DK155883B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater - Google Patents

Description

DK 155883 B

- i -

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triazoloquinazolinonderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.

5

Forbindelserne med den almene formel I kan danne syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, fx saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propion-10 syre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre eller asparaginsyre, alkansulfonsy-rer, fx methansulfonsyre eller ethansulfonsyre, arylsulfon-syrer, fx benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller arylcarboxylsyrer såsom benzoesyre. Sådanne syreadditions-15 salte kan indeholde mere end én syregruppe, og der kan fx fås dihydrochlorider.

Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte har interessante farmakologiske egenskaber og 20 navnlig generelt en antihistaminisk og bronchospasmolytisk virkning.

Det vil forstås, at saltene til farmaceutisk brug vil være fysiologisk acceptable syreadditionssalte, medens andre sy-25 readditionssalte kan finde anvendelse, fx til fremstillingen af forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

Foretrukne forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen, er sådanne, hvor X betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller nitrogruppe, n er 3, 4 eller 5, og og R2 betegner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en mættet heterocyklisk ring, som valgfrit indeholder et yderligere heteroatom og/eller valgfrit er sub-35 stitueret med en eller flere substituenter, som vælges blandt hydroxy, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, alkoxycar-

DK 155883B

- 2 - bonyl med 2-6 carbonatomer, phenyl og halogenphenyl. Af disse foretrukne forbindelser foretrækkes især sådanne, hvor X betegner hydrogen eller methyl, og R-^ og R£ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner 5 4-phenylpiperazin-l-yl, 4-(chlorphenyl)-piperazin-l-yl eller 4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl.

Særlig foretrukne forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 10 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl )-(1,2,4)tri-azolo(5,l-b)quinazolin-5-lH-on, 1-(4-(4-ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl )-(1,2,4)tri-azolo(5,l-b)quinazolin-5-lH-on, 15 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-7-methyl- -(1,2,4)triazolo(5,1-b)quinazolin-5-lH-on, 1-(3-(4-ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-7-methyl-(1,2,4)triazolo(5,1-b)quinazolin-5-lH-on og syreadditionssalte deraf, især dihydrochloridet.

20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Forbindelserne med den almene formel VI kan, når de er hid-25 til ukendte, fremstilles ved indvirkning af hydrazinhydrat på en 2-alkoxy-3-alkyl-quinazolin-4-3H-on, som er fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.755.582. Forbindelsen med formlen XI kan, når X betegner en nitrogruppe, fås ved omsætning af hydrazinhydrat under milde betin-30 gelser med en opløsning af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin, som i forvejen er behandlet med en sulfonitrerings-blanding. De øvrige forbindelser med formlen XI kan fås ved behandling af en passende 2-chlor-4-3H-quinazolinon beskrevet fx af Hess i J. Med. Chem., januar 1968, bd. 11, 35 side 135 under milde betingelser med hydrazinhydrat. Forbindelserne med den almene formel III, hvor R^ og R£ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet,

DK 155883 B

- 3 - betegner en piperazinoring substitueret med en cycloalkyl-gruppe med 3-6 carbonatomer, kan, når de ikke er kendte, fremstilles ved omsætning af 1-benzylpiperazin med et halogenid af en passende cycloalkan efterfulgt af fjernelse af 5 benzylgruppen, fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering.

Fremstillingen af udgangsmaterialer er illustreret i eksemplerne.

10 Som nævnt ovenfor har forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte interessante farmakologiske egenskaber. De undersøgte forbindelser har bemærkelsesværdige antihistaminiske og bronchospasmolytiske egenskaber.

Disse forbindelser finder således anvendelse til behandling 15 af astma, bronchitis og allergiske forstyrrelser.

Deres farmakologiske aktivitet illustreres gennem følgende farmakologiske undersøgelse.

20 Farmakologisk undersøgelse A) Virkning på histaminfremkaldt bronchokonstriktion på anæstetiserede marsvin

Et hanmarsvin på 300-400 g bedøves efter faste natten over med urethan (0,7 ml pr. 100 g, intraperitonealt). Præpara- pc tionen er som beskrevet af Konsett og Rossier med et venti-lationspumpeslagvolumen varierende mellem 4 og 6 ml luft (indstillet til hvert dyr) med en slaghastighed på 80 i minuttet til opretholdelse af et lungeinflationstryk på 7,5 cm H_0.

30 \

Blodtrykket måles via en kanyle i den højre carotisarterie til en Statham-blodtryktransducer og en Devices-lV^-recor-der.

35

Der indgives medikamenter via den kanyleforsynede venstre halsvene og vaskes med 0,1 ml 0,9% NaCl i destilleret vand. Undersøgelsesforbindelsen indgives umiddelbart før histami-

DK 155883 B

- 4 - net, der benyttes som agonist.

Åndedrætsændringer noteres via en differentialtransducer forbundet med en SE-905-transducer-converter, som atter er 5 forbundet med en Devices-iy^-recorder. Reference: Konzett, H. og Rossier, R (1940) Arch. exp. Path. Pharmakol. 1195 71.

Resultaterne i tabel I viser den effektive dosis af hver af 10 undersøgelsesforbindelserne, som kræves til nedsættelse af den histaminfremkaldte konstriktion i lungeluftrumfanget med 50%.

Tabel I 15

Forbindelse fremstillet ED^q (mq/kg) ifølge eksempel 1,2 0,02 3 0,008 20 4 0,3 5 0,9 6 0,03 7 0,3 8 2,0 25 10 0,1 11 0,05 12 1,0 15 0,05 24 0,7 30 34 0,01 I tabel I vil det ses, at forbindelserne i eksempel 1, 2 og 3 er meget effektive til at antagonisere den bronchokon-striktive virkning af histamin.

35

DK 155883 B

- 5 - B) Virkning på isoleret marsvinetrachea

Marsvin aflives ved slag i nakken, og trachea udskæres, skæres i spiralform og ophænges i Kaebs-Henseleit-opløs-ning ved 37°C og luftes med 95% + 5% CC^· Histamin ^ benyttes som agonist.

Nedenstående tabel II viser de mængder af hver undersøgt forbindelse, som kræves til nedsættelse af den histaminfremkaldte kontraktion af trachea hos marsvin med 50%.

10

Tabel II

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel EC^-q (gg/ml) 15 1,2 0,1 4 34 5 10,2 6 0,25 7 15 20 12 16 24 36

Forbindelsen ifølge eksempel 1 og 2 er en kraftig antagonist af histaminfremkaldte kontraktioner. Dens antagoni-25 stiske virkning er meget langvarig og kan påvises i indtil 30 minutter, efter at forbindelsen er blevet vasket ud.

Forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk forligelige syreadditionssalte kan benyttes til fremstilling af 30 farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel omfatter mindst én forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf tillige med et farmaceutisk bærestof eller tilsætningsstof.

35 Til farmaceutisk indgift af forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte inkorporeres de i gængse præparater i fast eller flydende

DK 155883 B

- 6 - form, eventuelt i kombination med andre aktive bestanddele. Forbindelserne kan fx foreligge i en form, som egner sig til oral, rektal eller parenteral indgift, herunder topisk applikation. Foretrukne former omfatter fx uover-5 sukrede tabletter, overtrukne tabletter, gelatinekapsler, granulater, aerosoler, stikpiller og opløsninger, fx til indsprø j tning.

den aktive bestanddel kan inkorporeres i tilsætningsstof-10 fer, som normalt benyttes i farmaceutiske præparater såsom fx talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstea-rat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, disperge-15 rings- eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler.

Med fordel kan præparaterne formuleres som dosisenheder, idet hver enhed er indrettet til at tilføre en bestemt do-20 sis af den aktive bestanddel. Passende dosisenheder for voksne indeholder 1-1000 mg, fortrinsvis 1-500 mg aktiv bestanddel. En oral daglig dosis, som kan varieres efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx være 1-1000 mg pr. dag hos voksne.

