DK165741B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK165741B DK165741B DK376183A DK376183A DK165741B DK 165741 B DK165741 B DK 165741B DK 376183 A DK376183 A DK 376183A DK 376183 A DK376183 A DK 376183A DK 165741 B DK165741 B DK 165741B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxy
- azetidine
- preparation
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC=C1 XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)azetidin-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(O)C1 DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-phenoxyazetidine Chemical compound C1C(OC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(C#N)=C1 ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDQPJIQUZYADI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-(1-phenylethyl)azetidin-3-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(O)C1 YNDQPJIQUZYADI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YVTAVJKTZASBCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(azetidin-3-yloxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CNC1 YVTAVJKTZASBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQACMODHDVHPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(azetidin-3-yloxy)phenyl]ethanone;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CNC1 HMQACMODHDVHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZOZPOOEFACRAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 WZOZPOOEFACRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1 VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRNHDWWZTUGFV-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yloxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CNC1 FVRNHDWWZTUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIXSWIGWRZIMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KEIXSWIGWRZIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVJNNNOAZPTPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 MWVJNNNOAZPTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCOIGAZPOOQJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 GQCOIGAZPOOQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPTURSWCQXHHP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(F)=C1 RGPTURSWCQXHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIITHAOPCRHAB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)azetidine Chemical compound FC1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 FZIITHAOPCRHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSJSWJANFJVQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC(F)=C1 XNSJSWJANFJVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNSXPQTRUBVSG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenoxy)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 AGNSXPQTRUBVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDJMMAYRLLUGO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1CN(C(C)C=2C=CC=CC=2)C1 ZXDJMMAYRLLUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSJTMKMFQYNNH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C)C=C1 VUSJTMKMFQYNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKNMSBWUNXFSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1CN(C(N)=O)C1 VOKNMSBWUNXFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXGQYXFUVSJEW-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-3-yloxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 CCXGQYXFUVSJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1OC1CNC1 UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJZIQCISLMKFU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 YDJZIQCISLMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical group [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N dezinamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PZSYSFIBRGYUSH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;3-phenoxyazetidine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1NCC1OC1=CC=CC=C1 PZSYSFIBRGYUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBUPTTNVSQUORY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 ZBUPTTNVSQUORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEOSEWRUCNPFCW-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 WEOSEWRUCNPFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165741 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-phenoxy-l--azetidincarboxamider, som udviser antikonvulsiv virkning hos dyr, og som er virksomme ved behandling af epilepsi hos 5 mennesker.
I US patentskrift nr. 4.226.861 beskrives N-lavere--alkyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamider, som har antikonvulsiv virkning, og som er nyttige ved behandling af epilepsi.
10 De her omhandlede forbindelser har vist sig at være metaboliter i blodstrømmen hos dyr behandlet med de ovennævnte N-lavere-alkyl-analoge og har vist sig at have en længere levetid i blodstrømmen og en mere vedvarende antikonvulsiv virkning end de tilsvarende N-lavere-alkyl-ana-15 loge.
De her omhandlede forbindelser er endvidere fri for xnuskelaf s lappende bivirkninger ved en virksom antikonvulsiv dosis sammenlignet med de N-lavere-alkyl-analoge, som udviser muskelafslappende egenskaber ved en virksom antikon-20 vulsiv dosis.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxy-l-azetidincarboxamider med formlen I
25 0 /\ /=vJRl)n
HgN-C-N fj hvori R1 er valgt blandt fluor, lavere alkyl, lavere alkoxy, 30 trifluormethyl, acetyl og aminocarbonyl, og n betyder 0-3, hvorved R1 kan være ens eller forskellige, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Ved den yderligere definition af symboler i formlen I 35 og hvor de ellers forekommer i beskrivelsen og i kravene, har udtrykkene den følgende betydning.
DK 165741 B
2
Udtrykket "lavere alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med op til 8 carbonatomer inkl.
Som eksempler skal nævnes sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, amyl, iso-5 amyl, hexyl, heptyl og octyl.
Udtrykket "lavere alkoxy" har formlen 0-lavere alkyl.
Forbindelserne med formlen I er nyttige på grund af deres farmakologiske virkning på centralnervesystemet.
Fremgangsmåden til afprøvning af forbindelserne for 10 deres antikonvulsive virkning og sammenligning· med kendte forbindelser er baseret på vurderingsmetoder beskrevet af E.A. Swinyard i EPILEPSIA 10: s. 107-119 (1969) og i J.
PHARMAC. EXPTL. THERAP. 106*. s. 319-330 (1952) som forklaret mere detaljeret nedenfor. Observationer for muskel-15 afslappende virkning hos forbindelserne foretages ved begyndelsen af forsøget før indgift af det konvulsive middel.
Reaktionsrækkefølgen ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I er vist i reaktionsskema I. Forbindelser med formlen III, hvori R2 er α-methylbenzyl eller 20 diphenylmethyl, fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen IV og V ved temperaturer på op til ca. 80-100°C i 2-5 timer i dimethyl formamid. Forbindelser med formlen II fremstilles ved hydrogenolyse af forbindelser med formlen III, sædvanligvis i nærværelse af et lavere alkanolopløs-25 ningsmiddel, hvor ethanol foretrækkes. Hydrogenolysehas- tigheden afhænger noget af tid og temperatur, idet en højere temperatur sædvanligvis nedsætter den tid, der er nødvendig til fuldstændig hydrogenolyse. Typiske tider varierer fra ca. 3 timer til ca. 24 timer ved temperaturer på 50-90"C.
