JPS61148164A - ５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規５−アルキル−１−フエニル−２−ｖベラ
ジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物およびその
塩ならびにこの化合物を含有する医薬調剤およびこの化
合物の製法およびその製造のための中間生成物に関する
。

従来の技術 西ドイツ国特許出願公開第３１３２９１５号明細書から
、抗アレルギー作用を有する２−ピペラジノアルキル−
１，５−ジフェニルピラゾリン−３−オン化合物は公知
である。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、測置の高い薬学特性を有する新１２−
１”ベラジノアルキル−１−フエニルぎラブリン−６，
−オンー化合物を開発することである。

を解　　るための 新規＼５−アルキルー１−フエニル−２−Ｖｐルベラジ
ノアルキルピラゾリン３−オン−化合物が良好な治療範
囲およびわずかな毒性で測置の高い薬学特性、殊に卓越
した抗アレルギー作用を有し、改良された作用プロフィ
ルによりすぐれていることが見出された。−そこで本発
明による化合物は、卓越した抗アレルギー作用と同時に
、抗ヒスタミン−および抗セロトニン作用ならびに水腫
阻止作用を有する。

この特性に基づき、新規化合物破たとえはアレルギー性
疾患、枯草鼻カタルまたはアレルギー性疾患のようなア
レルギー性疾患のための薬剤として通している。

本発明は従って式Ｉ： 屓３ 〔式中Ｒ１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖ま
たは環状のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン
、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、またはＲδ−Ｃｏ−基
、ここでＲ５は低級アルコキシ、低級アルキルまたはヒ
Ｖロキシである、を表わし、 Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシを表わすか、又は Ｒ２とＲ３は隣接炭素原子と結合して一緒になって１〜
２の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わし、 ２は２〜４の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わし、 Ｒ４は式ａ： １フ のフェニル基または式ｂ： のピリジル基、式中Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、ヒＶロキシ、低級アルキル
、低級アルコキシまたはＲδ−（ｊＯ−基、ここでＲ５
は上述のものを表わし、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを表わすか、 Ｒ６とＲ，は隣接した炭素原子と結合して一緒になって
１〜２の炭素原子を有するアルキレン基である、を表わ
す〕の新規５−アルキル−１−フ二二、Ａ、　−２−ｔ
ベラジノアルキルぎラノリン−３−オン−化合物ならび
にその酸付加塩に関する。

式■の化合物中、置換基”１、ＲＢおよびＲ，が低級ア
ルキル基を含有する置換基を表わすかぎり、これは直鎖
または分枝鎖であってよく、殊に１〜４、特に１〜２の
炭素原子を含有していてよい。

置換基Ｒ１１、Ｒ３またはＲ４がハロゲンを表わすか含
有するかぎり、殊にフッ素、塩素または臭素が重要であ
る。

フェニル環の置換基Ｂ２および／またはＲ３は、特に水
素、ハロゲン、殊に塩素、ニトロ、シアノ、ヒＦロキシ
、低級アルキル、殊にメチル、低級アルコキシ、殊にメ
トキシまたはエトキシまたは低級アルキル−またはアル
コキシカルボニル、殊にアセチル、メトキシカルボニル
またはエトキシカルボニルを表わす。そこでたとえば、
Ｒ３が水素であり、Ｒ２が水素、ハロゲン、殊罠塩素、
ニトロ、低級アルコキシ、殊にメトキシまたは低級アル
キルカルボニル、殊にアセチルを表わし、特に４−また
は２−位に配置されている、化合物が有利である。

Ｒ４が式ａのフェニル基を表わす場合、Ｒ６および／ま
たはＲフは特に水素、ハロゲン、殊にフッ素または塩素
、トリフルオロメチル、低級アルキル、殊にメチル、ま
たは低級アルコキシ、殊忙メトキシを表わす。殊にＲ，
が水素であり、Ｒ６が水素またはハロゲン、殊にフッ素
を表わし、特に４−または２−位に配置されている化合
物が適している。４−フルオロフエニル基が特に有利で
ある。

Ｒ４が式すのピリジル基を表わす場合、２−ビリジル基
が有利である。ピリジル基中、特にＲ，は水素およびＲ
６は水素、低級アルキル、殊にメチルまたはハロゲン、
殊に塩素を表わす。

４−メチル−２−ピリジル基が特に有利である。

Ｒ１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環
状アルキル基を表わす。環状アルキル基は６〜６、殊に
５〜６の炭素原子を含有していてよく、たとえばシクロ
プロピル、シクロペンチルまたは特にシクロヘキシルの
ようなシクロアルキル基を包含する。非環状アルキル基
は直鎖または分枝鎖であってよく、１〜６の炭素原子を
含有していてよい。特に１〜４、殊に１〜５の炭素原子
の鎖長が存在する。適した非環状アルキル基の例はメチ
ル、エチル、直鎖または分枝鎖プクビルーまたはブチル
基およびメチルまたはエチルにより置換されたブチルで
ある。この中で１〜３の炭素原子含有するアルキル基、
殊にメチルまたはエチルが有利である。

２は直鎖であるか、メチルにより置換された鎖を表わし
ていてよい、２〜４の炭素原子を有するアルキレン鎚を
表わし、殊に６〜４の炭素原子を有する。特に２はゾロ
ピレン鎖を表わす。

本発明により、自体公知の方法で ａ）　　式■またはＩ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および２は上述のものを表わし
、Ｙはアミノ分解により分離可能な基およびτはハロゲ
ンを表わす〕の化合物またはその混合物を、弐■： 〔式中Ｒ４は上述のものを表わす〕の化合物と反応させ
るか ｂ）一般式■ａ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および２は上述のものを表わし
、Ｒ″番は置換されたフェニル基ａ′：塁） （式中Ｒ，は上述のものを表わし、Ｂ１０はオルト−ま
たはバラ−位であり、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または２−ピリジル基１ｙ＝ｎフ （式中Ｒ６およびＲγは上述のものである）ｔ−表わす
〕の化合物の製造のために、式Ｖ：〔式中Ｒ１、ＲＩＩ
ＸＲ３および２は上述のものを表わす〕の化合物を式■
： １１ａｌ−Ｒ’４　　　　　　　　　　　　　Ｖｌ〔式
中Ｒ４は上述のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わ
す〕の化合物と反応させるか、Ｃ）一般式■ｂ： 〔式中Ｒ１およびＲ３は上述のものを表わし、Ｒ′！お
よび４はシアノおよびＣＮ−またはＣ〇−基を有する基
を除き、”ＩおよびＲ１のものｔ表わし、２は２または
３の炭素原子を有するアルキレン基を表わす〕の化合物
の製造のために、式■：Ｒ３ 〔式中Ｒ工、Ｒり、Ｒ，，４および２′は上述のものｔ
−表わす〕の化合物を還元し、所望により得られた式■
の化合物中、得られるメトキシ置換基からヒドロキシ基
を、または得られるアル；キシカルボニル置換基からカ
ルボキシル基を遊離し、場合により式Ｉの遊離化合物を
その酸付加塩に変じるか、酸付加塩を弐Ｉの遊離化合物
に変じることにより、式Ｉの新規５−アルキル−１−フ
エニル−２−ｔベラジノアルキルピラゾリン−６−オン
−化合物およびその酸付加塩を得る。

実施方法ａ）による弐■またはｌの化合物またはその混
合物の、弐■の化合物との反応はアミンのアルキル化の
ために常用の方法で実施できる。

反応は有利に反応条件下に不活性の有機溶剤中塩基性条
件下に実施する。弐■の化合物中のアミノ分解により分
離可能な基として、塩素、臭素またはヨウ素のようなハ
ロゲン、特に塩素または臭素が重要である。適した溶剤
の例として、ドルオール、キジロールまたはペンゾール
のような芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状エー
テル、ジメチルホルムアミＦ、スルホラン、ジメチルス
ルホキシＦ、テトラメチル尿素または低級アルカノール
、たとえばインペンタノールが挙げられる。温度は室温
から１５０°Ｃであってよく、その際有利に高められた
温度、たとえば５０〜１５０℃の温度、特に溶剤の沸ｍ
温度を使用する。

翫 所望により式■またはＩの化合物の、式■の化合物との
反応は、しかし溶剤なしで溶融液中で行なうこともでき
る。有利に反応は有機または無機塩基の添加下に実施で
きる。しかし式■の化合物の過剰も使用し、これは不活
性塩基として使用できる。適した無機塩基は、殊にアル
カリ金属炭酸塩またＪく餐ν１塩である。有機塩基とし
て第三有機アミン、殊にトリエチルアミン、１．４−ジ
メチルピペラジンまたはピリジンのような第三低級アル
キルアミンが適している。

式［、Ｉまたは■の化合物が置換基として遊離ヒドロキ
シ−またはカルボキシル基を含有する場合、これは有利
に反応の間自体公知の方法で、保護基を備えている。適
した、反応後容易に再び分解可能な保護基は、たとえば
Ｚ、マツコーミ（ＭｃＯｍｉｏ　）　’プロテクテイプ
　グルーブス　イン　オルガニック　ケｉス）　！Ｊ　
　（Ｐｒｏ−ｔｅｃｔｉｖｓ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｓｍｉｓｔｒｙ　）　”ゾＬ／ヌＡ
　　プＬ／ス（Ｐｌａｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）　１９７
１年から公知である。たとえばヒドロキシル官能基の保
護のために、エーテル、殊にテトラヒドロピラニルエー
テルが適している。カルボキシル官能基の保護のために
、低級アルキルエステルが適している。この保護基は、
反応後自体公知の方法で容易に再び除去できる。

実施方法ｂ）による式Ｖの化合物の、式■の化合物との
反応は、同様に自体公知の方法で、アミンのアルキル化
の通常条件、たとえば前述の、式■の化合物の式■の化
合物との反応のために挙げられた条件下に行なうことが
できる。

式■の置換されたハロゲン化フェニル化合物は、式ｖｏ
Ｖ！ペラジン誘導体を用いる反応を行なうために二次的
置換基の存在により十分活性化される。同じく式■の２
−ハロゲノピリジンー化合物は、式ｖｏｔペラジン誘導
体との反応を行なうことができる。

実施方法０）による式■の化合物の還元は、自体公知の
方法で、アミド基の還元のために通常の方法により実施
できる。還元剤としてたとえば、ジポランないしは弱酸
性媒体中のホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム
または水素化アルミニウムリチウムのような水素化還元
剤が適している。ホウ水素化ナトリウムを用いる還元は
、たとえば反応条件下に不活性の溶剤中、弱酸性−一範
囲で実施できる。溶剤とし【、たとえばジオキサン、テ
トラヒ下ロフラン、エチレングリフールジメチルエーテ
ルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
な環状または開環エーテルが使用でき、ジメチルホルム
アミドまたは低分子アルコールも使用できる。そのつと
有利なｍ−範囲の調節のためにまたとえば酢酸、芳香族
スルホン酸または塩酸のような有機または無機酸が使用
できる。実施方法Ｃ）は、殊に２がブチレン鎖を表わす
ような、式■の化合物の製造のために適している。

メトキシ置換基からの、ヒドロキシ基の起り得る遊離は
エーテル分−のために常用の方法で行なうことができる
。アルコキシカルボニル置換基からの、カルボキシル基
の遊離は自体公知の方法で、エステル加水分解のための
常用の方法により行なう。

式ＩＯ化合物は自体公知の方法で、反応混合物から単離
および精製できる。酸付加塩は常用の方法で遊離塩基へ
変じることができ、これは所望により自体公知の方法で
薬学的に認容性の酸付加塩に変じる。

薬学的に受は入れられる、式■の化合物の酸付加塩とし
て、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸の
ような無機酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ペンゾールスルホン酸、ｐ−）ルオールスルホン酸
、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゾ酸、酒石酸、安息香酸、フェニル酢酸また
はマンデル酸のような有機酸を有するその塩が適してい
る。

式Ｉの化合物は多くの塩基性中心を有し、それにより多
くの当量の酸と酸付加塩を形成できる。医薬組成物の製
造のために、殊に一水素塩が逼している。多くの当量の
Ｓｔ有する塩は、所望により自体公知の方法で、たとえ
ば遊離塩　　　　′基への移行および塩基の、当量の酸
との引続く反応ｔｃＪす、−水素塩に移行できる。−水
素塩かわずかに水溶性であるかぎり、これは塩基ないし
はその多くの当量の酸を有する塩の、酸性化された（特
に−４）の水溶液の注意深い除々のアルカリ化により沈
殿できる。

２が分枝アルキレン鎗を表わす、式ＩＯ化合物は、合成
の際そのラセミ化合物の形で得られる。本発明の保護下
に１ラセミ混合物にはこの化合物の光学活性形でさえも
入る。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自体公知の
方法で、たとえば酒石酸のＪ：うな好適な光学活性酸を
用いる反応および得られた酸の引続く分別結晶により、
その光学活性対掌体に分離できる。

弐厘および厘の化合物は文献にこれまで記載されておら
ず、薬学活性化合物、たとえば式ＩＯ化合物の製造のた
めの新規の測置の高い中間生成物を表わす。

弐ｌおよび■の化合物は自体公知の方法により得られる
。そこでたとえば、その場で製造された式■： 〔式中Ｒ１、−おＪびＲ３は上述のものを表団の５−ア
ルキル−１−フエニル−ｔうｆ　１７７−３−オン−化
合物のアルカリ金属塩を１式■：Ｙ−Ｚ−！’　　　　
　　　　［ 〔式中Ｚ、ＹおよびＸ′は上述のものを表わす〕と反応
させることにより、Ｘがハロゲンを表わす弐Ｉの化合物
および式ｌの化合物が得られる。

Ｉ′およびＩは特に塩素または臭素を表わす。

反応は有利に、反応条件下に不活性の溶剤中、０℃から
溶剤の沸騰温度までの温度で実施する。

一般にθ℃〜１２０℃の温度が有利である。溶剤として
たとえばメタノール、エタノール、イソプロパツールま
たはブタノールのような低級アルコール、しかしペンゾ
ールまたはドルオール、ジメチルホルムアミド、スルホ
ラン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、テトラメチル
尿素のような芳香族炭化水素またはたとえはジオキサン
またはテトラヒＦロアランのような環状エーテルも適し
ている。

式■の化合物のアルカリ金属塩として、その場で式■の
化合物の、アルカリ金属アルコラードまたはアルカリ金
属水素化物との反応により得られる、リチウム−、ナト
リウム−またはカリウム塩、特にナトリウム塩が重要で
ある。

反応の際、式■の開環アルキル化生成物と同時に、式■
の環状アルキル化生成物も得られる。

化合物■およびＩは反応混合物中、使用される溶剤およ
びアルカリ金属化合物、反応時間および個々の置換基の
そのつどあられすものおよび員２の鎖長に依存して、変
化する量比で反応混合物中に存在する。そこでたとえば
低級アルコールおよび相当するアルカリ金属アルコラー
ドおよびより長い反応時間、たとえば１５〜３５時間の
使用の際、殊にｚ−ｂ″−プロピレン鎖を表わす、式■
の環状化合物を有利に形成する。ジメチルホルムアミＦ
およびアルカリ金属水素化物およびたとえは１〜１５時
間のわずかな反応時間の使用の際、反対に有利に弐Ｈの
化合物が生じる。双方の化合物Ｉおよび■またはその混
合物が次の反応中で使用できるので、双方の化合物の分
離はさらなる反応の前では必要でない。

もちろん、しかし式ｌの環状化合物は、弐■の開鎖生成
物から自体公知の方法で結晶化またはクロマトグラフィ
ー分離方法により分離できる。

式■の化合物を用いる、式■の５−アルキル−１−フエ
ニル−ピラゾリン−６−オン−化合物のアルキル化の際
、一般に所望のＮ−アルキル化生成物およびそれに対し
て異性の０−アルキル化生成物から成る混合物が得られ
る。これ　　　゛らの混合物から、Ｎ−アルキル化生成
物がクロマトグラフィー的にまたは結晶により分離でき
る。０−アルキル化副生成物は、簡単な加熱により成用
の相当するＮ−アルキル化生成物および／または式ｌの
環状イモニウム塩に変換される。変換温度は有利に６０
〜２００℃である。

所望により変換は、不活性溶剤の存在で、有利に溶剤の
沸騰温度で実施できる。適した溶剤は記載された範囲で
沸騰する低級アルコール、たとえばメタノール、ブタノ
ールまたはイソペンタノール、またはペンゾール、ドル
オールまたはキジロールのような芳香族炭化水素である
。

熱変換反応のために、環状イモニウム化合物■、Ｎ−ア
ルキル化生成物■およびこれに異性の〇−アルキル化生
成物から成る、アルキル化の除虫じる混合物も直接予め
分離することなしに使用できる。

式Ｖの化合物は文献にこれまで記載されておらず、薬学
活性化合物、たとえば式Ｉの化合物の製造のための新規
の測置の高い中間生成物を表わす。

式■の化合物は自体公知の方法により、たとえば弐■ま
たはＩの化合物を過剰でピペラジンと反応させることに
より得られる。反応はアミンのアルキル化のために常用
の方法により、たとえば式■またはＩの化合物の、式■
の化合物との反応のための前述の条件下に実施できる。

式Ｖの化合物はアミン保護基を自体公知の方法で分離す
ることにより、式Ｘ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および２は上述のものを表わし
、Ｑがアミン保護基を表わす〕の化合物からも得られる
。アミン保護基として、自体公知のアミノ官能の保護の
ために必要な保護基、たとえば加水分解的に分離可能な
アシル基または４〉 水素分解的に分離可能なベンジル基が重要である。適し
た保護基はたとえば訃マツコーミ（ＭｃＯｍｉｏ　）　
”プロテクティプ　グループスイン　オルガニック　ケ
ミストリー（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕｐ１！工ｎ
　ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｔｇｔｒｙ　）　’　、プ
レヌムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｌｌｇ　）、ロン
ドン（１９７１年）第４４ページ以降から公知である。

殊にホルミル基および低級カルブアルコキシ保護基が適
しているうこれは自体公知の方法で、酸性またはアルカ
リ性加水分解により分離できる。

式Ｘの化合物は、自体公知の方法で、たとえば式■また
はＩの化合物の、式Ｍ＝ 〔式中Ｑは上述のものを表わす〕の化合物との反応によ
り得られる。

式■の化合物は文献に記載されておらず、薬学的に活性
の化合物、たとえば式■の化合物の製造のための新規で
制置の高い中間生成物を表わす。式■の化合物は自体公
知の方法で、相当する式■または夏の化合物またはその
混合物から出発して、得られる。そこでたとえば、式■
および／またはＩの化合物を、はじめにシアン化アルカ
リ金属と反応させて式ＸＩＩ：１Ｓ 〔式中Ｒよ、Ｋ２、Ｒ３および２′は上述のものを表わ
す〕のニトリルにし、これを酸性加水分解により、相当
する式ＸＩ： 〔式中ＲＩ　Ｘ”２　、”Ｓおよびｚ’　ハ上述ｏ　４
．１２）　ｔａわす〕のカルボン酸に変じ、引続きこれ
を相当する式■のピペラジン化合物と反応させて式■の
アミド化合物にする。

式■またはＩの化合物の、シアン化アルカリ金属、特に
シアン化ナトリウムとの反応は、有利に反応条件下に不
活性の溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中、高めら
れた温度、特に溶剤の沸騰温度で行なう。式ｘ厘の；ト
リルの、相当するカルボン酸への加水分解はたとえばニ
トリルケン化のための常用の方法により、酸性に、たと
えば水性鉱ｍｔ−用いる処理により行なうことができる
。式■のカルボン酸の、式■のピペラジン化合物との反
応は、アミＦ形成のために常用の方法により行なう。有
利に式ＸＩのカルボンｍを１はじめにその場で、たとえ
ばクロルギ酸エチルエステルとの反応により、反応性の
誘導体に変じ、形成した反応性酸性誘導体を引続きすぐ
に式■のピペラジンとさらに反応させる。反応は特に反
応条件下に不活性の溶剤中、たとえはクロロホルムのよ
うなノ）ロデン化炭化水素中−１０℃から室温の間の温
度で行なう。有利に反応は有機または無機塩基の添加下
に実施する。しかし式■の化合物の過剰も使用でき、こ
れは不活性塩基として使用する。適した有機塩基は第三
有機アミン、殊にトリエチルアミンのような第三低級ア
ルキルアミンである。

式■の５−アルキル−１−フエニル−ピラゾリン−３−
オンは公知であるか、自体公知の方法により製造できる
。たとえば、化合物は相当するアシル酢酸エステルおよ
び相当する置換β−アセチル−フエニルヒドラゾンから
出発して、Ｘ・マイヤー（Ｍａｙｏｒ　）の方法〔ペリ
ヒテ　デア　ドイツテエン　ヒエミツジエン　ゲゼルシ
ャフト（Ｂａｒ）３６（１９０３）、！７１７ページに
記載〕により得られる。さらに式壇の化合物はＬｌ−レ
ーデラ−（ｈｅａｅｒａｒ　）の方法〔ジャーナル　フ
ェア　プラクテイツシエ　ヒエミ（：ｒ、Ｐｒａｋｔ、
　Ｏｈｓｍ、　）　２７、（１９８２年）、第８６ペー
ジに記載〕により、その方で相当するβ−ハロゲンカル
ボン酸の、相当する置換フェニルヒドラジンとの反応お
よび引続く環化または相当する置換アクリル酸エステル
または一アミドの、相当する置換フェニルヒＦラジンと
の反応（米国特許第２６８８０２４号および同第２７０
４７６２号明細書参照）により製造できる、相当する５
−アルキル−１−フエニル−ピラゾリン−３−オンの酸
化により得られる。

式■の化合物は公知であるか、自体公知の方法、たとえ
ば式ＸＩｖ： Ｂ、ｓ−Ｒ，ＸＰＩ 〔式中Ｒ４は上述のものを表わす〕のアミンの、ジ（２
−ハロゲンエチル）−アミンとの、アミンのアルキル化
のために常用の条件下の反応により製造できる。

式■の化合物およびその薬学的に認容性の酸付加塩は興
味深い薬学特性、殊に卓れた抗アレルギー作用を有し、
有利な作用プロフィルならびに良好な認容性およびわず
かな毒性により卓れている。そこで化合物は抗原により
惹起されたアレルギー反応に対する禁止作用と同時に、
ヒスタミンおよびセロトニンのような内因性メディエー
タ−（Ｍｅａｉａｔｏｒ　）により惹起されたアレルギ
ー性皮膚反応に対する卓越した作用を示し、アレルギー
反応に導く、肥満細胞からの内因性メディエータ−の遊
離に対し阻止作用を行なう。その他に化合物は水腫阻止
作用を有する。

式■の化合物の抗アレルイーおよび抗水腫作用は動物で
の薬学標準試験で証明できる。

化合物はたとえば後述の、ラットでのＰＯＡ（受動皮膚
アナフィラキシ−）試験で固有の阻止作用を示す。周辺
の抗ヒスタミン−および抗セロトニン作用は同様に同じ
試験装置で、ヒスタミ′またはゞ°ト°′により惹起さ
れる・皮　　　１膚のアナフィラキシ一様反応への阻止
作用により証明できる。肥満細胞からの、ヒスタミンの
アナフィラキシ−的に惹起された遊離に対する阻止作用
は、たとえば試験管中単離された腹膜肥満細胞で証明で
きる。

試験方法の記載 １、急性毒性 急性の８日間の毒性を、雄のネズミ（体重１８〜２２Ｉ
）での１回の腹膜自適用により測定する。死亡率を８日
間にわたって記録する。

結果は、動物のｓ　ｏｓｔ−殺す配量である、”！５０
値として算出する。

２　受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＯＡ　）の阻止およ
びヒスタミンおよびセロトニンにより惹起されたアナフ
ィラキシ一様皮膚反応の阻止の確定。

レーラー（Ｌｅｈｒ＠ｒ　）その他の方法〔ジャーナル
　オプ　イムノロジー（Ｊ、工ｍｍｕｎｏ１．　）１１
６、（１９７６年）第１７８−１８２ページ〕およびパ
ラエル（Ｐａｕｖｅｌｓ　）その他の方法〔アン・イム
ノ／Ｉ／　（Ａｎｎ　、工ｍｍｕｎｏｌ　）　２３００
　（１９７９年）第４９〜５８ページ〕による、試験中
で使用される工ｇＦ、−富有抗卵アルブミン血清の製造
のために、スプラグ−ダウレイ（８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ
ａｗｌｓｙ　）−ラットを卵アルブミン／■およびポー
デテラーーベルトウシス（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ　−Ｐ
＠ｒｔｕｓｓｉｓ　）懸濁液〔パキコツク（ｖａｘｌｃ
ｏｑ）、Ｍｅｒｉａｕｘ　３　ｘ　１０”生物／１〕１
−の腹膜内注射により感作する。２０日後動物は卵アル
ブミン１０〜の注射を同様の方法で、添加なしに受ける
。さらに４日後動物から採血し、血液を遠心分離する。

このようにして得られた抗血清を一２０℃で貯蔵し、ブ
ース（Ｇｏｏｓｅ　）その他の方法〔イムノロジー（工
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　１６（１９６８年）第７４９
〜７６０ページ〕により調節する。

受動性皮膚アナフィラキシ−の阻止およびヒスタミンお
よびセロトニンにより惹起されたアナフィラキシ一様皮
膚反応の阻止の測定は、マルチイン（Ｍｏｒｔｔｎ　）
およびバギオリ一二（ＢａｇｇｉＯｌｉｎｉ　）の方法
〔ナウニンーシュミードペルクス　アルヒーブス　オプ
　ファーマコロジ−（Ｎａｕｎｙｎ　−８ｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆＰｈａｒｍａ
ａｏｌｏｇｙ　）　３１６　（１９８１年）〕により次
のように実施する。

卵アルブミンに対する受動感作のために、雄のスプラグ
−ダウレイ−ラット（体重１５０〜１６５１）に生理食
塩水中の工ｇｉｌｔ−富有抗卵アルプミン血清の１：２
．５希釈液０．０５−を、背中の刺毛した箇所で経腸注
射する。

２４時間の感作後、ラットに試験物質の溶液を経口投与
する。［整グループは比較のために溶剤だけを受は入れ
る。

ヒスタミンおよびセロトニンにより惹起されたアナフィ
ラキシ一様皮膚反応の治療のために、動物に３０分後背
中の第２の刷毛箇所で生理食ｍ水ｏ、ｏｓｄ中のヒスタ
ミン４０μＩＯ溶液および背中の第３の刷毛箇所で生理
食塩水０．０５ＷＬｔ中のセロトニン１μＩの溶液を経
腸注射する。

すぐに引続き動物に、アナフィラキシー反応の治療のた
めの卵アルブミン１．２５ｑ（Δ〜８１ｎ９／に９）オ
！びリン酸塩緩衝生理食塩水０．５１１Ｌｔ中に溶解さ
れた青色染料４１Ｒ９（Ａ〜２６．４１９／ゆ）を静脈
内投与する。

３０分後動物を殺し、皮Ｊ１１１に取り除き、個々の青
色の斑点でその中に含有される色素量を別別に確定する
。そルデレットーダンプリン（Ｍｏｒｄａｌｅｔ　−Ｄ
ａｎｂｒｉｎｅ　）その他の方法〔セラピー（Ｔｈｅｒ
ａｐｉｅ　）　２９　（１９７４年）、第８５１〜８６
２ページ〕により、個々の斑点から色素をそのつどジメ
チルホルムアミ）’２．５１１７で、３７℃の温度で４
日間抽出し、そのつと抽出溶液中に含有される色素ｌｉ
ｔを分光光度測定により確定する。」Ｄ５〇−値として
、ｗ＃ｍグループと比較して色素濃度の５０ｓ減少を惹
起するような、試験物質の配量な算出する。

６、　ラットの腹膜肥満細胞からの、ヒスタミンのアナ
フィラキシ−遊離に対する試験管中での阻止作用の確定 腹膜肥満細胞を得るために、スジラグ−ダウレイ−ラッ
トをエーテル吸入により殺し、呼吸停止後すぐに動物に
リン酸塩緩衝食塩水中のヒトの血清アルブミン１１ｎ９
／Ｗ１ｔの冷溶液１５ＷＬｔを腹腔中に注入し、その後
腹膜液を除去し、肥満細胞をこれから遠心分離により除
去し、リン酸塩緩衝食塩水中に懸濁し、懸濁液を１１Ｉ
７！当り５・１０５の肥満細胞濃度に―節する。

肥満細胞懸濁液を、試験管中の１００μｌずつに分けら
れた試料に与え、各々の試料に受動感作のために、生理
食塩水中のｘｇ　−ｇ−富有抗卵アルブミン血清の１＝
１０希釈液（前述の方法により製造）を加え、３０分間
３７℃の温度（水浴）で培養する。結合され・なかった
１ｇ−凡の除去のために肥満細胞を引続きリン酸塩緩衝
食塩水２１で洗浄し、遠心分離しおよび残留する液体を
廃棄する。その後肥満細胞ｔ−１分間６７°Ｇで、リン
酸塩緩衝食塩水中の試験物質の溶液２００μｌと培養す
る。調整グループは同量の、試験物質不含のリン酸塩緩
衝食塩水と培養する。

アナフィラキシ−によるヒスタミン遊離の治療のために
、こｃ！Ｊ’うに処理された肥満細胞にリン酸塩緩衝食
塩水中の卵アルブミン１００４／ｄの溶液を添加する。

３７℃で３分間の培養時間後、反応を水浴中での急速な
冷却により止める。その後遠心分離し、残留する液体を
デカントシ、ソの中のヒスタミン含量をさらに抽出する
ことなしに直接分光光度的にシップの方法〔ジャーナル
　オシ　ファーマコロギー　アンド　エクスペリメンタ
ル　テラボイテイクス（、Ｔ、　ｐｈａｒｍａａ、　Ｉ
ｘｐ、　Ｔｈ５ｒ、　）　１２７　（１９５９都）、第
１８２〜１８６ページ〕により測定する。

液底体の肥満細胞中になお含有されている残ヒスタミン
の抽出のために、これにリン酸塩緩衝食塩水２側を加え
、懸濁液を沸騰水浴中で加熱する。引続き遠心分離し、
残留する液体をデカントシ、その中で肥満細胞から抽出
された残ヒスタミンを分光光度的に測定する。

各々の試料のために、遊離されたヒスタミンの量を全ヒ
スタミン量（＝遊離されたおよび肥満細胞に残留するヒ
スタミンの総計）のパーセント分として算出する。

”ｏｓｏ−値として、ｗ＠整ダグループ比較してヒスタ
ミン−遊離の５０チ阻止を生じるような、使用される試
験溶液中の試験物質のモル濃度を算出する。

次表ＡおよびＢで前述の試験方法により得られる結果を
再現する。式Ｉの化合物のために挙げられた例番号は後
述の製造例に関する。

つｖ−Ｋ）　’００００ｓ　Ｎ”）　”ｔ　膿’ＯＦ％
　Ｃｈ’ｔ　１４’）　’Ｏ■０ヘ−（Ｎ　Ｃ’Ｊへ（
イ）（イ）寸寸寸寸寸寸りク膿りくう宍Ｂ 試験物質　　　ラットの肥満細胞からのアナフィラキシ
例　番　号　　　−的ヒスタミン遊離に対する試験管内
での阻止　ＥＣｌｌｏモル／１ １　　　　　　　　　　　　　　５　　・　１０−５１
５　　　　　　　　　　　　　　１．４・　１０−５１
８　　　　　　　　　　　　　２３　　・　１０−５２
０　　　　　　　　　　　　　　　１．０・　１０−５
２２　　　　　　　　　　　　　　　４．３・　１０−
５２６　　　　　　　　　　　　　１４　　・　１０−
６２６　　　　　　　　　　　　　　　３．５　・　１
０−６３０　　　　　　　　　　　　　　　１．８・　
１Ｏ−ｂ４９　　　　　　　　　　　　　　　５．７　
・　１０−６５４　　　　　　　　　　　　　１２　　
・　１０−５５８　　　　　　　　　　　　　１２　　
・１０−５６０　　　　　　　　　　　　　２０　　・
　１０−５６２　　　　　　　　　　　　　　　６．２
・１０−”式Ｉの化合物の抗水肺作用は、ラット前足へ
のカラーデン注射により生じる局所氷原形成に対するそ
の阻止作用により確かめられる。

ヴインター（Ｗｉｎｚｅｒ　）その他の方法〔プロシー
ディンゲス　オブ　デ　ソサエティ　フォーエクスペリ
メンタル　バイオロジー　アントメディシン（Ｐｒｏｃ
、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　）　１１Ｌ（
１９６２年）第５４４〜５４７ページ〕による、ラット
におけるカラーダン前足水腫への阻止作用の測定のため
の試験方法の記載 約１２０〜１４０Ｉの体重を有する雄のウィスターラッ
トを使用する。試験物質１００■／ゆの配量を、体１１
００．９につき０．５−の容量で１％チロース（Ｔｙｌ
ｏｓｅ　）　　−浴液にメチルセルロース）に懸濁し、
食道消息子を用いて経口投与する。調整グループはチロ
ースー浴液のみを受は入れる。１時間後炎症を起こすた
めに興奮剤として生理食塩水中のカラーデン（８ａｉｉ
ａｇｕｍ　ＥＲ）の１１８濁液０．１−を足農内に右後
足で注射する。左後足中へ、生理食塩水の同容量を注射
する。興奮剤の適用の６時間前および３時間後に個々の
ラットの足の容量を検脈法により測定し、カラーダン投
与後の足の漣れを食塩水のみで治療された足と比較して
測定する。治療された動物での試験物質により生じる水
腫形成の阻止を、未治療の調整グループの動物と比較し
て俤で記載する。

次表Ｃは、式■の化合物を用いる前述の方法により得ら
れた結果を再現する。

表Ｃ 試験物質　　　　１００１１Ｉ９／に９の配量（経口）
での２例　番　号　　　　ントのカラーデンによる足水
膿の阻止チ １　　　　　　　　　　５２．８ ８　　　　　　　　　　５６．４ １２　　　　　　　　　　４９．５ ３９　　　　　　　　　　４２．６ ５４　　　　　　　　　　４５．６ ５９　　　　　　　　　　４５．７ ６０　　　　　　　　　　６２．４ ６２　　　　　　　　　　６３．９ ６３　　　　　　　　　　４２．７ 、その抗アレルギー作用およびその周辺抗ヒスタミン−
および抗セロトニンー作用およびその水＃！阻止作用に
基づき、式Ｉの化合物およびその薬学的に認容性の塩は
、抗アレルギー剤としてたとえば気管支喘息またはアレ
ルギー性鼻炎ならびにアレルギー性炎症のようなアレル
ギー性疾患の治療のために適している。

治療剤として式■の化合物およびその薬学的に認容性の
塩を、常用の薬学的助剤と一緒に、たとえば錠剤、カプ
セル、生薬、軟膏、溶液またはスプレーのようながレヌ
ス製剤中に含有する。このガレヌス製剤は、たとえはメ
ルク、乳糖またはでんぷんのような常用の固形担持物質
またはたとえば水、脂肪油または液状パラフィンのよう
な液状希釈剤を使用しながら、自体公知の方法により製
造できる。

式Ｉの化合物は、個々の配意当り活性物質０．５〜１０
０１Ｒ９、特に０．５〜２５１１ｇを含有する、薬学的
適用形で投与する。使用すべき配量はもちろん治療すべ
き種類および個々の必歎に適合される。経腸組成は一般
に、経口投与のための調剤よりもより少ない活性物質を
含有する。

次例につき式■の化合物ならびに新規中間生成物の製造
を詳述するが、これに限定されるものではない。

実施例 例１ ５−エチル−１−フエニル−２−（３−［４−（４−フ
ルオロフエニル）−ピペラジン−１−（ル〕−プロｔル
）−ヒラゾリン−６−オンＡ）　　５−工ｆＪ％／−１
−フエニルｔラゾ９ン−６−オン２１．９をメタノール
２５０Ｉｌ中に懸濁する。この懸濁液に、メタノ−／ｌ
１５０１Ｌｌ中のナトリウム２．７ｇから製造されたナ
トリウムメチラート浴液を、室温で攪拌しながら添加す
る。

６０分間の攪拌後、澄明溶液が生じる。この溶液に１−
ブロム−３−クロルプロパン１８．５．！ｉ’をｍ加す
る。溶液をその後２４時間還流で加熱する。その後溶剤
を蒸発し、残渣を塩化メチレン３０　Ｑａａｌで抽出し
、有機相を水容々３０Ｍ７で６回洗浄し、および洗浄水
を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を一つにし
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。溶液を蒸発乾
個し、残留する残渣をアセトンおよび引続き酢酸エチル
で処理する。２０６〜２０４℃の融点を有する２−エチ
ル−１−フエニル−６，７−ジヒドロ−ｉ　Ｈ、５）１
−ピラゾｔ’ｌ（５，１−１）ン（１，３）−オキサジ
ン−８−イウム−クロリド７．５ｇが得られる。同じイ
モニウム塩さらに６ｇが、洗浄水相の蒸発後得られた残
渣の、塩化メチレンを用いる抽出により得られる。イモ
ニウム塩の全駅ｆｔ：１３．５，９゜ Ｂ）　　ドルオール１８８ＩＬｌ中の、Ａで記載された
イモニウム塩６．６１　、！ｉ’、１−（４−フルオロ
フエニル）−ピペラジン４．６８．９および炭酸ナトリ
ウム４．３５　＃の懸濁液を攪拌しながら８時間還流で
加熱する。引続き冷却し、水１００ＩＬｌで洗浄し、有
機溶液を分離しおよび２５％塩酸溶液１００ｄで抽出す
る。水性酸溶液を水酸化ナトリウムの添加によりアルカ
リ性に鉤節し、生じた塩基を塩化メチレンで抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減
圧下に除去する。残留する油状物を、イソプロピルエー
テル／シクロヘキサンから結晶する。

５−エチル−１−フエニル−２−（３−［４−（４−フ
ルオロフエニル）−ピペラジン−１−イル〕−プロぎル
）−ヒラゾリン−３−オン６ｇが得られる。融点７０〜
７１℃。

例２ ５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−１３−
［４−（４−メチル−ピリド−２−イル）−ピペラジン
−１−イル］−プロピル）−ピラゾリン−３−オン Ａ）　　５−メチ／Ｉ／−１−（４−ニトロフェニル）
−ビラゾリンー３−オン２６．５１１をメタノール２０
０酎中に懸濁する。ナトリウム３ｇおよびメタノール１
００ＩＬｌ！から得られたナトリウムメチラート浴液を
部属する。生じた皺明浴液に室温で１−ブロム−３−ク
ロルプロパン２０．５　ｇを与える。溶液を７２時間攪
拌しながら還流で加熱する。冷却した後、後処理のため
に無機塩を濾別し、溶液を蒸発乾個する。残留する残漬
を塩化メチレン中に溶解し、さらに濾過し、濾液を再び
蒸発乾個する。残渣にアセトン２００ｄを与える。この
際黄色の２−メチル−１−（４−ニトロフェール）−６
，７−シヒドローＩ　Ｈ、５Ｈ−ピラゾロ（５，１−ｂ
）−（１。

６）−オキサシン−８−イウム−クロリド１７．５１が
析出する。アセトン浴液の蒸発後得られた残渣から、メ
タノール中での２日間の沸騰後同じイモニウム塩さらに
４ｇが得られる。全収量２１．５１融点＝２１８〜２０
０°０゜Ｂ）　　）ルオール１００−中の、　Ａ）に記
載されたイモニウム塩６ｉ　　）リエチルアミン５ＩＩ
Ｌｌおよび１−（４−メチル−ピリド−２−イル）−キ
ヘラジン６．９ｇの懸濁液を、攪拌しながら１０時間還
流で加熱する。後処理のために、冷却後トリエチルアミ
ン塩酸塩を濾過により除去し、ドルオール溶液を１０チ
塩酸溶液１００−で抽出する。酸性水溶液を６０％水酸
化ナトリラム溶液の添加により、アルカリ性にする。こ
の際、エタノールの添加により結晶される、油状物が析
出する。ペンゾールからの再結晶後、融点１６０℃の純
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−（３−
［４−（４−メチル−ざリド−２−イル）−ピペラジン
−１−イル〕−ゾロビル）−ビラゾリン−６−オン５．
７ｇが生じる、粗生成物７ｇが得られる。

例６ ５−メチル−１−フエニル−２−（２−［４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−ビペラゾンー１−イル〕−エ
チル）−ヒラゾリン−６一オン Ａ）メタノール２００ｄ中の５−メチル−１−フエニル
ぎラブリン−６−オン２６．１　ｇの懸濁液に、ナトリ
ウム３．９１およびメタノール８０―から得られるナト
リウムメチラート浴液を添加する。６０分間攪拌した後
、澄明溶液に室温で１−ブロム−２−クロルエタン４３
．０２９を添加する。反応混合物を１５時間還流で加熱
する。引続き溶剤を減圧下に除去する。残留する残渣を
塩化メチレン２５０−および水１００１に溶解する。有
機相を分離し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し
、溶剤を減圧下に蒸発する。

残渣をエチルエーテルに溶解し、浴液を残留する出発物
質の除去のために濾過する。その後浴剤ｔ−Ｍ発Ｌ、！
ｆｆ１（２７＆）ｔデｌ／−、ｖ１００ｄ中で８時間還
流で沸騰する。引続き溶剤を真空中で蒸発し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカダル上で一つにす
る。油状物としＣ２−（２−クロルエチ／Ｌ／）−５−
メチル−１−フエニル−キラゾリン−６−オン２０Ｉｉ
が得られる。

Ｂ）２−（２−クロルエチル）−５−メチル−１−フエ
ニル−ピラゾリン−６−オン６．７１　ｇをドルオール
１２０−中、１−（３，４−ジメトキシフェニル）菅ペ
ラジン３．５．９　、炭敵カリウム２．６５９およびヨ
ウ化カリウム０．５ｇと、攪拌しながら２４時間還流で
加熱する。冷却した後、ドルオール相を２５％塩酸水浴
液で抽出する。水溶液を３０％水酸化す）　ＩＪウム溶
液の添加によりアルカリ性にし、その後塩化メチレン１
００−で抽出する。塩化メチレン相を硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に除去する。

残留する残漬をシリカゲルカラム上で一つにする。純粋
な弐記化合物２．５１が油状物として得られる。その塩
への移行のために、塩基を少量のイソプロパツール中に
浴解し、ＨＣＪ−の１０＊過剰に相当する量の、イソプ
ロパツール中のＨＣＪの２．１５Ｎ浴液を冷却しながら
浴液に加える。形成された三基酸塩を吸引濾過し、イン
プロパツールから結晶する。５−メチル−１−フエニル
−２−（２−［４−（３゜４−シメトキシフェニルンー
ビペラゾン−１−イル〕−エチル）−ピラゾリン−３−
オンー三塩酸塩２．６ｇが得られる（融点１４０〜１５
０℃）。

例４ ５−メチル−１−フエニル−２−（４−［４−（４−メ
チル−ピリド−２−イル）−ビイ２ジンー１−イル〕−
ブチル）−キラゾリン−３−オン Ａ）５−メチル−１−フエニルｅうｆ　Ｉ）　７−５−
オン８７ｇをメタノール６００−中に懸濁する。メタノ
ール６００−中のナトリウム１６ｇから得られるナトリ
ウムメチラート溶液を攪拌しながら懸濁液に与える。生
じた澄＋ＩＡ溶液に１５分径１−テロムー６−クロルプ
ロパン８７１１に部属する。浴液を２４時間還流で加熱
する。

冷却後、無機塩を濾別し、溶剤をその後真空中で留去し
、残留する残渣を塩化メチレン５００ｍＫ溶解する。有
機溶液を水１００−で洗浄する。洗浄水を再び塩化メチ
レン各々１００ｄで３回抽出し、一つにされた塩化メチ
レン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。真空中
での溶剤の蒸発後、残渣９８．９が得られる。この残漬
を７七トン２００−中に懸濁し、懸濁液を５分間還流で
加熱し、その後攪拌しながら冷却する。結晶して生じる
２−メチル−１−７二二ルー６．７−シヒドローｉ　Ｈ
、５Ｈ−ビラゾロ（５，１−ｔ：＋ン−（１，３）オキ
サジン−８−イウム−クロリドを濾別する。さらに洗浄
水を蒸発乾個し、得られた残渣を塩化メチレン４００−
で抽出する。塩化メチレン溶液から無機塩を濾別し、溶
剤を減圧下に留去し、残留する残渣を沸騰アセトンで処
理する。さらに同じイモニウム塩が得られる。全収量７
８ｇ、融点：２２２℃。

Ｂ）　　Ａ）に記載されたイモニウム塩２５．０７　ｇ
をジメチルホルムアミ）”５００ｄ中のシアン化ナトリ
ウム５ｇと、６時間、攪拌しながら還流で加熱する。引
続き溶剤を減圧下に除去し、残渣を塩化メチレン２００
１および水１００ｄ中に溶解し、有機相を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。溶剤の蒸発後、油状残渣とし
て粗２−（６−ジアツプロぎ、”）−５−メチル−１−
フエニルｔ２ｒｖンー３−オン１９．９がｆｉ留する。

これはさらに精製することなしに次の反応で使用する。

Ｃ）前記で得られた粗ニトリル１９ｇを、３３チ水性塩
酸２３４ｄ中で６時間還流で加熱する。

冷却後混合物がアルカリ性に反応するまで、炭酸ナトリ
ウムを水性相に添加し、その後混合物を塩化メチレンで
抽出する。水相を分離し、濃塩酸でｐＨ２に散性化し、
生じた粗カルボン酸を吸引濾過し、水で洗浄する。水か
ら再結晶した後、純４−［（５−メチル−１−フエニル
−６−オキソ）−ピラゾリン−２−イル〕−節酸１３．
５ｇが得られる（Ｍ点１４５°Ｃ）。

Ｄ）クロロホルム２４２成中の前述で得られたカルメン
［１３ｇおよびトリエチルアミン１１．６７−の混合物
に、０℃でクロロホルム２４２５１中のクロルキ散エチ
ルエステル８．２　！ｉの溶液を６０分間内に部属する
。同じ温度で、その後クロロホルム４２Ｉｌ中の１−（
４−メチル−ピリド−２−イル）−ピペラジン９．４Ｉ
おｊ　（Ｆ　）　＋７”７″７ｔｙ１１．６７ｄＯＭ＆
ｔ′３０　　　。

分間内にｆＩ４ｍする。浴液を室温に加熱し、室温で２
時間攪拌する。後処理のために水２５０ｄを添加し、有
機相を分離し、ｇＬ酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を留
去する。残渣として油状粗生成物３０ｇが得られる。ジ
エチルエーテルを用いて粗生成物を洗浄した後、油状の
５−メチル−１−フエニル−２−（！１−［４−（４−
メチル−ピリド−２−イル）−ピペラジン−１−イルー
カルボニル〕−プｃｌＶ！ル）−キラゾリン−３−オン
２４１が得られる。

Ｅ）前述で得られたアミド１６ｇをジエチレングリコー
ル−ジメチルエーテル６７０１に与えこの混合物に撹拌
しながら１０℃より下の温度でホウ水素化ナトリウム１
４．Ｅｌｔ−３０分間内にｆｊ＆加する。同じ温度で、
さらに６０分間内に酢酸２２ｄを部属する。溶液をその
後６時間還流で加熱する。室温に冷却した後、混合物を
水で加水分解する。得られた懸濁液に５０％塩酸溶液１
５０ｄを攪拌しながら与える。浴液を室温で４＃閣攪拌
する。引続き水を蒸発し、残渣を水／トルオールー混合
物で抽出する。水相を分離し、炭酸ナトリウムの添加に
よりアルカリ性に調節し、形成された表記塩基を塩化メ
チレンで抽出する。溶剤の蒸発後残留する残渣を、シリ
カゲル上クロマトグラフィーで精製する。

５−メチＡ／−１−フエニル−２−ｉ　４−［４−（４
−メチル−ピリド−２−イル）−ピペラジン−１−イル
〕−テチル）−１！”ラゾリンー３−オン４．８９が得
られる。塩基をその三基酸塩に移行し、これをインゾロ
パノールから結晶する。

融点＝２００℃、収量４．０ｇ。

例５ ５−メチル−１−フエニル−２−１３，−［４−（４−
メチル−ピリド−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕
−プロピル）−ビラゾリン−３−オン Ａ）　　２−メチル−１−フエニル−６，７−シヒドロ
ーＩ　Ｈ、５Ｈ−ぎラゾロー（５，１−ｂ）（１，３）
−オキサジン−８−イウム−クロリド（例４Ａと同様に
製造）２５ｇ、Ｎ−ホルミルンペラジン１２ｇおよび炭
酸カリウム３６．２９をドルオール６００ゴ中、１６時
間攪拌しながら還流で加熱する。冷却した後、無機塩を
濾別し、ドルオール溶液を蒸発乾個する。油状残渣とし
て、５−メチル−１−フエニル−２−［！１−（４−ホ
ルミルぎペラジン−１−イル）−プロぎル］−ピラゾリ
ンー３−オン３０ｇが得られる。

Ｂ）前述で得られたホルミル化合物を１０チ水性塩酸６
００ＩＬｌ中９時間還流で加熱する。引続き反応溶液を
水酸化アンモニウムの添亦により中性化し、蒸発し、無
水エタノール２００ｄで抽出する。溶剤を減圧下に留去
し、５−メチル−１−フエニル−２−（３−（ｆペラジ
ン−１−イル）−プロピル〕−ビ２ゾリンー３−オン−
塩酸塩１８．９が得られる。

Ｃ）前述で得られた塩酸塩６．４１を、トルオ−Ａ／８
０Ｒ１中の２−ブロム−４−メチルビリジン１．７ｇお
よびトリエチルアミン３Ｉｉと２４時間、還流で加熱す
る。引続き冷却し、形成した塩を濾別し、ドルオール相
を２５チ水性塩酸５０Ｍで抽出する。水相を３０％水酸
化す）　ＩＪウム溶液の添加によりアルカリ性にし、塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥し、蒸発
乾個する。残漬として残留する表記塩基をジエチルエー
テルから再結晶する。５−メチル−１−フエニル−２−
（３−［４−（４−メチル−ぎリド−２−イル）−ビペ
２ジンー１−イル〕−プロピル）−ピラゾリン−３−オ
ン２．５　ＩＩが得られる（融点１０７〜１０８℃）。

例６ ５−メチル−１−（４−カルボキシフェニル）−２−（
３−［４−（４−メチル−ピリド−２−イル）−キぺ２
シン−１−イルツーフロぎル）−ビラゾリン−６−オン ５−メチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）
−２−（３−［４−（４−メチル−ピリド−２−イ／Ｉ
／）−ピペ２シンー１−イル〕−プロぎル）−ビラゾリ
ン−６−オン−塩酸塩（例４８参照、５−メチル−１−
（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾリン−３−
オン）から出発して例２ＡおよびＢと同様に製造）１１
ｇを８５％エタノール１００ｄ中に浴解し溶液に攪拌し
ながら室温で水酸化カリウム５ｇを加える。反応の終了
後、反応混合物を純粋塩酸の添〃０により中性化し、エ
タノールを留去する。残留する水溶液を塩化水素でｐ）
１２に酸性化し、その抜水を留去し、残漬をエタノール
中に浴屏する。沈殿した無機塩を吸引濾過し、濾液全冷
却し、そのｒｌＡ表記化合物の二塩酸塩が晶出する。

５−メチル−１−（４−カルボキシフェニル）−２−（
３−［４−（４−メチル−ピリド−２−イル）−ピペラ
ジン−１−イルツープロピル）−ビラゾリンー６−オン
ー二塩酸塩６．３　Ｉｉが得られる（融点２０５〜２２
５℃）。

例７ ５−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（
３−［４−（４−メチル−ぎリド−２−イルンービペ２
シンー１−イル〕−プロピル１−ぜラグリン−６−オン ５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（３
−［４−（４−メチル−ピリド−２−イル）−ぎペラジ
ン−１−イルコープ電キル）−ピラゾリン−３−オン（
例４７参照、５−メチル−１−（４−メトキシフェニル
）−ピラゾリン−３−オンから出発して例２ＡおよびＢ
と同様に製造）２ＩＩを、ぎリジン９．Ｉ　ＩＩＬｔを
濃塩酸１０Ｉ！Ｌｌと混合し、引続き水を蒸発すること
により得られた塩化ぎりジこラムに１２０℃の温度で与
える。混合物を２１０℃の温度にまで３０分間加熱する
。引続き室温に冷却し、水２０―を反応混合物に与え、
水酸化す）　ＩＪウム浴液で中性化し、形成した油状物
をりｑロホルムで抽出する。クロロホルム抽出物をｖｔ
酸ナトリウム上で乾燥し、浴剤を留去する。残漬にジエ
チルエーテルを添加した後、表記塩基が晶出する。

５−メチル−１−（４−ヒドロキシ−フエニル−２１３
−［４−（４−メチル−ぎリド−２−イルンービペラジ
ンー１−イル〕−プロピル）−ぎラグリン−６−オン０
．７ｇが得られる（融点１７０°Ｃ）。

前述の例に記載された方法により、次９１に挙げられた
式Ｉの５−アルキル−１−フエニル−２−ｉベラジノア
ルキルピラゾリン−６−オン−化合物も、相当する式ｎ
％ｌ、■または■の化合物わら製造できる。

例ＩＡ、２Ａおよび４Ａに記載された方法により、次表
２に挙げられた弐ｌのイモニウム塩カ、相当する式■の
５−アルキル−１−フエニルぎラブリン−６一オンから
製造される。

次表６では、式ｌの化合物の出発物質として文献から公
知の方法により製造された、式Ｉの新規５−アル中ルー
１−フエニル−ぎラゾリン−６−オンを差げる。

例Ｉ−錠剤 錠剤を１錠につき次の組成で製造する：５−エチルー１
−フエニルー２−（３−（４−（４−フルオルフェニル
）−ピペラジン−１−イル〕−プロｔル）−ヒラゾリン
−３−オン１５′１ｊＩｉ とうもろこしでんぷん　　　　　　　６０■乳ｍ　　　
　　　　　　　　　　　　１４０１１Ｊ９ゼラチン（１
０チ溶液として）　　　　６〜作用物質、とうもろこし
でんぷんおよび乳糖を１０％ゼラチン溶液で濃縮し、ペ
ーストを細分化しおよび生じた顆粒を適した薄板上にも
たらし、４５°Ｃで乾燥する。乾燥した顆粒を細分化装
置を通して導き、ミキサー中でさらに次の助剤： タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５〜ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　５■とうもろこしでんぷ
ん　　　　　　　　５〜と混合し、その後２４０１ｎ９
の錠剤に圧縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖
   または環状のアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルコキシまたはＲ＿５−ＣＯ
   −基を表わし、ここでＲ＿５は低級アルコキシ、低級ア
   ルキルまたはヒドロキシである、を表わし、Ｒ＿３は水
   素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表
   わすか、又はＲ＿２とＲ＿３は隣接炭素原子と結合して
   一緒になつて１〜２の炭素原子を有するアルキレンジオ
   キシ基を表わし、Ｚは２〜４の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖を表わし、Ｒ＿４は式ａのフエニル基または式ｂ
   のピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ）▲数式、化学式
   、表等があります▼ｂ） （式中Ｒ＿６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
   コキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基を表わし、ここでＲ＿５
   は上述のものを表わし、Ｒ＿７は水素、ハロゲン、低級
   アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、又はＲ＿６
   とＲ＿７は隣接炭素原子と結合して一緒になつて１〜２
   の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わす）を表わす〕
   の５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキ
   ルピラゾリン−３−オン−化合物又はその酸付加塩。 ２、Ｒ＿１およびＺは上述のものを表わし、Ｒ＿２は水
   素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルまたは
   低級アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＿３は水素、ハ
   ロゲンまたは低級アルコキシを表わすか、又はＲ＿２と
   Ｒ＿３は隣接炭素原子と結合して一緒になつて１〜２の
   炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ＿
   ４は式ａのフエニル基、式中Ｒ＿６は水素、ハロゲン、
   低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルおよびＲ＿７は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは
   低級アルコキシを表わすかまたはＲ＿４は式ｂのピリジ
   ル基、Ｒ＿６は水素、低級アルキルまたはハロゲンを表
   わし、Ｒ＿７は水素を表わす特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿１は上述のものを表わし、Ｚは３〜４の炭素原
   子を有するアルキレン鎖を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、低級アルコキシまたは低級アル
   キルカルボニルを表わし、Ｒ＿３は水素を表わし、Ｒ＿
   ４は非置換またはハロゲンにより置換されているフエニ
   ル基を表わすか、又はＲ＿４は非置換または低級アルキ
   ルにより置換されている２−ピリジル基を表わす、特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１は上述のものを表わし、Ｒ＿２は水素、ニト
   ロ、塩素、シアノ、メトキシまたはアセチルを表わし、
   Ｒ＿３は水素を表わし、Ｚはプロピレン鎖を表わし、Ｒ
   ＿４は４−メチル−２−ピリジル基または４−フルオロ
   フエニル基を表わす、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＺは上述のものを表
   わし、Ｒ＿１は１〜４の炭素原子を有する直鎖または分
   枝アルキルまたは５または６の炭素原子を有する環状ア
   ルキルを表わす、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、その１−フエニル環が非置換であるか、４−位で塩
   素、ニトロまたはメトキシにより置換されており、その
   ５−アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シク
   ロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす５−アルキル
   −１−フエニル−２−｛３−〔４−（４−メチル−ピリ
   ド−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝
   −ピラゾリン−３−オン−化合物である、特許請求の範
   囲第５項記載の化合物。 ７、その１−フエニル環が非置換であるか、４−位でニ
   トロにより置換されており、その５−アルキル基がメチ
   ル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロペ
   ンチルまたはシクロヘキシルを表わす５−アルキル−１
   −フエニル−２−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル
   ）−ピペラジン−１−イル〕−プロピル｝−ピラゾリン
   −３−オン−化合物である、特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖
   または環状のアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルコキシまたはＲ＿５−ＣＯ
   −基を表わし、ここでＲ＿５は低級アルコキシ、低級ア
   ルキルまたはヒドロキシを表わし、Ｒ＿３は水素、ハロ
   ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、
   又はＲ＿２とＲ＿３は隣接炭素原子と結合して一緒にな
   つて１〜２の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を
   表わし、Ｚは２〜４の炭素原子を有するアルキレン鎖を
   表わし、Ｒ＿４は式ａのフエニル基または式ｂのピリジ
   ル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ）▲数式、化学式
   、表等があります▼ｂ） （式中Ｒ＿６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
   コキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基を表わし、ここでＲ＿５
   は上述のものを表わし、Ｒ＿７は水素、ハロゲン、低級
   アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、又はＲ＿６
   とＲ＿７は隣接炭素原子と結合して、一緒になつて１〜
   ２の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わす）を表わす
   〕の５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアル
   キルピラゾリン−３−オン化合物ならびにその酸付加塩
   を製造するため、一般式IIまたはIII： ▲数式、化学式、表等があります▼II　▲数式、化学式
   、表等があります▼III 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＺは上述のものを
   表わし、Ｙはアミノ分解により分離可能な基を表わしＹ
   ′はハロゲンを表わす〕の化合物またはその混合物を、
   式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＿４は上述のものを表わす〕の化合物と反応さ
   せ、所望により得られた式 I の化合物中で、得られる
   メトキシ置換基からヒドロキシ基を、または得られるア
   ルコキシカルボニル置換基からカルボキシル基を遊離さ
   せ、場合により式 I の遊離化合物をその酸付加塩に変
   じるか又は酸付加塩を式 I の遊離化合物に変じること
   を特徴とする５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラ
   ジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物又はその酸
   付加塩の製法。 ９、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝ま
   たは環状アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
   低級アルキル、低級アルコキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基
   を表わし、ここで式中Ｒ＿５は低級アルコキシ、低級ア
   ルキルまたはヒドロキシを表わし、Ｒ＿３は水素、ハロ
   ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、
   又はＲ＿２とＲ＿３は隣接炭素原子と結合して一緒にな
   つて１〜２の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を
   表わし、Ｚは２〜４の炭素原子を有するアルキレン鎖を
   表わし、Ｒ＿４はＲ＿５−ＣＯ−基を表わし、ここでＲ
   ＿５は上述のものを表わし、Ｒ′＿４は置換フエニル基
   ａ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ′ （式中Ｒ＿７は上述のものを表わし、Ｒ′＿６はオルト
   −またはパラ位にあり、トリフルオロメチルまたはニト
   ロを表わす）または式ｂ′の２−ピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ｂ′ （式中Ｒ＿６およびＲ＿７は上述のものを表わす）を表
   わす〕の化合物又はその酸付加塩を製造するために、式
   Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＺは上述のものを
   表わす〕の化合物を式VI： Ｈａｌ−Ｒ′＿４　VI 〔式中Ｒ′＿４は上述のものを表わし、Ｈａｌはハロゲ
   ンを表わす〕の化合物と反応させ、所望により得られた
   式 I の化合物中で得られるメトキシ置換基からヒドロ
   キシ基をまたは得られるアルコキシカルボニル置換基か
   らカルボキシル基を遊離させ、場合により式 I の遊離
   化合物をその酸付加塩に変じるか酸付加塩を式 I の遊
   離化合物に変じることを特徴とする５−アルキル−１−
   フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オ
   ン−化合物又はその酸付加塩の製法。 １０、一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝ま
   たは環状アルキル基を表わし、 Ｒ′＿２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
   ロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたはＲ＿５−ＣＯ−基を表わし、ここでＲ＿５は低
   級アルコキシ、低級アルキルまたはヒドロキシを表わし
   、Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシを表わすか、又はＲ′＿２とＲ＿３は隣接炭素
   原子と結合して一緒になつて１〜２の炭素原子を有する
   アルキレンジオキシ基を表わし、Ｚ′は２〜４の炭素原
   子を有するアルキレン鎖を表わし、 Ｒ″＿４は▲数式、化学式、表等があります▼ａ）▲数
   式、化学式、表等があります▼ｂ） （式中Ｒ＿６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル、を表わし、 低級アルコキシ）Ｒ′＿２およびＺ′は２または３の炭
   素原子を有するアルキレン鎖を表わす〕の化合物または
   その酸付加塩を製造するために、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒ＿１、Ｒ′＿２、Ｒ＿４、Ｒ″＿４およびＺ′
   は上述のものを表わす〕の化合物を還元し、所望により
   得られた式 I の化合物生得られるメトキシ置換基から
   ヒドロキシ基をまたは得られるアルコキシカルボニル置
   換基からカルボキシル基を遊離させ場合により式 I の
   遊離化合物をその酸付加塩に変じるか酸付加塩を式 I
   の遊離化合物に変じることを特徴とする、５−アルキル
   −１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−
   ３−オン−化合物又はその酸付加塩の製法。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝ま
   たは環状アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
   低級アルキル、低級アルコキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基
   を表わし、ここでＲ＿５は低級アルコキシ、低級アルキ
   ルまたはヒドロキシを表わし、Ｒ＿３は水素、ハロゲン
   、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、又は
   Ｒ＿２とＲ＿３は隣接炭素原子と結合して一緒になつて
   １〜２の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わ
   し、Ｚは２〜４の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わ
   し、Ｒ＿４は式ａのフエニル基または式ｂのピリジル基
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ）　▲数式、化学
   式、表等があります▼ｂ） （式中Ｒ＿６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
   コキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基を表わし、ここでＲ＿５
   は上述のものを表わし、Ｒ＿７は水素、ハロゲン、低級
   アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、又はＲ＿６
   とＲ＿７は隣接炭素原子と結合して一緒になつて１〜２
   の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わす）を表わす〕
   の５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキ
   ルピラゾリン−３−オン−化合物の薬学的有効量および
   常用の薬学的助剤および／または担持物質を含有する抗
   アレルギー作用を有する薬剤。 １２、一般式IIまたはIII： ▲数式、化学式、表等があります▼II　▲数式、化学式
   、表等があります▼III 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖
   または環状のアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低級アル
   キル、低級アルコキシまたはＲ＿５−ＣＯ−基を表わし
   、ここでＲ＿５は低級アルコキシまたは低級アルキルを
   表わし、Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは
   低級アルコキシを表わすか、又はＲ＿２とＲ＿３は隣接
   炭素原子と結合して一緒になつて１〜２の炭素原子を有
   するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｚは２〜４の炭素
   原子を有するアルキレン鎖を表わし、Ｙはアミノ分解に
   より分離可能な基を表わし、Ｙ′はハロゲンを表わす〕
   の化合物。 １３、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖
   または環状のアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低級アル
   キル、低級アルコキシ、またはＲ＿５−ＣＯ−基を表わ
   し、ここでＲ＿５は低級アルコキシまたは低級アルキル
   を表わし、Ｒ＿３は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
   は低級アルコキシを表わすか、またはＲ＿２とＲ＿３は
   隣接炭素原子と結合して一緒になつて１〜２の炭素原子
   を有するアルキレンジオキシ基を表わす〕の化合物。 １４、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒ＿１は６までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖
   または環状のアルキル基を表わし、Ｒ′＿２は水素、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、低
   級アルキルまたは低級アルコキシを表わし、Ｒ＿３は水
   素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表
   わすか、又はＲ＿２とＲ＿３は隣接炭素原子と結合して
   一緒になつて１〜２の炭素原子を有するアルキレンジオ
   キシ基を表わし、Ｚ′は２または３の炭素原子を有する
   アルキレン鎖を表わし、Ｒ″＿４は式ａ″のフエニル基
   または式ｂ″のピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ″　▲数式、化学
   式、表等があります▼ｂ″ （式中略は水素、ハロゲン、トリフルオロ メチル、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシを表わし、Ｒ＿７は水素、ハロゲン、低級ア
   ルキルまたは低級アルコキシを表わすか、又はＲ″＿６
   とＲ＿７は隣接炭素原子と結合して一緒になつて１〜２
   の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わす）を表わす〕
   の化合物ならびにその酸付加塩。