PT86226B - Processo para a preparacao de novos 1-ariloxi-3-amino-2-propanois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novos l-ariloxi-3-amino-2-propanois, à sua preparação por uma via conhecida e à sua utilização como medicamentos.
Os novos compostos correspondem >p
(I)
na qual
R^ representa um radical fenilo que pode estar eventual mente substituido por um ou mais átomos de halogénio, por radicais alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alceni loxi, alciniloxi, cicloalquilo, acilo, aciloxi, alcoxi carbonilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo inferiores, ou pelo grupo sulfamoilo, ou pelos grupos susceptíveis de formação de anel -(CH=CH)2“· ou -O-CH^-O-, com ligação das valências livres em posição o entre si, ou representa um radical ariloxialquilo, que pode eventualmente estar substituido por um ou mais átomos de halogénio, pelos grupos alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alcenilo xi, alciniloxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, aciloxi ou alcoxicarbonilo inferior, assim como pelos gru pos susceptíveis de formação de anel, -(CH=CH)„- ou -GCH^-C-, com ligação entre si das valências livres em posição o, ou representa um radical piridilo, ou um radi cal anilino que podem estar substituídos por um ou mais átomos de halogénio ou grupos alquilo inferiores.
R^ representa um átomo de um grupo alquilo ou alcoxi hidrogénio ou de halogénio, com 1 a 4 átomos de carbono o
os grupos que formam aneis (n=número inteiro de 3 até livres em posição o entre
R3 representa um átomo de um grupo alquilo com 1 a 4
- ( CIÍ=CH ou -( CH„) ) 2 2 n
5) com ligação cias valências si, ou um grupo CN, hidrogénio ou de halogénio ou átomos de carbono.
R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ra mifiçada com 1 a 10 átomos de carbono, ou um radical hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono,
Rg representa um radical alquilo de cadeia linear ou ra mificada com 1 a 10 átomos de carbono ou um radical hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono ou um radical fe nilalquilo ou um radical fenoxialquilo, podendo a parte aromática estar substituída por grupos alquilo ou alcoxi.
por átomos de cloro ou de bromo,
R e Rf. em conjunto com o átomo de azoto também represen tam um heterociclo, por exemplo os aneis morfolino, piperidino, ou piperazino, e podem ocorrer na forma de ra cematos, de enantiómeros puros ou de misturas de enantiómeros, assim como os respectivos sais de adição de ácido.
Desde que não sejam dadas indicações que sejam devergentes em casos particulares, as de finições gerais são utilizadas com os seguintes sentidos
Os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, inferiores contêm até 4 átomos de carbono, tal como as cadeias de hidrocarboneto nos radicais acilo, aciloxi, alcoxicarbo nilo, hidroxialouilo ou alcoxialquilo. Os radicais cicloalquilo contêm 3 a 8 átomos de carbono, de preferên cia 5 a 7 átomos de carbono. Arilo representa fenilo e naftilo, e também as suas combinações. Halogénio representa cloro, e além deste representa bromo e fluor, e menos preferivelmente iodo.
Os radicais dos tipos indicados são por conseguinte os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilos, alilo, propargilo e os mesmos grupos associados a oxi, grupos acilo como CH^CO, CgH^CC , e os correspondentes grupos aciloxi, grupos alcoxicarbonilo tais como COOC^Hg, COOCHg, COOC^H^, grupos alcoxia] quilo tais como CgH^OCgH^, H^C-O-CHg-CHg-, C^H^OCHg, grupos cicloalquilo como ciclopentilo e ciclohexilo.
Os significados preferidos para são radicais fenoximetilo substituídos.
Os significados para R e r> sgo
halogénio e metilo.
Gs significados preferidos para
R, e R, são radicais alquilo inferiores de cadeia linear b
ou ramificada, especialmente os radicais metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo.
parados por composto cie uma via fórmula
Os novos compostos podem ser pr· conhecida por si, por reacção de um geral
(II) na qual
R^, Rj e R3 são definidos como na fórmula I e Z represen ta os grupos -CH^ÇHO ou -CHOH-Ct^-Hal (Hal=halogénio, por exemplo cloro ou bromo) com uma amina de fórmula geral
(III) na qual
R^ e Rg têm os significados indicados acima.
Sempre que se obtenha primeiro os sais de adição de ácido, estes são convertidos, se desejado, nas bases livres ou nos sais de outros ácidos por métodos correntes. As bases primeiramente obtidas são transformadas, se desejado, em sais de aclição de áci do.
processo é realizado de prefe rência a temperaturas compreendidas entre 0 e 1GG°C, es pedalmente de 40 a 80°C.
Como meios reactivos servem álcoois ou também outros dissolventes polares, por exemplo meta nol, etanol, isopropanol, dioxano, tetrahidrofurano, eventualmente em mistura.
Os compostos de partida para o processo de acordo com a invenção ou são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico (no grupo CHOH) e pod.em por consequência ocorrer como racematos, bem como também na forma de antípodas ópticos, Estes últimos, além da separação dos racematos, também podem ser obtidos com recurso a ácidos auxiliares como ácido dibenzoil-D-tartárico (ou ácido di-p-toluil-tartárico) ou ácido D-32~bromo-cânforo-8-sulfónico, ou também por utilização de compostos de partida opticamen te activos.
Os ácidos apropriados para a preparação de sais de adição de ácido fisiologicamente compa tíveis são, por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídri co, sulfúrico, metanossulfónico, maleico, acético oxáli co, láctico, tartárico, ou 8-cloroteofilina.
Os novos compostos, ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, têm importantes propriedades terapêuticas, especialmente propriedades anti-arrítmicas, hipotensoras ou bradicardíacas, e podem ser utilizadas vantajosamente, devido ao seu perfil de acção favorável, por exemplo para o trata mento de arritmias cardíacas, taquicardias ou de hipertensão sanguínea, em medicina humana.
Salientaram-se nestes casos como bas tantes interessantes em particular os compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa um radical fenoximetilo substituído e representa um radical dietil amino, um radical metiletilamino ou ura radical dimetil. amino (p-fenoxiacetilaminofenoxi-3-dietil-, -metiletilou -dimetilamino-2-propanois substituídos). São parti, cularmente interessantes em especial o 1-^ 2,6-dimetil-4-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-acetilamino)-fenoxi_/-2-hidro xi-3-dietilamino-propano e o 1-^ 2,6-dimetil-4-(2-m-toliloxi-2cetilamino) -f enoxi__/-2-hidrox.i-3-dietilamino-propano.
A dose individual das substâncias de acordo com a invenção situa-se em 1 a 300 mg e de preferência 10 a 150 mg (oral) ou 1 a 20 mg (parentérica).
As substâncias activas de acordo con a invenção podem ser aplicadas em formas de aplicação galénicas correntes, como comprimidos, drageias, cápsulas, soluções, emulsões, pós ou formas de depósito, podendo ser incorporadas na sua preparação as substâncias auxiliares farmacêuticas correntes, assim como utilizados os métodos de preparação comuns. Os comprimidos correspondentes podem por exemplo ser obtidos por mistu ra das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes, tais como car bonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, dispersantes como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinar, tes como amidos ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou meios para produção de um efeito de depósito, como carboximetilcelulose, aceta toftalato de celulose ou polivinilacetato.
Os comprimidos podem também consistir em várias camadas. Analogamente podem preparar-se drageias por revestimento de núcleos preparados de forma
- 6 idêntica aos comprimidos, com agentes utilisados corren temente em coberturas de drageias, como por exemplo colidon ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açucares. Para produção de um efeito de depó sito, ou para se impedirem incompatibilidades, o núcleo pode também ser formado por diversas camadas. Ãnaloga mente, e também para produção de um efeito de depósito, o revestimento da drageia pode consistir ern diversas ca madas, podendo neste caso ser utilisadas as substâncias auxiliares mencionadas no caso dos comprimidos.
Os sucos de substâncias activas ou de combinações de substâncias activas de acordo com a invenção podem conter adicionalmente ainda um edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açucares, bem como agentes de melhoramento do paladar, por exemplo aromatizantes, como baunilha ou extracto de laranja, Podem além disso ser incorporadas substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, humectantes como por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou con servantes, como p-hidroxibenzoatos.
Ãs soluções injectáveis são preparadas de forma convencional, por exemplo por adição de conservantes como p-hidroxibenzoatos, ou estabilisadores, como complexonas, e ser embaladas em frascos de ir jecções ou em ampolas.
as cápsulas contendo substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem ser preparadas, por exemplo, misturando-se as substâncias aç tivas com veículos inertes, como lactose, e embalanado a mistura em cápsulas de gelatina.
Os supositórios apropriados são preparados, por exemplo, por mistura da substância activa ou combinações de substâncias activas previstas para o efeito, com como gorduras derivados.
Exemplos de formulação
0 composto de acordo com o exemplo 3 | 10,0 mg |
fécula de milho | 99,0 mg |
fosfato secundário d.e cálcio | 140,0 mg |
estearato de magnésio | 1,0 mg 250,0 mg |
forma convencional,
Os componentes são trabalhados de obtendo-se comprimidos de 250 mg de peso cápsulas
Composto do exemplo 1 fécula de milho
150,0 mg
150,0 mg
300,0 mg
Os componentes em pó fino tensamente misturados entre si. Smbalam-se em de gelatina comuns, porções de 300 mg da mistura são incápsulas
Os compostos de acordo com a inver ção também são apropriados para combinação com outras substâncias eficazes farmacodinamicamente, como por exeni pio diuréticos, β-adrenolíticos, antagonistas de cálcic ou tranguilisantes.
Os exemplos que se seguem elucidam a invenção com pormenor sem a limitarem
6-dimetíl-4-(2-m-toliloxiacetilaminpD
Cloridrato de 1-/ 2
-fenoxi /-2-hidroxi~3-dietilamino-propano g (0,015 moles) de 1-^/ 2,6-dime ti1-4-(2-m-toliloxiacetilamino)-fenoxi_/-2,3-oxirano são dissolvidos em 80 ml cie etanol, adicionam-se~lhes 21 ml de dietilamina e
Depois da resíduo é (0,02 moles) rante 1,5 h. destilação o luido e é extraído com sada com soda cáustica metileno e a fase orgânica é dissolvente é eliminado por clest aquece-se ao refluxo dueliminação do dissolvente por dissolvido em ácido clorídrico cli éter
A fase aquosa é alcalinié extraída com cloreto de seca com sulfato de sódio, ilação e o resíduo é purificado através cie uma coluna de silica-gel (acetato de etilo/isopropanol/amónia na proporção 70:30:2). Λ substância pura isolacla é dissolvida em acetonitrilo e promove-se a cristalisação do cloridrato por aclição cie á eido clorídrico etérico e éter. C produto cristalisaclo é recristalisado com etanol mediante a adição d.e éter.
Rendimento: 6,7 g , pf. 159-16C°C.
Exemplo 2
Cloridrato de 1-/ 2,6-climetil-4-(2-m-toliloxiacetilamino)
-fenoxi /-2-hidroxi-3-OÍperidino-proOano
...............!«..... HÍ .................... .........III lè II là I I................ Μ.·ΜΙΙ·Ι|Ι 11^11111111.11-, g (C,018 moles) de 1-^ 2,6-dimetil-4-(2-m-tolilcxiacetilamino)-f enoxi__/-propano-2,3-oxirano sao dissolvidos em 1GG ml de etanol e depois da adi ção de 2ml (C,C2 moles) cie piperidina ferve-se ao refluxe durante, 2 h. 0 etanol é eliminado por destilação, o re-
cc- com éter e alcalinizado com soda cáustica.
A base precipitada é tomada em cloreto cie metileno, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e o dissolvente é elimi-
nado por destilação. A purificação da base é realisa^ da cromatografando através de uma coluna de silica-gel como descrito no exemplo 1. A substância pura e disso... vida em acetonitrilo, adiciona-se-lhe ácido clorídrico etérico, adicicnando-se depois éter até se dar a cristã lisação. 0 cloridrato incolor é dissolvido em acetoni trilo e faz-se cristalisar o mesmo por adição de éter.
Rendimento: 5,8 g, pf. 189-190°Q.
Exemplo 3
Cloridrato de 1-/ 2,6-dimetil-4-(2-(2,6-dime.til-fenoxi)-acetilamino)-fenoxi /-2-hidroxi-3-dietilamino-propano
38,8 g cie 1~£ 2,6-<3imetil-4-(2~ -(2,6-dimetilfenoxi)-acetilamino)-fenoxi_/-2,3-oxirano são dissolvidos em 300 ml de etanol e depois da adição de 40 ml de dietilamina ferve-se ao refluxo durante 2 h. Depois da eliminação do etanol por destilação o sólido remanescente é acidificado ccm ácido clorídrico diluido e é extraído com éter. A fase aquosa é alcalinisada por adição de soda cáustica diluida, a base que entretanto se separa é tomada em éter e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio. 0 éter é eliminado por destilação, o resíduo é purificado através de uma coluna de silica-gel (acetato de etilo/isopropanol/amónia na proporção de 70:30:5). A substância pura é dissolvida em acetonitrilo, adiciona-se-lhe ácido clorídrico etérico e seguidamente éter, separando-se deste modo em forma cristalina o cloridrato. Este é dissolvido em acetonitrilo e éter até ao começo da cristalização. Cbtêm-se assim 28,6 g cie um produto cristalino incolor.
Por analogia cora os exemplos descri tos são sintetizados os compostos de fórmula I que figuram nos quadros I a III. Os pontos de fusão, desde que nada seja indicado em contrário, referem-se aos cloridra
- 10 tos
Os óleos viscosos são bases
Os compostos no çuaclro I corres ponoem à fórmula
Ti
Quadro I
Exemplo | R1 | 1 —........ '—> | R3 | R4 | R5 | p.f°C —ir —---- |
CHo Η | ||||||
4 | 2-CH^ | 6-CH^ | % | ch3 | 152-153 (Base) | |
5 | Π | 11 | Π | -CH -CH OH 2 2 | -CH -CH OH 2 2 | 97-99 |
6 | II | 11 | Π | 5H7 | C3H7 | 126-128 |
7 | 1! | 1! | M | °2H5 | SH7 | 128-131 |
8 | II | 1! | II | isoC-jH? | ííioC3H_, | 128-130 |
9 | !f | II | 11 | CH3 | ísíoC H 3 7 | 110-112 |
10 | II | 11 | II | C4H9 | C,Hn 4 9 | 88-90 |
11 | H | Π | It | secC H 4 9 | secC,H 4 9 | 72-73 (Base) |
12 | II | 1! | 11 | % | Π- C3H7 | 129-131 |
13 | II | 11 | 11 | % | C2H5 | 138-139 |
14 | II | 11 | 11 | -CH -CH=CH 2 2 | -CH -CH=CH 2 2 | 122-123 |
CH, | ||||||
15 | II | II | II | CíL | -CH-CH2-0<) CH3 . CH3 | 76-79 |
16 | n | II | 11 | ch3 | -ch-ch2-o£^ci | 83-86 |
Cl | ||||||
OCHo 1 ' | ||||||
17 | II | 11 | 1! | ch3 | -ÇH-CH2-0gQ ch3 | 70-74 |
18 | 11 | Π | 11 | ch3 | -CF-CH^O^O^ | 71-75 |
% | ||||||
19 | π | 11 | 1 | ch3 | -ÇE-CH^C^Cl | 79-82 |
i | CH 3 |
! Exen i |plo | - V . | A | R_ > | A | R5 | p.f°C |
CHo | ; | OCH3 | |||||
20 | ΛΑ n ru _ 2 | 2- CH . > | 6-Ci<. | H | 'Λ'Ο’ | 127-130 (Base) |
21 | Π | n | H | C2H5 | II | 90-94 |
22 | t: | :: | t; | ísqC5H7 | It | 32-S5 |
23 | n | π | 1! | C!L 7 | II | 80-84 |
Br | ||||||
1 _ /--Λ | :í | 11 | CH | CH, | óleo | |
\jr | 3 | 3 | viscos | |||
25 | H | :t | » | ca X. > | C2H5 | tl |
Br | ||||||
/-*·* | i; | Cl·!.. | CH | H | ||
3 | 3 | |||||
'Λ | C r! | c H„ | It | |||
Cl | 2 5 | 2 5 | ||||
20 | H | % | CH3 | '.17-118 (3ase) | ||
O O | ts | C H | c h. | 101-102 | ||
2 5 | 2 5 | (Ba.se) | ||||
30 | }! | n | 1í | -CH -CH OH | -CH„-CHo0H | 104-1Π7 |
ÇH3 | 2 Z | 4. l~ | ||||
31 | i | 2-C1 | 6-C1 | % | CH3 | 122-123 (Base) |
CH3 | ||||||
V | II | K | It | C H | C 11 | óleo |
2 5 | 2 5 | viscos | ||||
33 | Π | It | -CH -CH OH 2 2 | -CH -CH OH 2 2 | 15S-159 | |
Cl | ||||||
34 | ZaS-G-CH - | 2-CH_ | y ·->; j O·· ·.. | CH, | CH | 171-172 |
M 2 | -> | 3 | 3 | |||
Cl | ||||||
35 | II | 11 | tl | -CH,-C!i OH 2 2 | -ch„-ch„oh l. í. | 102-103 (Base) j i 1 |
Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | p.f.°C |
62 | ch3 Qnh. | 2-CH} | 6-CH^ | C2H5 | C2H5 | 166-167 |
63 | 11 | >1 | 11 | CH3 | CH3 | 158-159 |
64 | II | It | 1! | C3H7 | C3H7 | 157-158 ’ |
Cl· | | ||||||
65 | Ci-0-NH- | It | • It | C3H7 | C3H7 | 133-184 (Base) |
66 | II | II | 11 | C H, 2 5 | C2H5 | 168-169 (Base) |
Cl I | ||||||
67 | Cl^-Nn- | II | Π | CH | CH3 | 180-181 (Base) |
68 | II | It | C2H5 | C2H5 | 160-163 (Base) | |
69 | II | II | II | CH3 | % | 183-185 (Base) |
70 | I! | II | (t | C3H7 | C3H7 | 172-173 (Base) |
71 | CH3 ó*- | n | 11 | C2H5 | C2H5 | 180-181 (Base) |
CH, y | ||||||
72 | It | II | It | SH7 | 5H7 i | 179-181 (Base) |
73 | H | 11 | II | CH3 | 'CHJ ί | 211-213 (Base) |
(continuação do quadro II) | |||||
Exem pio | R1 | p í~> | •n u | Ra . / 4 X X 1 R5>Z | p.f. C |
«1 | ci-Ç> | 2-CN | H | -NK N-CEO \-J 3 | 244-246 |
SO2NH2 |
Tabela m
EX'<k PLO | Ki | z> | 3 | n5 | p.f. °c | |
82 | CH3 I | |||||
H | I-I | ch3 | CH3 | 150-2 | ||
1 ch3 | ||||||
83 | II | H | H | 1-C 3I-I7 | H | 144-6 |
84 | II | H | H | C2H5 | r» π ^2U5 | 111-2 |
85 | II | H | H | η-<~ H 3 7 | H | 114-5 |
CH_ 3 1 | ||||||
86 | H | H | Í-CqH„ Ó l | H | 184-5 | |
Π ch3 | ||||||
87 | H | H | H | CH„ o | ‘3 | 171-3 |
88 | II | H | H | n-C3H7 | H | 157-8 |
£1°
CH3
1ζ2 | “3 | K4 | m 1 wnfiRWTWP *g R5 | ... -F θΛ·. |
H | H | C2H5 | c2h5 | 136—8 |
H | H | H | 159-60 | |
6-CHo H 3 | C2H5 | C2H5 | 150-1 | |
H | H | CH„ 3 | CH3 | ( 124-5 Oxalato) |
6-CH^ | H | i-C^Hry | ch3 | 156-7 |
6-CH- 3 | H | CH3 | CH3 | 146-8 (Oxalato) |
6-CI-L· 3 | H | ^4 9 | H | 169-70 |
H | H | 4-_ r* pf t ^4^9 | H | 180-1 |
21 - |
Exem pio
100
101
102
103
104
105
106
- 'C z. | '3 | 4 | Rr- 2) | p.f. u |
H | H | CoHc 2 5 | C2H5 | 139-40 |
H | H | n-CoHn | H | 145-7 (Oxalato) |
H | H | t-C^ | H | 157-9 |
H | H | Í_C3H7 | H | 132-3 |
6-CHn □ | H | n-C3H7 | H | 101-2 |
6-CPT □ | H | f τ-ϊ 2**5 | C2H5 | 113-50 |
II | 6-CH3 | H | i-C3 H7 | H | 153-6 |
II | 6-CH3 | H | CH3 | CH„ | 122-3 |
11 | 6-CH_ | H | t-C .H_ 4 9 | H | 189-91 |
11 | 6-CH3 | H | n-CQH„ 3 / | H | 128-30 |
111 | n | 6-CH3 | 6-CH 3 | C2H5 | C2H5 |
112 | If | 3-CH3 | H | C2H5 | C2H5 |
CH 1 3 | |||||
113 | O-CV | 4-CH3 | 6-CH 3 | C2H5 | C H 2 5 |
1 Cli3 | |||||
114 | H | 5-CH3 | H | C2H5 | C2H5 |
6-CH3 CH,
Ensaios farmacológicos
Os compostos de acordo com a invenção foram ensaiados de forma correspondente à descrita por C.Lillie et al, Arzneimittelforschung/Drug Research 35, 301-305 (1985).
Corações de cobaia isolados de acordo com Langsndoff, peso em húmido 1,0-1,2g, passagem com uma solução standart de tyrode (31°c, saturada com Ο2+2% de COp) a pressão constante (60 cm de H^O). Após desagregação da região do nó do seio na aurícula direita, estimulação ventricular eléctrica com impulsos rectangulares (ImA, 10 msec) a 2,5Hz. Tensão de 2g, registo isométrico das concentrações.
A perfusão com tyrode contendo as substâncias (indicações de concentração em yag/ml) foi realizada durante 30 minutos.
Indicam-se as variações em percentagem dos valores prévios (Δ %) dos parâmetros do electrocardiograma ST e QRS, assim como as amplitudes de contracção e os fluxos no termo da perfusão com tyrode contendo as substâncias.
Os resultados para alguns dos compostos ensaiados encontram-se no seguinte quadro.
Composto | ^ug/ml | ST | variações QRS | (ô%) após 30 min. contractilidade | fluxo | |
Exemplo | 1 | 1 | +39 | «f· | - 31 | + 5 |
Exemplo | 12 | 1 | +3 8 | + 5 | - 23 | - 2 |
Exemplo | 41 | 1 | +31 | + 2 | - 9 | * 5 |
Tal como se depreende dos valores constantes da tabela e como se esperava, há um aumento nítido dos valores ST, e pelo contrário os valores QRS, bem como também os fluxos, aumentam pouco.
Claims (1)
- Processo para a preparação de cora postos de fórmula (I)/ em que representa um radical fenilo que pode estar eventual·· mente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ra dicais alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alceniloxi, alciniloxi, cicloalquilo, acilo, aciloxi, alcoxicarboni lo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo inferior ou pelo gru po sulfamoilo, ou pelos grupos susceptíveis de formação de anel -(CH=CH)„-, -O-CHc-O-, com ligação das valências livres em posição o entre si, ou representa um radical ariloxialquilo que pode eventualmente estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alceniloxi, alciniloxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, aciloxi ou alcoxicarbonilo inferiores, assim como pelos grupos susceptíveis de formação de anel - (CH=CH) 2«-ou -OCH2-O-, com ligação das valências livres em posição o entre si, ou representa un. radical piridilo ou radical anilino que pode estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferiores,R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, un grupo alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou os grupos que formam aneis -(CH=CH)2- ou ~(CH2) - (n = número inteiro de 3 até 5) com ligação das valências li vres em posição o entre si, ou um grupo CN,Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbonoR representa um radical alquilo de cadeia linear ou ra mifiçada com 1 a 10 átomos de carbono ou um radical hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono,Rg representa um radical alquilo de cadeia linear ou ra miflcada com 1 a 10 átomos de carbono ou um radical hidroxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono ou um radical fenilalquilo ou um radical fenoxialquilo, podendo a par te aromática estar substituída por grupos alquilo ou al coxi, por átomos de cloro ou de bromo, com o átomoRz e Rg em conjunto tam um heterociclo, ros puros ou de misturas de enantiómeros, seus sais de adição de ácido caracterizado de fórmula na forma de de azoto também represen racematos, de enantióme assim como dos pelo facto de se fazer reagir um composto na qual R (II)/ são definidos como anteriormente grupo -a-^-p-I2 ou -CHOH-CH2~Hal (Hal representa halogéneo), com uma amina de fórmula significados acima indicados.Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais R^ representa um radical fenoximctilo subs tituído, R2 e R3 representam, halogéneo, ciano ou metilo, um dos dois também representa hidrogénio, e ã repre sentam radicais alquilo inferiores de cadeia linear ou ramificada.- 3§ Processo de acordo com as reivindi cações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que R^-CO-NH se encontra na posição 4 do gru po fenoxi, R^ representa um radical fenoximetilo substi tuído uma ou duas vezes por metilo, Rg ® Rg representam cloro ou metilo, R^ e R^ representam metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, podendo e ser em da caso iguais ou diferentes.Processo âe acorâo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos:cloridrato de1-/ 2,6-dimetil-4-(2-m-toliloxiacetilamino )-f enoxi__/-2-hidroxi-3-dietilamino-propano, cloridrato de l-£ 2,6-dimetil-4-(2-m-toliloxiacetilaminc2-fenoxi_7-2-hidroxi-3-piperidino-propano, cloridrato de l-£ 2,6-dimetil-4~(2-(2,6-dimetil-fenoxi)acetilamino)-fenoxi^_/-2-hidroxi-3-dietilamino-propano, l-£~216-<3imetil-4-^ 2- (3-metilf enoxi) -acetilamino__/-f enc xi_7-2-hidroxi-3-meti1-n-propilaminopropano, e os sais de adição de ácido de qualquer destes compostos .- 5a Processo para a preparação de con posições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se in corporar como' ingrediente activo um composto de acordo com a presente invenção, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, en combinação com substâncias auxiliares e/ou suporte correu tes.A requerente declara primei ro pedido desta patente foi apresentado na República Fe deral Alemã, em 28 de Novembro de 1986, sob o n2 p 36 40829.8.
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