HU190608B - Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamide derivatives - Google Patents
Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190608B HU190608B HU832905A HU290583A HU190608B HU 190608 B HU190608 B HU 190608B HU 832905 A HU832905 A HU 832905A HU 290583 A HU290583 A HU 290583A HU 190608 B HU190608 B HU 190608B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenoxy
- azetidine
- compounds
- trifluoromethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány új 3-fcnoxi-l-azetidin-karboxamid-származékok előállítási eljárására vonatkozik, mely vegyületek állatgyógyászatban görcsoldó hatást mutatnak, a humán terápiában pedig epilepsziás megbetegedések kezelésére bizonyulnak eredményesnek.
A 4 226 861 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás a rövidszénláncú N-alkil-3-fenoxi-l-azetidin-karboxamidokat görcsoldó hatású, ős az epilepszia kezelésében hasznosítható anyagokként tárgyalja.
A lakilmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az említett rövidszénláncú N-alkil analógokkal kezelt állatok véráramában levő anyagcseretermékekként mutattuk ki. és azt ιapas/taltuk, hogy a megfelelő rövidszénláncú N-.ilkil helyettesítéséi analóg vegyületekhez képest a vérben hosszabb élettartamnak, és görcsoldó hatásukat tekintve állandóbbak.
Fentieken túlpienőcn a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a hatásos antidepresszív adag esetén várható izomé rnycsztő mellékhatásoktól mentesek, míg a rövidszénláncú N-alki! helyettesített analóg vegyületek hatásos görcsoldó adag esetén izonicrnvesztő tulajdonságot murainak
A találmány szerinti eljárással előállított 3-fenoxi-lizetidin-karboxamid-szárnia/.ékok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 trifluor-metil csoportot képvisel.
Az (1) általános képletű vegyületek a központi ideg,·műszerre gyakorolt gyógyászati hatásuk miatt hasznosíthatók.
\ vég,’iletek görcsoldó halasának vizsgálatára, valamint a találmányt megelőzően készített vegyületekkel 'aló összehasonlításra szolgáló eljárás a Swinyard, E. A. által kozz·.'·!.·!t (I-.PILIPSÍA KI. 1969, pp. 107-119; .1. PIIARMaC. EXI’TL. THERAP. 106. 1952. pp. 319 .530) és alábbiakban részletesen ismertetett kiértékelési reehnikáti alapszik. A vcgvülctek izomé rnyesztő aktivitására vonatkozó megfigyeléseinket a próba kezdetén, a aörcsokozú szer beadását megelőzően végeztük.
Az (1) általános képlelű vegyületek előállításának reakciósoro/atát az 1. reakcióvázlat mutatja. Λ (II) általános képlet szerinti egyes vegyületek előállítása az 1981. október 6-i bejelentési nappal az Amerikai Egyesült Államokban benyújtott 512,046. számú bejelentésben (U. S. application Seriül) ugyancsak szerepel. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket - mely képletben R2 - itictil-lien/il- vagy difcnil-metil-esoport a (IV és (V) általános képletű vegyületek mintegy 80 -100 °C hőmérsékleten dimetil-forinaiiiidban történő reagáltatásával állítjuk elő, 2-5 óra alatt. A (11) általános kcpletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületek liidrogcnolizise útján állítjuk elő. rendszerint valamilyen alacsony s/énatomszátnú alifás alkohol, előnyösen etanol jelenlétében, Λ hidrogettolizis sebessége valamelyest függ az időtől cs a hőmérséklettől: magasabb hőfok általában csökkenti a tökéletes hidrogenolizishez szükséges reakcióidőt. A tipikus reakcióidők 3 és 24 óra között vannak, 50-90 °C hőmérsékleten.
Az utolsó lépcsőben a (II) általános képletű vegyületeket nitro-karhamiddal reagáltatjuk az (1) általános képletű termékek előállítására legcélszerűbben oldószerben, például etanol és metilén-klorid vagy aceton elegyében szobahőmérsékleten, rendszerint annyi ideig, ntíg az elemzés az alapvető reakció lejátszódását nem jelzi. Ezután a termékeket a reakcióeíegy bepárlásával szétválasztjuk, a célvegyideteket vízzel és valamilyen szerves oldószerrel elkülönítjük, majd a szerves oldószeres fázist bepároljuk és a kapót terméket átkristályositjuk.
Abban az esetben, amikor a szintézis során a (IE) vagy (III) általános képletű vegyületeket savaddíciós sók formájában izoláljuk, és szabad bázisokat kívánunk kapni, a sókat híg vizes bázikus oldatban és a szabad bázis szempontjából alkalmasan megválasztott szerves oldószerben választjuk szét, ezt követően pedig a szabad bázist a szerves oldószer szárításával és bepárlásával különítjük el.
A következőkben a találmány szerinti eljárást példák kapcsán mutatjuk be.
Példa a kiindulási anyag előállítására:
3-\d-ÍTriJlu(>r-inctil)-fenoxi}-azetidin-<vxalát 24,0 g (0.075 mól) 3-[4-(trifluor-metiI)-fenoxil-l-(<imetil-benzil)-azetidin 150 ml etanolban készített oldatához szénfelületre vitt 20 % Pd(OH)2 0,5 g-nyi mennyiségét adtuk hozzá, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten, 31.03· 104 l’a nyomás mellett 5 órán keresztül hidrogéneztük. Λ reakcióelegyet ezután Iehűtöttük, szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomáson töményítetfük. A töményítés maradékát etanolban feloldottuk és oxálsavval kezeltük, végül pedig a keletkezett oxalát sót etanolhói háromszor átkristályosítottuk. Ily módon 3,0 g (13/5) termeket kaptunk, melynek olvadáspontja 176 178 C volt.
Ek mzés a C12 Il|2 F3NO3 összegképletre: számí’ott: C 46,91%; El 3,94%; N 4.56%;
talált. C 47,07%; El 3,96%; N 4.59%.
1. példa
3-f 3-1 Trifluor-met il} fenoxi ]-!-</: éti. Un -karboxamid 2.2 g (0,01 mól) 3-[3-(trifhior-metil)-fcnoxi)-azetidin 45 ml metilén-klorid és 45 ml abszolút etilalkohol elegyében készített oldatához 7 g (0,066 mól) nitro-karbamidot adtunk, s az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hoszszán át kevertük. Ezután leszűrtük, a szürletet szárazra pároltuk, majd a maradékot 75 ml metilén-klorid és 75 ml víz között megosztottuk. A vizes fázist 50 ml metilénkloriddal háromszor extraháltuk, és a metilén-kloridos extraktumokat egyesítettük, aztán szárazra pároltuk. A maradékot 1 ml metilén-klorid és 20 ml toluol elegyével kezeltük (mostuk), majd szűrtük. A csapadékot halványsárga kristályok keletkezéséig etanol-víz elegyből átkristályosítottnk. Ezt követően a kristályokat 2 ml metilén-kloridban cs 20 ml toluolban feloldottuk, az elegyet pedig 2 órán keresztül gőzfürdő felett melegítettük. A 2 óra elteltével az elegyet mintegy' 72 órára hűtőszekrénybe helyeztük, majd szűrtük. Ily módon 1.2 g fehértűs kristályos anyagot kaptunk, 151 -152 cC körüli olvadásponttal.
Γ lemzés aCi[H,,N;O;E3 összegképletre: számított: C 4,26%; 114.26%; NI0,77'%;
talált: C 50,72%; El 4,25%: n 10.74%.
2. példa .?-[ 3 -(Trifluor-me til) -fenoxi]-1 -azetidin -karboxamid
30,6 g (0,141 mól) 3-[3-{trifluor-metil)-fenoxi}-azetidm és 42 g (0,321 mól) nitro-karbamid (80%) 500 ml acetonban készített elegyét szobahőmérsékleten 5 napon keresztül (az 5 napos idó'tartam nem szükségszerű, de célszerű) kevertük. Ezután az elegyet szűrtük, és a szürletet vákuumban bcpároltuk. A bepárlási maradékot 150 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyével megbontottuk, és a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mostuk. Az etil-acetátos fázisokat előbb 75 ml 5%-os viz.es nátrium-hidroxid-oldattal, majd 75 ml vízzel mostuk, ezt követően nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban töményítettük. A maradék olajat végül etil-alkohol,'etilacetát elegyéből kikristályosítottuk, aminek során 22 g (60%) mennyiségű, lényegében a célvegyületet tartalmazó terméket kaptunk. Kétszeri, etil-alkoholból történt átkristályosítás után 9,9 g fehér, kristályos, 151 — 152,5 °C olvadáspontú végtermék állt rendelkezésünkre.
Elemzés a C[i Hh N2O2F3 összegképletre: számított: C 50,77%; H 4,26%; N 10,76%; talált : C 50,90%; H 4,29%; N 10.71%.
példa-,
3-\4jTrifhior-mctil!-fenoxi\-l azetidin-karboxamid
9.6 g (0.025 mól) 3-(4-tritluor-metil-fenoxi)-azetidin (56,66%-os, difenil-metánt tartalmaz) 50 ml acetonban készíteti oldatához 4,22 g (0,045 mól) nitro-karbamidot cs 5 ml vizet adtunk. A reakcióelegyet forró lapon addig melegítettük, amíg tiszta oldatot kaptunk, majd a következő 4 óra leforgása alatt engedtük környezeti hőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel hígítottuk, és a difenil-metán olajként elkülönült, amit 30/60 pctroléter/étcr keverékben oldottunk cs a fázisokat elválasztottuk. Állás közben finom fehér csapadék képződött a vizes oldatban. Szűréssel 3,6 g finom fehér kristályt nyertünk ki, olvadáspont: 176 -178 °C. Vákuumban való szárítás után a súly 3,1 g-ra csökkent, olvadáspont: 178 179 °C. Hozam:47,7%.
Elemzés a Cti H|íN2O2F3 összegképletre: számított: C 50.74%: 114,26%; N 10,77%:
talált: C 50,72%; H 4,24%; N 10,72%.
Az 1. példában szereplő célvegyülct és az ismert analóg metil-vegyület (4 226 861. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás, 4. példa) görcsoldó hatását metrazol mint görcsokozó szer - segítségével összehasonlítottuk Swinyard módszere (lásd korábban) szerint. Az S. lrwin által leírt (Science, 136, 1962, p. 123), izomernyesztő tulajdonságra (ún. visszatérési veszteségre) vonatkozó megfigyelést is tettünk a vegyületek beadagolását követően, de még a metrazolos kezelés előtt.
Kilencvenhat darab felnőtt nőstény egeret választottunk ki véletlenszerűen és soroltuk be dózis-csoportokba R.G.D. Steel és J. H. Terrie módszere szerint (,,Principles and Procedures of Statistics”, McGraw-Hill Book Company Inc., 1960, pp. 99-100, pp. 428-431). Az állatok súlya 24 és 32 g között mozgott. Azonosíthatóság céljából mindegyik egeret színkóddal jelöltük meg a farkán. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os vizes metil-cellulóz szuszpenzió formájában, testsúlykilogrammonként 10 mlnyi mennyiségben vittük be az állatok szervezetébe a szuszpenzió elkészítését követő 15 percen belül. A metrazolt (pentilén-tetrazol) fiziológiai sóoldatban készítettük elő. Az egereket nem koplaltattuk a próba előtt. Mindenegyes adagolási szinten nyolc egeret vizsgáltunk.
Egy-egy egér intraperitoneálisan kapott egy adagot a 0,5%-os vizes metil-cellulózban oldott teszt-vegyületből, vagy a kontroli-anyagból (0,5%-os vizes metil-cellulóz önmagában). A visszatérési veszteséget félórával a hatóanyag bevitelét követően észleltük. Erre vonatkozóan lásd az A) táblázatot. A metrazolt 80 mg/testsúlykilogramm mennyiségben a nyak hátsó részén levő laza bőrhajlatba adtuk be félórával a vizsgált vegyület, vagy a kontrolianyag bevitelét követően. Az injekciókat megfelelő méretű tűvel (bőralatti injekciókhoz készült 27-es méret az oldatokhoz, 23-as méret a szuszpenziókhoz) felszerelt tuberkulin fecskendővel adtuk be. Mindegyik injekció térfogata az egerek testsúlykilogrammjára számított 10 ml volt. Mindegyik állatot a metrazolos injekciót követő 30 percen keresztül tartottuk megfigyelés alatt. A védettség állapotának azt tekintettük, ha az állatok nem mutattak egy bizonyos küszöbértéknek megfelelő mozgást sem (legalább 5 másodpercig tartó egyetlen görcsös rángatózás). A görcsoldó hatást a vizsgált egerek száma számított százalékos védettséggel jellemeztük. Az EDSO értéket (95%-os megbízhatósági határral) és a hatásviszonyszámot a D. J. Finney által leírt („Statistical Metbod in Biological Assay” 2. kiadás, New York, Hafner Kiadóvállalat) számítógépes probit elemzéssel állapítottuk meg. Az eredményeket a B táblázat tartalmazza. Az adatok statisztikai feldolgozása nem mutat jelentős különbséget a két vegyület görcsoldó hatásában. A jelen találmány 1. példa szerinti vegyülete nem okozott visszatérési veszteséget a 225 mg/kg-ig (i.p.) terjedő dózisoknál (noha ennek az. értéknek az esetében végtag-gyengeség volt megfigyelhető), és ezért nem rendelkezik kimutatható izomernyesztő tulajdonsággal görcsoldás szempontjából hatásos ntenynyiség adagolásakor (ED50=99,2). Ezzelszembcn az ismert, hasonlójellegű vegyület tekintélyes visszatérési veszteséget (izomelernyedés) eredményezett görcsoldás szempontjából hatásos adagja alkalmazásakor.
A) táblázat
Izomernyesztő hatás egerekben
| A vizsgált vegyület (a) neve (metil-cellulóz szuszpenzióban) | Adag, i.p., mg/kg | Visszatérési veszteséget mutató (b) egyedek száma/vizsgált egyedek száma |
| Kontroll metil-cellulóz önmagában | - | 0/24 |
| 3-[3-(Trifluor-metil)-fenoxi]-l -azetidin- | ||
| karboxamid (1. példa) | 45 | 0/8 |
| 67 | 0/8 | |
| 100 | 0/8 | |
| 150 | 0/8 | |
| 225 | 0/8 (némi végtag- | |
| gyengeséggel) | ||
| A találmányt megelőzően ismert vegyület: | ||
| N-metil-3-(trifluor-metil)-fenoxi-] -azetidin- | ||
| karboxamid; | 45 | 0/8 |
| (a 4 226 861 USA szabadalmi leírás 4. példája | 67 | 0/8 |
| szerint) | 100 | 3/8 |
| 150 | 5/8 |
Lábjegyzet:
a) mindegyik egérbe 10 ml/kg 0,5%-os vizes metii-cellulózban szuszpendált vizsgált vegyületet fecskendeztünk intraperitoneálisan
b) 30 perc múlva
B) táblázat
Görcsoldó aktivitás egerekben (b)
| A vizsgált vegyület (metil-cellulóz szuszpenzióban) (a) megnevezése | Adag i.p. mg/kg | Védett egyedszám Vizsgált egyedszám | EDS„ (95%-os meg mg/kg | Hatásosság bízhatósági szint) |
| Kontroll metil-cellulóz önmagában | 0/ 24 | |||
| 3-[3-Trifluor-metil)-fenoxil-l -azetidin- | 45 | 1/8 | 99,2 | 0,92 |
| -karboxamid, | 67 | 2/8 | (66,7-147,5) | (0,62-1,38) |
| (1. példa) | 100 | 4/8 | ||
| 150 | 5/8 | |||
| 225 | 8/8 | |||
| A találmányt megelőzően ismert | ||||
| hasonlójellegű vegyület: | ||||
| N-metil-3-(3-trifluor-metil)-fenoxi- | 45 | 1/8 | 90,9 | 1,00 |
| -1 -azetidin-karboxamid | 67 | 2/8 | (61,7 —137,9) | |
| (a 4 226 861 sz. USA szabadalmi leírás | 100 | 3/8 | ||
| 4. példája szerint | 150 | 8/8 |
Lábjegyzet:
a) mindegyük egérbe 10 ml/kg 0,5%-os vizes metii-cellulózban szuszpendált vizsgált vegyületet fecskendeztünk intraperitoneálisan
b) az egerek testsúlykilogrammjára számított 80 mg/kg, 10 ml sóoldatban oldott metrazolt fecskendeztünk be az állatok hátsó nyakrészén egy laza bőrhajlatba félórával a vizsgált vegyület adagolása után.
A találmány szerinti eljárással készített, farmakológiailag aktív 3-fenoxi-l-azetidin-karboxamidok hatásosan alkalmazhatók epilepszia kezelésére. E vegyületek hatásos mennyiségei szájon át kapszula, tabletta vagy elixír formájában adhatók állatoknak. Csupán az szükséges, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, azaz az alkalmasan választott hatásos mennyiség és a bevitel formája összhangban legyen. A pontos egyéni adagok, valamint a napi adagolás természetesen a standard orvosi alapelvek szerint az orvos vagy' állatorvos irányításával kerülnek meghatározásra.
Ismert görcsoldó vegyületekkel való összehasonlítás alapján úgy tűnik, liogy a napi adagok a megbetegedéstől függően előnyösen 0,5 és 1,5 milligramm pro testsúlykilogramm között, illetve hozzávetőlegesen 25 és 35 milligramm pro tcstsúlykilogramm között vannak. Enyhébb esetben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagoknak még 0,1 ing-núl kisebb mennyisége is hatásos. Az egység-adag rendszerint 5 milligramm vagy ennél több, és előnyösen 25, 50 vagy 100 millligramm. A találmány szerinti hatóanyagok az előzőekben említett, farniakológiailag aktív egyéb ágensekkel, vagy töltőanyagokkal, savmegkötő szerekkel kombinálhatok, és az aktív anyag részaránya a gyógyszerkészítményekben széles határok köztitt változhat.
A kapszulák többnyire 5, 25 és 50 mg hatóanyag tartalommal készülnek; ha növelni akaijuk a hatóanyag mennyiséget, az a laktóz rovására történhet.
| Tipikus keverési arány kapszulázásbo/. | (mg kapszulánként) |
| 1 latóanyag | 5,0 |
| Laktóz | 2 9 6.7 |
| Keményítő | I 29,0 |
| Magnézium-sztearát | 4,3 |
| óss/esen | 435,0 mg |
A kiválasztott hatóanyagot egyenletesen kell a laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal összekeverni, majd az így homogenizált keveréket kapszulázni.
További lehetséges kapszula készítmények előnyösen az aktív anyag nagyobb mennyiségét tartalmazzák a kö-
| vetkezők szerint: | |||
| 1 latóanyag és | |||
| .-.egédanyagok | kapszulánként | ||
| Aktív anyag | 100.0 | 250,0 | 500,0 |
| laktóz | 231.5 | 126.5 | 31,1 |
| Keményítő | 99,2 | 54,2 | 13,4 |
| Magnézium-sztearát | 4.3 | 4,3 | 5,5 |
| Összesen mg | 435,0 | 435,0 | 550,0 |
Tablettánként 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tipikus tahiétta-összeölelt mutatunk be a következőkben. Különböző hatóanyag-tartalmú tabletták készítésekor a dikalcium-foszfát mennyiségének változtatásával kompenzál6
| hatunk. | |
| összetevők | mg, tablettánkén |
| (1) Hatóanyag | 5,0 |
| (2) Kukorica keményítő | 13,6 |
| (3) Kukorica keményítő (pép) | 3,4 |
| (4) Laktóz | 79,2 |
| (5) Dikalcium-foszfát | 68,0 |
| (6) Kalcium-sztearát | 0,9 |
| Összesen | 170,1 mg |
Egyenletesen összekeverjük az (1), (2), (4) és (5) jelű komponenseket. A (3) jelű komponensből 10%-os vizes pépet készítünk. Az előzetesen homogenizált keveréket a keményítő pép segítségével granuláljuk, s a nedves szemeket 2,38 mm lyukböségnek megfelelő szitán átengedjük. Az így kapott nedves granulátumot megszárítjuk, s i ,41 mm lyukbőségnek megfelelő szitán ismételten átengedjük.
A száraz szemeket ezután összekeverjük a magnéziumsztearáttal, majd labtettázzuk.
További tablettázási receptek előnyösen a hatóanyag nagyobb adagját tartalmazzák a következők szerint:
mg hatóanyagú tabletta
| .komponensek | mg. tablettánként |
| Hatóanyag | 50,0 |
| Laktóz. | 90.0 |
| Cirok keményítő | 20,0 |
| Kukorica keményítő | 38,0 |
| Kalcium-sztearát | 2,0 |
| Összesen | 200,0 |
Egyenletesen elkeveqük a hatóanyagot, iaktózt, cirok keményítőt és kukorica keményítőt. A keveréket víznek, mint granuláló közegnek a segítségével granuláljuk. A nedves szemcséket 2,38 mm lyukbőségnek megfelelő szitán átengedjük és egy éjszakán át 60 70 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A szárított granulátum tömeget ezután 1,68 mm lyukbőségnek megfelelő szitán átengedjük, majd a megfelelő mennyiségű kalcium-sztearáttal összekeverjük, végül pedig ezt a keveréket alkalmas tablettázó gépen tablettákká formulázzuk.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely általános képletben R1 trifluor-metil-csoportot azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyületet, melyben R1 jelentése az előbbiekben megadott, nitrokarbamiddal reagáltatunk.
-511
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[3< trifluor- jellemezve, hogy 3-[3-(trifIuor-metii)-fenoxiJ-azetidint -metil)-fenoxi]-l-azetidm-karboxamjd előállítására, azzal nitro-karbamiddal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947682A | 1982-08-19 | 1982-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190608B true HU190608B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=23620657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832905A HU190608B (en) | 1982-08-19 | 1983-08-18 | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamide derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0102194B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0643388B2 (hu) |
| KR (1) | KR900001210B1 (hu) |
| AU (1) | AU553528B2 (hu) |
| CA (1) | CA1173841A (hu) |
| CS (1) | CS236796B2 (hu) |
| DE (1) | DE3367089D1 (hu) |
| DK (1) | DK165741C (hu) |
| EG (1) | EG16472A (hu) |
| ES (1) | ES8500225A1 (hu) |
| FI (1) | FI77225C (hu) |
| GR (1) | GR79634B (hu) |
| HK (1) | HK47487A (hu) |
| HU (1) | HU190608B (hu) |
| IE (1) | IE55769B1 (hu) |
| IL (1) | IL68699A (hu) |
| IN (1) | IN157045B (hu) |
| MX (1) | MX9203639A (hu) |
| NO (1) | NO157976C (hu) |
| NZ (1) | NZ205317A (hu) |
| PH (1) | PH19595A (hu) |
| PL (1) | PL140765B1 (hu) |
| PT (1) | PT77217B (hu) |
| YU (1) | YU44854B (hu) |
| ZA (1) | ZA834371B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| IN162808B (hu) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US5183902A (en) * | 1985-02-28 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5151418A (en) * | 1985-02-28 | 1992-09-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| FI87559C (fi) * | 1985-02-28 | 1993-01-25 | Robins Co Inc A H | Foerfarande foer framstaellning av aktiva 3-fenyloxiazetidinkarboxamider |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US5183903A (en) * | 1991-11-26 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| PT1049670E (pt) | 1998-01-23 | 2002-12-31 | Vernalis Res Ltd | Derivados de azetidinocarboxamida para o tratamento de perturbacoes do snc |
| ATE250027T1 (de) * | 1998-01-23 | 2003-10-15 | Vernalis Res Ltd | Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| CN113754541A (zh) * | 2020-06-02 | 2021-12-07 | 深圳湾实验室 | 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1983
- 1983-05-13 IL IL68699A patent/IL68699A/xx unknown
- 1983-05-17 AU AU14597/83A patent/AU553528B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 ES ES523193A patent/ES8500225A1/es not_active Expired
- 1983-06-14 ZA ZA834371A patent/ZA834371B/xx unknown
- 1983-06-15 EG EG362/83A patent/EG16472A/xx active
- 1983-06-22 CA CA000430921A patent/CA1173841A/en not_active Expired
- 1983-07-04 IN IN830/CAL/83A patent/IN157045B/en unknown
- 1983-07-07 CS CS835172A patent/CS236796B2/cs unknown
- 1983-07-15 IE IE1651/83A patent/IE55769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 YU YU1586/83A patent/YU44854B/xx unknown
- 1983-07-27 EP EP83304348A patent/EP0102194B1/en not_active Expired
- 1983-07-27 DE DE8383304348T patent/DE3367089D1/de not_active Expired
- 1983-08-01 PL PL1983243255A patent/PL140765B1/pl unknown
- 1983-08-02 JP JP58141815A patent/JPH0643388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-11 GR GR72196A patent/GR79634B/el unknown
- 1983-08-17 KR KR1019830003825A patent/KR900001210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 DK DK376183A patent/DK165741C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 PH PH29408A patent/PH19595A/en unknown
- 1983-08-18 NO NO832971A patent/NO157976C/no unknown
- 1983-08-18 FI FI832956A patent/FI77225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 HU HU832905A patent/HU190608B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NZ NZ205317A patent/NZ205317A/en unknown
- 1983-08-18 PT PT77217A patent/PT77217B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-18 HK HK474/87A patent/HK47487A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203639A patent/MX9203639A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| US4505907A (en) | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| HU190608B (en) | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamide derivatives | |
| CA1161853A (en) | N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides | |
| DD149071A5 (de) | Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| US3313700A (en) | Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor | |
| JPS6168A (ja) | 新規置換ピロリジノン | |
| US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US4379151A (en) | 3-Phenoxyazetidines for anorexigenic activity | |
| EP0345591B1 (de) | Propanolaminderivate | |
| DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
| DE2114230C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(3,2,1-j,k)carbazolhydrochlorid | |
| DE69617444T2 (de) | Heterocyclische verbindungen zur schmerzbehandlung und deren verwendung | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| DE2106620C3 (de) | ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4076714A (en) | 1-Methyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidene)-piperidine an appetite stimulant and antihistaminic agent | |
| DE2213271A1 (de) | Neue oxazolidine | |
| JP2680664B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| CA1169870A (en) | 3-phenoxy-1-azetidines | |
| JPS584749A (ja) | アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 | |
| US4022910A (en) | L-3-hydroxymethyltyrosine and salts thereof for lowering blood pressure | |
| HU191290B (en) | Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives | |
| JPS59144738A (ja) | アミノ酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: A. H. ROBINS CO., INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |