DK155883B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155883B DK155883B DK062281AA DK62281A DK155883B DK 155883 B DK155883 B DK 155883B DK 062281A A DK062281A A DK 062281AA DK 62281 A DK62281 A DK 62281A DK 155883 B DK155883 B DK 155883B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methanol
- carbon atoms
- same meaning
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- WOOIBJWFHSHPJN-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C2=NC=NC=C21 WOOIBJWFHSHPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- -1 aryl carboxylic acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC(=O)C2=C1 CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFYYWZQWKEOOI-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(NN)=NC(=O)C2=C1 UCFYYWZQWKEOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWWLIVMTPOJSB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 DBWWLIVMTPOJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJRXYMXBVELPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=NC(Cl)=NC2=C1 MLJRXYMXBVELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFIUGTUBQYRJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(NN)N=C(O)C2=CC(C)=CC=C21 OEFIUGTUBQYRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDICHGUIDIBGR-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(NN)=NC(O)=C21 DFDICHGUIDIBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJOIVAFYDFKND-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(=S)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 UPJOIVAFYDFKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CWRYHUULVKOHEW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CCCCN1CN=C2N=C3C=CC(=CC3=CN21)C Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)CCCCN1CN=C2N=C3C=CC(=CC3=CN21)C CWRYHUULVKOHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JDPSKZFCBMHFKL-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-h]quinazolin-4-one Chemical class O=C1C=C2C=NC=NC2=C2C1=NN=N2 JDPSKZFCBMHFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
DK 155883 B
- i -
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triazoloquinazolinonderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.
5
Forbindelserne med den almene formel I kan danne syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, fx saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propion-10 syre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre eller asparaginsyre, alkansulfonsy-rer, fx methansulfonsyre eller ethansulfonsyre, arylsulfon-syrer, fx benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller arylcarboxylsyrer såsom benzoesyre. Sådanne syreadditions-15 salte kan indeholde mere end én syregruppe, og der kan fx fås dihydrochlorider.
Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte har interessante farmakologiske egenskaber og 20 navnlig generelt en antihistaminisk og bronchospasmolytisk virkning.
Det vil forstås, at saltene til farmaceutisk brug vil være fysiologisk acceptable syreadditionssalte, medens andre sy-25 readditionssalte kan finde anvendelse, fx til fremstillingen af forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Foretrukne forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen, er sådanne, hvor X betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller nitrogruppe, n er 3, 4 eller 5, og og R2 betegner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en mættet heterocyklisk ring, som valgfrit indeholder et yderligere heteroatom og/eller valgfrit er sub-35 stitueret med en eller flere substituenter, som vælges blandt hydroxy, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, alkoxycar-
DK 155883B
- 2 - bonyl med 2-6 carbonatomer, phenyl og halogenphenyl. Af disse foretrukne forbindelser foretrækkes især sådanne, hvor X betegner hydrogen eller methyl, og R-^ og R£ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner 5 4-phenylpiperazin-l-yl, 4-(chlorphenyl)-piperazin-l-yl eller 4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl.
Særlig foretrukne forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 10 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl )-(1,2,4)tri-azolo(5,l-b)quinazolin-5-lH-on, 1-(4-(4-ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl )-(1,2,4)tri-azolo(5,l-b)quinazolin-5-lH-on, 15 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-7-methyl- -(1,2,4)triazolo(5,1-b)quinazolin-5-lH-on, 1-(3-(4-ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-7-methyl-(1,2,4)triazolo(5,1-b)quinazolin-5-lH-on og syreadditionssalte deraf, især dihydrochloridet.
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med den almene formel VI kan, når de er hid-25 til ukendte, fremstilles ved indvirkning af hydrazinhydrat på en 2-alkoxy-3-alkyl-quinazolin-4-3H-on, som er fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.755.582. Forbindelsen med formlen XI kan, når X betegner en nitrogruppe, fås ved omsætning af hydrazinhydrat under milde betin-30 gelser med en opløsning af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin, som i forvejen er behandlet med en sulfonitrerings-blanding. De øvrige forbindelser med formlen XI kan fås ved behandling af en passende 2-chlor-4-3H-quinazolinon beskrevet fx af Hess i J. Med. Chem., januar 1968, bd. 11, 35 side 135 under milde betingelser med hydrazinhydrat. Forbindelserne med den almene formel III, hvor R^ og R£ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet,
DK 155883 B
- 3 - betegner en piperazinoring substitueret med en cycloalkyl-gruppe med 3-6 carbonatomer, kan, når de ikke er kendte, fremstilles ved omsætning af 1-benzylpiperazin med et halogenid af en passende cycloalkan efterfulgt af fjernelse af 5 benzylgruppen, fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering.
Fremstillingen af udgangsmaterialer er illustreret i eksemplerne.
10 Som nævnt ovenfor har forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte interessante farmakologiske egenskaber. De undersøgte forbindelser har bemærkelsesværdige antihistaminiske og bronchospasmolytiske egenskaber.
