DE2407671A1 - N-phenylpyrrole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PAKBWEIiICE HOECHSiD AG vormals Meister Lucius & Srüning

Aktenzeichen: EOE 73 A 275

Datum i

IT-Phenylpyrrole und Verfahren zu ihrez· Herstellung

. Gegenstand der Erfindung sind neue E-Pheny!pyrrole mil; entzündungshemmender und s chine rzlin.dernder Wirkung scviie Verfahren zu deren Herstellung .

In DOS 1 938 904 werden ΪΓ-Arylpvrrole der formel

beschrieben^, in der R^ und R₉ Methyl-, Phenyl-, Methylphenj/l·- oder Halogenphenylgruppen bedeuten und die H-Phenylgruppe ein- oder sweifach substituiert sein kann, die als entaüiiduKgsheajmenäQ und schmerzlindernde Mittel Verwendung finden.

Es wurde nun gefunden, daß eine noch stärkere entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung bei geringen Nebenwirkungen erzielt wird, wenn Verbindungen der Formel

(R₂)_n 409837/1042

verwendet werden, in der R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atome?

Thienyl, Phenyl oder durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 G-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoylaiaino mit 1-6 C-Atomen, Mtro, Cyan, Hydroxyl,

Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl; Carbamoyl

R₁ Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen/iT-Alkylearbamoyl mit 2-7 C-Atomen, NjlT-Dialkylcarbainoyl mit 3-7 C-Atomen, Hydroxycarbamoyl oder Dialkyl-phosphinyl-alkoxycarbonyl mit 4-10

C-Atomen,

Rp Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Halogen, iDrifluormethyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atoiaen, Alltanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1 - 6 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Diaikylamino mit 2-6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkahoylthio mit 1-6 C-Atomen,·Thioearbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy mit 2-6 C-Atomen, Dialkylthiocarbamoyloxy mit 3-7 C-Atomen, Caräaanioylthio, Alkylcarbamoylthio mit 1-6 C-Atomen, Dialkylcarbamoyltiiio mit 2-7 C-Atomen, Carbamoylamino, Alkylcarbamoylamino mit 2-6 C-Atomen oder Dialkylcarbamoyl-

^mino mit 3-7 C-Atomen;

R~ Wasserstoff, Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl;

X Alkylen^mit 3-5 C-Atomen, Alkylen mit 3-5 C-Atomen, das durci Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen substituiert ist, Bivinyleii,

durch. Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiertes Divinylen,

oder

worin D für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 - 6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Halogen, Amino, liitro oder Trifluormethyl stellt, und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten.

409837/1042

_ 3 —

Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R" Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Thienyl, Phenyl, Diphenyl oder durch Halogen, Trifluor- · methyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Eitro, Cyan oder Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet; Rp Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, Alkanoyl amino mit 1-6 C-Atomen, Dialkyl-thiocarbamoyloxy mit 3 - 7 C-Atomen oder Dialkylcarbamoylthio mit 3-7 C-Atoaen bedeutet und D Wasserstoff, Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen oder Halogen bedeutet, wobei Verbindungen, in denen R tert.-Butyl, Thienyl, Phenyl, Diphenyl oder durch Chlor, Brom, !Fluor, Hydroxy, Tr if Jluorme thy 1, Methyl, Methoxy, Nitro oder Cyan substituiertes Phenyl; R^l Carboxyl, Meihoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-iithylcarbamoyl, Η,Κ-diäthylcarbamoyl, Hydroxycarbamoyl oder Diine thylphosphinyl-methoxycarbonyl;

Rp Wasserstoff, Hydroxy, Mer.capto, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy, Acetyl, Acetylamino, Dimethyl-thiocarbamoyloxy oder Dimethylcarbamoylthio;
R., Wasserstoff, Acetyl oder Phenyl und

X Alkylen mit 3-5 C-Atomen, Butylen, das durch Methyl, tert-Butyl oder Methoxy substituiert ist, Divinylen, durch tert.-Butyl substituiertes Divinylen, oder Reste der Pormeln bedeuten

worin D für Wasserstoff, Methoxy oder (ELor steht, besonders bevorzugt verwendet werden.

Optimale Ergebnisse werden mit

3~(3-Carhoxy-4-hydroxyphenyl )-4,5--dihydro-2-phenylbenz[e J indol, 3-(4-Acetoxy-3-carboxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbens[e] indol,

409837/10A?

3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylbenz[e] indol,

1-(3-Carboxy~4-hydroxyphenyl)-2-phenylindol und

1_(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4 ,5,6,7-tetrahydroindol

erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem der
nachstehend beschriebenen Synthesewege erhalten, nach denen im allgemeinen in einem ersten Verfahrensschritt ^-Diketone, Jf-Ketoaldehyde oder ß-Acetylenketone gebildet und in einem zv/eiten Schritt diese Zwischenprodukte mit entsprechend substituierten Anilinen in G-egenwart saurer Katalysatoren kondensiert werden. Bei voll aromatischen Verbindungen schließt sich dem zweiten
Schritt eine Aromatisierungsreaktion an.

Verfahren A und B :

Cf'-Halogenketone, Ketale, Aldehyde oder Acetale werden mit Enaminer. der entsprechenden Ketone in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C 1 bis.. 72 Stunder lang kondensiert und anschließend bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰C 1-24 Stunden lang zu den ^--Diketonen oder £-Ketoaldehyden hydrolysiert.

R ^R5

.hai

409837/1042

Verfahren C tmd D :

Oj'-Halogenketone, Ketale, Aldehyde öder Acetale werden mit entsprechknden Ketonen in Gegenwart von Basen v/ie Natriumhydrid in lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen zwischen 70 und 120°Ö 1-72 Stunden lang zu den Ϊ" -Diketonen oder ^-Ketoaldehyden umgesetzt.

CfiR,

f ο

oder

Γθ-R-

R f

CH₂R₃

C=O

Verfahren E :

Sterisch gehinderte ß-Ketoalkansäureester werden mit 0(.-Halogenketonen, Ketalen, Aldehyden oder Acetalen in Gegenwart von Basen wie iTatriumhydrid in lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Toluol "bei Temperaturen zwischen 0 und 110⁰C 1-24- Stunden lang "behandelt und anschließend einer sauren Hydrolyse zu den ketonen oder £ -Ketoaldehyden unterworfen.

¹LX

hai CHR₃

C=O R

409837/1042

Verfahren P :

ß~Ketosulfoxide werden mit 0(, -Halogenketonen, Ketalen, Aldehyden oder Acetalen in Gegenwart von Basen wie iJatriumhydrid in mitteln wie Dirnethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C 1 - 24 Stunden lang behandelt und anschließend mit einem Reagenz wie Aluminiumamalgam in Lösungsmitteln wie wäßriges !Tetrahydrofuran zu den |f-Diketonen oder Jf-Ketoaldehyden reduziert.

SOCH,, *f^al _H

Clr

Verfahren G :

1,2-disubstituiertes 1-Hitro-äthylen wird mit entsprechenden Ketonen in Gegenwart von Basen wie Natriumhydroxid sowie Lösungsmitteln wie Wasser bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰C 1 Minute bis 3 Stunden lang behandelt und anschließend mit einer Säure wie Essigsäure angesäuert und bei Temperaturen zwischen 50 und 100⁰C in Lösungsmitteln wie Methanol 1-10 Stunden lang zu den Diketonen oder Ϋ-Ketoaldehyden umgesetzt«

NO

Verfahren H :

Enollaktone von ^-Ketocarbonsäuren werden mit ITjIiin Lösungsmitteln wie Acetonitril bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰C 1 Minute bis 5 Stunden lang behandelt und anschließend einer sauren Hydrolyse zu den ^-Dike tonen oder § -Ketoaldehyderri unterworfen.

409837/1042

^RK Λ

Verfahren I s

Entsprechend substituierte Furane werden mit Brom in Gegenwart von Basen wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen -10 und +10⁰C in Lösungsmitteln wie Methanol behandelt und anschließend bei Drücken von 1-2 Atm. in Gegenwart eines Katalysators wie 5$iges Pd auf CaCQ~ 1 - 24 Stunden lang hydriert und anschließend einer sauren Hydrolyse zu den v--Dike tonen oder ^--Ketoaldehyden unterworfen.

Verfahren J: ■

Enamine entsprechender Ketone werden mit substituierten (K-Halogenacetylenen in lösungsmitteln wie dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C 1 - 72 Stunden lang kondensiert, bei Temperaturen zwischen 25 und 10O⁰C 1-6 Stunden lang hydrolysiert und dann mit Reagenzien wie Quecksilber-Amberlitharz IR 120 in lösungsmitteln wie Methanol bei Temperaturen zwischen 25 und 75°C 1-10 Stunden lang zu den )t—Diketonen umgesetzt.

OL₁^*:

hai

CHR,

^R6

409837/10A2

2407371

Verfahren K :

Entsprechende Ketone werden mit substituierten q( -Halogenacetylenen in Gegenwart von Basen wie Kalium-tert.-Butoxid in Lösungsmitteln wie tert.-Butanol 1-10 Stunden lang bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰C kondensiert und anschließend durch Behandeln mit Reagenzien v/ie Quecksilber-Amberlitharz IH 120 in Lösungsmitteln wie Methanol bei. Temperaturen zwischen 25 und 75⁰C 1-10 Stunden lang zu den jf -Bäketonen umgesetzt.

iial

CHR-. + JL ³

Verfahren L ;

Ena&ine entsprechender Ketone werden mit substituierten 0C-KaIogen« acetylenen in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Semperaturen zwischen 0 und 100⁰C 1-72 Stunden lang kondensiert und anschließend bei Temperaturen zwischen 25 «nd 10O⁰C 1-6 Stunden lang zu den S-Acetylenketonen hydrolysiert«.

^R3

Verfahren M :

Entsprechende Ketone werden mit substituierten tf-Halogen-acetylerm in Gegenwart von Basen wie Kalium-tert,-Butoxid in Lösungsmitteln v/ie tert.-Butanol 1-10 Stunden lang bei Tempex*aturen zwischen

409837/1042

25 und 100 C zu den ß-Acetylenketonen umgesetzt.

hai CHR,

(X

Verfahren N:

Pl, ß-unge satt igte Ketone werden mit substituierten Diäthinyl-Kupfer-lithi'um-tributy !phosphinen in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -100 und -50⁰C 1 - 24 Stunden lang zu den ß-Acetylenketonen umgesetzt.

Bei den oben schematisch dargestellten Umsetzungsverfahren besitzen die Symbole R, R., R2, R* und X die weiter oben angegebenen Bedeutungen; hai bedeutet Chlor, Brom oder Jod, R₁- und Rg bedeuten gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, die mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, cyclische sek.Amine mit einem 5~ oder 6-gliedrigen Ring bilden können, wie Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin; R« bedeutet Alkyl mit 1 '- 6 C-Atomen oder beide Substituenten R₇ einer Gruppe der Formel

bilden zusammen eine Kette mit 2 oder 3 C-Atomen; R, bedeutet eine verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 4-8 C-Atomen. Im zweiten Schritt der Reaktionsfolge werden ^-Diketone oder ^-Ketoaldehyde mit entsprechend substituierten Anilinen unter sauren Bedingungen in lösungsmitteln wie Essigsäure 5 Minuten 8 Stunden lang bei Temperaturen zwischen 50 und 15O⁰C zu den.

409837/1042

erfindungsgeiaäßen Pyrrolen (Verfahren 0). Man kann aber auch ß-Acetylenketone mit entsprechend substituierten Anilinen in Lösungsmitteln wie Äthanol 1-24 Stunden lang bei Temperaturen zwischen 50 und 200⁰C in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupferionen au den erfindungsgemäßen Pyrrolen umsetzen (Verfahren P ),

■> X

(Ro)

2'n

2'n

Gegebenerfalls wird in einem dritten Verfahrensschritt die Aromatisierung der erfindungsgemäßen teilgesättigten Pyrrole durch Behandeln mit einem Katalysator wie 10biges Pd/G in Lösungsmitteln wie Xylol bei !Temperaturen zwischen 100 und 200 C 6-72 Stunden lang au den voll aromatischen Pyrrolen durchgeführt.

409837/1042

Die Ary!carbonsäuregruppe von nach den Verfahren 0 oder P(R.,= Carboxyl) hergestellten Verbindungen läßt sich in bekannter Weise (a) zu den entsprechenden Estern umsetzen ( Verfahren Q; R- = Alkoxycarbonyl mit 1 - 6 C-Atomen) oder (b) zu den entsprechenden Acylchloriden (Verfahren R; R- = Carbonylchlorid) oder (c) zu den entsprechenden Amiden (Verfahren T; R- = Carboxamid).

Weiterhin kann die Arylcarbonsäureestergruppe von nach dem O oder P (R., = Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen) in bekannter Weise, a) mit Hydroxyaminen zu den entsprechenden Hydroxyamidsäuren (Verfahren S, R- = Hydroxycarbamoyl) oder b) mit Alkylaminen zu den entsprechenden N-Alkylaniiden (Verfahren T; R., = Alkylcarbamoyl mit 1-6 C-Atomen) umgesetzt werden«

Vergleichsversuche mit beispielhaften, erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Aspirin und Phenylbutazon zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende, schmerzlindernot und fiebersenkende Wirkungen bei Mensch und Tier besitzen, die sie bei ausnehmend geringen Nebenwirkungen, wie besonders Reizung im Magen-Darm-Trakt, für die Behandlung von Arthritis und anderen EntZündungskrankheiten Verwendung finden lassen. Dies geht aus den Ergebnissen der folgenden Tabelle I hervor.

Die in der ersten Reihe der Tabelle wiedergegebensn Ergebnisse zeigen die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Carrageenan induzierten Pfotenoedem-Test an der Ratte, einem Standardlaborversuch zur Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung [Proc. Soc. Exp. Biol, led., 1JJ_, 544 (1962); J. Pharmacol. Exp, Ther,, 141, 369 (1963)1. Die Y/irkung wird in der ED^_n ausgedrückt, d.h. die Dosis (in mg/kg), die eine Schwellungsabnahme des Oedems um 50 fo im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen bewirkt.

Die in der zweiten Reihe der Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen die analgetische Wirkung im 2-Phenyl-1,4-benzochinon-induzierten Strecktest (writhing) an Mäusen [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., ff5, (729 (1957)]. Die Wirkung von einigen Beispielen erfindungsgemäßer Verbindungen sowie von Aspirin und Phenylbutazon wird in der ₀ ausgedrückt, d.h. die Dosis (in mg/kg), die die Zahl der

409837/104?

typischen Streckbewegungen im Bezug zu unbehandelten Kontrollen, denen 2-Phenyl-1,4-Benzochinon verabreicht wurde, um 50 $ verringert.

Gebräuchliche entzündungshemmende Mittel haben die Eigenschaft, erhöhte Körpertemperaturen zu senken. Die dritte Ergebnisreihe in der Tabelle zeigt" die fiebersenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Hefe-induzierten Fieberzustand an Ratten. Gruppen von 10 weiblichen Charles-River oder Wistar-Ratten (120 - 150 g ) wird eine 20?öige, wässrige Suspension von Bierhefe subkutan in den liackenansatz injiziert ( 10ml/kg). Nach 18-stündigem Hungern (Wasser ad lib.) wird die Körpertemperatur der Tiere rektal (Teie-Thermometer, Yellow Springs Instrument Co., Inc. Yellow Springs, Ohio, USA) gemessen, wobei als Fieber eine Temperatur von > 37,2$ angesehen wird. Die Wirkstoffe werden oral (10 mg/kg) mit dest. Wasser und bei Unlöslichkeit mit einem Tropfen eines Dispergiermittels verabreicht, z.B. "Tween 80" pro 10 ml. Zwei Stunden nach Verabreichung wird die Temperatur kontrolliert. Als .signifikante Wirkung gilt die Senkung der rektal gemessenen Temperatur,um >1⁰C in Bezug zur mittleren Kontrolltemperatur. Die Wirkung der Testsubstanznn wird in der EDcq ausgedrückt, d.h. die Dosis (in mg/kg) an Wirkstoff, die bei 50 fi der Tiere eine Senkung um > 1⁰C der rektal gemessenen Fiebertemperatur bei Ratten im Vergleich zur Fiebertemperatur der Kontrollen bewirkt.

Entzündungshemmende Mittel aber rufen als unerwünschte Nebenwirkung eine Magenreizung bei Mensch und Tier hervor. Die vierte _φ Ergebnisreihe in der Tabelle zeigt deshalb, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Versuch an gehungerten Ratten nur eine geringe Kagenreizung verursachen. Dieser Versuch wird mit Gruppen von männlichen oder weiblichen Ratten .(Wistar, iong Evans oder Charles River) mit einem Gewicht von 150 - 180 g unter Verwendung von 10 Tieren pro Dosis durchgeführt. Die Tiere werden 48 Stunden lang (Wasser ad lib.) vor der oralen Verabreichung des Wirkstoffes ( 10 ml/kg) gehungert, wobei die Wirksubstanzen in wäßrigen Lösungen oder bei Unlöslichkeit in einem Tropfen eines Dispergiermittels, z.B. "Tween 80"/^⁰ ml, zu Homogenisierungszwecken zubereitet werden. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger-

409837/1042

stoff (10 ml/kg). Zur Ermittlung der Zeit-Wirkungskurve v/erden die Tiere mit ei#er hochwirksamen Dosis der entzündungshemmenden lestverbindung behandelt, dann 2, 3 "uftcl 5 Stunden bzw. 3, 5 und 7 Stunden nach Verabreichung getötet. Der Magen wird entfernt und auf Reizungserscheinungen hin untersucht, die als Geschwürbildung und/oder Magenschieimhautblutung definiert werden. Das Vorhandensein eines Magengeschv/üres oder einer Blutungsstelle wird als positiver Befund gewertet, während als negativ das völlige Fehlen jeglichen Befundes betrachtet wird. Die Dosis-Wirkungskurve wird bei einem Zeitmaximum unter Verwendung von mindestens vier verschiedenen Dosierungen des iDestwirkstoffes ermittelt. In der Tabjfcelie wird die Magenreizung als ID₁-Q ausgedrückt, d.h. die Dosis (in mg/kg) des Wirkstoffes, die nach 7 Stunden bei 50 $ der Tiere eine Heizung hervorruft.

409837/1042

	Oarrageenin Verbindung Piotenoedem Ratte	Tabelle I	Pieber- asnkung Ratte	Magenre izung Ratte
	Aspirin 130-140	Phenylchinon Strecktest Maus ED50 (mg/kg)	35	42
	Phenylbutazon S3	53	<50	75
	1-(3-Carboxy-4- hydroxyphenyl) - gr,' 2-phenyl-4,5,6,7- tetiahydro-indol	89	41	130-
	1-(3-Carboxy-4- hydroxyphenyl)- iio 2-phenyl-11,4,5, β ία trahydro-cyclo- pent8.[b]-pyiTol	17	<50	125
O co co co	hydroxyphenyl)- r-z 4.5-dihvdro-2- '	10	69	300 - 350
O *·« ro	10

indole

1-.(3-Car"boxy-4~

hydroxyphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-2-phenylcyclohepta[b]-pyrrol

3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylfeenz[.e]-indol

125

10

16,5

100

>100

>200

>200

NJ

	1-(3~Carbaxy-4- hydroxyphenyl)- 2-(4~2?luorplienyl)- 4,5,6,7-te trahydro- indol	Carrageenan Pfotenoedein Ratte ED50 (mg/kg)	Tabelle I	lieber- Senkung Ratte SD50 (mg/kg)	Magen reizung Ratte ID50 (mg/kg)
	3-(4-Acetoxy-3- carboxyphenyl)- 4,5-dihydro-2- pher!.ylbsnz[e ]- indol	88	Phenylehinon Strecktest Haus ED50 (mg/leg) ·	—	—
	1-(3-Carboxy-4~	,70	—	—	>300
09837/1			16.5
ο *>■

(3y
Hier cap tophenyl) 6

140

tetrahydro-indol

Die erfindungsgemäßen Yerbindungen besitzen ebenfalls eine Wirkung auf die Ililfsinittel-induzierte Arthritis bei Ratten, ein weiterer Standardlabortest zur Beurteilung entzündungshemmender 7/irkung ( D.T. Walz, H.H. Dolan, H.J. DiHartino, S.l. Yankelj Proc. Soc. Exp. Biol. & tied. 157, 1466 (1971)). Die Wirksamkeit einiger beispielhafter erfindungsgemäßer Verbindungen sowie vergleichbare Daten für Aspirin und Phenylbutazon, zwei herkömmlicher entzündungshemmender Kittel für Mensch und Tier, sind in Tabelle II dargestellt, wobei die Wirkung in Prozent des Entzündungsrückganges (bei verschiedenen Dosierungen) im Vergleich zu Kontrollen, die mit Hilfsmitteln behandelt wurden, angegeben ist.

409837/104?

Iabelle II

Verbindung

Dosis (mg/kg/lag) Pfotenoedemhemmung am 21 .Tag

bei Injizierung
mit Hilfsmittel ohne Hilfmittel

Aspirin
Phenylbutazon

1-(3-Oarboxy-4--hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-£etrahydroindol

1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl~1,4,5,6-tetrahydrocycio-

peiita[b]-pyrrol

3-(3-0arboxy-4~h.ydroxyph.enyl)~4,5y
dihydrophenylbenz[e]indol .

1-(3-0arboxy-4-hydroxyphenyl)-1,4,5,
6,7,8-hexahydro~2-phenyl-cyclohe ρ ta[b J-pyrrο1

3~(3-0arboxy74-hydroxyphenyl)-2-phenylbena[e] indol

1-(3-Garboxy~4-hydroxyphenyl)-2-

(4-fluorpheny1)-4,5,6,7-te trafeydroindol

3-(4-Acetoxy~3-carboxyphenyl)-4,5~
diliydro~2-phenylbenz[e J indol

1-(3-Carboxy-4~merc.atophenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol

37
60

65
38

57

27
49
69

75

45
70

56

56
82

23

43
67

47 71

80 72

75

9 72 81

90

50 70

64

68 93

23 57 80

Somit zeigen die .Ergebnisse aus den Tabellen I und II, daß die erfindungsgeinäßen Verbindungen bei ungewöhnlich geringen unerwünschten Nebenwirkungen bei Dosierungen zwischen etwa 1 und etwa 200 rag/kg/Tag wirkungsvolle entzündungshemmende Mittel für Mensch und Tier darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in "beliebiger Weiee, z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder interperitoneal verabreichen. Bevorzugt ist eine orale Anwendungsform, z.B. in Kischung mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem physiologisch verträglichen Trägerstofχ oder in Form von Steckkapseln oder Tabletten. Zum Zwecke der oralen Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet und als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixire, Suspensionen, Sirupe, Yfeffein, KauguLjni und ähnliches angeboten v/erden. Der Gehalt an V/irkstoff in diesen Präparaten soll mindestens 0,5 /^ betragen, er läßt sich jedoch je nach Form variieren und liegt vorteilhaft zwischen 7 und etwa 70 $ des Gewichtes der Einlie'it, Die Wirkstoffmenge in solchen Präparaten ist so bemessen, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Erfindungsgemäß bevorzugte Arzneimittel enthalten eine orale Verabreiehungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirkstoff.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliche können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: Bindemittel, wie Traganth oder Gelatine; Hilfsmittel, wie Stärke oder Milchzucker: Sprengmittel wie Alginsäure, lösliche Stärke und ähnliche j Gleitmittel, wie Hagcesiumstearat; Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin? Aromastoffe_} wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder OrangenarOHa können ebenfalls zugesetzt werden. Wählt man e$ne Kapsel als Dosiermigseinheit, so kann sie neben den genannten Stoffen auch flüssige Trägerstoffe, ¥/ie fette Öle enthalten* Weitere Bosierungsformen enthalten verschiedene andere Stoffe ,diedie äußere Beschaffenheit der Do sie rungs einheit verändern, v/ie s.S. Übersüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beidem versehen. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Sucrose als Süßmittel sowie bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.

409837/104?

Beispiel 1

a) 2-Plienac.yl-1 -tetralon

Zu einer Lösung von 20,2 g (0,1 Mol) 1~( 1 -Pyrrolidin)-3,4-diIiydronaphthalin und 50 ml Toluol wird unter Rühren und Rückfluß 30
.Minuten lang eine Lösung von 20,1 g (Q', 1 Mol) Phenacylbromid in
65 ml trockenen Toluol unter Stickstoff zugetropft. Sie Mischung
wird unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt, mit 50 ml Wasser verdünnt, 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gekühlt. Die Schichte:·! werden getrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert, jjie
organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einer halbfesten Substanz eingeengt. Nach Verreiben mit kalten Petrole-a:n~ äther von 30-6O⁰G v/erden 23,6 g (78 >) eines Peststoffes erhalten, der bei 73 - 76⁰G schmilzt, liach Umkristallisieren aus Petroleunäther von 30 - 60⁰C liegt der Schmelzpunkt bei 87 ■>· 88⁰C.

I6°2

Ber.:
Gef.:

G 81,79 $ G 81,19 $

H
H

6.10 fo

6.11 io

b) )-(3-Carboxyphen.yl)-4»5~diliydro-2-ph6nyrbenz[g]indol

CO^H

A09837/1OA ?

■ - 20 -

Eine lösung von 10,5 g (0,04 Mol) 2-Phenacyl-1-tetralon (Schmp. 75-76⁰C), 5,5 g (0,04 Mol) m-Aminobenzoesäure und 35 ml Eisessig werden 3»5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,6 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 225 - 228⁰C, der aus Äthanol und Äthanol/Wasser zu weißlichen Kristallen umkristaliisiert wird, Schmp. 253j5-255°C.

C₂₅H₁₉IfO₂

Ber.i C 82,17 jS H 5,24 ^cf> Ή 3,83 $>

: C 81,51 ?S H 5,32 $ H 3,80 5»

Beispiel 2

^a) 2-PIienaeylo-clohexanon

Eine Lösung von 60,9 g (0,31 Mol) Phenacylbromid in 150 ml loluol · wird unter Rühren und Rückfluß zu einer Lösung von 46,6 g 1-?yrrolidin-1-cyclohexen in 150 ml Toluol getropft. Die Mischung wird

2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 150 ml Wasser verdünnt,

3 Stunden "bei Rückfluß ^ekoclit und gekühlt.. Die Schichten v/erden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ü/fcher extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und zu einem Öl eingeengt. ITach der Destillation v/erden 42,1 g (64 fo) einer orangefarbenen Flüssigkeit mit einem Kochpunkt von 135 - 141°4(0,05 miß) erhalten, die erstarrt. Each Uailiristallisieren aus Äther/Petroleunäther v/erden braune Kristalle erhalten, die bei 44 - 45⁰C schmelzen.

77,78 $ H 7,41 £ 77_;73 £ H 7,53 £

C14H1	6°	2	C
Ber. :			C
Gef.s

^09837/

1 -(3-Oar "boxy phenyl) ~2-phen;7l-4,5,6,7 -1 e tr ahy άτ2ΐί)$οί$ 7 1

Eine Lösung yon 10,8 g (0,05 UoI) 2-Phenacylcyclohexanon, 6,85 g (0,05 Mol) in-Aminotienzoesäure und 30 ml Eisessig wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. 5»7 g (56 f°) kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 191-193⁰C werden erhalten*

Ber,:	O	3	79	,50 f>	H	5	,99 ?°	Έ	4,	42
Gef.:	G	79	,16 io	H	6	,09 io		4,	40
Beispiel

1 - (2-Me thoxy carbonylphe nyl) -2-phenyl -4,5,_6,7-te tr ahyd ro ind ο 1

CO₂CH₇

Eine Lösung aus 10,8 g (0,05 Hol) 2-Phenacylcyclohexanon, 7,55 g (0,05 Mol) Me thy!anthranilsäureester und 30 ml Eisessig wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Wasser verdünnt, Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Me vereinigten organischen Phasen werden mit einer 17atriui.ihydrogenk8.r"bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat

409837/1042

getrocknet und zu einem Öl eingeengt, ITach ehromatogr aphis eher Reinigung über Kieselgel mit Toluol als Eluiermittel warden 2,91 g (18 io) eines gelben Öls erhalten.

Ber.:	4	C	79	,76	io	H	6	,34 ?
Gef.:	C	79	,29		H	6	,54 5
Beispiel

4,25 5,91

1-(4-Carboxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7~te trahydroindol

Eine Lösung aus 10,8 g (0,05 KoI) 2-Phenaeyicyclohexanon, 6,65 g (0,05 Mol) p-Aminobenzoesäure, und 30 ml Bisessig wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitat und gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,85 g (37 #) hellgelbe Kristalle mit Schmp. 244 - 246⁰C.

Ber.: Gef.:

C 79,50 fo H 5,99 C 79,30 <p H 6,09

ff 4,42 ff 4,53

Beispiel 5

1 -(5-Carboxy-4-hyaro3Cjr_iphen,Yl) -4_; 5-d.ihy dr o~2«-phenylbenz [g ]indoJ.

CO₂H

409837/1042

~ 25

Eine Mischung aus 20,0 g (0,076 Mol) 2-Phenacyl-1-tetralon, 11,6 g (0,076 Mol) 5-Aniinosalicylsäure und 70 ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitat, gekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt und filtriert. 3!)er Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet* 15»5 g eines Feststoffes mit dem Scfrrap. bei 215~218°C werden erhalten. Nach TJmkristallisiereh aus Benzol-eyclohexan ist die Ausbeute 6,5 g (22 $έ) ,gelbe Kristalle, Schmp. 245 - 247⁰C

Ber.:	6	C	78,	72	*	H	5	,02	π	3	£>"7 c£ ,Of yo
Gef.i		C	79,	02		H	5	,04	υ	3	,47 fo
Beispiel
1~(4-Carl	Y-''	5-ty	dri	henv		-2-T	iyl-4,	,5	,6,7-tet^ahydroinaol

CO₂H

Eine Lösung aus 32,4 g (0,15 Mol) 2-Phenacylcyclohexanon, 23,0 g (0,15 Mol) 4-Aminosalicylsäure und 90 ml Eisessig wird 7 Stunden unter Eückfluß erhitzt, gekühlt, mit 90 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ä"therlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol-Ä'thanöl umkristailislert. Man erhält 3,36 g (7 fi) gelobe Kristalle,

Schmp.	193 -	C	195	0Xi.	H	5	,74 Ιο	IT	4	,20
C21H19	Δ 3	G			H	5	,81 £	N	4	,00
Ber* ί	75,	66 fo
Gef«:	75,	50 ^

Beispiel 7

I- (2-Carboxyphenyl) -4,5-dihydr o-2-phenylbenz fg jindol

CO₂H

-1-

Eine Mischung aus 20,0 g (0,076 Mol) 2-Phenaeyytatralon, 9jS6 g (0,072 Hol) Anthranilsäure und 70 ial Sisessig wird 50,5 Stunden unter Rückfluß ürhitzt und zu einem Öl eingeengt, das aus Ibopropylalkohol auökristallisiert. Man erhält 10,7 g (41 i=) einer festen Substanz, Schmp. 170 - 185°C, ITseh Umlcristallisieren aus Äthanol/Wasser, Isopropylal. iiohol und Cyclohexan/Me tlianol werden 4,0 g gelbe Kristalle erhalten, die bei 22?,5 - 224,5⁰C schmelzen

Ber	• • ·	C	8	82	,17 fo	H	5	,24 7°	Έ	3	,83
Gef	• ■ «	C	81	,76 <fo	H	5	,30 £	Ή	3	,82
Bei	spiel

1 - (4-3in:e thylpho sphinyliae thoxycarbonylphenyl) -4,5-dihydro-2
phenylbenz[g]indol

C0₂CH₂P0(CH₃)₂

409337/1042

Eine Mischung aus 2,6 g (0,01 Mol) 2-?henacyl/(;etralon, 2,3 g (0,01 BIoI) Dimethylphosphinylmethyl-p-anlnobenzoesäureester, 0,4 g p-!Doluolsulfonsäure und 250 ml trockenes Toluol wird 73 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf etwa 100 ml eingeengt, mit 25 ml Cyclohexan verdünnt und gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und 2,6 g (57 fi) eines Feststoffes, Schrap. 171 - 173⁰C, werden erhalten. !lach Umkristallisieren aus Cyclohexan-Benzol werden hellgelbe Kristalle erhalten, die bei 180 181⁰C schmelzen.

Ber.:	9	C	73	,83	1*	H	5	,75	IT	3	,08
ßef.:	C	73	,75	Io	H	5	,56	K	2	,94
Beispiel

1-(_i3.~.C£trboxy-4-hydroxyphe_iriyl)-2-phenyl--4,5,6,7-te trahydroindol

CO₂H

Eine Lösung γοη 49,7 g (0,23 Hol). 2-Phenacylcyclohexanon, 35_}2 (0,23 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 135 ml Eisessig wird unter Stickstoff 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es fällt ein Peststoff aus, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert wird. 46,0 g (60 ^c/a) schwachgelbe Kristalle werden erhalten, Schmp. 209 - 211⁰C.

Ber.: C 75,66 # H 5,74 £ IT 4,20 # Gef.: C 75,61 $ H 5,75 # IT 4,30 #

409837/1042

Beispiel 10

1 -( 3~C3rboxy-4-methoxyphenyl) -2-phenyl-4- , 5, 6,7-tetrahydroindol

Zu einer Mischung aus 5,86 g (0,018 Mol) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 2,49 g (0,044 Mol) pulverisiertes Kaliumhydroxid und 50 ml Aceton wird unter Rühren 10 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,31 g (0,042 Mol) Dimethylsulfat in 15 ml Aceton zugetropft. Each 3 Stunden wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser suspendiert und die Mischung mit Sssigester extrahJ. ert. Die organische Phase wird mit NatriimhydrogencarbOnatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 6,3 g 1-(4-Me t-hoxy-3-me thoxycarbonylpheiryl) -2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol in I'orm eines bernsteinfarbenen Öls eingeengt.

Eine Mischung aus diesem Öl sowie 50 ml Methanol, 20 ml Wasser und 2,13 g (0,038 Hol) Kaiiumhydroxid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf etwa 50 ml Volumen eingeengt, mit Y/asser verdünnt unä mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Peststoff wird gesammelt. und aus Acetonitril umkristallisiert. 3,6 g (51 P) kristalline Substanz werden erhalten, Schmp. 179 - 189⁰G.

O22H21I	: G	76,06 f,	H	6,09 fo	IT	4	,03
Ber. :	C	75.34 fo	H	6,08 fo	Ή	4	,03
Gef.:

Be_isiiiel__JJ_

1~(4-Acctoxy-3-carbox;/s-hgn.yl) ~2-phen:,-l-4₁5,6 _t7~tetrahydroindol·

409837/1042

CO₂H

OCOCH,

Eine Mischung aus 25,0 g (0,075 Mol) 1-(3~0arboxy-4~hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol und 225 g (2,25 Mol) Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 200 ml Tetrahydrofuran verdünnt und in 3 1 Wasser gegossen. Ss scheidet sich ein Öl ab, das langsam erstarrt. ITach Umkristallisieren aus Essigsäure wird eine braune Substanz erhalten, Schmp. 155 - 16S⁰C.

Ber.: C 73,58 $ H 5,64 # H 3,73 #

Gef.: C 73,37 $ H 5,58 $ IT 3,78/.

Beispiel 12

1-(4~Hydroxy-3-raethoxycarbony!phenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetra~ hydroindol

Chlorwasser stoff gas x^f/ird 2 Stunden lang durch eine kochende Mischung aus 25_?0 g (0,075 Mol) 1»(3-0arboxy-4-hydroxyphenyl)·

408837/104?

2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol und 750 ml Methanol geblasen. Die Mischung v/ird unter Rückfluß 18,5 Std. erhitzt, gekühlt und filtriert. 19,6 g (75 i>) eiiier weißen Substanz werden erhalten.· !lach Umkristallisieren aus Methanol v/erden farblose Kristalle erhalten, Schmp. 141-142⁰C.

Ber.: C 76,06 i° H 6,09 1° $ 4,03 & Gef.: C 76,0Of₃ H 6,03 ^ Ii 3,91 Ψ

_11

1 ~ (4-IT j Iv-Dirne thylthiocarbamcy lo::y-3-me thoxycarbonylpheiiyl) -2··- phenyl-4»5,6,7-tetranydroindol

Sine rlischung auc 3,47 g"(0,01 IUoI) 1-(4-Hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl)-2-phenyl-4,5_s6,7-tetrahyc.2Oii-:dol, 3,36 g (0,03 Mol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2joctan. 3,70 g (0,03 Hol) U,N-dimethylthio~ carbamoyl chlor id und 20 ml trockenes Dimethylformamid Yfird z\?e± Stunden lang auf 60⁰C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und aus Benzol ausgezogen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Hach Ümristallisißreti aus Methanol erhält man 2,8 g (65 fo) einer farblosen Substanz, Schmp. 163 - 164°C

Ber. : C 69,10 # H 6,03 ⁰A Gef.: C 69,23 <fo H 5,96 ^c/o

6,45 6,35

409837/1042

Beispiel 14

1-(4-H,H-Dime-thylcarbamoylthio^-me fchoxycarbonylphenyl) -2-phenyl--4,5,6,7-te trahydroindol

kjN(CH₅)₂

9,0 g 1 ~(4-H,H-Dimethylthiocarbar-oyloxy-3-niethoxycarbonylphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol v/erden 2 Stugnden lang auf 220 - 23O⁰C, abgekühlt und rait Iscpropylalkohol behandelt. 6,9 g (77 5») einer gelben Substanz werden erhalten. !fach Umkristallisieren aus Äther v/erden farblose Kristalle erhalten, Schmp. 140 ■

1410O.	) S	C	15	69	,10 1o	H	6	,03 i»	Έ 6	,45
Ber.:	0		68	,95 $	H	6	,23 fo	Ii 6	,37
Gef.:
Beispiel

1 -('3-0arboxy-4-niei-captopherx;fl)~2-phenyl-4₁5 , 6,7-tetrahydroindol

CO₂H

Eine Mischung aus 3,7 g (0,009 KoI) 1-(4-lT,H-Diiiie1;hyl3erbanioylthio-3-methoxycarbonylplieiiyl)-2-phenyl-4_F5 ₉6,7-tetr£iliyäroindol, 2,4 g

837/10^2

(0,04 Mol) Kaliurahydroxid, 35 ml Methanol und 10 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und angesäuert. Die ausfallende Substanz wird gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (54 $) farblose Kristalle, Schiap. 186 - 188⁰C.

ET 4,01 $> Έ 3,96 $

Ber. :	C	72	,18	Io	H	5	,48
Gef.:	C	72	,02	?o	H	5	,56
Beispiel	16

1 -(3=0ar"b ο xy-4-hy droxyphe nyl) - 2 -phenylindol

CO₂H

Eine Mischung aus 3,33 g (0,01 Mol) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)· 2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 4,0 g 10biges Palladium auf Kohle und 250 ml Xylol wird drei Tage lang unter Rühren und Stickstoff am Rückfluß erhitzt, filtriert und zu einer festen Substanz eingeengt, Nach Verreiben mit Cyelohexan werden 2,4 g (73 fo) einer Substanz erhalten, -die bei 210 - 212⁰C Schmilzt, üi'ach Umkristallisieren aus Essigsäure werden farblose Kristalle erhalten, Schmp» 213,5 - 214,5⁰C.

Ber.:
Gef.

C 76,58
G 77,09

H
H

4,59 4,62

Ν 4,25 f° Ή 4,22 fr

U0 9837/1042

Beispiel 17

1~(4-Acetoxy-3-carboxyphenyl)-2---phenylindol

OCOCH,

Eine Mischung aus 8,25 g (0,025 Mol) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylindol und 76,5 g (0,75 Mol) Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, mit 75 ml Tetrahydrofuran verdünnt und an 1 1 Wasser gegossen. Es scheidet sich ein öl afc, das innerhalb von 2 Tagen erstarrt . Die Substana wird gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert. 4,8 g (52 io) farblose Kristalle werden

erhalten,	Schmp. 178 -	18	180"	C.	H 3*77
Ber.i	C 74,38 io	H	4,62 io	K 4,14
Gef·:	C 74,29 <P	H	4,91 io
Beispiel
a.) 2-(p-Bromphenacyl) -cyclohexanon

Eine Suspension von 50 g (0,18 Mol) p-Bromphenacylbromid in 215 ml 2oluol wird in kleinen Portionen unter Rühren zu einer kochenden Lösung von 27,2 g (0,18 Mol) 1-Pyrrolidin-i-cyclohexen in 90 ml Toluol gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit 90 nil Wasser verdünnt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird

409837M(H?

mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das erstarrt. Each Umkristallisieren aus Cyclohexan-Äthanol werden 19,8 g (37 $>) farblose Kristalle erhalten, Schmp. 78 - 8O⁰C.

Ber.	* *	C	56	,95 $	H	5	,08
Gef.	C	56	,88 #	H	4	,99

Br Br

27,12
27,37

b) 2-(4-Bromphenyl)-1-(3-Carboxyphenyl)-4,5»6,7-tetrahydroindol

Eine Mischung aus 44,3 g (0,15 Mol) 2-(p-Bromphenacyl)cyclohexanon, 20,6 g (0,15 Mol) m-Aminobenzoesäure, und 90 ml Eisessig wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Man erhält 13,8 g (23 ⁰Pi einer Substanz, die bei 242 - 244⁰C schmilzt, flach UmkristallisEren aus Äthanol-Wässer werden Kristalle erhalten, die bei 242 - 243⁰C schmelzen.

C21H18BrITO	C	2	63	,64
Ber«,:	C		63	,51
Gef.:	1
Beispiel

H 4,55 $ Br 20,20 $ N H 4,66 f, Br 20,15 # N

a) 2-(m-Trifluormethyl-phenacyl)cyclohexanon

3,54 3,47

Eine Mischung aus 15,9 g (0,11 Mol) i-Pyrrolidin-ri-cyclohexen, 28,0 g (0,11 Mol) m-!Drifluormethyl-phenacylbromid und 100 ml

409837/1042

Toluol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Yfesser verdünnt und wiederum 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet und zu einem Volumen von 25 g einer Flüssigkeit eingeengt. Nach der Destillation werden 12,0 g (42 #) einer Flüssigkeit erhalten, Kp (0,075 mm) 137 - 138⁰O.

I)) 1 - (3-.Carboxy-4-hydroxyphenyl) -2~( 3-trif luorme thylphenyl) 4-»5,6,7-t e tr ahydr ο indol

,H

Eine Mischung aus 12,0 g (0,042 Mol) 2-(m-Trifluormethylphenacyl)-cyclohexanon, 6,45 g (0,042 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 30 ml Eisessig wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser verdünnt und der Überstand wird vom sich abscheidenden Öl abdekantiert. Hach Verreiben mit Cyclohexan werden 7,7 g einer Substanz erhalten, Schmp. 215 -225⁰O. Kach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-TCasser beträgt die Ausbeute 4,1 g (47$) Kristalle, Schmp. 223-225⁰C.

3,49 3,61

Ber.j 0 65,83 # H 4,52 $ Gef„: C 65,64 # H 4,71 $

Beispiel 20

a) 2-(p-Methoxyphenacyl)-cyclohexanon

40983771042

33,0 g (0,22 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclohexen werden mit 50,0 g (0,22 Mol) p-Kethoxyphenaoylbromid wie in Beispiel 2 a) zu 45 g (84 Je) kristalline. Substanz umgesetzt. Schmp. 98 - 99⁰C.

b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

CO₂H

Eine Mischung aus 24,6 g (0,1 Mol) 2-(p~Methoxy-phenacyl)cyclohexanon, 15,3 g (0,1 Mol) 5-Aninosalicylsäure und 100 ml Eisessig wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. 14,4 g (40 $>) kristalline Substanz werden erhalten, Schmp. 219 - 221⁰C.

Ber.: C 72,71 ί* H 5,82

Gef,: C 72,78 £ H 5,87

Beispiel 21

a) 2-Phenacyl--cyclopentanon

3,85 3,94

409837/1042

Eine Lösung von 72,4 g (0,36 Mol) Phenaoyrbromid in 175 ml Toluol wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer köchenden Lösung von 50,0 g (0,36 Mol) 1-Pyrrolidiri~1-cyclopenten und 200 ml Toluol getropft. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, vorsichtig mit 200 ml Wasser verdünnt, erneut 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und su einem öl eingeengt. Nach der Destillation werden 24,8 g (34 $) einer Flüssigkeit erhalten; Kp. (0,05 mm) 138 - 14O⁰C.

b) 1-(3~Carbosy~4-hydroxyphenyl)-2~phenyl-1,4,5,6-tetrahydrocyelopenta[b]pyrrol

CO₂H

Eine Mischung aus 20,5 g (0,1 Mol) 2-Phenacylcyclopentanon, 15?3 g (0,1 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 60 ml Eisessig wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhaält 9,5 g ( 30$) kristalline · Substanz, Sehmp. 198 - 199⁰O.

H 4,39 56 IT 4,45 1°

2-(4-Bromphenyl)-1.-(3~carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

Ber«:	C	22	75	,22	*	H	5	,37
Gef.:	O	75	,19	ίο	H	5	,40
Beispiel

409837/104?

CO₂H

Eine Mischung aus 44,3 g (0,15 Mol) 2-(p-Bromphenacyl)-cyclohexanon, 23»0 g (0,15 Mol) 5-AmInosalicylsäure und 115 ml Eisessig wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäure uiakristallisiert. Man erhält 11,9 g (19 $) braune Kristalle, Schmp. 231-232⁰C.

Br 19,42 ?δ Η 3,40 Br 19,23$ N 3,44

3er. j C 61,17 Si H 4,37 Gef.i 0 61,17 ^ H 4,27

Beispiel 23

1-(3-Carboxy-4-hydrcxyphenyl)-2-(4-cyanophenyl)-4,5,6,7-tetra hydro ind öl

CO₂H

)H

Eine Mischung aus 6,18 g (0,015 Mol) 2-(4-Brojnphenyl)-1-(3-Cart>oxy-4-hydroxyphenyl)-4,5,6.7-tetrahydroindol, 1,6 g (0,018 Mol) Kupfercyanid und 10 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden am Rück- ,

409837/104?

fluß erhitzt, in eine Lösung von 3 g Natriumoyanat und 10 ml Wasser gegossen und nach 5 Minuten mit 46 ml Wasser verdünnt. Die lösung wird mit Salzsäure auf pH 1 - 2 angesäuert und die ausfallende Substanz wird gesammelt, lach Umkristallisieren aus Kr igsäure werden 1,21 g (23 ^) kristalline Substanz erhalten,

Si-:-mp. 242 -	244	,73 $>	H	5	,06	H	7	9
Ber.: C	73	,89 $	H	5	,09	ir	7	,73
Gef.: C	72
Beispiel 24		a) i-Phenacyl-2-tetralon

Eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) Phenacylbromid und 65 ml !Toluol wird während 30 Minuten unter Rühren zu einer kochenden Lösung von 20 g (0,1 Mol) 1~(3,4-rMhydro~2-naphthyi)pyrrolidin und 50 ml !Doluol gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit 50 ml Wasser verdünnt, nochmals 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit Benaol extrahiert und die organische Lösung wird getrockne und zu einem Öl eingeengt, lach Kristallisation aus Petroleuinäther/ Ither von 30 - 60⁰O werden 16,7 g (63 $>) braune Kristalle erhalten, Schmp. 48 - 52⁰C.

b) 3-( 3-0arboxy-4-hydroxyphen;yl)-4 * 5-dihydro-2-phenylbsnz[e linclol

409837/1042

CO₂H

Bine Mischung aus 16,6 g (0,063 Mol) i-Phenaeyl-2-tetralon, 9,65 g (0,063 Mol) 5-Aminosalicylsäure u*ia 60 ml Eisessig wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert. Die gewonnene Substanz wird mit Essigsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäure umkr-istalii-siert. Man erhält 16,3 g (68 fo) kristalline Substanz, Schmp» 223 - 225⁰C

Ber.;	O	78	,72	J*	H	5	,02 i>	a	3	,67
Gef ♦ ί	C	78	,53		H	4	,97 $		3	,73
Beispiel	25

4,5-Dihydro~3-(4-liydroxy~3-niethoxycar"bonylphenyl)-2-phenylbenz [e]

indol

CO₂CH₃

Wasserstoffgas wird 1 Stunde lang unter Eühren durch eine kochende Mischung aus 30,0 g (0,08 Mol) 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)~4_f5-dihydro-2~phenylbena[e]indol und 790 ml Methanol

409837/1042

geschickt. Die Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß gerührt, gs~ kühlt und filtriert. Man erhält 28,4 g (91 fo) einer Substanz, die nach Umkristallisieren aus Acetonitril farblose Kristalle ergibt. Schmp. 164,5 - 165,5⁰C.

C26H21IiO	3	C.	78,	97	*	H	5	,35 1>	IT	3	,57
Ber.:	C	79,	16		H	5	,47 $	H	3	,56
Gef.:	26
Beispiel

4,5-Dihyäro-3-(4-li,E"~dimethylthiocarbamoyloxy~3-"iiiethoxy-car^onylphenyl)-2~phenylbenz[e]indol

Eine Mischung aus 21,4 g (0,054 Mol) 4,5~Dihydro-3-(4-hydroxy-3-metho2cycarbonylphenyl)-2~phenylbenz[e]indol, 18,3 g (0,16 Ivlol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oetan, 100 ml DimethyIformamiä und 20,7 g (0,16 Mol) iijH-Dimethylthiocarbamoylchlorid wird 45 Minuten bei 60⁰O gerührt, gekühlt, mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer festen Substanz eingeengt. Fach Umkristallisieren aus Acetonitril werden 11,7 g (45 ^cß>) weißliche Kristalle erhalten, Schmp. 222-

2240C.	2°3S	72	,17	*	-	H	5	,43	*	Έ	5	,81	36
C29H26U	C	72	,45	*	H	5	,35		Bf	5	,97
Bor«:	C
Gef.:

409837/1042

Beispiel 27

4,5-I>ihydro-3-(4-li»N-diiaethylcarbajnoylthio-3-niethoxycarbonylphenyl)-2-phenylbenz[e Jindol

Unter Stickstoff werden 10,1 g (0,021 Mol) 4,5-Dihydro~3~(4-ΪΓ, IT-dime thylthiocarbaiaoyloxy--3--iae thoxycarbonylphenyl) -2-phenylbenz[ejindol 50 Minuten bei 220 - 225⁰O erhitzt. Nach Verreiben der so erhaltenen Substanz mit Methanol werden 9>5 g (94 #) eines gelben Produktes erhalten. Bach Umkristallisieren aus Acetonitril werden weißliche Kristalle erhalten, Schmp, 203-204»5°C

Ber.:	C	72,	17 %	H	5	,43
Gef.i	α	72,	55 Io	H	5	,33
Beispiel	28

5,81 5,97

4,5-3)ihydro-3-( 3-äthoxyoarbonyl-4-hydroxyphenyl) -2-phenylbenz [e ] indol

OH

409337/104?

Eine kochende lösung von 7,5 g (0,02 Mol) 3-(3~Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-<iihydro-2~phenylbenz[e] indol und 200 ml Äthanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, danach 26 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die sich abscheidende Substanz wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält4»1 g (51 fo) weißliche Kristalle, Schmp. 134 - 135⁰C

C27H23 3	C	79,	-	20 $>	H	5	,66	*	N 3	,42
Ber.s	C	79,	11 #	H	5	,70		H 3	,58
Gef.:	29
Beispiel

1-Acetyl-3~(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro~2-phenylhenz[e] indol

COCH,

CO₂H

OH

Unter Stickstoff wird eine Mischung aus 1,25 g (0,0033 Mol) 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2~phenylbenz[e]indol, 1 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,1 g p-Soluolsulfonsäure · 6 Sage bei Raumtemperatur gerülirt. Die ausfallende Substanz wird gesammelt, mit Essigsäure und Petroleumäther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,23 g ( 16 ^) 3-(4-Acetoxy»3-carboxyphenyl)-1-acetyl-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol erhalten. Uach Einengen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol-Wasser liegt die Ausheute bei 0,25 g (18$) kristalline Substanz, Schmp. 223-226⁰C.

Ber,:	0	76	,58	1*	H	VJl	s 00	Si	N	3	,31
Gef.:	G	76	,29	H	Ul	,17	*	H	3	,26

409837/1042

Beispiel 30

3-(4-Acetoxy-3-carboxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenyrbenzTe lindol

CO₂H

OCOC

Eine Mischung aus 26,2 g (0,069 Mol) 3-(3-Carbozy-4-hydroxyphenyl)· 4,5--dihydro-2-phenyrbenz[e] indol und 204 g Essigsäui-eanhydrid wird 4 Stunden bei 75⁰C gerührt, abgekühlt, mit 34 g Wasser behandelt, so lange (mehrere Stunden) gerührt, bis sich eine Lösung bildet und über liacht stehen lassen. Die sich abscheidende Substanz v/ird gesammelt, mit Essigsäure und Petroleumäther gewaschen und getrocknet» Es werden 26,7 g (91 f°) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 194 - 196⁰C.

Ber.:
Gef,:

C 76,58
C 76,42

H 5,00 <fo H 5,06 $

3,31 3,21

Beispiel 31

3-(3-Carboxy-4-hydroxypheriyl)-2-phenylbenz[e] indol

409837/1042

Unter Stickstoff wird eine Mischung aus 7,6 g (0,02 Mol) 3-(3-Carboxy-4"hydroxyphenyl)~4,5-di]iydi?i-2-phenylnenz[e] indol, 9,1 g 10biges Palladium auf Kohle und 350 ml Xylol unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das liltrat wird auf ein Volumen von 135 ml eingeengt und abgekühlt. Die ausfallende Substanz wird gesammelt und aus Xylol umkristailisiert. Es werden 3,6 g (48 ^cß>) gelbe Kristalle erhalten, Schmp, 241,!

-242,5VC	•	C	32	79,14 0Jo H 4,52 $
Ber.:	C		79,76 $ H 4,58 <f»
Gef. ϊ
Beispiel	Phenylphenacyl)-cyclohexanon
a) 2-(p-

3,69 3,76

27,4 g (0,18 Hol) i-Pyrrolidin-i-cyclohexen und 50 g (0,18 Mol) p-Phenylphenacylbromid werden wie in Beispiel 2 a besehrieben zu 23,6 g (45 $) kristalline · Substanz umgesetst. Schmp«108-112⁰O. b) 2-(4-Diphenyl)-1-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

409837/101?

Unter Stickstoff atmosphäre wird eine Mischung aus 23,4· g (0,08 Mol) 2-(p-Phenylphenacyl)cyclohexanon, 12,2 g (0,08 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 80ml Eisessig 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Essigsäure und Wasser ' gewaschen, getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden 8,2 g (22 ^CJ>) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 192-199

Ber.: Gef .i

H 5,66 Ji- IF 3,42 H 5,68 $ H" 3,15

C 79,20 <$>
C 79,63 #

Beispiel 33

a) 2-(m-Me thoxyphenacyl)-cyclohexanon

OCH,

33 g (0,22 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclohexen und 50 g (0,22 Mol) m-MethojcyphenacyllDroHiid werden wie in Beispiel 2 a "beschrieben zu 31,2 g (58 fo) eines bernsteinfarbenen Öls umgesetzt, Kp. (Q,15nnn) 178 - 182⁰C.

b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-4 »5,6,7-

tetraliydroindol .___

)H

409837/104?

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 24,6 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxyphenacyl)cyclohexanon, 15,3 g (0,1 Mol) 5~Aiaino~ salicylsäure und 65 ml Eisessig zwei Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die sich abscheidende Substanz wird gesammelt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden 23,4 g (65 $) kristalline Substanz

erhalten	, Schmp.	C 72	34	175 -	- 177V	Ό.	a) 2-Phenacyl-cycloheptanon	,82	*	H 3,	85
C22H21HO	4	0 72					,80	*	S 3,	91
Ber.:	,71 io	H	5
Gef.:	,79 #	H	5
Beispiel

64,1 g (0,4 Hol) 1-Pyrrolidin-i-cycloheptsn und 79,2 g (0_s4 KoI) Phenacylbromid werden wie in Beispiel 2 a beschrieben zu 22*8 g (25 ^cfo) braune * Kristalle unigesetzt, Schmp. 42 - 44⁰C.

b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-1,4 > 5 _s 6,7 $ 8-hexahydro-2«phenyl cyclohepta[b] pyrrol

CO₂H

409837/104?.

Unter Stiekstoffatmosphära wird eine Mischung aus 18,4 g (0,OS Mol) 2-Phenaeyl-eycloheptanon, 12,1 g (0,08 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 140 al Eisessig . 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die sich abscheidende Substanz wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ss werden 16,5 g (59 $) gelbe Kristalle erhalten, Schmp. 238 - 259⁰O.

Ber.i C 76,08 # H 6.05 # N 4,03 Gef.i G 75,72 9ö H 6,10 $ Έ 4,18

Beispiel 35

^a) 2-(p--0hl''rphenacyl) cyclohexanon

Me Umsetzung von 69*5 g (0,46 Mol) 1-Pyrrolidin. -1-eyclohesen und 100 g (0,46 Mol) p-Kihlorphenacylbroiaid nach deia in Beispiel 2 a beschriebenen Verfahren ergibt 82,4 g (72 γ>) an braunen Kristallen, Schmp. 56 - 58°C (Äther-Petroläther).

"b) 1 _ (3-Carboxy-4-hydr oxyphenyl) - 2- ( 4-phlorphenyl) -4,5,6,7-te trahydroindol

Cl

OH

Eins Mischung aus 37,6 g (0,15 KoI) 2-(p-Chlorplienacyl)cyclohexanol. 23fO g (0,15 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 215 ml Eisessig vrira 4 Stünden am Eückfluß erhitzt und gelriihlt. Die abgeschiedene Sub .-

409837/1042

stanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure und Äthanol umkristallisiert. Es werden 26,2 g (48 ?£) gelbe Kristalle erhalten, Schmp. 242 - ⁰

Ber.:
Gef. $

C 68,57 $ H 4,90 fo Cl 9,66 C 68,65 °/o H 4,88 £ Cl 9,56

Beispiel 36

a) 2-(Q-Methoxyphenacyl)cyclohexanon

I '

OCH

H" 3,81 N 3,85

Die Umsetzung von 19?6 g (0,13 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclchexen und 30,0 g (0,13 Mol) o-Methoxyphenacylbromid nach dem in Beispiel 2 a beschriehenen Verfahren ergibt 17»7 g (55 /0 einer halbfesten Substanz.

b) 1-(3~Carboxy-4~hydroxyphenyl)-2~(2-methoxyphenyl)-4_f5,6,7-te trahydr oindol _____

OCH,

CO₂K

Eine Mischung aus 17,7 g (0,072 Mol) 2-(o-Methoxyplienacyl)cyclohexanon, 11,0 g (0,072 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 90 ml Eisessig wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgeMihlt·

409837/104?

Die abgeschiedene Substanz wird gesammelt, mit "v/asser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Bs werden 0,2 g (1 $>) einer braunen Substanz erhalten, Sciuap. 212 - 214⁰C.

Ber.:	C	72	,73	*	H	5	,79	*	H	3	,86
Gef.:	C	72	,08		ir	5	,69			4	,09
Beispiel	η

2-Phenyl-1 - (5 - carboxy-4-hydr oxy-2-trif luoriae thylphenyl) 4,5,6,7-tetrahjrdroindol

CF

OH

Eine Mischung aus 6,5 g (0,029 Mol) 5-Amino-4-trifluormeth.yl-salieylsäure j 6_t35 g (0,029 Mol) 2-Plienacyleyclohexanon und 30 ml Eisessig wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, Der Filterkuchen wird aus Essigsäure uakristallisiert. Man erhält 4,6 g (39 5») goldfarbene "Kristalle, Schmp. 188 - 190⁰C.

C₂₂H₁₉P₅

Bei", s
Gef·:

C 65,83 Ji C 65ί90 ^

H 4,52 H 4,51

3,49 # 3,54 $

Beispiel 38

a) 2- (p-Fluorphenacyl) c;y clohexanon

409837/10Λ2

Die Umsetzung von 18,1 g (0,12 Mol) 1-Pyrrolidin-i-eyclohexen und 25,0 g (0,12 Mol) p-Fluorphenacylbromid nach dem in Beispiel 2 a beschriebenen Verfahren ergibt 17,9 g (64 #) einer Substanz.

b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(4-i'luorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

CO₂H

OH

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine lösung von 17»9 δ (0,077 Mol) 2-(p-Fluorphenacyl)cyclohexanon, 11,8 g (0,077 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 90 ial Eisessig 4 3/4 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Wasser gewaschen und auo Essigsäure umkristallisiert. Es werden 10,0 g (37 $) gelbe Kristalle erhalten, Schmp» 239-24O⁰C.

Ber.:
G-ef.s

C 71,79 1o H 5,13 C 70,83 $ H 5,09

5,47 4,92

3,99 3,92

409837/1042

Eine Lösung von 50 g (0,23 Mol) p-Methylphenacylbromid in 120 ml trockenes Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlung innerhalb · . einer halben Stunde zu einer Lösung von 35»4 g (0,23 Mol) 1-Pyrrolidin-1-cydohexen in 200 ml Dimethylformamid so zugetropft, daß die Temperatur bei 25⁰O gehalten wird. Nach 5,5 Stunden wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt· Nach Destillation werden 28,5 g (53 f<>) einer Flüssigkeit erhalten, Kp. (0,2 mm) 161 - 165⁰C, die erstarrt (Schmp. 65 - 70).

b) 1 - ( 3-Car 1)0X7-4—hydroxyphenyl) -2- (4-me thy !phenyl) -4 »5,6,7-tetrahydroindol

OH

Eine Mischung a.us 23 g (0,1MoI) 2-(p-Methylphenacyl)cyclohexanon, 15,3 g (Qi1 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 100 m& Eisessig wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert, Die so erhaltene Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und 23_s0 g (66 #) gelbe Kristalle werden erhalte^ Schmp. 212,5 -

214,5⁰C.

C 76,06 f>
C 76,30 J5

H 6,09 $ H 6,13 $

H N

409837/1042

Die Umsetzung von 61,0 g (0,30 Mol) 4-(tert.-Butyl)-1-cyclohexen und 59,7 g (0,30 Mol) Phenacylbromid nach dem in Beispiel 39 a "beschriebenen Verfahren ergibt eine Ausbeute von 31 »7 g (39 $)» Schmp« 127 - 129°0 (Äthanol).

b) 5-(tert.~Butyl)-1-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)--2-phenyl-4»5j6,7-tetrahydroindol

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 20,0 & (0,074 Mol) 4~-(tert.~Butyl)-2-phenaeylcyclohexanon, 11,3 g (0,074 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 132 ml Eisessig 2 Stunden am Hückfluß erhitzt» gekühlt und anschließend filtriert. Die erhaltene Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und es v/erden 19,9 g (69 i°) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 260 - 262⁰C.

H 6,94 fi ΪΤ 3,60 H 6,99 1° H 3,64

5- (tert♦ -Butyl)-1 -.(3-oarbo3cy-4-hydroxyphenyl )-2-phenylindol

C25H27HO	3	0	77	,12
Bsr.:		C	76	,90
Gef .ϊ
Beispiel	41

409837/1042

CO₂H

Unter Stickstoffatmoaphäre 7/ird eine Mischung au3 16 g (0,041 Mol) 5-(tert.-Butyl)-1-(3-earboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 8 g 10biges Palladium auf Kohle und 1,6 1 Xylol 23 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach filtriert. Das Piitrat wird auf ein Volumen von 400 inl eingeengt, gekühlt und filtriert. Es werden 13,0 g (82 fo) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 275 - 276⁰C. !fach Umkristallisieren aus Acetonitril werden Kristall

erhalten,	Schmp.	271	- 273'	*	S- 3,6 N 3,8
Ber.i C Gef.i C	77,90 78,42	*	H 6, H 6.	Beispiel 42 a) 1 -( 3,3-Dime thyl-2-oxobut.yl) -2-t	etralon
»01 ,09

Die Umsetzung von 17j9 g (0,1 Mol) 1-Brom-3,3-dimethy1-2-butanon und 19_S9 g (0,1 Mol) 1-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-pyrrolidin nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt 15,6 g (64 ^CP) einer !Flüssigkeit mit dem Kp. (0,07 mm) bei 149 - 151°C.

b) 2-(tert.-Butyl)-3-(3-earboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydrobenz[e] inc!öl

409837/10Λ2

CO₂H

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 15,2 g (0,062 Mol 1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-tetralon, 9_S5 g (0,062 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 50 ml Bisessig 1.5 Stunden am Rückfluß erhitzt_y gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Essigsäure und Petroleumäther gewaschen und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 10,4 g (46 °ß>) weißliche Kristalle, Schmp. 258 ~ 26O⁰C.

Ber.:
Gef. ·.

C 7β,43 Ίο C 76,38 fo

H 6,41 H 6,39

N 3,88 f* H 4,02 #

Beispiel 43

1 ~(3-Carboxy-5-chlcfr-4-hydroxyphenyl) «2-ph8nyl-4 ₅ 5 ₅ 6,7-tetrahydroindol

Cöui

409837/104?

Eine Mischung aus 10,3 g (0,047 Mol) 2-Phenacyleyclohezanon, 8,8 g (0,047 Mol) 5-Amino-3-chlorsalicylsäure und 45 al Eisessig wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird aus Acetonitril uinkristallisiert und ¹3»3 S (77 f°) kristalline Substanz werden erhalten, Sehmp. 223 - 225⁰C

Ber.: C 68,57 # H 4,93 # N 3,81 $ Gef.j 0 68,62 <?o H 4,90 fi Ή 3,83 &

Beispiel 44

S-) 2-(p-Hydroxyphenacyl)-cyclohexanon

Die Umsetzung von 43 g (0,2 Mol) p-Hydroxyphenacylbromid und 30 g (0,2 Mol) 1-Pyrrolidin-1-cyclohexen nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt eine Ausbeute von 28 g (61 Schmp. 120 - 125⁰C

b) 1 - (3-Garboxy-4-hy droxyphe nyl) -2- (4~=hydroxyphenyl) -^^,^tl te t r ahydr ο indol _:

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 11,5 g (0,05 Mol) 2~(p~Eydroxyph6naeyl)-cyclohexanon* 7,6 g (0,05 KoI) 5-Aminosalicylsäura und 40 ml Eisessig 1,5 Stimden ain Eückfluß erhitzt,

409837/1 0Λ2

gekühlt und filtriert. Es werden 10,6 g (61 $) Substanz erhalten, Schmp. 214 - 217⁰C. Nach UmkriatallisierKen aus Acetonitril werden Kristalle erhalten, Schmp. 217 - 219⁰G.

Ber. ί
Gef.:

C C

72,19 $> 72,16 #

H 5,48 $ N 4,01 £ H 5,50 $ N 4,37 $>

Beispiel 45

a) 4-Methyl-1-pyrrolidinoyclohexen

Eine Mischung aus 50 g (0,45 Mol) 4-Methylcyelohexanon, 43 g (0,68 Mol) Pjrrrolidin und 150 ml Benzol wird unter azeotroper Destillation des Wassers am Eückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Yakuum werden 72$5 g (98 fo) eines schwach gelben Öls erhalten»

^) ft-Methyl^-phenacylcyclohexanpn

Die Umsetzung von 72,5 g (0,44 Mol) 4-Kethyl-1~pyrrolidin-1-cyclohexen urA 87,6 g (0,44 Mol) Phenacylbromid nach dem in Beispiel 39 a angegebenen Verfahren ergibt 75»5 g (74 ^cß>) eines zähflüssigen Öls.

c) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-5-me thyl-2»phenyl-4,5,6,7-t e trahy dr oindol

CO₂H

OH

409837/1042

Eine Lösung von 50 g (0,22 Mol) 4-Methyl-2-phenacyicyciohe:x:anon, 55»7 g (0,22 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 257 ml Eisessig wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und anschließend filtriert, Die erhaltene Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril uakristallisiert. Eb werden 43,3 g (57 ^cß>) gelbe Kristalle erhalten, Sehrnp. 213 - 215⁰C.

Ber.: C 76,08 °/o H 6,05 # H 4,03 f° Gef.s C 75,73 1* H 6,16 # N 4,05 f

Beispiel 46

1- ( 4~Ace taaido~3-carbox.yphenyl) -2-phenvl—4,5 _f 6,7-te trahr/droindol

IiHCOCH,.

Eine Mischung aus 11_S7 g (0,054 Hol) 2~Phenacylcyclohexanon, 10.5 g (0,054) 2-Acetamido-5--a.i.iinobensoesäure und 50 ml Eisessig wird 4 Stunden aa Paickflufi erhitzt, gekühlt,- mit 15 ml Methanol verdünnt und anschließend filtriert. Die erhaltene Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und es werden 9_}45 (47 $>) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 192 - 194⁰C

G25II	22ΪΓ2Ο3	73	,78	*	H	5	,92
Ber*	: C	73	,56	1*	H	VJl	,96
Gef.	: C

Ii 7,48
»56 >)

7,56 ^

409837/10^2

Beispiel 47-

1 -(4~Amino-3~carbo:Eyphenyl)-2-phenyl-4,5 , 6,7-tetrahydroindol

CO₂H

Unter Stickstoff atmosphäre wird eine Mischung aus 4,0 g (0,011 rlol) 1-(4-Acetamido-3-carboxyphenyl)-2~phenyl~4»5,6,7-tetrahydroindol, 50 ml Äthanol, 10 ml Y/asser und 2 ml konz. Salzsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, mit 100 ml ¥/asser ver-dünnt, auf pH 4 eingestellt und filtriert. JJach Umkristallisieren der so erhaltenen Substanz aus 75/&igem Äthanol werden 0,83 g (23 $) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 205,5 - 206,5⁰O.

CtT W Π

Ber.:	0	75	,88
Gef.i	0	75	,85
Beispiel	48

H 6,06 $
H 6,01 °ß>

8.43 8,45

a) 3-*Acetamido-5-aEinosalicylsäure

Eine Mischung aus 15,0 g (0,063 Mol) 3-Acetavaido~5~nitrosalicylsäure, 8,5 ml konz. Salzsäure, 90 nl Wasser, 600 ml Äthanol mid 1,5 g 5$iges Pd auf Kohle wird "bei einem Druck von etwa 3,5 Atm. (50 psi) eine halbe Stunde hydriert= Hach Abfiltrieren des Katalysators, Zusatz γ on Yfaaser nnä neutralisieren werden 9j6 g (73 f>) einer Sufcstans erhalten,, Schi&p«, 261 - 262⁰O, "b) 1 - (5~Ace taniiao-j-carljosy^-hy arosjiy-phanyi) -2-plieiiyl~4 _Ό 5 _s δ _s 7~

tetr

CELCOHH-

CO₂H

OH

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 10,3 S (0,048 Mol 2-PlIeHaCyICyOlOlIeXaHOn, 10 g (0,048 Mol) 3-Acetaiaido-5-aminosalicylsäure und 70 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, lach Umkristallisieren der so erhaltenen Substanz aus Essigsäure werden 10,5 g (57 $) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 232 - 234⁰G.

Gef.:

C 70,75 1* H 5,68 C 70,54 $ H 5,74

Έ 7,17 ίο ET 7,32 $>

Beispiel 49

1_(5-Brom-3-carboxy~4-hyaroxyphenyi)-2~phenyl-4_s 5,6,7-tetrahydro indol

C- '7 ^ ^r

Sj'l _:2 f U; 0^6 u

S-PiienacTloj olohexanoii. .c-7lsät'.rs imd 50 si Eissesig

«i 7 / 11i 4 /

wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, Nach Umkristallisieren der so erhaltenen Substanz aus Acetonitril werden 7,0 g (46 fo) gelbe Kristalle erhalten, Schmp.

209 - 210vC.	61,17 io.	H 4,40 io	N	3	,40 $>
Ber.: C	61,03 io	H 4,48 io	N	3	,46 °jo
Gef.: C		•
Beispiel 50		a) 4-Methoxy-i-pyrrolidincyclohexen

Eine Mischung aus 44,7 g (0,35 Mol) 4-Methoxy-cyclohexanon, 37,2 g (0,53 Mol) Pyrrolidin und 100 inl Benzol wird unter azeotroper Destillation des Wassers am Rückfluß erhitzte Nach Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum v/erden 55,7 g (88 $) einer Substanz erhalten,. Kp. (0,8 mm) 107 - 109⁰O. "b) 4--Methoxy~2-phen8,cylcyclgh_g>:,anon

Me umsetzung von 61,4 g (0,31 Mol) Phenacylbromid und 55₅7 g (0,31 Mol) 4~Methoxy-1-pyrrolidin-1"Cyclohexen nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt 68,0 g (90 'f) eines bernsteinfarbenen.Öls _c

ο) 1 -(3-Carboxy*4^<5-hydroxyphenyl) -5--me thoxy~2-phenyl-4,5 _s 6,7-tetrahydroindol

409837/1(H?

Eine Mischung aus 24·,6 g (0,1 Mol) 4-Methoiy-2-phenacylcyclohexanon, 15,3 g (0,1 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 80 ml Eisessig wird 1,5 Stunden, filtriert, gekühlt und wiederum filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Essigsäure und Petroleumäther . gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 22,5 g (62 fi) kristalline Substanz erhalten, Schmp. 207 - 21O⁰O.

O₂₂H₂₁NO₄

Ber.: C 72,71 °ß> H 5,82 # Ή 3,85$ Gef.: C 72,60 <fo H 5,89 # K 4,09 #

Beispiel 51

a) 2-(3 »4-Dichlorphenacyl)cyclohexanon

Cl

Die Umsetzung von 28,7 g (0,19 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclohexen und 51,2 g (0,19 Mol) 3,4-Dichlorphenacylbroinid nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt eine Kristailausbeute von 32,6 g (60 <f), Schmp. 78 - 79⁰C (Äthanol).

b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

OH

409837/1042

24C7671

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenacyl)cyclohexanon, 7,7 g (0,05 Mol) 5-Amino~ salicylsäure und 63 ml Eisessig 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, daraufhin gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es v/erden 19,4 g (97 5») gelbe Kristalle erhalten, Schinp. 210 - 211⁰C.

Ber,: C 62,69 # H 4,23 # Cl 17,66 56 Ii 3,48 # Gef.: C .62,81 # H 4,33$ Cl 17,78 36 K 3,62/»

Beispiel 52

a) 2-(p-Bromphenacyl)cyclopentanon

•Br

Die Umsetzung won 24,7 g (0,18 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclopenten, und 50 g (0,18 Mol) p-Bromphenacylbromia nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt eine Kristallausbeute von

20,8 g (41 #), Sehmp. 59 - 61⁰C (Äthanol).

b) 2-(4-Bromphenyl)-1~(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-1,4,5,6-

tetrahydro-cyclopenta[b]p,yi^rol

CO₂H

409837/1042

24C7671

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine lösung von 20,8 *g (0,07 Mol) 2-(p-Broiüphenacyl)cyclopentanon, 10,71 g (0,07 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 88 ml Eisessig 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die so erhaltene Substanz wird an Kieselgel Chromatographiert. Die mit Benzol eluierte Substanz wird aus Äthanol-TCasser unikristallisiert und es werden braune Kristalle

erhalten,	Schmp.	0	60,	21	5 -	- 216	O	C,	Br	20,	10 i> Ii 3,52 $>
C20H16BrIiO3	C	59,						Br	20,	24 # Ή 3,43 %
Ber,:			30	*	H	4	,02 $
Gef.:		70		H	4	,02 0	1-(3-Carboxy-4~chlorphenyl)-2-phenyl-4	,5,6	,7-te trahydroindol
Beispiel

CO₂H

Cl

Eine Mischung aus 21,6 g (0,1 Mol) 2-Phenacylcyclohexanon, 17,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-2-chlorbenzoesäure und 60 ml Eisessig wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Es werden 15,3 g (44 ?») einer hellrosa Substanz gewonnen. Kach Umkristallisieren aus Acetonitril werden schwach rosafarbene Kristalle erhalten, Schmp. 210 - 212⁰O.

Ber. ι C 71,69 $ H 5,16 <fo S 3,98

Gef.: C 71,13 $ H 5,31 $ IT 4,26

Beispiel 54

a) 2-( d -Phenylphenacyl)cyclohexanon

409837/104?

24G7671

Die Umsetzung von 75,0 g (0,5 Mol) i-Pyrrolidin-i-eyclohexen und 68,7 g (0,25 Mol) Oc «Phenylphenaeylbroinid nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Yerfahren ergibt 73 g einer farblosen halbfesten

Substanz«

b) 1-(3-Carboxy~4-hydroxyphenyl)~2_f3-diphenyl~4,5,6,7-tetrahydro-

indol ,

OH

Eine Lösung von 10,5 g (0,036 Mol) 2-(o<-Phenylphenacyl)cyclohexanon, 5,5 g (0,036 Mol) 5-Aininosalicylsäure und 40 ml Eisessig wird 1 2/3 Stunden am Rückfluß erhitzt j gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Petroleumäther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7,3 g (50 <f) schwachgslbe Kristalle, Schmp« 246 - 247⁰C

O27H25UO3	C	79,	20	io	H	5	,66	io	H	3	,42
Ber,:	C	79,	10	*	H	5	,92	io	N	3	,52
Gef.:

409837/104?

Beispiel 55

a) 2-(p-Mtrophenacyl) cyclohexanon

24C7671

Die Umsetzung von 52,9 g (0,35 Mol) i-Pyrrolidin-i-cyclohexen, und 85,0 g (0,35 Mol) p-Nitrophenaeylbromid nach dem in Beispiel 39 s· beschriebenen Verfahren ergibt eine Kristallausbeute von 81,3 g (89 SO, Schmp. 61 - 63⁰C (Ithanol). b) 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 40 g (0,15 Mol) 2-(p-2Titrophenacyl)cyclohexanon, 23 g (0,15 Mol) 5~-Aminosalicylsäure und 187 ml Eisessig 3 3/4 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Y/asser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einer roten Substanz eingeengt, die an Kieselgel chromatographiert wird. Das mit 3#igein Methanol in Chloroform eluierte Produkt wird aus Acetonitril urakristallisiert und es werden 3,8 g ( 7 ^) orangefarbene Kristalle

erhalten	, Schmp.	C 66	241	- 2421	Ό.	76	*	2ί	7	,41
°21H18N2{	°5	O 66				88			7	,69
Eere ;	,67 J	i H	4,
Gef,:	,60 j	έ Η	4,

409837/1042

Beispiel 56

a) 6-Me thoxy-1 -phenacyl-2-te tralon

24C7671

Die Umsetzung von 6,5 g. (0,028 Mol) 3,4-Dihydro-6-methoxy-2-pyrrolidin-naphthalin und 5j7 g (0,29 Mol) Phenacyl"bromid nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt 6,0 g (67 ^eß>) "braune. Kristalle, Schmp. 55 - 59°0.

b ) 3-(^-Carboxy-^-hydroxyphenyl) -4, 5rdihydro~7-niethoxy-2-phenyl- benz[e1indol

CO₂H

Eine Mischung aus 5₅8 g (0_s02 Mol) 6-Methoxy-1-phenacyl-2-tetralo]aJ_? 3,02 g (0,02 Mol) 5-Äminosalicylsäure und 20 ml Sisessig wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Essigsäure und Petroleumäther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5,3 g (67 #) schwachgelbe Kristalle, Schmp. 233 - 234°G.

409837/104?

Ber.:
Gef.:

C 75,90 C 76,43

H
H

- 66 -

5,14
5,28

24C7671

N 3,40 N 3,53

Beispiel 57

a) 6-Qhlor-3«4~dihydro-2~pyrrolidin-naphthalin

Eine Mischung aus 34,0 g (0,188 Mol) 6-Chlor-2-tetralon, 100 g eines linde-Molelailarsiebes (5 Xngstrom) und 300 ml trockener Diäthyläther wird eine Stunde mit 16 g (0,27 Mol) Pyrrolidin behandelt« Die Siebe werden durch Filtrieren entfernt, mit Bensol gewaschen und die vereinigten filtrate werden im Vakuum zu einer Ausbeute von 29,9 g (68 fo) eingedampft, Schmp* 116 - 119°0. Tj) 6-Ohlor-1 -phenacyl-2-tetralon

Die Umsetzung von 23,0 g (0,12 Mol) 6-Chlor-3,4-dihydro-2-pyi'rolidin-naphthalin und 24,0 g (0,12 Mol) Phenacylbromid nach desi in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt 10,1 g (28 $) eines braunen Öls.

c) 3-(3-*Carboxy-4-hy&roxyphenyl) -7~chlor-4,5-dihydro-2~phenyl~ benzfeiindol _:__.

Cl-

409837/104?

24C7671

Eine Mischling aus 10,1 g (0,05 Mol) ö-Chlor-i-phenacyl-^-tetralon, 4,6 g (0,03 Mol) 5-AminOsalicylsäure und 30 ml Eisessig wird 70 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Essigsäure und Petroleumäther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (59 fi) farblose Kristalle, Schmp. 249 - 251⁰C

Ber.:
Gef.:

C 72,20 $> C 71,84 $

H 4,36 H 4,50

3,37 3,41

Beispiel 58

a) 1 --Phenacyl-2-indanon

Die Umsetzung von 58,1 g (0,29 Mol) PhenacyTbromia un.d 54 g (0,29 Mol) 2-Pyrrolidininden nach dem in Beispiel 39 a "beschriebenen Verfahren ergibt 7 g eines zähflüssigen öles. b) 1 -(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl) -1 ₁ 8-dihydro-2-phenyli:rjien~ r2«1-b1-pyrrol

CO₂H

24C7671

Unter Stickstoffatiaosphäre wird eine Mischung aus 4,0 g (0,016 Mol) i-Phenacyl-2-indanon, 2,45 g (0,016 Mol) 5-Aminosalicylöäure und 10 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die erhaltene Substanz wird mit Petroleumäther gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 4,6 g (78 fo) gelbe Kristalle, Schmp. 201 - 205⁰C.

Ber.: C 78,46 # H 4,66 # N 3,81 Gef,: C 78,31 $ H 4,65 $> H 3,73

Beispiel 59

a)2-(2~Thienoylmethyl)-cyclohexanon

3)ie Umsetzung von 20,5 g (0,1 Mol) </-Brom-2-aoetylthiophen und 15,1 g (0,1 Mol) 1-Pyrrolidin-1-cyclohexen nach dem in Beispiel 39 a beschriebenen Verfahren ergibt 10,7 g (48 #) eines zähflüssigen Öles.

b) 1-(3-Carboxy~4-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-te trahydro-2~(2-thionyl) ■ indol

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 2,22 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienoylmethyl^cyclohexanon, 1,53 g (0,01 Mol) 5-Aminosalicylsäure und 25 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Eiltrat wird zu einem Öl eingeengt, das nach Verreiben mit Petroleumäther erstarrt. Nach Umkristalli-

409837/104?

24C7671

sieren aus Acetonitril werden 1,0 g (29 $) gelbe Kristalle erhalten, Schmp. 211 - 213⁰C

C19H17NO	3S	C	67	,23 $	5	,05 $	Έ	4,	13
Ber.:	0	67	,23 $	4	j 98 %	Έ	4,	14
Gef.:	60
Beispiel
• H
• E

3-(3~Carbamoyl~4-hydroxyphenyl) -4,5-dihydro-2"pheny:jbenzre Tindol

CONH,

Eine Mischung aus 2,0 g (0,005 Mol) 4,5-Dihydro-3~(4-hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl)-2-phenylbenz[e]indol, 75 ml Ämmoniumhydroxid und 40 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit JLther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Benaol v/erden 1 _s 21 g (63 $) farblose Kristalle erhalten, Schmp. 213 ~ 215⁰O. C₂₅H₂₀H₂O₂

Ber.:
Gef .ι

C 78,92 $> H 5,31 $ C 78,61 $> H 5,31 $

IT

7,36 7,18

Beispiel 61

4»5-Dihydro~3~(3~K-äthylcarbamoyl-4~hydroxyphenyl)-2-phenylbenz jV}indol ___., „

409837/104?

24Ü7671

CONHC₂H

OH

Eine Mischung aus 5,0 g (0,013 Mol) 4,5-Dihydro-3~(4-hydrozy-3-metho£yearbonylphenyl)-2-phenyrbenz[e]indal, 70 ml Äthylamin und 30 ml Wasser wird 18 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt, .anschließend mit Wasser verdünnt, auf pH 2 angesäuert und filtriert Die erhaltene Substanz wird aus Hexan umkristallisiex't und es werden 2,9 g (56 ti) farblose Kristalle erhalten, Schmp. 175-176⁰C.

Ber« j	C	79	»59	H	5	,92	*	Έ.	6	,86
Gef.:	C	79	,44	H	5	,99		H	6	,33
Beispiel	62

3-( 3-ir,iT-I»iäthylcarlDamoyl~4-hydroxyphenyl) -4,5-dihydro-2-phenyl ■bena[e]indol

Ji-COK(C-K-),

409837/1042

Bine Mischung aus 1,0g (0,0025 Mol) 4>5-Eihydro-3-(4- hydroxy-3-methoxycarbQnyiphenyl)-2-phenylbenz[ejindol, 0,15 g (0,0028 MÖl) Natriummethoxid, 5 ml Diäthylamin und 20 ml Methanol wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, angesäuert und filtriert. Man erhält 1,0 g (92 i°) weißliche Kristalle, Schmp. 235 - 237⁰C

Beispiel 63

4,5~Dihydro-3-( 3-N~hydroxycarbamoyl-4--hydroxypheiiyl) -2-phenylbenz[e]indol

V'

I I

JONHOH

Eine lösung von 1,4 g (0,02 Mol) HydroxylaminhydrοChlorid, 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethoxid und 20 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Suspension von 4,0 g (0,01 Mol) 4,5-Dihydro~3~(4-hydroxy-3~methoxyearbonylphenyl)-2-phenylbenz[ejindol in 30 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird mit 25 ml'Wasser und 50 ml Methanol verdünnt, 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und au einer roten Substanz eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Benzol und anschließend aus Acetonitril werden gelbe Kristalle erhalten, die bei 115 - 120⁰C schmelzen.

Beispiel 64

3-(3-Carboxy~4-mercaptophenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol

409837/104?

CO₂H

Eine Mischung aus 4,0 g (0,0083 Mol) 4»5-Dihydro-3-(4-dimeth_fylearbamoyithio-3-me thoxycarbonylphenyl) -2~phenylbens[e jindol, 2,4 g Kaliumhydroxid, 35 inl Methanol und 10 ml T/asser wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Y/asser verdünnt, angesäuert tmd filtriert. Die erhaltene Substanz; wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und es werden 2,1 g (62 $>) gelbe Kristalle erhalten, Schmp. 260 - 262⁰O.

C25H19IiO2S	C	75	,63 $>	H	4	,78 *	N	3	,53
Ber.:	C	75		H	4	,84 SS	N	3	»38
Gef.:

409837/104?

Claims (12)

1. Patentansprüche ί

   E Wasserstoff, Alkyl rait 1-6 C-Atomen, Ihienyl, Phenyl oder durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyymit 1-6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, liitro, Cyan, Hydroxyl, Amino öder Phenyl substituiertes Phenyl;

   R₁ Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen, Carbamoyl, H-Alkylearbamoyl mit 2-7 C-Atomen, ΪΤ,ΙΤ-Dialkylcarbamoyl mit 3-7 C-Atomenj Bydroxycarbamoyl oder Dialkylphosphinyl- - alkoxycarbonyl mit 4 .-10 C-Atomen;

   E₂ Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Halogen, Irifluormethyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomsr Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkanoylthio mit 1 - 6 C-Atomenj Ihiocarbamoyloxy, Alkylthioearbamoyloxy mit 2-6 C-Atomen, Dialkylthiocarbasioyloxy mit 3-7 C-Atomen, Carbamoylthio, Alkylcarbamoylthio mit 1-6 C-Atomen, Dialkylearbamoylthio mit 2-7 C-Atomen, Carbamoylamino, Alkyl- · earbamoylajaino mit 2-6 C-Atomen oder Dialkylcarbamoylaiaino mit 3-7 C-Atomanj

   E, Wasserstoff, Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen, oder Phenyl;

   X Alkylen mit 3-5 C-Atomen, durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 6 C-Atomen substituiertes Alkylon mit 3-5 C-Atomen, Divinylen, durch Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen substitufertes Divinylen,

   409837/10Λ?

   — 14 —

   die Reste der Formeln

   worin D für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoylanino mit 1-6 C-Atomen, Halogen, Amino, ITitro oder Trifluormethyl steht; und
   η die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Thionyl, Phenyl, Diphenyl oder durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - β C-Atomen, Nitro, Cyan oder Hydroxy substituiert tes Phenyl bedeutet,

   Ε« Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Halogens, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkyl thiocarbarnoyloxy mit 3-7 C-Atomen oder Dialkylcarbamoylthio mit '3 - 7 C-Atomen bedeutet und
   D Wasserstoff, Alkoxy, mit 1-6 C-Atomen oder Halogen bedeutet»
3. 3. Yerbindiingerynach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß

   R tert,-Butyl, TMenyl, Phenyl, Diphenyl oder durch Chlor, Brom, Iluor, Hydroxyl, i'rifluormethyl, Methyl, Methoxy, Hitro

   oder Cyan substituiertes Phenyl;

   R₁ Carboxyl, Methoxy carbonyl, Äthoxy carbonyl, Carbamoyl, Sf-

   Äthylcarbainoyl, Ή,Ή—,Diäthylcarbamoyl, Hydroxyearbaiaoyl oder

   Dimethylphosphinylmethoxycarbonyl;

   R₉ Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Chlor, Brom, Trifluormethyl,

   OXV

   Methoxy, Acetyl, Acetyiamino, Dirne thyl thio carbamoyl· erder

   Dirnethylcarbamoylthio;

   R~ Wasserstoff _s. Acetyl oder Phenyl und

   X Alkyl en isit 3-5 C-Atomen, Butylen, das durch Methyl, te-rt„-

   409837/10A?

   Butyl oder Methoxy substituiert ist, Divinylen, durch tert.-Butyl substituiertes Divinylen oder Heste der formeln

   D-

   oder worin D für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, bedeuten.
4. 4· 3-(3-Car'boxy'»4~hydroxyphenyl)-4,5~dihydro-2~phen2rl"benz[e]indol.
5. 5. 3-(4-Ac.etoxy~3-carboxyphenyl) -4,5-dihyöro-2-phenylbena[s ]indol.
6. 6. 3"-(3-Carboxy~4-hydroxyphenyl)-2-phenyl^:feen2[e ]indol.
7. 7· 1-(3-Garboxy-4"hyäroxyphenyl)~2-pbenylindol.
8. 8, 1~(3-Carboxy-4-hydrosgrphenyl)~2~phenyl-4,5»6,7-tetrahydroiiidol.
9. 9« 1-(3-Carboxy"4~3Jiercaptophenyl)f-2~phejiyl'-4»5 ? 6 _f7-tetrahydroindol«
10. 10. .1 -(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl) ~2~(4-f'luorphenyl)-4»5 ?6,7-tetrahydroindol.
11. 11. 1-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1,4,5» 6~tetrahydrocyclopenta[b]pyrrol.
12. 12. 1 ~(3~0arboxy~4-hydro3:yphenyl)-1,4,5 ? 6,7,8-hexahydro«2-phenylcyclohepta[b]pyrrol*

    13c Verfahren zur Herstellung der Verbinäungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

    ο oder >:

    mit einem Anilin der Pormel

    409837/10A?

    in denen X, R, E^, Rg» R^ und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.

    14« Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Mensch und Cier, dadurch gekennzeichnet, daß es zwischen 1 und etwa 200 ng einer Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff enthält.

    15* Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Dosis einer Verbindung nach Anspruch 1 verabreicht.

    409837/104?