DE2213271A1 - Neue oxazolidine - Google Patents

Neue oxazolidine

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DE2213271A1 DE2213271A DE2213271A DE2213271A1 DE 2213271 A1 DE2213271 A1 DE 2213271A1 DE 2213271 A DE2213271 A DE 2213271A DE 2213271 A DE2213271 A DE 2213271A DE 2213271 A1 DE2213271 A1 DE 2213271A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

Case 5/535
Dr.Fl./Kp./wt.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AM DER RISS
Neue Oxazolidine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Oxazolidine der allgemeinen Formel I,
CH,
(D
J.n der
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten Alkenylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Aryl- öder Heteroarylrest darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I kommt für R insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, Pyridyl-(J0- oder Styrylrestes in Betracht.
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Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere jedoch eine broncholytische Wirkung, und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II,
(Π)
.mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III, • R-CHO (III)
in der
R wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Benzol, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)sulfat, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, diese kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt v/erden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch am Wasserabscheider in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, und/oder in ihre Salze mit pnysiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei
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Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die neuen Verbindungen, und ihre Salze sind stabile, kristalline Substanzen; sie lassen sich hydrolytisch zu den Ausgangsstoffen der Formeln II und III spalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind literaturbekannt.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch eine broncholytische Wirksamkeit.
Die broncholytische Wirkung wurde beispielsweise an folgenden Substanzen untersucht:
A = 5-(4-Amino~3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidinhydrochlorid, /
B = 5~(^-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3~tert.-butyl-2-inethyl-oxazolidin-hydrochlorid,
C = 5-(^-Amino-3>5-dichlor-phenyl)-3-tert."b-utyl-2-äthyl-oxazoli~ din-hydrochlorid,
D = 5~(4-Amino-3,5~dichlor~phenyl)-3-tert.-butyl-2-propyl-oxazolidin-hydrochlorid,
E = 5-(4-Amino-3s5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-isopropyloxazolidin-hydrochlorid,
F = 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-'2-sfcvryI~cxazolidin-hydrochlorid und
G = 5-(ii-Aiitino-335~diehjlür-phenyl)-3-teri!:-.-butyl-2-n-p?ntvloxaisolidin-hydrochloricL A ^ „ -»«
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SAD mm OftlGtNAL INSPECTED
Die Prüfung auf die broncholytisehe Wirkung erfolgte an narkoti- j sierten Meerschweinchen gegenüber dem durch die intravenöse Gabe von 20 /kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus (siehe Konzett-Rössler in Arch. exp. Path. Pharmakol. 19J>, 71 (19*10)). Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Abschwächung der Standardreaktion auf Acetylcholin wurde für die zu untersuchenden Substanzen graphisch die intravenöse Dosis ermittelt, die eine 50/Sige Abschwächung des Bronchospasmus bewirkt.
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD^0, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon graphisch ermittelt, bzw. orientierend berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz ED50 /kg Wirkungsdauer LD_ mg/kg
i.V. in Minuten i.v.
A 120 30,0
B 5,5 120 39,8
C 7,2 120 -
D 11,5 120 -
E 5,4 120 35,9
P 26,0 120 -
G 13,5 120 —
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel 1
5-(*J-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-3-tert.-buty1-oxazolidin Λ
27,7 g (0,1 Mol) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol werden in 200 ml Benzol mit 10 g (0,13 Mol) iJOJüger Formaldehyd-Lösung 5 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluß gekocht. Nach 3 Stunden werden nochmals 3 g Formaldehyd-Lösung zugesetzt« Am Schluß wird die Reaktions-Lösung eingeengt und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Die Base (Schmelzpunkt: 63-650C) wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert und durch Zusatz von Äther das 5-(^"Amino-3»5-dichlor-phenyl)-3-tert,-butyl-oxazolidin-hydrochlorid zur Kristall! sation gebracht.
Schmelzpunkt: 183-181|OC (Zers.).
Beispiel 2
5-(fr-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-methyl-oxazolidin
18,0 g (0,065 Mol) l-(H-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol werden in 100 ml Benzol mit *♦ g (0,09 Mol) Acetaldehyd 30 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluß gekocht. Nach 8 und 2k Stunden gibt man nochmals je 4 g Acetaldehyd zu. Am Ende wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert und bis zur einsetzenden Kristallisation des Hydrochlorids Äther zugesetzt. Schmelzpunkt: 178-178,50C (Zers.).
Beispiel 3
5- (1I-Amino-3,5-dichlor-pheny 1) -3-tert ♦ -buty 1-2-pheny 1-oxasolidin
10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd und 18,0 g (0,065 Mol) 1-(1I-Amino-3,5-,' dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol werden in 100 ir·! Benzol 30 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluß gekocht. Annchließend
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wird die Reaktionslösung etwas eingeengt und einige Zeit bei + 50C stehen gelassen, wobei etwas Ausgangsverbindung auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Piltrat eingeengt und der Rückstand in Xthanol gelöst. Das 5-(4-Amino-3»5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-phenyl-oxazolidin kristallisiert al3 Gemisch der beiden Diastereomeren-Paare.
Schmelzpunkt: 92-123°C.
Beispiel M
2-Äthyl-5-(1J-amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert .-butyl-oxazolidin
Schmelzpunkt des Hydrochloride:'176-177,50C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(1l~Amino-3»5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit Propionaldehyd analog Beispiel 1.
Beispiel 5 5-(^-Amino-3»5-dichlor.-phenyl)-3-tert.-butyl-2-propyl-oxazolidin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174-175,50C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~2-tert.-butylamino-äthanol mit Butyraldehyd analog Beispiel 1.
Beispiel 6
5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-2-isopropyl-oxazolidin,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 163-1660C (Zers.). Hergestellt durch Umsetzung von l-(1l-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2r tert.-butylamino-äthanol mit Isobutyraldehyd analog Beispiel 1.
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Beispiel 7
5"(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-3-tert.-butyl-2-n-penty1-oxazolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 154-155°C
Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-
tert.-butylamino-äthanol mit Capronaldehyd analog Beispiel 1.
Beispiel 8
5-(1-Amino-3,5-dichlbr-pheny1)-3-tert.-buty1-2-pyridy1-(4)-oxazolidin
Schmelzpunkt:
Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5~dichlor-phenyl)-2-
tert.-butylamino-äthanol mit Pyridin-iJ-aldehyd analog Beispiel 3.
Beispiel 9
5-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-3-tert.-buty1-2-(2-chlorphenyl)-oxazolidin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178-179,5°C (Zers.).
Hergestellt durch Umsetzung von 1- (4-Arnino- 3 j 5-dichlor-pheny 1) -2-
tert.-butylamino-äthanol mit 2-Chlor-benzaldehyd analog Beispiel
Beispiel 10
5- (4-Arnino-3,5-dichlor-pheny 1) ~3~tert. -buty 1-2-styry 1-oxazolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172-17^0C (Zers.).
Hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2
tert.-butylamino-äthanol mit Zimtaldehyd analog Beispiel 1.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei iO - 100 y-, vorzugsweise jedoch 25 - 50γ-.
Beispiel A
Tabletten mit 50γ 5-(/i-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3~tert.-butyloxazolidin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 0,05 mg
Milchzucker 82,^5 mg
Kartoffelstärke 33,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg
Magnesiumstearat 0,05 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff ■-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Peuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 500C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach
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Beispiel B
Dragees mit 25y 5-(1J-Amino-3,,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-
Zusammensetzung: ■
1 Drageekern enthält: - ·
Wirksubßtanz 0,025 mg
Milchzucker 82,^75 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg .-■■■_'.-
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren;
Drageekerne analog Tabletten Beispiel A Xerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 nun, gewölbt
Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 200,0 mg
Beispiel C
Gelatine-Steckkapseln mit 25γ 5-(li-Amino-3,5-diehlor~phenyl)-3-tert. -butyl-oxazolidin-hydrochlorid
Zus ammens et zung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 0,025 mg
Milchzucker 59,975 mg
Maisstärke 60,000 mg
120,000 mg
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Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in ßelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt. Kapselfüllung: 120,0 mg
Beispiel D ,
Ampullen mit 20y 5"(1*-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyloxazolidin-hydrochlorid '
Zusammensetzung;
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 0,02 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7S5 mg Kochsalz 4,6 mg
Ampullenwasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2)
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C
Beispiel E
Suppositorien mit 50^· 5-(1*-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert .-butyl-Qxazolidin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält: ' .!.
I Wirksubstanz 0»Q5. m
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Suppositorienmasse 1 699a95 mg
(z.B. Witepsol W 45)' 1 700,00 mg
Herstellungsverfahren:
In die geschmolzene und auf 1IO0C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt
men ausgegossen.
tors eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte For-
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel F
Sirup mit 25^ 5-(4-Amirio-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidin-hydrochlorid pro 5 ml
Zusammensetzung: 0,0005 g
100 ml Sirup enthalten: 0,1 ε
Wirksubstanz 1,0 ε
Benzoesäure 50,0 ε
Weinsäure 1,0 ε
Zucker 0,05 ε
Apfelsinen-Aroma 100,0 ml
Lebensmittelrot
Dest. Wasser ad'
Herstellungsverfahren:
Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 80°C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma •zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    1/) Neue Oxazolidine der allgemeinen Formel I,
    CH.
    (D
    Cl
    J.n der
    R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten Alkenylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2.) Neue Oxazolidine der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, Pyridyl-(4)- oder Styrylrest darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
  3. 3· ) 5~(J<-Amino-3,5~dichlor-phenyl)-3-tert .-butyl-oxazolidin und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.) 5-(*t~Amirfo-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl~2-methyl-oxazo-lidin und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5·) 5"(il~Amino"3j5-dichlor~phenyl)~3~tert .-butyl-2-iscφropyl-oxa■·- 2olidin und dessen Säureadditionnnalze.
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  6. 6.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinen der allgemeinen Formel I,
    (D
    in der
    "R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten Alkenylrest.oder einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IH, R - CHO (III)
    309839/1167
    in der
    R wie eingangs definiert ist, unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewunschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird und/oder in ihre Salze mit physikalisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 1000C.
  10. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 7, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(!!^sulfat oder am Wasserabscheider durchgeführt wird.
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