DE69031111T2 - Indolderivate - Google Patents

Indolderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, welche selektive Antagonisten von 5- Hydroxytryptamin (5-HT) an 5-HT&sub3;-Rezeptoren sind.
  • Übelkeit und Erbrechen sind ernste Probleme, die häufig bei Patienten beobachtet werden, welche ein chemotherapeutisches Mittel gegen Krebs sowie eine Strahlentherapie erhalten, und die Bekämpfung der Übelkeit und des Erbrechens ist eine sehr bedeutende Hilfsbehandlung, um eine befriedigende Krebsbehandlung durchzuführen. Da berichtet worden ist, daß die intravenöse Verabreichung hoher Dosen von Metoclopramid wirksam bei der Inhibierung des Erbrechens ist (Gralla, R. J. et al., N. Engl. J. Med. 305, 905-909 (1981)), wurde das Erbrechen besser, obgleich noch nicht vollkommen, unter Kontrolle gehalten. Gleichwohl hat sich gezeigt, daß derzeit verfügbare Antiemetika, insbesondere eine Benzamidstruktur enthaltende Verbindungen, mit nachteiligen Reaktionen, wie Sedation, Ataxie, Diarrhö und Tasikinesie, assoziiert sind, und zwar aufgrund ihrer dopaminblockierenden Aktivitäten und ihrer den Zentralnerv unterdruckenden Aktivitäten.
  • Spezifische Antagonisten der 5-HT3-Rezeptoren, von denen erst kürzlich berichtet worden ist, daß sie das während der Krebschemotherapie induzierte Erbrechen inhibieren (Cunningham, D. et al., The Lancet, 1, 1461 - 1463 (1987)), werden als potente Antiemetika angesehen, welche keine mit ihnen assoziierten nachteiligen Reaktionen zeigen.
  • Bereits früher sind Verbindungen mit antagonistischer Aktivität an 5-HT&sub3;-Rezeptoren beschrieben worden. Z. B. beschreiben die US-Patente Nr. 4 486 441, 4 563 465, 4 789 673, 4 803 199 und 4 910 207, die GB-Patentschrift Nr. 2152049A und die europäische Patentschrift Nr. 0309423A2 Verbindungen, welche eine Struktur mit einem azabicyclischen Rest enthalten, und die europäischen Patentschriften Nr. 0297651A1 und 0307145A1 beschreiben Verbindungen, welche eine Imidazol-Ringstruktur enthalten.
  • Unter diesen Umständen war es wünschenswert, selektive Antagonisten von 5-HT an 5-HT3- Rezeptoren zu entwickeln.
  • Die EP-A-0 347 229 beschreibt Imidazolyl-indazol-3-carboxamid-Derivate. Die EP-A- 0 144 986 beschreibt Indol-3-carboxamid-Derivate. Indol-3-yl-keton-Derivate sind von der EP-A-0 307 145 bekannt. Die WO-A-84/00166 bezieht sich auf Indolcarbonsäurepiperidylester-Derivate. Die GB-A-2 193 633 beschreibt heterocyclische Carbonsäureester oder -amid- Derivate, welche Indolcarbonsäureester-Derivate einschließen können. Die WO-A-85/02847 betrifft heterocyclische Säureester- und -amid-Derivate von sehr spezifischen Heterocyclen; die heterocyclische Carbonsäure kann Indolcarbonsäure einschließen. Chem. Abs. 87, 1977, Abs. Nr. 39217x bezieht sich auf 2-Piperidyl-Derivate von 1-Benzyl-indol-3-carbonsäuren.
  • Wir haben nun Verbindungen gefünden, welche sich in ihrer Struktur von den Verbindungen des Stands der Technik unterscheiden und einen selektiv wirksamen Antagonismus gegenüber der Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren aufweisen.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) vorgesehen:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, Benzyl oder eine Indolylcarbonylgruppe ist, R&sub2; 2-Piperidyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl oder Pyridyl ist, wobei jede der heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls an einem N- oder C-Atom durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyloder Aralkylgruppe substituiert sein kann, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und ein oder mehrere Wasserstoffatome in einer Alkylenkette -(CH&sub2;)n- gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Phenyl und/oder Hydroxylgruppe substituiert ist/sind, oder die Alkylenkette durch Benzyl substituiert ist, wenn R&sub1; H ist, n 1 ist und R&sub2; 1-Methyl-2-piperidyl ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein quarternäres Ammoniumsalz davon.
  • Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Säureadditionssalze, z. B. Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat, und Salze organischer Säuren, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat und Methansulfonat, ein. Die quarternären Ammoniumsalze schließen jene Salze mit einem Niederalkylhalogenid, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid oder Ethylbromid, einem Niederalkylsulfonat, wie Methylmethansulfonat oder Ethylmethansulfonat, oder einem Niederalkylarylsulfonat, wie Methyl-p-toluolsulfonat, ein. Da die Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditionssalze und quarternären Ammoniumsalze in Form eines Hydrats oder eines Solvats vorliegen können, sind solche Hydrate und Solvate ebenfalls in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Verbindungen der Formel (I), welche mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, konnen in mehreren Stereoisomeren vorkommen. Solche Stereoisomere und ihre Mischungen und Racemate sind in der Erfindung eingeschlossen.
  • Beispiele der durch R&sub1; angegebenen Substituenten schließen Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, Benzyl oder Indol-3-yl-carbonyl ein.
  • Die durch R&sub2; angegebene heterocyclische Gruppe ist gegebenenfalls an einem N- oder C-Atom durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, oder durch eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenethyl oder Phenylpropyl substituiert. Die Alkylenkette -(CH&sub2;)n schließt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Pentylen, von welchen ein oder mehrere Wasserstoffe gegebenenfalls durch Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Phenyl- und/oder Hydroxylgruppen substituiert sind, ein.
  • Die folgenden Verbindungen veranschaulichen den Umfang der Verbindungen der Formel (I).