25

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 30 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-triazolo /1,2,47 Zs,l-b7 quinazolin-5-lH-on-dihydrochlorid Trin A: 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)-quinazolin-4-3H-on 3- amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on (16 g) omrøres i 4- aminobutanol (48 ml) ved 160°C i 3 dage. Hovedparten af 35 4-aminobutanol afdestilleres derpå under vakuum, og resten fortyndes med vand. Den resterende blanding podes og opbevares derpå ved 0°C natten over til udkrystallisation af

DK 155883B

- 7 - det fremkomne stof, som frafiltreres, vaskes og tørres. Udbytte 12,05 g.

Trin B: 1-(4-hydroxybutyl)-triazolo /1,2,47 /l>,l-b7 5 quinazolin-5-lH-on

En blanding af 3-amino-(4-hydroxybutylamino)-4-3H-on (23 g), dimethylformamiddimethylacetal (15 g) og p-toluen-sulfonsyre (2 g) tilbagesvales i tørt toluen (230 ml), indtil udviklingen af dimethylamin ophører (ca. 8 timer). Det 10 fremkomne stof krystalliserer ud ved afkøling, frafiltre-res, vaskes med ether og tørres. Udbytte 22,8 g.

Trin C: l-(4-chlorbutyl)-triazolo /1,2/5,l-b7 quinazolin-5-lH-on 15 Den i trin B fremstillede hydroxyforbindelse (23 g) omrøres med thionylchlorid (13,5 ml) i tør dichlorethan (500 ml) under tilbagesvaling i 6 timer 30 minutter, hvorefter tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig.

Den opnåede blanding afkøles og omrøres med et lige så 20 stort rumfang vandig natriumcarbonatopløsning, indtil det faste stof opløses. Det organiske lag skilles fra, tørres over MgSO^ og inddampes til 100 ml, hvorefter der begynder en udkrystallisation. Der tilsættes ether (100 ml), og den fremkomne blanding afkøles. Det således dannede stof fra-25 filtreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 22,5 g.

Trin D: l-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)- -triazolo /1,2,4] /5,1-b7 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid 30 En blanding af chlorforbindelsen fra trin C (23 g) og 1-(m-chlorphenyl)-piperazin (25 g) i dimethylformamid (400 ml) opvarmes til 110°C, afkøles og fortyndes med chloroform (1,5 liter). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^ og befries for opløsningsmiddel 35 ved destillation under formindsket tryk. Resten opløses i methanol, og den opnåede opløsning behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat til udfældning af hy-

DK 155883B

- 8 - drochloridet af forbindelsen, hvilket stof derpå frafiltre-res og vaskes med methanol. Råproduktet renses ved tilbagesvaling i methanol (1 liter). Den opnåede blanding afkøles, og det fremkomne stof frafiltreres. Udbytte 31,5 g.

5 3-amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on kan fremstilles efter en af følgende metoder: 3-methyl-2-thioquinazolin-4-3H-on (tysk offentliggørelses-10 skrift 2.539.396), 2-chlor-4-hydroxyquinazolin (J. Chem.

Soc. 1947, 775) eller 2-hydrazino-4-hydroxyquinazolin (Bull. Soc. Chem. Beige 1959, ¢18, 220) omrøres i hydrazinhydrat (5 rumfang) under tilbagesvaling, indtil aminudvik-lingen er ophørt (ca. 5 timer). Den fremkomne blanding 15 henstår med henblik på nogen afkøling, fortyndes med vand (5 rumfang) og afkøles derpå til stuetemperatur. Det fremkomne stof frafiltreres, vaskes med vand og derpå med methanol og tørres. Udbytte af 3-amino-2-hydrazinoquinazo-lin-4-3H-on 70-75%.

20 2-chlor-4-hydroxyquinazolin kan fremstilles efter følgende metode: a) Isatoinanhydrid (978g) sættes portionsvis til en om-25 rørt blanding af Urinstof (720 g) og dimethylformåmid (1 liter) ved 150°C. Temperaturen hæves til 180°C, indtil ammoniakudviklingen er ophørt, hvorpå den fremkomne blanding henstår til afkøling. Vand (1 liter) tilsættes så hurtigt som muligt til afkøling af blandingen, hvoref-30 ter man tilsætter methanol (1 liter). Den fremkomne varme opløsning omrøres 1 time, og derpå frafiltreres det opnåede quinazolin-2,4 dion, og det vaskes med varmt vand og acetone.

35 Rensning udføres ved omrøring af forbindelsen i 2-3 rumfang varmt dimethylformamid, filtrering og vaskning med methanol. Udbytte 747 g.

DK 155883 B

- 9 - b) En blanding af quinazolin-2,4-dion (300 g), N,N-dime-thylanilin (150 ml) og phosphorylchlorid (1 liter) tilbagesvales i 5 timer 30 minutter, afkøles lidt og hældes under kraftig omrøring i knust is. Den fremkomne iskolde blanding 5 filtreres, og det opnåede stof vaskes syrefrit med iskoldt vand. Det således opnåede våde stof omrøres i vandig natriumhydroxidopløsning (2N, 2,25 liter), og den fremkomne blanding omrøres, til der fås en klar opløsning (ca. 3 timer). Opløsningen filtreres, og filtratet neutraliseres 10 med iseddike til udfældning af den forventede forbindelse, som frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Udbytte af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin 263 g.

2-chlor-4-hydroxyquinazolin (134 g) omrøres i hydrazinhy-15 drat (670 ml) under tilbagesvaling, indtil ammoniakudviklingen er ophørt (ca. 5 timer). Den fremkomne blanding henstår til nogen afkøling, fortyndes med vand (670 ml) og afkøles derpå til stuetemperatur. Det opnåede stof filtreres fra, vaskes med vand og derpå med methanol og tørres.

20 Udbytte af 3-amino-2-hydrazinoquinazolin-4-3H-on 101,5 g.

Eksempel 2 1- (4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-triazolo /1,2,47 /i,l-b/ quinazolin-5-lH-on-dihydrochlorid 25 Trin A: Triazolo /1,2,4/ /5,4—b7 quniazolin-5-lH-on 2- hydrazino-4-hydroxyquinazolin (10 g) sættes til en omrørt opløsning af benzoylchlorid (20 g) i dimethylformamid (40 ml). Den fremkomne blanding tilbagesvales, til der fås en klar opløsning, hvorpå man hælder i vand. Det således 30 udfældede stof frafiltreres, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 8 g.

Trin B: Triazolo /1,2,4/ /i,l-b/ quinazolin-5-lH-on

Det i trin A opnåede triazolo /1,2,4/ /3,4 —b/ quina- 35 zolin-5-lH-on omrøres ved 90°C i vandig natriumhydroxidopløsning (1 mol, 0,5 N), indtil tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Den fremkomne opløsning - 10 -

DK 155883B

afkøles og syrnes med eddikesyre. Det således udfældede stof frafiltreres, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 100%.

5 Trin C; 1-(4-chlorbutyl)-/1,2,4/ triazol /5, l-b7 quinazo-lin-5-lH-on ji,2r4t[ triazolo [5,1-b( quinazolin-5-lH-on fra trin B al-kyleres med 4-bromchlorbutan under anvendelse af enten na-triumhydrid og dimethylformamid eller tilbagesvaling af 10 acetone med kaliumcarbonat. I begge tilfælde fås en blanding- af 1- og 3-substituerede stoffer, som skilles på en aluminiumoxidsøjle. 3-isomeren elueres med chloroform og petroleumsether (kp. 60-80°C) (1:1), og derpå elueres 1-isomeren med chloroform. Udbytte af 1-isomer 20-30%.

15

Trin D: 1-(4-(4-(m-chlorphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl) /l,2,47 triazolo /5,1-b1 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid

En blanding af l-(4-chlorbutyl)- /Γ,2,4/ triazolo f5,1-bJ 20 quinazolin-5-lH-on (23 g) fra trin C og 1-m-chlorphenylpi-perazin (25 g) i dimethylformamid (400 ml) opvarmes til 110°C i 15 timer, afkøles og fortyndes med chloroform (1,5 liter). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes ved destil-25 lation under formindsket tryk.

