DE2420779A1 - 3-substituierte 4,5-dihydro-1,2,4oxadiazole - Google Patents

Description

Patentanwälte;
Dr. ins. Weiter Abitz

Dr. Dieiö-r F. Morf 29. April 1974

Dr. Hans-A. Brauns 15^06

Q Uüncium SsS₁ Pianzanauerstr. 23

MERCK: & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065,

V. St. A.

3-substituierte 4,5-Dihydro~1 ,2,4-oxadiazole

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen,· die als Wurmmittel nützlich sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neuartige 3-substituierte 4,5~ Dihydro-1,2,4-oxadiazole und Verfahren zu deren Herstellung.

Helminthiasis ist eine Infektion, bei der ein Wirtstier eine parasitische Wurmpopulation ernährt. Bisweilen ist die Infektion todlich. Häufiger jedoch ist die Infektion subakut oder chronisch, und das einzige erkennbare Symptom in einem infizierten Wirtstier ist, dass es bei einer weniger als optimalen Anwendung des Futters nicht gedeiht. Im Menschen spiegeln sich solche subakuten Infektionen in einer Lethargie wieder, die sowohl durch verminderte Initiative als auch verminderte Leistungsfähigkeit wie auch eine Störung des allgemeinen Gesundheitszustandes gekennzeichnet ist.

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Bei Tieren treten die wirtschaftlichen Folgen einer akuten, tödlichen Infektion klar zutage. ITient so offensichtlich dagegen sind die wirtschaftlichen Verluste, welche bei !Pieren eintreten, die an subakut en Infektionen leiden. Derartige subakute Infektionen sind nicht nur wegen der erhöhten Kosten,- die dem Endverbraucher erwachsen, lästig, sondern auch insofern, als knappe Futtermittel verschwendet werden, die sonst zur Vermehrung knapper Fleischvorräte, beispielsweise an Rindfleisch und Hammelfleisch, für die Nahrungsmittelversorgung verwendet werden könnten. Die schwächenden Wirkungen solcher subakuter Infektionen führen weiterhin auch dazu, dass die Qualität des Tierkörpers von für die Ernährung bestimmten Tieren abnimmt und auch die Empfindlichkeit solcher Tiere gegenüber anderen Krankheiten zunimmt; sie führen auch zu einer verminderten Futterausnutzung.

Obgleich Heilmittel, die gegen Helininthiasis brauchbar sind, bekannt sind, sind die einzelnen Arten von Eingeweidewürmern, die eine Infektion hervorzurufen vermögen, gegenüber einem individuellen Heilmittel nicht gleichmässig empfindlich. Mit anderen Worten, das Aktivitätsspektrum differiert mit dem verwendeten Wurmmittel. Ein breites Aktivitätsspektrum ist besonders wünschenswert, weil die genaue Diagnose der speziellen Parasiten, Vielehe die einzelnen Tiere einer Herde oder Gruppe befallen, nicht immer durchführbar ist. Ausserdem kann sich Resistenz gegen ein einzelnes Heilmittel entwickeln. Es besteht daher ein grosser Bedarf an weiteren chemotherapeutischen Mitteln-, die entweder allein oder in Kombination mit anderen bekannten Wurmmitteln ein vollständigeres Aktivitätsspektrum ergeben oder Möglichkeiten zur Überwindung der Heilmittelresistenz gegen eine Parasitenart bereitstellen können.

Weiterhin ist ein Wurmmittel, damit es bei der kommerziellen Verabreichung an Gruppen von Tieren nützlicher ist,

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vorzugsweise für eine Verabreichung auf verschiedenartigen Vegen, einschliesslich des oralen und parenteralen Weges, geeignet. Damit das aktive Heilmittel bei der Verabreichung brauchbar ist, muss es in beliebigen Trägern oder Vehikeln, die Verwendung finden, stabil sein und darf sich nicht chemisch zersetzen. Einige bekannte Wurmmittel, beispielsweise 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol haben, obgleich sie pharmakologisch wirksam sind, wegen der mit ihrer Stabilität verbundenen Probleme mindestens zum Teil keine kommerzielle Annahme gefunden.

Daher ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Heilmittels, das gegen ein breites Spektrum von Wurmmitteln, die entweder allein oder in Kombination mit anderen bekannten Wurmmitteln verabreicht werden, wirksam ist.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen Wurmmittels, das, wenn gewünscht, nach einer Vielfalt von Methoden, einschliesslich des oralen Weges im Gemisch mit den Rationen, z. B. dem Futter oder Wasser (als Trank oder Bolus), oder der parenteralen Wege,z. B. subkutan, verabreicht werden kann.

Diese Ziele werden zusammen mit anderen Zielen und Vorteilen,' die bei der Lektüre der vorliegenden Beschreibung offenbar werden, dadurch erreicht, dass Verbindungen der !Formel:

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bereitgestellt werden, in der IL· C^- bis C^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder ein Rp-substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei IL) für Halogen oder eine Gruppe steht, die eine Elektronegativitat aufweist, die derjenigen von Halogen praktisch gleichwertig ist, z. B. Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, Cyano und dgl. Der Substituent an der Phenyl- oder Benzylgruppe steht vorzugsweise in der para-Stellung, obgleich ortho- und meta-Substitutionen zufriedenstellend sind. Die bevorzugten Rp-Substituenten sind p-Chlor und p-Brom an der Phenyl- oder Benzylgruppe.

Solche erfxndungsgemassen Verbindungen sind wirksam gegen Eingeweidewürmer, die allgemein die gewöhnlichen Eingeweidewürmer der Schafe und des Grossviehs, z. B. Strangyles und Trichostrangyles, umfassen.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt durch Umsetzen eines R^-substituierten Nitrils mit einem Hydroxylaminsalz, beispielsweise dem Hydrochlorid, unter Bildung des Amidoxim-Zwischenproduktes.

NOH

R.CN + NH₀OH-HCl _R

Base

Das sich ergebende Amidoxim wird dann mit Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle, beispielsweise Paraformaldehyd, zu dem gewünschten 3-R^-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol umgesetzt.

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N-OH

Hierbei hat R_x, die oben angegebene Bedeutung.

Im allgemeinen wird die Reaktion zum Herstellen des Amidoxims nach in der Literatur bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise wird die Umsetzung des passenden Nitrils mit Hydroxylamin-hydrochiοrid in einer Lösung von Alkalicarbonat in wässrigem Äthanol durchgeführt.

Nachdem das Amidoxim nach Standardarbeitsweisen gewonnen worden ist, wird es mit Formaldehyd unter Bildung des cyclischen Oxadiazols umgesetzt. Die Reaktion des Amidoxims mit Formaldehyd findet üb.er einen weiten Temperaturbereich statt, obgleich die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches der Zweckmässigkeit halber bevorzugt wird. Wenn eine Temperatur oberhalb der Rückflusstemperatur als wünschenswert angesehen wird, kann in geeigneter Weise ein Drucksystem angewandt werden. Die Reaktionsdauer ändert sich natürlich mit der Art der Reaktanten und der Reaktionstemperatur, wobei höhere Reaktionstemperaturen eine kürzere Reaktionsdauer verlangen. Reaktionszeiten von 2 bis 36 Stunden bei Temperaturen von 70° bis 250° C können angewandt werden. Die bevorzugte Zeit und Temperatur der Reaktion sind 2 bis 6 Stunden und Rückflusstemperatur.

Obgleich eine äquimolare Menge an Amidoxim und Formaldehyd ausreicht und zufriedenstellend ist, wird ein Formaldehydüberschuss bevorzugt. Nachdem die Reaktion vollständig beendet ist, können die erfindungsgemässen 3~substituierten 4-, 5-Dihydro-1,2,4—oxadiazole nach normalen Destillationsund Reinigungsmethoden aus dem Reakt ions gemisch gewonnen werden.

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Das Stickstoffatom inder 4-Stellung des 3-substituierten 4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazols ist genügend basisch, um mit stärkeren Säuren, die ein physiologisch annehmbares Anion aufweisen, Säureadditionssalze zu bilden. Diese Fähigkeit, Säureadditionssalze bilden zu können, kann mit Vorteil bei Reinigungsarbeitsweisen wie auch bei der Auswahl der für die Verabreichung angewandten Produktform herangezogen werden. Beispielsweise kann das Hydrochloridsalz für eine parenterale Verabreichung in sterilem Wasser aufgelöst oder oral in dem Trinkwasser verabreicht werden. Solche Salze werden nach in der Technik bekannten Methoden aus Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Oxalsäure und dgl., unter Bildung der entsprechenden Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Phosphat- und Oxalatsaureadditxonssalze hergestellt.

Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Wurmmittel nützlich. Für die.Behandlung von Helminthiasis werden die erfindungsgemässen Verbindungen in Dosierungen von etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewichts des Wirtes verabreicht. Die optimale Dosierung ist natürlich eine Funktion des Wirtes, der Parasitenarten, der Schwere der Infektion und des Verabreichungsweges und ist auch davon abhängig, ob Einzel- oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden.

Im allgemeinen ist für eine Verabreichung an Schafe oder Rindvieh mit einer durchschnitttlichen Belastung an den gewöhnlich auftretenden Eingeweidewürmern eine Dosierung von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht, die oral oder parenteral verabreicht wird, zur Erzielung einer wesentlichen Herabsetzung der Wurmbelastung wirksam. Bei starken Infektionen kann es notwendig sein, die Dosis oder die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen geringe oder gar keine toxischen Symptome inerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs.

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Wie zuvor erwähnt, können die Verbindungen in zahlreichen Dosierungsformen, von denen jede für den gewählten Verabreichungsweg geeignet ist, auch in Abhängigkeit von dem speziellen Tier, der Art der anthelminti sehen Behandlung, die man normalerweise einem solchen Tier angedeihen lässt, • den Stoffen und speziellen Eingeweidewürmer mit Vorteil verabreicht werden. Eine einzelne kräftige, orale oder parenterale Dosis zu einer Zeit, wenn eine Blattwurmoder ifematodeninfektion zutage tritt oder ein Verdacht darauf vorliegt, wird bevorzugt. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wurmmitteln, Parasiten tötenden oder Bakterien tötenden Mitteln verwendet werden.

Wenn Nittel zur Anwendung kommen, welche die aktive anthelmintische Verbindung enthalten, variieren die Mengen des anthelminti sehen Bestandteils in dem Mittel- wie auch die der übrigen Bestandteile je nach der Behandlungsart, dem Wirtstier und der speziellen parasitischen Erkrankung. Im allgemeinen sind jedoch Mittel geeignet, die an der aktiven Verbindung oder den aktiven Verbindungen insgesamt 0,001 bis 95 Gew.% enthalten, wobei der Eest irgendein geeigneter Träger oder ein geeignet.es Vehikel ist. Weiterhin sollten die Mittel genügend viel von der aktiven Verbindung enthalten, damit eine wirksame Dosierung für die richtige Behandlung der parasitischen Erkrankung bereitgestellt wird. Wie oben angegeben, werden Tiere, vorzugsweise zu einer Ze.it behandelt, wenn der Befall zutage tritt oder vermutet wird, und zwar vorzugsweise mit einer einzelnen parenteralen Dosis, am meisten bevorzugt subkutan. In ähnlicher Weise können die in dem Futter vorhandenen Heilmittelmengen auf Niveaus der Grössenordnung von 0,001 bis 5,0 Gew.%, bezogen auf das Futtergewicht, herabgesetzt v/erden, und das heilkräftige Futter kann über längere Zeiträume hin verabreicht werden. Dies würde in der Natur ei-ner vorbeugenden oder prophylaktischen Massnahme

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liegen, wird aber nicht bevorzugt. Eine andere Methode der Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckmässigerweise pelletisiert wird, z. B. an Schafe, besteht darin, dass die Verbindungen direkt den Pellets einverleibt werden. Beispielsweise lässt sich die antheimintische Verbindung leicht für die Ernährung angemessenen Luzernepellets in Niveaus von 2 bis 110 g je 4,536 kg (per pound) der Pellets für eine therapeutische Verwendung und in niedrigeren Niveaus für eine prophylaktische Verwendung einverleiben, und solche Pellets können an die Tiere verfüttert werden.

Zahlreiche Behandlungsmethoden können angewandt werden, und Jede bestimmt in einem gewissen Ausmasse die allgemeine Natur des Mittels. Beispielsweise können die anthelmintischen Verbindungen Haustieren in einer einzelnen, oralen Einheitsdosierungsform, wie als Tablette, Bolus, Kapsel oder Trank, oder in der flüssigen Form auf Ölbasis, die für eine parenterale Verabreichung geeignet ist, gegeben werden; oder sie können als Futtervorini schung angesetzt werden, die später der Tiernahrung zugemischt werden soll.

Wenn die Mittel in festen Einheitsdosierungsfοrmen, wie in Tabletten, Kapseln oder Bolusen, vorliegen sollen, können die anderen Bestandteile, die keine aktiven Verbindungen darstellen, irgendwelche anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger sein, die für die Herstellung solcher Dosierungsformen zweckmässig sind und sind vorzugsweise für die Ernährung geeignete Stoffe, wie Stärke, Lactose, Talkum,^ Magnesiumstearat und pflanzliche Gummis. In Kapseln kann die aktive Verbindung in im wesentlichen unverdünnter Form verwendet werden, wobei das einzige fremde Material das des Kapselgehäuses selbst ist, das harte oder weiche Gelatine oder irgendein anderes, pharmazeutisch annehmbares Einkapselungsmaterial sein kann. Wenn die Dosierungsform in geeigneter Weise mit einem annehmbaren Träger auf Ölbasis

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(vorzugsweise der Pflanzenölvarietät) vermischt wird, ist ein solcher Träger beispielsweise Erdnussöl oder Baumwollsamenöl. In allen solchen Formen, d. h. in Tabletten, Bolusen, Kapseln und Formulierungen auf Ölbasis, ist der Bereich der aktiven Verbindung zweckmässigerweise etwa 5 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Wie oben angegeben, können die Verbindungen auch in Form der Säureadditionssalze dem Trinkwasser zugesetzt werden.

Wenn die Einheitsdosierungsform ein Trank sein soll, können die Wurmmittel mit solchen Mitteln, welche die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindung in Wasser unterstützen, beispielsweise Bentonit, Tonen, wasserlöslichen Stärken, Cellulosederivaten, Gummiarten und oberflächenaktiven Mitteln, vermischt werden, um ein trockenes, später zur Herstellung eines Trankes geeignetes Mittel herzustellen, das unmittelbar vor dem Gebrauch in Wasser gegeben wird. Der ¹¹ Vor-Trank"-Formulierung können zusätzlich zu dem Suspendierungsmittel solche Bestandteile, wie Konservierungsmittel und Anti-Schäumverbindungen, zugesetzt werden. Ein solches trockenes Produkt kann die aktive Verbindung in einer grossen Menge von 95 Gew.% enthalten; den Rest machen die Vehikel aus. Vorzugsweise enthält das feste Mittel 30 bis 95 Gew.% an der aktiven Verbindung. Genügend viel Wasser sollte dem festen Produkt zugesetzt werden, um das richtige Dosierungsniveau innerhalb eines £weckmässigen Mengenbereichs an Flüssigkeit für eine einzelne orale Dosis bereitzustellen. Das gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendete Mass ist 28,35 cur (one fluid ounce) Material, so dass 28,35 cur Material genügend viel von den anthelmintischen Verbindungen enthalten sollten, um das wirksame Dosierungsniveau zu ergeben. Flüssige Formulierungen zum Einschütten, die etwa 10 bis 30 Gew.% trockner Bestandteile enthalten, sind im allgemeinen geeignet, wobei der bevorzugte. Bereich 15 bis 50 Gew.% beträgt.

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Wenn die Mittel als Futter, Fu-tterergänzungsstoffe oder Futtervo !mischungen verwendet werden sollen«, werden sie mit geeigneten Bestandteilen einer Tierernährungsration vermischt. Die festen, oral einnehmbaren Träger, die normalerweise für solche Zwecke verwendet werden, wie getrocknete Brennereirückstände, Maiskeinkuchen, Maismehl, Citrusmehl, Gärungsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulgus-Ton, Weizenmüllereiabfall, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl., essbare pflanzliche Stoffe, geröstetes, enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmahlfutter, antibiotische Mycele, Sojagries und zerstossener Kalkstein, sind sämtlich geeignet. Die aktiven Verbindungen werden in dem festen, inerten Träger durch Zerreiben, Verrühren, Mahlen oder Trommeln und dergleichen Methoden innig dispergiert oder mit dem Träger vermischt. Durch Auswahl der richtigen Verdünnungsmittel und durch Abändern des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil können Mittel jeder beliebigen gewünschten Konzentration hergestellt werden. Futterergänzungsformulierungen, die etwa 10 bis JO Gew.% an aktivem Bestandteil enthalten, sind für den Zusatz zu Futtermitteln besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder gleichmässig damit vermischt, kann aber in manchen Fällen an dem Träger adsorbiert werden.

Diese Ergänzungsstoffe werden dem fertigen Tierfutter in einer Menge zugesetzt, die für die Erzielung der Endkonzentration, die zur Bekämpfung oder Behandlung der Eingeweide-Wurminfektion auf dem Wege über die Tierfutterration erwünscht ist, angemessen ist. Obgleich das bevorzugte Niveau in Futtermitteln von der speziellen Verbindung abhängt, werden normalerweise 0,05 bis 25 Gew.% an den erfindungsgemässen, aktiven Verbindungen dem Futter zugesetzt.

Die folgenden Beispiele zeigen spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung; sie werden lediglich zur Veran-

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schaulichung gebracht und sollen die Erfindung in keiner Hinsicht begrenzen.

Beispiel 1

Acetamidoxim

Ein 22 Liter fassender Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem Heizmantel ausgerüstet ist, wird mit Ί946 g Hydroxylaminhydrochlorid und 11,2 1 80%igen, wässrigen Äthanols unter Rühren beschickt. Nachdem sich das Hydroxylamin-hydrochlorid aufgelöst hat, werden 1148 g Acetonitril und anschliessend 1932 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren erhitzt. Es tritt eine Gasentwicklung auf, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 65° C erreicht hat; dann beginnt eine heftigere Reaktion. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird dann filtriert, und der Feststoff wird mit heissem Äthanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft. 10 1 Benzol werden zugegeben, und es wird wiederum eingedampft. Der schliesslich getrocknete Rückstand wird aus 8 1 Isopropylalkohol umkristallisiert und nachfolgend mit kalten Isopropylalkohol und Äther gewaschen.

Der erste Kristallanschuss weist einen Schmelzpunkt von 137° C bis 139° C auf und liefert 1088,8 g. Der zweite Anschuss weist einen Schmelzpunkt von 136° C bis 138° C auf und ergibt 131,7 g.

In analoger Weise werden unter Verwendung von: pvChlorbenzonitril

p-Chlorphenylacetonitril

p-Brombenzonitril

p-Bromphenylacetonitril

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o-Chlorbenzonitril,

o-Chlorphenylacetonitril,

o-Bromphenylacetonitril,

o-Brombenzonitril,

Propionitrll bzw. Isobutyronitril anstelle von Acetonitril und in gleicher molarer Menge wie dieses p-Chlorbenzamidoxim,

p-Chlorphenylacetamidoxim,

p-Brombenzamidoxim,

p-Bromphenylacetamidoxim,

o-Chlorbenzamidoxim,

o-Chlorphenylacetamidoxini,

o-Bromphenylacetamidoxim,

o-Brombenzoamidoxim,

Propioamidoxim bzw. Isobutyroamidoxim hergestellt.

Beispiel 2

^-Methyl-4-, 5-dihydro-1,2,4-oxadiazol

Ein mechanisch gerührtes Gemisch von 370 g (5 Hol) Acetamidoxim und 170 g (5>67 Mol) Paraformaldehyd in 1000 ml Wasser wird 1 Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt und langsam mit 800 g Kaliumcarbonat versetzt, während die Temperatur unterhalb 50° C gehalten wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Produkt aus dem Gemisch mit drei 500 ml-Anteilen Ä'thylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Fraktionen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein hellgelbes Öl.

Dieser ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Die Fraktion, die bei 0,1 bis 1,0 mm bei 60° C bis 90 C destilliert, wird gesammelt. Die gesamte Fraktion wird an 600 g Silicagel (Baker-Silicagel) Chromatograph!ert und

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A-

mit Chloroform, gefolgt von steigenden Mengen an Äthylacetat, eluiert. Der abschiiessende Eluent ist 1 Teil Äthylacetat : 4 Teile Chloroform. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das 3-Methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol destilliert "bei 0,1 mm bei 69° C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von p-Chlorbenzamido xim,

p-Chlorphenylacetamidoxim,

p-Brombenzamidoxim,

p-Bromphenylacetamidoxim,

o-Chlorbenzamidoxim,

ο-ChIοrphenylacetamidoxim,

o-Bromphenylacetamidoxim,

o-Brombenzamidoxim,

Propioamidoxim bzw. Isobutyroamidoxim anstelle des Acetamidoxims und in gleicher molarer Menge wie dieses:

.3-(p-Chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-(p-ChI ο rphenyl)—^-,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3- (p-Bromb enzyl) -4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-(p-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-(o-Chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-(o-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3- (o-Bro'mphenyl )-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-(o-Brombenzyl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol, 3-Äthyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol bzw. 3-Isopropyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol.

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Claims (12)

15W6 29. April2i920779

Patent a'n Sprüche
1. Verbindungen der Formel

in der R^, Gy,- bis C^-Alkyl, eine Ro-substituierte Phenyl gruppe oder eine R^-substituierte Benzylgruppe bedeutet, wobei Rp für Halogen oder eine Gruppe steht, die eine Elektronegativitat aufweist, die derjenigen von Halogen praktisch gleichwertig ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die R^-Gruppe, die eine Halogen praktisch gleichwertige Elektronegativitat aufweist, Cyano oder Trihalogenmethyl ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ro p-Chlor bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ry, Gy,- bis C^-Alkyl bedeutet.

5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ p-Chlorphenyl bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R/j Methyl bedeutet.

7« Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel: ,

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AT

N 0

•I

in der E^ C^- bis C^-Älkyl, eine R₂-substituierte Phenylgruppe oder eine R₂-substituierte Benzylgruppe bedeutet, wobei R₂ für Halogen oder eine Gruppe steht, die eine Elektronegativitat aufweist, die Halogen praktisch gleichwertig ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxylamin der Formel:

H-OH
//

R₁-C

NH₂

in der R^, die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer iOrmaldehydquelle umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass die Rp-Gruppe, die eine Halogen praktisch äquivalente Elektronegativitat aufweist, Cyano oder Trihalogenmethyl ist. ·

9· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass R₂ p-Chlor bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass R_x, Cy,- bis C^,-Alkyl bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass R^ p-Chlorphenyl bedeutet.

12. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methyl bedeutet.

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