  • (1 Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-methylindol-3-carboxylat
  • 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-propyl-1-(1H-indol-3-yl-carbonyl)indol-3-carboxylat
  • 2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumiodid
  • 1,6-Dimethyl-2-piperidylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1,6-Dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-2-pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Ethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Ethyl-6-methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-pentylindol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-benzylindol-3-carboxylat
  • (1-Benzyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-(2-Propyl)-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Phenethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Pentyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-phenylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-phenylethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-hexyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1,4-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1,5-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1,3-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1-Methyl-2-hexahydroazepinyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 2-Pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 3-Pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • 4-Pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (S)-(-)-(1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (R)-(+)-(1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1S,2'S)-(-)-1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • (1R,2'R)-(+)-1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3 -carboxylat
  • 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)hexahydroazepinium-iodid
  • 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)piperidinium-bromid
  • 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxy-1-ethyl)piperidinium-iodid
  • 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxy-1-ethyl)piperidinium-bromld
  • 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)piperidinium-iodid
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mittels einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, z. B. durch eine Kondensationsreaktion einer Indol-3-carbonsäure oder ihrer reaktiven Derivate der Formel (II)
  • worin R&sub1; wie oben definiert ist, z. B. eines Indol-3-carbonsäurehalogenids, insbesondere Indol-3-carbonsäurechlorid, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • HO - (CH&sub2;)m - R&sub2; (III)
  • worin R&sub2; und n wie oben definierte Bedeutungen besitzen.
  • Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Z. B. wird ein Säurehalogenid wie Indol-3-carbonsäurechlorid mit einer Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösemittel, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von -20 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, falls erforderlich, in Gegenwart eines anorganische oder organische Säure bindenden Mittels, wie Triethylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Tetramethylharnstoff; metallischem Magnesium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid, metallischem Natrium oder Natiumhydrid, umgesetzt. Das gewünschte Produkt wird mittels Extraktions- und Reinigungsschritten, gefolgt vom Waschen der Reaktionsmischung, erhalten.
  • In dem Fall, wo die Verbindung der Formel (III) eine basische Verbindung ist, kann eine überschüssige Menge der Verbindung zur Substitution des Säure-bindenden Mittels eingesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), welche der Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren im zentralen Nervensystem entgegenwirken, sind bei der Behandlung von Zuständen, wie psychotischen Störungen (z. B. Schizophrenie, Manie, Depression, Angstzuständen, Dementia, kognitiven Leiden, Drogenabhängigkeit etc.) und neurotischen Erkrankungen (z. B. Migräne etc.) oder dergleichen, nützlich. Verbindungen der Formel (I), welche der Wirkung von 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren im peripheren Nervensystem entgegenwirken, sind bei der Behandlung von Magenstase-Symptomen von gastromtestinalen Dysfunktionen, wie sie bei Dyspepsie, Reflux-Oesophagitis und Blähungen auftreten, und bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie Gastritis, Magengeschwür, durch verschiedene Ursachen aufgetretene Diarrhö, Hirschsprung-Krankheit, nützlich. Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, insbesondere wenn sie mit einer Krebs-Chemotherapie und Strahlentherapie zusammenhängen, nützlich.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit selektivem Antagonismus gegenüber 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren vorgesehen, welche als einen Wirkbestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), ihr physiologisch annehmbares Salz oder quarternäres Ammoniumsalz beinhaltet. Solche Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und/oder Corrigentien formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können für gewöhnlich oral oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden. Die pharmazeutische Formulierung schließt z. B. Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pastillen, Sirup, Creme, Salbe, Pflaster, Cataplasmen, Körnchen, Pulver, Injektionen und Suspensionen ein. Sie kann in zweischichtigen oder mehrschichtigen Tabletten mit anderen Arzneimitteln vorliegen. Die Tablette kann ebenfalls mit einem herkömmlichen Überzug beschichtet sein, wodurch z. B. mit Zucker beschichtete, mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene oder Film-überzogene Tabletten gebildet werden.
  • Bei der Herstellung der festen Formulierungen können Zusatzstoffe, wie Lactose, Zuckerraffinade, kristalline Gellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Glycin, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Glycerin, Polyethylenglykol, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Talg, angewendet werden.
  • Ein pflanzliches oder synthetisches Wachs oder Fett oder eine ähnliche Basissubstanz wird für die Herstellung der halbfesten Formulierungen verwendet.
  • Als Zusatzstoffe bei der Herstellung der flüssigen Formulierungen werden z. B. Natriumchlorid, Sorbitol, Glycerin, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglykol und Ethylalkohol verwendet.
  • Der Wirkstoff ist in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-% enthalten, geeigneterweise zu 1 bis 50 Gew.-% im Fall von Formulierungen zur oralen Verabreichung und zu 0,1 bis 10 Gew.-% im Fall von Formulierungen für Injektionen, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
