DE2106694A1 - 5 Aryl 2 3 dihydro 2 2(oder 3 3)-dimethyl 5H imidazo eckige Klammer auf 2 1 a eckige Klammer zu Isomdol 5 öle und 2(4 4(oder 5 5) Dimethyl 2 lmidazolin 2 yl) benzophenonsaure additionssalze und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Description

^Jf5-Aryl-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-imidazo-/2.1-a7-Isoindol-5-ole und 2(4.4(oder 5.5)-Dimethyl-2-iraidazolin-2-yl)-benzophenonsäureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Hach der Erfindung werden neue Verbindungen hergestellt, die sowohl hinsichtlich der pharraakologischen Wirksamkeit als auch als Zwischenprodukte für ihre Herstellung wertvoll sind. Einige der Verfahren sind zur Herstellung

AHP-5135 -2-

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weiterer pharmakolgisch wirksamer Verbindungen wertvoll. Die Wirkstoffe dieser Erfindung entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln:

worin IL, Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alky!phenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)~alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl, Ep Wasserstoff, Halogen, Amino, (iiiedrig)-alkylamino, (Niedrig)-alkyl und/oder (riiedrig)-alkoxy ist, R₇. Wasserstoff ist, wenn die Heste E^ ^{un<i R}3 verschieden sind und wenn die Reste Rp und R^ gleich sind, sie beide Wasserstoff, Halogen, (Niedrig)-alkyl und/oder (Niedrig)-alkoxy sind, R^ und Kj- Xiiedrigalkyl und mit deipgleichen Kohlenstoffatom verbunden sind und X der Anionteil eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes ist.

Die hier beschriebenen Verfahren können verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen, die in der U.ti.-Patentanmeldung Serial Wo· 757 792 vom 5· September 1968 beschrieben sind. Die neuartigen Verbindungen dieser !Erfindung

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weisen antidepressive Wirksamkeit auf, besitzen aber im Gegensatz zu den Verbindungen, die bei der voraus erwähnten Patentanmeldung beschrieben sind, bei therapeutischen Dosierungen keine Anorexie verursachende Wirksamkeit.

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame 5~Aryl-2.5-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-imidazo/2*1-a7-ißQindol-5-ole und 2(4.4(oder 5«5)-^imethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenonsäureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Zwischenverbindungen sind ebenso neuartig.

Die neuen und neuartigen Verbindungen im Rahmen dieser Erfindung* entsprechen den nachfolgenden allgemeinen Formeln:

(I)

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-4-

R₄ .^R5 5

(III)

(IV)

worin R Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alkylphenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluor— methylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Ui(niedrig)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, Rp Wasserstoff, Halogen, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy, R^ Wasserstoff ist, wenn Rp und R^ verschieden sind und wenn R^ und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy sind, R₁. und R^ Wasserstoff und/oder Miedrigalkyl sind mit der Einschränkung, daß in den Formeln (I), (II) und (III) beide Reste R₂, und Kr ftiedrigalkyl und in den EOrtneln (I) und (II) beide Reste R^. und Rc- mit dem gleichen Kohlenstoffatom verbunden sind, R^ Wasserstoff, Niedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Monohalogenphenylsulfonyl, Dihalogenphenylsulfonyl, Mono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, Di(niedrig)-alkylphenylsulfonyl und/oder Wiedrigalkoxyphenylsulfonyl ist mit der Einschränkung, daß in der 'Formel (IV) Rgkein Wasserstoff ist und X ein Anion-

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"beil eines pharmazeutisch verträglichen bäureadditionssalzes ist.

Unter der Bezeichnung (Niedrig)-alkyl, wie sie hier verwendet wird, sind gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffteile mit 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl und .Butyl zu verstehen. Die Bezeichnung (Niedrig)-alkoxy wird so verwendet, daß hierzu Kohlenwasserstoff-oxygruppen gehören, die 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthalten wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und Hexoxy. Unter die Bezeichnung "Halogen" fallen Brom, Fluor, Chlor und Jod.

Der Fachmann kann leicht erkennen, daß die Verbindungen der Formel I und II tautomere Formen sind. Es wurde festgestellt, daß die Grundform (I) als die tricyclische Imidazoisoindolform und das öaureadditionssalz (II) als die Benzophenonform vorliegt. Die Art der Reaktion, durch die die Verbindungen hergestellt werden, ermöglicht nicht die Stellung der geminalen Dialkylgruppen mit Sicherheit festzulegen. Wenn die Verbindung in Form des Benzophenontyps vorliegt ist es unmöglich, die stellung der gem.Dialkylgruppen zu bestimmen, weil das Proton sich zu der -NH-C=N-Gruppe verlagert. Es werden daher die 2-(gem.Dialkyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenonsäureadditionssalze als 4.4-(5»5)-Dialkyl-substituierte Verbindungen bezeichnet. Dies entspricht der Nomenklatur für Verbindungen des Imidazol-

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typs, wie sie in Heterocyclic Compounds von R. G. ivLderfield, Band 5, Beite 198, 199 und 238, New York, 1957 angegeben sind.-Wenn die Imidazoisoindol-ol - .Form des tautomeren ßenzophenon gebildet ist, ermöglicht die Tautomerie des HN-G=N-TeUs nicht mit absoluter Sicherheit die stellung der ge^vm.Dialkylgruppe in der Imidazoisoindol-ollorm zu bestimmen. Wenn man den sterischen Einfluß der gem.Dialkylgruppe in Betracht zieht, ist die Wahrscheinlichkeit groß, daß das erhaltene Produkt eine 2.2-Dialkylverbindung ist. Untersuchungen mittels Gaschromatogi^hie zeigen, daß eine einzige Yerbindung und kein Gemisch von 2.2-Dialkyl- und 3.3-Dialkylisomeren isoliert wird. Da der zur Verfügung stehende Beweis nicht überzeugend die Möglichkeit der Bildung der 3.3-Dialkylverbindung ausschließt, wird hier die alternative Nomenklatur verwendet, obwohl angenommen wird, daß die btruktur tatsächlich die eines 2.2-ISialkyl-5H-ifflidazo/2.1-a7-isoindol-5-ols ist.

Die Verbindungen der Formeln I und II können dadurch hergestellt werden, daß man das geeignete Phthalimidin mit Schwefelsäure in Kontakt bringt und danach das Produkt mit einer Base (nach dem folgenden Verfahrensschema) behandelt:

—7—

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Hydrolyse

ι⁴

⁰ + NH₂-CH₂-C-NH₂
[-Cl I

worin die Reste

und

gleiche Bedeu

,, R^, Rj-

tungen, wie vorausgehend angegeben, haben, weiterhin ist dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen verwendbar, worin die Reste R^, und Rr Wasserstoff sind.

konzentrierte ^Schwefelsäure mit einer Stärke von 75 bis 10O^ wird zur Umwandlung der Verbindung V in die Verbindung Vl verwendet. Im allgemeinen ist die Verwendung einer besonderen basischen Verbindung nicht kritisch, wenn das

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Sulfatsalz unter Bildung der Imidazoisoindol-ol-Basenforni behandelt wird. Beispielsweise kann Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumbicarbonat verwendet werden. Wenn das tautomere bäureadditionssalz hergestellt wird, besteht das bevorzugte Verfahren darin, eine niedrigalkanolische Lösung der Basenform der Verbindung mit Chlorwasserstoffgas zu sättigen. Zu geeigneten Niedrigalkanolen gehören Methanol, Äthanol und ±^Jropanol.

Die sulfonierte Phthalimidin-Zwischenprodukte können wie folgt hergestellt werden:

COOH

H₂W-CH₂-C-NH₂ 5

Rückfluß

Nl/

worin die Reste R^ , Rp, R,, R₂,, R₁- und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben und X ein Halogenatom ist. Zusätz-

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lieh können die .Reste R^, und Er Wasserstoff sein, wenn Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen hergestellt werden sollen, worin der Imidazoteil nicht substituiert ist. Die ^Sulfonierung wird gewöhnlich in Pyridin durchgeführt, obgleich andere geeignete organische oder wäßrige Lösungsmittel mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Triäthylamin, verwendet werden können. Die Reaktionspartner werden ungefähr 12 bis 24- Stunden am Rückfluß gehalten, dann wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Äther, Chloroform oder Benzol aufgeteilt. Der organische Teil wird abgetrennt und dann das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Wiedrigalkanol wie Methanol, Äthanol oder Propanol unter Bildung des sulfonierten Produkts urakristallisiert.

Die Phthalimidine können durch Hydrolyse eines Imidazoisoindolons oder durch Reaktion des Y-*3äurechlorids einer o-Aroylbenzoesäure mit dem geeigneten 1.1-Dialkyläthylendiamin (nach dem folgenden Reaictionsschema) erhalten werden:

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- AO -

N-CIi₂-C-NHR₆

OH R

•1/2 H₂SO₄

worin die Reste R^, Rq₅ R^» R^. s -Rn und R^ die gleiciie Bedeutung wie vorausgehend haben.