Resten opløses i methanol, og den opnåede opløsning behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat til udfældning af hydrochloridet af forbindelsen, som derpå 30 frafiltreres og vaskes med methanol. Råproduktet renses ved tilbagesvaling i methanol (1 liter). Den fremkomne blanding afkøles, og forbindelsen frafilteres. Udbytte 31,5 g.

35

DK 155883 B

- 11 -

Eksempel 3 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)-7-methyl /ΐ.,2,47 triazolo Z~5,l-b7 quinazolin-5-lH-on--dihydrochlorid 5 Trin A: 3-amino-2-(4-hydroxybuty1amino)-6-methyl- -quinazolin-4-3H-on 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-3H-on (20 g) omrøres i 4-aminobutanol (100 ml) ved 175°C i 24 timer. Hovedparten af 4-aminobutanol afdestilleres under vakuum, og re-10 sten fortyndes med vand til udkrystallisation af forbindelsen, som frafiltreres, vaskes og tørres. Udbytte 16,2 g.

Trin B: 1-(4-hydroxybutyl)-7-methyl /1,2,4ί triazolo /5,l-b7 quinazolin-5-lH-on

En blanding af 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)-6-methylqui-^ nazolin-4-3H-on (15 g), dimethylformamiddimethylacetal (10 g) og p-toluensulfonsyre (1,5 g) tilbagesvales i tørt toluen (250 ml), indtil udviklingen af dimethylamin ophører (ca. 24 timer). Forbindelsen krystalliserer ud ved afkøling og frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 20 14 g.

Trin C: 1-(4-chlorbutyl)-7-methyl /1.,2,47 triazolo /5,1-b? quinazolin-5-lH-on

Den i trin B fremstillede hydroxyforbindelse (12 g) omrøres 25 med thionylchlorid (12 ml) i chloroform (500 ml) under tilbagesvaling i 20 timer, hvorefter tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Den varme blanding omrøres med et lige så stort rumfang vandig natriumcarbo-natopløsning, indtil det faste stof opløses. Det organiske 3Q lag skilles fra, tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed, hvorved man får den forventede forbindelse, som frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 8,8 g.

Trin D: 1-(4-(4-(ethoxycarbonyl)-piperazin-l-yl)-butyl)- -7-methyl /1,2,47 triazolo rs.i-bj quinazolin- 35 5-lH-on-dihydrochlorid

En blanding af chlorforbindelsen fra trin C (8 g) og ethyl-piperazin-l-carboxylat (8 g) i dimethylformamid (20 ml) op-

DK 155883 B

- 12 - varmes til 100°C i 8 timer og fortyndes derpå med chloroform (50 ml). Chloroformopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over MgSO^ og befries for opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk. Resten opløses i 5 methanol, og den fremkomne opløsning behandles med en kon centreret saltsyre (8 ml) til udfældning af hydrochloridet af forbindelsen, som derpå frafiltreres, vaskes med methanol og tørres. Udbytte 7,6 g.

10 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-3H-on kan frem stilles efter følgende metode: 2-mercapto-3,6-dimethylquinazolin-4-3H-on, 2-chlor-6-me-thylquinazolin-4-ol, 2-hydrazino-6-methylquinazolin-4-ol 15 eller 2-mercapto-6-methylquinazolin-4-ol omrøres i hydra zinhydrat (5 rumfang) under tilbagesvaling i 24 timer. Den fremkomne blanding fortyndes med vand (5 rumfang) og afkøles til stuetemperatur. Den opnåede forbindelse frafiltreres, vaskes med vand og derpå med methanol og 20 tørres. Udbytte 3-amino-2-hydrazino-6-methylquinazolin-4- -3H-on 95%.

Eksempel 4-42

Under anvendelse af en metode i analogi med den i eksempel 25 1 beskrevne fremstilles de forbindelser, som fremgår af nedenstående tabel.

2-hydrazino-4-hydroxy-6-nitroquinazolin kan fremstilles efter følgende metode: 30

Trin A: 2-chlor-4-hydroxy-6-nitroquinazo1in .

En afkølet blanding af koncentreret svovlsyre (70 ml) og koncentreret salpetersyre (35 ml) sættes dråbevis til en afkølet og omrørt opløsning af 2-chlor-4-hydroxyquinazolin (90 g) (J. Chem. Soc. 1947, 775) i koncentreret svovlsyre (270 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 5-10°C. Omrøring fortsættes, indtil reaktionsblandingen - 13 -

DK 155883 B

når stuetemperatur, hvorpå den hældes på knust lis. Den således udfældede forbindelse frafiltreres, vaskes godt med vand og bruges direkte i det følgende trin.

5 Trin B: 2-hydrazino-4-hydroxy-6-nitroquinazol±n

Det våde stof fra forrige trin opløses i en blanding af hydrazinhydrat (90 ml) og vand (900 ml), og den fremkomne blanding omrøres ved 90-100°C indtil der Soregår en krystallisation. Den fremkomne blanding henstår til af- ^ køling, og hydrazinforbindelsen filtreres fra, vaskes med vand og methanol og tørres. Udbytte 97,2 g af -St højtsmel-tendeoorangefarvet krystallinsk stof.

15 _y 20 25 30 35

DK 155883B

- 14 -

T

Eksempel X n ~N^r 0_ Eormel_ ^ 7^\ I H 4 "\ / Y-V C23H25VC1« • V-' \-( 2HC1,H90 5 / \ cl 2 -N N - C02Et ' X—7 02ihah°3 3 7“Me 4 /~~Λ/)Η 2H01, 1/2H20 4 H 4 \_/Ύ^ C24H27%°2» 10 l^v_yj 2HG1,H20 -/"Λ-ΛΛ 5 H 4 \_/ \ / C23H32E60.2HC1 15 ^ ^ -N ;iuy c22H25ir6oci, 6 H 3 '-/ N < 2HC1,2H90 / \ C1 •-N ) ^17^21^5®» 7 H 3 Y_/ 2HC1, 1/2¾ 0 -n c23h25e5o2, 8 H 3 \_/ \Vy/ 2HC1 25 - H - -»/ 2 3 C16%lli5°2> 9 H 3 '>CH2-CH2-OH ' 2HC1, 1/2H20 1. , -iL/^ci °!A*W1 024H27%001> II H 5 χ f \W/ 2HC1,1.1/2H20 12 H 5 \-/ 2HC1,1.1/2H20 - 15 - κ _Ν/ 1 DK 155883 Β

Eksempel - X η __ 'Eormel 13 7-ιτο2 3 σ22^22^7°3σ1 * HG: 5 Μ Η 3 ,T^-C02EtC1 'Att \_/ ' . 2Ησΐ.Η20 15 Η 4 / i^—C02Et C2#26N6°3

\_/ 2H£H.HpO

10 /“λ 16 Η 4 \_} C°2?r CmS28IJ6°2 y-^ ‘ 2HG1, 1/2 H20 17 H 4 \ Z' C02BU C22?H301'r6°3

15 ~~ 2HC1, 1/2 EL O

ΓΛ . 2 R N ·—CO« i so Bu p -ti tj π 18 H 4 \ / 2~— °22Η30Λ6υ3

λ-f 2HE5L, l/2 ELO

ΛΛ 20 19 H 4 \ / He °iæH24i,6° ^ '-' 2EEL, 2H20 f~\ N If - CH,CH,Oli „ „ v .

20 H 4 \ / 2 2 °1#26I,602

3H01,, 1/2 HoO

25 ' ά ^ ^—CHO p tt ]\r o 21 H 4 \ / ^18^22^6^2 2HC1 30 / \ 22 H 4 \ /H · C17H22N6° : >-f 2HC1 23 7-Me 4 : ^ ^ —/q\ °24Ξ27ίίβ001 35 1 \_/ \_/ '· 2HClf H20 24 H 4 r/ V 1 C18H231T50^» \/ 2HC1, H20

25 7-Me 4 ^ " “2Ργ °2*A°J

DK 155883B

- 16 -- ^

Eksempel X a__^v2_ Formel_ 26 7-Me 4 / \ 0„LX0, μ m -CO i <5nBn d? Ό z> \_/ UJ2isobu 2HC1^ l/2 5 27 . 7-Me 4 N N/-Me °19Ξ26ϊί60 \__/ 3HC1,1.1/2 H20 28 7-Me 4 /Ven, CH,OH °20Η28ΙΓ602 Y__y λ 1 3HC1, 1/2 H20 ίο ΛΛ 29 7-Me 4 J- CHO °19H24%°2 Π 30 7-Me 4 V1 °18H24li6° \-f 3HG1, Ho0 15 c\ 31 7-Me 4 Nv N-C0CH3 C20H26I6°2 \-1 2H01,1.1/2 Ho0 32 8-01 4 N\ (0/ C23H24li60C12 20 N-/ V-ti 2HC1 33 8-C1 4 K / CO-Et C20H2516°3C1 \_/ HC1, 1/2 H20 j / \ 34 7-Me 3 Nx N-CO Et C20H26N6°3 25 \_/ 2HC1 / \ 35 h 4 N N-CONEt? ^22^31^7¾ . \_/ ' 2HC1, H20 30 36 H - --4- •••H......N-CONIIMe °19H25V2 \_/ 2HC1 57 H ^ N N-CONIIEt C20H27W7°2 \_/ /γλ

38 H 4 N N-CS NHMe. CigHg-IyOS

\_/ ’ 2HC1, 1/2 E^O

/*1 - 17 -

DK 155883B

— N

Eksempel X n__R2_ _Eormel_ / \

39 H 4 * N"S02Me Ci8H24H605S

ΓΖΖ; 2HC1 5 / \ 40 H 4 N N-C0oMe C, , ΪΓ,-0« \ / 2 19 24 6 3 >-' 2fiCl 41 7-Me 4 N ' N-C02Me C20H26N6°3 10 \_/ . 2H01. 1/2 H20 42 H 4 j N N-/V^)\-C1' C23H25lr60 01 \_/ \W/ 3HC1. 1/3 H20 15 20 25 30 35 - 18 -

DK 155883 B

Analyse TPVoemnel' Beregnet /fundet Omkrystallisations- P G* W° 01/, M smp,°C opløsningsmiddel 1,2 52,33 5,57 19,67 15,92 222-5° methanol 52.2 5,5 19,7 15,9 , 3 51,01 6,32 17,00 228-30° ^ 50,6 6,3 16,9 4 6,15 13,95 13,77 221-3° ethylacetat/ 6,1 13,8 13,9 methanol 5 223-5° 10 6 49,68 5,45 20,00 15,79 237-8° ethanol 49.3 5,4 19,6 15,7 7 51,91 6,10 18,03 17,80 245-7° ethylacetat/ 51.9 6,0 17,8 methanol 8 57,99 5,71 14,88 14,70 210° ethylacetat/ 15 57,7 5,8 14,7 methanol 9 48,36 6,08 17,84 17,62 170-5° ethylacetat/ 48.3 5,6 17,6 methanol 10 186-9° 11 52,32 5,86 19,30 15,25 226-8° ethylacetat/ 20 52,3 5,9 18,5 15,5 methanol 12 51,93 6,88 16,14 15,94 216-8° ethylacetat/ 52.0 6,7 15,4 16,3 methanol 13 52,39 4,59 14,06 19,44 275° 52.3 4,5 14,1 19,1 (sønder- 25 deling) 14 48,01 5,94 14,92 17,68 222-4° 47.9 5,6 14,5 17,6 (sønder deling) 15 49,07 6,19 14,49 17,17 234-5° 49.0 5,8 14,5 17,1 (sønder- 30 deling) 16 51,02 6,32 14,34' 17,00 230-2° ethylacetat/ 51.0 6,3 14,2 17,0 (sønder- methanol deling) 17 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° ethylacetat/ or 51,6 6,6 13,5 16,5 (sønder- methanol deling) 18 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° ethylacetat/ 52,2 6,5 14,0 16,7 (sønder- methanol deling)

-20- DK 155883E

Analyse

Eksempel -—--e^— - Omkrystallisations _ Ofp Hfo Cl jo W° smp,°C opløsningsmiddel 39 42,86 5,79 14,06 16,66 220-2° (Analyse for +1 1/ 43.0 5,7 14,1 16,9 (sønder- H^Q) ethylacetat/ deling) methanol 5 40 215° (sønder deling) 41 50,00 6,04 17,50 222-5° ethylacetat/ 50.1 5,9 17,6 methanol 10 n 42 50,02 5,23 25,67 15,22 230-1° 50.2 5,2 25,4 15,4 (sønder deling ) 15 20 25 30 35 - 19 -

DK 155883 B

Analyse

Eksempel -Beregflet/fundet- Omkrystailisations- _ Ofo Hjo Cl jo W° smp«°C opløsningsmiddel 19 48,11 6,73 15,78 18,70 235-7° 47,6 6,6 15,9 18,4 5 20 . 46,68 6,19 21,76 17,19 235-7° 46,3 5,9 21,1 17,0 21 218-20° (sønderd.) 22 220-2° ethylacetat/ 1Q (sønderd.) methanol 23 53,48 5,25 19,73 15,60 216-9° 53.5 5,7 19,0 15,9 24 51,93 6,53 17,03 16,82 231-5° ethylacetat/ 52.0 6,0 16,2 17,1 methanol 15 26 52,87 6,70 13,60 16,09 244-6° .ethylacetat/ 52.9 6,5 13,3 16,1 methanol 27 46,50 6,57 17,12 240-2° 46.9 6,5 17,4 28 47,77 6,42 16,71 244-6° 20 47,7 6,1 16,7 29 61,21 6,58 22,55 225-7° (Analyse for 61.0 6,5 22,5 fri base) 30 46,20 6,26 17,97 250-3° 46.1 6,3 18,0 25 31 50,00 6,04 17,50 227,30° ethylacetat/ 50.1 5,9 17,6 methanol 32 50,74 4,78 26,10 15,44 235-7° 50.5 4,8 26,1 15,5 33 50,25 5,69 · · 17y57 233-5° 30 50,7 5,7 17,6 34 50,96 6,00 15,04 17,83 226-8° ethylacetat/ 50.9 6,0 15,0 17,9 (sønderd.) methanol 35 51,16 6,83 13,73 18,98 226-7° 51.2 6,4 14,5 19,2 (sønderd.) 35 36 203-5° (sønderd.) 37 49,18 6,40 20,07 212-5° 48.9 6,3 20,0 (sønderd.) 38 47,40 5,86 14,73 20,37 185-7° λ η i c /1 n rr i τη n

Claims (5)

1. 5 X —f- || I (V) (Γ nh o Δ hvor X og n har samme betydning som ovenfor, som omsættes 10 med et ringslutningsmiddel, hvorved man får en forbindelse med formlen IV (CH_ )-OII i 2 Π __jJj
2. 15 X.~f- ΙΪ (IV) o . hvor X og n har samme betydning som ovenfor, som omsættes 20 med et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen II (CH2)n - Hal ‘-OT> o hvor X og n har samme betydning som ovenfor, og Hal betegner chlor, brom eller iod, 30. eller man omsætter en forbindelse med formlen XI x r i η 2 (Xu
3. 35 J Oli - 23 - DK 1558831 hvor X har samme betydning som ovenfor, med et ringslutningsmiddel, hvorved man får en forbindelse med formlen X 5 ^ Γ~ I ' .N (x) o hvor X har samme betydning som ovenfor, som omsættes med et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen 10 vni x~tiT\ N5s ^A. M XX %X (VIII) O 15 hvor X har samme betydning som ovenfor, som omsættes med en forbindelse med formlen IX Hal,-(CH0) -Hal0 (IX)
4. 1 Z η Z hvor n har samme betydning som ovenfor, og Hal-, og Hal.,, 20. z som kan være ens eller forskellige, hver betegner chlor, brom eller iod, til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvilken forbindelse med formlen II omsættes med en forbindelse med formlen III
5. 25 H-N-R, (III) i -L R2 hvor og R2 har samme betydning som ovenfor, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, som eventuelt omdannes 2Q til salt. 35