NO142346B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler Download PDF

Info

Publication number
NO142346B
NO142346B NO740694A NO740694A NO142346B NO 142346 B NO142346 B NO 142346B NO 740694 A NO740694 A NO 740694A NO 740694 A NO740694 A NO 740694A NO 142346 B NO142346 B NO 142346B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
atoms
hours
phenyl
filtered
Prior art date
Application number
NO740694A
Other languages
English (en)
Other versions
NO142346C (no
NO740694L (no
Inventor
Richard C Allen
V Brian Anderson
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO740694L publication Critical patent/NO740694L/no
Publication of NO142346B publication Critical patent/NO142346B/no
Publication of NO142346C publication Critical patent/NO142346C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte
til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte N-fenylsubstituerte pyrroler.
BRD off. skrift nr.1.938.904 omhandler N-arylpyrroler med formel
hvori og R2 betegner metyl, fenyl, metylfenyl eller halogenert fenyl og N-fenyl-gruppen kan ha en eller to substituenter. Disse forbindelser er "nyttige som anti-inflammatoriske og analgetiske midler.
Oppfinnelsen vedrører nu en klasse av N-fenylpyrroler med forbedret antiinflammatorisk og analgetisk virkning, og mini-male bivirkninger.
Oppfinnelsen vedrører altså en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte N-fenylsubstituerte pyrroler med formel:
hvori
D betyr hydrogen, alkoksy med 1-6 C-atomer eller
halogen,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse med formel:
omsettes med et anilin med formel:.
i hvilke formler:
X, R, R-^, R2, Rj og n har de ovenfor angitte betydninger,
i nærvær av sure katalysatorer.
Foretrukne forbindelser er forbindelser hvor R betegner alkyl med 1-6 C-atomer, tienyl, fenyl, difenyl eller fenyl substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl med 1-6 C-atomer, alkoksy med 1-6 C-atomer, nitro, cyano eller hydroksy;
R2 betegner hydrogen, hydroksyl, merkapto, halogen, trifluormetyl, alkoksy med 1-6 C-atomer, alkanoyloksy med 1-6 C-atomer, amino, alkanoylamino med 1-fi (""-atomer, dialkyltiokarbz-moyloksy med 3-7 C-atomer eller dialkylkarbamoyltio med 3-7 C-atomer; og
D betegner hydrogen, alkoksy med 1-6 C-atomer,
eller halogen, og særlig foretrekkes forbindelser, hvor R be-
tegner t-butyl, tienyl, fenyl, difenyl eller fenyl substituert med klor, brom, fluor, hydroksyl, trifluormetyl, metyl, metoksy, nitro eller cyano;
R-^ betegner karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, hydroksykarbamoyl eller dimetylfosfinylmetoksykarbonyl;
R2 betegner hydrogen, hydroksyl, merkapto, klor, brom, trifluormetyl, metoksy, acetyl, acetylamino, dimetyltio-karbamoyloksy eller dimetylkarbamoyltio;
Rq betegner hydrogen, acetyl eller fenyl og
X betegner alkylen med 3 til 5 C-atomer, butylen substituert med metyl, t-butyl eller metoksy,-divinylen, divinylen substituert med t-butyl
hvor D betegner hydrogen, metoksy eller klor.
De aller beste resultater har man oppnådd med 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/e/indol, 3-(4-acetoksy-3-karboksyfenyl)-4>5-dihydro-2-fenylbenz/é/indol, 3_(3_karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenylbenz/é/indol,
1-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenylindol og
1-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5»6,7-tetrah>droindol.
Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles langs en av de forskjellige synteseveier som beskrives i det følgende'. Disse omfatter generelt som første trinn fremstilling av et Y-diketon, *y -ketoaldehyd eller P-acetylenisk keton og som andre trinn kondensasjon av dette mellomprodukt med et egnet substituert anilin i nærvær av en syrekataly^ator. Når det rt^ier <?pcr om fullaromatiske forbindelser, følges dette andre trinn av en aromati-seringsreaksjon. ;Metode A og B: ;Et oc-halogenketon, ketal, aldehyd eller acetal kondenseres med et enamin av et valgt keton i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller toluen ved en temperatur på 0 til 120°C i et tidsrom på fra 1 til 72 timer fulgt av hydrolyse ved en temperatur på 25 til 100°C i et tidsrom på 1 til 24 timer for fremstilling av ct fy -diketon eller ^ -ketoaldehyd. ;Metode C og D: ;Et p-halogenketon, ketal, -aldehyd eller acetal omsettes med et egnet keton i nærvær av en base som natriumhydrid i et opp-løsningsmiddel som toluen ved en temperatur på 70-120°C i et tidsrom på fra 1 til 72 timer under dannelse av et -diketon eller cf -ketoaldehyd. ;Metode E: ;Et sterisk hindret (3-ketoalkanoat behandles med et a-halogenketon, kétal, aldehyd eller acetal i nærvær av en base som natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller toluen ved en temperatur på 0 til 110°C i et tidsrom på fra 1 til 24 timer fulgt av syrehydrolyse til et -diketon eller /^-ketoaldehyd. ;Metode F:. ;Et P-ketosulfoksyd behandles med et oc-halogenketon, ketal, aldehyd eller acetal i nærvær av en base som natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd ved en temperatur på 0 ;til 100°C i en periode på 1 til 24 timer, fulgt av reduksjon med et reaksjonsmiddel som aluminiumamalgam i et oppløsningsmiddel av typen vandig tetrahydrofuran, under dannelse av et ^ -diketon eller -ketoaldehyd. ;;Metode G: ;Et 1,2-disubstituert-l-nitroetylen behandles med et valgt keton i nærvær av en base som natriumhydroksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel som vann ved en temperatur på 25 til 100°C i et tidsrom på 1 minutt til 3 timer, hvoretter man surgjør med en syre som eddiksyre og oppvarmer til en temperatur på fra 50 til 100°C i et oppløsningsmiddel som metanol i et tidsrom på fra 1 til 10 timer for fremstilling av et >y -diketon eller y-ketoaldehyd. ;Metode H: ;Et enol-lakton av en ^-ketokarboksylsyre behandles med et N,N-dialkynylamin i et oppløsningsmiddel som acetonitril ved en temperatur på 25 til 100°C i en periode på 1 minutt til 5 timer fulgt av syrehydrolyse til et 'y -diketon eller ^-ketoaldehyd. ;Metode I: ;Et valgt substituert furan behandles med brom i nærvær av en base som natriumkarbonat ved en temperatur på -10 til 10°C i et oppløsningsmiddel som metanol hvoretter man hydrogenerer ved et trykk på 1 tii 2 alrnosfærer med en katalysator som 5 % Pd på CaCO^ i en periode på 1 til 24 timer med påfølgende syrehydrolyse under dannelse av et ^-diketon eller <y-ketoaldehyd. ;Metode J: ;Et enamin av et valgt keton kondenseres med et substituert a-halogenacetylen i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved en-temperatur på 0 til 100°C i 1 til " J2 timer, fulgt av hydrolyse ved en temperatur på 25 til 100°C i 1 til 6 timer og behandles med et reagens som kvikksølvbehandlet Amberlite IR 120-harpiks i et oppløsningsmiddel som metanol ved en temperatur på 25 til 75°C i ;1 til 10 timer, for fremstilling av et ^-diketon. ;;Metode K: ;Et egnet keton kondenseres med et substituert a-halogen acetylen i nærvær av en base som kalium-t-butoksyd i et oppløsnings-middel som t-butanol i 1 til 10 timer ved 25 til 100°C hvorpå man behandler med et reagens som kvikksølvbehandlet Amberlite IR 120-harpiks i et oppløsningsmiddel som metanol ved 25 til 75°C i 1 til 10 timer under dannelse av et ^-diketon. ;Metode L: ;Et enamin av et valgt keton kondenseres med et substituert a-halogenacetylen i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur på 0 til 100°C i 1 til 72 timer fulgt av hydrolyse ved en temperatur på 25 til 100°C i 1 til 6 timer, for fremstilling av et P-acetylenisk keton. ;Metode M: ;Et valgt keton behandles med et substituert a-halogenacetylen i nærvær av en base som kalium-t-butoksyd i et oppløsnings-middel som t-butanol i 1 til 10 timer ved en temperatur på 25 til 100°C for fremstilling av et p-acetylenisk keton. ;Metode N: ;Et a,p-umettet keton omsettes med et substituert diety-nyl-kopperlitium-tributylfosfin i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran ved -100 til -50°C i 1 til 24 timer under dannelse av et P-acetylenisk keton. ;Ved de foregående skjematisk illustrerte reaksjoner har gruppene R, R^, B.^, R^ og X betydning som tidligere angitt, hal betegner klor, brom eller jod, R^ og Rg betegner like eller forskjellig alkylgrupper med 1 til 6 C-atomer som hver er bundet slik at de sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et cyklisk sekundært amin med en 5- til 6-leddet ring som pyrrolidin, morfolin eller piperidin, R7 betegner alkyl med 1 til 6 C-atomer eller befff» ;OR ;Ry-grupper i en ^C<CQ^7-gruPPe er bundet til et kjede med 2 eller 3 C-atomer; R^ betegner <?> en forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med ;4 til 8 C-atomer. For andre trinn i reaksjonsrekkefØlgen blir et rj -diketon eller y -ketoaldehyd omsatt med et egnet substituert anili i surt miljø i et oppløsningsmiddel som eddiksyre, et tidsrom på fra 5 minutter til 8 timer, ved en temperatur på 50 til 150°C, under dannelse av et pyrrol i henhold til oppfinnelsen (metode 0). Alter-nativt omsettes et p-acetylenisk keton med et passende substituert anilin i et oppløsningsmiddel som etanol i 1 til 24 timer ved »n temperatur på 50 til 200°C i nærvær av en katalysator som cupro-ion under dannelse av et pyrrol i henhold til oppfinnelsen (metode P). ;Et eventuelt tredje trinn under reaksjonen er aromati-sering av et delvis rnebuet pyrrol i henhold til oppfinnelsen ved behandling med en katalysator som 10 % Pd/C i et oppløsningsmiddel som xylen ved en temperatur på 100 til 200°C i 6 til 72 timer for fremstilling av et fullaromatisk pyrrol. ;En arylkarboksylsyregruppe i en forbindelse fremstilt i henhold til fremgangsmåte 0 eller P (R^ betegner karboksyl) kan omsettes på kjent måte (a) for fremstilling av en tilsvarende ester (metode Q, R-^ betegner alkoksykarbonyl med 1 til 6 C-atomer) eller (b) for fremstilling av det tilsvarende acylklorid (metode R, R-^ betegner karbonylklorid) eller (c) for fremstilling av det tilsvarende amid (metode T, R^ betegner et karboksamid). ;Videre kan aryl-karboksylsyreestergruppen i en forbindelse fremstilt i henhold til metode 0 eller P (R-^ betegner alkoksykarbonyl med 1 til 6 C-atomer) omsettes på kjent måte (a) med hy-droksylamin for fremstilling av den tilsvarende hydroksamsyre (metode S, R-^ betegner hydroksykarbamoyl) eller (b) med alkylamin for fremstilling av det tilsvarende N-alkylamid (metode T, R-^ betegner alkylkarbamoyl med 1 til 6 C-atomer). ;Sammenligningsforsøk for aktuelle og representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen med aspirin og fenylbutazon viser at oppfinnelsens forbindelser har anti-inflammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger hos pattedyr som gjør forbindelsene bruk-bare for behandling av arthritis og andre betennelsessykdommer, under samtidig eksepsjonelt små sidevirkninger, særlig mave-tarm-irrita-sjoner. Disse konklusjoner følger av data oppsatt i tabell I. • Første kolonne demonstrerer evnen hos oppfinnelsens forbindelser til å undertrykke ødem som er indusert med carragen i rotte-poter, en standard laboratoriemetode for bedømmelse av anti-inflammatorisk virkning (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962), ;J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (I963)). Virkningen uttrykkes som EDc-q, den dosen (mg/kg) som er nødvendig for å oppnå 50 % ned-settelse eller reduksjon av ødemet sammenlignet med ubehandlede kontrollprøver. ;Den andre kolonnen sammenligner analgetisk virkning ;demonstrert som evnen til å undertrykke den karakteristiske krymping og vridning som fremkalles hos mus ved administrasjon av 2-fenyl-l,4-benzoquinon (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95» 729 (<1>957)). Virkninger av forskjellige representative stoffer i henhold til oppfinnelsen og for aspirin og fenylbutazon uttrykkes som ED^q, den dosen (mg/kg) for bindelse som bevirker 50 f° reduksjon i antall krympninger sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr som hadde fått 2-fenyl-1,4-benzo-quinon.. ;En vanlig egenskap for anti-inflammatoriske reagenser er deres evne til å senke høye kroppstemperaturer. Den tredje kolonnen viser forbindelsenes evne til å nedsette feber hos rotter som er fren kallt med gjær. Grupper på ti hunnrotter av typen Charles River eller Wistar (120-150 gram) injiseres med en 20 folg vannsuspensjon av brødgjær, subkutant i nakkeskinnet (10 ml/kg). Dyrene får ikke mat (men vann ad lib.) og atten timer senere måles rektaltemperaturer (Tele-Thermometer, Yellow Springs Instrument Co., Inc., Yellow Spring Ohio). Dyr med en temperatur _^.37j2°C ansees febrile. Man gir de aktuelle legemidler oralt (10 ml/kg) i destillert vann og hvis forbindelsene er uoppløselige, tilsettes en dråpe dispergeringsmiddel, f.eks. "Tween 80" pr. 10 ml. Temperaturene måles 2 timer etter administrasjon. En tydelig virkning av en forbindelse anser man å være en reduksjon i rektaltemperatur > 1° fra den midlere kontrolltemperat Forbindelsenes aktivitet uttrykkes som ED^q, nemlig den dose (mg/kg) av en forbindelse som fremkaller en reduksjon på _>1° "i rektalter*^ råtur hos feberlidende rotter i forhold til midlere febrile kontroll-temperåtur hos 50 $ av dyrene.
En vanlig med uønsket sidevirkning for anti-inflammatoriske eller betennelsessenkende midler er fremkallingen av maveirritasjoner hos pattedyr. Fjerde kolonne viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser få tilfelle av maveirritasjoner prøvet på rotter under faste. Grupper.av hann- eller hunn-rotter (Wistar, Long Evans eller Charles River), I5O-I8O gram, brukes til denne prøve idet man anvender 10 dyr pr. doseringsgruppe. Dyrene faster i 48 timer (vann ad lib.) før man gir legemidlet oralt i dose 10 ml/kg. Denne dosen lages ved å benytte destillert vann som oppløsningsmiddel eller hvis forbindelsene er uoppløselige i vann, 1 dråpe dispergeringsmiddel som "Tween 80"/lO ml, fulgt av homogenisering. Kontroll-gruppene får bare oppløsningsmediet (10 ml/kg). For å finne tids-avhengigheten behandles dyrene med en høyaktiv anti-inflammatorisk dose av forsøksforbindelsen, drepes etter 2, 3 °g 5 timer eller 3» 5 og 7 timer etter administrasjonen. Man tar ut maven og undersøker den for å finne eventuell maveirritasjon som kommer til uttrykk som svulstdannelse og/eller blødning av mavesekkens slimhinner. Nærvær av en enkelt svulst eller blødningsflekk blir tatt som positiv -prøve og mavesekkene må være "rene" for å gi negativt utslag. En doserings-respons kjøres med minst firedobbelt dose av forsøksforbindelse, med virketid ifølge det mest kritiske irritasjonsutslag. I tabellen er maveirritasjon uttrykt som IDKn, den dose (mg/kg) som fremkaller irritasjon hos 5U i° av dyrene etter 7 timer.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har også evnen til å undertrykke eller motarbeide arthritis hos rotter, som er indusert ved visse tilsetninger, som utgjør en annen standard laboratorieprøve for å bedømme anti-inflammatorisk virkning (D.T. Walz, M.M. Dolan, M.J. DiMartino, S.L. Yankell, Proe. Soc. Exp. Biol. & Med. 137» 1466 (I97D). Virkningen av forskjellige representative stoffer i henhold til oppfinnelsen og sammenligningsprøver for aspirin og fenylbutazon som er to vanlige anti-inflammatoriske reagenser hos pattedyr, er illustrert i tabell II, hvor aktiviteten er angitt som prosent senkning (ved forskjellige doser) av betennel-sen sammenlignet med kontrolldyr som bare er behandlet med arthritis-induserende tilsetning.
Som resultat viser verdiene i tabellene I og II at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er effektive anti-inf lammatoriske reagenser hos pattedyr i doser på fra ca. 1 til 200 mg/kg pr. dag med samtidig uvanlig små uønskede sidevirkninger.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan gis på alle egnede måter som f.eks. oralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant eller interperitonealt. Den foretrukne administrasjonsvei er oralt, f.eks. sammen med et inert fortynningsmiddel eller med et fordøyelig bæremiddel eller i gelatinkapsler eller tabletter. For oral terapeutisk bruk kan aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen samarbeides med drøyningsmidler og andre eksipienser og brukes i form av tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, tyggegummi og lignende. Slike preparater bør inneholde minst 0,5 % aktivt stoff, men kan vari-eres avhengig av den spesielle form, og mengden kan med fordel ligge mellom 7 fo og ca. 70 f» på vektbasis. Mengden aktivt stoff i slike preparater velges slik at man oppnår en gunstig doseringsenhet. Foretrukne preparater og sammensetninger i henhold til oppfinnelsen fremstilles slik at man får en oral doseringsenhet som inneholder mellom 10 og 200 mg aktivt stoff.
Tabletter, piller, kapsler, drageer og lignende kan også inneholde f.eks. følgende stoffer: bindemidler som gummitragant eller gelatin, drøyningsmidler som stivelse eller laktose, et sprengmiddel som alginsyre, potetstivelse og lignende, smøremidler som magnesium-stearat, søtningsmidler som sucrose eller saccharin samt smaksstoffer som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmaksstoff. Når doserings< enheten er i kapselform, kan den i tillegg til ovenstående forbindelser inneholde et flytende bærestoff som en fettolje. Andre doserings-enheter kan inneholde forskjellige andre stoffer som forandrer dosens fysikalske form, f.eks. i belegg. Således kan tabletter eller piller være belagt med sukker, skjellakk eller begge deler. En sirup kan f.eks. inneholde i tillegg til de aktive stoffer sucrose som søtnings-middel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Forbindelser som brukes for fremstilling av de forskjellige sammensetninger og preparater må være farmasøytisk rene og ugiftige i de anvendte mengder.
De følgende eksempler omhandler fremstilling av representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Temperaturene er i Celsius-grader.
EKSEMPEL 1
a) 2- fenacyl- l- tetralon
Til en omrørt tilbakeløpskokende oppløsning av 20,2 g
(0,1 mol) l-(l-pyrrolidino)-3>4-dihydronaftalen og 50 ml toluen satte man dråpevis i løpet av 30 minutter og under nitrogenatmosfære en oppløsning av 20,1 g (0,1 mol) fenacylbromid i 65 ml tørr toluen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, fortynnet med 50 ml vann, kokt ved tilbakeløp i 4 timer og avkjølt. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert med benzen. Den organiske oppløsnin ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et halvfast stoff. Utgnidning med kald 3O-6O<0> petroleter ga 23,6 g (78 %) faststoff, smeltepunkt 73-76°.
Omkrystallisasjon fra 6O-9O<0> petroleter øket smelte-punktet til 87-88°.
Beregnet for C^<gH>^O<g>: 81,79 % C; 6,10 % H
Funnet : 8l,19 fo C; 6,11 fo H
b) 1- ( 3- karboksyf enyl) - 4»5- dihydro- 2- fenylbenz/ g7indol
En oppløsning av 10,5 g (0,04 mol) 2-fenacyl-l-tetralon
(smeltepunkt 73-76°), 5>5 g (<0,>04 mol) m-aminobenzosyre og 35 ml iseddik ble kokt ved tilbakeløp i 3 V2 time, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og tørket til 8,6 g fast stoff, smelt punkt 225-228°. Omkrystallisasjon fra etanol og fra etanol-vann ga skittenhvite krystaller; smoltepunkt 253»5 - 255°•
Beregnet for C25HlgN02: 82,17 % C; 5,24 % H; 3,83 % N Funnet : 81,51 fo C; 5,32 % H; 3,80 % N
EKSEMPEL 2
a) 2- fenacylcyklohexanon
En oppløsning av 60,9 g (0,31 mol) fenacylbromid i 150
ml toluen ble under røring dråpevis tilsatt en tilbakeløpskokende oppløsning av 46»6 g 1-pyrrolidino-l-cyklohexen i 150 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, fortynnet med 150 ml vann, kokt i 3 timer ved tilbakeløp og kjølt av. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert med eter. Den organiske opp-løsning ble tørket og konsentrert til en olje. Destillasjon ga 42>1 g (64 f>) av en oransje væske, kokepunkt I35-I4I<0> (0,05 mm), som stivnet. Omkrystallisering fra eter-petroleter ga brune krystaller, smeltepunkt 44-45°•
Beregnet for C^H^: 77,78 fo C; 7,41 fo H
Funnet : 77,73 f> C; 7,53 f H
b) l-( 3- karboksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 10,8. g (0,05 mol) 2-fenacylcyklohexanon,
6,85 g (0,05 mol) m-aminobenzosyre og 30 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og omkrystallisert fra etanol til 5,7 g ( 36 fo) krystaller, smeltepunkt I9I-I93<0>.
Beregnet for C21HigN02<:> 79,50 fo C; 5,99 % H; 4,42 fo N Funnet : 79,16 fo C; 6,09 fo H; 4,40 fo N
EKSEMPEL 3
1- ( 2- metoksykarbonylf enyl) - 2T- f enyl- 4, 5, 6 \ 7-^ etrahydroindol
En oppløsning av 10,8 g (0,05 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 7>55 g (0,05 mol) metylantranilat og 30 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer, avkjølt og fortynnet med vann. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Kromatografering på silikagel med toluen som elueringsmiddel ga 2,91 g (l8 fo) gul olje.
Beregnet for C22H21N02: 79,76% C; 6,34% H; 4,23% N Funnet : 79,29 fo C; 6,54 % H; 3,91 fo N
EKSEMPEL 4
1-( 4- karboksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 10,8 g (0,05 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 6,85 g (0;05 mol) p-aminobenzosyre og 30 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i '5 timer og avkjølt. Det faste stoffet som skiltes ut, ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol til 5,^5 g (37 f\ lysegule krystaller, smeltepunkt 244-246°.
' Beregnet for'C2aHlgN02: 79<,5>0 fo C; 5,99 f" H; 4,42 fo N Funnet' "79,30 % C; 6,09 fo H; 4,53 f" N
EKSEMPEL 5
1-( 3- karboksy- 4-- hydroksyf enyl) - 4, 5- dihyd. ro- 2- f enylbenz/ g7indol
En blanding av 20,0 g (0,76 mol) 2-fenacyl-l-tetralon, 11,6 g (0,076 mol) 5-aminosalicylsyre °g. 70 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer, avkjølt, fortynnet med 10 ml vann og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og tørket til 15,5 g stoff, smeltepunkt 215-218°. Omkrystallisasjon fra benzen-cyklohexan ga 6,5 g (22 fo) lysegule krystaller, smeltepunkL 245-247°•
Beregnet for C^H-^NO^: 78,72 fo C; 5,02 fo H; 3,67 % N Funnet : 79,02 % C; 5,04 fo H; 3,47 fo N
EKSEMPEL 6
1-( 4- karboksy- 3- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5»6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 32>4 g (0,15 m°l) 2-fenacylcyklohexanon, 23,0 g (0,15 mol) 4-amin°salicylsyr'e °g 90 ml iseddik ble kokt ved tilbakeløp i 7 timer, avkjølt, fortynnet med 90 ml vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra benzen-etanol og ga 3»3^ g (7 fo) gule krystaller, smeltepunkt I93-I95<0.>
En blanding av 20,0 g (0,076 mol) 2-fenacyl-l-tetralon, 9j86 g (0,072 mol) antranilsyre og 7U ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 50 l/2 timer og konsentrert til en olje som krystalli-serte fra isopropylalkohol og ga 10,7 g (^ 1 $ >) med smeltepunkt I7O-185°. Omkrystallisasjon fra etanol-vann, isopropylalkohol og fra cyklohexan-metanol ga 4,0 g gule krystaller, smeltepunkt 223,5 - 224,5°. Beregnet for C^H^NO^ 82,17 % C; 5,24 % H; 3,83 % N Funnet : 81,76 % C; 5,30 % H; 3,82 % N EKSEMPEL 8 1-( 4- dimetylfosfinylmetoksykarbonylfenyl)- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ g7indol
En blanding av 2,6 g (0,01 mol) 2-fenacyl-l-tetralon, 2,3 g (0,01 mol) dimetylfosfinylmetyl-p-aminobenzoat, 0,4 g p-toluen-oulfuiisyre, samt 25O ml tørr toluen ble oppvarmet under tilbakeløps-koking i 73 timer, konsentrert til ca. 100 ml, fortynnet med 25 ml cyklohexan og avkjølt. Det faste utskilte stoffet utgjorde 2,6 g
(57 %) i smeltepunkt I7I-I73<0.> Omkrystallisasjon fra cyklohexan-benzen ga lysegule krystaller, smeltepunkt l80-l8l°.
Beregnet for CggHggNO^P: 73,83 fo C; 5,75 fo H; - 3,08 fo N Funnet <:> 73,75 fo C; 5,56 fo H; 2,94 fo N
EKSEMPEL 9
1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 49,7 S (0>23 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 35,2 g (0,23 mol) 5-aminosalicylsyre og 135 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogenatmosfære i 3 l/2 timer. Det skilte seg ut et fast stoff som ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra eddiksyre til 46,0 g (60 fo) lysegule krystaller, smeltepunkt 209-211°.
Beregnet for C^H^NOy 75,66 fo G; 5,74 fo H; 4,20 fo N Funnet : 75,6l f C; 5,75 f> H; 4,30 fo N
EKSEMPEL 10
l-( 3- karboksy- 4- metoksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
Til en omrørt blanding av 5-86 g (0,018 mol) l-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 2,49 g (0,044 mol) pulverisert kaliumhydroksyd og 50 ml aceton satte man dråpevis ,. i løpet-av 10 minutter og ved; romtemperatur'en oppløsning av 5» 31 g (0,042 mol) dimetylsulfat i 15 ml aceton. Etter 3 timer avdampet man oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, residuet.ble suspendert i vann og blandingen ekstrahert med etylacetat... Den organiske fasen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 6,3 g l-(4-metoksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol som en ravfarget olje.
En blanding av denne oljen, 50 ml metanol, 20 ml vann og 2,13 g (0,038 mol) kaliumhydroksyd ble kokt ved tilbakeløp i 2 timer, konsentrert til ca. $ 0 ml, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det faste stoffet som ble utfelt, ble krystallisert fra acetonitril og gav 3,6 g (51 %) krystaller, smeltepunkt 179-189°•
Beregnet for C22H2]N0y 76,06 % C; 6,09 % H; . 4,03 % N Funnet <:> 75,34% C; 6,08%H; '4,03% N
EKSEMPEL 11
1-( 4- acetoksy- 3- karboksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 25,0 g (0,075 mol) l-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol og 225 g (2,25 m°l) eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fortynnet med 200 ml tetrahydrofuran og heilt'opp i 3 1 vann. Det skilte seg ut en olje som langsomt stivnet. Omkrystallisering fra.eddiksyre ga.et brunt fast stoff, smeltepunkt 155-162°.
Beregnet for, C23H21N04.: ;73i58 %.C; 5,64 % H; ' <3>,73 % N
.Funnet. • ... '■ 73,37 % C; ' 5,58 %• H;' ' 3,78 % N
EKSEMPEL 12
1- ( 4- hydroksy- 3- metoksykarbonylf enyl) - 2- f enyl- 4-, 5, 6, 7- tetrahydroindol
Man boblet hydrogenkloridgass gjennom en kokende blanding av 25,0 g (0,075 mol) l-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5»6,7-tetrahydroindol/og 75O ml metanol i 2 timer. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpji 18,5 timer, avkjølt og filtrert til 19,6 g (75 %) hvitt stoff.? Omkrystallisasjon fra metanol ga farge-løse krystaller,-smeltepunkt 1^ 1- iA?°.
Beregnet for CggH^NOy 76,06 % C; 6,09 % H; 4,03 % N Funnet : 76,00 % C; 6,03 % H; 3,91 <fo N
EKSEMPEL 13
l-( 4- NlN- dimetylthiokarbamoyloksy- 3- metoksykarbonylfenyl)- 2- fenyl-4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 3,47 g (0,01 mol) l-(4-hydroksy-3-metoksy-karbonylfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 3,36 g (0,03 m°D l,4-diazabicyklo/2.2.2/octan, 3,70 g (0,03 mol) N,N-dimetylthio-karbamoylklorid og 20 ml tørr dimetylformamid ble oppvarmet ved 60° -i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Omkrystallisasjon fra metanol,ga 2,8 g (65 fo) fargeløst faststoff, smeltepunkt I63-I64 . •' ' :" e'
Beregnet for C^HggNgO^S: 69,10 fo C; 6,03 fo ^H; 6,45' % N Funnet 69,28 fo C; 5,96 fo 'h';^ "'"6,35 fo N
EKSEMPEL 14
l-( 4- N, N- dimetylkarbamoylthio- 3- metoksykarbonylfenyl)- 2- fenyl-4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En prøve på 9,0 g av l-(4-N,N-dimetylthiokarbamoyloksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol ble oppvarmet i 2 timer ved 220-230°, avkjølt og behandlet med isopropylalkohol som ga 6,9 g (77 fo) gult stef f. Omkrystallisasjon fra eter ga fargeløse krystaller med smeltepunkt 140-141°.
Beregnet for Cg^HggNgO^S: 69,10 % C; 6,03 fo H; 6,45 fo N Funnet : 68,95 f° C; 6,23 fo H; 6,37 fo N
EKSEMPEL 15
1-( 3- karboksy- 4- merkaptofenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 3,7 g (0,009 mol) l-(4-N,N-dimetylkarbamoylthio-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenyl-4 ,5,6»7-tetrahydroindol, 2,4 g (0,04 mol) kaliumhydroksyd, 35 ml metanol og 10 ml vann ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fortynnet med vann og surgjort. Det faste stoffet som skilte seg ut, ble oppsamlet og krystallisert fra eddiksyre og ga 1,6 g (54 f°) fargeløse krystaller, smeltepunkt l86-l88°.
Beregnet for C21HigN02S: 72,18 % G; 5,48 f> H; 4,01 f° N Funnet : 72,02 fo C; 5,56 fo HJ 3,96 fo N
EKSEMPEL 16
l-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenylindol
En blanding av 3»33 g (0,01 mol) l-(3-karboksy-4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 4,0 g 10 fo palladium/karbon og 25O ml xylen ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking og røring under nitrogen i 3 dager, filtrert og konsentrert til.et fast stoff. Utgnidning med cyklehexan ga 2,4 g (73 %) fast stoff, smeltepunkt 210-212°. Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga fargeløse krystaller med smeltepunkt 213,5 - 214,5°.
Beregnet for C^H^NO^: 76,58 fo C; 4,59 fo H; 4,25 fo N Funnet 77,09 f> C; 4,62 % H; 4,22 % N
EKSEMPEL 17
1-( 4- acetoksy- 3- karboksyfenyl)- 2- fenylindol
En blanding av 8,25 g (0,025 mol) l-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenylindol og 76,5 g (0,75 mo1) eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, fortynnet med 75 ml tetrahydrofuran og heilt opp ill vann. Det skilte seg ut en olje og denne stivnet i løpet av 2 dager. Det faste stoffet ble filtrert fra og omkrystallisert fra acetonitril til 4,8 g (52 %) fargeløse krystaller, smeltepunkt I78-I8O<0>.
Beregnet for C^H-^NO^: 74,38 % C; 4,62 % H; 3,77 % N Funnet : 74,29 % C; 4,91 % H; 4,14 % N
EKSEMPEL l8
a) 2-( p- bromfenacy1) cyklohexanon
C/^0 0^—^"^-Br
En suspensjon av 50 g (0,l8 mol) p-bromfenacylbromid
i 215 ml toluen ble i små porsjoner satt til en omrørt kokende opp-løsning av 27,2 g (0,l8 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen i 9U ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, fortynnet med 90 ml vann og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert med eter. Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje som stivnet. Omkrystallisasjon fra cyklohexan-etanol ga 19,8 g (37 %) fargeløse krystaller, smeltepunkt 78-8O<0>.
Beregnet for C-^H^BrOgi 56,95 % C; 5,08 % H; 27,12 % Br Funnet : 56,88 % C; 4,99 % H; 27,37 % Br
b) 2-( 4- bromfenyl)- 1-( 3- karboksyfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 44,3 g (°,15 mo1) 2-(p-bromfenacyl)-cyklohexanon, 20,6 g (0,15 mol) m-aminobenzosyre og 90 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og filtrert til 13,8 g (23 fo) fast stoff, smeltepunkt 242-244°. Omkrystallisasjon fra etanol-vann ga krystaller med smeltepunkt 242-243°.
Beregnet for Cg-^H-^gBrNOg: 63,64 fo C; 4,55 fo H; 20,20 % Br; 3,54 % N Funnet : 63,51 fo C; 4,66 fo H; 20,15 % Br; 3,47 % N
EKSEMPEL 19
a) 2-( m- trifluormetylfenacyl) cyklohexanon
En omrørt blanding av 15»9 g (0,11 mol) 1-pyrrolidino-1-cyklohexen, 28,0 g (0,11 mol) m-trifluormetylfenacylbromid og 100 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 2 timer, fortynnet med vann og kokt.videre i 2 timer. Sjiktene ble separert og den organiske fase tørket og konsentrert til 25 g væske. Destillasjon ga 12,0 g (42 fo) væske, med k.p. 137-138° (0,075 ™).
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 3- trifluormetylfenyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En blanding av 12,0 g (0,042 mol) 2-(m-trifluormetylfenacyl)cyklohexanon, 6,45 g (0,042 mol) 5-aminosalicylsyre og JO ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann og den overliggende væske dekantert av fra oljen som skilte seg ut. Utgnidning med cyklohexan ga 7j7 g fast stoff, smeltepunkt 215-225°. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-vann ga 4,1 g (47 fo) krystaller, smeltepunkt 223-225°.
Beregnet for C^H-^F^NOy 65,83 % C; 4,52 fo H; 3,49 % N Funnet : 65,64 fo C; 4,71 fo H; 3,61 % N
EKSEMPEL 20
a) 2-( p- metoksyfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 33,0 g IU,^2 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen med 50,0 g (0,22 mol) p-metoksyfenacylbromid etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2a ga 45 g (84 f") av krystaller med smelte punkt 98-99°.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- metoksyfenyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En blanding av 24,6 g (0,1 mol) 2-(p-metoksyfenacyl)-cyklohexanon, 15,3 § (0,1 mol) 5-aminosalicylsyre og 100 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etanol til 14,4 g (40 fo) krystaller, smeltepunkt 219-221°.
Beregnet for C^H^NO^: 72,71 fo C; 5,82 fo H; 3,85 fo N Funnet : 72,78 fo C; 5,87 fo H; 3,94 fo N
EKSEMPEL 21
a) 2- fenacyl- cyklopentanon
En oppløsning av 72>4 g (0,36 mol) fenacylbromid i
175 ml toluen ble dråpevis i løpet av JO minutter tilsatt en kokende omrørt oppløsning av 50,0 g (0,36 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklopenten og 200 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 3 timer, fortynnet forsiktig med 200 ml vann, kokt ved tilbakeløp i
4 timer og avkjølt. Sjiktene ble separert, vannfasen ekstrahert med benzen og de samlede organiske faser tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Destillasjon ga 24,8 g (34 %) væske med k.p. I38-I4O<0> (0,05 mm). b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- f enyl- 1, 4. 5, 6- tetrahydrocyklo-penta/ b7pyrrol
En blanding av 20,5 g (0,1 mol) 2-fenacylcyklopentanon, i5,3 6 (0,1 mol) 5-aminosalicylsyre og 60 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra eddiksyre til 9,5 g (30 %) krystaller med smeltepunkt I98-I99<0.>
Beregnet for C^^ NO^ : 75,22 % C; 5,37 % H; 4.-39 % N Funnet : 75,19% C; 5,40% H; 4,45'% N
EKSEMPEL 22
2- ( 4- bromfenyl)- 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 44,3 g (0,15 mol) 2-(p-bromfenacyl)-cyklohexanon, 23,0 g (0,15 mo1) 5-aminosalicylsyre og 115 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt-og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra eddiksyre til 11,9 S (19 f°) brune krystaller, smeltepunkt 231-232°.
Beregnet for C^H-^BrNO^: 6l,17 fo C; 4,37, %,H; 19,42 fo Br; 3,40 % N Funnet : 6l,17 fo C; 4,27 fo H; 19,23 fo Br; 3,44 % N
EKSEMPEL 23
1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- cyanofenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 6,l8 g (0,015 mol) 2-(4-bromfenyl-l-(3—karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol, 1,6 g (0,018 mol) cupro-cyanid samt 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer, heilt opp i en oppløsning av 3 g natrium-cyanat og 10 ml vann og etter 5 minutter fortynnet med 46 ml.vann. Oppløsningen ble surgjort til pH 1-2 med saltsyre og det utfelte stoffet frafiltrert. Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga 1,21 g (23 fo) kiyotaller, smeltepunkt 242-244°.
Beregnet for C^H^N^: 73,73 f" C; 5,06 fo H; 7,82 fo N Funnet : 72,89 fo C; 5,09 fo H; 7,73 fo N
EKSEMPEL 24 ^
a) 1- fenacyl- 2- tetralon
En oppløsning av 20 g (0,1 mol) fenacylbromid og 65 ml toluen ble i løpet av JO minutter satt til en kokende, omrørt opp-løsning av 20 g (0,1 mol) l-(3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin og 50 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fortynnet med 50 ml vann, kokt i 4 timer og avkjølt. Sjiktene ble separert, vannfasen ekstrahert med benzen og den organiske oppløsning tørket og konsentrert til en olje. Krystallisering fra JO- 6O0 petroleter-eter ga 16,7 g (63 fo) brune krystaller, smeltepunkt 48-52°.
b) 3-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e7indol
En blanding av 16,6 g (0,063 mol) 1-fenacyl-2-tetralon, 9,65 g (0,063 mol) 5-aminosalicylsyre og 60 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 2 timer, avkjølt og filtrert. Det utfelte stoffet ble vasket med eddiksyre og vann, tørket og omkrystallisert fra eddiksyre til 16,3 g (68 fo) krystaller, smeltepunkt 223-225°. Beregnet for C^H-^NOy 78,72 % C; 5,02 fo H; 3,67 fo N Funnet : 78,58 fo C; 4,97 fo H; 3,73 fo N EKSEMPEL 25 4. 5- dihydro- 3- ( 4- hydroksv- 3- iT' gtoksykarbonylf enyl) - 2- fenylbenz/ e7-indol
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en omrørt, kokende blanding av 30,0 g (0,08 mol) 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/e/indol og 79u ml metanol i 1 time. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i b timer, avkjølt og filtrert til 28,4 g (91 %) fast stoff. Omkrystallisering fra acetonitril ga fargeløse krystaller, smeltepunkt 164,5 - 165,5°.
Beregnet for CggH^NO^ 78,97 fo C; 5,35 % 9i 3,57 % N Funnet : 79,<1>6% C; 5,47% H; 3,56% N
EKSEMPEL 26
4» 5- dihydro- 3-( 4- N, N- dimetylthiokarbamoyloksy- 3- metoksy- karbonyl-fenyl)- 2- fenylbenz/ e7indol
En blanding av 21,4 g (0,054 mol) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/e/indol, 18,3 g (0,16 mol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/octan, 100 ml dimetylformamid og 20,7 g (0,16 mol) N,N-dimetylthiokarbamoylklorid ble omrørt ved 60° i 45 minutter, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket på natriumsulfat og konsentrert til et fast stoff. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 11,7 g (45 %) gulhvite krystaller, smeltepunkt 222-224°.
Beregnet for C^H^NgO^S: 72,17 % C; 5,43 1° H; 5,8l # N Funnet : 72,45 % C-; 5,35 % H; 5,97 % N
EKSEMPEL 27
4, 5- dihydro- 3-( 4- N, N- dimetylkarbamoylthio- 3- metoksykarbonylfenyl)-2- fenylbenz/ e7indol
En prøve på 10,1 g (0,021 mol) 4,5-dihydro-3-(4-N,N-dimetylthiokarbamoyloksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/e/indol ble oppvarmet ved 220-225° under nitrogen i 5U minutter. Utgnidning av det resulterende utfelte stoff med metanol ga 9,5 g (94 f°) gult stoff. Omkrystallisering fra acetonitril ga skittenhvite krystaller, smeltepunkt 203-204,5°.
Beregnet for C2gH26N203S: 72,17 % C; 5,43% H; 5,8l % N Funnet : 72,55 % C; 5,33 % H; 5,97 % N
EKSEMPEL 28
4. 5- dihvdro- 3-( 3- etoksykarbonyl- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenylbenz/ e7indol
En kokende oppløsning av 7,5 g (0,02 mol) J-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/e7indol og 200 ml etanol ble mettet med hydrogenklorid, behandlet.ved tilbakeløp i 26 timer og avkjølt. Det faste stoffet som skilte seg ut, ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol til 4,1 g (51%) gulhvite krystaller, smeltepunkt I34-I35<0.>
Beregnet for C^H^NOy 79,20 % C; 5,66 % H; 3,42 % N Funnet : 79,11 % C; 5,70 % H; 3,58 % N
EKSEMPEL 29
l- acetyl- 3-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e/ indol
En blanding av 1,25 g (0,0033 mol) 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/^/indol, 1 ml eddiksyreanhydrid, 10 ml iseddik og 0,1 g p-toluensulfonsyre ble omrørt ved romtemperatur
og under nitrogen i 6 dager. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og petroleter, tørket og omkrystallisert fra
metanol til 0,23 6 U6 %) 3-(4-acetoksy-3-karboksyfenyl)-l-acetyl-4,5-dihydro-2-fenylbenz/é/indol. Konsentrering av moderluten fulgt av omkrystallisering av residuet fra etanol-vann ga 0,25 6 (18 %) krystaller, smeltepunkt 223-226°.
Beregnet for C^HgjNOy 76,58 % C; 5,00 % H; 3,31 % N Funnet : 76,29 % C; 5,17 % H; 3,26 % N
EKSEMPEL 30
3-( 4- acetoksy- 3- karboksyfenyl)- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e7indol
En blanding av 26,2 g (0,069 mol) 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/é/indol og 204 g eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 75° i 4 timer, avkjølt, behandlet med 34 g vann, omrørt i flere timer til det dannet seg en oppløsning og hen-satt over natten. Det faste stoffet som skilte seg ut, ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og petroleter og tørket til 26,7 g (91 f°) > smeltepunkt I94-I96<0>.
Beregnet for Cg^H^NO^: 76,58 % C; 5,00 fo H; 3,31 % N Funnet : 76,42 fo C; 5,06 fo H; 3,21 % N
EKSEMPEL 31
3_( 3- karboksy- 4- hydroksyf enyl)- 2-^ f enylbenz/ e7indol
En blanding av 7,6 g (0,02 mol) 3-(3-karboksy-4-hydroksy-fenyl)-4,5-dihydro-2-fenylbenz/e/indol, 9,1 g 10 fo palladium/kull og 35O ml xylen ble oppvarmet ved tilbakeløp under røring os. nitrogen i 24 timer og derpå filtrert. Filtratet ble konsentrert til 135 ml °g avkjølt. Det faste stoffet som skilte seg ut, ble frafiltrert og omkrystallisert fra xylen til 3,6 g (48 fo) gule krystaller, smeltepunkt 241,5 - 242,5°.
Beregnet for C^H-^NCy 79,14 fo C; 4,52 f> H; 3,69 fo N Funnet <:> 79,76 fo C; 4,58 fo H; 3,76 fo N
EKSEMPEL 32
a) 2-( p- fenylfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 27,4 g (0,l8 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 5U g (0,l8 mol) p-fenylfenacylbromid som beskrevet i eksempel 2a ga 23,6 g (45 fo) krystaller, smeltepunkt 108-112°.
b) 2-( 4- bifenyl)- 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4. 5. 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 23,4 g (0,08 mol) 2-(p-fenylfenacyl)-cyklohexanon, 12,2 g (0,08 mol) 5-aminosalicylsyre og 80 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogen i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med eddiksyre og vann, tørket og omkrystallisert fra eddiksyre til 8,2 g (22 fo) krystaller med smeltepunkt 192-199°.
Beregnet for C^H^NO^: 79,20 fo C; 5,66 % H; 3,42 fo N Funnet : 79,63 fo C; 5,68 fo H; 3,15 fo N
EKSEMPEL 33
a) 2-( m- metoksyfenacy1) cyklohexanon
Omsetning av 33 g (0,22 ) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen
og 50 g (0522 mol) m-metoksyfenacylbromid som beskrevet i eksempel 2a ga 31,2 g (58 56) ravfarget olje, kokepunkt I78-I82<0> (0,15 mm).
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 3- metoksyfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 24,6 g (0,1 mol) 2-(m-metoksyfenacyl)-cyklohexanon, 15,3 g.(0,1 mol) 5—aminosalicylsyre, samt 65 ml iseddik ble oppvarmet i 2 timer ved tilbakeløp under nitrogen og av-kjølt. Det faste stoffet som ble skilt ut, ble filtrert fra, vasket med eddiksyre og vann, tørket og omkrystallisert fra eddiksyre til 23,4 g (65 fo) krystaller, smeltepunkt I75-I77<0>.
Beregnet for CggH^NO^: 72,71 f» C; 5,82 f H; t 3,85 fo N Funnet : 72,79 fo C; 5,80 fo H; 3,91 fo N
EKSEMPEL 34
!. a). j:2- f enacylcykloheptanon
Omsetning av 64,1 g (0,4 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklo-'-hépten og 79,2 g' (0,4 mol) f enacylbromid, som beskrevet i eksempel 2a, ^ga'^22 ,8' g (25 %) brune krystaller, smeltepunkt 42-44°.
b) 1-( l - Vn r-^ nVc;y_ 4,_ hydroksyf enyl)- 1, 4, 5, 6, 7 , 8- hexahydro- 2- f enyl-cyklohepta/ b7pyrrol
En blanding av l8,4 g (0,08 mol) 2-fenacylcyklohepta-non, 12,1 g (0,08 mol) 5-aminosalicylsyre og 140 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 2 timer og avkjølt. Det utskilte faste stoffet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol til 16,5 g (59 fo) gule krystaller, smeltepunkt 238-239°.
Beregnet for C^H^NOy 76,08 % C; 6,05 f" H; 4,03 % N Funnet : 75,72 % C; 6,10 % H; 4,18 f> N
EKSEMPEL SS
a) 2-( p- klorfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 69,5 g (0,46 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 100 g (0,46 mol) p-klorfenacylbromid ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2a ga 82,4 g (72 f°) brune krystaller, smeltepunkt 56-58°, fra eter-petroleter.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 37,6 g (0,15 m°l) 2-(p-klorfenacyl)-cyklohexanon, 23,0 g (0,15 mo1) 5-aminosalicylsyre °g 215 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 4 timer og avkjølt. Det utskilte faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra eddiksyre og fra etanol og ga 26,2 g (48 fo) gule krystaller med smeltepunkt 242-243°.
Beregnet for C21Hl8ClNCy. 68,57 f" C; 4,90 fo H; 9,66 % Cl; 3,8l% N Funnet : 68,65 f" C; 4,88 % H; 9,56 fo Cl; 3,85% N
EKSEMPEL 36
a) 2-( o- metoksyfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 19,6 g (0,13 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 3^>0 g (0,13 mol) o-metoksyfenacylbromid som beskrevet i eksempel 2a ga 17,7 g (55 fo) av et halvfast stoff.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 2- metoksyfenyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En blanding av 17,7 g (0,072 mol) 2-(o-metoksyfenacyl)-cyklohexanon, 11,0 g (0,072 mol) 5-amin°sa-licylsyre og 9U ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og avkjølt. Det faste stoffet som skilte seg ut, ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol til 0,2 g (1 fo) fast, brunt stoff, smeltepunkt 212-214°.
Beregnet for C^Hg-jN<O>^<:> 72,73 % C; 5,79 % H; 3,86 % N Funnet : 72,08 fo C; 5,69 fo H; 4,09 fo N
EKSEMPEL 37
2- fenyl- 1-( 5- karboksy- 4- hydroksy- 2- trifluormetylfenyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En blanding av 6,5 g (0,029 mol) 5-amino-4-trifluor-metylsalicylsyre, 6,35 g (0,029 mol) 2-fenacylcyklohexanon og JO ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra eddiksyre og ga 4>6 g (39 %) gullgule krystaller med smeltepunkt I88-I9O<0>.
Beregnet for C^H^FgNCy 65,83 % C; 4,52 % H; 3,49 f" N Funnet : 65,90 % C; 4,51 % H; 3,54 % N
EKSEMPEL 38
a) 2-( p- fluorfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av l8,l g (0,12 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 25,0 g (0,12 mol) p-fluorfenacylbromid etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2a ga 17,9 g (64 %) fast stoff.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- fluorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 17,9 g (°»°77 m°D 2-(p-fluorfenacyl) cyklohexanon, 11,8 g (0,077 mol) 5-aminosalicylsyre og 90 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogenatmosfære i 4 3/4 time, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble vasket med vann og omkrystallisert fra eddiksyre, hvilket ga 10,0 g (37 %) gule krystaller, smeltepunkt 239-240°.
Beregnet for C^H^FNOy 71,79% C; 5,13% H; 5,47% F; 3,99% N Funnet : 70,83% C; 5,09% H; 4,92% F; 3,92% N
EKSEMPEL 39
a) 2-( p- metylfenacyl) cyklohexanon
En oppløsning av 50 g (0,23. mol) p-metylfenacylbromid
i 120 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis og i løpet av l/2 time satt til en omrørt og avkjølt oppløsning av 35,4 g (0,23 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen i 200 ml dimetylformamid så langsomt at man holdt en temperatur på 25°• Etter 5 l/2 time ble oppløsningen fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til' en olje. Destillasjon ga 28,5 g (53 %) av en væske med kokepunkt I6I-I65<0> (0,2 mm) som stivnet (smeltepunkt 65-70°).
b) 1-(' 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- metylfenyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindoi
En blanding av 23 g (0,1 mol) 2-(p-metylfenacyl)cyklohexanon, 15,3 g (0,1 mol) 5-aminosalicylsyre og 100 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble omkrystallisert fra acetonitril til 23,0 g
(66 fo) gule krystaller, smeltepunkt 212,5 - 214,5°.
Beregnet for CggH^NOy 76,06 fo C; 6,09 fo H; 4,03 fo N Funnet : 76,30 fo C; 6,13 fo H; 3,98 fo N
EKSEMPEL 40
a) 4-( t- butyl)- 2- fenacylcyklohexanon
Omsetning av 6l,0 g (0,30 mol) 4-("t-hutyl)-l-cyklohexen og 59,7 g (0,30 mol) fenacylbromid som beskrevet i eksempel 39a ga 31,7 g (39 fo) fast stoff med smeltepunkt 127-129°, fra etanol.
b) 5-( t- butyl)- 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En oppløsning av 20,0 g (0,074 mol) 4-(t-butyl)-2-fenacylcyklohexanon, 11,3 g (0,074 mol) 5-aminosalicylsyre og 132 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og underonitrogen i 2 timer, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble omkrystallisert fra acetonitril til 19,9 g (69 fo) krystaller med smeltepunkt 260-262°.
Beregnet for C^H^NO^: 77,12 fo C; 6,94 fo H; 3,60 % N Funnet : 76,90 fo C; 6,99 1° H; 3,64 fo N
EKSEMPEL 4- 1
5-( t- butyl)- 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenylindol
En blanding av 16 g (0,041 mol) 5-(t-butyl)-l-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 8 g 10 % palladium/kull og 1,6 1 xylen ble oppvarmet ved tilbakeløp og unaer nitrogen i 23 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert til 400 ml, avkjølt og filtrert og ga 13,0 g (82 %) krystaller, smeltepunkt 275-276°. Omkrystallisering fra acetonitril ga krystaller med smeltepunkt 271-273°.
Beregnet for C^H^NOy 77,90 % C; 6,01 % H; 3,63 % N Funnet : 78,42 % C; 6,09 1° H5 3,86 % N
EKSEMPEL 42
a) 1-( 3, 3- dimetyl- 2- oxobutyl)- 2- tétralon
Omsetning av 17,9 g (0,1 mol) l-brom-3,3-dimetyl-2-ouuanon og 19,9 g (0,1 mol) l-(3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin, som beskrevet i eksempel 39a» ga 15,6 g (64 %) væske, kokepunkt 149-151° (0,07 mm).
b) 2-( t- butyl)- 3-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4-, 5- dihydrobenz/ é7
indol
En blanding av 15,2 g (0,062 mol) l-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2-tetralon, 9,5 g (0,062 mol) 5-aminosalicylsyre og 50 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogen i 1 l/2 tirr^, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble vasket med eddiksyre og petroleter og omkrystallisert fra acetonitril til 10,4 g (46 %) gulhvite krystaller, smeltepunkt 258-26O<0>.
Beregnet for C^H^NOy 76,43 % C; 6,41 % H; 3,88 % N Funnet : 76,38 % C; 6,39 % H; 4,02 % N
EKSEMPEL 43
1-( 3- karboksy- 5- klor- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 10,3 g (O.Q47 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 8,8 g (0,047 mol) 5-amino—3-klorsalicylsyre og 45 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble omkrystallisert fra acetonitril til 13,3 g (77 %) krystaller med smeltepunkt 223-225°.
Beregnet for Cg^gClNOy 68,57 % C; 4,93 % H; 3,8l % N Funnet : 68,62 % C; 4,90 % H; 3,83 % N
EKSEMPEL 44
a) 2- ( p- hydroksyfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 43 g (0,2 mol) p-hydroksyfenacylbromid og 30 g (0,2 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen etter den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 39a ga 28 g (6l fo) fast stoff med smeltepunkt 120-125°. b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 4, 5»6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 11,5 g (0,05 mol) 2-(p-hydroksyfenacyl)-cyklohexanon, 7i6 g (0,05 mol) 5-am:i-nosalicylsyre og 40 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogen ill/2 time, avkjølt og filtrert til 10,6 g (6l fo) fast stoff med smeltepunkt 214-217°. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga krystaller med smeltepunkt 217-219°.
Beregnet for O^H^NG^: 72,19 fo C; 5,48 fo H; 4,01 fo N Funnet : 72,16 fo C; 5,50 % H; 4,37 % N
EKSEMPEL 45
a.) 4- metyl- l- pyrrolidinocyklohexen
En blanding av 50 g (0,45 m°D 4-metylcyklohexanon,
48 g (0,68 mol) pyrrolidin og I50 ml benzen ble kokt under tilbake-løp ved azeotropisk destillasjon av vann. Ved å fjerne oppløsnings-midlet i vakuum fikk man 72,5 g (98 %) lysegul olje.'
b) 4- metyl- 2- fenacylcyklohexanon
Omsetning av 72,5 g (0,44 mol) 4-metyl-l-pyrrolidino-1-cyklohexen og 87,6 g (0,44 mol) fenacylbromid etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39a» ga 75,3 g (74 %) av en viskøs olje.
c) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 5- metyl- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 50 g (0,22 mol) 4-metyl-2-fenacylcyklohexanon, 33,7 g (0,22 mol) 5-aminosalicylsyre og 257 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 3 timer,'avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoffet ble vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril til 43,3 g (57 %) gule krystaller, smeltepunkt 213-215°.
Beregnet for CggHg-jNOy 76,08 % C; 6,05 1° H; 4,03 % N Funnet <:> 75,73 % C; 6,16 % H; 4,05 % N
EKSEMPEL 46
1-( 4- acetamido- 3- karboksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 11,7 g (0,054 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 10,5 g (0,054 mol) 2-acetamido-5-aminobenzosyre og 50 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 4 timer, avkjølt, fortynnet med 15 ml metanol og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble omkrystallisert fra acetonitril til 9»45 g (47 f°) krystaller med smeltepunkt 192-194°.
Beregnet for C^H^NgOy 73,78 fo C; 5,92 % H; 7,48 fo N Funnet : 73,56 fo C; 5,96 % H; 7,56 fo N
EKSEMPEL 47
1-( 4- amino- 3- karboksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 4,0 g (0,011 mol) l-(4-acetamido-3-karboksyfenyl)-2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 50 ml etanol, 10 ml vann og 2 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking og undér nitrogenatmosfære i 4 timer, konsentrert til 10 ml, fortynnet med 100 ml vann, pH innstilt på 4, °g filtrert. Omkrystallisering av det frafiltrerte stoff fra 75 fo etanol ga-0,83 g (23 fo) krystaller med smeltepunkt 205,5 - 206,5°.
Beregnet for C^H^NgO,,: 75,88 fo C; 6,06 fo H; 8,43 % N Funnet : 75,<8>5 fo C; 6,01 fo H; 8,45 fo N
EKSEMPEL 48
3- acetamido— 5- aminosalicylsyre
En blanding som inneholdt 15,0 g (0,063 m°D 3-acetamido-5-nitrosalicylsyre, 8,5 ml konsentrert saltsyre, 90 ml vann, 600 ml etanol og 1,5 g 5 % Pd/kull ble hydrogenert ved 3,5 atmosfærer i en l/2 time. Filtrering av katalysatoren fulgt av vanntilsetning og nøytralisering ga 9,6 g (73 %) produkt med smeltepunkt 261-262°.
b) l-( 5- acetamido- 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydroindol
En blanding av 10,3 g (0,048 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 10 g (0,048 mol) 3-acetamido-5-aminosalicylsyre og 70 mi iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogen i 1 time, avkjølt og filtrert. Omkrystallisasjon av det frafiltrerte stoffet fra eddiksyre ga 10,5 g (57 f°) krystaller, smeltepunkt 232-234°.
Beregnet for C^H^Ng<O>^<:><7>0,75 fo C; 5,68 % H; 7,17 fo N Funnet : 7<0,>54 fo C; 5,74 fo H; 7,32 fo N
EKSEMPEL 49
1-( 5- brom- 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenyl- 4. 5. 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 8,1 g (0,038 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 8,7 g (0,038 mol) 5-amino_3-bromsalicylsyre og 50 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 1 time, avkjølt og filtrert. Omkrystallisering av det frafiltrerte stoff fra acetonitril ga 7»u g (46 fo) som gule krystaller, smeltepunkt 209-210°.
Beregnet for C^H-^BrNO,^ 6l,17 fo C; 4,40 fo H; 3,40 % N Funnet : 6l,03 fo C; 4,48 fo H; 3,46 fo N
EKSEMPEL 50 4- metoksy- l- pyrrolidinocyklohexen
a) En blanding av 44,7 g (0,35 mol) 4-metoksy-cyklohexanon, 37,2 g (0,53 mol) pyrrolidin og 100 ml benzen ble kokt under tilbake-løp og samtidig azeotrop destillasjon av vann. Man fjernet oppløs-ningsmidlet i vakuum, hvilket ga 55,7 g (88 fo) produkt med kokepunkt
107-109°/0,8 mm. b) 4- metoksy- 2- fenacylcyklohexanon Omsetning av 6l,4 g (0,31 mol) fenacylbromid og 55,7 g (0,31 mol) 4-metoksy-l-pyrrolidino-l-cyklohexen etter metoden beskrevet i eksempel 39a §a 68,0 g (90 %) av en ravgul olje. c) l-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 5- metoksy- 2- fenyl- 4, 5»6, 7- tetra hydroindol
En blanding av 24>6 g (0,1 mol) 4-metoksy-2-fenacylcyklohexanon, 15,3 g ( 0, 1 mol) 5-aminosalicylsyre og 80 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp ill/2 time, filtrert, avkjølt og filtrert på nytt. Det oppsamlede faste stoff ble-vasket med eddiksyre og petroleter og omkrystallisert fra acetonitril til 22,5 g (62 %) krystaller med smeltepunkt 207-210°.
Beregnet for CggH^NO^: 72,71 % C; 5,82 % H; 3,85 $ N Funnet : 72,60 % C; 5,89 % H; 4,09 % N
EKSEMPEL 51
a) 2-( 3»4- d. iklorf enacyl) cyklohexanon
Omsetning av 28,7 g (0,19 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 51>2 g (0,19 mol) 3,4-diklorfenacylbromid på samme måten som beskrevet i eksempel 39a ga 32>6 g (60 %) krystaller med smeltepunkt 78-79° (fra etanol).
b) I-( 3- karboksy- 4- hydroksyf enyl) - 2-( 3, 4-- diklorf enyl) - 4-, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 15 g (0,05.mol) 2-(3,4-diklorfenacyl)-cyklohexanon, 7,7 g (0,05 mol) 5-aminosalicylsyre og 63 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 1 l/2 time, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril til 19,4 g (97 %) gule krystaller med smeltepunkt 210-211°.
Bei-togiibt for C21H17G12N03: 62,63^ C; 4,23% H; 17,66% Cl; 3,48% N Funnet : 62,81% C; 4,33% H; 17,78% Cl; 3,62% N
EKSEMPEL 52
Omsetning av 24,7 g (0,l8 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklopenten og 50 g (0,l8 mol) p-bromfenacylbromid på den måten som er beskrevet i eksempel 39a ga 20,8 g (41 %) krystaller med smeltepunkt 59-61° (fra etanol).
b) 2-( 4- bromfenyl)- 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 1, 4, 5. 6- tetrahydro-cyklopenta/ b7pyrrol
En oppløsning av 20,8 g (0,07 m°l) 2-(p-bromfenacyl)-cyklopentanon, 10,71 g (0,07 m°l) 5-aminosalicylsyre og 88 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 3 l/2 time, av-kjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble kromatografert på silikagel. Det faste stoffet ble eluert med benzen og omkrystallisert fra etanol-vann til brune krystaller, smeltepunkt 215-216°.
Beregnet for CgQh^gBrNO^: 60,30% C; 4,02% H; 20,10% Br; 3,52% N Funnet <:> 59,70% C; 4,02% H; 20,24% Br; 3,43% N
EKSEMPEL 53
l-( 3- karboksy- 4- klorfenyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 21,6 g (0,1 mol) 2-fenacylcyklohexanon, 17,2 g (0,1 mol) 5-amino-2-klorbenzsyre og 60 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og filtrert til 15,3 g (44 %) lyst rosa stoff. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga rosa kryctallcr med smeltepunkt 210-212°.
Beregnet for Cg^gClNOg: 71,69 % C; 5,16 % H; 3,98 % N Funnet : 71,13 % C; 5,31 % H; 4,26 % N
EKSEMPEL 54
a) 2-( a- fenylfenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 75,0 g (0,5 mol) "i<->pyrrolidinq-l-cyklohexen og 68,7 g (0,25 m°D a-fenylfenacylbromid, etter fremgangsmåten
beskrevet i eksempel 39a, ga 73 g fargeløst halvfast stoff.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2, 3- dif enyl- 4, 5. 6, 7- tetrahydroindol
En oppløsning av 10,5 g (O<j>036 mol) 2-(a-fenylfenacyl)-cyklohexanon, 5>5 g (0,036 mol) 5-aminosalicylsyre og 4U ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 2/3 time, avkjølt og filtrert. Det frafiltrorte stoff ble vasket med petroleter og omkrystallisert. ira acetonitril og ga 7>3 g (5° f°) lysegule/krystaller med smeltepunkt 246-247°.
Beregnet for CgyH^NOy 79,20 % C; 5,66 % H; 3,42 % N Funnet : 79,10 % C; 5,92 % H; 3,52 % N
EKSEMPEL 55
a) 2-( p- nitrofenacyl) cyklohexanon
Omsetning av 52,9 g (0,35 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen og 85,0 g (0,35 mol) p-nitrofenacylbromid, som beskrevet i eksempel 39a, ga 8l,3 g (89 %) krystaller med smeltepunkt 61-63°
(fra etanol).
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 4- nitrofenyl)- 4, 5»6, 7- tetrahydroindol
En blanding av 4° g (0,15 mol) 2-(p-nitrofenacyl)cyklohexanon, 23 g (0,15 mol) 5-aminosalicylsyre og 187 ml iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp og under nitrogen i 3 3/4 time, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et rødt, fast stoff som ble kromatografert på silikagel. Stoffet ble eluert med 3 f° metanol i kloroform og omkrystallisert fra acetonitril og ga 3,8 g (7 f>) organsje krystaller med smeltepunkt 241-242°.
Beregnet for Cg-jH-^NgCy 66,67 f" C; 4,76 fo H; 7,41 fo N Funnet : 66,60 fo C; 4,88 fo H; 7,69 fo N
EKSEMPEL 56
a) 6- metoksy- l- fenacyl- 2- tetralon
Omsetning av 6,5 g (0,028 mol) 3,4-dihydro-6-metoksy-2-pyrrolidinonaftalen og 5,7 g (0,29 mol) fenacylbromid etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39a> ga 6,0 g (67 f>) brune krystaller med smeltepunkt 55-59°•
b) 3-( 3- karboksy- 4- hydroksyf enyl)- 4-, 5- dihydro- 7- oretoksy- 2- f enylbenz/ e7indol
En blanding av 5,8 g (0,02 mol) 6-metoksy-l-fenacyl-2-tetralon, 3,02 g (0,02 mol) 5-aminosalicylsyre cg 20 zil iseddik ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt og filtrert. Det oppsamlede stoffet ble vasket med eddiksyre og petroleter og omkrystallisert fra acetonitril til 5,3 g (^7 f°) lysegule krystaller, smeltepunkt 233-234°.
Beregnet for C^H^NO^: 75,90 fo C; 5,14 f> H; 3,40 % N Funnet : 76,43 <%> C; 5,28 fo H; 3,53 % N
EKSEMPEL 57
a) 6- klor- 3, 4- dihydro- 2- pyrrolidinonaftalen
En .blanding av 34,0 g (0,l88 mol) 6-klor-2-tetralon,
100 g "Linde" 5Å molekylærsikt, 300 ml tørr dietyleter ble behandlet i 1 time med 16 g (0,27 mol) pyrrolidin. Molekylærsikten ble frafiltrert, vasket med benzen og de samlede filtrater inndampet i vakuum til 29,9 g (68 fo), smeltepunkt 116-119°.
b) 6- klor- l- fenacyl- 2- tetralon
Omsetning av 28,0 g (0,12 mol) 6-klor-3,4-dihydro-3-pyrrolidinonaftalen og 24,0 g (0,12 mol) fenacylbromid, etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39a» ga 10,1 g (28 fo) av en brun olje.
c) 3-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 7- klor- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e7indc
En blanding av 10,1 g (0,03 mol) 6-klor-l-fenacyl-2-tetralon, 4,6 g (0,03 mol) 5-aminosalicylsyre og JO ml iseddik
ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 7^ Tn'i-r.v.tter, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble vasket med eddiksyre og petroleter og omkrystallisert fra acetonitril til 4,3 g ( 53 f") fargeløst stoff med smeltepunkt 249-251°•
Beregnet for C^H^<g>ClNOy. 72,20 fo C; 4,36 fo H; 3,37 % N Funnet : 71,84 fo C; 4,50 fo H; 3,41 fo N
EKSEMPEL 58
a) 1- fenacyl- 2- indanon.
Omsetning av $ 8, 1 g (0,29 mol) fenacylbromid og 54 g (0,29 mol) 2-pyrrolidinoinden, på den måten som er beskrevet i eksempel 39a, ga 7 g viskøs olje. b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 1, 8- dihydro- 2- fenylindeno / 2, l- b7pyrrol
En blanding av 4,0 g (0,016 mol) 1-fenacyl-2-indanon, 2,45 g (0,0l6 mol) 5-aminosalicylsyre og 10 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløpskoking og nitrogenatmosfære i 2 timer, avkjølt og filtrert. Det frafiltrerte stoff ble vasket med petroleter og omkrystallisert fra eddiksyre og ga 4,6 g (78 %) gule krystaller, smeltepunkt 201-205°.
Beregnet for C^H^NOy 78,46 fo C; 4,66 fo H; 3,81 fo N Funnet : 78,31 fo C; 4,65 fo H; 3,73 fo N
EKSEMPEL 59
a) 2-( 2- thienoylmetyl)- cyklohexanon
Omsetning av 20,5 g (0,1 mol) a-brom-2-acetyl-thiofen
og 15,1 g (0,1 mol) 1-pyrrolidino-l-cyklohexen som beskrevet i eksempel 39a ga 10,7 g (48 fo) viskøs olje.
b) 1-( 3- karboksy- 4- hydroksyfenyl)- 4. 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( 2- thienyl) indol
En blanding »v ?,22 g 10,01 mol) 2-(2-thienoylmetyl) cyklohexanon, 1,53 g (0,01 mol) 5-aminosalicylsyre og 25 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking under nitrogen i 4 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert til en olje som stivnet når den ble gnidd ut med petroleter. Omkrystallisering fra acetonitril ga 1,0 g (29 fo) gule krystaller med smeltepunkt 211-213°.
Beregnet for C-^H-^NO^S: 67,23 fo C; 5,05 fo H; 4,13 fo N Funnet : 67,23% C; 4,98% H; 4,14 fo N
EKSEMPEL 60
3-( 3- karbamoyl- 4- hydroksyfenyl)- 4, 15- dihydro- 2- fenylbenz/ é7indol
En blanding av 2,0 g (0,005 m°l) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/e/indol, 75 ml ammonium-hydroksyd og 40 ml dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt, fortynnet med vann, surgjort og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et fast stoff. Omkrystallisasjon fra benzen ga 1,21 g (63 %) farge-løse krystaller, smeltepunkt 213-215°.
Beregnet for C^ n^ N^,: 78,92 fo C; 5,31 fo H; 7,36 fo N Funnet : 78,61 fo C; 5,31 % H; 7,l8 % N
EKSEMPEL 6l
4, 5- dihydro- 3-( 3- N- etylkarbamoyl- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenylbenz/ e7indol
En blanding av 5,0 g (0,013 mol) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/é/indol, 70- ml etyl-amin og JO ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med vann, surgjort til pH 2 og filtrert. Det. frafiltrerte stoffet ble omkrystallisert fra hexan og ga 2,9 g (56 fo) fargeløse krystaller, smeltepunkt 175-176°•
Beregnet for Cg^Hg^<NgOg:> 79,39 f" C; 5,92 % H; 6,86 fo N Funnet : 79,44 f» C; 5,99 % H; . 6,83 % N
EKSEMPEL 62
3-( 3- N. N- dietylkarbamoyl- 4- hydroksyfenyl)- 4. 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e/ indol
En blanding av 1,0 g (0,0025 mol) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/é/indol, 0,15 g (0,0028 mol) natriummetoksyd, 5 ml dietylamin og 20 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, fortynnet med vann, surgjort og filtrert til 1,0 g (92 fo) gulhvite krystaller, smeltepunkt 235-237°.
EKSEMPEL 63
4-, 5- dihvdro- ?-( 3- N- hydroksykarbamoyl- 4- hydroksyfenyl)- 2- fenylbenz/ e/ indol
En oppløsning av 1,4 g (0,02 mol) hydroksylamin-hydro-klorid, 1,08 g (0,02 mol) natriummetoksyd og 20 ml metanol ble satL til en omrørt suspensjon av 4,0 g (0,01 mol) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/e/indol i 30 ml etanol. pi åndingen ble fortynnet med 25 ml vann og 50 ml metanol, oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer, surgjort og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble- tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et rødt, fast stoff.. Omkrystallisering fra benzen og deretter fra acetonitril ga gule krystaller med smeltepunkt 115-120°.
EKSEMPEL 64
3-( 3- karboksy- 4- merkaptofenyl)- 4, 5- dihydro- 2- fenylbenz/ e/ indol
En blanding av 4,0 g (0,0083 mol) 4,5-dihydro-3-(4-dimetylkarbamoylthio-3-metoksykarbonylfenyl)-2-fenylbenz/e/indo]/, 2,4 g kaliumhydroksyd, 35 mi metanol og 10 ml vann ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fortynnet med vann, surgjort og filtrert. Det frafiltrerte, faste stoffet ble omkrystallisert fra vandig aceton og ga 2,1 g (62 fo) gule krystaller med smeltepunkt 260-262°.
Beregnet for Cg^-^NOgS: 75,57 % C; 4,78 f> H; 3,53 fo N Funnet : 75,63 % C; 4,84 fo H; 3,38 fo N

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte N-fenylsubstituerte pyrroler med formel
    hvori
    R betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, tienyl, fenyl eller med halogen, trifluormetyl, alkyl med 1-6 C-atomer, alkoksy med 1-6 C-atomer, nitro-cyan, hydroksyl, eller fenyl substituert fenyl,
    betyr karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-7 C-atomer, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl med 2-7 C-atomer, N,N-dialkylkarbamoyl med 3-7 C-atomer, hydroksykarbamoyl eller dialkylfosfinylalkoksykarbonyl med 4-10 C-atomer,
    R2 betyr hydrogen, hydroksyl, merkapto, halogen, tri- fluormetyl, alkoksy med 1-6 C-atomer, alkanoyloksy med 1-6 C-atomer, amino, alkanoylamino med 1-6 C-atomer, dialkyltiokarbamoyloksy med 3-7 C-atomer, dialkylkarbamoyltio med 2-7 C-atomer, hvor n er 1 eller 2, R^ betyr hydrogen, alkanoyl med 1-6 C-atomer eller fenyl,
    X betyr alkylen med 3-5 C-atomer eller med alkyl, alkoksy med 1-6 C-atomer substituert alkylen med 3-5 C-atomer, divinylen (-CH=CH-CH=CH-) eller med alkyl med 1-6 C-atomer substituert divinylen, restene med formel
    D betyr hydrogen, alkoksy med 1-6 C-atomer eller
    halogen,
    karakterisert ved at en forbindelse med formel:
    omsettes med et anilin med formel:
    i hvilke formler
    X, R, R-^, R2» R3 og n har de ovenfor angitte betydninger,
    i nærvær av sure katalysatorer.
NO740694A 1973-03-01 1974-02-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler NO142346C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US336919A US3878225A (en) 1973-03-01 1973-03-01 Condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO740694L NO740694L (no) 1974-09-03
NO142346B true NO142346B (no) 1980-04-28
NO142346C NO142346C (no) 1980-08-06

Family

ID=23318274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO740694A NO142346C (no) 1973-03-01 1974-02-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3878225A (no)
JP (1) JPS6139304B2 (no)
AT (1) AT332389B (no)
BE (1) BE811785A (no)
CA (1) CA1025455A (no)
CH (1) CH611605A5 (no)
CS (1) CS191225B2 (no)
DE (1) DE2407671C2 (no)
ES (2) ES423562A1 (no)
FI (1) FI61183C (no)
FR (1) FR2219790B1 (no)
GB (1) GB1457601A (no)
HU (1) HU170834B (no)
IE (1) IE38943B1 (no)
IL (1) IL44279A (no)
NL (1) NL177828C (no)
NO (1) NO142346C (no)
SE (1) SE397523B (no)
SU (1) SU610488A3 (no)
ZA (1) ZA741333B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056624A (en) * 1976-05-14 1977-11-01 American Hoechst Corporation Method of treating dermal inflammation
US5145965A (en) * 1987-09-24 1992-09-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2,6-methanopyrrolo-3-benzazocines
US4929622A (en) * 1987-09-24 1990-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines
US4814501A (en) * 1987-12-28 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Process for preparing N,N-dimethyl 2-(methylthio) benzamides and analogs
US9216966B2 (en) 2004-10-04 2015-12-22 John Manfredi Compounds for Alzheimer's disease
CA2582674A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for alzheimer's disease
US7678823B2 (en) 2004-10-04 2010-03-16 Myriad Pharmaceticals, Inc. Compounds for alzheimer's disease
JP2009532501A (ja) * 2006-04-04 2009-09-10 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 疾患および障害のための化合物
JP5251876B2 (ja) * 2007-07-24 2013-07-31 アステラス製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
MX2010011408A (es) 2008-04-16 2010-12-20 Karobio Ab Ligandos de receptor de estrogeno novedosos.
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD70880A (no) *
US3687971A (en) * 1970-06-22 1972-08-29 Merck & Co Inc 4-(pyrrolyl)-salicylic acid derivatives
GB1351754A (en) * 1970-07-02 1974-05-01 Allen & Hanburys Ltd Indenopyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE397523B (sv) 1977-11-07
CH611605A5 (no) 1979-06-15
AT332389B (de) 1976-09-27
AU6618874A (en) 1975-09-04
IE38943L (en) 1974-09-01
ZA741333B (en) 1975-02-26
SU610488A3 (ru) 1978-06-05
NL177828C (nl) 1985-12-02
FI61183B (fi) 1982-02-26
DE2407671A1 (de) 1974-09-12
DE2407671C2 (de) 1983-12-01
IE38943B1 (en) 1978-07-05
NO142346C (no) 1980-08-06
GB1457601A (en) 1976-12-08
FR2219790B1 (no) 1978-09-22
FR2219790A1 (no) 1974-09-27
CS191225B2 (en) 1979-06-29
IL44279A0 (en) 1974-05-16
NL177828B (nl) 1985-07-01
HU170834B (hu) 1977-09-28
JPS49134671A (no) 1974-12-25
IL44279A (en) 1977-10-31
CA1025455A (en) 1978-01-31
NL7402465A (no) 1974-09-03
NO740694L (no) 1974-09-03
BE811785A (fr) 1974-09-02
JPS6139304B2 (no) 1986-09-03
ATA165474A (de) 1976-01-15
FI61183C (fi) 1982-06-10
ES423562A1 (es) 1976-06-01
ES437259A1 (es) 1977-01-01
US3878225A (en) 1975-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
US3896145A (en) Carbazoles
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
JPH01279866A (ja) キノリン系メバロノラクトン類
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
NO142346B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler
IL42799A (en) Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal
NO139685B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolin-derivater
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
HU177531B (en) Process for producing azabicyclohexanes
DD244133A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-oxindolen als analgetische und entzuendungshemmende mittel
US3931407A (en) Method of treatment with and compositions containing condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent
US3997557A (en) Substituted N-aminoalkylpyrroles
JPS61148164A (ja) ５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US3732212A (en) 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones
US3860600A (en) Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
DE2415404A1 (de) Carboxamide und thiocarboxamide
US4254134A (en) Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles
US4555513A (en) 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof