JPH04297456A - フェニルピペリジノイルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉのフェニルピペリ
ジノイルアミン誘導体及びこれを含有する、殊にクラス
ＩＩＩの抗不整脈薬及びσ−受容体として使用するため
の薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】フェニルピペリジノイルアミンは、ベル
ギー特許（ＢＥ）第６７８０６３号明細書（抗プロトン
作用）及び米国特許（ＵＫ）第４９０２８００号明細書
（インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）−１−
抑制剤）中に記載されている。更に、抗ヒスタミン作用
を有するピペリジノイルアミンは、ドイツ特許（ＤＲＰ
）第７４９８８７号明細書（１９４１）；セルコブニコ
ウ（Ｅ．Ｃｅｒｋｏｖｎｉｋｏｗ）等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．７４、１６４８、１６５８及び１６６１（１９４１
）及びハーン（Ｖ．Ｈａｈｎ）等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ２６、１１３２（１９４３）中に記載されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、改良された
特性を有する、ヴォーガン・ウイリアムズ（Ｖａｕｇｈ
ａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（メカニスムス・アンド・ト
リートメント・オブ・カルディアック・アルヒスミアス
（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
　ｏｆ　Ｃａｒｄｉａｃ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）；
発行者、ライザー（Ｈ．Ｊ．Ｒｅｉｓｅｒ）及びホロビ
ッツ（Ｌ．Ｎ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚ）、Ｖｅｒｌａｇ　Ｕ
ｒｂａｎ　ｕｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ、Ｂａ
ｌｔｉｍｏｒｅ　ｕｎｄ　Ｍｕｅｎｃｈｅｎ１９８５、
Ｋａｐｉｔｅｌ　ＩＩ．Ｃ）によるクラスＩＩＩの新規
抗不整脈薬を開発することを課題とした。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この課題は、式Ｉ：

【０
００５】

【化３】

【０００６】［式中Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ４又は

【０
００７】

【化４】

【０００８】を表わし、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立し
てＨ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わすか、又は一緒に
なって鎖（ＣＨ２）ｎ（ここでｎ＝４又は５である）を
表わし、かつＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニ
ルを表わす］のフェニルピペリジノイルアミン並びにそ
の生理学的に認容性の塩により解決される。

【０００９】本発明の化合物は、次の方法により製造す
ることができる：

【００１０】

【化５】

【００１１】ピペリドンＩＩ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１
９８１、６０６−６０８）と、高めた温度で、酸触媒下
に、例えばｐ−トルオールスルホン酸及びギ酸とを、非
プロトン性溶剤、例えばトルオール中で、脱水下に反応
させてエナミンＩＩＩにし、これと例えばホウ水素化ナ
トリウム又は水素／Ｐｄ／木炭とを、慣例の水溶液、例
えばアルコール中で反応させることにより、本発明の化
合物Ｉに変えることができる。同様に、Ｉは、ピペリド
ンＩＩと慣例の溶剤、有利にはアルコール中に溶かした
アミンＨＮＲ２Ｒ３とを、反応条件下、例えばシアンホ
ウ水素化ナトリウム又は水素／Ｐｄ／木炭の存在下で直
接反応させることより得られる。芳香族ハロゲン化物Ｉ
Ｖ（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）に由来して、塩基、例え
ば炭酸カリウムの存在下で、高めた温度、特に５０〜１
５０℃で、有利な極性媒体、例えばアルコール及びジメ
チルホルムアミド中でのアミンＶとの反応により、同様
にＩが生じる。

【００１２】場合により、こうして得られたフェニルピ
ペリジノイルアミンを、生理学的に認容性の酸の酸付加
塩に変える。慣例の生理学的に認容性の酸の調合は、例
えばフォルトシュリッテ・デア・アルツナイミッテルフ
ォルシュング（Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒ　Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ；１９６６、
Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｄ．１０、
２４４〜２８５、西独、スイス）から引用することがで
きる。

【００１３】酸付加塩は、一般に、自体公知の方法で、
遊離塩基又はその溶液と、相応する酸又はその溶液とを
、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール
、エタノール又はプロパノール又は低級ケトン、例えば
アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケ
トン又はエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサン中で混合することにより得ら
れる。良好な結晶析出のために、公知溶剤の混合物を使
用することができる。更に、式Ｉのフェニルピペリジノ
イルアミンの酸−付加化合物の薬剤学的に代替可能な水
溶液が、酸水溶液中での遊離塩基の溶解により製造する
ことができる。

【００１４】本発明によるフェニルピペリジノイルアミ
ンは、クラスＩＩＩの抗不整脈薬である。更に、このフ
ェニルピペリジノイルアミンは、σ−受容体に対して親
和性を示し、かつ従って潜在的な抗精神薬、抗痙攣薬及
び神経保護薬である（Ｆ．Ｃ．Ｔｏｒｔｅｌｌａ　ＴＩ
ＢＳ　１０、５０１、ｆ．（１９８９）参照）。更に、
この化合物がＡＴＰ−感受性Ｋ−路を遮断することが判
明した（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　
１１、９７〜１１８（１９８８）参照）。

【００１５】従って、本発明は、慣例の担持剤及び／又
はガレーン式助剤の他に、作用物質として式Ｉの化合物
を含有する、局所−及びとりわけ全身性使用のための治
療薬にも関する。

【００１６】治療薬又は調合物の製造は、所望の施与法
に相応する慣例の液体又は固体の担持剤又は希釈剤及び
常法で使用される製薬−技術の助剤を用いて、かつ使用
するのに好適な用量を用いて、常法で、例えば作用物質
と、このような製剤に自体公知の固体又は液体担持剤及
び助剤とを混合させることにより行なわれる。

【００１７】この薬剤は、経口、非経口又は局所的に投
与することができる。このような調合物は、例えば次の
ものである：錠剤、膜コーティング錠剤（Ｆｉｌｍｔａ
ｂｌｅｔｔｅｎ）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粉剤、
溶液又は懸濁液、輸注−又は注射溶液並びにペースト、
軟膏、ゲル剤、クリーム、ローション、散剤、溶液又は
エマルジョン及びスプレー剤。

【００１８】この治療薬は、本発明により使用すべき化
合物を、局所使用で、濃度０．０１〜１％、及び全身性
使用で、特に体重１ｋｇ当たり１回量０．１〜２５ｍｇ
含有していてよく、かつ病気の種類及び重さによりそれ
ぞれ１日１回以上に配量して投与することができる。

【００１９】常法で使用される製薬−技術の助剤は、例
えば次のものである；局所使用のためには、アルコール
、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル
化されたヒマシ油又はオキシエチル化された水素化ヒマ
シ油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレート、
パラフィン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、ステアレート並びに
エトキシル化された脂肪族アルコール、全身性使用のた
めには、乳糖、プロピレングリコール及びエタノール、
澱粉、タルク、ポリビニルピロリドン。場合により製剤
には、酸化防止剤、例えばトコフェロール並びにブチル
化されたヒドロキシアニソール又はブチル化されたヒド
ロキシトルオール、又は味改良添加剤、安定化剤、乳化
剤、漂白剤等を加えることができる。製薬調合物の製造
時に使用される全ての物質は、毒物学的に危険がなく、
かつ使用する作用物質と相容性であることを前提として
いる。

【００２０】抗不整脈作用 再分極阻害物質としてのフェニルピペリジノイルアミン
Ｉの作用は、ＥＫＧ−測定により立証することができる
。その際、心周期は、時間的に心収縮期（心臓の収縮）
（ＱＴ−間隔とも称する）と心拡張期（心室の充血によ
る心臓の弛緩）に分けられる。再分極阻害物質は、ＱＴ
−間隔を延長させる作用をし、房室−移行時間（ＰＱ−
間隔）及び緊張時間（ＱＲＳ−間隔、心収縮開始から半
月弁が開くまで）を実質的に変化することはない。

【００２１】本発明による化合物の再分極阻害物質とし
ての作用は、動物実験で、ＥＫＧ−測定により、例えば
モルモット心臓で調べることができる（Ｂａｓｉｃ　Ｒ
ｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ８２（１９８７）４３７；Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２１（１９８９）１
９５参照）。その際、複数の物質の作用を比較するため
に、例えば作用物質を、ＱＴ−出発値の２０％増加を生
じる（ＥＤ２０％）用量で使用する。ここで、それぞれ
の物質の配量値の対数を、実験で測定されたＱＴ−期間
の相対変化に対してプロットし、かつ線形回帰を用いて
直線の機能方程式を得、次いでこれからＥＤ２０％−値
を計算することができる。

【００２２】この方法を用いて、ＥＤ２０％−値を測定
した（第１表参照）。比較物質として、Ｄ−ソタロール
（Ｓｏｔａｌｏｌ）を使用した。

【００２３】実験動物として、体重３００〜３５０ｇを
有する雄ドゥンシン−ハルトレイ（Ｄｕｎｃｉｎ−Ｈａ
ｒｔｌｅｙ）−モルモットを使用した。ヘパリン１２５
０Ｉ．Ｅ／体重ｋｇの施与の３０分後に、動物を頸部打
撃により殺した。血抜きのため動脈切断後に、胸部を開
き、心臓を摘出し、かつ灌流装置に接続した。灌流は、
ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）により、酸
素に富んだ、３７℃まで加温したクレブス−ヘンゼライ
ト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）−液（ＮａＣｌ
６８９６ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ３５０ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ４
２８５ｍｇ／ｌ；ＣａＣｌ２３７０ｍｇ／ｌ；ＫＨ２Ｐ
Ｏ４１６１ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ３２０９０ｍｇ／ｌ；
グルコース２０００ｍｇ／ｌ）を用いて行なった。その
際、全容量が１００ｍｌである際に、時間単位当たりの
灌流容量を、４〜６ｍｌ／ｍｉｎ及び灌流圧６０〜７０
ｍｍＨｇに調節した。３０分の平衡時間後に、循環灌流
させた。

【００２４】ＥＫＧ−測定は、心臓表面上には左冠状動
脈の上範囲に、かつ心臓の裏側には弁平面の上に取り付
けた銀電極２個で記録した。ＰＱ−、ＱＴ−及びＱＲＳ
−時間並びに心臓周期を測定した。

【００２５】物質の添加は、１５分間隔で、累積的に灌
注物に行なった。

【００２６】 　　第１表 　　　　　　Ｄ−ソタロールと比較した、例１の化合物
のＱＴ−時間延長作用　　　　　　　　例Ｎｏ．　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＥＤ２０％［μモル／
ｌ］　　　　　　─────────────────
─────────　　　　　　　　　　１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　　
　　　Ｄ−ソタロール　　　　　　　　　　　　　　１
６σ−受容体への結合 使用した結合効力検定（［３Ｈ］−ジトリルグアニジン
の結合）により、ハロペリドールに対して高い親和力を
有するが、フェンシクリジン及びオポイデン（Ｏｐｏｉ
ｄｅｎ）に対しては僅かな親和力しか有さない、いわゆ
る「ハロペリドール敏感性−σ−受容体」が検出される
。

【００２７】方法： α）膜調製 ラッテ大脳を、１０倍容量の均質緩衝液（トリス（ヒド
ロキシメチル）−アミノ−メタン５０ｍモル、エチレン
ジアミンテトラアセテート０．１ｍモル、ｐＨ＝７．７
）中で、ポリトロン−ホモジナイザーを用いて均質化し
た（２０ｓｅｃ）。４００００回転／ｍｉｎで１５分の
遠心分離後に、得られたペレットを再懸濁させ、かつ懸
濁液を更に１５分間、４００００回転／ｍｉｎで遠心分
離した。この際得られたペレットを、５倍容量の均質化
緩衝液中に再懸濁させ、かつ更に使用するまで液体窒素
中で凍結させた。

【００２８】β）σ−結合試験 試験物質及び膜（蛋白質０．３ｍｇ）を温置緩衝液０．
３ｍｌ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタン
５ｍモル、エチレンジアミンテトラアセテート０．１ｍ
モル、ｐＨ＝７．７）中で、３７℃で４５分間温置した
。［３Ｈ］−ジトリルグアニジン１０００００ｄｐｍ（
５４．５Ｃｉ／ｍモル）の添加後に、１時間温置した。 膜をＧＦ／Ｂ−フィルター（ｄｕｎｎ−Ｌａｂｏｒｔｅ
ｃｈｎｉｋ、Ａｓｂａｃｈ）上で濾過し、かつ３７℃の
温かい洗浄緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）−アミ
ノ−メタン５ｍモル、エチレンジアミンテトラアセテー
ト０．１ｍモル、ｐＨ＝７．４）を用いて洗浄した。フ
ィルター上に残っている放射能を液体−シンチレーショ
ン計数計により測定した。結合データを反復適応プログ
ラムにより解析した。

