DE2019476A1

DE2019476A1 - Pharmacodynamisch aktive Amide

Info

Publication number: DE2019476A1
Application number: DE19702019476
Authority: DE
Inventors: Joensson Nils Ake; Pihl Per Axel Bertil; Westin Gertrud Elisabeth; Karlson Elof Lennart; Lembit Mikiver; Selberg Ulf Verner
Original assignee: Kabi AB
Current assignee: Phadia AB
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1970-04-22
Publication date: 1970-12-03
Also published as: GB1271054A; DK124953B; FR2042365A1; AU1404370A; ES378917A1; BE749416A; IL34317A0

Description

AKTIBBOLAGET EABI, Stockholm, Schweden«

"Pharaacodynamiaoh aktive Amide".

Sie Erfindung besieht sich auf neue pharmacodynamiech aktive Amide der folgenden Formel I

H-C-CO-H

R' ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod), eine Nitrogruppe oder eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenet off atomen (beispieleweise Methyl-, -Äthyl«·», Methosy- oder Äthoxygruppe) bedeutet;

■■■-■■■■

Br ein Waeserstoffatom oder eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe (beispielsweise mit Halogenatomen oder Alkylgruppen substituierte Phenylgrnppe, wobei die Alkylgruppen geradkettig oder verssweigtkettig sein können und z_e B» Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen darstellen) oder eine geradkettiga oder verzwoigtkettige niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

009849/2036

Ir ein Wasaerstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R eine eweiwertige Alkylengruppe mit Ms zu ungefähr 5 Kohlenstoffatomen ("beispielsweise M©thyl®n-_f Äthylen», Trimethylexi- oder Tetramethyleagruppe) bedeutet, wobei in letzteren Pa). 1 gemeinsam mit dem Amidattekstoff ein heterocyclisoher Hing gebildet wird?

Ά* ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe alt 1 bis 5 Kohlenstoff atomar oder gemeinsam mit B eine zweiwertige Alkyl©Bgruppe bedeutet, wobei in letzteren Fall die zweiwertige Alkylengruppe SaueretofX-_s Sticketoff- oder Schwefelatom® entlmXtu kazm m& geaeineam mit den Amideticketoffato» einen h@t@roojcliachim Hing bildet; waä

Jp eins zweiwertige Methylengruppe {-CHg») oder Sulfongruppe

Die SrfindtUDg betrifft auch ein Verfal^m sur Hsrstellong die ser Verbindimgea«

Dleee VerbinduBgeii tesitzOT wertrölle therapeutisch© pharmaco dynasnisehe Wirk"aagem₉ und swar inebeBondere auf das zentrale nervensystem«, gi® aiM «ater pSiQfsiölogiaeliea Bedingusagaa stabil und aeig®« fia® niedrig© Xozlzität_v wenn sie in Tier-, versuchen aiaf diese Eigeneote^t nat©7sm3&t werden« Bas phansa«

Profil ügsgs³ f©Äiad^agesi vss£aßt di® f©Igendea Äi® feel Tierweyfiiueh«. f©s%»JiiftLli lmrfi ti© ©pmrtga© H©tilitlt| ei© ttesitsen eine wi^loang gegen (1) fefepfgä₀ ü© durcfe fersfereiclittngvo» Panty- ■ lentretassol (ö®ispi@laweis© "läetrsäBol"¹) und durcti die Anwendung von fflektrosekocks h©?Torgeruf©a wurdsnj, (2) Irregimgeiii, die durch die Verabreichung von MoipMsi h©r%"organaf en vnurcien, ä (3) -Depress!oneaρ die derefe die Verabreichung vrera Reserpin©

hervorgerufen -mxrdenf wad sie verlängern den Sahlaf, de? durch die Verabreichung eines IrarEvirkenäes Barbituriats herrorgerufen wurde. Diese Verbindungen sind also für die rensohledec» aten Zwecke brauchbar.

Alphaeubetituierte Acetaxaidverbijidungen, die durch die obige Strukturformel X umfaßt werde», sind s.S. die Verbindungen, der

" 1*5

Strukturformel I, worin K bis Br die ia der folge aufgeführten Substituents darstellen?

,4

Schnei*- Punkt °C

H H H H H H H H

5-CH₃

6-HO₂

6-Cl 5-CBÜO

5-Cl 6-NO₂

H H H

P-Cl-C₆H₄

CH^ H	*OE,* Cjft; GEL H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H rtlT
H	Uu- H
H	H
H	H
H	H
H	H
E	H
H	S

CH.

gh!

009849/203$

CH₂ CH₂

GH, SCv

SO, SO.

SO.

105

116

161

184

200

245

164

185

194

155

160

157

163

172

169

163

205

186

194 191 182

187 201 247 167 188 200 159 164 161 167 180

-

BAD ORKHNAL

■ «it

I¹ R²

C₂H₅ H H 8O₂ 196

Hf M /ΓΊΗΪ !TfS <3JO 4 K*?

für Ttalldomid (See ist
gleich baigefügt siei«, Bi@s© letstoa?® f®AiMra8g wasfi® desbmlb ausgewählt, weil si© gleiekKtitig ©c»©M ©ta® er^toaseht® beruhigende Hirkttng als &mA «»©«ffiÄSckt© -!©sstog«® Eigfn» BOhaftaa b©sitat» Die ¥©r©uöhe wwum nit Mätiees foysgefUhrt, wo"bei eine Grtipp© toe sechs läua@a für j »des ge®OBd©rteQ Teet verwendet wurde. Bs wwd®& öle "folg®ßd®n Resaltftte

0098 4 9/2036 BAD original

Ihalidomid

Anti- Schutz metraeol- gegen effekt Elektro-schock

Anti- Antimorphia- reserpine* effekt effekt

H-C-CO-NH,
H-

\J^A

-CO-SH,

Erläuterung*

0 kein Effekt bei oraler Dosis von 400 fflg/kg, + Effekt bei oraler Dosis τοη 400 mg/kg, ++ Effekt bei oraler Dosis von 127 nsg/kg_f +++ Effekt bei oraler Dosis von 40 mg/kg, rad ++++ Effekt bei oraler Dosis von 1,27 sg/kg»

Bei der untersuchung der Verlängerung eines durch ein Barbitttrat hervorgerufenen Schlafs wurden Ratten in Gruppen von 10 Sieren verwendet* Ohne jede ausätzliche MedikamentbehandlTang betrag die durchschnittliche Schlaf zeit 1248 Sekunden. Bei einer vorausgehenden ·oralen Verabreichung von 400 mg/kg Thalidomid betrug die Schlafzeit 2207 Sekunden« Nach einer vorausgehenden oralen Verabreichung von 400 mg/kg alpha- * 009849/2Q36

Phenyl-i-oxo-2-lso-iadoliaacetemid betrug die Schlafzeit 2521 Sekunden und naeh der Verabreichung der gleiche» Dotäis auLpha-Äthyl-(1,2-bensieothia®QliB--3-©B~1 , 1 -diQxid)~2-aoetamid betrug die, Schlafseit 46» 850 Sekitsd©B_e Bean die gleiche© beiden neuen Verbiadosgen h@i KaBine&isß auf ihr® teratogenen Effekte lantex· aolehea B@dix&gangea iHitersiisht- wnxde^j bei denen Thalidomid eis® MiiMldiasg bei iiagefäbi^ 80 # der Naeiikoinmenschaft hervomtft, dann wurde keiia® ErhShung der MiSbildongßhäufi^teit fastgestellt·

Die neuen ¥©rliiMuH^®a kSsrnes dnrok die v@redii®densten Reek--? tionen h©rg@e$©ilt WxUm₁₁ wobei aa eiefe bekannte Haßnahmen verwendet werden» Wean !beispielsweise in der allgemeinen Formel I das Symbol E die sweiwertige Methylengruppe (-CH₂-) daretellt,, dana wipt gamäS der "bsro'raisgtia Haratelluagsweia© von einer
derivat der

auegegengeaj, worfa j®ie

der Tasi iDiner Reaktioa sit eines e&kuBääxm ieisi spalten

einem primäraB MdJS 4 &©, "bis au

amin) ©d@r ©

aim TmL Formel I eiasa R@®t darstellt,

! oder

ΪΪ wird mit

®&ik MoBoaikfiaäiiB mit z«B< ütjb^iamin oder Propyl·

BAD ORIGINAL

τ ■ ■ ■ .

emin, oder ein cyelisohee Poiymatthylenamin vie Piperidin) umgeBetst» wobei das gewfänechte Endprodukt erhalten wird.

Beispiele fur geeignete Gruppen X sind die Hydroxylgruppe (in welche« falle die Verbindung ZI eise Oarbonsftur· let), niedrige Alkoxy- oder niedrige Aoylarygrupptn (wi· sie ofeem erläutert wurden), niedrige Alkozy-oartocmyloxygruppea (!»eispieleweise die Ätnoxyö&rbcmyloxygruppe), Alkyleulfonylojiygruppea C%ei*pi«l8weiJie die IthQxyaulionylaKjgruppe)^ Ατχΐ- alkylaulfonylcjacygruppen (iteispielBireise die Beiaylfolfoisyloxy- g

gruppe), Arylimlfonylojtygruppen (beiepitlewelae die Pheaylaulfonyloxygruppe) oder Haicgenato»«. Die auageirfiMt· reaktive Verbindung Il kann entweder geeondert oder direkt jji Beaktionageffliech hergestellt werden.

Sin anderes Verfahre* wxt Herstellung der turttzAvaxgagmAMuvn Verbindungen »ird dadaroh ausgeführt, daB Ban ein ojolieehM Amid der aUgeaeinen Formel

(III)

worin E die obige Bedeutung beeitst, in Gegenwart eines baeischen EoudenBierungsmittels wad in eines geeigneten Lösungsmittel üsit einer reaktiven alphaeubetituiertdn Acetamidverbiiadung άβτ allgemeinen formel

00984972036

deutnaagea basitsoa Hal©geamt Jod) ©der solch® sit

ohmi angegebenen Be-

darstellt₉ vie Chlor® Brom,, fluor od@r

5 Xohlee-

meinen

(V)

₈ A₉ fi mad H^ dl« weiter oben m& Ϊ eim© Gruppe "bedeutet,

kohlenatoff

eine intrala Qeg«iiwart eiaes tlcke|©ff ait am Hethylen-

k@t©rooyeli®cli®a Eisge Terboiis@ieto@t I ¥@rt@ilhaft©rw@iae Halogünatoa. Im Fall® eincss

Halogenatoms kann ein basisches Kondensierungemittel verwandet werden.

Bei einer speziellen AuefUhrungafoim des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

(VI)

worin R die veiter oben angegebene Bedeutung besitzt, mit siner Verbindung der allgemeinen Formel

HH₀-O-CO-H

* H

(VII)

umgesetzt, wobei die Symbole R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel V erhalten wird, worin Y beispielsweise OH bezeichnet, worauf dann dieses Zwischenprodukt direkt im Reaktionsgemisch in eine entsprechende Verbindung der Formel -I- -omgewandelt wird.

Bei einem weiteren Verfahren wird zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

009849/2036

BAD ORIGINAL

hergeeteilt, worin jedes der Symbole R₈ R , E^ und Ir die oben angegebenen «Bedeutungen besitst und J) eine Gruppe darstellt, die unter Bildung einer Carboxylgruppe oxydiert werde© kann, wie s»B_o elae Hydroxy®©thyl- oder eine Äüehydgruppe_s worauf dann die Gruppe D aur G&rbonsäuregruppe oxydiert und deren Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt ,wird, welches sich ,gemeinsam mit dem fesserstoffatom der Iminogruppe abspaltet,, eo daß eiae Amingruppierung entsteht und dadurch der heterocyclische Ring geschlossen wird»

3 4· Di® Verbindungen I, iß denen R \ma E Waaeeretoff bedeutet, können dadurch erhalten, werden, daß man Wasser den entsprechenden Nitril," beispielsweise eiiaer Verbindung der allgeaeinen Formel II, worin die endständige G-rupp© nicht -GH sondern -CQX ist, zusetzt, wobei man diese Umsetzung in geeigneter V/eise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt, wie 2.B, in Gegenwart einer starken Mineralsäure wia Schwefelsäure»

Wes» in &®t allgemeinen. Formel I das. Symbol R di© sweiwertige Sulfosgrappe C-SO₅-) darstellt, dann feäagt die Auswahl der * jeweiligen Reaktion davon ab_P welch© (yruppen R bis Έζ* im JSndprodiikt v<ovli<3gmi sollem«

Beim gegenwärtig berorsiagten Herstellungsverfahrsn wird zunächst eine Säure oder ein reaktionBfätiiges Säured®i*ivat der Formel

N-C-CCX

BAD

-ti -

1 2

hergestellt, vorla ^edss der Ssvhole R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitst mid Z einen Heat beseic&nei, der bei einer üasetcnang der Ausgangsrerhindung alt Aiaräaiak oder einea primären oder eelra&dl&ren Αχαία water Ausbildung einer Aaidgrupplerung Abgespalten werden kann* vorauf damn die Verbindung IX alt Ammoniak oder einen primären oder eekuodären ' Ainia uasgeeetet wird, use das gevUneohte Endprodukt

Beispiele für Orupptn 1 BtMt die Hydroxylgruppe (in valohea die Verbindung XX eine Carbonsäure let}, Alkcaygruppea, Acyloxygruppea,, Alkoxyomrboayloxyginappeaa oder

r- oder Arylinilfonylosqrgrappen» .«1· nie veiter oben erläutert worden· Biese reaktive Verbindung IX lcann entweder gesondert oder direkt In fieaktlonsgealsoh hergestellt werden»

Wenn Verbindungen I erwUnsob.t uiad, in denen jedes der Syabole R-' und R^ Vasaerstöff bedeutet, dann können diese auen dadureh hergestellt werden, daS aan Wasser et» entspreohenden Hltril (wie auf Seite IQ in den Zellen 10 - 17 erläutert) sntgibt, wobei man Torsugsveise In Oegenwart eines sauren Katalysators arbeitet (wie es dort beschrieben ist).

SIn alternatives Verfahren besteht darin, daß sosn das entsprechende 1,2~B8n£isothia8olltt~3-on-1,1 -dioxyd der allgemeinen

Porm«l . .

CO9848/2036

aas besten im ftaa ©ia@s Sslsea "mit ©ines· organioohen oder aaorgeniscjtes Bas© raaä ia «alaem lösuiagaaittel (wie kura suvor erläutert) mit ®±mr 2?©iJrtlY©a ferlblndusig der Formel

»ma R

o SoB₀ eis

od©r BeassylsialfoiaBä^^ttstergEiapp© (wie @i@ weiter oben läutert xmriö)₀ tjiöi^s³^ Qieä dl© ®Sü1Msehit© !©rtteduag d®r allgataeinsa Fona@l 1 bildet»

Beispiel© fte ®t©i^©t© Sala© de? Varbiaömig I aiad das

eaccfaÄjra,t istj, ©of©rai E fte H ©te&t_s das KalliMsalE imd das TriäthylemJjMalSo @©@l^ot® Miraa^Esaltt©! für di@ Reaktiosi aind Z₀B₀ DiestJbylföKäasdilj, DlmQtojletalfoxyd, di® niedrigesa

Alkohol© oäar ©Ine überschüssige Meug© der Ver XI.

Bin weiteres Verfab-Baa gar HerstellraiÄ der ©rfindungagemässen Verbiadussg^n besteht aas-te^ daß man eine Verbindung der allge

(XII)

ait einer Verbindung der allgemeinen formel

R'

H₂If-C- car ■/■.■■■ C¹¹¹¹)

- C-- 00t" - )

teeet«t_f wobei die neuen Verbindungen I erhalten werden« In

den Verbindungen XII und XIII fceeitsen die Symbole R bis IT |

die weiter oben angegebenen Bedeutlangen» während 6 eine

G-ruppe darstellt» die mit der Aeinogruppe in der Verbindung XIII ein Amin bilden kann, und C eise G-ruppe" darstellt, die is

ähnlicher Weise eine SuIf onamidgruppe bilden kann· B kann dann beiepielsireiae die Carboxy gruppe» eine Älkoocycarboay !gruppe oder eine Halogenformylgruppö sein und C kann dann beispiols treiae eine Halogensulfonylgruppe sein· Die Reaktion wird cveck-

Bäaeigerveiee in Gegenwart einer Base, die ein frotonenakseptör

ist, und in einem geeigneten LSeungemittel ausgeführt, welches in Abhängigkeit tob Charakttr der Gruppe B Vaeeer oder ein inerte» organiBOhee LÖBungassitt·! sein kann»

Bei einer ap«cielleA Variation Aiases Verfahrene iet B eine Gruppe, die in eine Gnrboiygruppe taagewandelt werden kann, wie B.B* eine niedrige AHgrlgruppe. Hierbei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel

(XIV)

hergestellt, worauf die Gruppe B durcb. Oxydation in die Carboxy-

009849/2036

gruppe uagewasdelt wird mä der SohloS des heteroeyoliecheii Ringe duroli Zondeae©tlon herbeigeführt wird, wodurch die gewUoaoht« Verbind;^ I eatettht.

weiteren Yertahrss srar Herstellung ά%τ nettae Verbindungen I toesteht dftarin, dl· «imtepreohen&m T*rbindtLo«mi der allgeatinen fomel

cm ι (XV)

worte. S* feis I^ äi© ©fees aas@s@%«iffii TMä®i&te§mgm

ca|-äi@rea₉ wodu^eh die Methyleaipuppe lsi heterocycliecshen in tie O&iboaylgsrasip% osyäiert wird wad die

wobei der iefe?@f@l Mt 1 leseieliset virS_f ara& geht

d^ öfe^eiigssei^u weis! d®r Stickstoff «it 2 uaä der E©isl@n®t©££ alt 3 ös©ei©hia©t viM -wsü g@tst eich äasm in dem Bemsoiri&g fort^ irotei d@r @tapst® EoMeBstoff mit 4 vmd weiterhin @atgegeng@s©i;»t deia Hlirffieigareimi die anderen Kohlenstoff atom® mit 5_S β «aM 7 fcäzeioiicet werden» SntsprechöBd wird Tjal den Verbindungen, in denan E die Methylgruppe "bezeichnet, dieser Kohlenstoff mit I beselchnet.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert«,

6 " " ^{BAD 0RIGINAL}

Beispiel 1 - 1-CteaigQiaaoll&-2Hacst«aid.