Die Imidazoisoindolonverbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein 1.1-jJialkyläthylendiamin mit einer geeigneten o-(substituierten Carbonyl)-benzoesäure kondensiert:

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-AA-

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R₆X

worin die neste

^, R^ und Rr die gleiche Be

deutung wie vorausgehend haben.

Die imidazoisoindolone können dadurch hergestellt werden, dais man die keaktionspartner in einem mit V/asser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel, wie l'oluol, Benzol, Äylol, Chloroform, !Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin, usw., am Rückfluß hält. Der Kolben sollte mit einem Wasserabscheider ausgestattet sein und die übliche Rückflußdauer beträgt 12 bis 24- Stunden. Die Lösung wird dann mit Wasser extrahiert uncj&ie organische bchicht unter Vakuum zu einem festen Rückstand verdampft. Nach Umkristallisieren

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aus Äthanol, üthylacetat, Hexan-aceton, Chloroform, usw., wird Imidazoisoindolon mit guter Ausbeute erhalten.

Die Verbindungen der Formel I und II sind pharmakologisch als antidepressive Mittel wirksam, wenn sie Säugern oral verabfolgt werden.

Die Verbindungen wurden oral einer Gruppe von sechs Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabfolgt. Eine stunde ' später wurden die Teiere mit Reserpin, 2,5 mg/kg, intraperitonal verabfolgt, behandelt. Der Grad der Ptose wurde an jedem Auge ein und zwei Stunden nach der Behandlung bestimmt. Das Verhindern der Keserpinptose ist ein Zeichen für antidepressive Wirksamkeit. Siehe .Rubin u.a., J.P.E.T. 120, 125 (1957). Kontrollen wurden gleichzeitig mit Araphetamin und Tofranil durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln I und II sind bei Mäusen in Dosierungen von ungefähr O>95 mg/kg bei oraler Verabfolgung wirksam.

Die Verbindungen wurden ebenso hinsichtlich ihrer Anorexiewirksamkeit nach dem folgenden Verfahren geprüft:

Männliche "Charles Hiver"-Hatten zwischen 120 und 140 g wurden daran gewöhnt, gesüßte kondensierte hilch aus einem geeichneten Trinkrohr aufzunehmen, i^ach einer kurzen Eingewöhnungszeit werden die i'iere einer Untersuchung unterzogen, wobei ihnen wasser 24 Stunden frei zur Verfugung steht,

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normale Laboratoriumsernährung 22 stunden und gesüßte Kondensmilch 2 stunden. Das Milchvolumen wird sowohl nach 30 Minuten als auch 2 Stunden gemessen. Die Tiere werden Jeden Tag gewogen. Dieses Verfahren wird während- 5 Tagen einer Woche über eine Zeit von mehreren Monaten beibehalten. Die Versuche mit dem Arzneimittel beginnen Donnerstag und Änderungen im Milchverbrauch und 24- Stunden Gerwichtsänderungen werden mit den Durchschnittszahlen der beiden Tage vor der Verabfolgung des Arzneimittels verglichen. Die Tierversuche laufen in Gruppen zu sechs Tieren und eine Gruppe erhält Jede Woche als Kontrollgruppe Kochsalzlösung. Die Arzneimittel werden üblicherweise intraperitonal in Kochsalzlösung oder oral in Wasser verabfolgt.

Die Verbindungen der Erfindung inhibieren nicht den Appetit, wenn sie in Dosierungen bis zu 10 mg/kg Körpergewicht, p.o. verabfolgt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung von 50 g o-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäure, 100 ml Toluol und 40 ml 1.2-Diamino-2-methylpropan werden in einem Kolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist, am Hücicfluß gehalten, Wach 17 Stunden .Rückfluß wird die Lösung mit V/asser extrahiert und der organische Teil

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unter Vakuum zu einem festen Rückstand verdampft, wach Um kristallisieren aus Äthanol erhält man 9b-(p-Chlorphenyl) 1.2.3.9b-tetrahydro-2 ₀ 2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a_7-isoindol-5-on, ochmelzpunkt 132 bis 13-4-⁰G.

Analyse: Errechnet für CLgH,,^GIN-O:

Tbi 69,34 C, 5,17 t±, ö,99 U, 11,11 01 gefunden %\ 69,21 C, 5,^0 H, 8,65 ü, 11,30 Gl.

In ähnlicher Weise erhält man, sofern man 1.1-Dialkyläthy-' lendiamin mit o-Benzoylbenzoesäuren umsetzt, die nachfolgenden Verbindungen:

1.2.3.9b-Tetrahydro-2.2-diäthyl-9b-phenyl-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-on;

2.2-Diäthyl-9b-(3.4-dijodphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on;

9b-(3.4-Diäthoxyphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on;

2-Äthyl-9b-(4-hexylphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2-methyl-5H-itnidazo/2.1-£7-isoindol-5~on;

7-Amino-9b-(p-fluorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dipropyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on und

7-Ghlor-9b-(4-äthylphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2-methyl-2-propyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-i?-on.

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Beispiel 2

ii'ine Lösung von 50 g o-(p-Fluorbenzoyl)-benzoesäure, 1i?Ü ml Toluol und 75 ml 1 .2-Diamino-2-methylpropan werden in einem kolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist, am .Rückfluß gehalten. Nach 19 stunden Rückfluß wird die Lösung mit Wasser extrahiert. Die Toluolschicht wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert uuterBildung von 9b-(p-Fluorphen,yl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethjl-5H-imidazo/2.1-a7~isoindol-5-on, ochmelzpunkt 108 bis 110⁰G.

Analyse: Errechnet für CLottirJ^EO:

η 72,95 0, 5,78 H, 9,45 ti. gefunden je: 72,83 0, 5,86 H, 9,45 N.

In ähnlicher Weise werden hergestellt 9b-(3-ßrom-p-tolyl)-1.2.5.9b-t etrahydro-2.2-dimet hyl-5H-imidazo/2.1-_a7~isoindöI-5-on; 1.2.3.9b-Tetrahydro-2.2.7-trimethyl-9b-phenyl-5H-ImIQaZO₂ZS. 1-a7-isoindol-5-on und 1.2.3.9b-Tetrahydro-2.2-dimethyl-9b-phenyl-9-propyl-5H-imidazd/2.1-a7-isoindol-5-on.

Beispiel 3

Eine Lösung von 40 g o-Benzoylbenzoesäure, 60 ml 1.2-Diamino-2-methylpropan und I50 ml Toluol wird in einem Kolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist, am Rückfluß gehalten. liach 8 btunden Rückfluß wird die Lösung mit Wasser extrahiert und der Toluolteil zur Trockne ver-

109834/1691 ~^1b"

dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1.2.3.9b-Tetrahydro-9b-phenyl--2.2--dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 146 bis ⁰

Analyse: Errechnet für C^gH^gNp^¹

#: 77,67 G, 6,·52 H, 10,07 N . gefunden #: 77,35 G, 6,88 H, 10,15 N.

üei Wiederholung des vorausgehenden Verfahrens werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

9b-(3.4-Mchlorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on;

2.2-Diäthyl-9b-(p-fluorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-5H-imidazo/2.1-a7~isoindol-5-on und

1.2.3.9b-'!etrahydro-2.2-dimethyl-9b-(p-tolyl)-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-on.

Beispiel 4

Eine Lösung von 35 S o-(p-Brombenzoyl)-benzoesäure, 125 Toluol und 50 ml 1.2-l)iamino-2-methylpropan wird in einem kolben, der mit einem Wasserausscheider ausgestattet ist, am Eüekflu-ß gehalten. Wach 6 Stunden .Rückfluß wird die Lö sung mit Wasser extrahiert. Die Toluolschicht wird unter Vakuum zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man 9b-(p-Jiromphenyl)-1.2.3.9b-

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tetrahydro-2.2-diniethyl-5H-imidazo/2\i-£7-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 153 bis 135°C

Analyse: Errechnet für G*gH^NoBrO:

%'. 60,51 C, 4,80 H, 7,84 N gefunden %-. 60,80 0, 4,91 H, 7,91 N.

Beispiel 5

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 bis 4 unter Kondensierung eines geeigneten 1.1-Dialkyläthylendiamins mit o-Ketosäure, so werden die folgenden 2.2-Dialkyl-9baryl-1.2.3.9b-tetrahydro-5H-imidazo^2.1-a.7-isoindol-5-one

hergestellt:

Xh

worin die Beste deutungen haben:

und R^ die folgenden Be

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ORIGINAL INSPECTED

R.

Rr

ο co α» co

co

p-Jodphenyl	7-Brom	Wasserstoff	' Methyl	Methyl	I
J». 4-Dimet hylphenyl	8-Methoxy	Wasserstoff	Methyl	Äthyl	OO I
p-Methoxyphenyl	7-Chlor	8-Chlor	Methyl	Methyl	I
Trifluormethylphenyl	7-Methylamino	Wasserstoff	Äthyl	Ätnyl
2.5-Mbromphenyl	7-Methyl	8-Methyl	Methyl	Methyl
3.4~D imethoxj' phenyl	6-Äthoxy	Wasserstoff	Methyl	Methyl
2~Ihienyl	7-Methoxy	8~Methoxy	Butyl	Butyl
ρ-Propoxyphenyl	9-Jod	Wasserstoff	Methyl	Methyl	NJ
2-Pyridyl	7-Pluor	8-Iluor	Methyl	Butyl	106694
2.p-Dipropoxyphenyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
2-Puryl	7-Athyl	Wasserstoff	Methyl	Methyl
3.4-Üiäthylphenyl	b-Px'opylamino	Wasserstoff	Methyl	Methyl
Q? etrahydro-2-naphthyl	7-Äthyl	9-Athyl	Propyl	Äthyl
o-Chlorphenyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
Phenyl	S-Athy1	Wasserstoff	Methyl	Methyl
-19

O CO

co

to

a1	K2	Wasserstoff	Meth,/1	R5
2.5-Dibutyl^nyl	Was ο e rs toff	Wasserstoff	Äthyl	Methyl
Phenyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
p-Chlorphenyl	7-Athoxy	Wasserstoff	Methyl	Methyl
m-Chl orphe-nyl ,	Wasserstoff		Methyl

ro

O I

O CD CD CD

Beispiel 6

Ein Gemisch von 30 g 9b-(p-Ghlorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on, wie in Beispiel 1 hergestellt, und 100 ml 50#ige Salzsäure wird in einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung tritt nach 10 Minuten Erhitzen ein; es beginnen sich dann sofort Feststoffe auszufällen. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und mit Aceton gewaschen, wodurch man 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(p-chlorphenyl)73-hydroxyphthalimidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 230 bis 232⁰C, erhält.

Dieses Hydrochloridsalz wird mit Watriumcarbonatlösung neutralisiert, wodurch man die entsprechende Phthalimidinbase, Schmelzpunkt 208 bis 210 0 (umkristallisiert aus Äthanol) erhält.

Analyse: Errechnet für C^gH^n^⁰¹^¹

■jbi 65,35 G, 5,79 H, 8,4-7 N₁ 10,72 Cl. gefunden ^:65,48 C, 5,75 H, 8,43 N, 10,88 Cl.

| In ähnlicher w'eise werden die folgenden Verbindungen aus den anderen 2.2-Dialkyl-9b-aryl-1.2.3.9b-tetrah^dro-5H-imidazo(2.1-a7-isoindol-5-onen von Beispiel 1 hergestellt:

2-(2-Ämino-2-äthylbutyl)-i?~hydrox,y-3-C3.4-di_<jodphenyl)-phthalimidin;

2-(2-ümino-2-methylprop,yl)-3-(3.'4— diäthoxyphenyl)-3-hydroxyphthalimidin;

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2-(2-Amino-2-methylbutyl)-3-(4--hexylphenyl)-3-hydroxyphthalimidin;

6-Amino-2-(2-amino-2-propylpentyl)-3-(p-fluorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin und

2- (2-Amino-2--m et hy Ip entyl) -o-chlor-J- ( p-ät tiylphenyl) -3-hydroxyphthalimidin.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 4-5 g 9b-(p-Fluorphenyl)-1 .2.3·9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2\1-£ä7-isoindol-5-on, wie in Beispiel 2 hergestellt, und I50 ml 5O#ige Salzsäure wird in einem Dampfbad erhitzt. Nach 10 Minuten bildet sich eine klare Lösung; dann beginnt sich der Feststoff auszufällen. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten erhitzt, dann gekühlt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Der erhaltene Feststoff ist 2-(2-Amino-2-met hylpropyl)-3-(p-fIuorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmelzpunkt 177 bis 180⁰C (Zerfall).

Das Hydrochloridsalz wird mit Watriumcarbonatlösung neutralisiert unter Bildung der Phthalimidinbase, ^Schmelzpunkt 196 bis 199°G.

Analyse: Errechnet für C^gH^gNpp

°/>: 68,78 G, 6,09 H, 8,91 W gefunden °/>: 68,83 G, 6,18 H, 8,99 N.

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In ähnlicher Weise werden 2-(2-Amino-2--methylpropyl)-3-(3-brom-p-tolyl)-3-hydroxyphthalimidin; 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-hydroxy-6-methyl-3-phenylpnthaliinidin und 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-$-hydroxy-$-phenyl-4—propylphthalimidin hergestellt.

Beispiel 8

Ein Geraisch von 47 g 1.2.3.9b-Tetrah;ydro-9b-plienyl-2.2-dimethyl-5H-'imidazo^.1-a7-isoindol-5-on, wie in Beispiel 3 hergestellt, und I50 nil 5O$ige Salzsäure wird auf einem Dampfbad erhitzt. Es bildet sich eine klare Lösung innerhalb von 15 Minuten, dann folgt eine erneute Ausfällung. Nach weiterem 5 Minuten langem Erhitzen wird das Gemisch gekühlt und filtriert unter Bildung von 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-hydroxy-3-ptLenylphthalimidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 252 bis 255⁰O (Zerfall).

Das oben hergestellte Hydrochloridsalz wird rnit watriumcarbonatlösung unter Bildung der Phthalimidinbase, öchmelzpunkt 172 bis 173⁰C, neutralisiert.

Analyse: Errechnet für G^gi^gIipOo^:

#: 72,94 C, 6,80 H, 9,45 N gefunden %: 72,80 C, 6,93 H, 9,32 N.

Wiederholt man das vorausgehende Verfahren, so werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2-(2-Amino-2-n3ethylpropyl)-3-(3.4-dichlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin;

2-(2-Amino-2-äthylbutyl)-3-(p-fluorphenyl)-3-hydroxyphthaliinidin und

2-C2-Amino-2-methylpropyl)-3-liydroxy-3-(p-tolyl)-phthaliniidin.

Beispiel 9

Ein Geuiiscii von 33 S 9b-(p-Bromphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a_7-isoindol-5-on und 120 ml 5ö/^ige balzsäure wird in einem Dampfbad erhitzt. Innerhalb von 10 Minuten bildet sich eine klare Lösung, dann erfolgt eine erneute Ausfällung. Nach weiteren 10 Hinuten Erhitzen wird das Gemisch gekühlt und filtriert, wodurch man 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(p-bromphenyl)-3-hydroxyphthalimidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 227 bis 23O°G (Zerfall), erhält.

Das oben hergestellte Hydrochloridsalz wird mit Natriumcarbonatlösung unter Bildung der Phthalimidinbase, schmelzpunkt 194- bis I960C, neutralisiert.

Analyse: Errecnnet für CjgfcLqitfpBrpO:

#: 57,61 0, 5,10 n, 7,46 W gefunden yb: 57,37 G, 5,19 H, 7,29 N.

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Beispiel 10

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 6 bis 9 unter Hydrolysieren eines geeigneten 2.2-Dialkyl-9b-aryl-1.2.J.9btetrahydro-5H-imidazo/2.1-£7-isoindol-5-on, wie in Beispiel 5 beschrieben, so erhält man 2-(2-Atnino-2.2-dialkyläthyl)-3-aryl-3-hydroxyphthalimidi"n-Hydrohalogenid, das dann unter Bildung der Basen der nachfolgenden allgemeinen Formel neutralisiert wird

N-CH₂-C-NH₂ -OH R₅

worin die Keste deutungen haben

fi,, K^, und H₁- die folgenden Be-

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R.

	p-Jodphenyl	7-Brom	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	3.4-D imet hy lpheny 1	8-Metiioxy	Wasserstoff	Methyl	äthyl
	p-Methoxyphenyl	7-Cnlor	8-Ciilor	Methyl	Methyl
	Trifluormethy!phenyl	7-Meth.y !amino	Wasserstoff	Äthyl	Äthyl
	2.5-Dibromphenyl	7-Metnyl	8-Methyl	Methyl	Methyl
ο	3.4-Dimethoxyphenyl	β-Äthoxy	Wasserstoff	Methyl	Methyl
co OO t*>	2-Tiiienyl	7-Methoxy	8-Metlioxy	Butyl	Butyl
	p-Pr op oxyplieny 1	9-Jod	Wasserstoff	Methyl	Methyl
cn	2-Pyridyl	7-I1IuOr	8-Fluor	Methyl	Butyl
co	2,5 -D ip r op oxypheny 1	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	2-3»uryi	7-Äthyl	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	3.4-Diäthylphenyl	8-Propylamino	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	T etraiiydr o-2-napiitliyl	7-Äthyl	9-Äthyl	Propyl	Ithyl
	0-Ciilorpiienyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	Phenyl cn	8-Äthyl	Wasserstoff	Methyl	' Methyl

• E.

E,

	2.5-DilDutylpiienyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	Methyl
	Phenyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl	Wasserstoff 7-Äthoxy Wasserstoff	Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff	Äthyl Methyl Methyl	Methyl Methyl Methyl
109834/
M69

ΓΟ

O CD <7> CO

.Beispiel 11

Das Säurechlorid, hergestellt aus 26 g o-(p-Chlorbenzoyl)-benzoesäure, wird in 40 ml Aceton gelöst und tropfenweise unter !-(uhren zu 35 nil 1.2-i)iamino-2-tnethylpropan und 150 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 1 Stunde am Rückfluß gehalten, dann zur Trockne unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser angeschlämmt und durch Filtrieren abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(p-ctilorptienyl)-3-hydroxyphthalimidin, Schmelzpunkt 208 bis 210⁰G.

In ähnlicher Weise werden das Säurehalogenid geeigneter o-ßenzoylbenzoesäuren unter Bildung der folgenden Verbindungen acyliert:

2- ( 2-Amino-2-met hylpr opyl) -$-(p-f luorphenyl) -3-hydroxyphthalimidin, Schmelzpunkt 177 bis 180 G;

2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-hydroxy-3-phenylphthalimidin, Schmelzpunkt 172 bis 173⁰G und

2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(p-bromphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, Schmelzpunkt 194 bis 196°C.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 30 g 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(pchlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin-Hydrochlorid, wie in Beispiel 6 hergestellt, 30 g p-Toluolsulfonylchlorid und

-26b-

109834/1691

500 ml wasserfreies Pyridin werden 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Der Äthylacetatteil wird über hagnesiumsulfat getrocknet, dann zur Trockne zu einem festen Rückstand verdampft. Mach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 9b-(p-Chlorphenyl)-I.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-1-(p-tolylsulfonyl)-5H-ifflidazo/2.1-a7-isoindol-5-on, bchmelzpunkt 184 bis 186°C.

Analyse: Errechnet für G^ΐ-Η^^ΟΙΝ-Ο-,ο:

) %'. 6^,2^ C, 4,97 H, 6,00 tf, 7,60 01,ö,87£

gefunden %: 63,99 C,4,83 H,6,07 W,7,60 01,6,80 ü.

Eine Lösung von 10 g des oben hergestellten 9b-(p-Chlorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-1-(p-tolylsulfonyl > 5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5--on und 25 ml 85$>ige Schwefelsäure läßt man bei Zimmertemperatur 2 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch, das das bulfatsalz von 4'-0hlor-2-(4.4-(5«5)-dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen Eiswasser abgeschreckt und mit " konzentrierter Watriumhydroxidlösung basisch gemacht. Der ausgefällte Feststoff wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5-(p-Chlorphenyl)-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-diniethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol, Schmelzpunkt 201 bis 203°Ü.

Analyse: Errechnet fur O^^IL·,JM

p: 69,12 G, 5,49 H, 8,96 i\i, 11,34 Gl

gefunden ,&: 68,98 G, 5,41 H₁ 9,05 Im, 11,49 01.

1 0 9 8 3 U I 1 6 9 1 ~^2?"

IR (KBr) 1637cm~¹, 2222-2739 cm"¹

U.V. (95# AtoH) max. 222 rou ( £ = 22 200)

max. 263 mu (£ = 6 000)

max. 272 mu ( & = 5 700)

(pH 1)max. 263 rou ( t = 12 960)

Die Verbindung von Beispiel 12 besitzt zusätzlich zu ihrer antidepressiven Wirksamkeit die Eigenschaft, das Schlafbedürfnis bei Dosierungen zu verringern, die keine Zeichen für Erregung oder Stimulierung hervorrufen.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 35 g 2-(2-A.mino-2-methylpropyl)-3-(pchlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin-Hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 6, 25 g p-Toluolsulfonylchlorid und 125 ml wasserfreies Pyridin wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt« Der Äthylacetatteil wird zu einem festen Rückstand verdampft. Wach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man N-(2-/3-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-p-toluolsulfonamid, Schmelzpunkt 225 bis 227°C.

Analyse: Errechnet für Coc

%\ 61,91 0, 5,20 H, 5,78 N, 7,31 01, 6,61 S. gefunden #: 61,03 C, 5,00 H, 5,63 N, 7,4-3 01, 6,82 S.

Eine Lösung von 15 g des oben hergestellten Ν-(2-/5-(ρ-

-28-

1 09834/1691

Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-phthalimidiny 1.7-1. 1-dirnethyläthyl)-p-toluolsulfonamid und 40 ml 90>Üge Schwefelsäure läßt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisoh, das das Sulfatsalz von 4'-Chlor-2-(4.4(5.5)-dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen Eiswasser abgeschreckt und mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der feststoff ■wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallifc sieren erhält man 5-(p-Chlorphenyl)-2.5-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-iraidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol, ochmelzpunkt 199 bis 202⁰G, das nach den üblichen Kriterien mit dem identisch ist, das man in Beispiel 12 erhält.

Eine buspension von 1,5 S <les oben hergestellten 5-(p-0hlorphenyl)-2.3-dihydro-2.2(oder 3«3)-dimethyl-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-ol in 25 ml absolutem Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird unter Yakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat trituriert und durch Filtrieren abgetrennt. Hach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äthylacetatgemisch erhält, man 4·¹-Ghlor-2-(4-.4-(5.5)-d.iroe'bhyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid, bchmelzpunkt 235 bis 238°C (Zerfall).

Analyse: Errechnet für C^yH^Ng

yoi 61,90 C, 5,19 H, 0,20 W, 20,30 Gl gefunden jfe: 61,59 O, 5,29 H, 8,20 Im, 20,53 Gl. IK (KBr) 1670 cm"¹, 2558-2941 cm"¹

U.V. (Isopropanol) max. 263 rau ( £ = 12 4-60)

-29-109834/1691

Beispiel 14

lüin Gemisch von 32 g 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-5-(pfluorphen_l> l)-$-hydroxyphthaliraidin, 22 g p-Toluolsulfonylchlorid und 2ÜÜ ml Pyridin wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, jjie Lösung wird unter Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen üthjlacetat und Wasser aufgeteilt. Der Äthylacetatteil wird zur trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol urakristallisiert unter Bildung von rs-(2-/5-(p-Fluorphenyl)-^-hydroxy-2-phthalimidinyl.7-1.1-dimethyläthyl)-p-toluolsulfonamid, Schmelzpunkt 20ό bis 20y°C.

Analyse: Errechnet für C-crHoi-NoFuO^.:

#: 64,09 C, 5,37 H, 6,30 W gefunden: ><J: 64,25 C, 5,59 H, 6,30 U.

Lösung von 22 g rJ-(2-/5-(p-i¹luorphenyl)-3-hydroxy-2-phthaliuiidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-p-toluolsulf onamid und 5ü ml 90/oiger ochviefelsäure läßt man bei Zimmertemperatur 45 Minuten stehen. Das Gemisch, das das oulfatsalz von 4'-Fluor-2-(4.4(5.5)-dimethyl-2-irddazolin-2-yl)-benzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen Eiswasser abgeschreckt und dann mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisiert, üer Feststoff wird abgetrennt und mit "Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 5-(p-Fluorphenyl)-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimetnyl-5fi-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol, Schmelzpunkt 194

bis 196° (j.

-50-

109834/1891

analyse: Errechnet für Ο^Η^πί^

'p: 72,96 O, 5,78 H, 9,4-5 N gefunden ;»: 72,Ö8 ü, 5,91 H, 9,45 ii.

IH (KBr) 1658 cm"¹, 2275-2278 cm"¹ U.V. (95/ö AtüH) max 260 rau (£ = .5 760)

max 272 mu (_c = 5 000) (pH 1) max 252 rou (^ = 1$ 000)

.behandelt man 5-(p-^luorphenyl)-2.3-dihydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a_7-isoindol-5-ol mit Chlorwasserstoff, so erhält man 4'-J?luor-2-(4.4(5.5)-diniethyl-2-iniidazolin-2-yl)-benzopnenon-Mydrochlorid, Schmelzpunkt 203 bis 205 0.

Analyse: Errechnet für C^H^Np

1o\ 64,96 0, 5,45 H, 8,42 i>l gefunden p: 64,79 0, 5,^7 ti, 8,39 N.

IR (KBr) 1658 cm"¹, 2600-2941 cm"¹ U.V. (Isopropanol) max 250 rou C -t = 12 100).

Beispiel 15

Bin Gemisch von 27,5 g 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-hydroxy-3-phenylphbhalimidin, 20 ς p-l'oluolsulfonylchlorid und 200 ml Jfyridin wird 8 stunden am xiückfluiä gehalten. Die Lösung wird zur Trockne verdampft. i)er KücKt-tand wird mit V/asser trituriert und durch Filtrieren abgetrennt. i\iach Umkristallibieren aus 95/^igem Äthanol erhält man w-(,2-/5-ox,y-2-pnthalimidin^l7-1.1-dinieth,> läthyl)-p-

109834/1691

BADORiGtNAL

toluolsulfonamid, Schmelzpunkt 197 bis 200°C.

Analyse: Errechnet für

j&: 66,64 C, 5,81 H, 6,22 N gefunden io\ 66,50 C, 5,70 H, 6,13 N.

Eine Lösung von 17 g N-(2-/5-Phenyl-$-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-p-toluolsulfonamid und 50 ml 90>öiger Schwefelsäure ,läßt man bei Zimmertemperatur 45 Minuten stehen. Die Lösung, die das bulfatsalz von 2(4.4-(5«5)-üimetnyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen Eiswasser abgeschreckt und mit konzentrierter JMatriumhydroxidlösung neutralisiert. Der Feststoff wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5-Phenyl-2·3-dihydro-2.2-dihydro-2.2(oder 5.3)-dimethyl-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-ol, Schmelzpunkt 211 bis 212⁰C.

Analyse: Errechnet für C^ofLjQ^O:

yo: 77,67 G, 6,52 H, 10,07 N gefunden #: 77,44 G, 6,64 H, 9,87 N.

IH (Kßr) 1645 cm"¹, 2273-2790 cm"¹ U.V. (95# AtOH-) max 260 rau (C = 4 900)

max 272 rou (6 = 4 440) (pH 1) max 250 mi (C= 13 480)

behandelt man 5--t^Jhenyl-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dim et hy 1-.1-a7-isoindol-5-ol mit Chlorwasserstoff, so

-32-

109834/1691

erhält man 2-(4.4(5.5)-Dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon_THydrochlorid, Schmelzpunkt 174 bis 176°G.

Analyse: Errechnet für

fbz 68,68 C, 6,08 H, 8,90 N gefunden #: 68,86 C, 6,07 H, 8,87 K

IR (KBr) 1645 cm"¹, 2564-3077 cm"¹

U.V. (Isopropanol) max 249 mu (£ = 12 940)

Beispiel 16

Ein Gemisch von 16,8 g 2-(2-Amino-2-methylpropyl)-3-(p-bromphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, 10 g p-i^!oluolsulfonylchlorid und 100 ml Pyridin wird 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen ivfehylacetat und Wasser aufgeteilt. Der Athylacetatteil wird zu einem festen Rückstand verdampft„ Mach Umkristallisieren aus üthanol erhält man N-(2-/3-( p-isr omphenyl) -3-hydroxy-2-pht halimidiny l7-1.1 -dimet hy 1-äthyl)-p-toluolsulfonamid, Schmelzpunkt 234 bis 237°O.

Analyse: Errechnet für G^c-aocNü

^:56,71 G, 4,76 H, 5,30 w
gefunden jbz56,91 U, 4,65 ii, 5»45 i..

Eine Lösung von 11 g W-(2-/3-(p--bromphenyl)-3-iiydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-p-toluolsulfonarnid und 50 ml 9O/6iger Schwefelsäure läßt man bei Zimmertemperatur 45 Minuten stehen. Die Lösung, die das Sulfatsalz von

-33-109834/1691

-(^.4(5.5)-dimethjl-2-ifiiidazolin-2-,)l)-üenzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen jüswasser aogeschrectct und «lit Konzentrierter rlatriumhydroxidlösung neutralisiert, Der .Feststoff wira abgetrennt und mit Wasser gewaschene ivach Umkristallisieren aus üthylacetat erhält man 5-(pi >roniphen;yl)-2.3-diri;ydro-2.2(oder 3.3)-dimetnyl-5tt-imidözo-/2~.'l-a7-isoindol-;>-ol, Schmelzpunkt 192 bis 194°Ü.

Analyse: Errechnet für C^~E^ii

₇o: 60,51 G, 4,79 n, 7,ö5 ^Li gefunden >j: 6o,f?1 C, 4,82 H, 7jö2 ü.

lii (Kbr) 1639 cm"¹, 2273-2778 cm-¹

b.V. C9p>^ ^t;uri) max 224 mu ('^f' = 24 400)

max 263 ^u (ί. = 6 7ö0)

max 275 mu (t = 6 400)

(pH 1) uiax 267 mu (t = 13 640)

nenanaelt mau 5-(p-ßromphenjl)-2.3-dihj'dro-2T2-dimeta^ 1-5ii-imidciZo/2.1-a7-isoindol-5-ol mit Chlorwasserstoff, so erhält man 4'-nrom-2-(4.4(5.5)-dimethyl-2-itnidazolin-2-jl)-Denzopiieiion-xiydrochloria, ochmelzpunkt 222 bis 225°^

analyse: errechnet für C^, H^

p: 54,91 C, 4,61 n, 7,12 N gefunden ,o: 55,09 O, 4,b7 H, 6,75 H.

IK (Kür) 1661 cm"¹, 2500-2941 cm"¹ UoV. (isopropanol) max 267 ^u (£ = 14- 500)

109834/1691

Beispiel 1?

Wenn man das Verfahren der Beispiele 13 bis 16 zur Umsetzung eines geeigneten 2-(2-Amino-2-alkylalkyl-3-aryl-3-hydroxyphthalimidinhydrohalogenids mit Aryl- oder Alkylsulfonylhalogeniden wiederholt, so erhält man die folgenden N-(/3-Äryl-5-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dialkylalkyl)_sulfonamide (I), die dann mit ochwefelsäure in Kontakt gebracht werden unter Bildung geeigneter öulfatsalze von 4.4(5.5)-Dialkyl-2-itnidazolin-2-ylphen^laroyl-Verbindüngen (II), die unter Bildung geeigneter 2.2(oder 3.3)-Dialkyl-5-aryl-2.3-dihydro-5ü-imidazo_i/2.1-£7-isoindol-5-ole (III) neutralisiert werden, wobei diese wiederum mit dalzsäure angesäuert werden können unter Bildung· der entsprechenden 4.4(5·5)-üialkyl-2-imidazolin-2-ylphenylaroylverbindung-bäureadditionssalze (IV) zum Beispiel Hydrochlorid, wobei die Verbindungen (I), (II), (III) und (IV) durch die nachfolgenden allgemeinen Formeln abgebildet werden:

109834/1691

N-CH₂-CH-NHSO₂R₇

~0H -p R₅

(I)

(II),

HCl

(IV)

(III)

worin die Reste R^, de Bedeutung haben: ^und ^7 ^d^^{e nacilio}lS^en~

-36-

109834/1691

i. henyl

to co co

Trifluormetiiylpiieiiyl

2.5 -Dibr oniphenyl

'■j. 4-Dimetnoxyi-iieriyl

2-Tnienyl

P-Pr op oxy^heny1

2-Pyridyl

2.5-Diproj«oxyi;iiej;j.yl

2-Puryl

3.4-Di^.tnylpJaenyl

Tetrahjdro-2-napJitiiyl

o-Ciilorpnenyl

Phenyl

2.5-DibutylpJaenyl

V»

-3

7-Brom

6-Metiioxy

7-Glilor

7-Metiiylaiaino

7-Metiiyl

6~ÄtJaoxy

7~MetHoxy

9-Jod

7-Pluor

Wasaerst off

7-Xthyl

8~Propy!amino

7-ätnyl

Wasserstoff

8-Äthyl

Wasserstoff

Wasserstoff

Wasserstoff

8-Chlor

Wasserstoff

8-Metiiyl

Yi/a3ser3toff

8-Methoxy

Wasserstoff

8-Pluor

Wasaerstoff

Wasserstoff

V/asserstoff

9-&thyl

Wassertätoff

Wasserstoff

Wasserstoff

Methyl

Methyl

Methyl

Äthyl

Methyl

Methyl

Butyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Propyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl Äthyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Butyl Methyl Butyl Methyl Methyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Methyl

Äthyl

Phenyl

p-Chlorphenyl

Phenyl

ρ-Br ompheny1

4-Äthylphenyl

3.4-Dimethylphenyl

Phenyl

2.p-Diohlorphenyl

Pentyl

'-j. 4-Di'bromphenyl

j.-Jodphenyl

ρ -Met xioxypheny

p-Jodj,henyl

3.4-Difluorphenyl

p-Ätnoxyphenyl ·

Γ-1

i I 1 -π -

8 fi

•Η Ο
Pci ' 1' rH

	H
	'■»s
	-v-t
	-P
	0)
	'3
iH H
!·-ί -Μ
_L3 -P
0) O)
'rs 1^

	H	H
H		S.
	•P	M
	5)	O)
'H	-H
	Ή
O	O	O
-P		-P
	ro	"J
"H	t^	Sh
Q)	0)	1)
Π	Ό	-n
ΓΓ}	öl

■5

¹H

H	"•5	HH
O	^4	O
P	O	-P
TQ	r-j	-'•1
L|	-P	<Lj
(D		OJ
r-Q	I	rO
Ό	C-
aj

109834/ 16 9

BADORiGWAL Beispiel 18

Eine Lösung von 21,5 g 2-(2-Aminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyphthalimidin, 13,3 g p-Toluolsulfonylchlorid und 150 ml Pyridin läßt man bei Zimmertemperatur 18 stunden stehen« Das Gemisch wird mit "Wasser abgeschreckt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatteil wird zur irockne verdampft und der Kückstand kristallisiert, wenn man ihn 3 l'age stehen läßt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem üthanol erhält man M-(2-/5-(p-Ghlorphenyl)-5-hydroxy-2-phthalimidinyl7-äthyl)-p-toluoläulfonamiü, bchmelzpunkt

133 bis 136°G.

Analyse: Errechnet fur Op^Hp^NpO^oGl:

jfr: 60,32 G, 4,84 H, 6,12 ü, ?,?4 Gl. gefunden /0: 60,54 G, 4,50 H, 6,Ü8 κ, 7,56 Gl.

Eine Lösung von 18 g w-(2-/3-(p-Ghlorphen^l)-3-hydroxy-2-phthalimidinyl.7-äth^l)-p-toluolsuli"onömid unu 50 ml 90>i?ig-e ochwefelsäure läßt man bei Zimmertemperatur 45 Kinuten stehen. Die Lösung, die das bulfatsalz von 4'-Ghlor-2-(2-iniidazolin-2-,yl)-benzophenon enthält, wird mit mehreren Volumen Kiswasser abgeschreckt und mit konzentrierter JNacriumhydroxidlö'oung neutralisiert. Der !''esUstoff wird abgetrennt und mit wasser gewaschen, rtach Umkristallisieren 3Uo Dimeth^lucebainid erhält man 5-(p-Ghlorphen,yl)-2.3-clia_tydro-5"-imiu;jso/5. l-£i7-iöoindoi-5-o; , oohmolapunkt 208 bis 21O⁰G (.verfall).

-9*·)—

109834/ 1691

BAD ORKatNAL.

Analyse: -Errechnet für CLgH^pN

%-. 67,49 C, 4,60 H, 9,84 N, 12,45 Cl. gefunden %\ 67,18 G, 4,32 H, 9,68 N, 12,70 Cl.

IH (KBr) 1645 cm"¹, 2380-3000 cm"¹

U.V. (95# ÄtOH) max 223 mu (P =19 000)

infl.242,5rou(6 = 8 300)

max 268,5mu<-£ = 4 400)

max 272 mi (C = 4 400)

(pH 1) max 251 rau (* = 11 000)

max 264 rau (C= 10 800)

Behandelt man 5-(p-Chlorphenyl)-2.3-dihydro-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-ol mit Chlorwasserstoff, so erhält man 4'-Chlor-2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid, Schmelzpunkt I70 bis 172⁰C.

Analyse: iirrechnet für C^^Η^,Ν^,ΟΙΟ'HCl:

%: 59,80 C, 4,40 H, 8,72 N, 22,08 Cl gefunden %: 59,63 C, 4,50 H, 8,72 W, 21,79 Cl '

IK (KBr) 1647 cm"¹, 2300-3200 cm""¹

U.V. (95^ ÄtoH) max 252 rau (ί. = 12 100)

max 265 rou (έ = 12 300) (Isopropanol) max 264 mu (£. = 11 000)

Beispiel 19

Wenn man das Verfahren von Beispiel 18 wiederholt und 2-(2-Aminoäthyl)-3-aryl-3-hydroxyphthaliuiidin oder -Hydrohalogenide mit geeigneten Aryl- oder Alkylsulfonyhalogeniden umsetzt, so erhält man N-(2-/3-Aryl-3-hydroxy-2-

-40-

109834/1691

phthalimidinyl7-alkyl)-sulfonamide, die mit Schwefelsäure in Kontakt gebracht werden unter Bildung von oulfatsalzen von 2-lmidazolin-2-ylphenylaroylverbindungen, die neutralisiert werden unter Bildung der folgenden 5-Aryl-2.3-dihydro-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ole, die zum Beispiel mit Salzsäure unter Bildung der nachfolgend angegebenen 2-Imidazolin-2-ylphenylaroylverbindung-öäureadditionssalze, zürn Beispiel Hydrochloride, angesäuert werden.

5-Aryl-2.3-äihydro-2 imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ole

2.3-Dihydro-5-(3',4·'-

dijodphenyl)-5H-imidazoT

/2.1-£7-isoindol-5-ol

5-O¹ _?4'-Diäthoxyphenyl)-2.3-dihydro-5H-imidazo-/2.1-a7-isoindol-5-ol

2.3-Dihydro-5-(4'-tolyl)-

/.1-a7~isoindol-

5-(4'-Hexylphenyl)-2.3-dihydro-5H-imidazo/2.Λ-a/-isoindol-5-ol

2.3-Mhydro-5-(2-thienyl)-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol

2. ^-Dihydro-e-methyl-Jp-phenyl- ^. 1-a.7-isoindol-

2.3-Dihydro-5-phenyl-6-propyl-

5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol

5-O' -Bromphenyl)-2.3-dihydro-5H-imidazo_i/2". Λ-&/-isoindol-5-ol

109834/169t 2-ltnidazolin-2-ylphenyl aroylverbinüung-Hydrocnloride

2-(2-Imidazolin-2-yl)-3¹,4'-dijodbenzophenon-Hydrochlorid

3¹ ,4'-Mäthoxy-2-(2-

phenon-riydrochlorid

2-(2-Imid9zolin-2-yl)-4-'-methylbenzopnenon-Hydro- chlorid

4'-Hexyl-2-(2-iinidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydro- chlorid

2-(2-Imidazolin-2-yl)-phenVL 2-thienylketon-xiydrochlorid

2-(2-lmidazolin-2-yl)-4-methylbenzopherion-Hydrochlorid

2-(2-lmidazolin-2-yl)-6-propylbenzophenon-iiydrochlorid

2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid

'p-Äryl-2. >-dihydro-5-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ole

!?-_(?' j^ '-Diehlorphenyl)-Z^-dihydro-p'H-iniidazo-/2.1-a_7-isoindol-5-ol

5-(4-' -i^rluor phenyl)-^2. J-dihydro-5h-imidazo/2.1-a7-isoindol-^-ol

5-( 3' -broin-4' -methy!phenyl) 2^5-ditiydrc-pii-iinidazo-/2.1-a7-isoindol-5-ol

y5( . l-a7-isoindol-

o'ii-^-(,4— brornphenyl)-üro-^n-iraiciazo/S. 1-_§7 iaoinuol-9-ol

isoindol-^-ol

^- C 2.4-DiDrotiipueuyl)~2.t>z, id^ii/17

c- . ;:-i>iavdro-^- (, ρ, b, 7,8-tetra-2)

- (.4-xrifluornie cn j !phenol) -

) . 1-a_7-

o/2~ .'l-cy-iücindol-p-ol

py_) aodro-;-;.;-!;;. i. joso/Z. 1-ay-2-Imidazolin-2-ylphenylaroylverbindungi-j.ydro chloride

$' _?4'-Mchlor-2-(2-imidazolin-2-yl)-benzo- phenon-Hydrochlorid

4'-Fluor-2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenoa-Hydrochlorid

3'-Brom-2-(2-imidazolin-2-yl)-4^l-raeth_t/lbenzophenon-

Hydrochlorid

• 5-r>rom-2-(2-ifnidazolin-2-yl)-4'-raethylbenzophenon-Hydrοchiorid

4,4' ,5-'i'ribrora-2-(2-imidazoiin-2-yl)-benzophenon~ iiydrochlorid

2-C2-ltnidazolin-2-yl)-2' ,4'-diraethoxybeazophenon- Hydrochlorid

2' ,4'-Mbrom-2-(2-iraidazolin-2-^l)-benzophenon- riydrocnlorid

2-(2-Imidazolin-2-yl)-paeny3r-C5,o,7,ö-tetrah^dro-2- Gsphtn^lj-Ketoa-xiydrocnlorid

4' -ϊγ ii'luorraet hy 1-2- (2-imiaazolia-c:-yl;-benzophenon- aydrochlorid

2' -x'rii'luoruiet;a^l~2-(2-i«jiaazolin-c:-yl)-berjzophenon-n,/ jrochloria

r'urj l-ii-^2- iüiido ζ ο lin-2-,) Ij ρ htn.viicec on-hydro e al or ia

>' -iUiiiiiQ-4' -chlor-r_- (2-iihi -iv zol.±n-^-jl j-bonzop nun ο η - υ i ay a roc; h 1 ο r i a

10983 A/ 1691

BAD ORtGiNAL

5Aryl2j_ja±nyäro5 iinidazo/2.1-a7-isoindol-

p-ole

7-Ohlor-2.3-diu;ydro-p-phen;yl

2. p-])ih;>dro-b-ine;bn,yl-5-pheiiyl-

Sij-imioozo/Z.I-tiZ-isoindol-5-ol

7-Atn;, la rnino-2. ρ-ui-hydro-p"-piieuj l-pn-iriiidnzo/2. 1 -a_7-ißoindol-5-ol

7.Ö-Ldclilor-2.p-üihydro->P h e η j 1 - ^ly,-1 - im 1 d a r, ο /_d. 1 -a_7-isoiiiüol-3-ol

isoindol-p-ol

p-ol

o-.^ti],; 1-2. ^-jjin,}aro-5-pherijl iid/217iidl

phenjlaroylverbindung-Ii.ydrochloride

5-Ghlor-2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid

2-(2-lmidasolin-2-yl)-4-metü^lbenzophenon-Hydrochlorid

p-Ätü_t>'laraino-2-C2-iraidazolin-2-yl)-benzophenon- Dihydrochlorid

lin-^-,yl)-uenzophenon-Hydrochlorid

2-(.2-liiiidazolin-2-yl)-4-.5-diuietihox^benzophenon-Hyärοcnlorid

2-C<=i-liiiidazolin-2-yl)-3' jodböiizophenon-iiydro- ciiloriu

4-/vmyl-2-(2-iniiüazoli.Li-2— yl)-benzopiienon-hjdroctilorid

prop.vlben^üpiienoü-iijdroctilorid

4-^.XI fcoxy-,-i-(^ 2-iiiiidazolin-2-j I)-U(JIiZ op ι Kition—i chloa'iii

iooindol-p-oJ

d. p-jjilijüro-,.'-■(
p h ei j j 1; - ph-1 m je
iüoindol-p-ol

y' ,'t ' -viiiuct.n^ 1 DeiizOj>Lieiion iijarocnloj'id

.---ι c-~ i

pj'oi>o^_t> chloi'id

109834/1691

BAOORIGiNAL Beispiel 20

Eine Lösung von 10 g 2-(2-Arainoäthyl)-3-hydroxy-3-phenylphthalimidin, 8 g p-Toluolsulfonylchlorid und 50 ml .Pyridin läßt man 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das ü-emisch wird mit Wasser abgeschreckt. Der wäßrige Teil wird abgetrennt und der ölige Rückstand in iithylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser extrahiert, dann unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand verfestigt sich beim stehenlassen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man N-(2-/3-Phenyl-3-hydroxy-2-phthalimidinyl7-äthyl)-ptoluolsulfonamid, Schmelzpunkt 160 bis 162⁰C.

Analyse: Errechnet für Ορ^Ηοο^?^^0:

%-. 65,58 0, 5,24 H, 6,63 N, 7,59 S. gefunden %: 65,22 0, 4-,98 H, 6,52 N, 7,48 S.

Beispiel 21

Eine Lösung von 7 S N-(2-/3-Phenyl-3-hydroxy-2-phthalimidinyl7-äthyl)-p-toluolsulfonamid und 20 ml 90#iger Schwefelsäure läßt man bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen,. Die Lösung wird mit Eiswasser abgeschreckt und mit Äthylacetat extrahiert. Der wäßrige Teil wird mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der !feststoff wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylacetamid erhält man 5-Phenyl-2.3-dihydro-5H-iiaidazo/2*.1-a7-isoindol-5-ol, Schmelzpunkt 207 bis 210⁰C (Zerfall).

-44-

109334/1691

Analyse: Errechnet für

%: '/6,77 O, 5,6-3 H, 11,20 N gefunden #: 76,63 C, 5»66 H, 11,00 i<.

IK (KBr) 1645 cm"¹, 23GÜ-30OG cm"¹ U.V. (95*> AtOH) inf. 225 Wi (S= 14 900)

max. 268 mu (c = 4 200)

(pH 1) max 250 mu (*„ = 13 500)

W. Behandelt man 5-Pkenyl-2.3-dihydro-5H-imidazo^.1-a7-

isoindol-5-ol mit Chlorwasserstoff, so erhält man 2-(2-Imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochloria, Schmelzpunkt 195 bis 197°0 (Zerfall).

Analyse: Errechnet für C^gK^J^O'MOl:

#: 67,03 C, 5,27 H, 9,77 H₁ 12,36 01. gefunden #: 66,88 0, 5,33 H, 9,83 N, 12,50 ül.

Ifi (KBr) 1650 cm"¹, 2400-3200 cm"¹ U.V. (95# ÄtOH) max. 250 mu (c= 12 800).

-45-10933A/ 1691

Claims (1)

1. - ti-5 -

   ϋ e U ü a η s ρ rüche:

   1. V er bin aun,:; der i'olgenüen allgemeinen Formeln

   N-

   (D

   " (III)

   (IV)

   ;voriw ^₁, ι:·. ¹¹U₁-I, l-iOU'.anlogenphen,/-!, iiihalogenphciij./l, Hono-(,r.iu'jri -.. -υΐ.ι;,ipnei«,v 1, i.a.CniedrigO-alkylphen^ 1, i'ririuorffi--;tii;> "J.pHu₁I₁,-.-_, i-ionc(z"iiedrig)-alkoxyphenyl, l)i(niedrig)-alicox,-"i.iiuti;,. J., i'hien.,1, J^yridyl, i'^luryl una/oder !'(iUrah^dro- d-n:: ,..:u .... 1 i.5ü, K^ Aaaserstoff, Halogen, Amino, Kiedrig-

   109834/1691

   BAD ORIG(NAL

   alkylamino, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R^ Wasserstoff ist, wenn die Reste Rp und R-, verschieden sind und wenn die Reste Rp und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy sind, R₁, und R₁- Wasserstoff und/oder Niedrigalkyl sind mit der Einschränkung, daß in den Formeln (I), (II) und (III) die Reste R₁, und R,- beide Niedrigalkyl sind und in den Formeln (I) und (II) die Reste R₁, und R,- beide mit dem gleichen Kohlenstoffatom verbunden sind, R^ 'Wasserstoff, Niedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Monohalogenphenylsulfonyl, Dihalogenphen^lsulfonyl, Mono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, Di(niedrig)-alkylphenylsulfonyl und Niedrigalkoxyphenylsulfonyl ist mit der Einschränkung, daß in der Formel (IV) Rg kein Wasserstoff ist und X ein Anionteil eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes ist.

   2. Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formeln

   ,HX 5 and

   worin R^ Phenyl, Monohalogenphenyl, JJihalogenphenyl, *'·

   -47

   109834/1691

   (niedrig)-alky!phenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Irifluormethy!phenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, Puryl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, R~ Wasserstoff, Halogen, Amino,.Niedrigalkylaraino, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R₇. Wasserstoff ist, wenn die Reste R₀ und R_x verschieden sind und wenn die Reste R~ und R^ gleich sind, sie beide Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und/oder iNiedrigalkoxy sind, R₂, und R₁- beide Niedrigalkyl und mit dem gleichen Kohlenstoffatom verbunden sind und X ein Anionteil eines pharmakologisch verträglichen ääureadditionssalzes ist.

   3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 5-(p-Chlorphenyl)-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol ist.

   4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 4'-Ghlor-2-(4.4-(5.5)-dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid ist.

   5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 5-(p-Fluorphenyl)-2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol ist.

   6. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 4'-Fluor-2-(4.4-(5»5)~<iiniethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid

   ist.

   -48-

   109834/1691

   7. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 5--t^Jhenyl-2.3-dihydr0-2.2(oder 3»3)-<üfflethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol ist.

   8. "Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 2-(4-. methyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid ist.

   9. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 5-(p--öromphenyl) 2.3-dihydro-2.2(oder 3.3)-dimethyl-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-ol ist.

   10. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei sie 4'-(5.5)- <iifflethyl-2-imidazolin-2-yl)-benzophenon-Hydrochlorid ist.

   11. Verbindung dqr nachfolgenden allgemeinen Formel

   N-CH₂-C-NHR₆ -OH L

   ^Rl

   worin H^, Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alkylphenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, l'hienyl, Pyridyl, i\iryl und/oder 'x'etrahydro-2-naphthyl ist, R₂ Wasserstoff, Halogen, Amino, Niedrigalkyl-

   -49-109834/1691

   amino, riiedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R-? Wasserstoff ist, wenn die .Reste R^ und R^ verschieden sind und wenn die Reste Up und R₃, gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Medrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy sind, R. und R₁- Wasserstoff und/oder Kiedrigalkyl sind, Rg Niedrigalkylsulfonyl, iPhenylsulfonyl, Monohalogenphenylsulfonyl, Dihalogenphenylsulfonyl, Mono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, Di(niedrig)-alkylphenylsulfonyl und/oder Hiedrigalkoxyphenylsulfonyl sind.

   12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei sie Ν-(2-/5-(ρ-ühlorphenyl)-$-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-diinethyläthyl)-p-toluolsulfonamid ist.

   13 Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei sie N-(2-/3-(p-£^Iluorphenyl)-3-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-ptoluolsulfonamid ist.

   14. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei si'e i<J-(2-/5-Hydroxy-i-pheuyl-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyläthyl)-ptoluolsulfonamid ist.

   15· Verbindung gemäü Anspruch 11, wobei sie w-(2-/3-(p-

   i3romphenyl)-5-hydroxy-2-phthalimidinyl7-1.1-dimethyl p-toluolsulfonamid.

   16. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei sie H-(2-/5-(p-109834/1691 "^5u

   si

   Uhlorphenyl)-3>-h3rdroxy-2-phthalimidin^l7-äthyl)-p-toluolsulfonamid.

   1?'. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei sie N-(2-/3>Hydroxy-3-pheriyl-2-phthaliniidiny^7-äthyl)-p-toluolsulf onamid ist.

   18. Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel

   worin K^ Phenyl, honohalogenphen,yl, Dihalogenphenyl, foono-(niedrig)-alkylphenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, i'rifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkox,yphen^l, i)i(niedrig)-alkoxyphenj'l, 'i'hienyl, Pyridyl, Furyl und/oder l'etrati^dro-2-naphthyl ist, Rp Wasserstoff, Halogen, Amino, Niedrig-
   ^ alkylamino, i^iedrigalkyl und/oder iNxedrigalkoxy ist, H_-,

   V/asserstoff ist, wenn die Reste R₂ und R, verschieden sind und wenn die Weste Hp und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, ^iedrigalkyl und/oder Wiedrigalkoxy sind, R^ und fir beide Miedrigalkyl sind, R^ Wasserstoff, I^iedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, honohalogenphenylsulfonyl, Dihalogenphenylsulfonyl, Mono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, Di(niedrig)-alkylphenylsulfonj'l und/oder i\iedrigalkoxy-

   -51-109 8 34/1691

   phenylsulfonyl ist.

   19. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei sie 9b-(p-Ghlorphenyl)-1.2.5.9b-t etrahydro-2.2-dimethyl-5H-imidazo_J/2.1-a_7-isoindol-5-on ist.

   20. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei sie 9b-(p-Chlorphenyl)-1.2.3.9b-tetrahydro-2.2-dimethyl-1(p-tolylsulfonyl)-5H-imidazo/2.1-a7-isoindol-5-on ist.

   21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   worin R^ Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alkylphenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, l'hienyl, Pyridyl, i'uryl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, Rp Wasserstoff, Halogen, Amino, Medrigalkylamino, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R^ Wasserstoff ist, wenn die Reste R^ und R^ verschieden sind und wenn die Reste Rq und K, gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, liiedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy sind, R. und Rc Wiedrigalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

   -52-10983A/1691

   - -52 -

   Verbindung der Formel

   R₄

   worin die Keste

   , Kp, K.,,

   und K₁- die oben angegebene

   Bedeutung haben, mit einer Mineralsäure unter .Bildung des

   umsetzt
   i'-iineralsäureadditionssalzes/und dann dieses mit einer Base

   in Kontakt bringt.

   22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   worin K_x, Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Wono-(niedrig)-alkylphenyl, Oi(niedrig)-alkylphenyl, i'rifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphen,yl, i»i(niedrig)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, i'uryl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, Kp Wasserstoff, Halogen, Amino, wiedrigalkylamino, Niedrigalkyl und/oder üiedrigalkoxy ist, R, Wasserstoff ist, wenn die Keste Kp und Ii₇, verschieden sind und wenn die Keste Kp und K-, gleich sind, sie beide Wasser-

   -53-

   109834/1691

   £3

   stoff, Halogen, Hiedrigalkyl und/oder hiedrigalkoxy sind, H. und H₁- Wasserstoff und/oder Uiedrigalkyl sind, R^ niedrigalkylsulfonyl, I'henylsulfonyl, Monohalogenphenylsulfon,?!, L/ihalogenphenylsulfonyl, hono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, jJi(niedrig)-alkylphenylsulfonyl und/oder uiedrit-calkoxyphen^lsulfon^l ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen I'Ormel

   worin die i-ieste H., a H-,, R₁^ und R_n- die oben angegebene rSedeutung haben, mit einem oulfonylhalogenid der Formel

   worin R^ ii'iedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Monohalogenphenj-lsulfon^l, Mhalogenphenylsulfonyl, hono(niedrig)-alkylphenylsulfonyl, Di(niedrig)-alkylphenylsulfonyl und/ oder ixiedrigalkoxyphenylsulfonyl ist und X ein Halogen ist, in Pyridin bei 25°C bis 115⁰G während 4 bis ungefähr 8 Stunden umsetzt.

   23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   109834/1691

   worin R_-1 Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alkylphenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, Puryl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, Rp V/asserstoff, Halogen, Amino, Niedrigalkylamino, Wiedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R₇. Wasserstoff ist, wenn die Reste R^ und R₇. verschieden sind und wenn die Heste Rp und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Wiedrigalkyl und/oder riiedrigalkoxy sind, R^, und Rr Wasserstoff und/oder Wiedrigalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   N-CH₂-C-NH-R₆ OH

   worin die Reste R^, R₂, Ηχ, R^ und R₁. die gleiche Bedeutung wie oben haben und R^ Niedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Monohalogenphenylsulfonyl, Dihalogenphenylsulfo-

   -55-109834/1691

   nyl, Mono (niedrig) -alkylphenylsulfonyl, Di (niedrig) -alkylphenylsulfonyl und/oder Niedrigalkoxyphenylsulfonyl

   iger

   ist, mit ungefähr 80 bis ungefähr 100^/dchwefelsäure unter Bildung eines Sulfats der nachfolgenden allgemeinen Formel

   . 1/2

   worin die Reste R^, R^ j R*, R^. und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und dann das Sulfat mit einer Base in Kontakt bringt.

   24. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Formel

   N- =0 /^R4 Λ ^R₅ B₃^V^ I 1 R

   .HX

   worin R^ Phenyl, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alky!phenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-

   -56-

   109834/1691

   •alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, i'uryl und/oder 1'etrahydro-2-naphthyl ist, R2 Wasserstoff, rialogen, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigalkyl und/oder liiedrigalkoxy ist, R^ Wasserstoff ist, wenn Hp und R^ verschieden sind und wenn Rp und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy sind, R^ und K₁-wiedrigalkyl sind und X ein Anionteil eines pharmakologisch verträglichen Üäureadditionssalzes ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der i'ormel

   worin die Reste R^, R^» fix, U₂, und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer pharmakologisch verträglichen Säure in Kontakt bringt.

   25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   109834/1691

   21Ü6694

   worin H^ Phenyl, I-ionohalogenphenyl, Dihalogenphenyl, Mono-(niedrig)-alky!phenyl, Di(niedrig)-alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niedrig)-alkoxyphenyl, Di(niedrig)-alkoxyphenyl, I'hienyl, Pyridyl, Furyl und/oder Tetrahydro-2-naphthyl ist, H₂ Wasserstoff, Halogen, Amino, Medrigalkylaminoj ftiedrigalkyl und/oder Niedrigalkoxy ist, R, Wasserstoff ist, wenn Rp und R^ verschieden sind und wenn R₀ und R^ gleich sind, beide Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und/oder Wiedrigalkoxy sind, R^ und R,- Niedrigalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der i'ormel

   worin die Reste R^,, Rp und R₅, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₀W

   worin R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel in Kontakt bringt und das Reaktionsgemisch am Rückfluß hält bis die Reaktion beendet ist.

   -58-109 834/1691

   ίο

   26. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei üie 9b-(p-l^|1luor phen;yl)-1 .rJo.9biot.

   27. Verbindung i^emöii Anspruch 1ö, wobui L.ie 1 .^. .0.9b-J etre

   o^. 1-£/-isoind(j] -

   2ö. VerbJnauii};· ,-venr.aj Anspruch 1ö, wobi.'i .jie 9i-'-(,p-uroii!- phen,yl j-l.,:. 3.9b-uetrah^dro-2.2-dimei;h,)l-^iJ-iniidcJa0/2.1 -a7 isoindoJ-'.-υυ i:st.

   109834/1691

   SADORIQfNAL