  • Der Weg und die Dosierung der Verabreichung sind für die Verbindungen der Erfindung nicht in spezifischer Weise beschränkt und werden in Abhängigkeit von der Form der Formulierung, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Erkrankung und anderen Faktoren in geeigneter Weise gewählt. Die tägliche Dosis des Wirkstoffs beträgt 1 ng - 1000 mg.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert. Referenzbeispiel A (zur Darstellung des Herstellungsverfahrens) 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Zu einer trockenen THF-Lösung von 2-(1-Pyrrolidinyl)ethanol (1,10 g, 9,6 mMol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine 1,5 M Hexanlösung von n-Buli (6,4 ml, 9,6 mMol) während eines Zeitraums von 10 min hinzugegeben, gefolgt von einem 30minütigen Rühren. Das Lösemittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde trockenes THF (20 ml) gegeben. Die resultierende blaßgelbe Suspension wurde mit einer trockenen THF-Lösung (5 ml) von Indol-3-carbonsäurechlorid (1,00 g, 5,6 mMol) unter Rühren bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 10 min versetzt. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und danach mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natiumbicarbonat-Lösung auf einen pH-Wert > 10 eingestellt und erneut mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 1,10 g der Titelverbindung als farblose Plättchen erhielt (Schmp.: 145 - 146 ºC; IR ν max (KBr): 3425(w), 2810(m), 1695(s), 1530(m), 1452(m), 1312(m), 1190(s), 1055(m), 758(m) cm&supmin;¹; H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,82 (4H, m), 2,71 (4H, br. s), 2,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,50 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,21-7,33 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,08 (1H, m); MS (m/z) 259 (M&spplus; + 1, 0,4), 144(100), 116(68), 97(92)). Beispiel 1 (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Zu einer THF-Lösung (17 ml) von 1-Methyl-2-piperidinmethanol (1,70 g, 13,2 mMol), die in einem Eis/Natriumchlorid-Bad auf -5 ºC gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine 1,5 M Hexanlösung von n-Buli (8,7 ml, 13,0 mMol) während eines Zeitraums von 5 min hinzugegeben. Das Rühren wurde unter Eiskühlung 30 min lang fortgesetzt. Zu der Mischung wurde dann tropfenweise eine THF-Lösung (5 ml) von Indolcarbonsäurechlorid (1,50 g, 8,35 mMol) während eines Zeitraums von 5 min hinzugesetzt. Nachdem 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung auf verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAC extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit gesättigter wäßriger NaCO&sub3;-Lösung auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und erneut mit EtOAC extrahiert. Der basische Extrakt wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die derart erzeugten blaßgelben Kristalle wurden aus einer Chloroform/- Methanol-Mischung umkristallisiert, wodurch man 1,20 g der Titelverbindung als Prismen erhielt (Schmp.: 168 - 170 ºC; IR ν max (KBr): 2930(m), 2860(w), 1698(s), 1532(w), 1455(m), 1345(w), 1310(m), 1179(s), 1025(s) cm&supmin;¹; H-NMR δ: (CDCl&sub3;): 1,25-1,90 (6H, m), 2,10- 2,50 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,90 (1H, br. d, J = 11,5 Hz), 4,38 (2H, dq, J = 4,6 Hz, J' = 11,6 Hz), 7,21 (2H, m), 7,45 (2H, m), 8,13 (1H, m), 11,5 (1H, br. s); MS (m/z) 144(10), 116(5), 98(100)). Beispiel 2 (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-methylindol-3-carboxylat)
  • Zu einer DMF (10 ml)-Suspension von 60%igem Natiumhydrid (0,09 g, 2,3 mMol) wurde tropfenweise eine DMF (5 ml)-Lösung von (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat (0,50 g, 1,8 mMol) bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 5 min hinzugesetzt. Auf die 15 min lang gerührte Reaktionsmischung wurde eine THF (5 ml)-Lösung von Methyliodid (0,29 g, 2,0 mMol) gegossen. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und anschließend mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das derart hergestellte Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (20 g, CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch man 0,43 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (IR ν max (Film): 2940(m), 2780(m), 1700(s), 1540(s), 1470(m), 1382(m), 1268(m), 1226(s), 1105(s), 1018(m), 755(m) cm¹; NMR δ: (CDCl&sub3;): 1,25 - 1,90 (H, m), 2,06 - 2,35 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,80-2,95 (2H, br.), 2,90 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,38 (2H, dq, J = 11,5 Hz, J' = 5,1Hz), 7,30 (4H, m), 8,20 (1H, m), MS (m/z) 287 (M&spplus;), 158, 111, 98). Beispiel 3 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt (Schmp.: 165,5 C; IR ν max (KBr): 2942(m), 1685(s), 1538(s), 1454(s), 1369(m), 1325(s), 1173(s), 1115(m), 779(m), 758(m) cm&supmin;¹; H-NMR δ: (CDCl&sub3;): 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,30-2,85 (10H, m), 5,32-5,48 (1H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,08 - 8,18 (1H, m), 9,56 (1H, m); MS (m/z) 303 (M&spplus; + 2, 4), 202 (2), 144 (100)). Beispiel 4 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-propyl-1-(1H-indol-3-yl-carbonyl)indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt (H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 - 2,80 (10H, m), 5,30 - 5,45 (1H, m), 7,28 - 7,50 (5H, m), 7,68 (1H, br. s), 8,09 - 8,13 (1H, m), 8,19 - 8,23 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31-8,36 (IH, m), 9,65 (1H, br. s); MS (m/z) 445 (M&spplus; + 1, 0,2), 302 (0,3), 243 (0,6), 113 (100)). Beispiel 5 2-(1H-Indol-3-carbonyloxymethyl)-1,1-dimethyl-piperidinium-iodid
  • In Benzol (10 ml) wurde durch Erwärmen (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat (0,10 g, 0,37 mMol) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Benzol (5 ml)-Lösung von Methyljodid (0,14 g, 0,99 mMol). Die Mischung wurde dann in einem verschlossenen Röhrchen aus nicht rostendem Stahl bei 100 ºC 2 h lang umgesetzt. Das Reaktionsröhrchen wurde gekühlt, und ein Reaktionsprodukt wurde mittels eines Spatels herausgekratzt, mit IPE gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet (70 ºC), wodurch man 0,11 g der Titelverbindung als einen gelben schaumartigen Feststoff erhielt (Schmp.: 95 - 97 ºC; IR v max (KBr): 3430(s), 3200(m), 1705(s), 1530(m), 1432(s), 1315(m), 1242(m), 1170(s), 1124(m), 1042(m), 758(m) cm&supmin;¹; H-NMR δ: (CDCl&sub3; - CD&sub3;OD 1 : 5): 1,65-2,18 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,50-3,62 (2H, br. s), 3,80 - 3,96 (1H, br.), 4,62-4,86 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,47 - 7,51 (1H, m), 8,05 - 8,10 (2H, m)). Beispiel 6 1,6-Dimethyl-2-piperidylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt. Man erhielt einen schaumartigen Feststoff (IR ν max (KBr): 2930(s), 2850(m), 1700(s), 1678(s), 1530(m), 1450(s), 1310(s), 1172(s), 1040(m), 750(s) cm¹; H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,15 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,30 - 2,30 (8H, m), 2,45 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,15 - 7,38 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,1 (1H, m), 9,8 (1H, br. s); MS (m/z) 287 (M&spplus;, 1,6), 144 (100), 116(38), 89(44)). Beispiel 7 (1-Ethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt. Man erhielt einen schaumartigen Feststoff (IR ν max (KBr): 3280(w), 2930(m), 1700(s), 1678(s), 1530(m), 1450(m), 1410(w), 1172(s), 1045(m), 750(s) cm&supmin;¹; H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20 - 2,20 (6H, m), 2,38 (1H, br. q), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,44 (2H, dd, J = 9,0 Hz, J = 4,7 Hz), 7,21(2H, m), 7,36 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,20 (1H, m), 9,40 (1H, br. s); MS (m/z) 287 (M&spplus; + 1, 0,4), 144 (54), 112 (100), 89 (26)). Beispiel 8 (1-Ethyl-6-methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt. Man erhielt einen schaumartigen Feststoff (IR ν max (KBr): 2930(s), 1702(s), 1680(s), 1530(m), 1450(m), 1315(w), 1175(s), 1042(m), 752(m) cm&supmin;¹; H-NMR δ: (CDCl&sub3;): 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz, 1,15 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,20-2,35 (6H, m), 2,57 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,05 (2H, q, J = 6,7Hz), 4,34 (1H, dd, J = 5,6Hz, J' = H,4Hz), 4,55 (1H, dd, J = 4,4Hz, J' = 11,0Hz), 7,25 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,80 (1H, br. d, J = 2,1 Hz), 8,19 (1H, m), 9,45 (1H, br. s); MS (m/z) 300 (M&spplus;, 0,2), 285 (76), 144 (90), 126 (100), 116 (38)). Beispiel 9 (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt. Man erhielt einen schaumartigen Feststoff (IR ν max (KBr): 3270(w), 2940(s), 2800(w), 1700(s), 1682(s), 1538(s), 1455(m), 1330(w), 1180(s), 1050(m), 758(s) cm&supmin;¹; H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,20 - 1,95 (6H, m), 2,22 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,90 (1H, br. d, J = 11,1 Hz), 4,40 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,15 (1H, m), 9,85 (1H, br. s); MS (ni/z) 286 (M+, 0,3), 144 (36), 116 (35), 98 (100)). Beispiel 10 (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-pentylindol-3-carboxylat
  • Zu einer DMF (5 ml)-Suspension von 60%igem Natriumhydrid (0,10 g, 2,5 mMol) wurde tropfenweise eine DMF (7 ml)-Lösung von (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat (0,50 g, 1,7 mMol) bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 10 min hinzugesetzt.
  • Die Mischung wurde 45 min lang gerührt, woraufhin dann 1-Iodpentan (0,38 g, 1,9 mMol) auf sie gegossen wurde, gefolgt von einem Rühren während 4 weiterer Stunden. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswassr gegossen und danach mit Ethylacetat extrahiert (50 ml). Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man ein blaßgelbes Rohprodukt erhielt (0,52 g). Die Reinigung des Produktes mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (SiO&sub2;: 20 g, CHCl&sub3;/- MeOH = 20/1) führte zur Titelverbindung (0,33 g) als farbloses Öl (¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6: 0,89 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20-1,95 (m, 12H), 2,08-2,45 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,88 (br. d, J = 11,2Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (dd, J = 4,9 Hz, J' = 11,5 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 4,9 Hz, J' = 11,5 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 8,16 (m, 1H); IR (Film) 2930, 1700, 1538, 1470, 1400, 1225, 1185, 1112, 752 cm¹, Masse (m/e) 343 (M+, 3), 214 (55), 144 (45), 111 (100)). Beispiel 11 (1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1-benzylindol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 10 hergestellt (¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 - 1,90 (m, 6H), 2,05 - 2,35 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,90 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 4,32 (dd, J = 4,9Hz, J' = 11,2 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 4,6 Hz, J' = 11,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 3H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 7,23 - 7,35 (m, 6H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (br. d, J = 7,3 Hz, 1H); IR (Film) 2940, 1700, 1538, 1462, 1395, 1240, 1180, 1092, 752 cm&supmin;¹; Masse (m/e) 363 (M&spplus;, 1), 234 (27), 204 (12), 111 (100)). Beispiel 12 (1-Benzyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des im Referenzbeispiel 3 hergestellten 1-Benzyl-2-piperidinmethanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,93 (m, 5H), 2,04 - 2,19 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,17 (d, J= 13Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,16 - 7,42 (m, 8H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,81 (br. s, 1H); IR (Film): 3296, 2934, 1678, 1534, 1442, 1313, 1244, 1172, 1126, 1047, 752 cm&supmin;¹). Beispiel 13 (1-(2-Propyl)-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des im Referenzbeispiel 4 heygestellten 1-(2-Propyl)-2-piperidinmethanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,99, 1,17 (zwei d, J = 7 Hz, 3H x 2), 0,85-1,94 (br., 5H), 2,20 (m, 1H), 2,88 (br. s, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 14 Hz, J' = 3 Hz, 1H), 4,51 (dd, 1 = 14 Hz, J' = 3 Hz, 1H), 7,15-7,46 (m, 3H), 7,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,90 (br. 1H); IR (Film) 3270, 2932, 1679, 1533, 1444, 1314, 1174, 1044, 779, 752 cm&supmin;¹). Beispiel 14 (1-Phenethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des im Referenzbeispiel 4 hergestellten 1-(1-Phenethyl)-2-piperidinmethanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,93 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,75 - 3,08 (m, 4H), 4,38 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,32 (m, 8H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,13 - 8,23 (m, 1H), 8,83 (br. s, 1H); IR (KBr): 2934, 1679, 1533, 1444, 1313, 1173, 1125, 1045, 752 cm&supmin;¹; MS (m/e) 363 (M+ 1), 252 (92), 146 (80)). Beispiel 15 (1-Pentyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des im Referenzbeispiel 4 hergestellten 1-Pentyl-2-piperidinmethanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,18 - 1,35 (m, 3H), 1,43-1,93 (m, 10H), 2,25 - 2,42 (m, 1H), 2,48-2,98 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,35 - 7,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,13-8,21 (m, 1H), 9,32 (br. 5, 1H); IR (KBr): 2934, 1683, 1536, 1217, 1173, 758 cm&supmin;¹). Beispiel 16 (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethanol (19,4 g, 140 mMol), welche entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels 4 ausgehend von Pyridin-1- ethanol erhalten worden war, und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (30 ml, 270 mMol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise eine 1,6 M Hexanlösung von n-Butyllithium (85 ml, 140 mMol) wahrend eines Zeitraums von 25 min hinzugegeben. Nach 30 minütigem Rühren wurden eine THF (100 ml)-Lösung von Indol-3-carbonsäurechlorid (17,0 g, 95 mMol) und 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon (10 ml, 90 mMol) bei einer Temperatur von -5 ºC oder darunter wahrend eines Zeitraums von 50 min hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Kühlung 30 min lang gerührt und anschließend vom Eisbad entfernt und eine weitere Stunde gerührt. Dann goß man die Reaktionsmischung auf Wasser (500 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (500 ml). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann in verdünnte Salzsäure (500 ml) überführt. Die Säureschicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 200 ml). Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesattigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man ein Rohprodukt (9,5 g) als ein gelbes Öl erhielt, welches nach der NMR-Analyse eine Diastereomeren-Mischung von etwa 5 : 1 war. Somit wurde das Öl aus Chloroform/Isopropylether kristallisiert, wodurch man ein weniger polares Hauptprodukt als farblose Kristalle erhielt, welche ein einzelnes Diastereomer der Titelverbindung waren (6,10 g) (Schmp. (HCl-Salz): 185 ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 - 1,97 (m, 6H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05 - 2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 5,56 - 5,68 (m, 1H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,12 - 8,23 (m, 1H), 8,60 - 8,85 (br., 1H); IR (KBr): 3070, 2950, 2600, 1700, 1520, 1440, 1320, 1180, 1110, 1030, 780 cm&supmin;¹). Beispiel 17 (1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Mutterlauge von der Kristallisation in Beispiel 16 wurde konzentriert. Der Rückstand (3,20 g), welcher ein stärker polares Diastereomer in einem höheren Anteil enthielt, wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (SiO&sub2;: 60 g, Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch man eine einzelne Substanz des stärker polaren Diastereomeren als farbloses Öl erhielt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,20 - 1,50 (br. m, 2H), 1,60-1,85 (br., 2H), 1,85-2,05 (br. m, 2H), 2,22 (br. d, J = 10.6 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,03 (br. d, J 10,9 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 6,5 Hz, J' = 1,7 Hz, 1H), 7,00 - 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,71 (s, 3H), 7,94 (m, 1H), 10,8 (br., 1H)). Beispiel 18 1-(1 Methyl-2-piperidyl)-1-phenylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des in Referenzbeispiel 6 hergestellten (1 -Methyl-2-piperidyl)-1-phenylmethanols hergestellt (Schmp.: 252 - 253 ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,40 (m, 1H); 2,60 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 6,39 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,28 (m, 9H), 7,93 (m, 1H); 8,20 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 3310, 3130, 3100, 2940, 2800, 1700, 1625, 1585, 1460, 1380, 1315, 1250, 1125, 1110, 1045, 760 cm&supmin;¹). Beispiel 19 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-phenylethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des in den Referenzbeispielen 5 und 6 hergestellten 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2- phenylethanols hergestellt (Schmp.: 245 - 248 ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 (br. m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 7Hz, J' = 14Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 8 Hz, J' = 14Hz, 1H), 5,85 (t, J = 7Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7Hz, J' = 15Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6Hz, J' = 15 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H); IR (Film): 3300, 3030, 2940, 1860, 1700, 1630, 1610, 1585, 1540, 1460, 1380, 1340, 1270, 1220, 1180, 1125, 1090, 990, 750 cm&supmin;¹). Beispiel 20 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des in den Referenzbeispielen 5 und 6 hergestellten 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2- propanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32 (m, 2H), 1,57 (br. m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 3,08 (m, 1H); 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 9,78 (br. s, 1H); IR (Film): 3300, 3020, 1680, 1540, 1390, 1340, 1265, 1250, 1195, 1180, 1150, 1040, 755 cm&supmin;¹). Beispiel 21 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A unter Verwendung des in den Referenzbeispielen 5 und 6 hergestellten 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1- propanols hergestellt (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00 (t, J 7 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 2R), 2,39 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 9,30 (1H, s, 1H); IR (KBr, HCl-Salz): 3430, 3180, 1700, 1620, 1535, 1440, 1380, 1320, 1250, 1175, 1130, 1030, 760 cm&supmin;¹). Beispiel 22 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise des Referenzbeispiels A hergestellt, wobei das Reaktionslösemittel zu THF: 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon abgeändert wurde, unter Verwendung des im Referenzbeispiel 5 und 6 hergestellten 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-2- methyl-1-propanols (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 5,37 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,80 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H); IR (KBr, HCl- Salz): 3425, 2970, 2700, 1700, 1530, 1442, 1376, 1342, 1318, 1250, 1170, 1130, 1030, 780 cm&supmin;¹). Beispiel 23 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-hexyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung des in den Referenzbeispielen 5 und 6 hergestellten 1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1- hexanols hergestellt. (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,3 (br. m, 8H), 1,65 (m, 6H), 1,97 (m, 2H),. 2,43 (s, 3H), 3,00 (br. d, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 9,10 (br. s, 1H); IR (KBr): 3410, 3150, 2960, 2860, 1720, 1530, 1170, 1040 cm&supmin;¹). Beispiel 24 (1,4-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von 1,4-Dimethyl-2-piperidinmethanol hergestellt. (Schmp.: (HCl-Salz: 185 ºC; ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ :1,20 - 1,97 (m, 6H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05-2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,83 - 2,95 (M, 1H), 5,56-5,68 (m, 1H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3Hz, 1H), 8,12-8,23 (m, 111), 8,60-8,85 (br., 1H); IR (KBr): 3070, 2950, 2600, 1700, 1520, 1440, 1320, 1180, 1110, 1030 780 cm&supmin;¹). Beispiel 25 (1,5-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von 1,5-Dimethyl-2-piperidinmethanol hergestellt. (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,13-2,00 (m, 5H), 2,30 - 2,57 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,95 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz, J = 11 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 5Hz, J' = 11Hz, 1H), 7,17 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,46 (m, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 1H), 8,14 - 8,26 (m, 1H), 8,75 - 8,98 (br., 1H). Beispiel 26 (1,3-Dimethyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-2-piperidinmethanol hergestellt. (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,35 - 2,16 (m, 5H), 2,16 - 2,32 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,56 - 2,81 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 5 Hz, J' = 12 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 6 Hz, J' = 12 Hz, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15-8,24 (m, 1H), 8,75-8,93 (br., 1H)). Beispiel 27 (1 Methyl-2-hexahydroazepinyl)methyl 1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von (1-Methyl-2-hexahydroazepinyl)methanol hergestellt. (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 - 2,00 (m, 8H), 2,55 (s, 3H), 2,75 - 3,07 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 7 Hz, J' = 11 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 5 Hz, J' = 11 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 1H), 7,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,13 - 8,24 (m, 1H), 8,80 - 9,05 (br., 1H)). Beispiel 28 2-Pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von 2-Piperidylmethanol hergestellt. (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,52 (s, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,32-7,46 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 1 Hz, J' = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,17 - 8,26 (m, 1H), 8,63 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,13 - 9,30 (br., 1H)). Beispiel 29 4-Pyridylmethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung von 4-Piperidylmethanol hergestellt. (¹H-NMR (DMSO-D&sub6; - CDCl&sub3;) δ: 5,38 (s, 1H), 7,10-7,27 (m, 1H), 7,44 (d, J = 5Hz, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 1H), 7,94-8,07 (m, 1H), 8,13 - 8,21 (m, 1H), 8,57 (d, J = 5Hz, 2H), 11,90 - 12,12 (br., 1H)). Beispiel 30 (S)-(-)-(1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung des wie in Referenzbeispiel 7 hergestellten (-)-(1-Methyl-2-piperidin)methanols hergestellt. ([α]D - 34,3 º (c = 1,06, CHCl&sub3;)). Beispiel 31 (R)-(+)-(1-Methyl-2-piperidyl)methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Referenzbeispiel A unter Verwendung des wie in Referenzbeispiel 7 hergestellten (+)-1-Methyl-2-piperidinmethanols hergestellt. ([α]D = + 36,0 º (c = 0,60, CHCl&sub3;). Beispiel 32 (1S,2S)-(-)-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • ([α]D = - 18,4 º (c = 1,80, CHCl&sub3;); 97 % e.e. (das Enantiomerenverhältnis wurde mittels Rochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt); Schmp.: 143,0 ºC). Beispiel 33 (1R,2R)-(+)-1-(1-Methyl-2-piperidyl)-1-ethyl-1H-indol-3-carboxylat
  • ([α]D = + 18,9 º (c = 1,68, CHCl&sub3;); 100 % e.e. (das Enantiomerenverhältnis wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestinnnt); Schmp.: 143,8 ºC). Beispiel 34 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)hexahydroazepiniumiodid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 27 hergestellten Verbindung hergestellt (¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 6:1,35 - 1,72 (m, 2H), 1,72-2,30 (m, 6 H), 3,15 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 2H), 3,81 - 4,00 (m, 1H), 4,47-4,66 (m, 1H), 4,66 - 4,83 (1H, m), 7,05 - 7,32 (m, 2H), 7,44 - 7,58 (m, 1H), 7,93 - 8,07 (m, 1H), 8,07 - 8,22 (m, 1H),, 11,90 - 12,08 (br., 1H)). Beispiel 35 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)-piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 1 hergestellten Verbindung hergestellt (Schmp.: 209,1 - 209,6 ºC; IR (KBr): 3414, 2954, 1699, 1535, 1473, 1369, 1227, 1107, 754 cm&supmin;¹). Beispiel 36 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxy-1-ethyl)-piperidiniumiodid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 16 hergestellten Verbindung hergestellt (IR (KBr): 3423, 1698, 1528, 1429, 1312, 1241, 1172, 1057, 1023, 780 cm&supmin;¹). Beispiel 37 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxy-1-ethyl)-piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 16 hergestellten Verbindung hergestellt (IR (KBr): 3436, 2952, 1698, 1525, 1428, 1310, 1171, 1102, 1026, 752 cm&supmin;¹). Beispiel 38 1,1-Dimethyl-2-[1-(1H-indol-3-carbonyloxy)-1-ethyl]piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 17 hergestellten Verbindung hergestellt (Schmp.: 236,1 - 237 ºC; IR (KBr): 3412, 3182, 1699, 1524, 1429, 1311, 1253, 1173, 1125, 1045,782 cm&supmin;¹). Beispiel 39 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)-piperidiniumioid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 31 hergestellten Verbindung hergestellt (Schmp.: 222 - 224ºC; IR (KBr): 3396, 3162, 2918, 1707, 1532, 1430, 1325, 1254, 1150, 1118, 755 cm¹). Beispiel 40 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)-piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 31 hergestellten Verbindung hergestellt (Sclunp.: 240,2 - 241,0 ºC; IR (KBr): 3420, 3134, 1706, 1533, 1436, 1329, 1152, 1124, 1041, 745 cm&supmin;¹). Beispiel 41 (-)-1,1-Dimethyl-2-[1-(1H-indol-3-carbonyloxy)-1-ethyl]-piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der wie in Beispiel 33 hergestellten Verbindung hergestellt (IR (rein): 3116, 2948, 1687, 1621, 1526, 1431, 1314, 1171, 1029,920,757cm&supmin;¹; [α]D= 9,1º (c= 1,32, CH&sub3;OH). Beispiel 42 1,1-Dimethyl-2-(1H-indol-3-carbonyloxymethyl)-piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise in Beispiel 5 unter Verwendung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung hergestellt (IR (KBr): 3414, 2954, 1699, 1535, 1473, 1369, 1227, 1107, 754 cm&supmin;¹).