30 35
O
3
DK 165741 B
Reaktionsskema I
5 /T^(Rl)n r2_N^\>__0H + F—\^Jj
V IV
10 ''
III
Ha
Pd/c o 11 20 11 H2NC-NHN02
V
25 formel I
2 R = a-methylbenzyl eller diphenylmethyl.
R1 = lavere alkyl, lavere alkoxy, fluor, trifluor-methyl, acetyl eller aminocarbonyl.
30 n er 0-3, hvorved kan være ens eller forskellige.
35
O
4
DK 165741 B
I det sidste trin omsættes forbindelser med formlen II med nitrourinstof i opløsning til dannelse af produkterne (I), f.eks. hensigtsmæssigt i en blanding af ethanol og methylenchlorid eller acetone ved stuetemperatur, ind-5 til analysen viser, at reaktionen hovedsagelig har fundet sted. Produkterne isoleres ved inddampning af reaktionsopløsningen, fordeling med vand og et organisk opløsningsmiddel for produktet og inddampning af det organiske opløsningsmiddellag og omkrystallisation.
10 Når forbindelser med formlen II eller III isoleres som et syreadditionssalt ved en syntesefremgangsmåde, og det er ønskeligt at opnå den frie base, fordeles saltene i en fortyndet, vandig, basisk opløsning og et egnet organisk opløsningsmiddel for den frie base, hvorpå den frie 15 base isoleres ved tørring og fordampning af det organiske opløsningsmiddel.
Fremstillingerne 1-18 illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen II og deres forløberforbindelser, og eksemplerne illustrerer den endelige omdannelse til 20 forbindelser med formlen I.
Fremstilling 1 3-(3-Chlorphenoxy)-1-(a-methylbenzyl)-azetidin-oxalat 25 393 g (1,3 mol) 1-(α-methylbenzyl)-3-hydroxyazetidin- maleat fordeles i fortyndet kaliumhydroxid/benzen. Den fraskilte tørrede benzenopløsning koncentreres, og olieresten opløses i 250 ml dimethylformamid og sættes dråbevis til en omrørt suspension af 53 g (1,1 mol) 50%'s 30 natriumhydrid i 750 ml dimethylformamid ved 90°C. Blandingen opvarmes ved 90°C i 1 time, og der tilsættes dråbevis ved 90°C 130,5 g (1 mol) 3-chlorfluorbenzen. Blandingen tilbagesvales i 3 timer, afkøles og fordeles mellem isopropylether og fortyndet natriumhydroxid. Isopropyl-35 etheropløsningen tørres og -koncentreres, og remanensen sættes til 1200 ml isopropylalkohol indeholdende 90 g (1
O
5
DK 165741 B
mol) oxalsyre. Oxalatsaltet omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 263 g (69%)f smp. 141-144°C.
Analyse for ci9H20C^NO5: C% H% N% 5 Beregnet: 60,40 5,34 3,71
Fundet: 60,19 5,55 3,60
Fremstilling 2 1-(a-Methylbenzyl)-3- (4-trifluormethylphenoxy)-azetidin 10 Maleatsaltet af 1-(a-methylbenzyl)-3-hydroxy-azeti- din (78,6 g, 0,20 mol) fordeles mellem benzen og fortyndet natriumhydroxid, og benzenlaget tørres, filtreres og koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml tør dime thy lf ormamid og sættes dråbevis i et hurtigt 15 tempo til en omrørt suspension af 10,1 g (0,22 mol) na-triumhydrid (50%'s i mineralolie) i 150 ml tør dimethyl-formamid ved 90°C. Opløsningen opvarmes ved 90°C i 1 time, hvorpå den behandles dråbevis med 32,0 g (0,20 mol) 4-tri-fluormethylf luorbenzen. Opløsningen tilbagesvales i 3 20 timer. Den afkølede opløsning fordeles mellem vand og iso-propylether, og etherlaget ekstraheres med fortyndet saltsyre. Det vandige syrelag gøres basisk med koncentreret natriumhydroxid og is og ekstraheres med isopropylether.
Etherlaget koncentreres, og remanensen destilleres ved 25 150-160°C/0,2 mm, hvorved fås 25,6 g af produktet.
Analyse for C]_8H18F3N0: C% H% N%
Beregnet: 67,28 5,65 4,36
Fundet: 67,27 5,84 4,34 30
Fremstilling 3-7 foretages i overensstemmelse med fremgangsmåderne, som er nærmere beskrevet i fremstilling 1 og 2fved omsætning af l-(a-methylbenzyl)-3-azetidinol med det passende substituerede fluorbenzen. De fysiske kon-35 stanter er vist i tabel I.
6
DK 165741 B
O
Tabel I
C 6¾ ( CH3) CH-Ϊ^^^— O—^ 5 Smp.
(kp.)
Fremstilling_R__Salt_ 3 2-CONH2 148-152 4 4-CN 65-68 10 5 3”CF3 150-153 (CCX)H)2 6 2“CF3 162-163 (COOH)2 7 3-CN (185-190)^ 1 = ved 0,2 mm.
15
De analytiske data for fremstilling 3-7 er vist i tabel II.
20 Tabel II
Analytiske data for fremstilling 3-7
Empirisk Beregnet Fundet_
Fremstilling formel_C_H_N_C_H_N
25 3 C18H20N2°2 72,95 6,80 9,45 72,56 6,78 9,32 4 C18H18N2° 77,67 6,52 10,06 77,61 6,53 10'01 5 C2QE20F^D5 58,39 4,90 3,41 57'99 4'97 3'39 6 ^0¾)^1¾ 58,39 4,90 3,41 58'15 4'89 3'37 7 C18H18N2° 77,67 6,52 10,06 77,32 6,54 9,87 30 _ 35
O
7
DK 165741 B
Fremstilling 8 3- [1- (α-MethyIbenzyl) -3-azetidinyloxy]-benzamid-oxalat 50/0 g (0/18 mol) 3-[1-(a-methylbenzyl)-3-azetidinyl-oxy]-benzonitril i 500 ml tert.butylalkohol behandles med 5 50/0 g fint formalet kaliumhydroxid. Blandingen omrøres ved tilbagesvaling i 30 minutter. Der sættes is og vand til reaktionsblandingen, og det organiske lag isoleres og tørres over natriumsulfat. Den tørrede filtrerede opløsning koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses 10 i methanol og behandles med et ækvivalent oxalsyre, og oxalatsaltet omkrystalliseres fra ethanol, hvorved fås 11,4 g (16%) produkt, smp. 145°C.
Analyse for C2oH22N2°6: C% H% N% 15 Beregnet: 62,17 5,74 7,25
Fundet: 62,17 5,80 7,20
Fremstilling 9 4- [1-(a-Methylbenzyl)-3-azetidinyloxy]-benzamid 20 Til 45,0 g (0,16 mol) 3-[1-(a-methylbenzyl)-3-azeti- dinyloxy]-benzonitril i 500 ml tert.butylalkohol sættes 45,0 g fint formalet kaliumhydroxid. Blandingen omrøres og tilbagesvales i 30 minutter. Der tilsættes is og vand, og der udskiller et tykt, hvidt, fast stof. Det faste stof om-25 krystalliseres fra toluen, hvorved fås 30,0 g (63%) produkt, smp. 174-178°C.
Analyse for ^ΐ8Η20Ν2Ο2: C% H% N%
Beregnet: 72,05 6,80 9,45 30 Fundet: 73,06 6,79 9,44 35 o 8
DK 165741 B
Fremstilling 10 l-Diphenylmethyl-3-phenoxyazetidin
Til en omrørt suspension af 8,6 g (0,22 mol) natriumamid i 100 ml tør toluen sættes 18,2 g (0,2 mol) phenol i 5 50 ml tør toluen. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C
forhøjes temperaturen til 8Q°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 63,4 g (0,2 mol) l-diphenylmethyl-3--methylsulfonyloxyazetidin i 200 ml tør toluen. Efter yderligere 2 timer ved 80°C behandles den afkølede blanding 10 med vand, og toluenlaget ekstraheres med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres og koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen krystalliseres to gange fra en vand-iso-propanol-blanding. Den frie base smelter ved 83-85°C.
Analyse for C22H21NO: 15 C% H% N%
Beregnet: 83,78 6,71 4,44
Fundet: 83,69 6,81 4,41
Fremstilling 11 20 3-(Phenoxy)-azetidin-methansulfonat
En 200 ml opløsning af 7,8 g (0,025 mol) 1-diphenyl-methyl-3-phenoxyazetidin i ethanol behandles med 20%'s Pd (OH)2 på carbon og hydrogeneres i 23 timer ved ca. 3,16 kg/cm2 og 80°C. Blandingen filtreres, og filtratet koncen-25 treres. Remanensen fortyndes til 30 ml med ethanol, og der tilsættes 2,5 g methansulfonsyre. Det isolerede methansul-fonatsalt omkrystalliseres fra ethanol. Saltet vejer 2,3 g (37,5%) og smelter ved 128-130°C.
Analyse for h15no4s= 30 C% H% N%
Beregnet: 48,97 6,16 5,71
Fundet: 48,40 6,19 5,63
Forbindelsen fremstilles også ved hydrogenolyse af 1-(α-methylbenzyl)-3-(3-chlorphenoxy)-azetidin i isopropyl-35 alkohol ved anvendelse af den samme type katalysator og betingelser.
O
9
DK 165741 B
Fremstilling 12 3-[4-(Trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin-oxalat
Til 24,0 g (0,075 mol) 3-[4-(tr if luorme thyl)-phenoxy] --I-(a-methylbenzyl)-azetidin i 150 ml ethanol sættes 0,5 5 g 20%'s Pd(OH)g på carbon, og blandingen hydrogeneres i 5 timer ved 80 C og 3,16 kg/cm2. Blandingen afkøles og filtreres, og filtratet koncentreres ved reduceret tryk. Remanensen opløses i ethanol og behandles med oxalsyre, og oxalatsaltet omkrystalliseres tre gange fra ethanol. Udio byttet er 3,0 g (13%), og saltet smelter ved 176-178°C.
Analyse for C12H12F3N03: C% H% N%
Beregnet: 46,91 3,94 4,56
Fundet: 47,07 3,96 4,59 15
Forbindelserne i fremstilling 13-17 fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden, som er nærmere beskrevet i fremstilling 11 og 12, ved hydrogenolyse af a-me-thylbenzylgruppen knyttet til azetidinnitrogenet. De fysis-20 ke konstanter er vist i tabel III og IV.
Tabel III
H./y-o-Q'
Smp.,
Fremstilling_R__Salt_
13 2-CONH2 173-175 CH3S03H
30 14 3-CF, 123-125 C^H. .ΝΗΕΟ-,Η1 3 6 11 3 15 2-CF3 154-156 HCl 16 3-CONH2 160-163 17 4-CONH2 187-188 (COOH)2 = N-cyclohexylsulfamat.
35 1 o 10
DK 165741 B
De analytiske data for fremstilling 13-17 er vist i tabel IV.
Tabel IV 5
Frem- Empirisk Beregnet Fundet_
stilling formel C_H_N_C_H_N
13 45'42 5'59 9'72 45,48 5,65 9,45 14 °ΐΑ3ΕΆ048 48,48 5/8 5 7,0 7 4 8,08 5,9 4 6,97 10 15 C10Hi;lC1F3NO 47,35 4,37 5,52 47,12 4,32 5,45 16 C10H12N2°2 62,49 6,29 14,57 62,06 6,13 13,98 17 C12H14N206 51,07 5,00 9,93 51,39 5,22 9,56 15
Fremstilling 18 Når ved fremgangsmåden ifølge fremstilling 2 3-[4-- (trif luormethyl) -phenoxy] -1- (a-methylbenzyl) -azetidin erstattes af følgende forbindelser: 20 3- [4- (methyl) -phenoxy] -1- (a-methylbenzyl) -azetidin, 3— C 4— (methoxy) -phenoxy] -1- (α-methylbenzyl) -azetidin, 3-[3,5-(dimethoxy-phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)-azetidin , 3- [3- (fluor) -phenoxy] -1- (α-methylbenzyl) -azetidin og 25 3-[4-(acetyl)-phenoxy]-1-(α-methylbenzyl)-azetidin fås: 3-[4-(methyl)-phenoxy]-azetidin-oxalat, 3-[4-(methoxy)-phenoxy]-azetidin-oxalat, 3-13,5-(dimethoxy)-phenoxy]-azetidin-oxalat, 30 3-[3-(fluor)-phenoxy]-azetidin-oxalat og 3-[4-(acetyl)-phenoxy]-azetidin-oxalat.
i 35 o 11
DK Λ 65741 B
Eksempel 1 3- [3- (Trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid
Til en opløsning af 2,2 g (0/01 mol) 3-[3-(trifluormethyl) -phenoxy] -azetidin i 45 ml methylenchlorid og 45 5 ml absolut ethylalkohol sættes 7 g (0,066 mol) nitrourin-stof, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen fordeles mellem 75 ml methylenchlorid og 75 ml vand. Vandlaget ekstraheres tre gange med 50 ml methylen-10 chlorid. Methylenchloridekstrakterne kombineres og inddampes til tørhed. Remanensen behandles (vaskes) med en blanding af 1 ml methylenchlorid og 20 ml toluen og filtreres. Bundfaldet omkrystalliseres fra ethanol-vand, hvorved fås blegt gule krystaller. Krystallerne blandes med 2 ml me-15 thylenchlorid og 20 ml toluen, og blandingen opvarmes på et dampbad i 2 timer. Blandingen opbevares i et køleskab i ca. 72 timer og filtreres, hvorved fås 1,2 g af produktet som hvide krystallinske nåle, smp. 151-152°C.
Analyse for chh;qN202F3 : 20 C% H% N%
Beregnet: 50,77 4,26 10,77
Fundet: 50,72 4,25 10,74
Eksempel 2 25 L·. [3- (Trif luormethyl) -phenoxy] -1-azetidincarboxamid
En blanding af 30,6 g (0,141 mol) 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy ]-azetidin og 42 g (0,321 mol) nitrourinstof (80%) i 500 ml acetone omrøres i 5 dage (5 dage er ikke nødvendigt, men hensigtsmæssigt) ved stuetemperatur. Blan-30 dingen filtreres, og filtratet koncentreres i vakuum. Remanensen fordeles mellem 150 ml vand og 100 ml ethylace-tat, og lagene adskilles. Det vandige lag vaskes med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene vaskes med 75 ml 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af 75 ml vand, 35 tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Olieresten krystalliseres fra ethylalkohol-ethylacetat, hvorved fås 22 g (60%) af hovedsagelig den ønskede forbindelse. Omkrystallisation to gange fra ethylalkohol giver 9,9 g 0 12
DK 165741 B
af et hvidt, krystallinsk,fast stof, smp. 151-152,5°C.
Analyse for ci]_HnN202F3: C% H% N%
Beregnet: 50,77 4,26 10,76 _ Fundet: 50,90 4,29 10,71.
O
Eksempel 3 Når ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 3-[3-(tri-fluormethyl)-phenoxy]-azetidin erstattes af følgende for-10 bindeiser: 3-(phenoxy)-azetidin, 3-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin, 3-[2-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin, 3-[4-(methyl)-phenoxy]-azetidin, 15 3” (4-(methoxy)-phenoxy]-azetidin, 3-[3,5-(dimethoxy)-phenoxy]-azetidin, 3-[3-(fluor)-phenoxy]-azetidin, 2- (3-azetidinyloxy)-benzamid, 3- (3-azetidinyloxy)-benzamid, 20 4-(3-azetidiriyloxy)-benzamid og 3-[4-(acetyl)-phenoxy]-azetidin fås: 3-(phenoxy)-1-azetidincarboxamid, 3-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 25 3~ [2-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 3-[4-(methyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 3-[3,5-(dimethoxy)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 3-[3-(fluor)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 3-[2-(carboxamido)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 30 3-[3-(carboxamido)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid, 3-[4-(carboxamido)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid og 3-[4-(aceto)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid.
35
DK 165741 B
13
Eksempel 4.
3-Γ 4-(Trifluormethvl)-phenoxvl-1-azetidincarboxamid
En opløsning af 9,6 g (0,025 mol) 3-(4-trifluormethyl-phenoxy)-azetidin (56,66%, indeholder diphenylmethan) i 50 5 ml acetone behandles med 4,22 g (0,045 mol) nitrourinstof og 5 ml vand. Blandingen opvarmes på en varmeplade, indtil der fås en klar opløsning, og får derefter lov at afkøle til stuetemperatur i de næste 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml isvand, og der udskilles en olie (di-10 phenylmethan). Blandingen opløses i 30/60-petroleumsether og separerer. Ved henstand dannes et fint hvidt bundfald i den vandige opløsning. Filtrering giver 3,6 g fine hvide krystaller, smp. 176-178’C. Efter tørring under formindsket tryk (0,5 mm Hg) ved 80*C er produktets vægt reduceret til 15 3,1 g, smp. 178-179eC. Udbyttet er 47,7%.
Analyse for
Beregnet: 50,74% C 4,26% H 10,77% N
Fundet: 50,72% C 4,24% H 10,72% N.
20 Farmakologisk sammenligning
Der foretages en sammenligning af den antikonvulsive virkning af forbindelsen ifølge eksempel 1 og den kendte methylanaloge (jf. US patentskrift nr. 4.226.861/ eksempel 4) ved anvendelse af "metrazol" sent konvulsivt middel ved fremgangs-25 måden ifølge Swinyard (jf. den ovennævnte reference). Observation for muskelafslappende egenskab som beskrevet af S. Irwin (1962), Science 136: s. 123 (tab af evne til at stå oprejst) foretages også efter indgift af forbindelserne men før indgiften af "metrazol".
30 96 Voksne hunmus, som vejer 24-32 g, fordeles vil kårligt i dosisgrupper i overensstemmelse med metoden ifølge R.G.D. Steel og J.H. Torrie (1960) i "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company,
Inc., s. 99-100, s. 428-431. Hver mus identificeres 35 med en farvekode på halen. Forsøgsforbindelserne indgives som suspensioner i 10 ml/kg legemsvægt 0,5%'s van-
O
14
DK 165741 B
dig methylcellulose inden for 15 minutter fra fremstillingen af suspensionen. "Metrazol" (pentylentetrazol) fremstilles som en opløsning i fysiologisk saltopløsning. Musene faster ikke før forsøget. 8 Mus testes ved hvert dosis-5 niveau.
Hver mus modtager én intraperitoneal dosis af forsøgsforbindelsen i 0/5%'s vandig methylcellulose eller kontrolvæsken (0,5%*s vandig methylcellulose alene). Observation for tab af evne til at stå oprejst foretages 0,5 10 time efter indgift af forsøgsforbindelsen. Jf. tabel A.
Derpå gives der "metrazol" (80 mg/kg, s.c.) i en løs hudfold bag på halsen, dvs. 0,5 time efter indgiften af forsøgsforbindelsen eller kontrolvæsken. Injektioner gives med en 1-ml glastuberkulinsprøjte, som har en passende kanyle-15 størrelse (27 guage til opløsninger, 23 guage til suspensioner) . Alle injektioner gives i en mængde på 10 ml/kg legemsvægt. Hver mus observeres i 30 minutter efter "rae-trazol"-injektionen. Manglende forekomst hos dyrene af et tærskel-anfald (en enkelt episode af kloniske 20 spasmer med en varighed på mindst 5 sekunder) defineres som beskyttelse. Antikonvulsive data anføres som procent beskyttelse, dvs.
Antal beskyttede mus x ιοο 25 Antal testede mus EDtjQ-Værdien (95% konfidensgrænser) og styrkeforholdet konstateres ved den komputer-baserede probitanalyse ifølge D.J. Finney (1964), Statistical Method in Biologi-30 cal Assay, 2. udg., New York, Hafner Publishing Co. Resultaterne er anført i tabel B. Statistisk analyse af de fremkomne data viser ingen signifikant forskel i den antikonvulsive styrke mellem de to forbindelser. Den her omhandlede forbindelse fra eksempel 1 fremkalder ikke tab 35 af evne til at stå oprejst ved nogen som helst dosis op til 225 mg/kg, i.p. (selv om lemsvaghed ses ved denne do-
O
15
DK 165741 B
sis), og den har derfor ingen iagttagelig muskelafslappende egenskab ved den virksomme antikonvulsive dosis (ED5Q = 99/2). Dette står i modsætning til den kendte forbindelse/ som fremkalder væsentligt tab af evne til at stå oprejst 5 (muskelafslappelse) ved dens virksomme antikonvulsive dosis.
10 15 20 25 30 35
DK 165741 B
16 o .2 έ 1 0)-- 0) > G t—i '—* ^ > Ό
5 <D +> G CD
to ¢) Λ o •H -n tn &i co
(ti CD O rct O
o ^ C > H
Λ a '-'in 3 mon η p ta i ,π •id -P rr dj
Ό -P C « .00 OO 00 00 00 oo CO CO CO O
0) CO (0 \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ r-l g O o o σ o o o o ro tn >, 10 H % Ϊ 5 cd 4-> o) 4-1 H CO g C ·Η 0) 1¾ 4J E-ι tr>
•H
CO rjj
1 S
CO > O co
15 -C
tiP
tr> tn · fi h Q) -Η o Ό 5 φ
. * ϋ> 4J
< ^ λ; co •H \
H > CO H iH
(D -H g -H
Λ 0) CO 4J
on 5 'O 0 O
20 B C Ό HH
0) tr c φ a · ^ qj in o o in m r- o o ro
a a \ G> •tf co o m oj ·** co o tn <DC
id · U C tHrHnj —i h g<l) Ή Ή g Ή tj
CO 4J
ti H C0 di m -η 2 c æ o 25 S -P <
£ 1 -H CO
S 0) »—· H 0)
c >ι I Ό 4-1 0) H
0) X Η ·Μ M-l a 0) Ή O >i g ·Η cd ifj
id C -Crop H C
O -U X M 44 0) Φ λ o o tu c a W a g Λ 44 H to
·"- o 1 H H G G
<d η — ό o us qj coco*
on w 3 H -H 3 O P 0) H
30 mm *“> >1 § H c Cd H G 0) QJ CD HXjcd ·· m -H a 0)0)4-1 COCO 0) 4-) ^ 0) ·Η Ό u Dl p
H O O 0)0 CO Η H 0) -H H G
Q)H H g .Q < 1 -P 4-1 ED n Q| β
OG >ι Η H 0)10) — fird-H
G H £j O Cd Ό 00 N Η H Η β g
•HH 4-1 30— C ^ Id CD iH
•Q 0) — 0) Η β Η ·Η I I ^ CO 8^0 H O fi G g <44 -H XI CO rU . di-tcn
OHO> -Η Ό H Hl I ι-f CD gO
Ή >ι ·Η td ·· Η -H 0) OH><Q)CN ·· ιμ H
35 CQJdCOSH B P a CM >1 X a CN 0) 0) CO 0)
dl p C O — 0) g XJOg · P H tji P
"© 0) 0) H INQ) 4J +> G 0) 'S' O Η O. Ή
toga 4P o (β CO Ό 0) Q) CO G < to W
Η ω G ·—1 I Λί G g .G -Μ · Ό U
0 ·Η 3 O 1HQ) 0) I a 0) H O— O — fø'-co w co i — k 12 i ^ β am<MXi
O
17
DK 165741 B
i b
CO
« H
to -η 5 · b 41
ff I » i I
Φ O φ m H o ÆÆ
05 *· I ·* P
μ dp g ° s H ®
M O' ^ O 8 I C
io ^ 3 ΐ, Λ ! 31 (Η λ *-> ιΗ -Η & „ “ΐ °α έ 4 -fi
^ S y {-~ r- +j εη O
n d \ i cn ^ cn ro Φ ffim —' φ φ «-ιΗ *·ιΗ K>10 tp Ό £ σι I ° I . S3? m o-H σι r·- σ> t> Cp S g.
H d_j *. ·* ιΗ Φ W
g O C VD rH *9 fr L
15 e tn O vo i© S Φ O
10 Μ Q Λί w SrHMH
S w — mm Λ to ω rt
® S’ nj dip S -P
h q ΰ m s a 11 s 3 elg ^ "> m § c5 oooooooooo co o) oo oo *& 5
·> +j jj o t\T ^ lo rø~ c—Γ oj co oo Η -P M
20 3 £ s oli i ** 5 fn i i filo- •8 ^ ^ g » g - 25 · v Φ -p H iH § pu X en in i** o © in m o o -H -h & Λ
• » C <ί io o lil μ ^ id o in M +j Q S
mgm HrHfM HrH ^ μ S g d I id . sgn ll i, i 4 ««gi' : i ill |ί"ι 30 , I f „ I § & - · i hi ^ C H -H C C CQ r-j ΦΦ03
φ i £j j? g ·. m Ό oo i^nJ
Is S 11 S Tj 33 u5 5 ϊ H
φ ° .Η iis H +1 Φ <N -ro Φ Φ H
Ό3 >i MM φ 1 N ΓΊ C ft 2
5 3 S B 1 „ iSfi » " S ' S
Ηΐ? S ϋ i ri SATS1 . S “ S’ -η 35 ϊ i 5 S H £ U §, *8 £ £ $ ^ S 13 I £ 1 S' 1 I 8 1 S S m £ c ~ m 2 3 $ g ^
b m 9 8 T H "S S I tt -d 5 P - I - H
k ·— W W mi'-' fc4 S I B « En nS £» Λ w
DK 165741 B
18
Der gennemføres endvidere forsøg til sammenligning af den tilsyneladende halveringstid for eliminering af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fra blodstrømmen hos dyr med den af de tilsvarende kendte forbindelser, hvoraf 5 de er metaboliter.
En tosidet ,,cross-over"-undersøgelse gennemføres med voksne bastardhunde af begge køn. Efter faste natten over modtager hver hund en enkelt oral eller intravenøs dosis på 10 mg/kg af den undersøgte forbindelse i 75% PEG i vand og 10 i en sådan koncentration, at hver hund modtager 1 ml opløsning pr. kg kropsvægt. Orale doser indgives ved anvendelse af en glassprøjte forbundet til en "Levin"-slange, som tjener som mavesonde. Intravenøse doser indgives via en "Intracath Placement Unit" indført i cefalvenen i forpoten. Blodprøver 15 opsamles som følger: I hver undersøgelsesperiode udtages 6 ml's prøver af helblod fra hver hund før indgivelsen af dosen, dvs. på tidspunktet 0, og disse prøver tjener som kontroller. 5 ml's prøver af helblod udtages derefter på tidspunkterne 1/4, 1/2, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0 20 12,0 og 24 timer efter indgivelsen af den undersøgte forbin delse. Blodprøverne centrifugeres, og plasmaet overføres til opbevaringsrør og bibeholdes i disse til analyse. Plasma-niveauerne af den undersøgte forbindelse i prøverne bestemmes ved den HPLC-metode, der beskrives af M.A. Osman, F.M.
25 Pinchbeck, L.K. Cheng og G.J. Wright i Journal of Chromatography, 336 (1981). Der anvendes UV-detektion ved 220 nm ved proceduren. Indre standard sættes til plasmaet. Den undersøgte forbindelse, som er målt, og den indre standard ekstraheres derefter fra plasmaet med en blanding af hexan, 30 methylenchlorid og butanol. Det organiske lag fjernes og inddampes, og remanensen opløses i en mobil fase bestående af 8% tetrahydrofuran, 27% acetonitril og 65% phosphatpuffer (0,05 molær, pH-værdi 4,2). Den færdige opløsning chromato-graferes på en "Waters" C^g-revers-fase-kolonne, og prøverne 35 analyseres i rækkefølge, idet man starter med prøven ved tidspunktet o og fortsætter til 24-timers prøven for samme
DK 165741 B
19 dyr. Der gennemføres dobbelte forsøg for hver prøve, og middelværdien noteres. Hvis området for to individuelle forsøg overskrider middelværdien med ±12%, undersøges prøven på ny, og middelværdien noteres.
5 Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid for eliminering af forbindelsen ifølge eksempel 1 fra et gennemsnit af oral og intravenøs indgivelse ved den ovennævnte procedure findes at være 2,4 ± 0,4 timer, hvilket skal sammenlignes med en værdi på 1,3 ± 0,4 timer, som findes for 10 den tilsvarende kendte forbindelse N-methyl-3-(3-trifluor-methyl)-phenoxy-l-azetidincarboxamid (US patentskrift nr. 4.226.861, eksempel 4).
Formulering og indgift 15 De her omhandlede, farmakologisk aktive 3-phenoxy-l- -azetidin-carboxamider er virksomme ved behandlingen af både petit mal epilepsi og grand mal epilepsi. Virksomme mængder af disse forbindelser kan indgives til dyr oralt, f.eks. i kapsler, tabletter eller eliksirer. Det er kun 20 nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en virksom mængde, dvs. sådan at dér opnås en egnet virksom dosis, som er forenelig med den anvendte dosisform. Den nøjagtige individuelle dosis samt daglige doser bestemmes naturligvis ifølge medicinske standardprincipper under ledelse 25 af en læge eller dyrlæge.
Baseret på en sammenligning med kendte antikonvul-sive forbindelser ligger daglige doser fortrinsvis fra ca. 0,5 til 1,5 mg/kg legemsvægt ved behandling af petit mal epilepsi og fra ca. 25 til 35 mg/kg legemsvægt ved 30 behandling af grand mal epilepsi. Meget små mængder af de her omhandlede aktive forbindelser, selv så lave som 0,1 mg, er virksomme, når der er tale om mindre omfattende behandling. Enhedsdoser er sædvanligvis 5 mg eller derover og fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg pr. enhedsdosis. De 35 her omhandlede aktive bestanddele kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler som tidligere anført eller med puffere, antacider eller lign. til indgift, og mængden af det aktive middel i præparatet kan variere vidt.
O
20
DK 165741 B
Kapsler
Der fremstilles kapsler indeholdende 5 mg, 25 mg og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel, idet med større mængder bestanddel mængden af laktose kan reduceres.
5 Typisk blanding til indkapsling Pr. kapsel, mg
Aktiv bestanddel 5,0
Laktose 296,7
Stivelse 129,0
Magnesiumstearat 4,3 10 I alt 435,0 mg
Den valgte aktive bestanddel blandes ensartet med laktose, stivelse og magnesiums tearat, og blandingen ind-* 15 kapsles.
Yderligere kapselformuleringer indeholder fortrinsvis en højere dosis aktiv bestanddel og har følgende sammensætning : 100 mg pr. 250 mg pr. 500 mg pr.
20 Bestanddele_kapsel_kapsel_kapsel
Aktiv bestanddel 100,0 250,0 500,0
Laktose 231,5 126,5 31,1
Stivelse 99,2 54,2 13,4
Magnesiums tearat 4,3_4,3_5,5 25 I alt, mg 435,0 435,0 550,0
Tabletter
En typisk formulering til en tablet indeholdende 30 5,0 mg aktiv bestanddel pr. tablet er anført nedenfor.
Formuleringen kan anvendes til·andre styrker af aktiv bestanddel ved tilpasning af vægten af dicalciumphosphat.
35
O
21
DK 165741 B
Bestanddele_Pr. tablet, mg (1) Aktiv bestanddel 5,0 (2) Majsstivelse 13,6 (3) Majsstivelse (pasta) 3,4 5 (4) Laktose 79,2 (5) Dicalciuraphosphat 68,0 (6) Calciumstearat 0,9 I alt 170,1 mg 10 1, 2, 4 og 5 blandes ensartet. 3 Fremstilles som en 10%'s pasta i vand. Blandingen granuleres med stivelses-* pastaen, og den våde masse ledes gennem en nr. 8 mesh sigte. Det våde granulat tørres og ledes gennem en nr. 12 mesh sigte. Det tørrede granulat blandes med calciumstea-15 rat og komprimeres.
Yderligere tabletformuleringer indeholder fortrinsvis en større mængde af den aktive bestanddel og har følgende sammensætning; 50 mg Tablet 20 Bestanddele_Pr. tablet, mg
Aktiv bestanddel 50,0
Laktose 90,0
Milo-stivelse 20,0
Majsstivelse 38,0 25 Calciumstearat 2,0 I alt 200,0
Den aktive bestanddel, laktose, milo-stivelse og majsstivelse blandes ensartet. Blandingen granuleres ved 30 anvendelse af vand som granuleringsmedium. Det våde granulat ledes gennem en 8 mesh sigte og tørres ved 60-71 C natten over. Det tørrede granulat ledes gennem en 10 mesh sigte og blandes med den passende mængde calciumstearat, og denne blanding omdannes derpå til tabletter på 35 en egnet tabletpresse.
Claims (1)
- DK 165741 B PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxy--l-azetidincarboxamider med formlen I 5 i? /\ /=v-(Rl)n HaN-C-N^)—0—^ jj (I) hvori R1 er valgt blandt fluor, lavere alkyl, lavere alkoxy, 10 trifluormethyl, acetyl og aminocarbonyl, og n betyder 0-3, hvorved R1 kan være ens eller forskellige, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen hvori R1 og n har den ovennævnte betydning, omsættes med nitrourinstof. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947682A | 1982-08-19 | 1982-08-19 | |
| US40947682 | 1982-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK376183D0 DK376183D0 (da) | 1983-08-17 |
| DK376183A DK376183A (da) | 1984-02-20 |
| DK165741B true DK165741B (da) | 1993-01-11 |
| DK165741C DK165741C (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=23620657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK376183A DK165741C (da) | 1982-08-19 | 1983-08-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0102194B1 (da) |
| JP (1) | JPH0643388B2 (da) |
| KR (1) | KR900001210B1 (da) |
| AU (1) | AU553528B2 (da) |
| CA (1) | CA1173841A (da) |
| CS (1) | CS236796B2 (da) |
| DE (1) | DE3367089D1 (da) |
| DK (1) | DK165741C (da) |
| EG (1) | EG16472A (da) |
| ES (1) | ES8500225A1 (da) |
| FI (1) | FI77225C (da) |
| GR (1) | GR79634B (da) |
| HK (1) | HK47487A (da) |
| HU (1) | HU190608B (da) |
| IE (1) | IE55769B1 (da) |
| IL (1) | IL68699A (da) |
| IN (1) | IN157045B (da) |
| MX (1) | MX9203639A (da) |
| NO (1) | NO157976C (da) |
| NZ (1) | NZ205317A (da) |
| PH (1) | PH19595A (da) |
| PL (1) | PL140765B1 (da) |
| PT (1) | PT77217B (da) |
| YU (1) | YU44854B (da) |
| ZA (1) | ZA834371B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5151418A (en) * | 1985-02-28 | 1992-09-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| IN162808B (da) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5183902A (en) * | 1985-02-28 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5183903A (en) * | 1991-11-26 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US6403574B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-11 | Vernalis Research Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating CNS disorders |
| PT1049670E (pt) | 1998-01-23 | 2002-12-31 | Vernalis Res Ltd | Derivados de azetidinocarboxamida para o tratamento de perturbacoes do snc |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| CN113754541B (zh) * | 2020-06-02 | 2025-01-03 | 深圳湾实验室 | 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1983
- 1983-05-13 IL IL68699A patent/IL68699A/xx unknown
- 1983-05-17 AU AU14597/83A patent/AU553528B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 ES ES523193A patent/ES8500225A1/es not_active Expired
- 1983-06-14 ZA ZA834371A patent/ZA834371B/xx unknown
- 1983-06-15 EG EG362/83A patent/EG16472A/xx active
- 1983-06-22 CA CA000430921A patent/CA1173841A/en not_active Expired
- 1983-07-04 IN IN830/CAL/83A patent/IN157045B/en unknown
- 1983-07-07 CS CS835172A patent/CS236796B2/cs unknown
- 1983-07-15 IE IE1651/83A patent/IE55769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 YU YU1586/83A patent/YU44854B/xx unknown
- 1983-07-27 DE DE8383304348T patent/DE3367089D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304348A patent/EP0102194B1/en not_active Expired
- 1983-08-01 PL PL1983243255A patent/PL140765B1/pl unknown
- 1983-08-02 JP JP58141815A patent/JPH0643388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-11 GR GR72196A patent/GR79634B/el unknown
- 1983-08-17 DK DK376183A patent/DK165741C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 KR KR1019830003825A patent/KR900001210B1/ko not_active Expired
- 1983-08-17 PH PH29408A patent/PH19595A/en unknown
- 1983-08-18 PT PT77217A patent/PT77217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NO NO832971A patent/NO157976C/no unknown
- 1983-08-18 FI FI832956A patent/FI77225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 HU HU832905A patent/HU190608B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NZ NZ205317A patent/NZ205317A/en unknown
-
1987
- 1987-06-18 HK HK474/87A patent/HK47487A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203639A patent/MX9203639A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2125041C1 (ru) | Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| DE69504637T2 (de) | Indolderivate zur behandlung von östrogenabhängigen neoplasmen und krankheiten | |
| KR920005114B1 (ko) | 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법 | |
| US4505907A (en) | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| KR20060010717A (ko) | 신규한 아릴피페라지닐 화합물 | |
| DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
| FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| NO754179L (da) | ||
| US20180312482A1 (en) | Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPH01197469A (ja) | ピペリジニル化合物類 | |
| DE60316683T2 (de) | Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung | |
| EA021224B1 (ru) | Пиперидинильное производное как модулятор активности хемокинового рецептора | |
| HU185422B (en) | Process for producing phenyl-azacycloalkanes | |
| US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
| LU81284A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant | |
| US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| EP0475214B1 (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| JPH06247850A (ja) | １２−リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| TW204347B (da) | ||
| US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
| SI9300217A (sl) | Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate | |
| EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
| IE49998B1 (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |