HU195211B - Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same - Google Patents

Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU195211B
HU195211B HU854414A HU441485A HU195211B HU 195211 B HU195211 B HU 195211B HU 854414 A HU854414 A HU 854414A HU 441485 A HU441485 A HU 441485A HU 195211 B HU195211 B HU 195211B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU854414A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38927A (en
Inventor
Daniel Jasserand
Marie-Odile Christen
Dominique Biard
Dimitri Yavordios
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HUT38927A publication Critical patent/HUT38927A/hu
Publication of HU195211B publication Critical patent/HU195211B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új
5-alkil -1 -fen il-2- (piperazino-alkil) - pir azol in-3-on-származékok és sóik, és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 3 132 915 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban antiallergiás hatással rendelkező 2-(piperazino-alkil) -1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékokat írtak le.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új
2-(piperazino-alkil)-1 - fenil-pirazolin-3-on -származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy az új 5-alkil-1 -fenil-2— (piperazino-alkil) - pirazolin-3-on-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokat — különösen kifejezett antiallergiás hatást — és jó terápiás hatásszélességet mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély. Ezek a veletek a 3 132 915 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt származékoknál jobb hatás-spektrummal rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kifejezett antiallergiás hatás mellett perifériás antihisztamin- és antiszerotonin-hatást és ödémagátló aktivitást is mutatnak.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek fenti tulajdonságaik révén a gyógyászatban allergiás megbetegedések — pl. allergiás eredetű asztma, szénanátha vagy allergiás eredetű gyulladások — kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 5-alkil-1-fenil-2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben
R, jelentése egyenes- vagy elágazóláncú vagy ciklikus, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy R5-CO-csoport, ahol
R5 kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxilcsoportot képvisel;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; vagy
R2 és R3 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;
Z jelentése 2—4 szénatomos alkilén-lánc; R4 jelentése (a) általános képletű fenilcsoport vagy (b) általános képletű piridilcsoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy R8-CO- általános képletű csoport, ahol R8 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport —.
Az R2, R3 és R4 helyén levő szubsztituensekben levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—4 — előnyösen 1—2 — szénatomot tartalmazhatnak.
Az R2, R3 vagy R4 helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet.
A fenil-gyürűn elhelyezkedő R2 és/vagy — a fenti terjedelmen belül — R3 helyettesítő előnyösen hidrogénatom, halogénatom (különösen klóratom), nitro-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil- (különösen metil-), kis szénatomszámú alkoxi- (különösen metoxi- vagy etoxi-), kis szénatomszámú alkil-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi - karbonil- (előnyösen acetil-, metoxi - karbonil- vagy etoxi - karbonil-csoport) lehet, fgy előnyösek az R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot, halogénatomot (előnyösen klóratomot), nitro-, kis szénatomszámú alkoxi- (különösen metoxi-) vagy kis szénatomszámú alkil-karbonil- (különösen acetil-) csoportot tartalmazó és a helyettesítőt a 4-helyzetben hordozó (I) általános képletű vegyületek.
Amennyiben R4 egy (a) általános képletű fenilcsoportot képvisel, Rg és/vagy — a fenti terjedelmen belül — R7 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom (előnyösen fluorvagy klóratom), trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkil- (különösen metil-) vagy kis szénatomszámú alkoxi- (különösen metoxicsoport). Különösen előnyösek az R7 helyén hidrogénatomot és R6 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot (különösen fluoratomot), előnyösen a 4-helyzetben tartalmazó származékok. Különösen előnyös a 4-fluor-fenil-csoport.
Amennyiben R4 egy (b) általános képletű piridilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen
2-piridil-csoport. A piridiicsoportban R7 előnyösen hidrogénatomot és R6 előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- (előnyösen metilcsoportot) vagy halogénatomot (különösen klóratomot) képvisel. Különösen előnyös a 4-metil-2-piridil-csoport.
R, egyenes-, elágazóláncú vagy gyűrűs, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot képvisel. A gyűrűs alkilcsoportok 3—6, különösen 5—6 szénatomot tartalmaznak (pl. ciklopropil-, ciklopentil- vagy — előnyösen — ciklohexilcsoport). A nem-gyűrűs alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—6 szénatomot tartalmazhatnak. Az alkilcsoport szénlánca különösen 1—4 (előnyösen 1—3) szénatomot tartalmazhat. A nem-gyűrűs alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, egyenes- vagy elágazóláncú propilvagy butilcsoportokat vagy a metil- vagy etilcsoporttal helyettesített butilcsoportot említjük meg. Rt különösen előnyösen 1—3 szénatúmos alkilcsoportot — előnyösen metilvagy etilcsoportot — képvisel.
-3195211
Z jelentése egyenes- vagy elágazóláncú
2— 4 szénatomos — különösen előnyösen
3— 4 szénatomos — alkilén-lánc. Z előnyösen propilén-láncot képvisel.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új 5-alkil-l- feni 1-2- (piperazino-alkil) -3-on-származékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet — a képletekben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport és Y’ halogénatomot képvisel — vagy ezek keverékét valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fent megadott; vagy
b) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott és R’4 jelentése valamely (a’) általános képletű fenilcsoport, ahol R7 a fenti jelentésű és R’6 jelentése orto- vagy para-helyzetű trifluor-metilvagy nitrocsoport, vagy (b’) általános képletű 2-piridil-csoport, ahol R6 és R7 a fenti- jelentésű — valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott — valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R’4 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel; vagy
c) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben R, és R3 jelentése a fent megadott; R’2 és R” jelentése az R2, illetve R4 értelmezésénél megadott, kivéve a cianocsoportot és a CN- vagy -CO-csoportot tartalmazó csoportokat és Z’ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport — valamely (VII) általános képletű vegyületet redukálunk — a képletben R,, R’2, R” és Z’ jelentése a fent megadott — kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben levő metoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítunk vagy kívánt esetben az alkoxi-karbonil-csoportból a karboxílcsoportot felszabadítjuk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) vagy (III) általános képletű vegyület vagy keverékeik és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját az aminok szokásos alkilezési módszereivel végezhetjük el.
A reakciót célszerűen inért szerves oldószer jelenlétében, bázikus körülmények között végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületekben Y helyén levő aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) lehet. Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, xilolt vagy benzolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, szulfolánt, dimetil-szulf oxidot, tét rametii-karbamidot vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. 4 izopentanolt) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 50—150°C-on, különösen az oldószer forráspontján) — hajthatjuk végre.
A (II) vagy (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját azonban oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célból a (IV) általános képletű vegyület fölöslegét vagy külön hozzáadott bázist alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat használhatunk. Az előnyös szerves aminok közül a tercier szerves aminokat — különösen tercier-(kis szénatomszámú alkil)-aminokat (pl. trietil-amint) vagy 1,4-dimetil-piperazint vagy piridirt említjük meg.
A (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlevő szabad hidroxil- vagy karboxilcsoportokat a reakció alatt célszerűen ismert módszerekkel megvédjük, Ezt könnyen lehasítható védőcsoportok felvitelével végezhetjük el. A védőcsoportok pl. Mc. Omie E.: „Protective groups in Organic Chemistry ,Plenum Press 1971. c. művére hivatkozunk. így pl. a hidroxilcsoportot előnyösen valamely éter (pl. tetrahidropiranil-éter) alakjában védhetjük meg. A karboxilcsoport megvédésére pl. kis szénatomszámú alkil-észterek szolgálhatnak. A védőcsoportot a reakció befejeződése után ismert módszerekkel távolíthatjuk el.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját szintén az aminok alkilezésére ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A reakciót pl. a (II) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál megadott körülmények között végezhetjük el. A (VI) általános képletű helyettesített halogén-fenil-vegyületeket a másodrendű helyettesítő jelenlétében az (V) általános képletű piperazin-származékkal való reagáláshoz kellő mértékben aktiválja. Hasonlóképpen a (VI) általános képletű 2-halogén-piridin-származékok az tV) általános képletű vegyülettel való reagálásra képesek.
A c) eljárás szerint a (VII) általános képletű vegyületek redukcióját az amidcsoport redukciójára ismert módszerekkel végezhetjük el. Redukálószerként pl. .hidrid-típusú redukálószereket (pl. diboránt vagy nátrium-bór-hidridet gyengén savas közegben, lítium bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet) alkalmazhatunk. A nátrium-bór-hidrides -edukciót pl. inért oldószerben, gyengén savas pH-értéken végezhetjük el. Oldószerként pl. gyűrűs vagy nyíltláncú étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, etilén-glikol-dimetil-étert vagy dietilén-glikol-dimetil-étert) vagy dimetil-formamidot vagy kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. A pH-t
-4195211 szerves vagy szervetlen savakkal (pl. ecetsavval, aromás szulfonsavakkal vagy sósavval) állíthatjuk be a kívánt értékre. A c) eljárás különösen Z helyén butiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas.
A metoxicsoportnak hidroxilcsoporttá történő, kívánt esetben foganatosítandó átalakítását szokásos éterhasításos módszerekkel végezhetjük el. A karboxilcsoportot ugyancsak ismert módszerekkel, szokásos észter-hidrolízissel szabadíthatjuk fel az alkoxi-karbonil-csoportból.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddiciós sókat szokásos módszerekkel szabad bázisokká alakíthatjuk, illetve a bázisokat ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval vagy mandulasavval) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek több bázikus centrummal rendelkeznek és ezért több ekvivalens savval képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállítására különösen a monosavas sók alkalmasak. A több ekvivalens savat tartalmazó sókat kívánt esetben ismert módon monosavas sókká alakíthatjuk, pl. oly módon, hogy a bázist előbb felszabadítjuk, majd ebből egy ekvivalens savval monosavas sót képezünk. A vízben gyengén oldódó monosavas sókat oly módon is előállíthatjuk, hogy a bázis vagy több ekvivalens savat tartalmazó sója megsavanyított (előnyösen pH 4) vizes oldatát óvatosan meglúgositjuk és ily módon a sót kicsapjuk.
A Z helyén elágazóláncú al kilén-láncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szintézis során racemátjaik alakjában kapjuk. Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékekből önmagában ismert módon a megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval) történő kezeléssel, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával, végül az optikailag aktív bázisnak a sóból történő felszabadításával állíthatjuk elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodallomban le nem írt új származékok és gyógyászatilag hatásos végtermékek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
így pl. az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott — in situ előállított alkálifém-sóit valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben Ζ, Y és Y’ jelentése a fent megadott. Y’ és Y előnyösen klór- vagy brómatomot- képvisel.
A reakciót célszerűen inért oldószerben, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, általában 0— 120°C-on dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt vagy butanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), dimetil-formamidot, szulfolánt, hexametilén-foszforsav-triamidot, tetrametíl-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk.
A (VIII) általános képletű vegyületek alkálifémsóiként lítium-, nátrium- vagy káliumsók — előnyösen nátriumsók — jöhetnek tekintetbe, amelyeket a (VIII) általános képletű vegyületekből aíkálifém-alkoholátokka! vagy a 1 kálifém-hídridekkel történő reagáltatással in situ állíthatunk elő.
A reakció során a nyiltláncú (II) általános képletű alkilezési termékek mellett a gyűrűs (III) általános képletű alkilezési termékek is keletkeznek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek aránya a reakcióelegyben a felhasznált oldószertől és alkálifém-vegyülettől, a reakcióidőtől és az egyes szubsztituensek jelentésétől, valamint a Z csoport hosszától függően változik. így pl. kis szénatomszámú alkoholok és a megfelelő alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén, hosszabb időn át (pl. 15—35 óra) végzett reakcióvezetés mellett általában a (III) általános képletű gyűrűs vegyületek keletkeznek — különösen, ha Z propilén-láncot jelent. Dimetil-formamid és alkálifém-hidridek felhasználása esetén, rövidebb reakcióidő (pl. 1 —15 óra) mellett elsősorban a nyiltláncú (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. Minthogy a következő reakciólépésben a (II) és (III) általános képletű vegyületek, valamint keverékeik egyaránt felhasználhatók, szétválasztásuk szükségtelen. A (II) és (III) általános képletű vegyületek keverékét azonban kívánt esetben ismert módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiás úton) komponenseikre szétválaszthatjuk.
A (VIII) általános képletű 5-alkíl-1 -fenii-pirazolin-3-on-származékok (IX) általános képletű vegyületekkel történő alkilezése során általában a kívánt N-alkilezett termékek és az izomer O-alkilezett termékek keveréke keletkezik. A keverékekből az N-alkilezett terméket kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az O-alkilezett melléktermékeket egyszerű melegítéssel a megfelelő (II) általános képletű N-alkilezett termékekké és/vagy (III) általános 5
-5195211 képletű ciklikus immónium-sókká rendezhetjük át. Az átrendezést célszerűen 60—200°C-on végezhetjük el. Az átrendezést kívánt esetben inért oldószer jelenlétében, célszerűen az oldószer forráspontján is végrehajthatjuk. Oldószerként előnyösen a megadott hőmérséklet-tartományban forró kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, butanolt vagy izopentanolt); vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus átrendezési reakcióhoz a (III) általános képletű gyűrűs immónium-vegyületnek, a (II) általános képletű N-alkilezett terméknek és az izomer O-alkilezett terméknek az alkilezésnél kapott keverékét előzetes szétválasztás nélkül közvetlenül is felhasználhatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt, értékes közbenső termékek, amelyek gyógyászatilag hatásos vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű piperazinnal reagáltatunk. A reakciót az aminok alkilezésére ismert módszerekkel — pl. a (II) vagy (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reagáltatásával analóg módon — végezhetjük el.
Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületből — ahol R,, r2, r3 és Z jelentése a fent megadott és Q amino-védőcsoport — az amino-védőcsoportot ismert módon lehasitjuk. Az aminocsoport megvédésére az ismert és szokásos amino-védőcsoportokat alkalmazhatjuk, pl. hidrolitikusan lehasítható acilcsoportokat vagy hidrogenolízissel eltávolítható benzilcsoportokat. A megfelelő védőcsoportok pl. McOmie
E. „Protective Groups in Organic Chemístry Plenum Press, London (1971) 44. oldal c. művében kerültek ismertetésre. Különösen előnyösnek bizonyultak találmányunk esetében a formil- és kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-védőcsoportok, amelyeket ismert módon savas vagy alkálikus hidrolízissel hasíthatunk le.
A (X) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyület és (XI) általános képletű vegyület reagáltatása útján — ahol Q jelentése a fent megadott.
A (VII) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt származékok, amelyek gyógyászatilag hatásos vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő (11) vagy (III) általános képletű vegyületekből vagy keve6 rékeikből állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon, hogy a (II) és/vagy (III) általános képletű vegyületet előbb alkálifém-cíaniddal reagáltatjuk, a kapott (XII) általános képletű nitrilt — ahol R,, R’2, R3 és Z’ jelentése a fent megadott — savas hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott (XIII) általános képletű karbonsavat — a képletben R,, R2, R3 és Z’ jelentése a fent megadott — a megfelelő (IV) általános képletű piperazin-vegyülettel hozzuk reakcióba.
A (II) vagy (III) általános képletű vegyület és az alkálifém-cianid — előnyösen nátrium-cianid — reakcióját célszerűen inért oldószerben (pl. dimetil-formamidban) melegítés közben — előnyösen az oldószer forráspontján — hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű nitrileket ismert nitril-elszappanosításos módszerekkel hidrolizálhatjuk a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsavakká (pl. vizes ásványi savval történő kezeléssel). A (XIII) általános képletű karbonsav és a (IV) általános képletű piperazin-vegyület reakcióját szokásos amidképzési módszerekkel hajthatjuk végre. Célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet előbb in situ reakcióképes származékává alakítjuk (pl. klór-hangyasav-eti'-észterrel történő reagáltatással), majd a keletkező reakcióképes savszármazékot azonnal reagáltatjuk a (IV) általános képletű piperazin-vegyülettel. A reakciót inért oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) —10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre; e célra előnyösen kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat (pl. trietil-amint) alkalmazhatunk.
A (VIII) általános képletű 5-alkil-l-fenil-pirazolin-3-on-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. oly módon járhatunk el, hogy ezeket a vegyületeket a megfelelő acil-ecetsav-észterekből és a megfelelően helyettesített β-acetil-fenil-hidrazinokból kiindulva állíthatjuk elő, a Mayer K. [Bér. 36, (1903) 17] által leírt módszerel. A (VIII) általános képletű vegyületet et továbbá Lederer L. módszerével [J. Prakt. Chem. 27, 83 (1892)] a megfelelő 5-alkil-1 -fenil-pirazolidin-3-on-származékok oxidációjával is előállíthatjuk. Utóbbi vegyületeket a megfelelő β-halogén-karbonsavak és a megfelelő helyettesített fenil-hidrazinok reakciójával, majd azt követő gyűrűzárással vagy a megfelelő helyettesített akrilsav-észterek vagy -amidok és a megfelelő helyettesített fenil-hidrazinok reakciójával állíthatjuk elő (lásd: 2 668 024 és 2 704 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. (XIV) általános képletű aminok — a képletben R, jelentése a fent megadott — és di- (2-h alogén-etil)-aminok reakciója útján. A
-6195211 reakciót az aminok alkilezésére ismert szokásos módszerekkel végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen kifejezett antiallergiás hatást mutatnak. Ezek a vegyületek kedvező hatásprof if 1 a 1, jó elviselhetőséggel és csekély toxicitással tűnnek ki. Az (I) általános képletű vegyületek az antigénekkel előidézett allergiás reakciókra kifejtett gátló hatásuk mellett endogén közvetítőszerek (pl. hisztamin és szerotonin) által előidézett allergiás bőr-reakciókkal szemben is kifejezetten hatásosak és az endogén közvetítő anyagoknak a hízósejtekből történő, allergiás reakciókhoz vezető felszabadulását gátolják. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek ödémagátló hatást is mutatnak.
Az antiallergiás és ödémaellenes hatást farmakológiai standard-tesztekkel igazoljuk.
A vegyületek pl. az alábbiakban leírt PCA teszt (passzív kutáns anafilaxis) patkányon specifikus gátló hatást mutatnak. A perifériális antihisztamin- és antiszerotonin-hatások ugyanebben a tesztben a bőr hisztamin vagy szerotonin által indukált anafilaktoid reakcióinak gátlásával is bizonyítható. A hisztaminnak a hízósejtekből anafilaxikusan előidézett felszabadulására kifejtett gátló hatását izolált peritoneális hízósejteken in vitro is igazoljuk.
A teszt módszerek leírása
1. Akut toxicitás
A 8 napos akut toxicitást hím egereken (testtömeg 18—22 g) egyszeri i.p. adagolás után határozzuk meg. A mortalitást 8 napon át jegyezzük. Az eredményekből az LD50 értéket — azaz az állatok 50%át elpusztító dózist — kiszámítjuk.
2. Passzív kutáns anafilaxis (PCA) gátlásának meghatározása és a hisztamin, valamint szerotonin által indukált anafilaktoid kutáns reakciók gátlásának mérése
A teszt során felhasznált IgE-ben dús antiovoalbumin-szérum készítéséhez Lehrer és tsai [J. Immunoi. 116, (1976) 178—182.) és Pauwels és tsai (Ann. Immunoi. 230C (1979), 49.58)] módszerével Spraque-Dawley patkányokat 1 mg ovoalbumin és 1 ml Bordetella-pertussis szuszpenzió (Vaxicoq* Merieux
3-1O10 mikroorganizmus (ml) i.p. befecskendezésével szenzibilizálunk. Az állatok 20 nap elteltével ugyanilyen módon adalékot nem tartalmazó 10 mg ovoalbumin injekciót kapnak. Az állatokat 4 nap múlva elvéreztetjük és a vért centrifugáljuk. A kapott antiszérumot —20°C-on tároljuk és Goose és tsai módszerével beállítjuk [Immunology 16 (1968) 749—760.].,
A passzív kután anafilaxis gátlása és a hisztamin, valamint szerotonin által indukált anafilaktoid kutáns reakció gátlásának meghatározását [Naunyn-Schmiedeberg’s Archi10 vés of Pharmacology 316 (1981), 186—189.] módszerével a következőképpen végezzük el:
Az ovoalbuminnal szemben passzív szenzibilizá 1 áshoz hím Spraque-Dawley patkányokat (testtömeg: 150—165 g) használunk; 0,05 ml 1:2,5 hígítású fiziológiás nátrium-klorid-oldatban készült IgE-ben dús antiovoalbumin szérumot intradermálisan a-z állatok hátának borotvált részeibe fecskendezünk.
A patkányok érzékenyítése után 24 óra múlva orálisan adagoljuk a teszt-vegyület oldatát. A kontroll csoport állatai hatóanyagmentes oldószert kapnak.
A hisztamin- és szerotonin-indukált anafilaktoid bőrrekció kiváltásához az állatokba 30 perccel később a hát másik borotvált helyére 40 pg hisztamin 0,05 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldattal képezett oldatát és a hát egy harmadik borotvált helyére 1 pg szerotonin 0,05 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldattal képezett oldatát fecskendezzük intradermálisan.
Ezután az anáfilaktikus reakció kiváltása céljából az állatokba azonnal 1,25 mg (Δ. ~ ~8 mg/kg) ovoalbumint és 4 mg (— ~ ~ 26,4 mg/kg) kék színezék 0,5 ml foszfáttal pufferolt fiziológiai nátrium-klorid-oldattal képezett oldatát fecskendezzük i.v.
Az állatokat 30 perc múlva leöljük, bőrüket eltávolítjuk és az egyes kék foltokban levő színezék mennyiségét külön-külön meghatározzuk [Mordelet-Danbrine és tsai (Therapie 29 (1974), 851—862.)]. A színezéket az egyes foltokból 2,5 ml dimetil-formamiddal 37°C-os hőmérsékleten 4 napon ál extraháljuk és az extrakciós oldatban levő színezék mennyiségét spektrofotometriás méréssel meghatározzuk. ED50 értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a színezőanyag koncentrációt a kontroli-csoporthoz viszonyítva 50%-kal csökkenti.
3. Hisztaminnak patkány peritoneális hízósejtekből anafilaktikus módon történő felszabadítására kifejtett gátló hatás, in vitro kísérletben
A peritoneális hízósejtek kinyerése céljából Spraque-Dawley patkányokat éter-belélegeztetéssel leölünk és az állatok hasüregébe azonnal a légzés-megszűnés fellépése után 15 ml hideg foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldatban készített emberi szérumalbumin-oldatot (1 mg/ml) fecskendezünk, majd peritoneális folyadékot veszünk, a hízósejteket ebből centrifugálással elválasztjuk, foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 5xl05/ml hízósejt koncentrációra állítjuk be.
A hízósejt-szuszpenziót 100 pl-es részletekbe osztva reagens csövecskékbe mérjük be és mindegyik mintát passzív szenzibilizálás céljából IgE-ben dús antiovoalbumin szérum 1:10 hígítású fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készült oldatával (100 pl) elegyítünk (utóbbi oldatot a korábbiakban megadott módon állítjuk elő) és 30 percen át
-7195211
37°C-on (vízfürdő) inkubáljuk. A nemkötött IgE-t eltávolítása céljából a hízósejteket 2 ml foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal mossuk, centrifugáljuk és a felül elhelyezkedő folyadékot elöntjük. A hízósejteket 1 percen át 37°C-on a teszt-vegyület foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal készített oldatával (200 μΙ) inkubáljuk. A kontroli-csoport állatait azonos mennyiségű, azonban teszt-vegyületet nem tartalmazó nátrium-klorid-oldattal inkubáljuk.
Az anafilaktikusan előidézett hisztamin-felszabadítás előidézéséhez az ily módon kezelt hízósejtekhez ovoalbuminnak foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal készített, 100 pg/ml koncentrációjú oldatából 200 μΙ-t adunk. A reakciót 37°C-on történő 3 perces inkubálás után jégfürdőben történő gyors lehűtéssel leállítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk és a hisztamin-tartalmat további extrakeió nélkül Shore módszerével spektrofotometriás úton meghatározzuk [J. pharmac. Exp. Ther. 127 (1959), 182—186.].
Az alsó rész hízósejtjeiben levő maradék-hisztamin extrahálása céljából 2 ml foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és a szuszpenziót forró vízfürdőn melegítjük. Ezután centrifugáljuk, a felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk és a hízósejtekből extrahált maradék-hisztamint spektrofluorometriás úton meghatározzuk.
Mindegyik mintában a felszabadított hisztamin mennyiségét a teljes hisztamin mennyiségének (azaz a felszabadított és a hízósejtekben visszamaradt hisztamin mennyiségének összege) %-ában fejezzük ki.
jg EC50-értéknek a felhasznált teszt-vegyület oldatának azon moláris koncentrációját tekintjük, amely a hisztamin felszabadulását a kontroli-csoporthoz viszonyítva 50%-kal gátolja.
Az I. és II. táblázatban a fenti teszt-módszerek szerint kapott eredményeket foglaljuk össze. A teszt-vegyületeket a kémiai előállítási példa számára való hivatkozással azorosítjuk.
1. táblázat
Tesztvegyület; a példa száma Kután allergiás reakciókkal szemben Akut , . 1 toxicitas mg/kg i.p — egéren
patkányon kifejtett EDsó mg/kg gátló hatás, p.o.
1 passzív kután anaf ílaxia hisztamin által előidézett anaf ilaktoid reakció szerotomn altál kiváltott anafilaktikus reakció
1 . 2,5 4,7. 2,6 117
2. 1,9 1,75 2,7 90
4. 3,9 7,98 5,9 130
7. 6,6 7,9 13,0 178
1 1 . 4,65 10,1 10,2 108
13. 2,94 5,48 1,87 96
15. 1,9 4,4 1,7 90
17. 5,0 12,6 10,8 342
18. 4,7 6,6 6,2. 205
21 . 7,1 5,1 8,3 252
23. 7,85 4,7 5,8 168
26. 6,75 6,3 7,8 72,5
38. 3,18 3,88 5,54 93
39. 5,7 9,7 2,5 91,5
43. 2,45 5,79 3,25
44. 5,4 3,15 8,9 170
45. 6,3 11 8,0 240
46. 6,3 2,8 8,0 101
47. 5,96 6,8 6,8 190
49. 4,9 10,6 3,59 96
54. 4,45 5,46 0,52 53,3
55. 7,26 1 1,86 11,80 135
56. 5,7 3,85 6,29 >350
-8195211
I. tablazat folytatása
Kután allergiás reakciókkal szemben patkányon kifejtett gátló hatás,
ED50 mg/kg p.o.
Tesztvegyület;
a példa
száma passzív hisztamin által
kután ana- előidézett
filaxia anafilaktoid
reakció
58. 1,17 10
60. 1 ,86 3,32
62. 5,47 7,04
II. táblázat
Teszt- HÍzósej tekbol anafilakti-
vegyü- kus bisztamin .-fel szabadi- 25
let tással szemben kifejtett
példa vádó hata's, in vitro, pat-
száma kányon, EC50 mol/1
30
1 . 5 . 10 5
15. 1,4. 10 ~5
18. 23 . 10~5
20. 1,0. 10’5
22. 4,3. 10~5 35
23. 14 . 10'5
26. 3,5. 105
30. 1,8. 10 5
49. 5,7. 10'5 40
54. 12 . 10-5
58. 12 . 10'5
60. 20 . 10-5
62. 6,2. 10-5
45
szerotonin áltál kiváltott anafilaktikus reakció ,41 2,49 3,64
Akut , . t toxicitás mg/kg i.p. egéren
91,5 datban készített 1%-os karrageenin-szuszpenziót (0,1 ml; Satiagum ER) fecskendezünk. A bal hátsó mancsba azonos térfogatú izotóniás nátrium-klorid-oldatot fecskendezünk. Az egyes patkánymancsok térfogatát az ingerlő anyag beadása előtt és után három órával pletizmometrikusan megmérjük és a karrageenin által előidézett mancstérfogatduzzadás százalékos mértékét a csak nátrium-klorid-oldattal kezelt mancs térfogatával való összehasonlítással meghatározzuk. A teszt-vegyület ödémaképződésgátló hatását a kezelt állatok és a kezeletlen kontrollok összehasonlítása útján százalékosan fejezzük ki.
A III. táblázatban a fenti teszt eredményeit foglaljuk összes
III. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek antiödémás tulajdonságait karrageenin-injekció patkánymancsba való befecskendezésével előidézett helyi ödémaképződés gátlásával igazoljuk.
A karrageenin patkánymancsba történő befecskendezése által előidézett ödéma gátlását Winter és fsai módszerével határozzuk meg [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544— 547 (1962)].
A teszthez kb. 120—140 g testtömegü Wistar-féle hímpatkányokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet 100 mg/kg vegyület dózisban 0,5 mI/100 g testtömeg 1%-os Tylose-oldatban (metil-cellulóz) szuszpendálva nyelőszonda segítségével orálisan adagoljuk. A kontroli-csoport állatai csak Tylose-oldatot kapnak. Az állatok jobb hátsó mancsába egy óra múlva a gyulladás kiváltása céljából intraplantáriásan izotóniás nátrium-klorid-ol55
Tesztvegyület; a példa szama Karrageneen a'ltal élőidé-
zett ödéma ^-os patkánymancson, p.o. dózisban gatlasa, 100 mg/kg
1 . 52,8
8. 56,4
12. 49,5
39. 42,6
54. 45,6
59. 45,7
60. 62,4
62. 63,9
63. 42,2
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik antiallergiás hatásuk, perifériális antihisztaminés antiszerotonin-hatásaik és ödémagátló tulajdonságaik révén a· gyógyászatban antiallergiás szerek hatóanyagaként allergiás betegségek (pl. hörgúti asztma vagy aller9
-9195211 giás rhinitis vagy allergiás eredtű gyulladások) kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gygyászati segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szokásos formákban — pl. tabletták, kapszulák, kúpok, kenőcsök, oldatok vagy sprayk alakjában — készíthetjük ki. A galenikus' készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, a szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,5—100 mg — előnyösen 0,5—25 mg — hatóanyagtartalmú adagolási egységek alakjában készíthetjük ki. Az alkalmazandó dózis természetesen a kezeit egyén és az adott eset összes körülményeitől függ. A parenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orálisan felhasználásra kerülő készítmények.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az IR- és NMR-spektrum pontos analízisével — igazoljuk.
1. példa
5-etil-1 -fenil-2-{3- [4-(4-fluor-fenil) -piperazin-1-il]-propil)-pirazolin-3-on
A) 21 g 5-etil-1-fenil-pirazolin-3-ont 250 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,7 g nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten és 30 perces keverés után átlátszó oldat keletkezik. Az oldathoz
18,5 g 1-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk. Az oldatot 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 30 ml vízzel mossuk és a mosóvizeket 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot előbb acetonnal, majd etil-acetáttal kezeljük. 7,5· g
2-etil-l - fenil 6,7 - dihidro - 1H,5H - pirazolo [5,1-b] [1,3] oxazin-8-ium-kloridot kapunk, op.: 203—204°C. A mosóvizes fázis bepárlásakor kapott maradék metilén-kloridos extrakciója útján további 6 g fenti terméket nyerünk, összkitermelés: 13,5 g.
B) 6,61 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 4,68 g 1 - (4-fluor-fenil)-piperazin, 4,35 g nátrium-karbonát és i88 mi toluol elegyét 8 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel mossuk, a szerves oldatot elválasztjuk és 100 ml 25%-os 10 sósavval extraháljuk. A vizes savas oldatot nátrium-hidroxid hozzáadásával megiúgosítjuk és a képződő bázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat izopropil-éter és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 70—71°C.
2. példa
5-metil-1- (4-nitro-fenil) -2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin-1-il] -propil]-pirazolin-3-on
A) 26,5 g 5-metil-l-(4-nitro-fenil)-pirazolin-3-ont 200 ml metanolban szuszpendálurk. A szuszpenzióhoz 3 g nátriumból és 100 ml metanolból készített nátrium-metilát-ollatot csepegtetünk. A keletkező átlátszó oldathoz szobahőmérsékleten 20,5 g 1-bróm-3-kiór-propánt adunk. Áz oldatot 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az ásványi sókat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, ismét szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml acetont adunk. 17,5 g sárga 2-metil-1 - (4-nitro-fenil) -6,7-dihidro-1 Η,5H-pirazolo [5,1 -b] [ 1,3] oxazin-8-ium-klorid válik ki. Az acetonos oldat bepárlásakor kapott maradékot metanolban 2 napon át főzve további 4 g irnmónium-sót kapunk, összkitermelés: 21,5 g, op.: 218—220°C.
B) 6 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 5 ml trietil-amin, 3,9 g 1 - (4-metil-pirid-2-il)-piperazin és 100 ml toluol elegyét keverés közben 10 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a toluolos oldatot 100 mi 10%-os sósavval extraháljuk. A savas vizes oldatot 30%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló olajat etanol hozzáadásával kristályosítjuk. 7 g nyersterméket kapunk, amelyet benzolból átkristályosítunk. 5,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160°C. 3 példa metil-l-fenil-2-{2-]4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il] -etil]-pirazolin-3-on
A) 26,1 g 5-metil-l-fenil-pirazolin-3-on és 200 ml metanol szuszpenziójához 3,9 g nátriumból és 80 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot adunk. 30 perces keverés után az átlátszó oldathoz szobahőmérsékleten 43,02 g l-bróm-2-klór-etánt adunk. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 250 ml metilén-kloridban és 100 ml vízben oldjuk. A szerves fázist eiválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk és az oldatból a megmaradt kiindulási anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepá-10195211 roljuk és a maradékot (27 g) 100 ml butanolban 8 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában 20 g 2-(2-klór-etil)-5-metil-1 -fenil-pirazolin-3-ont kapunk.
B) 3,71 g 2- (2-klór-etil)-5-metil-1 -fenil-pirazolin-3-on, 120 ml toluol, 3,5 g 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin, 2,65 g kálium-karbonát és 0,5 g kálium-jodid elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcioelegy lehűlése után a toluolos fázist 25%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes oldatot 30%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában 2,5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
A kapott bázist kevés izopropanolban oldjuk, az oldathoz 10%-os sósav-fölöslegnek megfelelő 2,15 n izopropanolos sósavat adunk hűtés közben. A kiváló trihidrokloridot szűrjük és izopropanolból kristályosítjuk. 2,3 g
5-metil-1 -fenil-2-{2- [4- (3,4-dimetoxi-fenil) -piperazin-1 -il] -etil)-pirazolin-3-on-trihidrokloridot kapunk, op.: 140—150°C.
4. példa
5-metil-1-fenil-2-{4- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin-1 -il] -butil]-pirazolin-3-on
A) 87 g 5-metil-l-feníl-pírazoIín-3-ont 300 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 13 g nátriumból és 300 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot adunk keverés közben. A képződő átlátszó oldathoz 15 perc múlva 87 g 1-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át refluxáljuk, majd lehűtjük, a kiváló ásványi sókat leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. A szerves oldatot 100 ml vízzel mossuk. A mosóvizet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített metiién-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (98 g) 200 ml acetonban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 5 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk és keverés közben lehűtjük. A kristályosán kiváló 2-meti 1 -1 -feni 1 -6,7-dihidro -lH,5H-pirazolo [5,1-b] [1,3] oxazin-8-ium-kloridot szűrjük, a mosóvizet szárazra pároljuk és a maradékot 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatból az ásványi sókat kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot forrásban levő acetonnal kezeljük. További mennyiségű immóníum-sót kapunk, összkitermelés: 78 g, op.: 222°C.
B) 25,07 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 5 g nátrium-cianid és 500 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml metilén-kloridban és 100 ml vízben oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 19 g olajszerü nyers 2-(3-ciano-propil)-5-metil-1 -feniI-pirazoIin-3-on marad vissza.
C) 19 g, az előző bekezdés szerint előállított nyers nitril és 234 ml 33%-os vizes sósav oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a vizes oldatot nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháíjuk. A vizes fázist elválasztjuk, tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, a kiváló nyers karbonsavat szűrjük és vízzel mossuk. Vizes átkristályosítás után 13,5 g tiszta 4- [(5 - metil - l-fenil-3-oxo)-pirazolin-2-il] -vajsavat kapunk.
D) 13 g, az előző bekezdés szerint előá lított karbonsav, 11,67 g trietil-amin és 242 ml kloroform elegyéhez 0°C-on 8,2 g klór-hangyasav-etil-észter 42 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alattt. A fenti hőmérsékleten 9,4 g 1 - (4-metil-pirid-2- il)-piperazin és 11,67 ml trietil-amin 42 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket (30 g) dietil-éterrel mossuk. 24 g olajos 5-metil-1-fenil-2-(3- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin -1 - il-karbonil] -propil]-pirazolin-3-ont kapunk.
E) 16 g, az előző bekezdés szerint előállított amidot 370 ml dietilén-glikol-dimeti 1 -éterhez adunk, majd a kapott elegyhez keverés közben 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 30 perc alatt 14,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyhez további 30 perc alatt 22 ml ecetsavat csepegtetünk. Az oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük és vízzel hidrolizáljuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben 150 ml 50%-os vizes sósavat adunk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizet ledesztilláljuk és a maradékot víz/toluol eleggyel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A képződő cím szerinti vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A bázist trihidrokloriddá alakítjuk és a sót izopropanolból kristályosítjuk. Op.: 200°C, kitermelés: 4,0 g.
-11195211
5. példa
5-ni etil -1 -feni 1-2-(3- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin-1 -ii] -propilj-pirazol in-3-on
A) 25 g 2-metil-l-feniI-6,7-dihidro-lH,5H-pirazolo (5,1-b] [ 1,3] oxazin-8-ium-klorid (a 4) példa A) lépésénél ismertetett eljárás szerint állítjuk elő), 12 g N-formil-piperazin,
33,2 g kálium-karbonát és 300 ml toluol elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az ásványi sót kiszűrjük és a toluolos szürletet szárazra pároljuk. 30 g olajos 5-metil-l-fenil-2-[3-(4-formiI-piperazin-1 -i 1)-propil] -pirazolin-3-ont kapunk.
B) Az előző bekezdés szerint előállított formil-vegyületet 600 ml 10%-os vizes sósavval 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció-oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, bepároljuk és 200 ml vízmentes etanollal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 18 g 5- metil- l-fenil-2- [3- (piperazin-1 -il) -propil] -pirazolin-3-on-hidrokloridot kapunk.
C) 3,4 g, az előző bekezdés szerint előállított hidroklorid, 1,7 g 2-bróm-4-metil-piridin és 3 g trietil-amin 80 ml toluollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló sókat kiszűrjük és a toluolos fázist 50 ml 25%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkrístályosítjuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 107— 108°C.
6. példa
5-metil -1 - (4-karboxi-fenil) -2-{3- [4- (4-metil- pirid-2-il)- piperazin -l-íl]- pro pil j-pirazolin-3-on g 5-metil-l-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2-(3-(4- (4-metil-pirid-2-il) - piperazin -1 - il j -propilj-pirazolin-3-on-hidrokloridot (lásd 48. példa; a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-1 -(4-metoxi-karbonil-fenil)-pirazolin-3-onból állítjuk elő) 100 ml 85%-os etanolban oldunk és az oldathoz keve20 rés közben szobahőmérsékleten 5 g kálium-hidroxidot adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet tiszta sósavval semlegesítjük és az etanolt ledesztilláljuk. A visz5 szamaradó vizes oldatot sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, a vizet ledesztilláljuk és a maradékot etanolban oldjuk. A kiváló ásványi sókat kiszűrjük és a szürletet lehűtjük. A cím szerinti vegyület dihidroklorid10 ja kristályosán kiválik. 6,3 g 5-metil-1 - (4 - karboxi-feni I) -2-{3- [4- (4-metil-pirid-2-il) -piperazin-1-il] -propil }-pirazolin-3-on-dihidrokloridot kapunk. Op.: 205—225°C.
7. példa
5-metil -1 - (4-hidroxi-fenil) -2-(3- [4-(4-metil-pirid-2-il) -piperazin- 1-il] - propil)-pirazol in-3-on g 5-metii-1 - (4-metoxi-fenil) -2-{3- [4-(420 -metii-pirid-2-ii)-piperazin-1-il] -propil]-pirazolh-3-ont [lásd 47. példa; a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 5-metil-1 - (4-metoxi-fenil) -pirazolin-3-onból állítjuk elő] 9,1 ml piridin és 10 ml tömény sósav ele25 gyítésével, majd a víz eltávolításával nyert piridínium-kloridhoz adunk 120°C-on. A reakcióelegyet 30 perc alatt 210°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, nátrium-hidroxid30 -oldattal semlegesítjük és a képződő olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adva a cím szerinti vegyület kristályo35 san kiválik. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170°C.
8—63. példa
A IV. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon, a megfelelő (II), (III) (V) vagy (VII) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő.
Az V. táblázatban felsorolt (III) általános képletű immónium-sókat az 1, 2 és 4 példa A) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő (VIII) általános képletű
5-alkil -1 - fenil-pirazol in-3-on-szárm azékokból állítjuk elő.
IV. táblázat
Λ vegyület példa száma Rz Re Z R, Só Op. °C
8 CH,- H H n-CjHe- 4-F-phen 2.7HC1 142
9 CH, - H H n-C,H6- 3-CH30C0-2-pyr 2.8HC1 162
IO ch3 - H H n-C3H6- 2-CH3 0-phen 3HC1 151
1 t ch3 - H H phen 2HC1 138-144
1 2 n-C,H7- H H n-C3H6- 4-F-phen 2.9HC1 140-142
10 n-C3 H7 - Η ll n-C,H6- 4-CH3-2-pyr 3,8HC1 164
ló c?h5— H H n-C3H6- 3-£f*3 -phen 3,3HC1 150
1 5 Cyclohex- H 11 n-C,HG- 4^3-2-pyr 4HC1 150
1 6 ch3- 3-cr, 11 n-C,H6- 4-F-phen 2.9HC1 140
17 ch3- 2-CH,OCO H n-C3H6- 4-CH3-2-pyr 3HC1 160
18 CH-j- 4-Cl H n-C,H6- 4-CHj-2-pyr 3HC1 168-172
-12195211
IV. táblázat (folyt.)
A vegyület példa száma
Rg Z
SÓ Op. °C
19 ch3- 2,5-di-Cl n-C3H6- 4-CH3-2-pyr 2.5HC1 130
20 ch3- 4-CH3 2- •Cl n-C3H6- 4-CH3 0-phen Ba 110-112
21 ch3- 2-CH30 H n-C3H6- 4-CH3-2-pyr 3HC1 165-170
22 n-C3H7 3,4-di-Cl n-C3H6- 4-F-phen HCI 175-180
23 C2H5- 4-Cl H n-C3Hg- 4-CH3-2-pyr 3HC1 200-205
24 ch3- H H n-C3H6- 6-CH,0-2-pyr 2HC1 162
25 ch3- H H n-C3H6- 5-N02-2-pyr Ba 140
26 n-C6H13- H H n-C3H6- 4-CH3-2-pyr 3HC1 1 76
27 Cyclohex- H H n-C3H6- 4-Cl-phen 2HC1 150
28 ch3- H H n-C3Hg- 4-CH3CO-phen Fu 136
29 ch3- 4-NO 2 H n-C3HG- 2-pyr 3HC1 139-145
30 ch3- 4-C2H5O H n-C3H6- 3-Cl-6-CH3-phen Ba 1 19
31 (ch3),-ch-ch2- H H n-C3H6- 2-F-phen 211C1 130-135
32 ch3- H H n-C3H6- 5-CH3-2-pyr Ba 115
33 ch3- H H ch2-ch-ch2- Cll2 4-CHj-2-pyr 3HC1 169-168
34 CH3- 3-Br H n-C3H6 4-CH3-2-pyr 3,6HC1 168
35 ch3- 4~CH3OCO H n-C3H6 4-F-phen HCI ,57-163
36 ch3-ch2-ch- H H n-C3H6 5-Cl-2-pyr 2,7HC1 160
37 Cn3 c2h5- H H n-C3H6 4-CH3-2-pyr 3HC1 184
38 c2h5- 4-N02 H n-C3H6 4-CH3-2-pyr Ba 113
39 ch3- 4-NO2 H n-CjHj 4-F-phen 2HC1 Ba 175-180 70-71
40 ch3- 2-F H ch2-chz-cn c!h3 3-Cl-phen Ba 01
41 c2h5- 3-CF3 H ch2-cg-ch2 4-CH3-2-pyr Ba 0,
42 ch3- 2-F H ch-ch2-ch2 ch3 3-Cl-phen Ba 01
43 Cycloprop- H H n~C3H6 4-F-phen Ba 1 27-,28
44 ch3- 4-CH3 CO H n-C3 Hg 4-CH3-2-pyr 3HC1 210
45 ch3- H H n-C3H6 2-pyr 3HC1.1H2O 130
46 ch3- 4-CN H rL-CjHe 4-CH3-2-pyr 2,4 HCI 205-210
4 7 ch3- 4-CH3 0 H n-C3H6 4-CH3-2-pyr 2,6 HCI 20U-205
48 ch3- 4-CH3OCO H n-C3H6 4-CH3-2-pyr HCI,0,5H20 115-120
49 Cyclohex- H H n-C3H6 4-F-phen 2.4HC1 165-170
50 c2h5- H H ch2-ch-ch2 CHj 4-F-phen Ba 129-130
51 Cyclohex- H H ch2-ch-ch2 CHj 4-CH3-2-pyr Ba 85-90
52 ch3- H H n-Ci|Hg 2,6-di-CH3 -phen 2HC1 182
53 ch3- 4-COOC2H5 H n-C3Hg 4-CH3-2-pyr HC1.0,5H20 169-170
54 c2h5- 4-NO 2 H n-C3H6 4-F-phen 1,2 HCI ,85-190
55 ch3- 4-CH3 H n-C3H6 4-CH3-2-pyr 1,1 HCI 190-195
56 ch3- 3,4-di-OCH3 n-C3H6 4-CH3-2-pyr 2,6HC1.0,3H2O 205-210
57 ch3- 3,4-0-CH2-CH 2-0 n-C3H6 4-CH3-2-pyr 1,6HC1.0,3H20 200-205
58 Cyclopent- H H n-C3Hg 4-CH3-2-pyr 2,7 HCI 162-164
59 ch3- 4-COCH3 H n-C3H6 4-F-phen Ba 107-110
60 ch3- 4-CN H n-C3Hb 4-F-phen Ba 116-117
61 ch3- 4-0CH3 H n-C3H6 4-F-phen Ba 132-133
62 ch3- 4-Cl H n-C3H6 4-F-phen Ba 84-86
63 Cyclopent- H H n-C3Hb 4-F-phen 1,8 HCI 144-149
pyr = piridil; phen = fenil; cyclohex « cikiohexil; cycloprop * ciklopropil; cyclopent a ciklopentil; HCI - hidroklorid; ol - olajos; Ba - bázis; Fu - fumarát.
J3
-13195211
V. táblázat
A vegyü- Rí let példa szama
R2 r3 z
Y Op. °C
12A 15A n-C3H7- Cyclohex- H H H 1 n-C3He n-C3Hg Cl Cl 175-176 246
16A ch3- 3-CF3 n-C3Hg Cl 228
17A ch3- 2-CH3OCO H n-C3Hg Cl 218-220
18A ch3- 4-CI Ή n-C3Hg Cl 188
18A ch3- 4-CI H n-C3Hg Br 198-200
19A ch3- 2,5-di-Cl n~C3Hg Cl 232
20A ch3- 2-Cl-4-CH3 n-C3H6 Cl 212-213
21A ch3- 2-CH3O H n-C3Hg Cl 205-206
22Λ n—C 3H? — 3,4-di-Cl n-C3H6 Cl 248-250
23A c2h5- 4-CI H n-C3H6 Cl 168
26A n-D3Hi3- H Ή n-C3Hg Cl 118
3ÜA ch3- 4-C2H5O H n-C3Hg Cl 144
31A (CH3)2-CH-CH2- H H n-C3H6 Cl 192
33Λ ch3- H H ch2-ch-ch2 p ti Cl 1 76
34A ch3- 3-Br H CH3 n-C3Hg Cl 200
35A ch3- 4-CH30C0 H n-C3He Cl 184-186
36A ch3-ch2-ch- ch3 H H n-C3H6 Cl 214-215
38A c2h5- 4-N02 H n-C3H6 Cl 205-210
41A c2h5- 3-CF3 H 0Η2-ςΗ-0Η2 ch3 Cl 1 76
43A Cycloprop- H H n-C3Hg Cl 148-150
44A ch3- 4-CH3CO H n-C3Hg Cl 177-180
46A ch3- 4-CN H n-C3Hg Cl 120-130
47A ch3- 4-CH3O H n-C3H6 Cl 203
50A c2h5- H H CH2-Cp-CH2 ch3 Cl 144-145
51A Cyclohex- H H CH2-qH-CH2 ch3 Cl 220-222
55A ch3- 4-CH3 H n-C3H Cl 207-208
56A ch3- 3,4-di-OCH3 n-C3H6 Cl fsz,-140
57A ch3- 3,4-0-CH2-Cl [2-0 n-C3H6 Cl 215-220
58A Cyclopent- H H n-C3Hg Cl 214-215
Cyclohex ; ciklohexil; Cycloprop = ciklopropil; Cyclopent = ciklopentil; fsz = félszilárd
A VI. táblázatban a (III) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált, az irodalomban ismert eljárásokkal előállí60 tolt új (VIII) általános képletű vegyülete'ket soroljuk fel.
-14195211
VI. táblázat
Vegyület száma R1 r2 r3 Op. °C
101 . c2h5- H H 143-14A
102. n—C3H7— H H 136-138
103. (ch3)2-ch-ch2- H H 180
104. CH3-CH2-CjH- ch3 H H 166-167
105. (ch3)3c- H H 144
106. η-0θΗχ3- H H 130
107. Cycloprop- H H 148
108. Cyclohex- H H 243
109. ch3- 4-CH3CO H 216
110. ch3- 4-C2H5O H 170-171
111 . ch3- 4-C2H5OCO H 211
112. ch3- 3-Br H 205
113. ch3- 3-CF3 H 165
114. ch3- 2-F H 201
115. ch3- 2-C1-4-CH3 209-210
116. C2H5- 4-Cl H 198
117. C2H5- 4-NO2 H 264
118. C2H5- 3-CF3 H 160
119. n-C3H7- 3,4-di-Cl 183-184
120. ch3- 4-CN H 255
121 . ch3- 4-CH3O H 195-200
122. Cyclopent- H H 212-213
123. ch3- 3,4-di-OCH 3 160-162
124. ch3- 3,4-O-CH2~ ch2-o 242-245
Cyclohex = ciklohexil; Cyclopent = ciklopentil; Cycloprop = ciklopropil
64. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens 5-etil-l-fenil-2-{3-[4- (4-fl uor-fenil)-piperazin- 1 -il] -propil}-pi- Mennyiség, mg/tabletta
razolin-3-on 15
Kukoricakeményítő 60
Tejcukor Zselatin (10%-os 140
oldat) 6
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal eldörzsöljük, a pasztaszerű anyagot aprítjuk és a képződő granulátumot megfelelő tálcán 45°C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi további komponensekkel összekeverjük: Talkum 5 mg
Magnézíum-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A kapott keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.

Claims (8)

  1. 45 1. Eljárás (1) általános képletű 5-alkil-1 - feni 1-2- (piper az ino-alkil) - pirazolin-3-on-származékok — a képletben
    R, jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 50 vagy ciklikus, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatom55 számú alkoxicsoport vagy R5-CO-csoport, ahol
    R5 kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxilcsoportot képvisel;
    g0 R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; vagy
    R2 és R3 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;
    65 Z jelentése 2—4 szénatomos alkilén-lánc;
    -15195211
    R4 jelentése (a) általános képletű fenilcsoport vagy (b) általános képletű piridiicsoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, nitro- kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport vagy Rg-CO- általános képletű csoport, ahol R8 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis sz.énatomszámú alkoxiesoport;
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet — a képletekben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport és Y’ halogénatomot képvisel — vagy ezek keverékét valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fent megadott; vagy
    b) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R(, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott és R4 jelentése valamely (a’) általános képletű fenilcsoport — ahol R7 a fenti jelentésű és R’6 jelentése orto- vagy para-helyzetü trifluormetil- vagy nitrocsoport — vagy (b’) általános képletű 2-piridil-csoport — ahol R6 és R7 a fenti jelentésű -, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott — valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R’4 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel; vagy
    c) (lb) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben R, és R3 jelentése a fent megadott; R2 és R4’jelentése az R2, illetve R4 értelmezésénél megadott, kivéve a cianocsoportot és a CN- vagy -CO-csoportot tartalmazó csoportokat és Z’ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport — valamely (VII) általános képletű vegyületet redukálunk — a képletben R1( R’2, R és Z’ jelentése a fent megadott — kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben levő metoxiesoportot hidroxilcsoporttá alakítunk vagy kívánt esetben az alkoxi-karbonil-csoportból a karboxilcsoportot felszabadítjuk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R, és Z jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport; vagy
    R2 és R3 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt 1—2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képeznek;
    R4 jelentése (a) általános képletű fenilcsoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport és
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénattímszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport; vagy
    R4 jelentése (b) általános képletű pírídilcsoport, ahol
    Rg hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy halogénatomot és
    R7 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R, jelentése a 2. igénypontban megadott; Z jelentése 3—4 szénatomos alkilén-lánc; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, kis szénatomszámú alkoxivagy kis szénatomszámú alkil-karbonil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése helyettesítetlen vagy halogén-helyettesített fenilcsoport, vagy helyettesítetlen, vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesített 2-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 3, igénypont szerinti eljárás .olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R, jelentése a 3. igénypontban megadott; R2 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, klóratom, ciano-, metoxi- vagy acetilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése propilénlánc;
    R4 jelentése 4-metil-2-piridil- vagy 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R2, R3, R4 és Z jelentése a 4. igénypontban megadott és
    R, jelentése egyenes- vagy elágazóláncú
    1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 5-alkil-l-fenil-2-{3-[4- (4-metil-pirid-2-iÍ) -piperazin- 1-il] -propil}-pirazolin-3-on-származékok előállítására, ame-16195211 lyekben az 1-helyzetű fenilcsoport a 4-helyzetben adott esetben egy klór-, nitro- vagy metoxi-helyettesítőt hordoz és az 5-helyzetü alkilcsoport helyén metil-, etil- η-propil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport szerepel, 5 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű 5-aíkil-1 -fenil-2-{3- [4- (4-fluor-fenil) -piperazin-1-il] -propilj-pirazolin-3-on-származékok előállítására, amelyekben az 1-helyzetü fenilcsoport helyettesitetlen vagy 4-helyzetében nitro-helyettesítőt hordoz és az 5-helyzetű alkilcsoport helyén metil-, etil-, η-propil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport szerepel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3, R4 és Z jelentése az 1. 10 igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot, inért, nem toxikus szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk.
HU854414A 1984-11-24 1985-11-20 Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same HU195211B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843442860 DE3442860A1 (de) 1984-11-24 1984-11-24 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38927A HUT38927A (en) 1986-07-28
HU195211B true HU195211B (en) 1988-04-28

Family

ID=6251032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854414A HU195211B (en) 1984-11-24 1985-11-20 Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4672063A (hu)
EP (1) EP0185909B1 (hu)
JP (1) JPS61148164A (hu)
AT (1) ATE50448T1 (hu)
AU (1) AU578395B2 (hu)
CA (1) CA1247101A (hu)
DD (1) DD239793A5 (hu)
DE (2) DE3442860A1 (hu)
DK (1) DK540585A (hu)
ES (3) ES8700253A1 (hu)
FI (1) FI854603A (hu)
GR (1) GR852813B (hu)
HU (1) HU195211B (hu)
IL (1) IL77124A (hu)
NO (1) NO164351C (hu)
NZ (1) NZ214289A (hu)
PT (1) PT81545B (hu)
ZA (1) ZA858418B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2648135B1 (fr) * 1989-06-07 1991-09-27 Pf Medicament Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2676733B1 (fr) * 1991-05-22 1993-10-01 Fabre Medicament Pierre Derives de phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
JP2009528363A (ja) 2006-02-28 2009-08-06 ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｐｄｅ４インヒビターとしての治療用ピペラジン
JP2008148592A (ja) * 2006-12-15 2008-07-03 Sk Sangyo Kk 防風網

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169966A (en) * 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
IT1052130B (it) * 1973-10-15 1981-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione
DE3132915A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU578395B2 (en) 1988-10-20
DK540585A (da) 1986-05-25
IL77124A0 (en) 1986-04-29
ES8700253A1 (es) 1986-10-01
DD239793A5 (de) 1986-10-08
US4672063A (en) 1987-06-09
NO164351B (no) 1990-06-18
IL77124A (en) 1990-03-19
AU5035085A (en) 1986-07-17
ES8703870A1 (es) 1987-03-01
GR852813B (hu) 1986-03-21
FI854603A0 (fi) 1985-11-21
NO164351C (no) 1990-09-26
NZ214289A (en) 1988-10-28
ZA858418B (en) 1986-07-30
ES549176A0 (es) 1986-10-01
JPS61148164A (ja) 1986-07-05
ATE50448T1 (de) 1990-03-15
DK540585D0 (da) 1985-11-22
CA1247101A (en) 1988-12-20
FI854603A (fi) 1986-05-25
PT81545A (en) 1985-12-01
ES555006A0 (es) 1987-03-01
ES8703869A1 (es) 1987-03-01
EP0185909B1 (de) 1990-02-21
NO854677L (no) 1986-05-26
PT81545B (pt) 1988-01-22
HUT38927A (en) 1986-07-28
DE3576075D1 (de) 1990-03-29
ES555007A0 (es) 1987-03-01
DE3442860A1 (de) 1986-05-28
EP0185909A1 (de) 1986-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US4423049A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
NL8201021A (nl) 2-fenoxyalkyl-1,2,4-triazool-3-on verbindingen en derivaten daarvan met antidepressieve werking; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren.
GB2210368A (en) 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and anti-inflammatory agents
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
US5008266A (en) 4(3H)-quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions
US4640926A (en) 3,5-Substituted-2-pyridylalkylaminothiadiazoles having histamine H1 -antagonist activity
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4829069A (en) 4-Thioquinazoline derivatives as antiulcer agents
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
US4970210A (en) Triazinone lipoxygenase compounds
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4065617A (en) 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines
US5063229A (en) Imidazolo [1,2-a]pyrimidines and medical use thereof
HU190936B (en) Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position
US6265402B1 (en) Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
US4908364A (en) Substituted 3-phenyl-7H-thiazol[3,2-b][1,2,4]-triazin-7-ones
DK155883B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater
US4044134A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee