DE2502490A1

DE2502490A1 - Substituierte chalkone

Info

Publication number: DE2502490A1
Application number: DE19752502490
Authority: DE
Inventors: Ralph Grassing Child; Andrew Stephen Tomcufcik; Raymond George Wilkinson
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1974-01-29
Filing date: 1975-01-22
Publication date: 1975-07-31
Also published as: SE404023B; PL93704B1; NL7501032A; AT342056B; ATA58775A; HU168476B; JPS50106960A; IE41209B1; AR206703A1; RO65454A; AU7711475A; SU559649A3; CS195280B2; FR2258852A1; DK22975A; FR2258852B1; CH595354A5; US3931152A; DD117218A5; BE824854A

Description

Case 25,254

8000 MÜNCHEN 40 SCHLEISSHEIMERSTR. 299

AMERICAN CYANAMID COMPANY, Wayne, New Jersey /USA

Substituierte Chalkone

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel

Ri-C=CH-C=N-NH-C" Z .HX

i L W

R₁ und R₂ gleich oder unterschiedlich sein können und je eine Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl-, Monomethyl-' phenyl-, Dimethylphenyl-, Trimethy!phenyl-, Tetramethy!phenyl-, Monoalkoxy-Cj-C^-phenyl-, Dialkoxy-C^Cg-phenyl-, C₁-C^-Alkylthiophenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Anthryl-, Naphthyl- oder/und Biphenylgruppe bedeuten, R Wasserstoff, Methyl oder Chlorphenyl bedeutet,

CH₃

-CH-CH₉-, -

CH,

(CH-) Zn

CH

509831 /0917

bedeutet, worin

η 2, 3 oder 4 bedeutet und

X Chlor, Jod oder Brom bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind üblicherweise kristalline Feststoffe und als Salze etwas in Wasser löslich.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wir durch die folgende Gleichung

nHNH₂ . HX + R₁-C=CH-C-Ra

_R L±> _HX mittel,

R₁-C=CH-C-N-NH-C

A A.

erläutert, worin R, R₁, Rp, Z und X die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Die Umsetzung wird in einem hydrophilen Lösungsmittel wie Äthanol, n-Propanol, Butanol, Dioxan, 2-Methoxyäthanol usw. durchgeführt bei einer Temperatur, die von ungefähr 70° bis 14O°C variieren kann. Die Zeit, bis zur Beendigung der Umsetzung, kann von ungefähr 0,5 bis 16 Stunden variieren. Als Katalysator kann man eine geringe Menge einer Halogenwasserstoff säure (HX) zu der Reaktionsmischung zugeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktiv gegenüber Mycobacterium tuberculosis H37Rv-Infektionen in Mäusen, wenn sie nach dem folgenden Verfahren geprüft werden: Weiße weibliche Carworth Farms CF1-Mäuse, die 4 bis 6 Wochen alt sind und 17 bis 22 g wiegen, werden mit Mycobaterium tuberculosis H37Rv-

509831/0317

- 3 - 2502430

infiziert, indem man ihnen 0,2 ml einer gepufferten Salzsuspension intravenös verabreicht, die ungefähr 1,5 mg/ml Feuchtgewicht einer 12 bis 14 Tage-Kultur des Testorganismus, gezüchtet auf Sauton's Agarmedium, enthält. Routinemäßig werden 200 bis 300 Mäusen diese Standardinfektion verabreicht, und sie werden dann auf beliebige Weise geteilt und in Käfige gegeben, die 5 oder 10 Mäuse aufnehmen. Vier Gruppen von je 5 Mäusen werden als nichtbehandelte Vergleichstiere zurückbehalten und die restlichen Mäuse werden verwendet, um die Aktivität der Verbindungen, die geprüft werden sollen, zu bestimmen. Während der Durchführung des Versuchs innerhalb eines Jahres ergab die Standardinfektion, wie sie oben definiert wurde, eine 99,5%ige Mortalität, da 756 der 760 infizierten, nichtbehandelten Kontrollmäuse innerhalb von 28 Tagen starben, die normale Versuchszeit.

Eine gemessene Menge von jeder Verbindung, die untersucht werden soll, wird oral,eingearbeitet in ein Standardfutter, den Gruppen der infizierten Mäuse während 14 Tagen verabreicht, anschließend werden die Mäuse mit einem nichtbehandelten Standardfutter gefüttert. Die Kontrolltiere erhalten nichtbehandeltes Standardfutter, während der gesamten Versuchszeit, und alle Tiere können gut fressen«, Die Versuche werden 28 Tage nach dem Infektionstag beendigt. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn durch sie entweder 1 oder 2 Mäuse einer Testgruppe von 2 Mäusen oder 2 oder mehr Mäuse von 5 Mäusen in einer Testgruppe bei zwei Versuchen gerettet werden oder wenn die durchschnittliche Überlebenszeit durch 4 oder mehr Tage, verglichen mit den nichtbehandelten Vergleichstieren, überschritten wird.

Das Standardfutter, das bei diesem Testverfahren verwendet wird, ist ein im Handel erhältliches Futter, das für Labormäuse und -ratten bestimmt ist und die folgenden Bestandteile enthält: Tierlebermehl, Fischmehl, getrocknete Molke, Mais- und Weizen-

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flocken, gemahlenen gelben Mais, gemahlenes Haferschrot, enthülstes Sojabohnenmehl, Weizenkeimmehl, Weizenfuttermehl, Zuckerrohrmelasse, dehydratisiertes Alfalfamehl, Sojabohnenöl, getrocknete Brauerhefe _t bestrahlte getrocknete Hefe (Quelle von Vitamin Dp), Riboflavin, Niacin, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Vitamin A-pälmitat, D-aktiviertes Tiersterol, oc-Tocopherol, Dicalciumphosphat, Thiaminhydrochlorid, Menadion-natriumbisulfit (Quelle für Vitamin K-Aktivitat, Salz und Spuren von Mangan(II)-oxyd, Kupfersulfat, Eisencarbonat, Kaliumjodat, Kobaltsulfat und Zinkoxyd. Dieses im Handel erhältliche Futter besitzt eine garantierte Analyse und enthält als Minimum 24,0% Rohprotein, als Minimum 4,0% Rohfett und als Maximum 4,5% rohe Fasern.

Bei dem Testverfahren wird das oben beschriebene Standardfutter, das die abgemessenen Mengen an Testverbindung homogen darin enthält, den infizierten Versuchstieren verabreicht, wohingegen nichtbehandeltes Standardfutter den infizierten Vergleichstieren verabreicht wurde.

In der folgenden Tabelle I ist die Aktivität gegenüber Mycobacterium tuberculosis-Infektionen in Mäusen angegeben.

Tabelle I

Verbindung von Beispiel Nr.	% der Verbindung im Futter	Lebende Mäuse/Gesamt mäuse, die untersucht wurden - 28 Tage nach der Infektion
9	0,05 0,0125	2/5
10	0,05	4/5 3/5
11	0,05	5/5 3/5
12	0,0125 0,05	2/5 2/5

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Tabelle I (Fortsetzung)	0,0125 0,05
13	0,05
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15	0,05
16	0,05
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20	0,0125 0,05
21	0,05
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23	0,05
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26	0,05
27	0,05
28	0,0125 0,05
29	0,0125
30	0,05
	0,0125
31	0,05

2/5 3/5

2/5 4/5

4/5 4/5

2/5 4/5

2/5 2/5

2/5

2/5 5/5 4/5

5/5 4/5

2/5 2/5

4/5 3/5

4/5 4/5

4/5 3/5

4/5 4/5

5/5 4/5

5/5 5/5

4/5 2/5 5/5 5/5

3/5 3/5 5/5 5/5

5/5 2/5 4/5

509 83 1 /0917

Tabelle^ I (Fortsetzung)	0,05
32	0,0125
33	0,05
	0,05
34	0,0125 0,05
35	0,0125 0,05
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38	0,0125 0,05
39	0,05
40	0,0125
41	0,05
	0,0125
42	0,05
	0,0125 0,05
43	0,05
44	0,05
45	0,0125 0,05
46	0,05
47	0,05
48	0,05
49	0,05 0,0125
50	0,05
51	0,05 0,0125
52

4/5 4/5

5/5 4/5 5/5 5/5

2/5 4/5

2/5 2/5 5/5

3/5 3/5 3/5

3/5 3/5

4/5 2/5

2/5 2/5

2/5 2/5 5/5 4/5

4/5 4/5 5/5 5/5

3/5 3/5

2/5

3/5 3/5

4/5 5/5

2/5 5/5 2/5

5/5 2/5

4/5

5/5 3/5

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53	0,05
54	0,05
55	0,05

Tabelle I (Fortsetzung)

2/5 2/5 3/5

Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil ein 2-(.1,3-Di-azacycloalkenyl)-2-hydrazon eines substituierten erfindungsgemäßen Chalkons enthalten, können warmblütigen Tieren oral oder gewünschtenfalls parenteral verabreicht werden, und wenn sie so verabreicht werden, können sie als Mittel für die therapeutische Behandlung von Tuberkuloseinfektionen angesehen werden und in täglichen Dosen im Bereich von ungefähr 2 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht verwendet werden. Der Dosisbereich kann entsprechend dem optimalen therapeutischen Ansprechen ausgewählt werden. Beispielsweise können mehrere kleinere Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann vermindert oder erhöht werden, proportional, wie es durch die Erfordernisse oder die besondere therapeutische Situation angezeigt wird.

Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern wie Verdünnungsmitteln vermischt werden und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen o.a. verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten mindestens 5% an aktiver Verbindung enthalten. Der Prozentgehalt in den Zusammensetzungen und Präparationen kann natürlich variiert werden und beibrägt zweckdienlich zwischen 10 und 60% oder mehr des Gewichts der Einheit. Die Menge an Verbindung in solchen therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen oder Mitteln oder Präparationen wird so gewählt, daß man eine geeignete Dosis erhält. Bevorzugte erfindungsgemäße Mittel oder Präparationen werden so hergestellt, daß die Dosiseinheitsform zwischen ungefähr 10 und ungefähr 500 mg an aktiver Verbindung enthält» Zusätz-

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lieh zu der therapeutischen Verbindung können Arzneimittelträgerstoffe, Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutisch inerte Bestandteile, die zur Formulierung der gewünschten pharmazeutischen Präparation erforderlich sind, vorhanden sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

B ei s. ρ i e 1 1

Herstellung von 2-Imidazolin-2-yl-hydrazon des 4,4^!-Dichlorchalkon-hydrobromids

Ein 5,55 g (0,02 Mol) Teil von 4,4'-Dichlorchalkon, hergestellt wie von Straus und Ackerman, Ber» 42, 1802 (1909),beschrieben, 3,60 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol werden 1 Stunde zum Sieden erwärmt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die abgetrennten Kristalle werden durch Filtration gewonnen und mit Äther gewaschen. Weitere Kristalle werden durch Konzentration des FiI-trats erhalten. Die vereinigten Kristalle werden aus 400 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 7,08 g eines farblosen, kristallinen Produkts, Fp. 226,5 bis 227,5°C, erhält. Analyse: C₁₈H₁₆N^Cl₂ · HBr

Berechnet: C 49,11% H 3,89% N 12,73% Cl 16,11% Br 18,15% Gefunden : .48,91 4,03 12,96 15,49 18,63

Beispiel 2

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 3-(4-Chlorphenyl)-2'-acrylonaphthon-hydrobromid

Ein 2,9 g (0,01 Mol) Teil von 3-(4-Chlorphenyl)-2^l-acrylonaphthon, 1,8 g (0,01 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure in 100 ml Propanol werden 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktions-

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mischung wird noch heiß geklärt und bei -1O°C 3 Stunden gekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt, mit 50 ml Propanol und dann mit 200 ml Äther gewaschen und schließlich bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,7 g Produkt, Fp. 214 bis 216°C

Analyse: C₂₂H₁₉N^Cl · HBr

Berechnet: C 57,97°/ H 4,42% N 12,29% Cl 7,78% Br 17,53% Gefunden : 57,96 4,86 12,09 8,11 18,26

Beispiel 3

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4,4'-DiChIOrß-methylchalkon-hydrobromid

Ein 1,80 g (0,0062 Mol) Teil von 4,4^l-Dichlor-ß-methylchalkön, hergestellt wie von Carrie und Rochard in Compt. rend. 257, 2849 (1963), beschrieben, 1,20 g (0,0066 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 100 ml Äthanol werden 2 Stunden zum Sieden erwärmt. Während dieser Zeit wird das Äthanol durch n-Propanol ersetzt und das Volumen auf 30 ml vermindert. Die Mischung wird abgekühlt und die farblosen Kristalle, die sich gebildet haben, werden abgetrennt und getrocknet und man erhält 2,0 g Produkt, Fp. 248 bis 249°C. .

Analyse: C₁QH₁₈N^Cl₂ · HBr

Berechnet: C 50,25% H 4,22% N 12,33% Cl 15,61% Br 17,59%

Gefunden : 49,92 4,14 12,52 14,62 18,07

Beispiel 4 "-- ~~- ' ' ■■

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Chlor-2,3,5,6-tetramethylchalkon-hydrobromid

Ein 4,45 g (0,0149 Mol) Teil von 4'-Chlort,3,5,6-tetramethylchalkon, ein 3,0 g (0,0166 Mol) Teil von 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 5 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 50 ml n-Propanol werden zum Sieden erwärmt. Die festen Ausgangs-

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materialien lösen sich gerade vor dem Siedepunkt und dann fällt allmählich ein farbloser Feststoff aus der Lösung aus. Nachdem man ungefähr 20 Minuten am Siedepunkt erwärmt hatte und 20 ml n-Propanol zugegeben hatte, wird die heiße Lösung filtriert, wobei man fast farblose Kristalle erhält· Ein weiteres Sieden des Filtrats ergibt weitere Kristalle. Die Kristalle werden mit n-Propanol und Benzol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 5,40 g, Fp. 254 bis 256°C.

Analyse: C₂₂H₂₅N^Cl · HBr

Berechnet: C 57,22% H 5,67% N 12,13% Cl 7,67% Br 17,30% Gefunden : 56,89 5,70 12,39 7,94 18,17

Beispiel 5

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Chlor-3-methylchalkon-hydrobromid

Ein 7,65 g (0,03 Mol) Teil von 4^l-Chlor-3-methylchalkon, 5,70 g (0,031 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 5 Tropfen Bromwasser stoff säure werden in 100 ml n-Propanol gelöst und 30 Minuten zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird auf ungefähr 30 ml konzentriert und 30 ml Äther werden zugegeben. Die sich bildenden Kristalle werden mit n-Propanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,86 g Produkt, Fp. 217 bis 219⁰C

Analyse: C^JH^qN^CI · HBr

Berechnet: C 54,37% H 4,80% N 13,35% Cl 8,44% Br 19,04% Gefunden : 53,89 4,79 13,52 8,18 19,61

B e i s ρ i e 1 6

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 2,4,4'-Trichlorchalkon-hydrobromid

Ein 62,0 g (0,02 Mol) Teil von 2,4,4«-Trichlorchalkon, 3,7 g (0,02 Mol) 2~Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 8 Tropfen

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48%ige Bromwasserstoffsäure werden in 150 ml n-Propanol gelöst und bei Rückflußtemperatur gerührt. In "ungefähr 30 Minuten bildet sich ein schwerer Niederschlag. Etwas n-Propanol wird zugegeben und die Mischung wird am Rückfluß 16 Stunden gerührt. Die Mischung wird bei -10⁰C abgekühlt, der Niederschlag wird gesammelt und mit n-Propanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird aus 400 ml heißem Äthanol umkristallisiert und bei -10⁰C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Äthanol und dann mit Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 2,8 g, Fp. 248 bis 249°C /

Analyse: C₁₈H₁₅N₄Cl₃ · HBr

Berechnet: C 45,55% H 3,40% N 11,81% Cl 22,41% Br 16,84% Gefunden : 45,50 3,4² 11,87 22,02 17,88

Beispiel 7

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4-Brom-4^lchlorchalkon-hydrobromid

Ein 3,3 g (0,01 Mol) Teil von 4-Brom-4^l-chlorchalkon, im Handel von der Aldrich Chemical Company erhältlich, 1,9 g (0,01 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 5 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure werden in 100 ml n-Propanol gelöst. Die Lösung wird 7 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann bei -10°C abgekühlt. Der sich langsam bildende Niederschlag wird gesammelt, mit n-Propanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird aus 100 ml n-Propanol umkristallisiert, geklärt und bei -10°C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit wenig Propanol und Äther gewaschen und dann bei 6O⁰C und vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 2,3 g, Fp. 223 Ms 225°C

Analyse: C₁₈H₁₆N₄BrCl * HBr Berechnet: C 44,61% H 3,54% N 11,56% Gefunden : 44,74 3,73 11,81.

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Beispiel 8

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4-Chlör-4^!- äthoxychalkon-hydrobromid

Ein 8,6 g (0,03 Mol) Teil von 4-Chlor-4'-äthoxychalkon, 5,5 g (0,03 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid,7 ml 48%ige Bromwasser stoff säure in 200 ml n-Propanol werden 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit n-Propanol und Äther gewaschen und bei 60°C und vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wird aus 100 ml n-Propanol umkristallisiert und bei -10°C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem n-Propanol und Äther gewaschen und bei 60°C und vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 5,9 g, Fp. 216 bis 217°C.

Analyse: C₂₀H₂₁N^OCl · HBr

Berechnet: C 53,41% H 4,93% N 12,46% Cl 7,88% Br 17,77% Gefunden : 53,38 5,05 12,59. 7,81 18,11

Beispiel 9

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Chlor-2,5 dimethylchalkon-hydrobromid

Ein 5,4 g (0,02 Mol) Teil von 4^I-Chlor-2,5-dimethylchalkon, 3,65 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 5 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 50 ml n-Propanol werden 10 Minuten zum Sieden erwärmt. Die sich bildenden Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit zwei 15 ml Teilen Äthanol gewaschen, man erhält 7,39 g, Fp. 257,5 bis 258,5°C.

Analyse: C₂₀H₂₁N^Cl · HBr

Berechnet: C 55,38% H 5,11% N 12,92% Gefunden : 55,03 5,03 12,90

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Beispiel 10

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 3-(9-Antnryl)-4'-chlor-acrylophenon-hydrobromid

Ein 6,8 g (0,02 Mol) Teil von 3-(9-Anthryl)-4^l-chlor-acrylophenon, 3,6 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 5 Tropfen Bromwasserstoffsäure werden zu 100 ml Propanol gegeben. Die Mischung wird ungefähr 20 Minuten zum Sieden erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Es bildet sich ein gelber Feststoff. Die Mischung wird 15 Minuten zum Sieden erwärmt und dann während sie noch warm ist filtriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird mit Äthanol gewaschen. Weiteres Erwärmen zum Siedepunkt des Filtrats ergibt gelbe Nadeln. Das vereinigte Produkt wird umkristallisiert, indem man es in siedendem Methanol (400 ml) löst, filtriert und konzentriert. Die Ausbeute beträgt 6,56 g, Fp. 261 bis 263⁰C.

Analyse: C₂₆H₂₁N₄Cl · HBr

Berechnet: C 61,74% H 4,38% N 11,07% Cl 7,01% Br 15,79% Gefunden : 61,47 4,43 11,08 7,12 15,95

Beispiel 11

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1 ^-diazepin^-ylhydrazone von 4,4^I-Dichlorchalkon-hydrochlorid

Ein 3,1 g Teil von 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrojodid, 3,5 g 4,4'-Dichlorchalkon, 3,5 g Silberchlorid und 7 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden zu 100 ml n-Propanol gegeben. Die Mischung wird 9 1/2 Stunden am Rückfluß gerührt, während sie noch heiß ist geklärt und bei -10⁰C über Nacht gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem n-Propanol, mit 25 ml Wasser und 100 ml Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Das Produkt wird aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert, bei -10 C gekühlt, abgetrennt und mit 15 ml kaltem Isopropanol,

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100 ml Äther gewaschen und bei 6O°C und vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,1 g, Fp. 221 bis 223°C.

Analyse: C₂0^H20^N4^C12 · HCl

Berechnet: C 56,68% H 5,00% N 13,22%, Cl 25,10% Gefunden : 57,35 5,13 13,27 24,43

Beispiel 12

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^l-Chlor-4-phenylchalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,4 g (0,02 Mol) 4'-Chlor-4-phenylchalkon [hergestellt wie-von Kozlov et al in Chem.Abst., 5jS, 7858d (1963) beschrieben], 3,62 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen Bromwasserstoff säure in 125 ml n-Propanol wird gerührt und zum Sieden erwärmt. Man erwärmt weiter, bis die Lösung auf ungefähr 100 ml konzentriert ist. Die Mischung wird abgekühlt und der schwachgelbe Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit n-Propanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,0 g, Fp„ 247 bis 248°C.

Analyse: C₂^H₂₁N^Cl · HBr

Berechnet: C 59,83% H 4,60% N 11,67% Gefunden : 60,32 4,73 11,90

Beispiel 13

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4-Chlor-4iphenylchalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,2 g (0,02 Mol) 4-Ghlor-4^f-phenylchalkon [hergestellt wie vonKushwaha et al in Chem.Abst., 66, 65236p (1967) beschrieben], 3,62 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen Bromwass er stoff säure in 125 ml n-Propanol wird gerührt und zum Sieden erwärmt. Man erwärmt weiter, bis das Volumen auf 50 bis 60 ml reduziert ist. Die Mischung wird abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit n-Propanol gewaschen und getrocknet, man er-

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hält 8,0 g, Fp. 247 bis 248°C.

Beispiel 14

Herstellung des (1 ^^,o-Tetrahydro^-yl-pyrimidinyl)-hydrazons von 4,4'-Dichlorchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 8,3 g (0,03 Mol) 4,4^S-Dichlorchalkon, 4,8 g (0,03 + Mol) 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-hydrochlorid und 8 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol wird 16 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Lösung wird geklärt und auf -10⁰C gekühlt. Ein kleiner Teil wird mit Äther verdünnt, Ms sich ein Niederschlag "bildet. Diese Aufschlämmung wird zu dem Rest der n-Propanollösung gegeben und bei -10°C während 5 Stunden gehalten. Der Niederschlag wird gesammelt und mit 20 ml n-Propanol gewaschen; Ausbeute 6,8 g, Fp. 224 bis 226°C.

Analyse: C₁₉H₁₈N^Cl₂ · HCl

Berechnet: C 55,69% H 4,67% N 13,67% Cl 25,96% Gefunden : 55,72 4,75 13,63 25,74

Beispiel 15

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4-Chlor-4^f~ (trifluormethyl)-chalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,2 g (0,02 Mol) 4-Chlor-4ⁱ-(trifluormethyl)-chalkon, 3,62 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2~imidazolin-hydrobiomid und 3 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 150 ml n-Propanol wird 2 Stunden zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit n-Propanol gewaschen; Ausbeute 7,8 g, Fp. 270°C. Nach der Wiederverfestigung ein ¥iederschmelzen bei 315⁰C.

Analyse: C₁^H₁7N^F₃Cl * HBr

Berechnet: C 48,17% H 3,62% N 11,83% Gefunden : 48,36 3,65 11,99

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Beispiel 16

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4,4'-Bis-(trifluormethyl)-chalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,9 g (0,02 Mol) 4,4·-Bis-(trifluormethyl)-chalkon, 3,62 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 3 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 150 ml n-Propanol wird 2 Stunden zum Sieden erwärmt und dann gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit n-Propanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute 5,5 g, Fp. bei ungefähr 270⁰C. Wiederverfestigung und dann Schmelzen bei ungefähr 300⁰C.

Analyse: C₂0^H16^N4^F6 »HBr

Berechnet: C 47,35% H 3,38% N 11,05% Gefunden : 47,27 3,18 10,92

Beispiel 17

Herstellung des (1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)-hydrazons von 4,4·-Dichlor-ß-methylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 4,4 g (0,015 Mol) 4,4^l-Dichlor-ß-methylchalkon und 2,25 g (0,015 Mol 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid in 50 ml n-Propanol, welches 5 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Methylcellosolv ersetzt und man erwärmt eine weitere Stunde. Die Mischung wird abgekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,35 g erhält, Fp. 252 bis 258°C. Eine zweite Charge schmilzt bei 259 bis 262⁰C. Diese Chargen werden vereinigt und in 40 ml heißem Methanol und 2,2 ml 1On Natriumhydroxyd gelöst. Ein 15 ml Teil Wasser wird zugegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet, man erhält 4,29 g, Fp. 145 bis 146,5°C.

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Diese 4,29 g werden in 80 ml Chloroform gelöst und 6,7η Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol xverden zugegeben· Die farblosen Kristalle werden abgetrennt und mit Chloroform und Äthanol gewaschen, man erhält 4,06 g des Titelprodukts, Fp. 254 bis 255°C

Analyse: C₂₀H₂₀N^Cl₂ .HCl

Berechnet: C 56,69% H 4,99% N 13,22% Cl 25,09% Gefunden : 56_f55 5,16 13,36- 24,85

Beispiel 18

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Chlor~4^ (trifluormethyl)-chalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,2 g (0,02 Mol) 4^t-Chlor-4-(trifluormethyl)-chalkon, 3,62 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobro~. mid und 3 Tropfen Bromwasserstoffsäure in 150 ml n-Propanol

wird 2 Stunden zum Sieden erwärmt und dann mehrere Tage stehengelassen. Der sich bildende Feststoff wird mit n-Propanol gewaschen, man erhält 5,1 g, Fp. 250 bis 253⁰Cv

Analyse: C₁^H₁^N^CIF^ . HBr

Berechnet: C 48,17% H 3,62% N 11,83% Gefunden : 47,64 3,57 11,84

Beispiel 19

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Brom-4-chlorchalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 9,6 g (0,03 Mol) 4ⁱ-Brom-4-chlorchalkon, 6,0 g (0,0-3 Mol) 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid und 12 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure in 200 ml n-Propanol wird 8 Stunden am Rückfluß gerührt, während sie noch heiß . ist geklärt und dann bei -10°C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 75 ml kaltem n-Propanol und dann mit 200 ml Äther gewaschen und bei 6O⁰C und vermindertem Druck getrocknet, man erhält 9,1 g, Fp. 223 bis 224°C. .

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Analyse: C₁₈H₁₆N^BrCl . HBr

Berechnet: C 44,61% H 3,54% N 11,56% Cl 7,32% Br 32,98% Gefunden : 44,55 3,53 11,56 7,53 32,62

Beispiel 20

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^l-Chlor-3-(2-naphthyl)-acrylophenon-hydrobromid

Eine-Mischung aus 4,5 g (0,015 Mol) 4^l-Chlor-3-(2-naphthyl)-acrylophenon, 3,0 g (0,017 Mol) 2-Hydrazino-2~imidazolinhydrobromid und 8 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol wird 8 Stunden am Rückfluß gerührt und dann, während sie noch heiß ist, geklärt. Der Niederschlag wird mit 50 ml Λ kaltem n-Propanol und dann mit 100 ml Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet j Ausbeute 3,1 g, Fp. 235 bis 236⁰C. Analyse: C₂₂H₁₉N₄Cl . HBr Berechn.:C 57,97% H 4,42% N 12,29% Br 17,53% Cl 7,78% Gefunden: 57,91 4,43 12,27 16,91 7,90

Beispiel 21

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4,4'-Dichlor-ß-methylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 4,4 g (0,015 Mol) 4,4^l-Dichlor-ß-methylchalkon, 2,5 g (0,015 + Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml n-Propanol wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt. Äther wird zugegeben, und es bildet sich ein Niederschlag. Dieses Material wird umkristallisiert, durch Auflösen in Chloroform und Zugabe von Benzol und Konzentrieren, um die Hauptmenge des Chloroforms zu entfernen. Das Pro_T dukt wird als farbloser Feststoff, Ausbeute 4,5 g, Fp₀ 157 bis 16O°C, isoliert.

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Analyse: ^C21^H22^N4^C12 * ^HC1

Berechnet: C 57,62% H 5,29% Ν 12,80% CI 24,29% Gefunden : 57,58 5,36 12,68 24,77

Beispiel 22

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4^t-Chlor-4-phenylchalkon-hydrochloridn-propanolat

Eine Mischung aus 6,2 g (0,02 Mol) 4'-Chlor-4-phenylchalkon, 3,30 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino~4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 100 ml n-Propanol wird 1 Stunde zum Sieden er- . wärmt und dann über Nacht "bei 5°C gelagert. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt; Ausbeute 8,0 g, Fp* 150 bis 153°C.

Analyse: C₂₆H₂₅N₄Cl . HCl ..C₅H₃O .

Berechnet: C 66,33% H 6,53% N 10,66% Gefunden : 66,56 6,84 10,38

Beispiel 23

Herstellung des 4,5,6,7~Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4'-Chlor-4-(trifluormethyl)-chalkon-hydrοchlorid

Eine Mischung aus 6,2 g (0,02 Mol) 4'-Chlor-4-(trifluormethyl)-chalkon, 3,3 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 75 ml n-Propanol wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt und über Nacht gekühlt. Das Produkt wird durch Filtration gesammeltj Ausbeute 3,3 g, Fp. 220 bis 222⁰C.

Analyse: ^C ₂1^H21^N4^C12^F3 * ^HC1
Berechnet: C 55,15% H 4,63% N 12,25% Gefunden : 55,14 4,80 12,15

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Beispiel 24

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin~2-ylhydrazons von 4,4^l-Bis-(trifluormethyl)-chalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 6,1 g (0,0178 Mol) 4,4'-Bis-(trifluormethyl)-chalkon, 2,93 g (0,0178 Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasser st off säure in 75 ml n-Propanol wird 2 Stunden zum Sieden erwärmt und dann über Nacht gekühlt. Das Produkt wird gesammelt, Ausbeute 2,5 g, Fp. 230 bis 233°C.

Analyse: C₂₂H₂₁N^ClFg . HCl

Berechnet: C 53,84% H 4,31% N 11,42% Gefunden : 53,75 4,07 11,27

Beispiel 25

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4-Brom-4^f-chlorchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,2 g (0,01 Mol) 4~Brom»4^l-chlorchalkon, 1,7g (0,01 Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlörid und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml 80%igem Äthanol wird 7 Stunden am Rückfluß gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet. Das. Produkt wird in 50 ml Benzol und 50 ml Chloroform am Siedepunkt gelöst, geklärt und dann bei -10⁰C gekühlt. Die Mischung wird mit 100 ml Äther verdünnt und bei -10⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 0,6 g, Fp. 221 bis 224°C.

Analyse: C₂₀H₂₀N^ClBr . HCl

Berechnet: C 51,30% H 4,52% N 11,97% Cl 15,14% Br 17,07% Gefunden : 51,61 4,49 11,21 15,99 15,99

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2 5 O 2 4 9 O

Beispiel 26

Herstellung des 4-Methyl-2-imidazolin-2-yl-hydrazons von 4,4^l-Dichlorchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,10 g (0,0112 Mol) 4,4^t-Dichlorchalkon, 2,25 g (0,0112 Mol) 2-Hydrazino-4-methyl-2-imidazolindihydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 100 ml Äthanol wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird auf 15 ml konzentriert. Die Mischung -wird" zweimal unter Zugabe von Benzol konzentriert, um das gesamte Äthanol zu entfernen· Ein 10 ml Teil Äther wird zugegeben. Kristalle bilden sich nach ungefähr 1 Stunde. Ein 15 ml Teil Benzol wird zugegeben und das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,39 g, Fp. 199 bis 200⁰C, erhält.

Analyse: C₁₀H₁₈N₂₄Cl₂ . HCl .

Berechnet: C 55,70% H 4,67% N 13,68% Gefunden : 55,42 4,80 13,57

Beispiel 27

Herstellung des 4-Methyl-2-imidazolin-2-yl-hydrazons von 4,4'-Dichlor-ß-methylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,05 g (0,0105 Mol) 4,4^t-Dichlor-ß-methylchalkon, 2,1 g (0,0112 Mol) 2-Hydrazino-4-methyl-2-imidazolin-dihydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in einer Mischung aus 15 ml Chloroform und 40 ml n-Propanol wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt und dann zu einem Gummi konzentriert,' das aus Benzol-Chloroform-Hexan als farblose Kristalle kristallisiert. Die Kristalle werden mit Äthanol gewaschen, Ausbeute 2,47 g, Fp. 238 bis 240°C.

Analyse: C₂₀H₂₀N^Cl₂ . HCl

Berechnet: C 56,69% H 4,99% N 13,22% Cl 25,10%

Gefunden : 56,32 4,94 13,26 24,97 ·

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Bei spiel 28

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-acrylophenon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,53 g (0,01 Mol) 3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-acrylophenon, 1,75 g (0,01 + Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml n-Propanol wird 1 Stunde unter Zugabe von ungefähr 0,1 g weiterem Hydrazin zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird zu einem Gummi konzentriert, das in Chloroform gelöst wird. Diese Mischung wird konzentriert und Benzol und Hexan werden zugegeben. Das Produkt wird isoliert und aus Chloroform-Benzol-Hexan umkristallisiert, Ausbeute 5,56 g.

Dieses Produkt wird aus Chloroform-Benzol-Äther erneut umkristallisiert und anschließend aus ungefähr 10 ml Äthanol unter Kühlen auf -5⁰C umkristallisiert und schließlich aus Chloroform-Benzol-Äther umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt als farblose Kristalle erhält, 3*74 g, Fp..154 bis 156⁰C.

Analyse: CggHg^N^Clg· HCl

Berechnet: C 62,48?6 H 5,04% N 11,21# .Cl 21,27# Gefunden : 62,29 5,07 10,72 20,79

Beispiel 29

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4,4'-Bis-(methylthio)-chalkon-hydrochlorid

Eine Aufschlämmung, die 6,0 g (0,02 Mol) 4,4^f-Bis-(methylthio)-chalkon, 3,4 g (0,02 + Mol) 2-Hydra-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoff säure in 100 ml n-Propanol enthält, wird 3 Stunden am Rückfluß gerührt, geklärt, während sie noch heiß ist, und dann auf -10⁰C gekühlt. Ein kleiner

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Teil- davon wird mit Äther verdünnt, wodurch ein Niederschlag ausfällt. Dieser Teil wird dann zu der kalten Hauptlösung gegeben und bei -1O°C gehalten. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 100 ml kaltem n-Propanol und dann mit 100 ml Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 4,9 g, Fp. 198 bis 200⁰C.

Analyse: C₂₂H₂₆N^S₂ . HCl

Berechnet: C 59,10% H 6,09% N 12,53% S 14,34% Cl 7,93% Gefunden : 58,84 6,03 12,49 14,00 7,91

Das Ausgangsmaterial, 4,4VBis-(methylthio)-chalkon, wird durch Umsetzung von 4-Methylthio-benzaldehyd und 4^f--Methyl-thioacetophenon in Methanollösung in Anwesenheit von wäßrigem Natriumhydroxyd hergestellt. Nach Umkristallisation aus 2-Methoxyäthanol schmilzt die Verbindung bei 128 bis 129°C.

Analyse: C₁^H₁₆₂

Berechnet: C 67,96% H 5,37% S 21,35% Gefunden : 68,77 5,50 21,88

Beispiel 30

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von ß-4,4'-Trimethylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 4,2 g (0,0168 Mol) ß-4,4^t-Trimethylchalkon, 2,9 g (0,0176 Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-äiazepin-hydrochlorid und 4 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 50 ml Äthanol wird 11/2 Stunden zum Sieden erwärmt und dann zu einem gelben Gummi konzentriert. Benzol wird zugegeben, um das Äthanol zu ersetzen. Äther wird zugegeben und die Mischung wird verrieben, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst und dann filtriert. Das Filtrat wird unter Zugabe von Benzol konzentriert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt und mit Benzol und Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 4>91 g, Fp. 138 bis 143°C. .

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Analyse: ^23^28^4 · ^Hc;i

Berechnet: C 69,60% H 7,36% N 14,11% Cl 8,93%

Gefunden : 69,29 7,37 13,98 8,83

Beispiel 31

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 1,1,3-Tris-(4-chlorphenyl)-1-propen-3-onhydrochlorid

Eine Mischung aus 3,9 g (0,01 Mol) 4^f-Chlort, 3-bis-(p-chlorphenyl)-acrylophenon, 1,9 g (0,01 + Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 40 ml n-Propanol wird 1,5 Stunden unter Zugabe von 0,15 g Hydrazin zum Sieden erwärmt. Die Mischung wird fast zu einem Gummi konzentriert, Äther wird zugegeben und die Mischung wird zu einem gummiartigen Feststoff verrieben. Dieses Gummi wird in Chloroform gelöst und dann konzentriert. Die Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und Benzol ergibt die Bildung eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wird mit Äther und Hexan gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert und mit Äther gewaschen, wobei man 1,71 g, Fp. 224 bis 225°C, erhält.

Analyse: C₂₆H₂₃N^Cl₃ . HCl

Berechnet: C 58,45% H 4,53% N 10,48% Cl 26,54% Gefunden : 58,25 4,42 10,61 26,49

Beispiel 32

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl~ hydrazons von 4-Chlor-4^f-(methylsulfonyl)-chalkon-chlorid

Eine Mischung aus 6,4 g (0,02 Mol) 4-Chlor-4^f-(methylsulfonyl)-chalkon, 3,5 g (0,02 + Mol) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 100 ml n-Propanol wird 4 1/2 Stunden am Rückfluß gerührt, geklärt und bei -10⁰C gekühlt. Der Nieder-

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schlag wird abgetrennt, mit kaltem n-Propanol und dann mit Äther gewaschen und bei 6O⁰C und vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 5,1 g, Fp. 232 bis 234⁰C.

Analyse: C₂₁H₂₃N₄O₂SCl . HCl

Berechnet: C 53,96% H 5,18% N 11,99% S 6,86% Cl 15,17% Gefunden: 53,27 5,17 11,55 6,84 14,87

Beispiel 33

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4^I-Chlor-4-(methylthio)-chalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,8 g (0,02 Mol) 4^t~Chlor~4-(methylthio)-chalkon, 3,5 g (0,02 + Mol) 2-Hydrazlno-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol wird 4 1/2 Stunden am Rückfluß gerührt, geklärt und bei -10°C gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit 50 ml kaltem n-Propanol und dann mit 100 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wird in 100 ml Chloroform und 200 ml Benzol am Siedepunkt gelöst, geklärt und bei -10⁰C gekühlt. Die Mischung wird zu ungefähr 75 ml konzentriert, mit 125 ml Benzol verdünnt und zum Siedepunkt erwärmt. Diese Mischung wird auf 500 ml mit Äther verdünnt und bei -10⁰C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 400 ml Äther gewaschen und bei 60°C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 4,1 g, Fp. 218 bis 220⁰C.

Analyse; C₂₁H₂₃N₄SCl . HCl

Berechnet: C 57,93% H 5,56% N 12,87% S 7,36% Cl 16,29% Gefunden : 57,77 5,57 13,22 8,07 16,4O

Beispiel 34

Herstellung des 4,5,6,7~Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4-Chlor-4^!-(methylthio)-chalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,7 g (0,02 Mol) 4~Chlor-4^l~(raethylthiö)-

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2502A90

chalkon, 3,5 g (0,02 + Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasser s toff säure in 100 ml n-Propanol wird 5 Stunden am Rückfluß gerührt, geklärt, während sie noch heiß ist, und dann bei -10⁰C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem n-Propanol und dann mit Äther gewaschen und bei 60°C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 0,9 g, Fp. 209 bis 212⁰C.

Analyse: C₂₁H₂₃N₄SCl . HCl

Berechnet: C 57,93% H 5,56% N 12,87% S 7,36% Cl 16,29:.% Gefunden : 57,91 5,59 12,59 7,37 15,91

Beispiel 35

Herstellung des 2-Imidazolin-2-yl-hydrazons von 4^f-Chlor-4-methoxychalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 4,8 g 4'-Chlor-4-methoxychalkon, 2,4 g 2-Hydrazino-2~imidazolin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 100 ml n-Propanol wird 7 Stunden unter Rückfluß gerührt, geklärt und bei -10°C gekühlt. Die Lösung wird mit 100 ml Äther verdünnt und bei -10⁰C gekühlt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird bei -10°C gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei 60⁰C und vermindertem Druck getrocknet; Ausbeute 3,8 g, Fp. 206 bis 207⁰C.

Analyse: C₁₉H₁₉N₄OCl . HCl

Berechnet: C 58,32% H 5,15% N 14,32% Cl 18,12% Gefunden : 58,05 5,35 14,15 . 17,96

Beispiel 36

Herstellung des 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl-hydrazons von 4'-Chlor-2,4,S-triäthoxychalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,6 g (0,015 Mol) 4'-Chlor-2,4,5-triäthoxychalkon, 2,4 g (0,015 + Mol) 2~Hydrazino-2-imidazolin-hydro-

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chlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol wird 1 Stunde am Rückfluß gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, Diese Mischung wird weitere 3 Stundenam Rückfluß erwärmt, während sie noch heiß ist geklärt und dann bei -1O°C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 50 ml kaltem n-Propanol und dann mit 100 ml Äther gewaschen und bei 60° C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 6,6 g, Fp. 237 bis 238°C.

Analyse: C₂₅H₃₁N₄O₃Cl .HCl

Berechnet: C 59,17% H 6,36% N 11,04% Cl 13,97% Gefunden : 58,94 6,44 10,99 13,87

Beispiel 37

Herstellung des 1 ^^,ö-Tetrahydro^-pyrimidinyl-hydrazons von 4'-Chlor-3,4,5-trimethoxychalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,0 g (0,015 Mol) 4^f-Chldr-3,4,5-trimethoxychalkon, 2,4 g (0,015 + Mol) 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-hydrochlorid und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml n-Propanol wird 5 Stunden am Rückfluß gerührt, geklärt, während sie noch heiß ist, und bei -10⁰C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 100 ml kaltem n-Propanol und 100 ml Äther gewaschen und bei 6O⁰C und vermindertem Druck getrocknet, Ausbeute 3,2 g, Fp. 231 bis 232⁰C.

Analyse: C2₂ ^H25^N4⁰3^G1 · ^HC1

Berechnet: C 56,78% H 5,63% N 12,04% Cl 15,24% Gefunden : 56,77 5,74 11,91- 14,88

Beispiel 38

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von 4-Chlor-3^f,4^!-dimethylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 2,80 g (0,01 + Mol) 4-Chlor-3·,4·-dimethylchalkon, 1,80 g (0,01 +Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-

509831/0917

1H-1,3-diazepin-iiydrochlorid und 6 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 60 ml n-Propanol wird 30 Minuten zum Sieden erwärmt und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Äthanol-Äther gewaschen und man er~ hält einen farblosen Feststoff. Dieser Feststoff wird umkristallisiert, indem man in Chloroform löst, konzentriert und Äthanol zufügt, Ausbeute 1,22 g, Fp. 239 bis 240⁰C.

Analyse: C₂₂H₂₅N₄Cl . HCl . 1/4 Η_£0 Berechnet: C 62,65% H 6,32% N 13,29% Cl 16,80% Gefunden : 62,46 6,32 13,47 16,71

Beispiel 39

Herstellung des 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylhydrazons von ß-2,2',5,5'-Pentamethylchalkon

Eine Mischung aus 5,7 g (0,02 Mol) ß-2,2',5,5'-Pentamethylchalkon, 3,3 g (0,02 Mol) 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-hydrοchlorid und 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 60 ml n-Propanol wird 1 Stunde zum Sieden erwärmt, gekühlt und konzentriert. Das gelbe Gummi wird mit überschüssiger Natriumhydroxylösung behandelt, mit 100 ml Chloroform extrahiert und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei ein glasartiges Material zurückbleibt, welches nach dem Pulverisieren einen gelben Feststoff ergibt, Ausbeute 5,28 g, Fp. 57 bis 68⁰C.

Analyse: ^C25

Berechnet: C 77,28% H 8,30% N 14,42% Gefunden : 76,50 8,36 14,43

Beispiel 4p

Herstellung des 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 4-Chlor-4'-methylthiochalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 5,8 g 4-Chlor-4»-methylthiochalkon, 3,3 g 2-Hydrazino-1,4,5■,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, 100 ml

50983.1/0917

n-Propanol und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 4 Stunden am Rückfluß gerührt. Die heiße Lösung wird geklärt und bei -10⁰C gekühlt. Man erhält 4,5 g der Titelverbindung, Fp. 218 bis 220⁰C unter Zersetzung.

Analyse: C₂₀H₂₁N₄SCl . HCl

Berechnet: C 57,00?$ H 5,26% W 13*30% S 7,61% Cl 16,83% Gefunden : 56,67 5,29 12,97 7,65 16,60

Beispiel 41

Herstellung des 1,4,5,6-Tetrahydropyriraidin-2-hydrazons von 4-Chlor-4·-dimethylthiocarbamoyloxy-chalkon-hydrοchloridn-propanalat

Eine Mischung, die 6,9 g 4-Chlor-4^T-dimethylthiocarbamoylchalkon, 3,3 g 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinhydrochlorid, 100 ml n-Propanol und 10 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 90 Minuten am Rückfluß gerührt. Die heiße Lösung wird geklärt und bei -10°C gekühlt. Das Produkt kristallisiert mit Kristallisations-n-Propanol, Ausbeute 4,8 g. Es erweicht bei 120°C und schmilzt klar bei 145°C

Analyse: C₂₂H₂₄N₅OSCl * HCl . C₃H₇OH Berechnet: C 55,75% H 6,18% N 13,01% S 5,95% Cl 13,17% Gefunden: 55,33 5,43 12,89 5,87; 12,84

Beispiel 42

Herstellung dös 5,5-Dimethy1-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 4-Chlor-4^!-methylthiochalkon-hydrobromid

Eine Mischung aus 4,3 g 4-Chlor-4^t-methylthiochalkon, 3,5 g 5,5-Dimethyl~2-hydrazino-1,4,5,6-t etrahydr opyr imidin-hydr obromid, 100 ml n-Propanol und 5 Tropfen 48%iger Bromwasserstoff säure wird 90 Minuten am Rückfluß gerührt. Die Lösung wird geklärt und bei Zimmertemperatur gekühlt. Der anfängliche Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat

509831 /0917

wird bei -1O⁰C gekühlt..Die Titelverbindung wird in reiner Form erhalten und schmilzt bei 205 bis 206⁰C.

Analyse: C₂₂H₂₅N₄SCl . HBr

Berechnet: C 53,50% H 5,31% N 11,34% S 6,49% Gefunden : 53,55 5,73 10,93 6,45

Beispiel 43

Herstellung des 2-Imidazolinyl-2-hydrazons von 3-(2-Naphthy3)-2·-acrylonaphthon-hydrobromid

Eine Mischung aus 6,1 g 3-(2-Naphthyl)-2^l-acrylnaphthon, 4 g Z-Hydrazino^-imidazolin-hydrobromid, 100 ml n-Propanol und 5 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Kühlen der Lösung bei -10°C ergibt 5,8 g reine Verbindung, Fp. 215 bis 217⁰C

Analyse: C₂^H₂₂N₄ . HBr

Berechnet: C 66,25% H 4,92% N 11,89% Br 16,95% Gefunden : 65,94 4,91 11,63 16,43

Beispiel 44

Herstellung des 1,4,5,6~Tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 4'-Chlor-3,5-dimethylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 2,8 g 4^t-Chlor-3,5-dimethylchalkon, 1,7 g· 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, 40 ml n-Propanol und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann auf auf ein Volumen von 15 ml konzentriert und 20 ml Diäthyläther werden zugegeben. Der farblose Niederschlag wird abgetrennt und aus einer Mischung von Chloroform und Benzol umkristallisiert, wobei man 2,6 g reine Verbindung erhält, Fp. 237 bis 238°C.
Analyse: C₂₁H₂₃N₄Cl . HCl

Berechnet: C 62,54% H 6,00% N 13,89% Cl 17,57% Gefunden : 62,56 , 6,20 14,04 17,69

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B e i s p i el 45

Herstellung des 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 4,4^f-Bis-(methylthio)-ß-methylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 3,14 g 4,4»-Bis-(methylthio)-ß-Methylchalkon,1,6g 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, 75 ml n-Propanol und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasser stoff säure wird 90 Minuten am Rückfluß erwärmt und heiß geklärt. Kühlen des Filtrats ergibt einen farblosen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Äthanol 1,9 g reines Produkt ergibt, Fp. 253 bis 254°C.

Analyse: C₂₂H₂₆N^S₂ . HCl

Berechnet: C 59,11% H 6,09% N 12,53% S 14,34% Cl 7,93%. Gefunden : 59,20 6,21 12,62 14,50 7,93

Beispiel 46 ^

Herstellung des 1 ^^,ö-Tetrahydropyrimidin^-hydrazons von 4*-Methylthio-4-phenylchalkon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 6,6 g 4*-Methylthio-4-phenylchalkon, 3,5 g 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, 100 ml n-Propanol und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die heiße Lösung wird geklärt und bei -10⁰C gekühlt. Es bildet sich ein orange-gelber Niederschlag. Dieser wird gesammelt, mit n-Propanol und Di-, äthylather gewaschen und getrocknet, Ausbeute 6,9 g, Fp. 235 bis 236°C.

Analyse: C₂₆H₂₆N^S . HCl

Berechnet: C 67,44% H 5,88% N 12,10% S 6,92% Cl 7,66% Gefunden : 66,84 6,11 12,23. 6,63 7,75

Beispiel 47

Herstellung des 1,4,5,6~Tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 4-Brom-4·-methylthiochalkon-hydrochlorid

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Eine Mischung aus 6,7 g 4-Brom~4'-methylthiochalkön, 3»4 g Z-Hydrazino-i^jS^-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, 100 ml n-Propanol und 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Klären der heißen Lösung und Kühlen bei -10⁰C ergeben 4,2 g der reinen Titelverbindung, Fp. 225 bis 226°C.

Analyse: C₂₀H₂₁N₄BrS . HCl

Berechnet: C 51,56% H 4,76% N 12,03% S 6,88% Cl 7,61%

Br 17,15%

Gefunden : C 51,02% H 4,81% N 11,58% S 6,94% Cl 7,69%

Br 17,34%

Beispiel 48

Herstellung des 2-Imidazolinyl-2-hydrazons von 4^f-Methylthio-3-(2-naphthyl)-acrylophenon-hydrochlorid

Eine Mischung aus 6,1 g 4^l-Methylthio-3-(2-naphthyl)-acrylophenon, 4,0 g 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid, 100 ml n-Propanol und 10 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure wird am Rückfluß erwärmt. Innerhalb von 10 Minuten ist ein schwerer Niederschlag vorhanden, wodurch es erforderlich ist, weitere 75 ml n-Propanol zuzugeben,· damit man rühren kann. Nachdem man 4 Stunden erwärmt hat, wird die Mischung heiß filtriert, der Niederschlag wird mit n-Propanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 7,7 g, Fp. 232 bis 233°C.

Analyse: C₂₃H₂₂N₄S . HBr

Berechnet: C 59,10% H 4,96% N 11,99% S 6,86% Br 17,09% Gefunden : 59,16 5,17 12,00 6,92 16,87

Beispiel 49

Herstellung des 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-hydrazons von 1,1,3-Tris-(4-chlorphenyl)-1-propen-3-on-hydrochlorid

Eine Mischung, die 3,87 g 1,1,3-Tris-(4-chlorphenyl)-1-propen-3-on, 1,65 g 2-Hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydro-

509831/0 917

Chlorid, 40 ml n-Propanol und 2 Tropfen konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann "bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das entstehende Gummi wird in heißem Chloroform gelöst. Die
Lösung wird geklärt und das Chloroform wird bei vermindertem Druck entfernt. Der restliche Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,6 g reine Verbindung erhält, Fp. 252 bis 253⁰C

Analyse: C₂^H₂₁N^Cl, . HCl .

Berechnet: C 57,72% H 4,26% N 10,76% Cl 27,26% _t
Gefunden: 57,46 4,35 10,63 27,16

Beispiel 50 ".. /

Herstellung des 2-Imidazolinyl-2-hydrazon-hydrobromids von
4-Chlor-4*-Jodchalkon

Eine Mischung, die 7,4 g 4-Chlor-4^f-jodchalkon, 4,0 g 2-Hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid, 10 Tropfen 48%iger .Bromwasserstoff säure und 125 ml n-Propanol enthält, wird gerührt und 3 Stunden mit einem Rückflußkühler erwärmt. Die heiße
Lösung wird geklärt und bei -10°C gekühlt. Der dunkelgelbe
Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit kaltem
n-Propanol und Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 5,1 g, Fp. 207 bis 210°C.

Analyse: C₁₈H₁₆N^J Cl . HBr

Berechnet: C 40,67% H 3,22% N 10,54%
Gefunden : 41,11 3,29 10,52

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Claims

Patentansprüche

Substituiertes Chalkon der Formel

R₁-C=CH-C=N-²NH-C R₂

NH

. HX

R₁ und Rp gleich oder unterschiedlich sind und Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Monome thy !phenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Tetramethylphenyl, Monoalkoxy-C. -C^- phenyl, Dialkoxy-C₂~Cg~phenyl, C^-C^-Alkylthiophenyl, Methylsulf onylphenyl , Trif luo rme thy !phenyl, Anthryl, Naphthyl oder Biphenyl bedeuten,

R Wasserstoff, Methyl oder Chlorphenyl bedeutet,

CH₃

-CH-CH₂-, -CH₂-C-CH₂- oder -(CH₂)_n- bedeutet

CH,

CH,

η 2, 3 oder 4 bedeutet und

X Chlor, Jod oder Brom bedeutet.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R_x-C=CH-C-N-NH-C

i I

R R₂

R^ und R₂ gleich oder unterschiedlich sind und Mono· halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Monomethylphenyl, Dimethyl-

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phenyl, Trimethylphenyl, Tetramethylphenyl, Monoalkoxy-C₁-C^-phenyl, Dialkoxy-C^Cg-phenyl, C₁-C^-Alkylthiophenyl,

Methylsulfony!phenyl, Trifluormethy!phenyl _f Anthryl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet,

R Wasserstoff, Methyl oder Chlorphenyl bedeutet,

CH₃
-CH-CH₂-, -CH₂-C-CH₂- oder -(CH₂)_n- bedeutet

CH^r CH-7 - .

worin

η 2, 3 oder 4 bedeutet und

X Chlor, Jod oder Brom bedeutet, .

dadurch gekennz eichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H₂NKH-C^ Z · HX-

worin Z und X die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R₁-C=UH-C-R₉

worin R, R₁ und R₂ die oben gegebenen Definitionen besitzen, in Anwesenheit eines hydrophilen Lösungsmittels und einer Halogenwasserstoffsäure erwärmt und die Verbindung aus der Reaktionsmischung isoliert.

3. Mittel für die Behandlung von tuberkulösen Infektionen in warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß es enthält: einen pharmazeutischen Träger und eine antituberkulöse Menge einer Verbindung der Formel

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N ^\

R.-C=CH-C=N-NH-C Z · HX R R₂ MH-^

R^ und R₂ gleich oder unterschiedlich sind und Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Monomethylphenyl, Diinethylphenyl, Trimethylphenyl, Tetramethylphenyl, Monoalkoxy-C^-C^- phenyl, Dialkoxy-C₂-C₈-phenyl, Cj-C^-Alkylthiophenyl, Methylsulf onylphenyl, Trifluormethylphenyl, Anthryl, Naphthyl oder Bisphenylyl bedeuten, R Wasserstoff, Methyl oder Chlorphenyl,

ΐ3

-CH-CH₂-, -CH₂-C-CH₂- oder -(CH₂)_n- bedeuten

CH₃

worin η 2, 3 oder 4 bedeutet und X Chlor, Jod oder Brom bedeutet.

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