JP2007506677A - 特に過敏性腸症候群の処置および/または予防のためのκアゴニスト - Google Patents
特に過敏性腸症候群の処置および/または予防のためのκアゴニスト Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中
Aは、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されている、単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族カルバ環あるいは複素環を意味し、
R1は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R2は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R3は、C1〜C8アルキルを示し、
Xは、CO、CS、SO2を示し、
Yは、単結合、O、NH、CH2を示し、
Rは、H、あるいは、R1により単置換もしくは多置換されていてもよく、かつアルキルC鎖が−O−により中断されていてもよい、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキル、C6〜C10アリールもしくはC7〜C14アラルキル基を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
そして
nは、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の1種および/またはそのグリコシル化誘導体の1種に関する。
Aは、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されている、単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族カルバ環あるいは複素環を意味し、
R1は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R2は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R3は、C1〜C8アルキルを示し、
Xは、CO、CS、SO2を示し、
Yは、単結合、O、NH、CH2を示し、
Rは、H、あるいは、R1により単置換もしくは多置換されていてもよく、かつアルキルC鎖が−O−により中断されていてもよい、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキル、C6〜C10アリールもしくはC7〜C14アラルキル基を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
そして
nは、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の1種および/またはそのグリコシル化誘導体の1種に関する。
類似の構造式を有する化合物および好適なその製造方法は、DE-A 198 49 650、DE 40 34 785およびDE 42 15 213に記載されている。炎症性腸疾患の処置のための類似の化合物の使用はEP 0 752 246に開示されている。本発明の目的は、特に過敏性腸症候群(IBSまたは過敏性大腸)の処置および/または予防において特に使用されかつ有効であり得ると同時にこの疾患に伴う痛みを改善しそして該疾患を治療する、薬学的に有効な化合物を提供することであった。
同時に、正常な腸のぜん動には効果がないが過敏性腸症候群の治癒に寄与する、薬学的に有効な化合物を提供することが本発明の目的であった。IBSは、腹痛症候群の最も一般的な原因である。
同時に、正常な腸のぜん動には効果がないが過敏性腸症候群の治癒に寄与する、薬学的に有効な化合物を提供することが本発明の目的であった。IBSは、腹痛症候群の最も一般的な原因である。
式Iの好ましい化合物は、κアゴニスト、特に末梢作用性κアゴニストであり、したがって、知られているように、例えば掻痒(U.S. 6,004,964)などのκアゴニストにより影響され得る疾患の処置に好適である。同様に、前記の化合物は鎮痛剤としても好適である。
式I
式中、A、R1、R2、R3、X、Y、mおよびnは上記の意味を有する、
で表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/またはそのグリコシル化誘導体は、κアゴニストおよび過敏性腸症候群の処置のための医薬における活性成分として特に好適な、薬学的に活性な化合物であることがここで発見された。
で表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/またはそのグリコシル化誘導体は、κアゴニストおよび過敏性腸症候群の処置のための医薬における活性成分として特に好適な、薬学的に活性な化合物であることがここで発見された。
極めて特に好ましいのは、式IおよびIAの化合物のうち
式中、
Aが、フェニル、ピリジル、チエニルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されており、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはHalを示す、
で表される化合物である。
好ましい化合物は、式IおよびIA
式中、Aが、フェニルもしくはナフチルを示し、
および/または
Xが、COもしくはSO2、特にSO2を示し、
および/または
Yが、単結合もしくはNHを示す、
で表されるものである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、特にClを示す。
式中、
Aが、フェニル、ピリジル、チエニルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されており、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはHalを示す、
で表される化合物である。
好ましい化合物は、式IおよびIA
式中、Aが、フェニルもしくはナフチルを示し、
および/または
Xが、COもしくはSO2、特にSO2を示し、
および/または
Yが、単結合もしくはNHを示す、
で表されるものである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、特にClを示す。
したがって、式Iで表される化合物の他にも、本発明は、κアゴニストにより影響され得る疾患、特に過敏性腸症候群の処置のための医薬としての式Iで表される化合物の使用に関する。本願はまた、過敏性腸症候群の処置および/または予防のための成分として式Iで表される化合物を含む組成物にも関する。
実験により、本発明の化合物が「ライジングテスト(writhing test)」(方法はSiegmund et. al., Proc. SOC. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731を参照)においてマウスまたはラットに作用することが示されている。さらに、鎮痛作用自体も、マウスまたはラットでの「テールフリックテスト(tail-flick test)」(方法は&Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79参照)において、さらには「ホットプレートテスト(hot plate test)」(Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 およびこれに引用されている文献を参照)において立証されている。カラゲニン誘導性痛覚過敏のモデルにおいてラットで特に強い作用を観察することができる(Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95参照)。前記の化合物は、ここでは身体的依存性の傾向を全く示さないか、もしくはわずかに示すだけである。
さらに、一般的な方法により行われた対応する実験によって、顕著な抗炎症作用、利尿作用、抗けいれん作用、神経保護作用が示されている。前記の化合物は、κ受容体に対する結合特性に関して高い親和性を示す。
類似の活性スペクトルを有する他の化合物とは対照的に、式Iで表される化合物は、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物における使用に特に好適である。これは、鎮痛作用および抗炎症作用に加えて、式Iで表される化合物が該疾患により引き起こされる腸運動系の障害を正常化するのに好適なためである。
類似の活性スペクトルを有する他の化合物とは対照的に、式Iで表される化合物は、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物における使用に特に好適である。これは、鎮痛作用および抗炎症作用に加えて、式Iで表される化合物が該疾患により引き起こされる腸運動系の障害を正常化するのに好適なためである。
加えて、本発明の化合物の場合には、その構造のために明らかに血液脳関門を通過できないので、依存の可能性がないことが特に有用であると判明している。
さらに、式Iで表される化合物は、例えば、logD値<−1.5または0.01mol/l未満の極めて低い溶解度などといったその薬物動態学的特性により、極めて低い割合でしか吸収されないかまたは全く吸収されないという事実により区別される。したがって、これらは腸における局所的な使用のために運命付けられているのである。
さらに、式Iで表される化合物は、例えば、logD値<−1.5または0.01mol/l未満の極めて低い溶解度などといったその薬物動態学的特性により、極めて低い割合でしか吸収されないかまたは全く吸収されないという事実により区別される。したがって、これらは腸における局所的な使用のために運命付けられているのである。
また、これまでのところ、クレームされている適応のための有利な効果の使用を制限する効果は全く見出されていない。
したがって、一般式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、少なくとも1種の賦形剤または補助剤と一緒におよび必要に応じて他の活性成分と共に、適切な投与形態にすることにより、医薬製剤の製造のために用いることができる。
したがって、一般式Iで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、少なくとも1種の賦形剤または補助剤と一緒におよび必要に応じて他の活性成分と共に、適切な投与形態にすることにより、医薬製剤の製造のために用いることができる。
本発明はまた、したがって、式Iで表される化合物の少なくとも1種および/またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種を含むことにより特徴づけられる、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物にも関する。
このようにして得られた前記の組成物は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いられ得る。好適な賦形剤物質は、経腸(例えば経口もしくは直腸)または非経口投与に適しており、かつ新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースもしくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースなどである。
このようにして得られた前記の組成物は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いられ得る。好適な賦形剤物質は、経腸(例えば経口もしくは直腸)または非経口投与に適しており、かつ新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースもしくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースなどである。
経口投与に好適なのは、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、液剤、ドロップである。特に興味深いのは、フィルムコート錠、および胃液耐性コーティングもしくはカプセル殻を有するカプセルである。直腸投与に好適なのは坐剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油性溶液もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントである。
本発明によるクレームされた活性成分はまた、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は例えば、注射製剤の製造に用いられてもよい。
上記の組成物は、滅菌されてもよく、および/または、防腐剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、色素および/または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。所望により、これらはまた、例えば1種または2種以上のビタミン、利尿薬、消炎剤などの他の活性成分を1種または2種以上含んでもよい。
本発明によるクレームされた活性成分はまた、凍結乾燥されてもよく、得られた凍結乾燥物は例えば、注射製剤の製造に用いられてもよい。
上記の組成物は、滅菌されてもよく、および/または、防腐剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、色素および/または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。所望により、これらはまた、例えば1種または2種以上のビタミン、利尿薬、消炎剤などの他の活性成分を1種または2種以上含んでもよい。
本発明による式Iの化合物は、一般的には、クレームに記載されている適応向けに市販されている他の既知の製剤と同じように、好ましくは、単位用量あたり約1mg〜50mg、特には5〜30mgの用量で投与される。1日投与量は、好ましくは体重あたり約0.02〜20mg/kg、特に0.2〜0.4mg/kgである。
しかしながら、各個々の患者への特定の用量は、極めて広範な様々の因子、例えば、用いられる特定の化合物、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、医薬の組み合わせならびに治療が適用される特定の病気の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
しかしながら、各個々の患者への特定の用量は、極めて広範な様々の因子、例えば、用いられる特定の化合物、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、医薬の組み合わせならびに治療が適用される特定の病気の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
以下に例が記載されるが、これらは本発明を説明するためのものであって、本発明を記載の実施例に限定するものではない。
下記例において、「慣用の処理」とは:必要に応じて水を加え、必要に応じて2〜10の値にpHを調整し、最終生成物の構成に依存して、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製することを意味する。
下記例において、「慣用の処理」とは:必要に応じて水を加え、必要に応じて2〜10の値にpHを調整し、最終生成物の構成に依存して、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製することを意味する。
下記の全ての温度は℃で示される。
下記パラメータは、HPLC MSによる分析により観察される:
カラム:MerckからのChromolith SpeedROD、50×4.6mm2
(注文番号 1.51450.0001)
方法:溶離液A:水+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)
溶離液B:アセトニトリル+0.08%TFA
グラジエント(線形):t=0分、A:B=80:20、t=3〜t=3.5分:A:B =0:100
略語
M+H:マススペクトルのモルピーク
MW:分子量
RT:保持時間
下記パラメータは、HPLC MSによる分析により観察される:
カラム:MerckからのChromolith SpeedROD、50×4.6mm2
(注文番号 1.51450.0001)
方法:溶離液A:水+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)
溶離液B:アセトニトリル+0.08%TFA
グラジエント(線形):t=0分、A:B=80:20、t=3〜t=3.5分:A:B =0:100
略語
M+H:マススペクトルのモルピーク
MW:分子量
RT:保持時間
例1:
ピリジン200ml中のアミノメチル化されたポリスチレン樹脂(0.78mmol/g)25.0g、ジメチルアミノピリジン(DMAP)20mgおよび無水コハク酸5.85gを室温(RT)で1日攪拌し、慣用の処理後、対応するモノアミドを得る。
例2:
1−(メシチレンスルホニル)−3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(MSNT)3.49gおよびN-メチルイミダゾール4mlを、攪拌しながら塩化メチレン120ml中の例1からのモノアミド7.91g および化合物1 4.43gの混合物に加える。混合物を2時間攪拌する。慣用の処理により、化合物1のエステル2を得る。
例4:
2−ニトロ−5−クロロフェニル酢酸9.9g、2−(1−H−ベンゾトリアゾール−2イル)−1,1,3,3,−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)14.8gおよびジイソプロピルエチルアミン11.9gを、DMF130ml中の化合物3 7.644mmolの混合物に加える。反応混合物を室温で5時間攪拌する。慣用の処理によりアミド4を得る。
例8:
4−メチルベンゾイルクロライド0.291mlおよびスパチュラチップ(spatula tip)のDMAPを、塩化メチレン1mlおよびピリジン1ml中の化合物8 0.15gに加える。慣用の処理により化合物9を得る。
例11:
2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド473mgおよびスパチュラチップのDMAPを、塩化メチレン1mlおよびピリジン1ml中の化合物11 0.20gに加える。混合物を3時間攪拌する。慣用の処理により化合物12を得る。
過敏性腸症候群の処置における本発明の物質の薬効は、European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251に記載されている方法により調べることができる。下記例は、医薬組成物に関する。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3リットルに、式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを溶かした溶液を、2N塩酸を使ってpH6.5に調整し、滅菌濾過して、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含む。
例B:坐剤
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびココアバター1400gとの混合物を溶かして、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含む。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3リットルに、式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを溶かした溶液を、2N塩酸を使ってpH6.5に調整し、滅菌濾過して、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含む。
例B:坐剤
式Iの活性成分20gと大豆レシチン100gおよびココアバター1400gとの混合物を溶かして、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含む。
例C:溶液
溶液を、二回蒸留水940ml中で、式Iの活性成分1g、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNaH2PO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにし、照射により滅菌する。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、滅菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
溶液を、二回蒸留水940ml中で、式Iの活性成分1g、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNaH2PO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにし、照射により滅菌する。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、滅菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、じゃがいもデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように、通常の方法で打錠して錠剤を得る。
例F:糖衣錠
錠剤を、例Eと同様に打錠し、続いてショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングを用いて、通常の方法でコートする。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、じゃがいもデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように、通常の方法で打錠して錠剤を得る。
例F:糖衣錠
錠剤を、例Eと同様に打錠し、続いてショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングを用いて、通常の方法でコートする。
Claims (9)
- 式Iの化合物
Aは、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されている、単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族カルバ環あるいは複素環を意味し、
R1は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R2は、H、Hal、NO2、NHR、NRR、OR、CO−R、SO3R、SO2R、SR、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキルを示し、
R3は、C1〜C8アルキルを示し、
Xは、CO、CS、SO2を示し、
Yは、単結合、O、NH、CH2を示し、
Rは、H、または、R1により単置換もしくは多置換されていてもよく、かつアルキルC鎖が−O−により中断されていてもよい、C1〜C8アルキル、C3〜C14シクロアルキル、C6〜C10アリールもしくはC7〜C14アラルキル基を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
そして
nは、0、1、2または3を示す、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比でのこれらのみの混合物。 - Aが、フェニル、ピリジル、チエニルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、未置換であるか、またはR1により単置換もしくは多置換されており、
R1は、Hを示し、
R2は、HまたはHalを示す、
請求項1または2に記載の式IおよびIAで表される化合物。 - Aが、フェニルもしくはナフチルを示し、
および/または
Xが、COもしくはSO2を示し、
および/または
Yが、単結合もしくはNHを示す、
請求項1、2または3に記載の式Iで表される医薬。 - 請求項1〜4に記載の式Iおよび/またはIAの化合物ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の、過敏性腸症候群の処置および/または予防のための医薬の製造への使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の式Iおよび/またはIAで表される化合物の少なくとも1種、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の少なくとも1種を含むことにより特徴づけられる、過敏性腸症候群の処置および/または予防のための医薬組成物。
- 医薬としての、請求項1〜4に記載の式Iで表される化合物ならびにその許容し得る塩、溶媒和物および誘導体。
- 請求項1〜4に記載の式Iおよび/またはIAで表される化合物ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および誘導体の、κアゴニストにより影響され得る病気の処置および/または予防のための医薬の製造への使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式Iおよび/またはIAで表される化合物の少なくとも1種、および/またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、その全ての比での混合物を含む、医薬製剤。
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