FI69307C

FI69307C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner

Info

Publication number: FI69307C
Application number: FI810426A
Authority: FI
Inventors: Robert Westwood; Wilfred Roger Tully; Robert Murdoch
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-02-14
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1986-01-10
Also published as: ES499393A0; GB2069495B; HU182609B; GB2069495A; ATE4211T1; US4350695A; ZA81708B; IE810290L; FI69307B; EP0034529B1; PT72501B; ES509536A0; ES8207177A1; FI810426L; AU544275B2; CA1156228A; DE3160621D1; IE50918B1; GR74418B; ES8304133A1

Description

69307

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatso-lo/Ί,2,4J,1-b7kinatsolin-5(1H)-onien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten triatsolo/1 ,2,47/15,1 -b7kinatsolin-5 (1 H) -onien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) [CH2,n-N\ (I) 10 N x, R2 4 ' 4-2 jossa 15 X on vety, metyyli, kloori tai nitro; n on 3, 4 tai 5; ja R.j ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat C.j_,--alkyyli, tai hydroksialkyyliradikaalia, tai muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pi-20 peridyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai fenyylillä 4-asemassa, tai ne muodostavat yhdessä pi-peratsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu C^_^-alkyyli-, C^_^-alkanoyyli-, C,j_g-hydroksialkyyli-, C3_g“ sykloalkyyli-, C2_g-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai kloori-25 fenyyliradikaalilla 4-asemassa, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kun R.j ja/tai R2 tarkoittavat C1 _5~alkyyliradikaalia, tämä voi olla, esimerkiksi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert.-butyyli- tai pentyyliradikaa-30 li. Kun R^ ja/tai R2 tarkoittavat _^-hydroksialkyyliradi-kaalia, tämä voi olla esimerkiksi hydroksipropyyli-, hydr-oksibutyyli-, hydroksipentyyli-, edullisesti hydroksietyy-liradikaalia.

2 69307

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hap-padditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaaniseten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, ^ΥΡΡϊ^&Ροη/ rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muura-5 haishapon, propionihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, me-ripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon gly-oksyyli- tai aspartiinihapon, alkaanisulfonihappojen, esim. metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon, aryylisulfoni-happojen, esim. bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulf-10 onihapon tai aryylikarboksyylihappojen, kuten bentsoehapon kanssa. Sellaisissa happoadditiosuoloissa voi olla useampi kuin yksi happoryhmä ja esimerkiksi voidaan saada dihydro-klorideja.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happo-15 additiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti yleensä histamiinin vastainen ja keuhkoputken kouristusta ehkäisevä vaikutus.

On ymmärrettävää, että farmaseuttista käyttöä varten edellä mainitut suolat ovat fysiologisesti hyväksyttäviä 20 happoadditiuosuoloja, mutta muillekin happoadditiosuoloille voi löytyä käyttöä, esimerkiksi valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 25 ovat yhdisteet, joissa X tarkoittaa vetyatomia tai metyyli-tai nitroradikaalia; n on 4 tai 5; ja ja R2 muodostaa yhdessä sen typpiatomin kanssa johon ne ovat liittyneet, piperidyyli- tai piperatsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu 4-asemassa.

30 Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: 1-f4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-1-yyli/butyyli^-ΖΊ ,2,47 tr iät solo/5,1 -b_7kinatsolin-5 (1H) oni, 1~i4-/4-(etoksikarbonyyli)piperatsin-1-yyli/butyylij-35 /~1,2,47triatsolo/B , 1 -l)7kinatsolin-5 (1H) oni, 3 69307 1-(4-/1- (etoksikarbonyyli) piperat sin-1-yyli_7bu tyyli j-7-metyyli/’!, 2,4_7triatsolo/5, 1-b_7kinatsolin-5 UH)oni, 1_ {4 -/1-(etoksikarbonyyli)piperat s in-1-yy 1i/propyy-li ^-7-metyyli/~1 ,2,4_/triatsolo/3,1 -b/kinatsolin-5 (1H)oni, 5 ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti dihydrokloridi.

Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä:

Yhdiste, jonka kaava on II

(CH~) -Hai 10 j 2 n x -4- i ! ^ ~-N ' (II) 0 15 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 H-N'^ ' (III) 20 R2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla reagensseja yhdessä, esim. noin 15 tuntia noin 110°C:ssa neutraalin liuottimen, kuten esim. dimetyyliformamidin läs- 25 näollessa. Haluttaessa voidaan lisätä kondensointiainetta, kuten esimerkiksi pyridiiniä tai trietyyliamiinia.

Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat tämän keksinnön oleellisen lisäkohteen.

30 Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada

esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on IV

(CH_) -OH

| 2. Γ1 35 x-444 ^ (IV) o 4 69307 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, edullisesti vety- tai klooriatomi tai metyyli-radikaali halogenointiaineen, esim. fosforihalogenidin tai tionyylikloridin kanssa, edullisesti keittämällä neutraalin 5 liuottimen, esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, kuten esim. dikloorietaanin tai eetteri liuottimen, kuten. esim. tetra-hydrofuraanin läsnäollessa.

Myöskin yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, 10 jonka kaava on V,

N n NH- (CH 0) -OH

' "-j 2 n

x-f I I

.N (V)

15 n \H

O 2 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa, jolloin saadaan haluttu kaa-20 van IV mukainen yhdiste. Edullinen renkaanmuodostus on di-metyyliformamidi-dimetyyliasetaali tai -dietyyliasetaali, joita käytetään edullisesti hiilivetyliuottimen, esim. tolueenin läsnäollessa ja edullisesti kiehumislämpötilassa. Toivottavaa on, että läsnä on myös hapanta ainetta, kuten 25 esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa.

Muita käyttökelpoisia renkaanmuodostusaineita ovat esimerkiksi trimetyyliortoformiaatti, trietyyliortoformiaat-ti, muurahaishappo ja dimetyyliformamidi sopivan happoklo-ridin, esim. bentsoyylikloridin yhteydessä. Reaktio on kui-30 tenkin suoritettava huolellisesti, jotta voidaan välttää sivureaktiot sivuketju-alkoholiryhmän kanssa.

Yleiskaavan V mukaisia yhdisteitä, jotka nekin ovat uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on VI

5 69307 N >r/NHNH2 X “t^ I N " (VI) ^ N^n\ 5 J NH2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VII, 10 NH- - (CH,)n - OH (VII) z δ n jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, edullisesti huoneen lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, esim. noin 160°C:ssa, jolloin reaktio on yleensä päättynyt noin kolmen päivän 15 kuluessa.

Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan tarvittaessa valmistaa myös saattamalla yhdiste, jonka kaava on VIII

. / NH v 20 f il i \ χ I { 1 > ^ [T^N ''N' «vihi

O

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen 25 kanssa, jonka kaava on IX,

Hal. - (CH-) - Hal- (IX) Ί 2 n λ jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal^ ja Hal2, jot-30 ka voivat olla samoja tai erialisia, tarkoittavat kumpikin kloori-, bromi- tai jodiatomia.

Täten esimerkiksi, kun Hai tarkoittaa halutussa kaavan II mukaisessa yhdisteessä klooriatomia, kaavan IX mukainen yhdiste on edullisesti bromi-kloori-alkaani, so.

35 toinen substituenteista Hal^ ja Hai2 tarkoittaa bromiatomia 69307 ja toinen kloorlatomia. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin kaliumkarbonaattia käytetään edullisimmin liuottimen, kuten asetonin läsnäollessa ja kiehu-5 mislämpötilassa.

C\ , 2,47triatsolo/5,1 -b_7kinatsolin-5 (1H) onia (so. kaavan VIII yhdistettä, jossa X on vetyatomi on selostettu artikkelissa J. Chem. Soc. Perkin II. 1979, 420. Muut yleiskaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin uusia yhdis-10 teitä.

Yleiskaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on X

/N . / NH

15 X X \

X----- i ' N

: . - - N -// IX) I i o 20 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalisen aineen, esimerkiksi aikaiimetailihydroksidin, esim. natrium- tai ka-liumhydroksin, edullisesti 0,5-molaarisen natriumhydroksi-din kanssa.

Myös yleiskaavan X mukaiset yhdisteet ovat uusia yh-25 disteitä, ja niitä voidaan valmistaa saattamalla yhdsite, jonka kaava on XI

N .NHNH0 ! Ί Ί i

30 X | I

^ /N

^ ^ (XI)

OH

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan renkaan-35 muodostusaineen kanssa, jolloin saadaan haluttua kaavan X

7 69307 mukaista yhdistettä. Edullinen renkaanmuodostusaine on di-metyyliformamidi ja heikon karboksyylihapon halogenidi, esimerkiksi sellaisen hapon halogenidi, jonka pk on suurem-pi tai yhtäsuuri kuin 4, kuten asetyyli- tai bentsoyylihalo-5 genidi, esim. bentosyylikloridi. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti kiehumislämpötilassa. Kun X on nit-roradikaali, silloin renkaanmuodostusaine on edullisesti trimetyyliortoformiaatti. Muitakin renkaanmuodostusaineita voidaan käyttää, edellyttäen, että ne eivät osallistu sivu-10 reaktioihin molekyylin muiden osien kanssa.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida hapon kanssa edullisesti stökiometrisin määrin. Näitä hap-poadditiosuoloja voidaan haluttaessa valmistaa suoraan emäk-15 sistä, jotka on saatu edellä selostetussa menetelmästä emästä eristämättä.

Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä, milloin ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa antamalla hydratsiinihydr-aatin vaikuttaa 2-alkoksi-3-alkyyli-kinatsolin-4(3H)-oniin, 20 jota on saatu US-patenttijulkaisussa n:o 3 755 582 salos-tetulla tavalla. Kaavan XI mukaista yhdistettä, jossa X on nitroradikaali, voidaan saada antamalla hydrasiinihydraa-tin reagoida lievissä olosuhteissa 2-kloori-4-hydroksi-kin-atsoliinin liuoksen kanssa, jota on aikaisemmin käsitelty 25 sulfo-nitraus-seoksen kanssa. Muita yleiskaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä sopivaa 2-kloo-ri-4(3H)-kinatsolinonia, joka on kuvattu esimerkiksi artikkelissa J. Med. Chem. January 1968, voi. 11, s. 135, lievissä olosuhteissa hydratsiinihydraatin kanssa. Yleiskaa-30 van III mukaisia yhdisteitä, joissa ja R£ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, jossa on substituenttina C^_g-sykloalk-yyliradikaali, milloin ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa antamalla 1-bentsyylipiperatsiinin reagoida so-35 pivan sykloalkaanin halogenidin kanssa, minkä jälkeen bentsyyliryhmä poistetaan, edullisesti hydraamalla kata-lyyttisesti.

8 69307 Lähtöaineiden valmistusta on valaistu esimerkeissä.

Kuten edellä on mainittu, yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia.

5 Testatuilla yhdisteillä on huomattava histamiinin vas tainen ja keuhkoputkenkouristuslääkkeen vaikutus. Sellaiset yhdisteet ovat täten köyttökelpoisia hoidettaessa astmaa, keuhkoputkentulehdusta ja allergisia sairauksia.

Niiden farmakologista vaikutusta on kuvattu seruaaval-10 la tavalla:

Farmakologinen tutkimus A) Vaikutukset histamiinilla indusoituun keuhkoputken kuristumiseen nukutetuilla marsuilla 300-400 g:n painoiset urosmarsut, jotka olivat olleet 15 ravinnotta yön ajan, nukutettiin uretaanilla (0,7 ml/100 g) i.p. Valmistava toimenpide oli Konsett1 in ja Rossler'in mukainen, tuuletinpumpun iskutilavuuden vaihdellessa välillä 4-6 ml ilmaa (säädetty kunkin eläimen osalta) iskunopeu-den ollessa 80/minuutti keuhkopuhalluslaajennuspaineen pi-20 tämiseksi arvossa 7,5 cm/H20.

Verenpaine mitattiin oikeaan yhteiseen päävaltimoon viedyn kanyylin avulla, joka oli yhdistetty Statham-yeren-painemuuttimeen ja Devices P^-tallentimeen.

Lääkkeitä annettiin kanyloidun vasemman kaulalaski-25 mon kautta ja huuhtelu tapahtui 0,1 ml :11a 0,9-paino-%:is-ta NaClrn vesiliuosta (tislatussa vedessä). Kokeiltavaa yhdistettä annettiin välittömästi ennen histamiinin antoa, jota käytettiin vaikuttaja-aineena.

Hengityksen muutokset tallennettiin differentiaali-30 muuntimen avulla, joka oli yhdistetty SE 905 muunnin/kon-vertteriin, joka puolestaan oli kytketty Devices M2~tal-lentimeen.

Ref: Konzett, H. ja Rossler, R. (1940)

Arch. exp. Path. Pharmakol. 1195 71.

li 9 69307

Taulukossa I esitetyt tulokset osoittavat kunkin koeyhdisteen tehoavan annoksen, joka tarvitaan alentamaan histamiinilla indusoidun kuristuman keuhkojen ilmatilavuut-ta 50 %.

5 Taulukko 1

Esimerkin tuote ED50 1, 2 0,02 3 0,008 4 0,3 10 5 0,9 6 0,03 7 0,3 8 2,0 10 0,1 15 11 0,05 12 1,0 15 0,05 24 0,7 34 0,001 20 Taulukosta 1 voidaan havaita, että esimerkkien 1, 2 ja 3 tuotteella oli hyvin tehokas histamiinin keuhkoputkea kuristavaa vaikutusta vastustava vaikutus.

B) Vaikutus eristettyyn marsun henkitorveen

Marsut tapettiin iskulla niskanselkään ja henkitor-25 vet leikattiin irti, leikattiin kierteiksi ja suspendoitiin 37°C:ssa olevaan Krebs Henseleit -liuokseen ja ilmastettiin seoksella 95 % + 5 % CC>2 · Vaikuttaja-aineena käytettiin histamiinia.

Seuraava taulukko 2 esittää kunkin koeyhdisteen 30 määrän, joka tarvitaan alentamaan marsun henkitorven histamiinilla indusoitua kutistumaa 50 %.

10 69307

Taulukko 2

Esimerkin tuote EC50 1,2 0,1 4 34 5 5 10,2 6 0,25 7 15 12 16 24 36 10 Esimerkkien 1 ja 2 tuote oli tehokas histamiinilla indusoitujen kuristumien antagonisti, sen antagonistivai-kutus oli hyvin pitkäaikainen ja oli osoitettavissa jopa 30 minuuttia sen jälkeen, kun yhdiste oli huuhdeltu pois.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisten seosten valmistamiseen, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä edellä määritellyn kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa farmaseuttisen kantajan tai apuai-20 neen yhteydessä.

Farmaseuttista antoa varten yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja voidaan sekoittaa tavanomaisiksi kiinteässä tai nestemäisessä muodossa oleviksi valmisteiksi, valin-25 naisesti yhdistelmänä muiden aktiivisten aineosien kanssa. Seokset voivat olla esimerkiksi muodossa, joka soveltuu annettavaksi suun kautta, peräaukkoon tai parenteraalisesti (paikallinen anto mukaan luettuna). Ensisijaisia muotoja ovat esimerkiksi tavalliset tabletit, pinnoitetut table-30 tit, gelatiinikapselit, rakeet, aerosolit, peräpuikot ja liuokset, esim. injektoitaviksi tarkoitetut liuokset.

Aktiivinen aine voidaan sekoittaa apuaineiden joukkoon, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa, kuten esimerkiksi talkin, arabikumin, laktoosin, 35 tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- tai kasvis-alkuperää olevien rasva-aineiden, paraffiini-johdannaisten, 11 11 '·-··-.* 69307 glykolien, kostutusaineiden, dispergointiaineiden tai emul-gointiaineiden ja/tai säilytysaineiden joukkoon.

Seokset on edullista formuloida annosyksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on sovitettu luovuttamaan tietyn an-5 noksen vaikuttavaa aineosaa. Täysikasvuisille soveltuvat annosyksiköt sisältävät 1-1 000 mg, lähinnä 1 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa. Suun kautta päivittäin annettava annostus, joka voi vaihdella riippuen käytettävästä yhdisteestä, käsiteltävästä kohteesta ja kyseessä olevasta sai-10 raudesta, voi olla esimerkiksi 1-1 000 mg/päivä täysikasvuisilla henkilöillä.

Seuraavien keksintöä rajoittamattomien esimerkkien tarkoituksena on valaista tätä keksintöä.

Esimerkki 1 1- 4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli/butyyli -triatsolo/l,2,4//5,l-b/kinatsolin-5(1H)oni-dihydrokloridi

Vaihe A 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)kinatso-lin-4(3H)oni

Seosta, jossa on 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-20 4(3H)onia (16 g) 4-aminobutanolissa (48 ml), sekoitetaan 160°C:ssa kolme päivää. Pääosa 4-aminobutanolista tislataan sitten pois vakuumissa ja jäännös laimennetaan vedellä. Saatuun seokseen lisätään siemenkiteitä ja sitä pidetään sitten yön ajan 0°C:ssa tuotteen kiteyttämiseksi erilleen, 25 joka tuote suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.

Saanto 12,05 g.

Vaihe B 1-(4-hydroksibutyyli)triatsolo/l,2,4//5,1-b/-kinatsolin-5(lH)oni

Seosta, jossa on 3-amino-(4-hydroksibutyyliamino)-30 4(3H)onia (23 g), dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (15 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (2 g), kiehutetaan kuivassa tolueenissa (230 ml), kunnes dimetyyliamiinin kehittyminen lakkaa (noin 8 h). Jäähdytettäessä tuote kiteytyy seoksesta ja suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja 35 kuivataan. Saanto 22,8 g.

12 69307 ...........

Vaihe C 1-(4-klooributyyli)triatsolo/1,2,4//5 ,l-b7~ kinatsolin-5(1H)oni

Vaiheessa B valmistettua hydroksiyhdistettä (23 g) sekoitetaan tionyylikloridin (13,5 ml) kanssa kuivassa di-5 kloorietaanissa (500 ml) kiehuttaen 6 1/2 tuntia, minkä jälkeen ohutkerroskromatografinen analyysi osoittaa reaktion päättyneen. Saatu seos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan samantilavuisen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, kunnes kiinteä aines on liuennut. Orgaaninen kerros erotetaan, 10 kuivataan (MgS04) ja konsentroidaan 100 mlrksi, jolloin tuote alkaa kiteytyä erilleen. Siihen lisätään eetteriä (100 ml) ja saatu seos jäähdytetään. Näin muodostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 22,5 g.

15 Vaihe D 1-O-/*- (m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli7- butyyli}-triatsolo/1,2,4//5 ,l-b/kinatsolin-5(1H)oni-dihyd-rokloridi

Seosta, jossa on vaiheessa C saatua klooriyhdistettä (23 g) ja 1-(m-kloorifenyyli)piperatsiinia (25 g) dimetyy-20 liformamidissa (400 ml), lämmitetään 110°C:ssa 15 tuntia, jäähdytetään ja sen jälkeen laimennetaan kloroformilla (1,5 1). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSC>4) ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan metanoliin ja saatua liuosta käsitellään 25 kloorivedyn etyyliasetaattiliuoksella tuotteen hydroklori-disuolan saostamiseksi, joka tuote suodatetaan sitten erilleen ja pestään metanolilla. Raakatuote puhdistetaan kiehuttamalla metanolissa (1 litra). Saatu seos jäähdytetään ja tuote suodatetaan erilleen. Saanto 31,5 g.

30 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-4(3H)onia voidaan valmistaa jonkin seuraavan menetelmän mukaisesti: 3-metyyli-2-tiokinatsolin-4(3H)onia (German OLS 2539396), 2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia (J. Chem. Soc. 1947, 775) tai 2-hydratsiino-4-hydroksikinatsoliinia 35 (Bull. Soc. Chem. Beige 1959, 68, 220) sekoitetaan hydrat-siinihydraatissa (5 til.) kiehuttaen, kunnes amiinin kehittyminen on lakannut (noin 5 tuntia). Saadun seoksen anne- li 69307 taan jäähtyä jonkin verran, laimennetaan vedellä (5 til.) ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-amino-2-hydratsokinatsolin-4(3H)onin saanto 5 70-75 %.

2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: a) Isatoiinianhydridiä (978 g) lisätään annoksittain sekoitettuun seokseen, jossa on ureaa (720 g) ja dimetyyli- 10 formamidia (1 litra) 150°C:ssa. Lämpötilaa kohotetaan 180°C:seen, kunnes ammoniakin kehittyminen on lakannut, minkä jälkeen saadun seoksen annetaan jäähtyä. Jäähtyvään seokseen lisätään mahdollisimman pian vettä (1 litra) ja sen jälkeen metanolia (1 litra). Saatua lämmintä seosta sekoi-15 tetaan tunnin ajan ja sen jälkeen saatu kinatsoliini-2,4-dioni suodatetaan erilleen ja pestään lämpimällä vedellä ja metanolilla.

Puhdistaminen suoritetaan sekoittamalla tuotetta 2-3 tilavuusosan kanssa lämmintä dimetyyliformamidia, suodatta-20 maila ja pesemällä metanolilla. Saanto 747 g.

b) Seosta, jossa on kinatsoliini-2,4-dionia (300 g), N,N-dimetyylianiliinia (150 ml) ja fosforyylikloridia ( 1 litra), kiehutetaan 5 1/2 tuntia, jäähdytetään hieman ja kaadetaan voimakkaasti sekoittaen murskattuihin jäihin.

25 Saatu jääkylmä seos suodatetaan ja saatu tuote pestään hapottomaksi jäävedellä. Näin saatu märkä tuote sekoitetaan natriumhydroksidin vesiliuokseen (2-norm., 2,25 1) ja saatua seosta sekoitetaan, kunnes liuos on kirkastunut (noin 3 tuntia). Liuos suodatetaan ja suodos neutraloidaan jää-30 etikkahapolla tuotteen saostamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. 2-kloori-4-hydr-oksikinatsoliinin saanto on 263 g.

2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia (134 g) sekoitetaan hydratsiinihydraatissa (670 ml) kiehuttaen, kunnes ammonia-35 kin kehittyminen on lakannut (noin 5 tuntia). Saadun seoksen annetaan hieman jäähtyä, laimennetaan vedellä (670 ml) ja sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote 14 69307.............

suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-4(3H)onin saanto 101,5 g.

Esimerkki 2 5 1-/4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli7butyyli}- triatsolo/1,2,4_//5, l-b/kinatsolin-4 (1H) oni

Vaihe A Triatsolo/1,2, 4_//3,4-b/kinatsolin-5 (1H) oni 2-hydratsiino-4-hydroksikinatsoliinia (10 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on bentsoyylikloridia 10 (20 g) dimetyyliformamidissa (40 ml). Saatua seosta kiehu tetaan, kunnes on saatu kirkas liuos ja kaadetaan sitten veteen. Näin saostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 8 g.

Vaihe B Triatsolo/1,2,4.//5 , l-b/kinatsolin-5 (1H) oni 15 Vaiheessa A saatua triatsolo/1,2,4_//3 f 4-b/kinatsolin- 5(lH)onia sekoitetaan 90°C:ssa natriumhydroksidin vesiliuoksessa (1 mol, 0,5-norm.), kunnes tlc-analyysi osoittaa reaktion tapahtuneen loppuun. Saatu liuos jäähdytetään ja tehdään sitten happameksi etikkahapolla. Näin saostettu 20 tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 100 %.

Vaihe C 1-(4-klooributyyli)-/1,2, 4_/triatsolo/5,1-b/-kinatsolin-5(1H)oni VAiheessa B saatu /1,2,4_/triatsolo/5,1-b/kinatsolin-25 5(lH)oni alkyloidaan 4-bromiklooributaanilla käyttämällä joko natriumhydridi/dmf:a tai seosta kiehuva asetoni/kalium-karbonaatti. Kummassakin tapauksessa saadaan 1- ja 3-subs-tituoitujen tuotteiden seosta, jotka erotetaan aluminium-oksidikolonnissa. 3-isomeeri eluoidaan seoksella klorofor-30 mibensiini (60/80) (1:1) ja sitten 1-isomeeri kloroformil la. 1-isomeerin saanto 20-30 %.

Vaihe D 1-/4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli/-butyyli}-/1,2, 4/triatsolo/5,l-b/kinatsolin-4(1H)oni-dihyd-rokloridi 35 Seosta, jossa on vaiheessa C saatua 1-(4-klooributyy li) -/1,2,4_7triatsolo/5 , l-b7kinatsolin-5 (1H) onia (23 g) ja 1-m-kloorifenyylipiperatsiinia (25 g) dimetyyliformamidissa 15 69307 (400 ml), lämmitetään 110 C:ssa 15 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan kloroformilla (1,5 1). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin tislataan pois vakuumissa.

5 Jäännös liuotetaan metanoliin ja saatua liuosta kä sitellään kloorivedyn etyyliasetaattiliuoksen kanssa tuotteen hydrokloridisuolan saostamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen ja pestään metanolilla. Raakatuote puhdistetaan kiehuttamalla metanolissa (1 litra). Saatu seos jääh-10 dytetään ja tuote suodatetaan erilleen. Saanto 31,5 g.

Esimerkki 3 1- {4-/3-etoksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli/butyyli}-7-metyyli/l,2,4/triatsolo/5 ,l-b7kinatsolin-5(1H)oni-di-hydrokloridi 15 Vaihe A 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)-6-metyy- likinatsolin-4(3H)oni 3-amino-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onia (20 g) sekoitetaan 4-aminobutanolissa (100 ml) 175°C:ssa 24 tuntia. Pääosa 4-aminobutanolista tislataan sitten pois 20 vakuumissa ja jäännös laimennetaan vedellä tuotteen kiteyt-tämiseksi, joka suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan. Saanto 16,2 g.

Vaihe B 1-(4-hydroksibutyyli)-7-metyyli/l,2,4/-triatsolo/5,l-b7kinatsolin-5(1H)oni 25 Seosta, jossa on 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)- 6-metyyli-kinatsolin-4(3H)onia (15 g), dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (10 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,5 g), kiehutetaan kuivassa tolueenissa (250 ml), kunnes dimetyyliamiinin kehittyminen on lakannut (noin 24 h). Tuo-30 te kiteytyy erilleen jäähdytettäessä ja suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 14 g.

Vaihe C 1-(4-klooributyyli)-7-metyyli/l,2,4/triat-solo/5 ,l-b/kinatsolin-5(1H)oni

Vaiheessa B valmistettua hydroksiyhdistettä (12 g) 35 sekoitetaan tionyylikloridin (12 ml) kanssa kloroformissa (500 ml) kiehuttaen 20 tuntia, minkä jälkeen tlc-analyysi osoittaa reaktion päättyneen. Kuumaa seosta sekoitetaan 16 69307 samantilavuisen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, kunnes kiinteä aines on liuennut. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan tuotetta, joka suodatetaan erilleen, pestään eette-5 rillä ja kuivataan. Saanto 8,8 g.

Vaihe D l-£4-/4-etoksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli7-butyyli}-7-metyyli/l,2,4/triatsolo/5,l-b/kinatsolin-5(1H) -oni-hydrokloridi

Seosta, jossa on vaiheessa C saatua klooriyhdistettä 10 (8 g) ja etyylipiperatsiini-l-karboksylaattia (8 g) dimet- yyliformamidissa (20 ml), lämmitetään 100°C:ssa kahdeksan tuntia ja sen jälkeen laimennetaan kloroformilla (50 ml). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuo-15 tetaan metanoliin ja saatua liuosta käsitellään väkevän suolahapon (8 ml) kanssa tuotteen hydrokloridisuolan saos-tamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen, pestään metan-olilla ja kuivataan. Saanto 7,6 g.

3-amino-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onia 20 voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 2-merkapto-3,6-cimetyylikinatsolin-4(3H)onia, 2-kloo-ri-6-metyylikinatsolin-4-olia, 2-hydratsiino-6-metyylikin-atsolin-4-olia tai 2-merkapto-6-metyylikinatsolin-4-olia sekoitetaan hydratsiinihydraatissa (5 til.) kiehuttaen 24 25 tuntia. Saatu seos laimennetaan vedellä (5 til.) ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-ami-no-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onin saanto 95 %.

Esimerkit 4-42 50 Käyttämällä samanlaisia menetelmiä, joita on selos tettu esimerkissä 1, valmistettiin seuraavassa taulukossa mainittuja tuotteita.

2-hydratsiino-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 35 Vaihe A 2-kloori-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliini Jäähdytetty seos, jossa on väkevää rikkihappoa (70 ml) ja väkevää typpihappoa (35 ml), lisätään tiputtamal- 69307 la jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-kloori- 4-hydroksikinatsoliinia (90 g) (J. Chem. Soc., 1947, 775) väkevässä rikkihapossa (270 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy välillä 5-10°C. Sekoittamista jatke-5 taan, kunnes reaktioseos on saavuttanut huoneen lämpötilan, minkä jälkeen se kaadetaan murskattuihin jäihin. Näin saostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään hyvin vedellä ja käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe B 2-hydratsiino-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliini 10 Edellisessä vaiheessa saatu märkä tuote liuotetaan seokseen, jossa on hydratsiinihydraattia (90 ml) ja vettä (900 ml), ja saatua seosta sekoitetaan 90-100°C:ssa, kunnes tapahtuu kiteytyminen. Saadun seoksen annetaan jäähtyä ja hydratsiinoyhdiste suodatetaan erilleen, pestään vedellä 15 ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 97,2 g korkealla sulavaa, oranssinväristä kiteistä kiinteää ainetta.

18 ' ' 69307 Γ __ X η ^ Kaava / ^ /^Λ C„H„NfOCl,

1,2 Η 4 -N Ν —\\ ) ) 23 25 G

\_/ 2HC1,H2o 5 /“Λ C1 3 2-Me A -N N - C02Et C21H28N6°3 ^-f 2HC11 ^20 / \/°H °9,Η07Νς°·>, 4 H 4 -N )COv 24 27 5 2 \_/ |(3| 2HC1,M20 5 H 4 023H32N6O.2HCl / \ /PS\ C22H23N6OC1' 6 H 3 -N_2HC1,2H20 Γ~ \ C1 C17H21N5°' 2 H 3 -N_^ 2HC1,%H20 / \/^/-\ ^23^25^5^2' 8 H 3 2HC1 9 H 3 „/CII2'CH3 C16H21N5°2' ^ch2-ch2-oh 2hci,%h2o / \ />-A C23H24N7°3C1 25 10 7-N°2 4 _/< \W/ / \ /^\C1 C24H27N0OC1- 11 H 5 -N^_N -(1)) 2HC1,1,1/2H20 30 / \ ^19^25^5^' 12 H 5 -\J 2Sciiw2H20 _I_I_^_ '9 69307 -—--

Esim. y „ — N ^ x n \r2 Kaava 13 7"N02 3 ( \_f0\ C22H22N7°3C1· hc1 5 14 H 3 / \ Cl C19H24N6°3 VJ-™2"' 2HC1-H2° 15 " 11 / \ C20H26N6°3 N N' —CO» Et \_/ 2 2HC1.H20 /-\ 10 16 H 4 N N, —COjPr C21H28N6°2

\_/ 2HC1, 1/2 H O

/-\ 17 H 4 { Ν,-COBu C22H30N6°3 \-/ 2HC1, 1/2 H20 15 1Π H 4 / I^-C02isoBa C22H30N6°3 V_/ 2HC1, 1/2 H20

19 H 4 Ν'—Me CirH0.NrO

\ / 18 24 6 N-f 2HC1, 2H20 20 o /" \ 20 H 4 N NX-CH2CH20H C^H^NgO.,

'-/ 3HC1, 1/2 HjO

21 H 4 / N'-CHO C18H22N6°2 25 ^^ 2HC1 22 H 4 *( C17H22NG° \_/ 2HC1 30 23 7"Me 4 <( }-/θ\ C24H2VN6OC1 N_/ \_/ 2hci, h2o / \ ^ Sqi 24 H 4 N \ ^18^23^5^’ \_/ 2HC1, H20

25 7-Me 4 N N - C0„Pr C97HinNrA

35 \___/ 2 2HC1 69307 20 —

Esim. X n -N Kaava ____^__ / \ C23H32N6°3 5 26 7-Me 4 N N-CO-isoBu 2HC1, 1/2 H»0 \_/ 2

7 X C H N O

27 7'Me 4 Nn 3HCl"l .5/2 H20 / λ 28 7-Me 4 N N-CH2CH2OH C20H28N6°2 ^=7 3HC1, 1/2 H20 29 7-Me 4 N N-CHO N n \_/ C19H24N6°2 . / uh C18H24N6° 30 7-Me 4 NH 3HC1, Ho0 15 ,=^ 31 7"Me 4 N\_J,-COCH3 2HC1,1.1/2 H20 /r\ C23H24N6OCl2 32 8-C1 4 N _N \XV/ 2HC1 20 / V ^ C?0H7^Nfi°TC1 33 8‘C1 4 N\_/'C02Et HC1, 1/2 H20

/ ^ ConH N O

34 7-Me 3 NN - C02Et 2HC1 25 / ^19^24^6^3 35 H 4 N -C02Me 2^cl7i / \ C H N,0 36 7"Me 4 N^J1-C02Me 2HC1, 1/2 H20 30 37 H 4 / \/0Vci C23H25N6° C1 \_/\^7 3HC1, 1/3 H2° j_!_|_J____ tl 69307

Esim. Analyysi Uusintakiteytykses- laskettu/saatu Sp. C sä käytetty liuotin C % H % Cl % N % 1,2 52,33 5,57 19,67 15,92 222-5° metanoli 52.2 5,5 19,7 15,9 5 3 51,01 6,32 17,00 228-30° 50.6 6,3 16,9 4 6,15 13,95 13,77 221-3° etyyliasetaatti/ 6,1 13,8 13,9 metanoli 5 223-5° in 6 49,68 5,45 20,00 15,79 237-8° etanoli 49.3 5,4 19,6 15,7 7 51,91 6,10 18,03 17,80 245-7° etyyliasetaatti/ 51.9 6,0 17,8 metanoli 8 57,99 5,71 14,88 14,70 210° etyyliasetaatti/ 57.7 5,8 14,7 metanoli 9 48,36 6,08 17,84 17,62 170-5° etyyliasetaatti/ 48.3 5,6 17,6 metanoli 10 186,9° 11 52,32 5,86 19,30 15,25 226-8° etyyliasetaatti/ 52.3 5,9 18,5 15,5 metanoli 12 51,93 6,88 16,14 15,94 216-8° etyyliasetaatti/ 2Q 52,0 6,7 15,4 16,3 metanoli 13 52,39 4,59 14,06 19,44 275° 52.3 4,5 1 4,1 1 9 , 1 (haj . ) 14 48,01 5,94 14,92 17,68 222-4° 47.9 5,6 14,5 17,6 (haj.) 15 49,7 6,19 14,49 17,17 234-5° 25 49,0 5,8 14,5 17,1 (haj.) 16 51,02 6,32 14,34 17,00 230-2° etyyliasetaatti/ 51,0 6,3 14,2 17,0 (haj.) metanoli 17 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° etyyliasetaatti/ 51.6 6,6 13,5 16,5 (haj.) metanoli 18 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° etyyliasetaatti/ 2Q 52,2 6,5 14,0 16,7 (haj.) metanoli 19 48,11 6,73 15,78 18,70 235-7° 47.6 6,6 15,9 18,4 20 46,68 6,19 21,76 17,19 235-7° 46.3 5,9 21,1 17,0 21 218-20°

35 (ha=>J

22 220-2° etyyliasetaatti/ (haj.) metanoli 22 \- 69307

Esim. Analyysi Uusintakiteytykses- laskettu/saatu Sp. C sä käytetty liuotin C % H % Cl% N % 23 53,48 5,25 19,73 15,60 216-9° 53.5 5,7 19,0 15,9 f* 24 51,93 6,53 17,03 16,82 231-5° etyyliasetaatti/ 52.0 6,0 16,2 17,7 metanoli 26 52,87 6,70 13,60 16,09 244-6° etyyliasetaatti/ 52.9 6,5 13,3 16,1 metanoli 27 46,50 6,57 17,12 240-2° 46.9 6,5 17,4 10 28 47,77 6,42 16,71 244-6° 47.7 6,1 16,7 29 61,21 6,58 22,55 225-7° (vapaaemäksen ana- 61.0 6,5 22,5 lyysi) 30 46,20 6,26 17,97 250,3° 46.1 6,3 18,0 15 31 50,00 6,04 17,50 227-30° etyyliasetaatti/ 50.1 5,9 17,6 metanoli 32 50,74 4,78 26,10 15,44 235-7° 50.5 4,8 26,1 15,5 33 50,25 5,69 17,57 233-5° 50.7 5,7 17,6

20 34 50,96 6,00 15,04 17,83 226-8° etyyliasetaatti/ I

50.9 6,0 15,0 17,9 (haj.) metanoli 35 215° (haj.) 36 50,00 6,04 17,50 222-5° etyyliasetaatti/ 50.1 5,9 17,6 metanoli 25 37 50,02 5,23 25,67 15,22 230-1° 50.2 5,2 25,4 15,4 (haj.)

Claims

23 ' 'Γ ' ' 69307 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolo-2,4j£B, 1 -b_7kintasolin-5 (1H) -onien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I) (CH,) -N I 2n \r2 ,o x o 15 jossa X on vety, metyyli, kloori tai nitro; n on 3, 4 tai 5; ja R.j ja 1*2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat _j.-alkyyli- tai hydroksialkyyliradikaalia, tai muodos-20 tavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piper idyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai fenyylillä 4-asemassa, tai ne muodostavat yhdessä pi-peratsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu C^_^-alkyyli-, _^-alkanoyyli-, C^_^-hydroksialkyyli-, C^g-25 sykloalkyyli-, C2_6-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai kloori-fenyyliradikaalilla 4-asemassa, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että joko yhdiste, jonka kaava on (VI) 30 /Ny«HNH2 x~t l l x (VI) Π NH- 0 2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 35 yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII) 24 ’ 69307 NH0-(CH„) -OH (VII) 2. n 5 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) NH"<CH2)n_0H 10 *4 T " r ^NH0 (V) O 1 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 15 yhdiste (V) saatetaan reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) jCH2> n”0H
20 X "f li ! ) N^N7 (IV) O jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa 25 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (II) (CH_) -Hai n i 2 n X N ^ (II) 30 ^ ^ ’ jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatornia, tai yhdiste, jonka kaava on (XI) II. 25 69307 / N x / NHNH2 X (XI) 5 °H jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (X) 10 VNH \ x— |! i n T (X. 15 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (X) saatetaan reagoimaan alkalisen aineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 20 ^ ΝΗχ * kT Γ > ^ N ' (VIII) O 25 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (VIII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IX)
30 Hal -(CH0) -Hal0 (IX) Ί 2 n 2 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal1 ja Hal2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat kloori-, bromi- tai jodiatomia,jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdis-35 te, joka saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) 26 '· ' " 69307 ^R1 H-N ^ (III) R2 5 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 27 69307 ' Förfarande för framställning av terapeutiskt användba-ra triazolo^l ,2, 1-b/kinazolin-5 (1H) -oner med formeln 5 (I) XRl !CH2'n-N\ (I) I R, - - rrn o väri
15 X är väte, metyl, klor eller nitro; n är 3, 4 eller 5; och R.| och R2, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en C^_5~alkyl- eller hydroxialkylradikal, eller bildar till-sainmans med den kväveatom, vilken de är bundna vid, en pipe-20 ridylradikal, vilken kan vara substituerad med hydroxi eller fenyl i 4-ställningen, eller de bildar tillsammans en pipe-razinylradikal, vilken kan vara substituerad med en alkyl-, _5~alkanoyl-, _5-hydroxialkyl-, C3_6-cykloalk- yl, C2_6-alkoxikarbonyl-, fenyl- eller klorfenylradikal i 4-25 ställningen, och syraadditionssalter därav, kännetecknat där-av, att en förening med formeln (VI)
30 X [ T T (VI) O NH2 väri X har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening 35 med formeln (VII) 28 - . . ' - 69307 NH--(CH0) -oh (VII) * 2 n 5 väri n har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening raed formeln (V) 10. r"YNV-NH-(CH2)n-OH (V) o nh2 15 väri X och n har ovan angiven betydelse, varefter föreningen med formeln (V) omsätts med ett medel, för ringbildning för erhällande av en förening med formeln (IV) (CH0) -OH | L· Π 20 x 4 i I 4 (m väri X och n har ovan angiven betydelse, varefter föreningen 25 med formeln (IV) omsätts med ett halogenerande medel för erhällande av en förening med formeln (n) (CH„) - Hai | 4U Π 30 4Ϊ i > m’ ^ V - o väri X och n har ovan angiven betydelse och Hai betecknar en klor-, brom- eller jodatom» eller en förening med formeln 35 (XI) il 29 : ·' ·> · · 6930 7 N^NHNH2 x4 1 4 ,xi) 5 OH väri X har ovan angiven betydelse, omsätts med ett medel för ringbildning för erhällande av en förening med formeln (X) 10 .. N . JNR xt ]l '' /» 0 15 väri X har angiven betydelse, varefter föreningen med formeln (V) omsätts med ett alkaliskt medel för erhällande av en förening med formeln (VIII) N^NH \
20 X —- ί I 2> ^ iVIII) o väri X har ovan angiven betydelse, varefter föreningen med 25 formeln (VIII) omsätts med en förening med formeln (IX) Hal1-(CH2)n-Hal2 (IX) väri n har ovan angiven betydelse ooh Hal^ och Hal2, vilka 30 kan vara lika eller olika, betecknar en klor-, brom- eller jodatom, varvid erhälls en förening med formeln (II), vil-ken omsätts med en förening med formeln (III)