25 g (0,13 Mol) 1~Qxo-2-ieoindollneeslgsäure, 20 al 'Thionylchlorid, 2 al Maetnylforatfaiia and 150 ml wasserfrei er Äther werden bei Baiaateaperatur Über lacht gerührt* Dm üfeerschüeelge Thionylchlorid und auch das Lösungsmittel werden bei H*aeteaperatur unter fejnuai abdestllliert. Des resultierende rohe Sttxreehlorlä wird dann in einen kleinen Yoltiaee wasserfreies Äther aufgelöst land unter fiühren au einer Mischung aus UbereähUssigejB konzentrierte« Aaaonlak und Ilsen sizgegeben. ffach einigen Stunden wird die flüssige i*h*ee voa Produkt 1-Ozo- _Λ lBoindolin-2-acetamid abdekwitiert, und letsteres wird aus rer- ™ dUnntem Äthanol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15 g farblose Kristalle alt einem Sohmelspunkt von ⁰

Beispiel 2 -

Zu einer Lösung τοη 26,6 g (0,20 Mol) 1 -CKoisoindolin in tCK) ml wasserfreiem Xylol werden 5_f3 g (0,22 Mol) Batriumhy iö in kleinen Portionen unter Rühren und Rückfluß sugegebes, vm das Hatriumsals hersusteilen· Nachdem die Entwicklung τοη Wasserstoff aufhört, werden 43 g (0,22 KoI) Äthyl-alphe-bramabutyrat tropf anweise auge geben. Das Gemisoh wird über Hacht. unter Rückfluß gerührt. Ber Haupt teil des Lösungenittels wird dann unter Yakuum abdestilliert·

Das Reaktionsprodukt, der Äthyläther von alpha-Äthyl-i-oxo-2-iBoindolinessigs&ure_i wird mit Eiewasaer gemischt und dann in Chloroform aufgenommen, getrocknet und im Vakuum destilliert. Der rohe Ester wird in 200 al Methanol aufgelöst,, Die Lösung wird unter Kühlen mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und mehrere Tage bei Ratuntsmparatur in einer veredhloBSönea dickwandigen Flasche stehen gelassen. Das Methanol und der Ammoniak« Überschuß werden dann unter Vakuum abdestilliert, und das ge-

ÖÖB849/2036

bildete Amid wird aua verdünnten Äthanol umkriatalIieiert „ Die farblosen Kristalle aus alpha-Äthyl-1~oxo-2-ieoindolinaoetamid schmelzen bei 200 bis 201⁰C₀

Beispiel 5 - 1-

2ß»65 g (0,15 Mol) I-Oxoieoindolineeeigsfture, 28,65 g (0*15 Mol) Morpholin und 30,9 g (0,15 Mol) Dioyelohexylcarbodiimid werden m^t 150 ml wasserfreiem Chloroform unter Kühlen gemischt. Baa Gesisoh wird bei Raumtemperatur ungefähr 20 Stunden gerührt und dann filtriert. Das PiItrat wird aur Trockne eingedampft, und das resultierende 1~0xo~2-ieoindolinacetomorpholid wird aus iithylacetat uaücristallisiert. Die Auebeute beträgt 16,7 g. Das Produkt besitzt einen Schmelepunkt von 151'⁰C

Beispiel 4 - 1 »0aco~2~»ig()jjidoliBacetopiperidid.

Des Beispiel 3 vird wiederholt, wobei jedoch das Morpholin durch di« gleiche molare Menge Piperidin ersetzt wird. Es wird 1-0xo~2~leoindolinacetopiper±did mit eines Schmelicpuiüct yexn 103⁰C erhalten.

Beispiel 5 - S,H-;Plfflethyl-1^xo«^

0,1 Mol 1 -Oxo-isoindolin wird ent§prechend d«r Yorechriii voa Beispiel 2 in dae Natriumsalss Überführt, worauf eine Lösung von 0,1 Mol Ν,Ν-DixDethyl-alpha-bromoaeetasnid in Xylol etigeeetat wird und das Gemisch über Nacht bei ungefähr 80⁰C gerührt wird· Wenn das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird, dann bleibt ein Sirup aurück, den» unter Rühren Waaeer wad dann Methylenchlorid zugesetzt wird. Der resultierende Me'thylenchlorideitrakt vird abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das rohe N,N-Dimethyl-1-oxo-2~ ieoin&ölinacetaaiä als Frodukt zurückbleibt» Letzteres wird

0098A9/2036 BADORiQiNAL

was Gycloheian umfcriotallisiertj wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 105⁰C erhalten werden.

Beispiel 6 - N.I-Diathyl-i-oxo-a-iBOindolinaoatamid.

Zu einer Lösung von 19,1 g (0,10 Mol) 1-Oxo-a-laoindolinesaigsäure und 11,1 g (0,11 Hol) friäthylamin in wasserfreiem Dioxan worden 11,9 g (0,11 Hol) Äthyleaxbonat tropfenweise unter Rühren "beg. 0 bis +5⁰G angegeben«, ITach 15 Minuten wird eine lösung von 16,4 g (0,2 Hol) Diäthylamin in Dioxan tropfenweiee «ugeaetst. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und dann wiederholt mit Methylenohlorid extrahiert. Abdampfung dea Methylenchlorida aus der getrockneten Lösung ergibt das gewünschte roh*e Produkt, welches nach Urakrietallisation aus Diiaopropyläther in Form von farblosen Kristallen ' mit einem Schiaelspunkt von 116 C erhalten wird.

Beispiel f'- (1»2~Ba-flglsothiazolin--^-on~1.1-dio3cyd)-2-acetamid.

^a) Aus dem Äthylester: 123 g (0,6 Mol) des Hatriumsalzes von 1 ,S-Benaioothiassolin-S-on-i ,1-dloxyd (d.h. Bfatriumsacoharat) werden mit 73,5 g (0,6 Mol) Äthylchloracetat und 500 ml Dixaethylformamid gemischt. Das Gemiach wird auf dem siedenden Wasserbad. 2 Stunden gerührte Der Hauptteil des Lösungaaittele wird dann unter Vakuum abdestilliert, und dey BSickstand im Holben wird mit Wasser gewaschen« Das kristalliaierte Produkt 'wird abfiltriert und mit einer wäßrigen Lösung von Hatritanbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen.

Der erhaltene Äthylester (Ausbeute 83 $; Schmelzpunkt 105⁰O) wird in 500 ml Methanol aufgelöst, woranf die Lösung unter Kühlen mit Ammoniak gesättigt wird. Die Lösung wird dann in einer ge ο chi oe sen en Plaache 24 Stunden, auf Raumtemperatur gelialten, Worauf das Methanol und der AnraoniaöcüberschuQ ab-

fiQQ^ 00984972036

BAD ORIGINAL

destilliert werden. Dae rohe Produkt wird aas Wasser kristallisiert luui ergibt farblose Kristalle von (1_l2-BeBBOiβothiazolin-3-on-1 ,1niio:ryd)~2~acetamid mit einem Schmelzpunkt van 204⁰O.

Die obige Anmonolysestufe sollte durch Probenentnahme verfolgt werden und zur rechten Zeit unterbrochen werde:, wenn das duroh Ringöffnong gebildete Produkt langsam in das ortho-CaxbajnoylhenjEolBUlfonamid-acetemld umgewandelt wird.

b) Aus HatriTaaaaccharat und Chjiorpacetamld; 5t,5 g (0,25 Mol) Hatriumsaccharat, 23,4 g (O₉25 Mol) alpha-Chloroacetemid und 200 al Diaethylformasid werden i» der gleichen Weiße wie die AuegengsaaterialieB in vorhergehend en Teil dieses Beispiele behandelt«, Hach Abdestillation dee Löeunganittel wird der destillierte Rückstand mit 400 ml ¥&a@er verdünnt, und das roh· Produkt wird abdekantiert «ad aus Wasβer kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 66 %, Das Produkt besteht aus f&rblosaa Kristallen ait einaa Sohmelspunkt von 204⁰C

Beispiel 8 » I-Jtetkffl-alpha-äthyX-(1,2~bengjgothiazolin»-3-on-1«1 -dioxyd )-2-»aoetamicl.

Äthyl-alpha-äthyl»(1,2-bönzi8othiazolin-3-oa-1 J«dioGcyd)-2-aoettt wird duroh dae in Seil (&) ren Beispiel 7 beschriebene Verfahren hergestellt₉ wobei tob Äthyl-alpha-broiaabutyrat (anstelle von ÄtfeyloMoroaeetat) 'rad latriwieaooharat auegegangen wird, laeh üakristallisatio» d@® Reaktionaproduktβ aus Methanol wird das Äthyleeterprodukt in Eos» fayfcloser Kristalle erhalten, die bei 99⁰O ischmelaeß. (Aiwbeute ungefähr 75 £)· 29»7 s (°; 5 Mol) dieses Äthylaeters werdan la 100 ml Äthanol aufgelöst, mid mit einer Lösung von 14 g (0,35 Mol) NatriumhydLroxyd in 50 rol Wasser 1 1/2 Stxmaixi lang benandelt. Das Äthanol wird abdeetilliert, τωΛ das surückbleibeziäe Reaktionsprodukt wird in 200 ml Wasser aufgelöst, filtriert und mit

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konaeatrierter Saleeäure angaa&uert.

Dae erhaltene Geiaiech aus alpha-o-CarboxybenzolBuifonanidbuttera&ure und alpha-Äthyl-(1 ,a-beneieotliiaaolin-i-oa-i »1-dloxyd)-2-eBBlgeäur· wird abfiltriert. Haoh dam Trockne» wird das Produkt in 50 nl Thioaylohlorid aufgelöst und 8 Stunden bei Ratet eap ere tür gerührt„ worauf der ©lloaylcbJoridliberaohuß abdeetilliert wird« Ea* erhaltene Säurachlorid wird in 100 al Dioieji aufgelöst vmd 'unter Kihleii nit gaeförnigta Methylamin behandelt. DtT Hauptteil dee LÖeungacittels wird abdeatilliart» and dae Raaktioneprodukt wird Bit Waeser gewaichen· Sae erhaltene Amidprodukt wird ahfiltriert und au§ Methylisobaiylketon uatrietallieiert. la beateht aus farblosen Kristallen mit eine« Sohaelspunkt tod 180 bie 16f°0.

BelBpiel 9 - alpca-ÄthTl-( 1.2-l)»Mthiagolift->5"On>1.1 HJioxyd)-2-aQetactj.d,. .

Dieses Produkt wird dedurch erhalten, daß man bei deu Verfahren

ffasfSralger τοπ Beispiel 6 anettllt tob *M»thylaBliJi/iaaioni8k verwendet. Aue Methanol erhält man farblose Kristalle mit einem Schmelspuakt von 166⁰C.

Be ie pie 1 10 - alpha-Phenyl- (1»2-beng.thiaa olin—ff-OB-i,1 T^ioocyd) - 2-acetamid. -

23,4. g (0,1 Mol) o~Carbomethoxybenzoi8Ulfoohlorid werden au einer Löeung von 15,Og (0,1 Mol) alpha-Aaiino-elpha-phenylacetamid in einer Mischung aus 50 nl Methylieobutyliseton «aod 100 al 2 η latrimnhydroxydlSeung zugegeben» De« aeatieoh wird ungefähr 15 Stunden gerührt, alt Salssäure auf einen pH von ungefähr 5 angesäuert und unter Vakuua zur ü?rockne eingedeapft. Das leaktiobaprodukt wird Mit Vaeser gowaeehen, und das rohe alpha-Phenyl-(i ,2-bemethiajiolin-3-on-1,1-dioiyd)-2-acetaiaid

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wird abititriert. Hach TJinkri stall isation aus Acetonitril besteht es aua farblosen Kristallen mit einem Schraelaipunkt von 197⁰C

Bei spiel 11 - alpha-Äthyl-C ΐ, 2~benziaothiazolin--5-*on-1.1 -dioxyd) -2-aoetamld.

24 g (0,1 Mol) o-CarbojEybeaizolaulfoneäTire'-dlolilorid werden portioaaweis® unter Elihrung su einer gekühlten Lösung τοη 10,2 g (0,1 MoIf alpha-Aminobutyraaid und 21 g (0,2 Mol) Tri&thylamin Is 200 al Dimethylformamid sugegeben. Dae (Jemiech wird über Haoht bei Raumtemperatur gerührt. Der Haupt teil de« LOeongsaittelß vird über einem tfaaserbad unter Vakuum abdeetillierfe, und daa Reaktia&eprodukt wird mit Vaeeer gewaschen. Das nach den Abdekantleren der flüssigen Phase rad nach Uokrlstallieation aus Sselgsaure erhaltene feste Produkt let kristallin·· alpha-ithyl-( 1»Z-Betueisothiaaolia-J-on-i „ 1 ~diorya)-2-aoetaaid

Bit einem Schnelßpunkt von 168⁰C. Beispiel 12 - alpha~Äthyl«( 1.2-»bengisothlagolln»3-K)n»1.1 -

Wenn la vorhergehenden Beispiel o-Corboiybeneoloulf ensäuxemoaoohlorid la der gleichen solaren Menge anstelle des DiohlorlAe verwendet vird, dann wird nach der Abdestillatio» des Dimethylformamide ein TriäthylaminealB von alpha-(o-Garboxybenzol-8ulfon&mido)-butyramid erhaltene Das Salz wird in siedendem Wasser aufgelöet, und die Löattng wird mit Salaeäure leicht angesftuert, worauf Kristalle des oben angegebenen Amidprodukta langsam ausfallen. Das Produkt besitzt nach ümkristallleatioö aiis Essigsäure einen Schmelzpunkt von 168⁰C₀

Beispiel 13 - 1,2-BenzlBOthiagolln--3-on-1 .i-dloxyd^-acetaiajLd. 100 g (0,45 WoI) 3-0x0-1,2-benziBothiaaolin-1,1-dio2yd-2-aceto-

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nitril werden in Portionen bei 0 bie +5⁰C unter Rühren zu 700 ml 93 #ige Schwefelsäure zugegeben. Daa Gemisch wird über Nacht bei 5⁰C stehen gelassen und auf Bis gegossen* Das resultierende kristalline Endprodukt wird nach Abdekantieren der flüssigen Phase aus Wasser kristallisiert, wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204⁰O erhalten werden. .

Beispiel 14 - alpha-Äthyl-d , 2-benzisothioazolin-3-*on-1 »1-dioxyd )-2-acetamid<,

Wenn bei dem in Beispiel 7(b) beschriebenen Verfahren alpha-Bromobutyramid anstelle von alpha-Chloroacetamid verwendet wird, dann wird das obige Amid erhalten, das nach Dmkristallisation aus Essigsäure einen Schmelzpunkt von 204 C besitzt,

Beispiel 15 - (1.2-BenziBothiazolln-?-on-1,1 -dioxyd)-2-aeetamid.

Zu einer gerührten Suspension von 20,5 g (0,1 Mol) Natriumsaccharat in 100 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) alpha-Hydroxyacetaoid-p-toluolßulfensäureester in Dimethylformaaid tropfenweise zugegebene Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Hauptttil des Lösungsmittels unter Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand im Kolben wird mit Wasser gewaschen, wobei Kristalle aus (1 ^-Benzisothioazolin^-on-i ,1-dioxyd)-2-acetamid erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Wasser besitzt das erhaltene Produkt einen Schmelzpunkt von 204⁰C,

Beispiel 16 - (i _v2-BenziBothiazolin-3-on-1.1-diorvd)-2-acetamid _a

Zu einer gerührten Lösung von 24,1 g (0,1 Mol) (1,2-Benaieothiazolin-3-on-1,1-dioxyd)-2-eflsigsäure und 11 g (0,2 Mol) Triethylamin in 200 ml Methylisobutylketon werden 12 g (0,1 Mol) Trimethylacetylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben^ Nach 2 Stunden wird die gemischte wasserfreie Lösung mit gasförmigen·

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Annoniak unter Kühlen bei O Ue +5⁰C gesättigt. Der Hauptteil dee Lösungsmittels wird unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand im Kolben wird alt Wasser gewaschen, wodurch Kristalle ▼on (1,2-BenjBi8Othiasolin-3-on-1,1-dio3^d)-2-acetamid erhalten werden, die nach Kristallisation aus Vasser einen Schmelzpunkt von 204⁰C zeigen.

Weitere i-Chtoieoindolln-2-aeetaaid-derlvate der Strukturformel I, vie ale ^elspielwreiee euf Seite J Zelle 10 - 23 erläutert sind und in denen R eine sweiwertlge Methylengruppe darstellt, können duroh das eine oder das andere Verfahren dargestellt werden, wie sie auf Seite 6 Zelle 10 bis leite 10 Zelle 17 und in den Beispielen 1 bis 6 erläutert sind·

Bei der Herstellung der Verbindungen der Pornel I, in denen R und R⁴ Wasserstoff sind, duroh da» auf Seite 10 Zeile 10 bis 17 beschriebene Verfahren kann die Reaktion in Gegenwart eines verträgliehen, Bit Wasser mleohbaren inertes Lösungaaittels für die Ausgangsnitrilverbindung ausgeführt werden. Das gewünschte Endprodukt kann dann aus den erhaltenen Reaktionsnedium oder aus der erhaltenen Lösung beispielsweise durch Eindampfen oder Abdeetillleren des LSsungsBlttels und eines gegebenenfalls vorliegenden Waeeeruherechusses (nötigenfalls unter vorheriger Neutralisation des sauren Katalysators) abgetrennt werden, wobei gewöhnlich eine Umkrletallieatlon au« eines geeigneten inerten Lösungsmittel,' wie e.B. Äthanol, Cyclohexaa oder Eileopropylather, je naoh Eignung la jeweiligen IaIl₉ sngeecblossen wird.

In ähnlicher Weise können susätsliehe Beispiele der (1,2-Beneisothlarolin-3-on-i _tt-dioiyd)-2-ecetajBidderlTate der Strukturformel I, welche am Bensolkern und/oder en alpha-Kohlenstoff des Aoetaaldoteils andere Substituents enthalten, wie sie bei-

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^cr

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Bpieleweise durch die Verbindungen auf S. 3 Zeile 24 bie S. 4 Z. erläutert eind, durch die Methoden hergestellt werden, di· oben allgemein auf Seite 10 Zeile 18 bit Seite 14 Zeile 11 12nd in den Beiepielen 7 bie 16 beschrieben sind.

Bei der Identifizierung dieser 1,S-Benzisothiasolin-^-on-i »1-dioxydderivate der formel I bezieht sich die erste Bezifferung "1,2*· auf den Ort des Schnei tie und des Stickstoff β iju IsothiaBolinkern.

In den obigen weiter« Derivaten beider Typen der Formel I₁ worin R² substituierte· Phenyl ist, tollte der Sübetituent am dl··en Beneolring »i1f Auemhee Tem Halogen oder niedrigem Alkyl gegenüber ander« RtaktioaettllaebJMr und Reageaai«n inert e»im, die bei der H»r«tellung der tpeclellen Verbindungen der Ι'οτχο·1 I verwendet werden.

Die Erfindung ttofaJt auch ein Verfahren sur Behandlttog -von Menschen und Tieren, die beiepielsweiee ein peyohiatriechee oder peychosomatieohee Leiden haben, wobei an den Menschen oder das Tier in geeigneten Seitabständen Dosen von «ngefähr 0,15 »g bis ungefähr 15 log Je kg Körpergewicht einer oder mehrerer Verbindungen der Tonael· I verabreicht werden, wobei die Doplerungen so erfolgen, daß die erwünschte Linderung dee '.Leidens eintritt.

Die Erfindung umfaßt auch, pharmazeutisch· Präparate, die ale veeentllohe aktive therapeutische Mittel ausreichende Mengen ein oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthaltene Diese Präparate können in irgendwelchen therapeutisch brauchbaren Formen hergestellt werden, die sich für die Jeweilige B«handltmg eignen oder für die Behandlung nötig eindo Sie enthalten im allgemeinen zusätzlich einen verträglichen Träger.

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Beispielsweise kann nan Tabletten, die ungefähr 10 mg bis ungefähr 1 g einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I enthalten, dadurch herstellen, daß man die Jeweilige Verbindung in der gewünschten Menge mit ungefähr 260 g Weizenstärke mischt und mit 200 ml Wasser, das ungefähr 22 g Gelatine enthält, anfeuchtet, das Gemisoh granuliert, das Granulat durch ein Sieb der Maschenveite 2,4 mm hindurchfuhrt, und das durchgegangene Material ungefähr 24 Stunden bei ungefähr 40⁰G trocknet.*Das getrooknete Granulat wird dann durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm hindurchgesohlckt, und das hindurchgegangene Material wird mit ungefähr 24 £ Magneaiutastearat und weiteren 64 g Weiaenstärke gemischt. Bas Gemisch wird dann in Tabletten gepreßt, von denen jede <U.ft gewünschte Dosis enthält_o

Die Verbindungen I können auch den Kapseln einverleibt werden, wobei jede die gewünschte Dosis on aktivem Mittel alleine oder in Mischung mit beispielsweise einem gleichen Gewicht eines Trägers enthält, wie e.B. Lactose oder ein anderes verträgliches therapeutisch brauchbares Verdünnungsmittel.

Die pharmazeutischen Präparate können auch in flüssigen Formen hergestellt werden, wie z.B. Elixiere oder Suspensionen,. Beispielsweise kann man das ausgewählte Mittel in der ausgewählt«a Menge in einer geeigneten Menge.Wasser dispergieren, welohes ungefähr 10 # einer 70 #igen wäßrigen Sorbitlbsung, ausreichend verträgliches, therapeutisch BUläsBigeo SUssungemlttel bis ssu ungefähr 0,5 9* und unter Umständen auch ein verträgliches geeignetes Geschmacksmittel enthält. Das flüssige Präparat kann auch noch ein oder mehrere therapeutisch zulässige Ingredientien enthalten, um den pH, die Lösungs- oder Suspensionsstabilität und den Geschmack einzustellen.

Patentansprüche;

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BAD ORIGINAL

Claims

PATENTANSPRUCHS

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe mit t bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe

bedeutet;
2
R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein anderer Substituent ist, der gegenüber den bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Reaktionsteilnehmern und Reagenzien ^ inert ist) oder eine geradkettig© oder verzweigtkettige niedrige Alkylgruppe mit ί bis 5 Kolil east of fat omen bodautot;

R' und Ά* jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenatoffatomen bedeutet oder gemeinsam die zweiwertige 'letramethylengruppe, welche Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome aufweisen kann, oder eine zweiwertige Polymethylengruppe mit bis zu ungefähr 5 Kohlenstoffatomen bilden, wobei die zweiwertigen Gruppen ■ gemeinsam mit dem Amldstickstoff einen heterocyclischen Ring darstellen; und

R"* die zweiwertige Methylengruppe (-CH₀-) oder die zweiwertige Sulfongruppe (-SC^-) bedeutet.

009849/2036 BAOORiOtNAl,

2o Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß θβ sich um ein 1-0xoisoindolin~2-acetamid handelt.

3. 1-Oxoisoindolin-2-acet8inid.

4· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Acetamidteil in alpha-Stellung substituiert ist.

5* Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der alpha-Substituent eine Phenyl- oder Äthylgruppe ist.

6. alpha-Phenyl-1~oxo-2-l8oindolinacetamid.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der 1-Oxo-isoindolinylteil im Arylkern ringaubatituiert ist.

Θ. alpha-Äthyl-1 -O3:o~6-iiitro«2-leoindolinacetainido

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet;

daß es eich um ein alpha-i'^-Benzisothiazolin-^-on-i , 1-dioxyd)· 2-acetamid handelt.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Acetamidteil in alpha-Stellung substituiert ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der alpha-Subatituent eine Äthylgruppe ist.

12. alpha-Äthyl-(1,2-Benzisothiazolin-3-on-1,I-dloxyd)-2-acetamid.

13c Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

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daß der Aoetanidteil auch' mi Stickstoff substituiert iet.

14. I-Hethyl-alpha-äthyl-(i, 2-bensiaothiesolin-3-on-1 · 1 -dioxyd^-^-ecetamid.

15· Verfahren star Herstellung der Verbindung« aaoh Anspruch 1, dadaroh gekennzeichnet, daß man (I) eine Verbindung der elXgeaeinen formel

vorim R¹, B² und B⁵ die i» Amaprmcto 1 aagege besitsen and Z eine Oruppe darstellt, die ait Asnoniak oder mit einem reaktiven Wasserstoffatom as Stickstoff eines primären oder sekundären Asdns reagieren kann, mit (II) Astimtialr oder einem primären oder selrandären Amin, welches gegenüber dem restlichen Seil der Verbindung der genannten formel mit Ausnahme gegenüber der Gtruppe X inert ist, umsetst.

16« Verfahren nach Ansprach 19t dadurch gekennzeichnet, dafi Z ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Alkylsulfonyloaqrgruppe, «ine Arylsulfonyloocygrappe oder eine Alkoxyoarbonyl· oxygruppe darstellt«

17. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß m&n (I) eine Verbindung der allgemeinen Foxmel

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worin R und R die Ib Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit (II) einem reaktiven Acetamid der Formel

R² R³-* χ

I /

A-C-CO-H J

H ^

2 Tt A

wr in jedes der Symbole R , R und R die lsi Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine reaktive Gruppe darstellt, die eich abspalten und alt den reaktiven Waeserstoffatom as Ringetlckatoff der ereteren Verbindung vereinigen kann» umsetzt, wodurch der Rest der zweiten Verbindung über sein an A gebundenes Kohlenetoffatom mit dem Ringetlokstoff kondensiert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet_v daß die Reaktion zwischen den -Verbindungen in Gegenwart eines vertraglichen basischen Kondensiefungemittels und in eines inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird·

19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktive Gruppe A ein Halogen ist.

20. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, daß die reaktive Gruppe ein Halogen, eine niedrige Alkylsulfonatgruppe oder eine Benzylaulfonatgruppe ista

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BAD

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21 · Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Am·· sprach 1, bei denen R eine zweiwertige Methylengruppe iet_v daduroh gekennzeichnet, daß aan ein In ortho-Stellung sub-Btltuiertes BensamldderiYat der allgemeinen Formel

I 9 X 4.

worin R , R₉ R und R die Im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatosi bedeutet, rorsugsvelse in Gegenwart eines Terträglichen KondenelerungsmittelB, zu einer intramolekularen" Reaktion τβΓ-anlafit, woduroh die Gruppe X abgespalten wird und sich alt des aktiren YasserstotfatoB a» Beneaeidosticketoff vereinigt und wodurch der letstere alt des Nethylenkohlanstoff vereinigt wird und eich ein heterocyclischer Ring bildet.

22· Verfahren but Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 ν bei denen R die zweiwertige Gruppe -SO₂- ist» da-

durch gekennzeichnet, da0 Ban (I) ein substituiertes BensolderiTat der allgeaeinen Formel

worin R die la Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, B einen carboxylgruppenhaltig«! Substituenten bedeutet, der alt der priairen Aszinogruppe eine Carbaaidognippe bilden

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kann, und C einen sulfonylgruppenhaltlgen Substituents· bedeutet, der mit der Aninogruppe eine Sulfonamidogrupp· bilden kann, mit (il) einem alpha-Aminoacetanid der allgemeinen Formel

R² I

HJI C COH

²^ H

worin R , R und RT Jewell· die in Anspruoh 1»angegebenen Be deutungen besitzen, «Beet st, wodurch das Kohlenstoff atm der Carbonylgruppe und das Schwefelatom der Sulfonjlgruppe alch «it den Stickstoffatom der Aninogruppe rerhlnden und einen "B«tn»1 Wothi ψζοΊ 1 »vrliic bilden·

23. Terfahren sur Heretellung der Verbindongen nach sprach 1, in denen R und R Wasserstoff sind» dadurch seichnet, daß nan (I) eine Verbindung der allge«ilnea

worin R¹, R² und R⁵ die in Ansprucn t

la Oegenvart eines TertrMglichen starken Kineralefturekatalyeatore nit (II) Wasser solang« oa«et*t_v bis 41« endst&ndige Gruppe -CM In die Carbanidogruppe uaeewandelt tot.

24· Pharaaceutisches Präparat, dadurch gekenuseichuet, daß es als therapeutisch wirksame Mittel ein oder Mehrere Vierbindungen nach Anspruch 1 enthalte

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BAD

25. FharaaBeutlechee Präparat nach Anspruch 24 »dadurch gekennselohnett daß te tint feste Binheitsdoeierungsf ent aofwelet wad ungefähr 10 ng ble ua^tftthr 1 gder Vtrblndun^ j· DctitraD^atinhtit «nthMlt.

26« ThtTBaetutiechts Pr*p*rmt aaoh Anepxuoh 25» dadurch gtktnnstlehntt, daB dit Sinhtitsdotitmngefon aue «iaer Tablett· hesttht.

27· PhaxBftJtutlsoht· Prttparmt nach Anepraoh 24» dadurch evkannaalehntt» daß t* tint flUeal^t Dotitrui^afoi· aufvtlat tlntn thtrap«utiBch snltaalftB, alt der Verbindung nach An· eprueh 1 Ttrträgliehea Xrlftr «otheMt.

28· Verfahren «or Behandlung ron peyohlatriechen oder pejohoaoaetiaohes Krankheiten, dadaroh ftkennetiohnet, daß aan an die erkrankt· Person oder en da· erkrankte Tier Dosen rom ungefähr 0,15 "f bie «ngeflhr 15 ag je kg XOrpergevloht einer Verbindung nach Anepruoh 1 r»rabfolgt, wobei die Doalerungeselten ao gewählt werden, dal eine Linderung der Krankheit eintritt.

BAÖ ORIGiNAl. 0098A9/2036