  • Die Herstellung der in den obigen Beispielen als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen wird nachstehend in Form von Referenzbeispielen angeführt. Referenzbeispiel 1 2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)piperidin
  • Zu einer DMF (3 ml)-Lösung von 2-Piperidinmethlnol (1,00 g, 8,7 mMol) und Imidazol (1,48 g, 21,7 mMol) wurde tert-Butyldimethylchlorsilan (1,57 g, 10,4 mMol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem 30 min lang gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und danach mit Diethylether (etwa 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man 1,61 g der Titelverbindung erhielt. Referenzbeispiel 2 1-Benzyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)piperidin
  • Zu einer DMF (4 ml)-Lösung von 60 %igem Natriumhydrid (0,21 g, 5,2 mMol) wurde tropfenweise eine DMF (4 ml)-Lösung von 2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)piperidin (1,00 g, 4,4 mMol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, zu der dann tropfenweise eine THF (1 ml)-Lösung von Benzylbromid (0,75 g, 4,4 mMol) hinzugegeben wurde. Nachdem bei Raumtemperatur weitere 30 min lang gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und danach mit Diethylether (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man 1,30 g der Titelverbindung erhielt. Referenzbeispiel 3 1-Benzyl-2-piperidinmethanol
  • 0Zu einer eisgekühlten THF-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 M, 3,2 ml) wurde tropfenweise eine THF (2 ml)-Lösung von 1-Benzyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-piperidin (1,00 g, 3,2 mMol) gegeben. Nachdem 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und danach mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das derart erhaltene Rohrodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (SiO&sub2;: 20 g, CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch man 0,41 g der Titelverbindung erhielt. Referenzbeispiel 4 1-(2-Propyl)-2-piperidinmethanol
  • In einem verschlossenen Röhrchen aus nicht rostendem Stahl wurden Pyridin-2-methanol (3,27 g, 30 mMol) und 2-Iodpropan (3,59 ml, 36 mMol) 20 h lang bei 120 ºC erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in einer Methanol / Wasser (10:1) - Mischung (23 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumborhydrid (1,14 g, 30 mMol). Nachdem bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung bis zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt. Das derart erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (SiO&sub2;: 90 g, CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch man 0,61 g eines Produktes (Ausbeute: 13 %) erhielt. Die Substanz wurde dann einer katalytischen Hydrierung (2,7 kg/cm², 1 h) bei Raumtemperatur in Ethanol (20 ml) unter Verwendung von Platinoxid (0,07 g) als Katalysator unterzogen. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 0,58 g der Titelverbindung erhielt. Referenzbeispiel 5 Phenyl-(2-pyridyl)methanol
  • Zu einer THF (10 ml)-Lösung von 2-Pyridincarbonsäurealdehyd (0,50 g, 4,7 mMol) wurde langsam eine 3,0 M Etherlösung von Phenylmagnesiumbromid (2,6 ml, 7,8 mMol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem 1 h lang gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung langsam mit verdünnter wäßriger Salzsäure Tropfen für Tropfen versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, welches mittels S2.ulenchromatographie auf Silikagel (SiO&sub2;: 50 g, Ethylacetat: Hexan = 1:1) geremigt wurde. Dann wurde die erwünschte Fraktion unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man die Titelverbindung (0,84 g) erhielt. Das Produkt kristallisierte bei Raumtemperatur (Sdp.: 104 - 109 ºC (0,25 15 mmHg); Schmp.: 63 - 64ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,31 (br. s, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 7,61 (dd, J=8 Hz, J'= 1Hz, 1H), 8,56 (d,J=5Hz, 1H)). Referenzbeispiel 6 Phenyl-[2-(1-methylpiperidyl)]methanol
  • Eine Mischung aus Phenyl(2-pyridyl)methanol (6,24 g, 33,7 mMol) und Iodmethan (8,00 g, 56,3 mMol) wurde in einem verschlossenen Röhrchen aus rostfreiem Stahl bei 110 ºC 1 h lang umgesetzt. Zu der Lösung des Reaktionsproduktes in Methanol (100 ml) wurde langsam Natriumborhydrid (7,65 g, 0,20 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, und das Lösemittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Ether. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man ein Produkt als braunes Öl erhielt. Danach wurde das Öl in Ethanol (100 ml) gelöst, gefolgt von einer Zugabe von Platinoxid (0,23 g). Die Mischung wurde einer katalytischen Hydrierung (Wasserstoffdruck: 3 kg/cm²) bei Raumtemperatur unterzogen. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man die Titelverbindung (2,00 g) erhielt. Referenzbeispiel 7 Herstellung beider Enantiomeren von 1-Methyl-2-piperidinmethanol
  • Eine Mischung von l-Methyl-2-piperidinmethanol (48,8 g, 0,378 Mol) und Dibenzoyl-D- weinsäure-Monohydrat (130,0 g, 0,363 Mol) wurde in Ethanol (200 ml) unter Erwärmung gelöst. Zusätzliches Ethanol (50 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt. Es trat Kristallisation auf Nachdem 3 h lang gerührt worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und luftgetrocknet. Der derart erhaltene blaßbraune Feststoff (73,4 g) wurde in Ethanol (160 ml) unter Erwärmung gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, um eine Umkristallisation auszuführen. Ausgefallene Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und dann im Vakuum (50 ºC) getrocknet, wodurch man blaßgelbe Kristalle erhielt (52,3 g, 59 %). Die spezifische Rotation des Produktes betrug [α]D = +90 º (c = 1,02, MeOH). Die Kristalle wurden in 3 N wäßriger Salzsäure (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 x 200 ml) gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit pulverförmigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert > 10 eingestellt, und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform (2 x 300 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das (+)-Enantiomer der Titelverbindung (8,68 g, Ausbeute: 64 %) wurde als blaßgelbes Öl erhalten = + 33,4 º (c 1,67, MeOH)).
  • Es wurde das (-)-Enantiomer in gleicher Weise wie oben unter Verwendung von Dibenzoyl-Lweinsäure hergestellt ([α]D = - 34,7 º (c = 1,47, MeOH)). Referenzbeispiel 8 Herstellung beider Enantiomeren von 1 -Methyl-2-piperidin-1-ethanol
  • Zu einer auf -78 ºC gekühlten Dichlormethan (75 ml)-Lösung von Oxalylchlorid (3,04 ml, 33,9 mMol) wurde langsam tropfenweise eine Dichlormethan (15 ml)-Lösung von DMSO (5,2 ml, 67,8 mMol) hinzugesetzt. Dann wurde eine Dichlormethan (30 ml)-Lösung von (-)-1- Methyl-2-piperidinmethanol (3,04 g, 23,8 mMol), hergestellt in Referenzbeispiel 7, tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 30 min lang gerührt. Triethylamih (22 ml, 150 mMol) wurde langsam hinzugetropft, und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf etwa 10 ºC erhöht, gefolgt von der Zugabe von Wasser (65 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man ein Rohprodukt als ein braunes Öl erhielt (3,00 g). Der derart erhaltene rohe Aldehyd wurde sofort im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Zu einer Lösung des rohen Aldehyds (3,00 g, 33,8 mMol) in Ether (100 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine 1,0 M Etherlösung von Methylmagnesiumiodid (25 ml, 25 mMol) hinzugesetzt. Danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml). Die Mischung wurde mit Chloroform (2 x 100 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und ein Rohprodukt wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man das (-)- Enantiomer der Titelverbindung (1,04 g) erhielt. (Sdp.: 95 - 96 ºC (18 mmHg), [α]D = - 18,5º (c = 2,05, CHCl&sub3;). (79 % e. e. nach der HPLC-Analyse).