【００２９】 　　第２表 　　　　　　１，３−ジ−ｏ−トリル−グアニジン（Ｄ
ＴＧ）に比較した、［３Ｈ］−　　　　　　ＤＴＧ−結
合位置のための例２の化合物の活性定数Ｋｉ　　　　　
　　　例Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｋｉ［ｎＭ］　　　　　　─────────────
────────────　　　　　　　　　　　　２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９　
　　　　　　　ＤＴＧ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２９出発物質 調製１ メタノール２００ｍｌ中の１−（４−ニトロフェニル）
−４−ピペリドン５．０ｇ（２２．７ｍモル）、酢酸１
．４ｇ（２２．７ｍモル）及びジエチルアミン３．４ｇ
（４５．４ｍモル）に、室温で、シアンホウ水素化ナト
リウム１．４ｇ（２２．７ｍモル）を滴加した。全てを
、１６時間撹拌し、かつ引き続き、溶剤を真空中で除去
した。残分を酢酸エチルエステルと水とに分け、有機相
を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。こうして得られた
生成物を、アセトン中に入れ、かつエーテル性塩化水素
−溶液を用いて沈殿させた。４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジンヒド
ロクロリドが得られた。融点１８３〜１８４℃。

【００３０】調製２ トルオール１５０ｍｌ中の１−（４−ニトロフェニル）
−４−ピペリドン５．０ｇ（２２．７ｍモル）、ジエチ
ルアミン１６．０ｇ（２２０ｍモル）及びギ酸５ｍｌを
、還流下に５時間、水分離機を付して煮沸した。溶剤を
、真空下に除去すると、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）−１−（４−ニトロフェニル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジンが粗生成物として得られた。エタノ
ール１５０ｍｌ中のこの粗生成物に、１０℃でホウ水素
化ナトリウム３．４５ｇ（９２．５ｍモル）を滴加した
。全てを、室温で３時間撹拌し、かつ引き続き、溶剤を
真空中で除去した。残分を水と塩化メチレンとに分け、
有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。この組成物
を僅かなイソプロパノール中に溶かし、かつエーテル性
塩化水素溶液を加えた。４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
）−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジンヒドロク
ロリド５．５ｇが得られ、これは、調製１の生成物と同
じものであった。融点１８３〜１８４℃。

【００３１】

【実施例】例１ 調製１からの生成物５．０ｇ（２０．２ｍモル）を常法
で、メタノール中のＰｄ／木炭に接して水素化させた。 １−（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）−ピペリジンが得られた。

【００３２】水不含のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中
のこの生成物４．４ｇ（２０．２ｍモル）及びピリジン
１．７ｇ（２１ｍモル）に、０〜５℃で、テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中に溶かしたメタンスルホニルクロリド
２．４ｇ（２１ｍモル）を滴加した。室温で６時間撹拌
し、かつ沈殿した生成物を分離した。４−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）−１−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）−ピペリジンが得られた。融点２１４〜２１５
℃。

【００３３】例２ ジメチルホルムアミド／ｎ−プロパノール（１：１）中
の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン２．１ｇ
（１３．２５ｍモル）、４−フルオロアセトフェノン１
．８ｇ（１３．２５ｍモル）及び炭酸カリウム７．３ｇ
を還流下に２０時間乾燥させた。フマル酸塩として結晶
化した、１−（４−アセトフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−ピペリジン１．９ｇが得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ４又は 【化２】 を表わし、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立してＨ又はＣ１
   〜Ｃ４−アルキルを表わすか又は一緒になって鎖（ＣＨ
   ２）ｎ（ここでｎ＝４又は５である）を表わし、かつＲ
   ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルを表わす］の
   フェニルピペリジノイルアミン並びにその生理学的に認
   容性の塩。