００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピペリジン−４−イルメタノール、８５０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の２-（４−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナートを５０ｍｌのアセトニトリルに２ｍｌのＮ-エチジイソプロピルアミンとともに溶解せしめ、混合物を８０℃にて１２時間加温した。冷ました後、溶媒の除去を減圧下において行い、残渣の分配を酢酸エチルおよび水によって行った。１ＮＮａＯＨによって中和した後、有機相を分離・除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４上において乾燥せしめた。留去の後、クロマトグラフィによって精製した。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．２
融点：１５１．５〜１５３．０°Ｃ

例５
２，２，２−トリフルオロ−１−［７−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンの合成

１ｇ（３ｍｍｏｌ）の｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノールを１０ｍｌのＴＨＦに２０ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物とともに溶解した。混合物を室温下において３時間攪拌し、続いて溶媒の除去を減圧下において行った。１．３ｇの褐色のオイルが単離された。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．２

例６
１−［７−（ジメチルアミノ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成

５５０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のホスホリルクロリドの１０ｍｌのＤＭＦへの滴下添加を、２０−３０°Ｃに氷で冷やしながら行った。続いて、１．３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンの１０ｍｌのＤＭＦ中の溶液を室温下において滴下添加したところ、その間に温度は６０℃に上昇した。混合物を１２５℃にてさらに１時間攪拌したままにし、次に０．５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウムクロリドの５ｍｌのＤＭＦ中の温容液を添加した。混合物をさらに１５分間１２０℃において攪拌した。反応混合物を室温に冷ました後、氷水に注ぎ、ＮａＯＨによってアルカリを付与し、続いて酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上において乾燥せしめ、留去し、生成物をクロマトグラフィによって精製した。
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール８：２Ｒ_Ｆ：０．１

上記生成物は、治療剤、診断剤または試薬として用いることができる。それらが用いられるのは、ヒトおよび動物に、局所的にまたは全身的、経口的に、静脈内に、腹腔内に、粘膜内に、皮下に、経皮的に、経鼻的に、経口腔的に、イオントフォレーゼによって与えることができ、製剤としては懸濁液、エマルションまたは溶液、リポソーム、軟膏、ペースト、生分解ポリマー中において、ナノ粒子として、錠剤として、カプセルもしくはピルとして、粒剤もしくは粉剤として、吸入エアゾールとして、鼻腔内滴剤もしくはスプレーとしてであるが、他の製剤も考えられる。

以下の本発明の化合物が、対応する前駆物質を用いることによって得られる。
例７〜１７

例１８〜２８

以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇとの二回蒸留水３ｌに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨを６．５に調節し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌条件で封じる。各注射用バイアルは活性成分５ｍｇを含む。

例Ｂ座薬
式Ｉの活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇとココアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は活性成分２０ｍｇを含有する。

例Ｃ溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中、の式Ｉの活性成分１ｇとＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調節し、その溶液を１ｌにし、照射によって無菌にする。この溶液を点眼剤の形で使用できる。

例Ｄ軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇとを無菌条件で混合する。

例Ｅ錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が活性成分を１０ｍｇ含むように通常の方法で打錠する。

例Ｆ被覆錠
例Ｅと同様に錠剤を打錠し、続いてスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤で通常の方法で糖衣錠を作製する。

例Ｇカプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、硬ゼラチンカプセルに、活性成分を２０ｍｇ含むように、通常の方法で導入する。

例Ｈアンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇを二回蒸留水６０ｌに溶解した溶液を無菌状態で濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件で封じる。各アンプルは活性成分を１０ｍｇ含む。

Claims

下記式Ｉの化合物：

式中、
Ｘは、ＨまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＲ^２、ＣＯＯＲ^２、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを表し、
Ｙは、−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^２−または−ＣＲ^２＝ＣＲ^２−を表し、
Ｑは、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ_２、ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ_２、Ｃ＝ＮＨ、ＣＨＯＲ^２またはＣＮＲ^２Ｒ^３を表し、
Ｒ^１は、分枝または非分枝の、アルキルシクロアルキル、アルカリールまたはアルクヘテロアリールを表し、これらはそれぞれＸによって単置換または多置換されていて、
Ｒ^２は、Ｈまたは直鎖または分枝のアルキルまたはアルカリールであり、
Ｒ^３は、ＨまたはＲ^２であり、
そして
ｍおよびｎは、相互に独立して１、２または３を表す、
で表される前記化合物、それらの塩、溶媒和物、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに全ての比率におけるそれらの混合物。
化合物Ｉ１〜Ｉ７からなる群から選択される、式Ｉの化合物：
医薬としての、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物。
５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性を有する医薬としての、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容可能なそれらの塩および溶媒和物。
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症）、パニック発作、拒食症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）、月経前症候群の処置、脳梗塞現象の影響（例えば心臓発作および脳虚血）の予防および治療、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）にポジティブな影響を与えるための、請求項４に記載の医薬。
少なくとも１種の請求項５に記載の医薬および任意に賦形剤および／または助剤を含み、さらに任意に他の活性成分を含む医薬製剤。
５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物および／または生理学的に受容可能なそれらの塩および溶媒和物の使用。
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症）、パニック発作、拒食症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）、月経前症候群の処置、脳梗塞現象の影響（例えば心臓発作および脳虚血）の予防および治療、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）にポジティブな影響を与えるための医薬の製造における、請求項７に記載の使用。