PT77217B

PT77217B - Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides and of pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: PT77217B
Application number: PT77217A
Authority: PT
Inventors: Lina Chen Teng
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1983-08-18
Publication date: 1986-02-04
Also published as: FI77225B; GR79634B; FI77225C; EP0102194A1; YU158683A; JPS5980657A; KR840005715A; IE831651L; HU190608B; CA1173841A; DK165741C; ES523193A0; DK376183D0; AU1459783A; PL140765B1; IL68699A0; EG16472A; DK165741B; IN157045B; ES8500225A1

Description

Descrição dos conhecimentos anteriores p.

As "-'-alquil(inferior)~3~fenoxi-1-azetldiin-carboy&rnilas P;

sncontram-se descritas na patente de invenção norte-americana 'í"

*+.22o.36l como possuindo actividade anticonvulsi! vante e utilidade no tra tamento dg epilepsia. J-·'.'

Os compostos de acordo com a presente invenção foram en- ;;f

contra dos como metabolitos na corrente sanguínea de animais treta- ‘Pp

dos com os análogos w-&lquilo inferior anteriores e 'erificou-se 7

que apresentam maior longevidade na corrente sanguínea e um efeito anticonvulsiv&nta mais persistente do que os análogos "'-alquilo ip. ferior correspondentes. pp

Alem disso, os compostos de acordo com a presente inven- Çf

ção são isentos de efeitos secundários relaxantes musculares em 2;

·' V.

dose antidapressors eficaz, cm compararão com. os análogos N-alqui- dp

lo inferior que apresentam acti'd ia de relaxante muscular em dose P

··.·

anticonvulsjv&nté eficaz. P

·' - :- .

Objectivos e Sumário da Invenção

As 3^-f^ônoxi^_l“azetidinacarboxamidas de acordo com a presente invenção têm a fórmula geral

H₉N-C-N

W //

^(RPn

na qual

representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo ou aminocarbonllo; e

n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusive, podendo os símbolos R^, representar átomos ou grupos iguais ou diferen tes.

Na definição pormenorizada dos símbolos da fórmula geral I e onde quer que apareçam .na presente memória descritiva e nas reivindicações, as expressões mencionadas têm o significado seguinte,

A expressão "alquilo inferior" compreende radicais hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada tendo até oito átomos de carbono Inclusive como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário, amilo, iscamilo, hexilo, heptilo, octilo e similares.

A expressão "alcoxi inferior" corresponde à formula geral -0-alquilo inferior.

Os compostos de fórmula geral I são úteis devido à sua acção farmacológica sobre o sistema nervoso central.

A técnica de ensaio dos compostos para avaliação da sua actividade anticonvulsivante e comparação com os compostos já conhecidos antes,tem como fundamento, as técnicas de avaliação publicadas por Swinyard, E. A. em "EPILEPSIA¹¹ 1β, 107-119 (I969) e em "J. PHARMAC. EXPTL. THERAP." 10o, 319-330 (1952) como se explica mais

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3.

pormenorizadamente adiante. As observações da actividade relaxante muscular dos compostos foram feitas no início do ensaio antes da administração do eonvulsivante.

A sequência reaccional na preparação de compostos de fórmula geral I está indicada no esquema·reaccional 1. A preparação de alguns dos compostos de fórmula geral TT sstá também descrita no pedido de patente da invenção norte-americana. N^Q de Serie 312.Obó, apresentado em lc de Cutubro de 1931. Os compostos da fórmula geral ITT na qual o símbolo R_s representa um grupo tx-metiIbenzilo ou difenilmetilo, são preparados mediante reacção de compostos de fórmulas gerais IV a V a uma temperatura que pode ir ató cerca le 30-100°C, durante 2a 5 horas, em dimetilformamida. Os compostos de fórmula geral IT são preparados mediaria hidroganólise le compostos de fórmula geral IIT, habitualmente no seio ds um alcanol in ferior como dissolvente, de preferência etanol. A velocidade da hl drogenólise dependa um tanto do tempo a da temperatura, diminuindo geralmente uma temperatura mais alta o tempo necessário para uma hidrogenolise completa. Os tempos típicos estão.compreendidos entre cerca de 3 horas e cerca de 2b horas, a temperaturas compreendidas entra JO e 9θ°0.

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R₂ = -metilbenzilo ou difenilmetilo.

R·^ - hidrogénio, flúor, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo ou aminocarbonilo.

n representa um número inteiro desde 1 a 3, podendo o símbolo representar átomos ou grupos iguais ou diferentes.

Na fase final, faz-ss reagir um composto de fórmula geral II com nitroureia em solução para se obter convenientemente um composto de fórmula geral I, por exemplo, em uma mistura de etanol e cloreto d'e metileno ou acetona à temperatura ambiente, habitualmenΒ;.

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te até que a analisa indique que ocorreu uma reacção substancial.

0 produto obtido é isolado mediante evaporação Λο dissolvente da

reacção, distribuição entre água e ura dissolvente orgânico do produto, evaporação da camada de dissolvente orgânica -- recristali.zação.

Quando os compostos de fórmula geral TT ou ITT são isolados sob a forma de sais de adição· de ácido no processo de síntese e se pretende obter a base livre, distribui-se os sais entre uma solução aquosa alcalina diluída e um dissolvente orgânico apropriado para a base livre e isola-se depois a base livre secando e evapcrando o dissolvente orgânico.

As preparações 1 a 13 ilustram a síntese de compostos de fórmula geral II o dos seus precursores 3 os exemplos ilustram a conversão final em compostos de formule geral T. Tornsr-se-á evidente pare os entenlidos na matéria que podem ser Introduzidas modificações sera que tal signifique um afastamento do objectivo e da intenção da descoberta.

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< /;·. Preparação 1 -1

Oxalato de 3~(3~^ε1^ΟΓοΓοηοχϊ)·-1-(ύί -metLlbenzílJ-azetidina í.’/

Distribui-se 393 â (1,3 mola) le maleato .1« 1-(^-metilben- 3ρ· zil)-3-hidroxiazetidins entre uma solução aquosa diluída de hidroxido de potássio a benzeno. Concentra-se a solução ben?énica anidra l <

separada, dissolva-se o óleo residual era 250 ral de dimetilformamida i_: ^:3

s adiciona-se a solução resultante, gota s gota, a uras suspensão agi tada de 53 g (1,1 mole) de hidreto de sódio a 50 X sm ?5C ml de di- --..5-:

¹ -VÃ?.

metilformamida a 90°c. Aquece-se a mistura a 9C°c durante 1 hora e ·:·

X '»

adiciona-se depois, gota a gota,a 90°C, 130,5 £ (1 mole) dc 3-cloro- A

fluorobenzeno. Aquece-se a mistura a refluxo durante 3 horas; urre- A·’

fecs-se s distribui-se enlri atar i supro-íii ?c - solução li luí li. de -A-

hidroxido de sódio. Seca-se a solução em éter isopropílico, concentra-se e adiciona-se o resíduo a 1200 ml de isopropanol contendo 90 g (1 mole) de ácido oxálico. Após recristalização em etanol,

obtém-se 2Ó3 g (rendimento: 69 #) do oxalato; P. F. l4l-l44°C.

Análise:

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λ·:·.·?

1

^rc

.7

	C jó	H fi	B $
Calculado para C^H^CION^:	60,40	5,34	3,71
Encontrado:	60,19	5,55	3,6o

1

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Preparação 2

l-(°b -Metilbenzil)-3-(4-trifluorometilfenoxi)-azetidina

Distribui-se 73,6 g (0,20 mola) da maleato de l-(°d-metilbenzil)-3-hidro;<i-azetidina entre benzeno e solução diluída de hidróxido de sódio, seca-se a camada benzénica, filtra-se 3 concentra-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de dimetilformamida anidra e adiciona-se a solução, gota a gota, rapidamen

f

Ld, a uma suspensão agitada de 10,1 g (0,22 mole) de hidreto de sódio (a 5o fo em óleo mineral) em 150 ml de dimetilformamida anidra a 90°0, Aquece-se a solução a 90°G durante uma hora 0 trata-se depois, gota a gota, com 32,0 g (0,20 mole) de 4-trifluorometilfluoro benzeno. Aquece-se a solução a refluxo durante 3 horas. Distribui-se a solução arrefecida entre água e eter isopropílico e extrai-se a camada etérea com ácido clorídrico diluído. Alcaliniza-se a cama da aquosa ácida com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e gelo e extrai-se com éter isopropílico. Concentra-se a camada etérea e destila-se 0 resíduo a 15O-lóO°C/O,2 mm Hg, obtendo-se 25,6 g de produto.

Analise: , C f B $ M $

Calculado para C_l3H_igF„0N: 07,28 5,65 ' 4,36

Encontrado: ' 67,27 5,84 4,34

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As preparações 3 θ 7 são efectuadas de acordo com as técnicas descritas em pormenor nas Preparações 1 e 2. mediante reacção 'te l-(Oí-metilbenziD-p-azetidinol com o fluorobonzeno aoropriadament? substituído. As constantes físicas estão indicadas no quadro 1.

V . .

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Quadro 1 ,^;.te

CzH^CH-pCH-N

P. F.

(P. p.)

Preparação R te

Sal

3	2-C0WK-,	1^3-152	-	:P.
k	h-CP	65- 63	-	te
5	3-cf.	150-153	(CC0H)„	te
			—
0	í-cf₃	162-163	(ceoiík
7	3-cn	²(135-190)	-
1	0,2 mm Kg.		i	·.—*
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	Gs resultados	analíticos das Preparações 3 a	7 estão indica-	·.·. «
dos no	quadro 2.			. . . ·.-

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Quadro 2

Prepara.	Resultados Formula	analíticos relativos às preparações 3 a 7
Calculado	Encontrado
ção	Empírica	C	H	N	C	H	N
3	^Cl8^H20. ^N2°2	72,95	6,80	9,45	72,56	6,73	9,32
4	^Cl8^Hl3^W2°	77,67	6,52	10,06	77,61	6,53	10,01 ’
5	^C2O^H2O^F3^NO5	58,39	4,90	3,41	57,99	4,97	3,39
6	^C2O^H2O^F3^NO5	58,39	4,90	3,41	58,15	4,39	3,37
7	^cl8^Hl3^N2°	77,67	6,52	10,06	77,32	6,54.	9,87

Preparação 8

Oxalato de 3“Z 1-(°ί-metilbenzil)-3-azetidiniloxiV-benzamida

Trata-se 50,0 g (0,18 mole) de 3-/í-(°<·-metilbenzil)~3-azu tidiniloxi_7-benzonitrilo em 500 ml de butanol tere»,com 50,0 g de hidróxido de potássio em pó fino. Agita-se a mistura a refluxo du rante 30 minutos. Adiciona-se água e gelo à mistura reaccional, separa-se a camada orgânica e seca-se sobre sulfato da sódio. Con centra-se a solução filtrada anidra sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol, trata-se comum equivalente de ácido oxálico e necristaliza-se o oxalat o em etanol, obtendo-se 11,4 g (rendimento:

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ló de produto; P. F. 145°C. Z

Análise: 3

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	C %	tr M /0	N %
Calculado para C„_nH„_nO_zN„: . 20 22 o 2	62,17	5,74	7,25	· 4 ‘ ?··-··; ·’. v 4.
Encontrado;	62,17	5,3o	7,20.	:·

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Preparação 9

4:í

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4-/ 1-(θί -Meti.lbenzil)-3-azetidiniloxi _7-b3nzami da

A 45,0 g (0,1c· mole) de 4-/ 1-(<X-metilbenzlD-S-azetidi-
niloxi_7-benzonitrilo em 500 ml de butanol terc., alieions-so
45,0 g de hidróxido de potássio em pó fino. Agita-se a mistura e	Λ*. .·-·· •V..
aquece-se a refluxo durante 30 minutos. Junta-se água e gelo se-	A * ». .
parando-se um produto sólido branco espesso. Rscristelizando es-
	•m
te produto sólido em tolueno, obtém-se 3θ,0 g (rendimento; 63 %)
de produto de P. F. 174-17S°C.	á
Análise;
C % Η % N %	· *
Calculado para Ο^Η-,θΟ,,Ν,,: 72,05 6,30 * 9,45
Encontrado: 73,Oo 6,79 9,44	• ?’
	.·· Λ
Preparação 10

1- Difenilmetil-3~fenoxiaze bidina

A ima suspensão agitada de 3,6 g (0,22 mole) de amida d? sódio em 100 ml de tolueno anilro, aliciona-se 13,2 g (0,2 mole) de fenol em $0 ml de tolueno anidro. Após agitação durante 2 horas a 60°C, eleva-se a temperatura do recipiente até 8o^uC e adiciona-se, gota a gota, uma solução de &3,¹* S (0,2 mole) de 1-difenilmetil-3-metil-sulfoniloxiazetidina em 200 ml de tolueno anidro.

Apos mais 2 horas a 80°C, trata-.ce a mistura arrefecida com água, extrai-se a camada toluéníca com uma solução diluída ds hidróxido de sólio, seca.-se e concentra-se sob pressão reduzida. Cristaliza-se o resíduo duas vezes em água/isopropanol. A base livre funde a 83-35°C.

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Análise :

	c· $	H %	N/
Calculado para Ο^Κ^ΟΝ:	83,73	é,71	4,44
Encontrado:	83,69	6,81	4,4l

Preparação 11

Metano-sulfonato de 3"(í’enoxi)-azetidina

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Trata-se 200 ml cie uma solução de 7,8 g (0,02? mole) de

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l-difenilmetil-3-fenoxiazetidina em etanol eom hidroxido de palá- )·· *·

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dio a 20 % sobre carvão e hidrogena-se durante 23 horas a cerca /·..

de 3,164 Kg/cm2 (45 psi) e a 80°C. Filtra-se a mistura e concentrs-se o filtrado. Dilui-se o resíduo até 3θ ml cora etanol e adiciona-se 2,5 g de ácido metano-sulfónico. Isola-se o metano-sulfona- /';:S

to e recristaliza-se em etanol, obtendo-se 2,3 37,5 /) do sal que funde a 128-130°C.	g (rendimento:	..."
Análise:
C /	H %	N 5	' ’Λ •
Calculado para C^qH^O^NS; 48,97	6,ló	5,71
Encontrado: 48,40	6,19	5,63
Também se pode preparar este composto	mediante hidrogenó-	. ·- ·’ .- ·.

lise de 1-(^^βΐί11βηζί1)-3-(3^_ΰ1οΐΌίβηοχ1)-ηζ8Ϊ1ά1η3 em Isopropanol utilizando o mesmo tipo de catalisador e as mesmas condições.

Preparação 12

Oxalato de 3-/ 4-(trifluorometil)-fenoxlJ⁷-azetidina

A 24,0 g (0,075 mole) de 3^-Z~4~(trifluorometilj-fenoxi_7-1-(^-metilbenzil)~azetidina em 150 ml de etanpl, adiciona-se 0,5 g de hidróxido de paládio a 20 % sobre carvão e hidrogena-se a

mistura durante 5 horas a 3o°C e a 3,164 Kg/cm2 (45 psi). Arrefece-se a mistura, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Disso.]võ-se o resíduo em etanol e trata-se com ácido oxálico. Recristaliza-se o oxalato três vezes em etanol, obtendo-se

te

3,0 g (rendimento: 13 %) do sal d	e F. F.	17ó-173°c.	*.·’·
Análise:	p 3? O _ZM	Ή X N %	•í\| te
Calculado para W:	4ó,91	3,94 4,56	··? A.
Encontrado:	4?,o?	3,96 4,59	·<·.... ·
Os compostos, nas Prepara	çoes 13	a 17, são preparados de
acordo com a técnica descrita em	pormenor	nas rr?para^?-.-s 11 e 12,	• V:

mediante hidrogenólise do redical ^-metil-benzi lo ligado ao á tomo de azoto da azetidina. Is constantes físicas estão indicadas uo Quadro 3·

Quadro 3

Preparação	R	°C.	Sal
13	2-CONE..	173-175	CR., SC-,ίί
34	3-GF3	123-125	¹CzH_1]tjhpc^i:
1?	2-CF₃	154-156	HCl
16	3-CONE3	I6O-I63	-
17	4-GCTC-	137-133	(COOE;

Si-ciclohexj1-sulfamato.

Os resultados analíticos das Freparações 13 a 1? estão in1 i ca. 3.o s no Q ua d r o 4 ·

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Quadro 4

Preparação	-Resultados Formula Empírica	analíticos Cai	relativos às Iculsdo	preparação 13 a Encontrado	1 e- i —i _ 1
c	H	N	C	H	N
13	^C11^H16^N2°5^S	^5,^2	5,59	9,72	45 Λ3	5,65	9Λ-5
14		3 48,43	5,85	7,07	48,03	5,9^l<	6,97
15	^C10^Hll^C1F3^K0	47,35	4,37	5,52	47,12	4,32	5,45
16	^C10^H12^W2°2	62,49	6,29	l*+,57	62,06	6,13	13,93
17	CAVó	51,07	5,oo	9,93	51,39	5,22	9,56

Preparação l3

’·!»

Quando, na técnica descrita na Preparação 2, se substitui a 3-7 4-(trifluorometil)-fenoxi 7-1-0*· -metilbenzil)-azetidina pelos seguintes compostos:

3-7 4-(metll)-fenòxi 7-1-0* -mefcllbenzil)-azetldina,

/

3-7 4-(metoxi)-fenoxi 7-1-(°^ -metilbenzil)-azetidina,

3~7 3j5"(dimetoxi 7-1-(^-metllbenziD-azetidina ,

3-7 3~(fluoro)-fenoxi 7-1-0*-metilbenzil)~azetiâina, e

3 “7 4- (acetil) -fenoxij-l--metilbenzil)-azeti dina, obtém-se, respectivamente;

oxalato de 3~74-(metil)-fenoxi7-azetidina, oxalato de 3~7 4-(metoxi)-fenoxi 7-azetidina, oxalato de 3-/ 3,5-(dimetoxi)-fenoxi 7-azetidina, oxalato de 3~7 3-(fluoro)-fenoxi 7-azetidina e oxalato de 3-7 4-(acetil)-fenoxi 7-azetidina.

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Exemplo 1

3“ZT 3-(Trifluoronietil)-ferioxl V-l-azetidinaeerboxamida 6':

r. , _ n- - - ·*"* --------- — — —- ~ —’ " —

A uma solução de 2,2 g (0,01 mole) de 3~Z” 3“ (trifluorometll)- χ

-fenoxi_7-8?etidina em 45 ®1 de cloreto de metileno e 45 ml de etanol absoluto, adiciona-se 7 g (0,066 mole) de nitroureia e agita-se .

a mistura à temperatura ambiente durante 43 horas. Filtra-se a mis.

tura. Evapora-se o filtrado até à secura e distribui-se o resíduo '4

entre 75 ml de cloreto de metileno e 75 ml de água. Extrai-se s c& '/·

• ·· ·.’

mada aquosa três vezes com 5θ ml de cloreto de metileno. Reune-se 4'·

os extractos em cloreto ds metileno e evapora-se ste à secura. ·/

Trata-se o resíduo (lanado) com uma mistura de 1 ml de cloreto de /

metileno e 20 ml de tolueno e filtra-se. Recristaliza-se o praci- χ\ pitado em etaool/água, obtendo-se cristais dn cor amarela-pslida. /2

Mistura-se os cristais com 2 ml de cloreto de metileno e 20 ml de tq

.···.· ·.·· ».

lueno e aquece-se a mistura sobre um banho de vapor durante 2 horas. -SX

Guarda-se depois a mistura no frigorífico durante cerca de ?2 horas ·/ ι XX

e filtra-se, isolando-se 1,2 g do produto sob a forma ds agulhas ·(:'

cristalinas brancas, de F. F. 151-152°C. ·;?

Análise: x

	C X	B ;í N /
Calculado para GqqSqqGFF, ^;	50,77	4,26 10,7?	' . ?’··
Encontrado:	50,72	4,25 10,?4 .	X ·
Exemplo	9

3~Z 3-(Trifluorometil)-fenoxi	_7~.l-a zetidinacarbox.ami da	.·.··

Agita-se durante 5 dias (5 dias não são necessários, mas 2;^:. convenientes), à temperatura ambiente, uma mistura ds 30,6 g (0,l4l 2? mole) d.e 3-Z” 3-(trlfluorometil)-fenoxÍ _7-axeti dina e 42 g (0,3^1 mo ;-x

»·ν: .♦

• ί"

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-p.

le) de nitroureia (80 %) em 500 ml de acetona. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado no vazio. Distribui-se o resíduo entre 150 ml de agua e 100 ml de acetato de etilo e separa-se as camadas. Dava-se a camada aquosa com 100 ml de acetato de etilo. lava-se as camadas de acetato de etilo com 75 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 % e, em seguida, com 75 ml de agua, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vazio. Cristaliza-se o óleo residual em etanol/acetato de etilo, isolando-se 22 g (rendimento:

60 %) substancialmente do composto do titulo. Após duas recristalizações em etanol, obtem-se 9,9 g de produto sólido cristalino branco, de P.F, 151-152°C.

Análise:

	C %	H %	N %
Calculado para C^H^OgNgF^;	50,77	4,26	10,76
Encontrado:	50,90	4,29	10,71

Exemplo 3

Quando, na técnica descrita no exemplo 2, se substitui a 3-7 3-(trifluorometil)-fenoxi _7~azetidina pelos seguintes compostos:

3-(fenoxi)-azetidina,

3-7 4- (trifluorometil)-fenoxi _7-azetidina, _t

3-[ 2-(trifluorometil)-fenoxi 7-azetidina,

3-/" 4-(metil)-fenoxi 7-azetidina,

3-7 4-(metoxi)-fenoxi 7-azetidina,

3-7 3,5-(dimetoxi)-fenoxi 7-azetidina,

3-7 3-(fluoro)-fenoxi 7-azetidina,

2- (3-azetidiniloxi)-benzamida,

3- (3-azetidiniloxi)-benzamida,

4- (3-azetidiniloxi)-benzamida, e 3-7" 4^-(acetil)-fenoxi 7-azetidina,

4.-/Λ

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3~C 3) 5~ (dime toxi) -fenoxi 7-1-a se t i dinac &rboxsmi da, J

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3-f3-(fluoro)-fenoxi 7-l-ôzetidin&carboxamida, ¹ 7

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4

3-7 3-(carboxamido)-fenoxJ ./-l-azetidinscarboxami 3a, '3;

3-/ 4-(carbox8mido)-fenozi 7-1-azetidinacarboxnmida e '7

3“7 4-(acato)-fer.oxi 7-1-&zetidinacarboxamida. .7.

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Farmacologia ./:·

Comparou-se a actividade anticonvulsivante do composto 7

.

preparado pelo processo descrito no exemplo 1 e do analogo metíli- 7'

co da técnica anterior (patente de invenção norte-americana IP.: '5:.

4.226.861, Exemplo 4), utilizando mstrazole como convulsi.-'ante, p& \·^:

lo método de Swinyard (Ver citação anterior). Obser^ou-se a acti- '/7 vidada relaxante muscular pela maneira descrita por Iruin, 3. '</

y.· ·

"Sei ence", .136, 123 (1962) (perda da postura) após administração /4.

» . .·.·

dos compostos mas antes da administração do metrazole. '.d

„ < ·.

Distriuiu-se noventa e seis murgarihos-femeas adultas, com 'x

0 peso de 24 a 32 g, ao acaso, em grupos de dosagem, de acordo com 'J

0 método de Steel, R. G. D. e Torrie, J. II. (1960) em //

"Principies and Frocedures of Statistics", McGraw-Hill Eooc corcps- ;/’.

ny,. Inc., pág. 99*106, pág. 423-731. Identificou-se cada murganho com um código de cor na sua cauda. Administrou-se os compos- 7

tos a ensaiar sob ε forma de suspensões em 10 ml/kg de peso do cor 7po do murganho de solução aquosa de raetilcelulose a 0,? / dentro 3

de 15 minutos depois da preparação da suspensão. Preparou-se

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o metrazole(pentilenotetrazole) sob a forma de uraa solução em soro fisiológico. Os murganhos nao jejuaram antes do ensaio. Ensaiou-se oito murganhos para cada nível de dosagem.

Cada murganho recebeu uma dose da droga de ensaio na solução aquosa de metilcelulose a 0,5 % ou da.testemunha (apenas solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %). Observou-se a perda de postura meia hora depois da administração da droga de ensaio. Ver Quadro A.. Administrou-se o metrazole (30 mg/Ivg s.c.) em uma prega frouxa de pele na parte posterior do pescoço: isto ó, meia hora de pois de se ter administrado o material-testemunha. Faz-se as injecções com uma seringa de vidro para tubercullna, de 1 ml, com agulha hipodórmica de tamanho apropriado (calibre 27 para soluções; calibre 23 para suspensões). Todas as injecções foram dadas em um volume de 10 ml/Kg de peso de corpo do murganho. Manteve-se cada murganho em observação durante 30 minutos a seguir à injecção de Metrazole. Considerou-se como protecção a incapacidade dos animais para apresentarem ura princípio de ataque (ura único episódio de espasmos clónicos com pelo menos 5 segundos de duração,), Os resultados anticonvulsivantes foram classificados em percentagem de protecção, isto é

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de murganhos protegidos _{χ 1θθ< A Q (limite3 dc confjança}

R2 de murganhos ensaiados

de 95 /«) e a solução de potência foram determinadas mediante análise de probits em um computador de acordo cora Finney, D. J.

(1964) "Statistical Method in Eiological Assay", 2& Ed., Nova Iorque, Hafner Publishing Co. Os resultados estão indicados no qu& dro Ε. A análise estatística dos resultados não 'mostra qualquer diferença significativa na potência anticonvulsivante dos dois com postos. 0 composto preparado pelo processo descrito no exemplo 1

da presente invenção não produziu perda de postura com qual•Λ·.·'

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quer dose ató 225 mg/kg, i.p.	(embora	se tenha observado fraqueza
rios membros com esta dose) e,	por isso	, não tinha qualquer activi-	·-·:
dade relaxante muscular observável na	dosé anticonvulsivante efi-	-
caz (bEj₀ = 99,2). Estes re	su.lt a dos	estão em contraste com 0 com-	t

posto da técnica anterior que	produziu	uma perda substancial da pos-	' V. .· •Λ-, ·.·
tura (relaxamento muscular) na sua dos	e anticonvulsivante eficaz.	> ·;··
	Qua iro A	.·.··. -;· :♦.· : -··
Actividade relaxante	muscular em murganhos	f:··· • M ’<
Composto da ensaio (a)			ti:
(Suspensão em meti Ice lulosd)		Numero com perda de postura	·.· . '.· '· -
Nome ^Dose m	, i.p. g/kg	Número ensaiado (b)
Testemunha-Metilcelulose só			,··- '
zinha nenhuma	0/25	>
3-/5 3" (Tri. fluorometil)-fenoxi/"
-l-ozeti dinacarboxamida	55	0/3	? ·
(Exemplo 1)	c?	0/3	.»·*.· ’·
	100	0/3
	Ião	0/3	..ϊ ··
	225	0/3- (uma certa	•5.·· ’
		fraqueza nos membros)	-K
Composto já conhecido -
N-Metj.l-3-(3“trifluorometil-fe~ noxi-l-azetidinaca rboxami ds		0/3
(Exemplo 4 da patente de inven-			r.
ção norte-americana N² 4.22o.3cl	ó?	0/3	··:'
	100	3/3	.··,
	150	5/8	.'7.
Observações:
a) Todos os murganhos foram injecLa los	por via intraperiLoiieal', com
10 ml/kg de solução aquosa	de metilcelulose a 0,5 / em que 0 com-
posto de ensaio á posto em	suspensão	se esticar presente	5;

b) Após 30 mjnntos.

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Formulação e administração

As 3^-f®noÃÍ-l-azsti dinacurboxamidas fsrrucol.ogi cemente &ctivas, preparadas pelo processo de acordo com u preser.L i iiiv mção, são eficazes no tratamento da epilepsia de "petit mal" e de epilsp sia de "grand mal". Pode administrar-se quantidades eficasss lestes compostos a nm corpo animal vivo, poi- via oral, sol & forma le cápsulas, comprimidos ou elixires. Apenas é r.ecessário íue o ingrg. diente activo constitua uma quantidade eficaz, isto á, uue s? possa obter uma dosagem eficaz apropriada de acordo com : forma de dosagem utilizada. A dosagem individual exracta assim comc· as dosag gens liarias serão, evi lentemente, determinadas de acor lo com os princípios médicos normais ?ob & direcção de um raélico ou du um veteriba rio.

lm comparação com compostos anticon^ulsi-^sntos conhecido.-, as dosagens diárias d-j-rerão estar, 1; preferi.·.'·ia, compreendidas entre cerca de G,5 e 1,5 mg por quilograma de pero le corpo no tra tamento da epilepsia ds "petit mal" e entre cerca lc -5 o 35 mg por quilograma de peso de corpo no tratamento da e ?ilepoi.&· 1-j "grand mal".. Quantidades muito pequenas dos compostos activos de acor lo com & pres nt in ·' ;n „~o, mísmo de «penas C,1 mg, s&o efie.;zes quando se pretende umu terapia mínima. As dosagens unitárias são habitualmente de 5 mg ou mais e, de preferência, 25, 5θ ou 100 mg por dose unitária. Os ingredientes activos d? acordo com a invenção podem ser associados a outros agentes farmacologicamente activos como se indicou antes, ou com soluções-tampão, snti-ácidos ou similares, p&.ra administração e a proporção do ag-OL·; activo na composição pode variar coasideD-velmertc.

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gar'!-.=>;· cápsulas 1; 5 ra_c, 25 "te ·- 50 mg b : ogre li ·.'·'· ' cápsula: com =..ui.ti 1? maior ns d- I n₆r_tí 11 ? t - : cti-o

Aípode reduzir-se a quantidade de lactose.

Mistura típica pai’a encapsulação	For cápsula
Ingrediente activo	5,o
Lactose	29ó,7
Amido	129,0
Estearato de magnésio

···;

..Λ·.·

Total ,0 mg

Misturar uniformemente o ingrediente activo com a lactose, o amido e o estearato de magnésio e introduzir a mistura em cápsulas .

Outras formulações de capsulas contêm, de preferência, uma dose maior de ingrediente activo s são as seguintes;

Λ·’·.

'5-

Ingredientes	100 mg. por Cápsula	25o mg* por Cápsula	500 mg. por Capsula
Ingrediente activo	100,0	250,0	5οο,ο
Lactose	231,5	126,5	3i,i
Amido	99,2	5^lb2	13, M-
Estearato de magnésio 4,3		5,5
Total, mg	*135,0,	^ιβ5,ο,	55o,o,

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Comprimidos

Indica-se a seguir uma formulação tíoica para um comprimido com 5,0 mg de ingrediente activo. A formulação pode ser utiliza da nara outras concentrações de ingrediente activo mediante ajustamento do fosfato dicálcico.

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Ingredientes	For comprimido, mg	• >·.·.
(1) Ingrediente activo		r; n - ;^v'
			••'À.
(2) Amido de cereais		13,6
(3) Amido de cereais (pasta)		3,4	- .·? ·
(4) Lactose		79,2	%
(5) Fosfato dicálcico		63,0	·;·>
(c) 'Estearato le cálcio		0,9 '	-V.
		—	·>'
	Total	170.1 mg
Misturar uni formem ente 1, 2, ¹	τ e 5. Fre	parar 3 soc a for··	Λ.·.
ms de uma pasta & 10 5 em ú&us. Granular a mislurf: coir pasta le	<····'.·
ami lo e passar a massa húmida atrizes	de um p-í; ;	iro η.Λητο oito.
Seca-se n granulado húmido e passa-se	através de	um pen.-iro número	* ".·?.
12. Mistura-se os grânulos secos com	os toara to	le cálcio e eompri-	i '
me-sa & mistura.
Outras formulações de comprimidos contém	. de pr-rerêrniu,	·
uma dosagem maior do ingrediente «clivo e são ss	seguintes:	. ·2·.
Comprimido de 50	mg
			. :·:··· *.·' -
Ingredientes	- or c	omprimi lo mg .
Ingrediente activo		50,0
Lactose		90,0
Amido milo		20, C
A.mido de cereais		33,0	-¾ . ··!.
Estearato de cálcio		2,0	. ^v.. '
	Total	200,0	• ’

141 stu phj· Lu ii form-, mente r> i n gred i -.-nte activo, ·· lactose, o

anilo milo e o amido de cereais. Gr^nJa-ss

rri turu uti 11 ca n lo

• ..V

•’νλ.

água como meio de granulação. Passa-se os grânulos húmidos através de um peneiro de oito malhas e seca-se, durante a noite, a uma tempg, ratura de cerca de 6O-71°C (l40-l60°F). Passa-se os grânulos secos através de um peneiro de dez malhas, mistura-se com uma quantidade apropriada de estearato de cálcio e converte-se depois esta mistura em comprimidos sobre uma prensa de comprimidos apropriada.

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1.-

Claims

Reivindicações

Processo de preparação de compostos de

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H₂N-C-N

rr

(RJ 1 n

fórmula geral

na qual

representa um ãtomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo ou aminocarbonilo; e n representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusive, podendo os símbolos representar ãtomos ou grupos iguais ou diferentes,

caracterizado pelo facto de se fazer reagir, com nitroureia, um composto de fórmula geral

H-N

\\ /1

II

.. ··.

• · /

<-··.

·<·<· ·.

na qual R^ e n têm o significado definido antes.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-fi 3- (trifluorometil) -fenóxi /"-l-azetidinacarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeu

·<·/

temente substituídos.
3.- Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo, uma quantidade

eficaz de um composto de formula geral

qual

representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um

na

^R1

grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo ou aminocarbonilo; e

.·

Y·

Α

η representa um número inteiro desde 1 a 3 inclusive, podendo os símbolos R-^ representar átomos ou grupos iguais ou diferentes,

preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar a 3-/" 3-(trifluorometil)-fenoxi J-1-azetidinacarboxamida como ingrediente activo de fórmula geral I
5

·<·*·•;4"· ·ν ’ '.·· ·*.·&’

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