Disse forbindelser finder således anvendelse til behandling 15 af astma, bronchitis og allergiske forstyrrelser.
Deres farmakologiske aktivitet illustreres gennem følgende farmakologiske undersøgelse.
20 Farmakologisk undersøgelse A) Virkning på histaminfremkaldt bronchokonstriktion på anæstetiserede marsvin
Et hanmarsvin på 300-400 g bedøves efter faste natten over med urethan (0,7 ml pr. 100 g, intraperitonealt). Præpara- pc tionen er som beskrevet af Konsett og Rossier med et venti-lationspumpeslagvolumen varierende mellem 4 og 6 ml luft (indstillet til hvert dyr) med en slaghastighed på 80 i minuttet til opretholdelse af et lungeinflationstryk på 7,5 cm H_0.
30 \
Blodtrykket måles via en kanyle i den højre carotisarterie til en Statham-blodtryktransducer og en Devices-lV^-recor-der.
35
Der indgives medikamenter via den kanyleforsynede venstre halsvene og vaskes med 0,1 ml 0,9% NaCl i destilleret vand. Undersøgelsesforbindelsen indgives umiddelbart før histami-
DK 155883 B
- 4 - net, der benyttes som agonist.
Åndedrætsændringer noteres via en differentialtransducer forbundet med en SE-905-transducer-converter, som atter er 5 forbundet med en Devices-iy^-recorder. Reference: Konzett, H. og Rossier, R (1940) Arch. exp. Path. Pharmakol. 1195 71.
Resultaterne i tabel I viser den effektive dosis af hver af 10 undersøgelsesforbindelserne, som kræves til nedsættelse af den histaminfremkaldte konstriktion i lungeluftrumfanget med 50%.
Tabel I 15
Forbindelse fremstillet ED^q (mq/kg) ifølge eksempel 1,2 0,02 3 0,008 20 4 0,3 5 0,9 6 0,03 7 0,3 8 2,0 25 10 0,1 11 0,05 12 1,0 15 0,05 24 0,7 30 34 0,01 I tabel I vil det ses, at forbindelserne i eksempel 1, 2 og 3 er meget effektive til at antagonisere den bronchokon-striktive virkning af histamin.
35
DK 155883 B
- 5 - B) Virkning på isoleret marsvinetrachea
Marsvin aflives ved slag i nakken, og trachea udskæres, skæres i spiralform og ophænges i Kaebs-Henseleit-opløs-ning ved 37°C og luftes med 95% + 5% CC^· Histamin ^ benyttes som agonist.
Nedenstående tabel II viser de mængder af hver undersøgt forbindelse, som kræves til nedsættelse af den histaminfremkaldte kontraktion af trachea hos marsvin med 50%.
10
Tabel II
Forbindelse fremstillet ifølge eksempel EC^-q (gg/ml) 15 1,2 0,1 4 34 5 10,2 6 0,25 7 15 20 12 16 24 36
Forbindelsen ifølge eksempel 1 og 2 er en kraftig antagonist af histaminfremkaldte kontraktioner. Dens antagoni-25 stiske virkning er meget langvarig og kan påvises i indtil 30 minutter, efter at forbindelsen er blevet vasket ud.
Forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk forligelige syreadditionssalte kan benyttes til fremstilling af 30 farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel omfatter mindst én forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf tillige med et farmaceutisk bærestof eller tilsætningsstof.
35 Til farmaceutisk indgift af forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte inkorporeres de i gængse præparater i fast eller flydende
DK 155883 B
- 6 - form, eventuelt i kombination med andre aktive bestanddele. Forbindelserne kan fx foreligge i en form, som egner sig til oral, rektal eller parenteral indgift, herunder topisk applikation. Foretrukne former omfatter fx uover-5 sukrede tabletter, overtrukne tabletter, gelatinekapsler, granulater, aerosoler, stikpiller og opløsninger, fx til indsprø j tning.
den aktive bestanddel kan inkorporeres i tilsætningsstof-10 fer, som normalt benyttes i farmaceutiske præparater såsom fx talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstea-rat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, disperge-15 rings- eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler.
Med fordel kan præparaterne formuleres som dosisenheder, idet hver enhed er indrettet til at tilføre en bestemt do-20 sis af den aktive bestanddel. Passende dosisenheder for voksne indeholder 1-1000 mg, fortrinsvis 1-500 mg aktiv bestanddel. En oral daglig dosis, som kan varieres efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx være 1-1000 mg pr. dag hos voksne.
25
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 30 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-triazolo /1,2,47 Zs,l-b7 quinazolin-5-lH-on-dihydrochlorid Trin A: 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)-quinazolin-4-3H-on 3- amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on (16 g) omrøres i 4- aminobutanol (48 ml) ved 160°C i 3 dage. Hovedparten af 35 4-aminobutanol afdestilleres derpå under vakuum, og resten fortyndes med vand. Den resterende blanding podes og opbevares derpå ved 0°C natten over til udkrystallisation af
DK 155883B
- 7 - det fremkomne stof, som frafiltreres, vaskes og tørres. Udbytte 12,05 g.
Trin B: 1-(4-hydroxybutyl)-triazolo /1,2,47 /l>,l-b7 5 quinazolin-5-lH-on
En blanding af 3-amino-(4-hydroxybutylamino)-4-3H-on (23 g), dimethylformamiddimethylacetal (15 g) og p-toluen-sulfonsyre (2 g) tilbagesvales i tørt toluen (230 ml), indtil udviklingen af dimethylamin ophører (ca. 8 timer). Det 10 fremkomne stof krystalliserer ud ved afkøling, frafiltre-res, vaskes med ether og tørres. Udbytte 22,8 g.
Trin C: l-(4-chlorbutyl)-triazolo /1,2/5,l-b7 quinazolin-5-lH-on 15 Den i trin B fremstillede hydroxyforbindelse (23 g) omrøres med thionylchlorid (13,5 ml) i tør dichlorethan (500 ml) under tilbagesvaling i 6 timer 30 minutter, hvorefter tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig.
Den opnåede blanding afkøles og omrøres med et lige så 20 stort rumfang vandig natriumcarbonatopløsning, indtil det faste stof opløses. Det organiske lag skilles fra, tørres over MgSO^ og inddampes til 100 ml, hvorefter der begynder en udkrystallisation. Der tilsættes ether (100 ml), og den fremkomne blanding afkøles. Det således dannede stof fra-25 filtreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 22,5 g.
Trin D: l-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)- -triazolo /1,2,4] /5,1-b7 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid 30 En blanding af chlorforbindelsen fra trin C (23 g) og 1-(m-chlorphenyl)-piperazin (25 g) i dimethylformamid (400 ml) opvarmes til 110°C, afkøles og fortyndes med chloroform (1,5 liter). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^ og befries for opløsningsmiddel 35 ved destillation under formindsket tryk. Resten opløses i methanol, og den opnåede opløsning behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat til udfældning af hy-
DK 155883B
- 8 - drochloridet af forbindelsen, hvilket stof derpå frafiltre-res og vaskes med methanol. Råproduktet renses ved tilbagesvaling i methanol (1 liter). Den opnåede blanding afkøles, og det fremkomne stof frafiltreres. Udbytte 31,5 g.
5 3-amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on kan fremstilles efter en af følgende metoder: 3-methyl-2-thioquinazolin-4-3H-on (tysk offentliggørelses-10 skrift 2.539.396), 2-chlor-4-hydroxyquinazolin (J. Chem.
Soc. 1947, 775) eller 2-hydrazino-4-hydroxyquinazolin (Bull. Soc. Chem. Beige 1959, ¢18, 220) omrøres i hydrazinhydrat (5 rumfang) under tilbagesvaling, indtil aminudvik-lingen er ophørt (ca. 5 timer). Den fremkomne blanding 15 henstår med henblik på nogen afkøling, fortyndes med vand (5 rumfang) og afkøles derpå til stuetemperatur. Det fremkomne stof frafiltreres, vaskes med vand og derpå med methanol og tørres. Udbytte af 3-amino-2-hydrazinoquinazo-lin-4-3H-on 70-75%.
20 2-chlor-4-hydroxyquinazolin kan fremstilles efter følgende metode: a) Isatoinanhydrid (978g) sættes portionsvis til en om-25 rørt blanding af Urinstof (720 g) og dimethylformåmid (1 liter) ved 150°C. Temperaturen hæves til 180°C, indtil ammoniakudviklingen er ophørt, hvorpå den fremkomne blanding henstår til afkøling. Vand (1 liter) tilsættes så hurtigt som muligt til afkøling af blandingen, hvoref-30 ter man tilsætter methanol (1 liter). Den fremkomne varme opløsning omrøres 1 time, og derpå frafiltreres det opnåede quinazolin-2,4 dion, og det vaskes med varmt vand og acetone.
35 Rensning udføres ved omrøring af forbindelsen i 2-3 rumfang varmt dimethylformamid, filtrering og vaskning med methanol. Udbytte 747 g.
DK 155883 B
- 9 - b) En blanding af quinazolin-2,4-dion (300 g), N,N-dime-thylanilin (150 ml) og phosphorylchlorid (1 liter) tilbagesvales i 5 timer 30 minutter, afkøles lidt og hældes under kraftig omrøring i knust is. Den fremkomne iskolde blanding 5 filtreres, og det opnåede stof vaskes syrefrit med iskoldt vand. Det således opnåede våde stof omrøres i vandig natriumhydroxidopløsning (2N, 2,25 liter), og den fremkomne blanding omrøres, til der fås en klar opløsning (ca. 3 timer). Opløsningen filtreres, og filtratet neutraliseres 10 med iseddike til udfældning af den forventede forbindelse, som frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Udbytte af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin 263 g.
2-chlor-4-hydroxyquinazolin (134 g) omrøres i hydrazinhy-15 drat (670 ml) under tilbagesvaling, indtil ammoniakudviklingen er ophørt (ca. 5 timer). Den fremkomne blanding henstår til nogen afkøling, fortyndes med vand (670 ml) og afkøles derpå til stuetemperatur. Det opnåede stof filtreres fra, vaskes med vand og derpå med methanol og tørres.
20 Udbytte af 3-amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on 101,5 g.
Eksempel 2 1- (4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-triazolo /1,2,47 /i,l-b/ quinazolin-5-lH-on-dihydrochlorid 25 Trin A: Triazolo /1,2,4/ /5,4—b7 quniazolin-5-lH-on 2- hydrazino-4-hydroxyquinazolin (10 g) sættes til en omrørt opløsning af benzoylchlorid (20 g) i dimethylformamid (40 ml). Den fremkomne blanding tilbagesvales, til der fås en klar opløsning, hvorpå man hælder i vand. Det således 30 udfældede stof frafiltreres, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 8 g.
Trin B: Triazolo /1,2,4/ /i,l-b/ quinazolin-5-lH-on
Det i trin A opnåede triazolo /1,2,4/ /3,4 —b/ quina- 35 zolin-5-lH-on omrøres ved 90°C i vandig natriumhydroxidopløsning (1 mol, 0,5 N), indtil tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Den fremkomne opløsning - 10 -
DK 155883B
afkøles og syrnes med eddikesyre. Det således udfældede stof frafiltreres, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 100%.
5 Trin C; 1-(4-chlorbutyl)-/1,2,4/ triazol /5, l-b7 quinazo-lin-5-lH-on ji,2r4t[ triazolo [5,1-b( quinazolin-5-lH-on fra trin B al-kyleres med 4-bromchlorbutan under anvendelse af enten na-triumhydrid og dimethylformamid eller tilbagesvaling af 10 acetone med kaliumcarbonat. I begge tilfælde fås en blanding- af 1- og 3-substituerede stoffer, som skilles på en aluminiumoxidsøjle. 3-isomeren elueres med chloroform og petroleumsether (kp. 60-80°C) (1:1), og derpå elueres 1-isomeren med chloroform. Udbytte af 1-isomer 20-30%.
15
Trin D: 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl) /l,2,47 triazolo /5,1-b1 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid
En blanding af l-(4-chlorbutyl)- /Γ,2,4/ triazolo f5,1-bJ 20 quinazolin-5-lH-on (23 g) fra trin C og 1-m-chlorphenylpi-perazin (25 g) i dimethylformamid (400 ml) opvarmes til 110°C i 15 timer, afkøles og fortyndes med chloroform (1,5 liter). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes ved destil-25 lation under formindsket tryk.
Resten opløses i methanol, og den opnåede opløsning behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat til udfældning af hydrochloridet af forbindelsen, som derpå 30 frafiltreres og vaskes med methanol. Råproduktet renses ved tilbagesvaling i methanol (1 liter). Den fremkomne blanding afkøles, og forbindelsen frafilteres. Udbytte 31,5 g.
35
DK 155883 B
- 11 -
Eksempel 3 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-7-methyl /ΐ.,2,47 triazolo Z~5,l-b7 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid 5 Trin A: 3-amino-2-(4-hydroxybuty1amino)-6-methyl- -quinazolin-4-3H-on 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-3H-on (20 g) omrøres i 4-aminobutanol (100 ml) ved 175°C i 24 timer. Hovedparten af 4-aminobutanol afdestilleres under vakuum, og re-10 sten fortyndes med vand til udkrystallisation af forbindelsen, som frafiltreres, vaskes og tørres. Udbytte 16,2 g.
Trin B: 1-(4-hydroxybutyl)-7-methyl /1,2,4ί triazolo /5,l-b7 quinazolin-5-lH-on
En blanding af 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)-6-methylqui-^ nazolin-4-3H-on (15 g), dimethylformamiddimethylacetal (10 g) og p-toluensulfonsyre (1,5 g) tilbagesvales i tørt toluen (250 ml), indtil udviklingen af dimethylamin ophører (ca. 24 timer). Forbindelsen krystalliserer ud ved afkøling og frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 20 14 g.
Trin C: 1-(4-chlorbutyl)-7-methyl /1.,2,47 triazolo /5,1-b? quinazolin-5-lH-on
Den i trin B fremstillede hydroxyforbindelse (12 g) omrøres 25 med thionylchlorid (12 ml) i chloroform (500 ml) under tilbagesvaling i 20 timer, hvorefter tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Den varme blanding omrøres med et lige så stort rumfang vandig natriumcarbo-natopløsning, indtil det faste stof opløses. Det organiske 3Q lag skilles fra, tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed, hvorved man får den forventede forbindelse, som frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 8,8 g.
Trin D: 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)- -7-methyl /1,2,47 triazolo rs.i-bj quinazolin- 35 5-lH-on-dihydrochlorid
En blanding af chlorforbindelsen fra trin C (8 g) og ethyl-piperazin-l-carboxylat (8 g) i dimethylformamid (20 ml) op-
DK 155883 B
- 12 - varmes til 100°C i 8 timer og fortyndes derpå med chloroform (50 ml). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^ og befries for opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk. Resten opløses i 5 methanol, og den fremkomne opløsning behandles med en kon centreret saltsyre (8 ml) til udfældning af hydrochloridet af forbindelsen, som derpå frafiltreres, vaskes med methanol og tørres. Udbytte 7,6 g.
10 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-3H-on kan frem stilles efter følgende metode: 2-mercapto-3,6-dimethylquinazolin-4-3H-on, 2-chlor-6-me-thylquinazolin-4-ol, 2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-ol 15 eller 2-mercapto-6-methylquinazolin-4-ol omrøres i hydra zinhydrat (5 rumfang) under tilbagesvaling i 24 timer. Den fremkomne blanding fortyndes med vand (5 rumfang) og afkøles til stuetemperatur. Den opnåede forbindelse frafiltreres, vaskes med vand og derpå med methanol og 20 tørres. Udbytte 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4- -3H-on 95%.
Eksempel 4-42
Under anvendelse af en metode i analogi med den i eksempel 25 1 beskrevne fremstilles de forbindelser, som fremgår af nedenstående tabel.
2-hydrazino-4-hydroxy-6-nitroquinazolin kan fremstilles efter følgende metode: 30
Trin A: 2-chlor-4-hydroxy-6-nitroquinazo1in .
En afkølet blanding af koncentreret svovlsyre (70 ml) og koncentreret salpetersyre (35 ml) sættes dråbevis til en afkølet og omrørt opløsning af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin (90 g) (J. Chem. Soc. 1947, 775) i koncentreret svovlsyre (270 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 5-10°C. Omrøring fortsættes, indtil reaktionsblandingen - 13 -
DK 155883 B
når stuetemperatur, hvorpå den hældes på knust lis. Den således udfældede forbindelse frafiltreres, vaskes godt med vand og bruges direkte i det følgende trin.
5 Trin B: 2-hydrazino-4-hydroxy-6-nitroquinazol±n
Det våde stof fra forrige trin opløses i en blanding af hydrazinhydrat (90 ml) og vand (900 ml), og den fremkomne blanding omrøres ved 90-100°C indtil der Soregår en krystallisation. Den fremkomne blanding henstår til af- ^ køling, og hydrazinforbindelsen filtreres fra, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 97,2 g af -St højtsmel-tendeoorangefarvet krystallinsk stof.
15 _y 20 25 30 35
DK 155883B
- 14 -
T
Eksempel X n ~N^r 0_ Eormel_ ^ 7^\ I H 4 "\ / Y-V C23H25VC1« • V-' \-( 2HC1,H90 5 / \ cl 2 -N N - C02Et ' X—7 02ihah°3 3 7“Me 4 /~~Λ/)Η 2H01, 1/2H20 4 H 4 \_/Ύ^ C24H27%°2» 10 l^v_yj 2HG1,H20 -/"Λ-ΛΛ 5 H 4 \_/ \ / C23H32E60.2HC1 15 ^ ^ -N ;iuy c22H25ir6oci, 6 H 3 '-/ N < 2HC1,2H90 / \ C1 •-N ) ^17^21^5®» 7 H 3 Y_/ 2HC1, 1/2¾ 0 -n c23h25e5o2, 8 H 3 \_/ \Vy/ 2HC1 25 - H - -»/ 2 3 C16%lli5°2> 9 H 3 '>CH2-CH2-OH ' 2HC1, 1/2H20 1. , -iL/^ci °!A*W1 024H27%001> II H 5 χ f \W/ 2HC1,1.1/2H20 12 H 5 \-/ 2HC1,1.1/2H20 - 15 - κ _Ν/ 1 DK 155883 Β
Eksempel - X η __ 'Eormel 13 7-ιτο2 3 σ22^22^7°3σ1 * HG: 5 Μ Η 3 ,T^-C02EtC1 'Att \_/ ' . 2Ησΐ.Η20 15 Η 4 / i^—C02Et C2#26N6°3
\_/ 2H£H.HpO
10 /“λ 16 Η 4 \_} C°2?r CmS28IJ6°2 y-^ ‘ 2HG1, 1/2 H20 17 H 4 \ Z' C02BU C22?H301'r6°3
15 ~~ 2HC1, 1/2 EL O
ΓΛ . 2 R N ·—CO« i so Bu p -ti tj π 18 H 4 \ / 2~— °22Η30Λ6υ3
λ-f 2HE5L, l/2 ELO
ΛΛ 20 19 H 4 \ / He °iæH24i,6° ^ '-' 2EEL, 2H20 f~\ N If - CH,CH,Oli „ „ v .
20 H 4 \ / 2 2 °1#26I,602
3H01,, 1/2 HoO
25 ' ά ^ ^—CHO p tt ]\r o 21 H 4 \ / ^18^22^6^2 2HC1 30 / \ 22 H 4 \ /H · C17H22N6° : >-f 2HC1 23 7-Me 4 : ^ ^ —/q\ °24Ξ27ίίβ001 35 1 \_/ \_/ '· 2HClf H20 24 H 4 r/ V 1 C18H231T50^» \/ 2HC1, H20
25 7-Me 4 ^ " “2Ργ °2*A°J
DK 155883B
- 16 -- ^
Eksempel X a__^v2_ Formel_ 26 7-Me 4 / \ 0„LX0, μ m -CO i <5nBn d? Ό z> \_/ UJ2isobu 2HC1^ l/2 5 27 . 7-Me 4 N N/-Me °19Ξ26ϊί60 \__/ 3HC1,1.1/2 H20 28 7-Me 4 /Ven, CH,OH °20Η28ΙΓ602 Y__y λ 1 3HC1, 1/2 H20 ίο ΛΛ 29 7-Me 4 J- CHO °19H24%°2 Π 30 7-Me 4 V1 °18H24li6° \-f 3HG1, Ho0 15 c\ 31 7-Me 4 Nv N-C0CH3 C20H26I6°2 \-1 2H01,1.1/2 Ho0 32 8-01 4 N\ (0/ C23H24li60C12 20 N-/ V-ti 2HC1 33 8-C1 4 K / CO-Et C20H2516°3C1 \_/ HC1, 1/2 H20 j / \ 34 7-Me 3 Nx N-CO Et C20H26N6°3 25 \_/ 2HC1 / \ 35 h 4 N N-CONEt? ^22^31^7¾ . \_/ ' 2HC1, H20 30 36 H - --4- •••H......N-CONIIMe °19H25V2 \_/ 2HC1 57 H ^ N N-CONIIEt C20H27W7°2 \_/ /γλ
38 H 4 N N-CS NHMe. CigHg-IyOS
\_/ ’ 2HC1, 1/2 E^O
/*1 - 17 -
DK 155883B
— N
Eksempel X n__R2_ _Eormel_ / \
39 H 4 * N"S02Me Ci8H24H605S
ΓΖΖ; 2HC1 5 / \ 40 H 4 N N-C0oMe C, , ΪΓ,-0« \ / 2 19 24 6 3 >-' 2fiCl 41 7-Me 4 N ' N-C02Me C20H26N6°3 10 \_/ . 2H01. 1/2 H20 42 H 4 j N N-/V^)\-C1' C23H25lr60 01 \_/ \W/ 3HC1. 1/3 H20 15 20 25 30 35 - 18 -
DK 155883 B
Analyse TPVoemnel' Beregnet /fundet Omkrystallisations- P G* W° 01/, M smp,°C opløsningsmiddel 1,2 52,33 5,57 19,67 15,92 222-5° methanol 52.2 5,5 19,7 15,9 , 3 51,01 6,32 17,00 228-30° ^ 50,6 6,3 16,9 4 6,15 13,95 13,77 221-3° ethylacetat/ 6,1 13,8 13,9 methanol 5 223-5° 10 6 49,68 5,45 20,00 15,79 237-8° ethanol 49.3 5,4 19,6 15,7 7 51,91 6,10 18,03 17,80 245-7° ethylacetat/ 51.9 6,0 17,8 methanol 8 57,99 5,71 14,88 14,70 210° ethylacetat/ 15 57,7 5,8 14,7 methanol 9 48,36 6,08 17,84 17,62 170-5° ethylacetat/ 48.3 5,6 17,6 methanol 10 186-9° 11 52,32 5,86 19,30 15,25 226-8° ethylacetat/ 20 52,3 5,9 18,5 15,5 methanol 12 51,93 6,88 16,14 15,94 216-8° ethylacetat/ 52.0 6,7 15,4 16,3 methanol 13 52,39 4,59 14,06 19,44 275° 52.3 4,5 14,1 19,1 (sønder- 25 deling) 14 48,01 5,94 14,92 17,68 222-4° 47.9 5,6 14,5 17,6 (sønder deling) 15 49,07 6,19 14,49 17,17 234-5° 49.0 5,8 14,5 17,1 (sønder- 30 deling) 16 51,02 6,32 14,34' 17,00 230-2° ethylacetat/ 51.0 6,3 14,2 17,0 (sønder- methanol deling) 17 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° ethylacetat/ or 51,6 6,6 13,5 16,5 (sønder- methanol deling) 18 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° ethylacetat/ 52,2 6,5 14,0 16,7 (sønder- methanol deling)
-20- DK 155883E
Analyse
Eksempel -—--e^— - Omkrystallisations _ Ofp Hfo Cl jo W° smp,°C opløsningsmiddel 39 42,86 5,79 14,06 16,66 220-2° (Analyse for +1 1/ 43.0 5,7 14,1 16,9 (sønder- H^Q) ethylacetat/ deling) methanol 5 40 215° (sønder deling) 41 50,00 6,04 17,50 222-5° ethylacetat/ 50.1 5,9 17,6 methanol 10 n 42 50,02 5,23 25,67 15,22 230-1° 50.2 5,2 25,4 15,4 (sønder deling ) 15 20 25 30 35 - 19 -
DK 155883 B
Analyse
Eksempel -Beregflet/fundet- Omkrystailisations- _ Ofo Hjo Cl jo W° smp«°C opløsningsmiddel 19 48,11 6,73 15,78 18,70 235-7° 47,6 6,6 15,9 18,4 5 20 . 46,68 6,19 21,76 17,19 235-7° 46,3 5,9 21,1 17,0 21 218-20° (sønderd.) 22 220-2° ethylacetat/ 1Q (sønderd.) methanol 23 53,48 5,25 19,73 15,60 216-9° 53.5 5,7 19,0 15,9 24 51,93 6,53 17,03 16,82 231-5° ethylacetat/ 52.0 6,0 16,2 17,1 methanol 15 26 52,87 6,70 13,60 16,09 244-6° .ethylacetat/ 52.9 6,5 13,3 16,1 methanol 27 46,50 6,57 17,12 240-2° 46.9 6,5 17,4 28 47,77 6,42 16,71 244-6° 20 47,7 6,1 16,7 29 61,21 6,58 22,55 225-7° (Analyse for 61.0 6,5 22,5 fri base) 30 46,20 6,26 17,97 250-3° 46.1 6,3 18,0 25 31 50,00 6,04 17,50 227,30° ethylacetat/ 50.1 5,9 17,6 methanol 32 50,74 4,78 26,10 15,44 235-7° 50.5 4,8 26,1 15,5 33 50,25 5,69 · · 17y57 233-5° 30 50,7 5,7 17,6 34 50,96 6,00 15,04 17,83 226-8° ethylacetat/ 50.9 6,0 15,0 17,9 (sønderd.) methanol 35 51,16 6,83 13,73 18,98 226-7° 51.2 6,4 14,5 19,2 (sønderd.) 35 36 203-5° (sønderd.) 37 49,18 6,40 20,07 212-5° 48.9 6,3 20,0 (sønderd.) 38 47,40 5,86 14,73 20,37 185-7° λ η i c /1 n rr i τη n
Claims (5)
- 5 X —f- || I (V) (Γ nh o Δ hvor X og n har samme betydning som ovenfor, som omsættes 10 med et ringslutningsmiddel, hvorved man får en forbindelse med formlen IV (CH_ )-OII i 2 Π __jJj
- 15 X.~f- ΙΪ (IV) o . hvor X og n har samme betydning som ovenfor, som omsættes 20 med et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen II (CH2)n - Hal ‘-OT> o hvor X og n har samme betydning som ovenfor, og Hal betegner chlor, brom eller iod, 30. eller man omsætter en forbindelse med formlen XI x r i η 2 (Xu
- 35 J Oli - 23 - DK 1558831 hvor X har samme betydning som ovenfor, med et ringslutningsmiddel, hvorved man får en forbindelse med formlen X 5 ^ Γ~ I ' .N (x) o hvor X har samme betydning som ovenfor, som omsættes med et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen 10 vni x~tiT\ N5s ^A. M XX %X (VIII) O 15 hvor X har samme betydning som ovenfor, som omsættes med en forbindelse med formlen IX Hal,-(CH0) -Hal0 (IX)
- 1 Z η Z hvor n har samme betydning som ovenfor, og Hal-, og Hal.,, 20. z som kan være ens eller forskellige, hver betegner chlor, brom eller iod, til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvilken forbindelse med formlen II omsættes med en forbindelse med formlen III
- 25 H-N-R, (III) i -L R2 hvor og R2 har samme betydning som ovenfor, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, som eventuelt omdannes 2Q til salt. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8005089 | 1980-02-14 | ||
| GB8005089 | 1980-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK62281A DK62281A (da) | 1981-08-15 |
| DK155883B true DK155883B (da) | 1989-05-29 |
| DK155883C DK155883C (da) | 1989-10-09 |
Family
ID=10511371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK062281A DK155883C (da) | 1980-02-14 | 1981-02-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4350695A (da) |
| EP (1) | EP0034529B1 (da) |
| JP (1) | JPS56128784A (da) |
| AT (1) | ATE4211T1 (da) |
| AU (1) | AU544275B2 (da) |
| CA (1) | CA1156228A (da) |
| DE (1) | DE3160621D1 (da) |
| DK (1) | DK155883C (da) |
| ES (2) | ES499393A0 (da) |
| FI (1) | FI69307C (da) |
| GB (1) | GB2069495B (da) |
| GR (1) | GR74418B (da) |
| HU (1) | HU182609B (da) |
| IE (1) | IE50918B1 (da) |
| PT (1) | PT72501B (da) |
| ZA (1) | ZA81708B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2976027A (en) * | 1955-07-02 | 1961-03-21 | Allimann Georges | Drilling-head for the sinking of shafts, galleries and the like |
| IL64012A (en) * | 1980-11-10 | 1986-09-30 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of triazoloquinazolinone and some novel 3-amino-2-(amino-alkylamino)-4(3h)quinazolinone derivatives therefor |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5883012A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-18 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | １―アセトキシ―１，３―ブタジエンの重合体組成物 |
| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
| CN108976235B (zh) * | 2018-09-30 | 2019-09-17 | 遵义医科大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850932A (en) * | 1973-06-28 | 1974-11-26 | Sandoz Ag | 5-(2-carboxy and 2-carboalkoxy-phenylamino)-1,2,4-triazolo-quinazolines |
| SU578314A1 (ru) * | 1976-06-28 | 1977-10-30 | Запорожский Государственный Медицинсккий Институт Министерства Здравоохранения Украинской Сср | Гидрохлорид 1-( -диэтиламиноэтил) -2-метилимидазо /2,1- / хиназолин -5 (1н) -она,про вл ющий гипотензивное действие |
| DE2757929A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-02-03 ZA ZA00810708A patent/ZA81708B/xx unknown
- 1981-02-10 EP EP81400204A patent/EP0034529B1/fr not_active Expired
- 1981-02-10 DE DE8181400204T patent/DE3160621D1/de not_active Expired
- 1981-02-10 AT AT81400204T patent/ATE4211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AU AU67221/81A patent/AU544275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 GR GR64106A patent/GR74418B/el unknown
- 1981-02-12 FI FI810426A patent/FI69307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 CA CA000370869A patent/CA1156228A/en not_active Expired
- 1981-02-13 IE IE290/81A patent/IE50918B1/en unknown
- 1981-02-13 PT PT72501A patent/PT72501B/pt unknown
- 1981-02-13 DK DK062281A patent/DK155883C/da active
- 1981-02-13 ES ES499393A patent/ES499393A0/es active Granted
- 1981-02-13 GB GB8104493A patent/GB2069495B/en not_active Expired
- 1981-02-13 HU HU81356A patent/HU182609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 JP JP1917181A patent/JPS56128784A/ja active Pending
- 1981-02-13 US US06/234,544 patent/US4350695A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509536A patent/ES8304133A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK155883C (da) | 1989-10-09 |
| IE810290L (en) | 1981-08-14 |
| GB2069495A (en) | 1981-08-26 |
| ES8207177A1 (es) | 1982-09-01 |
| EP0034529A1 (fr) | 1981-08-26 |
| AU6722181A (en) | 1981-09-24 |
| FI810426L (fi) | 1981-08-15 |
| ES509536A0 (es) | 1983-02-16 |
| PT72501A (en) | 1981-03-01 |
| JPS56128784A (en) | 1981-10-08 |
| AU544275B2 (en) | 1985-05-23 |
| GR74418B (da) | 1984-06-28 |
| DE3160621D1 (en) | 1983-08-25 |
| ZA81708B (en) | 1982-06-30 |
| HU182609B (en) | 1984-02-28 |
| FI69307B (fi) | 1985-09-30 |
| EP0034529B1 (fr) | 1983-07-20 |
| GB2069495B (en) | 1984-01-18 |
| US4350695A (en) | 1982-09-21 |
| ATE4211T1 (de) | 1983-08-15 |
| DK62281A (da) | 1981-08-15 |
| PT72501B (en) | 1982-10-14 |
| ES499393A0 (es) | 1982-09-01 |
| IE50918B1 (en) | 1986-08-20 |
| ES8304133A1 (es) | 1983-02-16 |
| FI69307C (fi) | 1986-01-10 |
| CA1156228A (en) | 1983-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4734419A (en) | Quinazoline derivatives, compositions thereof and their use in treating diabetic complications | |
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU184989B (en) | Process for preparing derivatives of 2-/4-/diphenyl-methyl/-piperazin-1-yl/-acetic acid | |
| EA005809B1 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы | |
| US4704387A (en) | N-benzyl, phenethyl, methoxyethyl or allyl substituted benzylphthalazinones having antiallergic and antihistamine action | |
| US4438126A (en) | Lower alkanoic acid derivatives of 2-oxo-benzoxazolines and aldose reductase inhibiting compositions thereof | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| US4572910A (en) | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| US4940711A (en) | Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| DK155883B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater | |
| HU195211B (en) | Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3590047A (en) | 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids | |
| US6121286A (en) | Tetrazole derivatives | |
| HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
| US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4933342A (en) | Quinoxaline derivatives and antiulcer agents | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| US4908364A (en) | Substituted 3-phenyl-7H-thiazol[3,2-b][1,2,4]-triazin-7-ones | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| JPH0377191B2 (da) |