NO874958L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler.

Info

Publication number
NO874958L
NO874958L NO874958A NO874958A NO874958L NO 874958 L NO874958 L NO 874958L NO 874958 A NO874958 A NO 874958A NO 874958 A NO874958 A NO 874958A NO 874958 L NO874958 L NO 874958L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atoms
phenoxy
dimethyl
residue
radical
Prior art date
Application number
NO874958A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874958D0 (no
Inventor
Herbert Koeppe
Franz Esser
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO874958D0 publication Critical patent/NO874958D0/no
Publication of NO874958L publication Critical patent/NO874958L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye l-aryloksy-3-amino-2-propanoler som kan anvendes som legemidler.
De nye forbindelene har formelen:
hvor
Ri er en fenylrest som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med lavere alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, alkenyloksy-, alkynyloksy-, cykloalkyl-, acyl-, acyloksy-, alkoksykarbonyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksy-alkylrester eller med sulfamoylgruppen eller de ringdannende gruppene -(CH=CH)2-, -0-CH2-0-, hvor de frie valenser bindes i o-stilling i forhold til hverandre, eller en aryloksyalkylrest som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, med lavere alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, alkenyloksy-, alkynyloksy-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, acyl-, acyloksy- eller alkoksy-karbonylrester, samt med de ringdannende gruppene -(CH=CH)2-eller -OCH2-0-, hvor de frie valensene bindes i o-stilling til hverandre, eller en pyridylrest, eller en anilinorest som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med lavere alkylgrupper,
R2er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer eller de ringdannende grupper -(CH=CH)2- eller -(CH2)n- (n = heltall fra 3 til 5), hvor de frie valenser er bundet i o-stilling til hverandre, eller en CN-gruppe,
R3er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer,
R4er en rett eller forgrenet alkylrest med 1-10 C-atomer
eller en hydroksyalkylrest med 2-5 C-atomer,
R5er en rett eller forgrenet alkylrest med 1-10 C-atomer eller en hydroksyalkylrest med 2-5 C-atomer, eller en fenyl-alkylrest eller en fenoksyalkylrest, hvor den aromatiske del kan være substituert med alkyl- eller alkoksygrupper,
eller med klor- eller bromatomer,
R4og R5sammen med nitrogenatomet også kan danne en hetero-cyklisk ring, f.eks. morfolin-, piperidin- eller piperazin-ring,
og kan foreligge i form av racemater, rene enantiomerer eller enantiomerblandinger, samt de respektive syreaddisjonssalter.
Om intet annet er angitt, benyttes de generelle definisjoner på følgende måte: De "lavere" alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoksy-, alkenyloksy-og alkynyloksyrester og likeledes karbonkjedene i acyl-, acyloksy-, alkoksykarbonyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkyl-restene, inneholder opptil 4 C-atomer.Cykloalkylrestene inneholder 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 7 C-atomer. "Aryl" står for fenyl og naftyl, også i sammensetninger. "Halogen" betyr klor ved siden av brom og fluor og i annen rekke, jod.
Rester av den angitte art er således metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, butylgruppene, allyl-, propargyl- og de respektive -oksy-gruppene, acylgrupper som CH3C0, C2H5-CO og tilsvarende acyloksygrupper, alkoksykarbonylgrupper som COOC2H5, C00CH3, COOC3H7, alkoksyalkylgrupper som C2H5OC2H4, H3C-0-CH2-CH2-, C3H70CH2, cykloalkylgrupper så som cyklopentyl, cykloheksyl.
Foretrukne betydninger for Rx er substituerte fenoksymetyl-rester.
Foretrukne betydninger for R2og R3er halogen og metyl.
Foretrukne betydninger for R4og R5er lavere rette eller forgrenede alkylrester, spesielt metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propylresten.
De nye forbindelsene kan på kjent måte fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor RltR2og R3er som definert for formel I og Z betyr gruppen
eller -CHOH-CH2-Hal
(Hal = halogen, f.eks. Cl, Br)
med et amin med formel
hvor R4og R5har den ovenfor angitte betydning.
Dersom det i første omgang oppnås syreaddisjonssalter, kan disse om det er ønskelig, overføres i frie baser eller i salter av andre syrer etter vanlige metoder. Først oppnådde baser kan eventuelt omdannes i syreaddisjonssalter.
Prosessen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, spesielt ved 40-80°C.
Som reaksjonsmedium kan det benyttes alkoholer eller andre polare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran, eventuelt i blanding.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er kjente eller syntetiserbare etter kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk C-atom (påCHOH-gruppen) og kan derfor forekomme både som racemat eller i form av de optiske antipoder. Sistnevnte kan foruten ved racematspaltning med vanlige hjelpesyrer som dibenzoyl-(f.eks. di-p-toluyl-)D-vinsyre eller D-3-bromkamfer-8-sulfonsyre, også oppnås ved bruk av optisk aktive utgangsmaterialer.
Egnede syrer for fremstilling av fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter er for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin.
De nye forbindelsene, resp. deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, har verdifulle terapeutiske, spesielt antiarytmiske, blodtrykksenkende eller bradykardiske egenskaper og kan på grunn av deres gunstige virkningsprofil med fordel benyttes til behandling av hjertearytmier, tachykardier eller hypertensjon, innen humanmedisinen.
Det har vist seg at særlig verdifulle forbindelser med den generelle formel I, utgjøres av slike hvor R1betyr en substituert fenoksymetylrest og NR4R5en dietylaminorest, en metyletylaminorest eller en dimetylaminorest (substituerte p-fenoksyacetylaminofenoksy-3-dietyl-, -metyletyl- eller dimetyl-amino-2-propanoler). Spesielt verdifulle er særlig l-[2,6-dimetyl-4-(2-(2,6-dimetyl-fenoksy)-acetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan og 1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksy-acetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan.
Enhetsdosen for substansene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ligger ved 1-300 mg, fortrinnsvis 10-150 mg (oralt) resp. 1-20 mg (parenteralt).
Virkestoffer fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan inngå i vanlige galeniske administrasjonsformer, som tabletter, drasjeer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depotformer. For fremstilling av disse kan vanlige farmasøytiske hjelpestoffer samt vanlige tilberedelsesmetoder benyttes. Tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoffet med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depoteffekt, som karboksymetyl-cellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt. Således kan drasjeer fremstilles ved overtrekking av kjerner som er fremstillet analogt med tablettene, med midler som vanligvis benyttes i drasjé-overtrekk, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å hindre uforlikelighet, kan også kjernen bestå av flere skikt. Dessuten kan også drasjéringen bestå av flere skikt for å oppnå en depoteffekt, hvorunder hjelpestoffene nevnt i forbindelse med tablettene, kan benyttes.
Siruper av de nevnte virkestoffer, resp. virkestoff-kombinasjoner, kan dessuten inneholde et søtningsmiddel, som sakkarin, cyklamat, glycerin eller sukker, samt et smaks-forbedrende middel, f.eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer eller fortykningsmidler, som natriumkarboksymetyl-cellulose, fuktemidler som f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoater.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av konserveringsmidler, som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, som kompleksoner, og fylles over på hetteglass eller ampuller.
Virkestoff- eller virkestoffkombinasjons-holdige kapsler kan eksempelvis fremstilles ved at man blander virkestoffene med inerte bæremidler som melkesukker eller sorbitt, og innkapsler disse i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande det aktuelle virkestoff eller en virkestoffkombinasjon med vanlige bæremidler, så som nøytralfett eller polyetylenglykol eller derivater av disse.
Eksempler på tilberedningsformer
Bestanddelene bearbeides på vanlig måte til tabletter med 250 mg vekt.
De finpulveriserte komponentene blandes grundig, hvorpå porsjoner av 300 mg av blandingen fylles over i vanlige gelatinkapsler.
De nye forbindelsene egner seg også for kombinasjon med andre farmakodynamisk virksomme stoffer, som f.eks. diuretika, beta-adrenolytika, kalsiumantagonister eller tranquillizers.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
[1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan]hydroklorid 5 g (0,015 mol) 1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]-2,3-oksiran ble oppløst i 80 ml etanol, tilsatt 21 ml (0,02 mol) dietylamin og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i fortynnet saltsyre og utristet med eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med 20% natronlut og ekstrahert med metylenklorid, hvoretter den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og det gjenværende residuum renset over en kiselgelsøyle (etylacetat/- isopropanol/ammoniakk i forholdet 70:30:2). Den isolerte homogene substans ble oppløst i acetonitril og hydrokloridet bragt til krystallisasjon ved tilsetning av eterisk saltsyre og eter. Krystallisatet ble omkrystallisert fra etanol ved tilsetning av eter.
Utbytte: 6,7 g, smp. 159-160°C.
Eksempel 2
[l-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-piperidino-propan]hydroklorid 6 g (0,018 mol) 1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]propan-2,3-oksiran ble oppløst i 100 ml etanol og etter tilsetning av 2 ml (0,02 mol) piperidin, kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Etanolen ble avdestillert, residuet oppløst i fortynnet saltsyre og utristet med eter og deretter gjort alkalisk med natronlut. Den utfelte base ble tatt opp i metylenklorid, den organiske fase tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert.Rensingen av basen foregikk over en kiselgelsøyle som i Eksempel 1. Ren-substansen ble oppløst i acetonitril og ble tilsatt eterisk saltsyre og deretter eter inntil krystallisasjonen startet. Det farveløse hydroklorid ble oppløst i acetonitril og ble bragt til krystallisasjon ved tilsetning av eter.
Utbytte: 5,8 g, smp.189-190°C.
Eksempel 3
[1-[2,6-dimetyl-4-(2-(2,6-dimetyl-fenoksy)-acetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan]hydroklorid
38,8 g [l-[2,6-dimetyl-4-(2-(2,6-dimetyl-fenoksy)-acetyl-amino)-fenoksy]-2,3-oksiran ble oppløst i 300 ml etanol og etter tilsetning av 40 ml dietylamin, kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Etter avdestillering av etanolen, ble det gjenværende residuum surgjort med fortynnet saltsyre og utristet med eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med fortynnet natronlut, den utskilte base tatt opp i eter og den organiske fase tørket over natriumsulfat. Eteren ble avdestillert, residuet renset over en kiselgelsøyle (etylacetat/- isopropanol/ammoniakk i forholdet 70:30:5). Ren-substansen ble oppløst i acetonitril, tilsatt eterisk saltsyre og deretter eter, hvorved hydrokloridet utskiltes i krystallinsk form.
Dette ble oppløst i eter og tilsatt eter inntil krystallisasjons-start. Det ble oppnådd 28,6 g farveløst krystallisat.
Smp.: 167-168°C.
Analogt med Eksemplene ble forbindelsene angitt i Tabell I til III med formel I syntetisert. Smeltepunktene er, om intet 8
annet er anmerket, angitt for hydrokloridene. De "viskøse oljer" er baser.
Forbindelsene angitt i Tabell I tilsvarer formel
Ytterligere forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, med formel er oppført i Tabell II.
Farmakologiske undersøkelser
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt som beskrevet av C.Lillie et al., Arzneimittel-forschung/Drug Research 3j>, 301-305 (1985).
Isolerte marsvin-hjerter,Langendorff, vekt i fuktig tilstand 1,0-1,2 g, gjennomstrømning med standard-Tyrode (31°C, mettet med 02+ 2% C02) under konstant trykk (60 cm H20). Etter destruksjon av sinusknuteområdet i høyre forkammer, elektrisk ventrikulær stimulering med firkantpulser (1 mA, lOmsek.) ved 2,5 Hz. Forhåndsbelastning 2 g, isometrisk registrering av kontraksjonene.
Perfusjonen med substans-holdig Tyrode (konsentrasjon angitt mg/ml) foregikk over 30 min.
Forandringene i prosent i forhold til forprøve-verdiene
(A %) av EKG-parameteren ST og QRS, samt kontraksjonsamplituden og gjennomstrømningen ved slutten av perfusjonen med substans-holdig Tyrode, er angitt. Resultatene for enkelte av de undersøkte forbindelser finnes i den følgende tabell.
Som verdiene i tabellen viser er ST-verdien, som ønsket, tydelig forhøyet, mens QRS-verdien og også gjennomstrømningen bare er svakt øket.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor Ri er en fenylrest som eventuelt er substituert med én eller flere halogenatomer, med lavere alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, alkenyloksy-, alkynyloksy-, cykloalkyl-, acyl-, acyloksy-, alkoksykarbonyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksy-alkylrester eller med sulfamoylgruppen eller de ringdannende gruppene -(CH=CH)2 -, -0-CH2 -0-, hvor de frie valenser bindes i o-stilling i forhold til hverandre, eller en aryloksyalkylrest som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, med lavere alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, alkenyloksy-, alkynyloksy-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, acyl-, acyloksy- eller alkoksy-karbonylrester, samt med de ringdannende gruppene -(CH=CH)2 -eller -0CH2 -0-, hvor de frie valensene bindes i o-stilling til hverandre, eller en pyridylrest, eller en anilinorest som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med lavere alkylgrupper, R2 er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer eller de ringdannende grupper -(CH=CH)2 - eller -(CH2 )n - (n = heltall fra 3 til 5), hvor de frie valenser er bundet i o-stilling til hverandre, eller en CN-gruppe, R3 er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, R4 er en rett eller forgrenet alkylrest med 1-10 C-atomer eller en hydroksyalkylrest med 2-5 C-atomer, R5 er en rett eller forgrenet alkylrest med 1-10 C-atomer eller en hydroksyalkylrest med 2-5 C-atomer, eller en fenyl-alkylrest eller en fenoksyalkylrest, hvor den aromatiske del kan være substituert med alkyl- eller alkoksygrupper, eller med klor- eller bromatomer, R4 og R5 sammen med nitrogenatomet også kan danne en hetero- cyklisk ring, i form av racemater, rene enantiomerer eller enantiomerblandinger, samt de respektive syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man på kjent måte omsetter en forbindelse med formel
hvor Rlf R2 og R3 er som ovenfor definert og Z betyr gruppen
eller -CHOH-CH2 -Hal (Hal = halogen) med et amin med formel
hvor R4 og R5 har den ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor Rx er en substituert fenoksymetylrest, R2 og R3 er halogen, cyano eller metyl, én av de sistnevnte også kan være hydrogen, R4 og R5 betyr lavere rettkjedede eller forgrenede alkylrester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvori Ri-CO-NH befinner seg i fenoksygruppens 4-stilling, R1 utgjør en enkelt eller dobbelt metylsubstituert fenoksymetylrest, R2 og R3 er klor eller metyl, R4 og R5 er metyl, etyl, n-propyl eller i-propyl, hvor R2/ R3 og R4/ R5 kan være like eller forskjellige.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan]hydroklorid og dets syreaddisjonssalter , karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [1-[2,6-dimetyl-4-(2-m-tolyloksyacetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-piperidino-propan]hydroklorid og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [1-[2,6-dimetyl-4-(2-(2,6-dimetyl-fenoksy)-acetylamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-dietylamino-propan]hydroklorid og dets syre-addis jonssalter , karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-[2,6-dimetyl-4-[2-(3-metylfenoksy)-acetylamino]fenoksy]-2-hydroksy-3-metyl-n-propylaminopropan og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
NO874958A 1986-11-28 1987-11-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler. NO874958L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640829 DE3640829A1 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874958D0 NO874958D0 (no) 1987-11-27
NO874958L true NO874958L (no) 1988-05-30

Family

ID=6315091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874958A NO874958L (no) 1986-11-28 1987-11-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4948812A (no)
EP (1) EP0269985A3 (no)
JP (1) JPS63150253A (no)
KR (1) KR880006164A (no)
AU (1) AU594840B2 (no)
CS (1) CS270576B2 (no)
DD (1) DD275241A5 (no)
DE (1) DE3640829A1 (no)
DK (1) DK625287A (no)
FI (1) FI875212A (no)
HU (1) HU200319B (no)
IL (1) IL84633A0 (no)
NO (1) NO874958L (no)
NZ (1) NZ222719A (no)
PH (1) PH24745A (no)
PL (1) PL269047A1 (no)
PT (1) PT86226B (no)
SU (1) SU1574169A3 (no)
YU (1) YU213887A (no)
ZA (1) ZA878917B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5250570A (en) * 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
GB1078852A (en) * 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3864398A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives
DE2611601A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Basf Ag Nicotinsaeureanilide
JPS5988467A (ja) * 1982-11-09 1984-05-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CS850787A2 (en) 1989-11-14
ZA878917B (en) 1989-07-26
PH24745A (en) 1990-10-01
KR880006164A (ko) 1988-07-21
NO874958D0 (no) 1987-11-27
EP0269985A3 (de) 1990-07-04
EP0269985A2 (de) 1988-06-08
PT86226B (pt) 1990-11-07
NZ222719A (en) 1990-05-28
CS270576B2 (en) 1990-07-12
YU213887A (en) 1988-12-31
DE3640829A1 (de) 1988-06-09
DK625287A (da) 1988-05-29
JPS63150253A (ja) 1988-06-22
US4948812A (en) 1990-08-14
PT86226A (de) 1987-12-01
PL269047A1 (en) 1988-09-15
FI875212A (fi) 1988-05-29
IL84633A0 (en) 1988-04-29
AU594840B2 (en) 1990-03-15
DD275241A5 (de) 1990-01-17
DK625287D0 (da) 1987-11-27
HU200319B (en) 1990-05-28
FI875212A0 (fi) 1987-11-26
HUT49112A (en) 1989-08-28
SU1574169A3 (ru) 1990-06-23
AU8187487A (en) 1988-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
JPS5976074A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
JPH0432821B2 (no)
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4990509A (en) Sulfonamide anti-arrhythmic agents
SE440352B (sv) 4-(kinolinylaminobensoyl)piperaziner
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
AT403282B (de) 3(2h)-pyridazinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69109132T2 (de) Indanderivate.
DE69031111T2 (de) Indolderivate
NO874958L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler.
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
DE3723648A1 (de) Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3423429A1 (de) Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE4119757A1 (de) Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
EP0225543A1 (de) Basisch substituierte Phenylacetaldehyde, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0030688B1 (de) Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPS624288A (ja) 新規なジアゼピノン化合物
JPS60136557A (ja) 置換２―ヒドロキシ―プロピオフェノンのアミノプロパノール誘導体、その製法及び抗不整脈剤
AU597727B2 (en) Aryloxy-aminoalkanes
JPH04297456A (ja) フェニルピペリジノイルアミン