PT86443B - Processo de preparacao de piperidinas e azepinas substituidas - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se à preparação de novas piperidinas ou azepinas substituídas e à sua aplicação em terapia.
Mais precisamente, as l-alquil-2-alcoximetil-3-alquinilcxipiperidinas ou -azepinas do invento têm a seguinte fórmula geral:
R
R0-CH2
R· na qual R e R' representam um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono; e R2 e R^ representam, separadamente, um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono ou um ra dical fenilo, ou, juntamente com o átomo de carbono ao qual es. tão ligados, um radical cicloalquilo com, no máximo, 7 átomos de carbono; n pode tomar os valores 2 ou 3.
invento também se refere à preparação de sais dos compostos acima descritos com ácidos orgânicos ou inorgânicos fajr maceuticamente aceitáveis, como o clorídrico, fumárico, maleico, cítrico e succínico, sendo estes ácidos mencionados a títu lo ilustrativo sem representarem uma limitação.
Numa das concretizações preferidas, os substituintes R', Rp R2 e R^ representam um radical metilo.
Quando R2 e R-^ representam, em conjunto, um radical ciclo alquilo uma concretização preferida consiste no radical ciclo-hexilo.
Na definição do substituinte R, os radicais etilo e isobutilo constituem concretizações preferidas.
Uma vez que os compostos do invento possuem átomos de
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carbono assimétricos são do âmbito do invento as misturas racé micas e/ou isómeros separados opticamente activos bem como as suas misturas.
Estudos farmacológicos mostraram que os compostos deste invento possuiam propriedades vantajosas, tornando-os aplicáveis à terapia humana no tratamento de problemas cardiovasculares.
Os compostos deste invento podem ser preparados, partindo de 2-(ol-hidroxi-^-alcoxietil)-pírrolidina ou -piperidina, de acordo com o seguinte esquema reaccional:
RO-CH„-CH2 I
OH
n
n
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-5Num primeiro passo, procede-se à halogenação de uma 2-(<x-hidroxi-/3-alcoxietil) pirrolidina ou -piperidina através de um agente de halogenação comum, como o S0Cl2 ou PBr-j, num solvente como o clorofórmio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
derivado halogenado formado pode ter a estrutura I ou a estrutura II, ou alternativamente pode ser uma mistura dos dois tipos de estrutura.
No primeiro passo, o composto de tipo I (que corresponde a um aumento do anel nitrogenado) é predominantemente obtido quando n = 2, enquanto que só se obtêm compostos do tipo II quando n = 3, dando-se o aumento do anel no segundo passo.
No segundo passo, o produto obtido no passo anterior rea ge com um álcool acetilénico de fórmula III, preferivelmente através de transferência de fase na presença de uma base forte como por exemplo uma solução de hidróxido de sódio 50 - 70% e de um catalisador como □ cloreto de benziltrietilamónio, adicio nando-se um solvente como o tolueno ou o cloreto de metileno se a viscosidade do meio o exigir.
No final deste passo, os compostos do invento são extraj^ dos da mistura reaccional pelos métodos correntes (por exemplo por extracção com éter ou cloreto de metileno) e depois purifi cados por cromatografia líquida preparativa.
Os exemplos a seguir ilustram em grande detalhe a preparação dos compostos do invento:
EXEMPLO
Num primeiro passo, introduzem-se 100 g (0,5 mol) de 1-metil-2-(o(-hidroxi-j3-isobutoxietil) pirrolidina num reactor contendo 1 1 de clorofórmio anidro, sendo a mistura a seguir aquecida a 509C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 82 ml de cloreto de tionilo em 80 ml de clorofórmio anidro mantej} do-se a mistura durante 4 horas com aquecimento à temperatura de refluxo do solvente.
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-60 solvente foi então evaporado e □ resíduo dissolvido em 1 1 de ácido clorídrico 3%, lavado em seguida com cloreto de metileno, alcalinizado com uma solução de soda cáustica e depois extraído com cloreto de metileno. Depois de seco com sul. fato de sódio e evaporado o solvente, o resíduo foi destilado e obtiveram-se 64 g de l-metil-2-isobutoximetil-3-cloropiperidina, de ponto de ebulição
p.e.0j5 92 - 93SC .
No segundo passo, introduziram-se num reactor 22 g de hi dróxido de sódio, 110 ml de tolueno, 2,2 g de cloreto de benziltrietilamónio, 22 ml de água e 21 g de l-(l-propinil)ciclo-hexanol, adiciona-se gota a gota uma solução de 22 g do derivado clorado obtido acima em 60 ml de tolueno e a mistura é aquecida a 70 - 809C durante 10 horas. Depois de arrefecida, a mistura foi decantada, a fase aquosa lavada com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas, lavadas com água e secas com sulfato de sódio.
Depois de evaporação e destilação, obtiveram-se 13,5 g de produto bruto, de ponto de ebulição
p.e.0>5 132 - 1359C .
produto obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica-gel usando um solvente com a seguinte composição: CH2C12, 89,9%; CH^OH, 10%; NH^OH, 0,1%.
Obtiveram-se desta maneira 6 g do composto do título com
| um índice nQ = 1,4850 | e a análise | elementar seguinte: | |
| C % | Η % N % | ||
| Valor | teórico | 74,72 | 10,97 4,36 |
| Valor | encontrado | 73,44 | 11,04 4,36 |
| EXEMPLO 2: | l-metil-2-/-(2-metilpropoxi)metil_7-3-2~(l-metil—1—fenil-2-propinil)oxi_7azepina |
De acordo com o mesmo método que o descrito no exemplo 1, parte-se de 16 g de l-metil-2-(a-hidroxi-p-isobutoxietil)pipe-
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-7- .
ridina dissolvido em 160 ml de clorofórmio anidro e de 16 ml de cloreto de tionilo em 16 ml de clorofórmio anidro, e obtêm-se 9,7 g de l-metil-2-(<x.-cloro-jJ-isobutoxietil)piperidina depois de aquecimento durante 18 horas sob refluxo, sendo este produto usado no estado não purificado no passo seguinte.
No segundo passo, usa-se para a transferência de fase uma composição idêntica à descrita no exemplo 1, obtém-se 6 g do composto do título no estado bruto, partindo do composto do passo anterior e de 10,3 g de 3-fenil-l-butino-3-ol, tendo o produto um ponto de fusão de
I
P.f.o 2 160 - 1653C .
Para purificar o produto obtido, realizou-se uma cromato grafia líquida preparativa em silica gel, usando como solvente uma mistura de diclorometano contendo quantidades crescentes de metanol (de 0% a 4%).
Obtêm-se assim 2,9 g de composto purificado com um índice ηθ = 1,5075 e a seguinte análise elementar:
| C % | H % | N % | ||
| Valor | teórico | 76,92 | 9,68 | 4,07 |
| Valor | encontrado | 76,27 | 9,79 | 4,09 |
EXEMPLO 3: l-metil-2-(etoximetil)-3-/”(l-metil-l-fenil-2-propinil)oxi_7piperidina
Trabalhando como descrito no exemplo 1 obteve-se, no pri meiro passo, l-metil-2-etoximetil-3-cloropiperidina de ponto de ebulição
P.e.1005C, por acção do cloreto de tionilo.
Fazendo reagir este derivado clorado com 3-fenil-l-butino-3-01 durante 5 horas na presença de uma mistura de transferên cia de fase, e realizando depois uma purificação por cromatografia preparativa em silica gel, com o mesmo solvente usado no
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-8exemplo 1, obteve-se □ composto do título, com um índice
| 4. U nD = | 1,5150 e a | seguinte análise | elementar: | |
| C % | H % | N % | ||
| Valor | teórico | 75,71 | 9,03 | 4,65 |
| Valor | encontrado | 75,33 | 9,02 | 4,63 |
Da mesma maneira, prepararam-se uma série de compostos de acordo com o invento, cujas propriedades se resumem na Tabe la 1, abaixo:
TABELA I
| Composto N2 | R1 | R2 | R3 | R | n | 20 nD | P,e*mmH( | ec |
| 1 (Exemplo 1) | -CH3 | -( | ch 2’5- | CH^ CH-CH,- CHJ | 2 | 1,4852 | P,e*0,5 | 132-135 |
| 2 (Exemplo 3) | H | -ch3 | -C2 H5 | 2 | 1,5150 | P,e,0,l | 134-136 | |
| 3 | H | <2) | -ch3 | CH-CH,ch/ | 2 | 1,5090 | P · 6 · | 93 |
| 4 (Exemplo 2) | H | <2> | -ch3 | CHX CH-CHO/ 2 CH3 | 3 | 1,5075 | P*e’0,2 | 160-165 |
| 5 | -ch3 | (Cj | ch3\ CH-CH„c< 2 | 3 | 1,4860 | ρ·θ·ο,ι | 130-138 |
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-9Na Tabela I acima, o substituinte R’ significa um radical metilo.
Os compostos do invento mostraram ter propriedades anti-anginosas importantes, com efeitos bradicárdicos, anti-taquicárdicos e dilatadores das coronárias.
A actividade antagonista do cálcio foi testada de acordo com a técnica de Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Para determinar a actividade antagonista do cálcio ao nível cardíaco usou-se músculo papilar de rato estimulado electricamente (frequência 1,5 Hz; impulsos de 15 V dju rante 5 min). Para a actividade ao nível vascular, usou-se a aorta de um rato cortada em espiral e mantida numa solução des. provida de Ca++ e enriquecida com K+ (6 mg/1 de KC1). As medi, das foram efectuadas 15 minutos depois da adição dos compostos à solução. Os parâmetros tradicionais de farmacologia molecular foram registados na Tabela II.
teste de actividade anti-anginosa foi levado a cabo através da investigação dos efeitos hemodinâmicos em cães ane£ tesiados. 0 animal foi anestesiado com cloralose (100 mg kg’1· i.v.) e registaram-se os seguintes parâmetros:
- pulsação usando electrodos ECG subcutâneos ligados a um cardiotaquímetro, fluxo arterial coronário usando um caudalímetro electromagnético,
- a tensão arterial usando um catéter Micro-tip ao nível do arco aórtico, o inotropismo, determinado pelo dP/dt esquerdo máximo, por derivação em relação ao tempo da pressão intraventricular esquerda registada com um catéter Micro-tip no ventrículo esquerdo, a acção anti-taquicárdica (inibição dos possíveis efeitos cronotrópicos da isoprenalina).
Estes parâmetros são registados continuamente num dinografo Beckman. Os compostos foram administrados i.v. numa dose de 5 mg kg-1.
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Os resultados foram expressos como uma variação percentual, sendo a duração da acção indicadaentie parêntesis, em minu tos (Tabela III).
TABELA II
| Composto N5. | Actividade | anti-cálcio |
| Cardíaca | l/ascular | |
| 1 | 4,8 | 5,6 |
| 2 | 4,5 | 4,9 |
| 3 | 4,6 | 5,6 |
| 4 | 5,4 | 5,6. |
| 5 | 4,7 | 4,9 |
TABELA III
| / ..... Composto N2. | Actividade hemodinâmica | ||||
| Pulsação | Fluxo coronário | Hipotensão | Inotropismo | Anti- -taquicárdia | |
| 1 | - 17( >40) | + 124(10) | - 32 (5) | - 13 (3) | 0 |
| 2 | - 12( >40) | + 114 (4) | - 9 (2) | - 19( >39) | - 27 (17) |
| 3 | - 24( >40) | + 44 (4) | - 55 (7) | - 61( >40) | - 30 (17) |
| 4 | - 30( >40) | + 64 (2) | - 50 (5) | - 32 ( > 40) | - 15 (17) |
| 5 | - 41( >40) | + 25 (2) | - 58 (4) | - 50(23) | 0 |
Estes resultados mostram que os compostos do invento têm uma actividade antagonista do cálcio nos músculos do coração e nos músculos vasculares, sendo os compostos n2s. 1 e 3 os que apresentam a maior actividade.
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-11Νο que diz respeito aos efeitos hemodinâmicos, todos estes compostos são capazes de ser, em graus diferentes, anti-ari ginosos e/ou anti-isquémicos devido ás suas actividades bradicâjr dicas, dilatadoras das coronárias e anti-taquicárdicas. A sua acção na pressão sanguínea torna também possível a sua aplicação como anti-hipertensores. 0 composto n2. 1 é aquele que apresenta os parâmetros mais favoráveis.
A toxicidade foi observada oralmente em ratos, e não se observou qualquer morte até 500 mg kg
Esta combinação de propriedades farmacológicas permite a aplicação dos compostos do invento em terapia humana como produtos medicinais para o tratamento de perturbaçães cardiovasuu lares tais como a angina pectoris, isquémia ou hipertensão.
Os compostos deste invento podem ser administrados entero ou parentericamente numa dose diária entre 0,5 mg e 10 mg por kg de peso dependendo do método de administração.
Para o tratamento de seres humanos prefere-se uma dose de 50 até 500 mg.
Os compostos do invento ou os sais seus derivados podem ser misturados com auxiliares adequados e comprimidos em unid.a des sólidas tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pilulas ou podem ser processados em cápsulas. 0s compostos podem ainda ser aplicados através de injecções ou preparaçães orais na forma de soluçães, suspensães ou emulsães, por meio de líquidos adequados.
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Claims (8)
- reivindicaçOes1 - Processo de preparação de compostos de fórmulaR1-C='C-C- ro-ch2R» na qual R e R' representam um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono; e R2 e Rj representam, separada mente, um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono ou um ra dical fenilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual es_ tão ligados, um radical cicloalquilo possuindo no máximo 7 áto mos de carbono} n pode tomar os valores 2 ou 3; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um derivado halogenado de fórmula I ou IIHalRO-CHR»R ' (II) (I) (na qual R e R‘ têm o significado explicitado anteriormente) com um álcool acetilénico de fórmula IIIRj^-C—C-C-OH (ΙΠ) (na qual R^, R2 e R-j têm o significado explicitado anteriormejn67 107ΟΑ/0955-413-13te) θ em seguida, opcionalmente, se efectuar a conversão num sal farmaceuticamente aceitável.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por a reacção ser realizada com transferência de fase na pre sença de uma base forte e de um catalisador como o cloreto de benziltrietilamónio.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza. do por os derivados halogenados da fórmula I ou II serem obtidos por reacção da 2-(o<-hidroxi-j3-alcoxi) etilpirrolidina ou pi. peridina com um agente de halogenação.
- 4 - Processo de acordç/com a reivindicação 3, caracteriza do por a halogenação se realizar com cloreto de tionilo.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por os substituintes R', R^, Rg ou R^ representarem o radical metilo.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por Rg e Rj em conjunto representarem um radical ciclo-hexilo.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por R representar um radical etilo ou um radical isobutilo.
- 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica útil como medicamento, em particular no tratamento de distúrbi os cardiovasculares, caracterizado por se associar, como constituinte activo principal, pelo menos um dos compostos prepara dos de acordo com as reivindicaçães anteriores com veículos farmaceuticamente aceitáveis, sendo a composição eficaz numa dosagem diária entre 0,5 mg e 10 mg por kg de peso corporal, e de preferência, para humanos, num total de 50 a 500 mg diários.
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