    • Beispiel 43
  • Die in den obenstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen wurden jeweils bezüglich des Antagonismus gegenüber 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren getestet.
  • Die Verabreichung von 5-HT (Serotonin) an betäubte Ratten über die Jugularvene führte zu einer temporären Bradykardie (von Bezold-Jarisch-Reflex) (A. S. Paintal, Physiol. Rev., 53, 159 - 227 (1973)). Es wurde von Richardson et al. (Nature, 316, 126 - 131 (1985)) gezeigt, daß der 5-HT-induzierte Reflex über die 5-HT&sub3;-Rezeptoren entsteht. Demzufolge kann ein effektiver und selektiver Antagonismus gegenüber 5-HT an 5-HT&sub3;-Rezeptoren durch eine Verbindung der Erfindung, sofern vorhanden, durch die Inhibierung dieses Reflexes gezeigt werden.
  • So wurden Ratten mit Urethan (1 g/kg, i. p.) betäubt und bezüglich des Blutdruckes und des Herzschlages über die linke Oberschenkelarterie überwacht. Die prozentuale Inhibierung wurde berechnet aus der durch 5-HT (30 µg/kg) induzierten Bradykardie, gegeben 5 min im Anschluß an eine intrajugularen Verabreichung einer Verbindung der Erfindung, wobei die Bradykardie, die durch die intrajugulare Verabreichung von 5-HT induziert wurde, herangezogen wurde. Die prozentuale Inhibierung ist in der untenstehenden Tabelle aufgelistet.
  • In diesem Test wurden alle Testverbindungen in Form des Hydrochlorids getestet, außer der durch die Arbeitsweise des Beispiels 5 hergestellten Verbindungen (quarternäres Ammonium salz). Somit wird die Konzentration des Testarzneimittels bezüglich der Konzentration des Hydrochlorids ausgedruckt, mit Ausnahme der Verbindungen, die durch die Arbeitsweise des Beispiels 5 hergestellt wurden. Die in Beispiel 15 hergestellte Verbindung wurde in Form des Dihydrochlorids getestet. 5-HT&sub3;-Antagonismus
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Formulierungen gemäß der Er findung, in denen der Ausdruck "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel (I) angibt. Tabletten (pro Tablette)
  • Die oben genannten Bestandteile wurden einheitlich vermischt, wodurch man Pulver flir das direkte Pressen erhielt. Die Pulver wurden in einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit jeweils 6 mm im Durchmesser und einem Gewicht von 100 mg geformt.
    • Körnchen (pro aufgteiltem Päckchen)
  • Wirkstoff 10 mg
  • Lactose 90 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • kristalline Cellulose 50 mg
  • Hydroxypropylcellulose 10 mg
  • Ethanol 9 mg
  • Der Wirkstoff, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden einheitlich vermischt, und eine Lösung von Hydroxypropylcellulose in Ethanol wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde mittels Extrusion geknetet und in einer Körnung granuliert. Die Körnchen wurden dann in einem Trockner bei 50 ºC getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden zu Körnchengrößen zwischen 297 µm und 1460 µm gesiebt, wodurch man eine Körnchenformulierung erhielt, die 200 mg pro aufgteiltem Päckchen wog. Sirupe
  • Raffinadezucker, D-Sorbitol, Methylparaoxybenzoat, Propylparaoxybenzoat und der Wirkstoff wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung des Aromas in Ethanol hizzugesetzt. Die Mischung wurde dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Injektionen
  • Natriumchlorid und der Wirkstoff wurden in destilliertem Wasser gelöst, wodurch eine Lösung mit einer Gesamtmenge von 1,0 ml erhalten wurde. Zäpfchen
  • Glycerin wurde zum Wirkstoff hinzugesetzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Die Lösung wurde mit Polyethylenglykol 4000 versetzt, und die Mischung wurde erwärmt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde in eine Zäpfchenform gegossen und durch Kühlen verfestigt, wodurch man Zäpfchen erhielt, welche jeweils 1,5 g wogen.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel (I)
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, Benzyl oder eine Indolylcarbonylgruppe ist, R&sub2; 2-Piperidyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl oder Pyridyl ist, wobei jede der heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls an einem N- oder C-Atom durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und ein oder mehrere Wasserstoffatome in einer Alkylenkette -(CH&sub2;)n- gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Phenyl- und/oder Hydroxylgruppe substituiert ist/sind, oder die Alkylenkette durch Benzyl substituiert ist, wenn R&sub1; H ist, n 1 ist und R&sub2; 1-Methyl-2-piperidyl ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein quarternäres Ammoniumsalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl oder Indol-3-ylcarbonyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; 2-Piperidyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl oder Pyridyl ist, welches an einem N- oder C-Atom durch C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl substituiert ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, worin n 1 bis 3 ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4, worin die Alkylenkette -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;- durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Hydroxyl substituiert ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz oder quartemäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit mindestens einem physiologisch annehmbaren Träger oder Corrigens.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einem physiologisch annehmbaren Salz oder quarternären Ammoniumsalz davon, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder ihrer reaktiven Derivate
worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
HO - (CH&sub2;)n - R&sub2; (III)
worin R&sub2; und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen und, sofern erforderlich, Umwandlung der resultierenden Verbindung in einer freien Base zum physiologisch annehnibaren Salz oder quarternären Ammoniumsalz davon.
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