HU182609B - Process for preparing triazolo-quinazolinone derivatives - Google Patents

Process for preparing triazolo-quinazolinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182609B
HU182609B HU81356A HU35681A HU182609B HU 182609 B HU182609 B HU 182609B HU 81356 A HU81356 A HU 81356A HU 35681 A HU35681 A HU 35681A HU 182609 B HU182609 B HU 182609B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
piperazin
reacting
defined above
Prior art date
Application number
HU81356A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Westwood
Wilfred R Tully
Robert Murdoch
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU182609B publication Critical patent/HU182609B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új triazolo-kinazolinon-származckok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Λζ (I) általános képletben
X jelentése hidrogén vagy halogénatom, pl.
thior,- klór- vagy brómatom, nitro-, trifluormetil- vagy metilcsoport, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5 és
R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil- vagy hidroxialkil-csoportot vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy, adott esetben a 4-helyzetben hidroxil- és fenilcsoporttal helyettesített piperidinocsoportot vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben halogén-fenil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4—6 szénatomos ciklo-alkil-, 1—5 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, alkanoil-, di(rövidszénláncú alkiljkarbamoil-, (rövidszénláncú alkilj-karbamoil-, (rövidszénláncú alkilj-tiokarbamoilvagy (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-csoporttal helyettesített piperazinocsoportot képvisel.
Ha R, és/vagy R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, akkor ez pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, terc-butil- vagy pentilcsoport lehet.
Ha R, és/vagy R2 jelentése 1—5 szénatomos hidroxialkil-csoport, akkor ez pl. hidroxi-propil-, hidroxibutil-, hidroxi-pentil- vagy előnyösen hidroxi-etilcsoport lehet .
Az R, és R.z jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidino- vagy piperazinocsoport lehet, amelyeken az adott esetben jelenlevő-szubsztituensek például az alábbiak lehetnek: hidroxil-, metil-, etil- és hidroxi-etil-csoport; 4—6 szénatomos cikloalkil-csoport pl. ciklohexilcsoport; forrni]-, acetil-, 1—5 szénatomos mono- vagy dialkil-karhamoil- vagy tio-karhamoil- és 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; metoxi-karbonil-, etoxi-karboni]-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és izo-butoxi-karbonil-csoport; végül halogénfenil- vagy fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sók, pl. hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval vagy aszparginsavval, alkánszulfonsavakkal, pl. metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, arilszulfonsavakkal, pl. benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, vagy aril-karbonsavakkal, pl. benzoesavval alkotott sók. A savaddíciós sók pl. dihidrogén-kloridok is lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős gyógyászati hatással rendelkeznek, így hisztamin hatást gátló és bronchospazmolitikus hatással.
Megjegyezzük, hogy a fenti savakkal alkotott savaddíciós sók gyógyászatilag alkalmas, fiziológiailag összeférhető sók, de ez a sor nem teljes, tehát az (I) általános képletű vegyületekkel más savak is alkothatnak fiziológiailag összeférhető sót.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösen használhatók azok, amelyeknél X jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport, n jelentése 3, 4 vagy 5 és és R., jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt adott esetben 4—6 szénatomos cikloalkil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy halogén-fenilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport. A fenti előnyösen használt vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rp valamint R., jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt 4-(klór-fenil)-piperazin1-il- vagy 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il-csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen kedveltek az alábbiak :
l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il ]-hutil}- [ 1,2,4] triazolo[5,l-b] kinazolin-5(lH)-on, l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}[l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on, l-{4- (4-(etoxi-karbonil )-piperazin-1 - il ]-butil}-7metil-[l,2,4]tirazolo[5,l-bjkinazolin-5(lH)-on, l-{3-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-propil}-7nietil-[l,2,4]triazolo[5,l-b'|kinazolin-5(lH)-on, valamint ezek savaddíciós sói, elsősorban a dihidrokloridok.
Az (T) általános képletű vegyületeket például az alábbi, a találmány tárgyát képező eljárással állíthatók elő:
A (II) általános képletű vegyületet, mely képletben X és n jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, brómvagj' jódatom, valamely (III) általános képletű vegyülettel, a képletben Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk.
A reakció kivitelezésénél például úgy járunk el, hogy a reagenseket 15 órán át 110 °C-on tartjuk, inért oldószer, pl. dimetil-formamid jelenlétében. Kívánt esetben a reakcióelegyhez kondenzálószert, pl. piridint vagy trietanol-amint adunk.
A (II) általános képletű vegyületek is újak, előállításuk a találmány részét képezi.
A (II) általános képletű vegyületek előállításánál például úgy járunk el, hogy a valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben X és n jelentése a fenti, X jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy metil-csoport, halogénezőszerrel, például foszfor-halogeniddel vagy tionil-kloriddal, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával inért oldószer pl. halogénezett szénhidrogén, mint diklór-etán, vagy éter, mint tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek szintén újak és úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, a képletben X és n jelentése a fenti, förmilezőszerrel reagáltatunk. Az előnyösen használt formilezőszer dimetil-formamid-dimetil-acetál vagy dimetil-formamid-dietil-acetál, melyeket visszafolyató hűtő alkalmazásával szénhidrogén-oldószer, előnyösen toluol jelenlétében használunk. Előnyös továbbá valamely sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenléte is.
-2182609
További formilezőszerként használható például a trimetil-ortoformiát, trietil-ortoformiát, hangyasav és dimetil-formamid egy alkalmas savkloriddal, pl. benzoilkloriddal együtt. Vigyázni kell azonban arra, hogy az oldalláncban levő alkoholcsoporttal a mellékreakciókat elkerüljük.
Az (V) általános képletű vegyületek szintén újak és úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletű, a képletben n jelentése a fenti, vegyülettel előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 160 °C-on reagáltatunk, ezen a hőmérsékleten a reakció 3 nap alatt végbemegy.
A (II) általános képletű vegyületek másik előállítási lehetősége a b) eljárás része, mely szerint valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, valamely (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben n jelentése a fenti és Halj, valamint Hal2 — melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek — jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk.
így például, amennyiben Hal a (II) általános képletű vegyületben klóratomot jelent, a (IX) általános képletű vegyület előnyösen egy klór-bróm-alkán, azaz Halj és Hal2 szubsztituensek közül az egyik brómatomot, a másik klóratomot jelent. A reakciót előnyösen bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Még előnyösebb, ha a kálium-karbonátot oldószer, pl. aceton jelenlétében használjuk és visszafolyató hűtőt alkalmazunk.
A (VIII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, alkáli hatóanyaggal, pl. alkálifém-hidroxiddal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, előnyösen 0,5 mól nátrium-hidroxiddal hozzuk érintkezésbe.
Az [l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-ont [azaz az olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom] az irodalomban már leírták (J. Chem. Soc. Perkin II. 1979, 420), a reakció az A reakció vázlaton szemléltetett módon megy végbe. A többi (VIII) általános képletű vegyület azonban új.
A (X) általános képletű vegyületek is újak és előállíthatok oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése a fenti, formilezőszerrel reagáltatunk. Formilezőszerként előnyösen használható a dimetil-formamid, valamint egy gyenge karbonsav halogenidje, például 4-nél nem kisebb pka értékkel rendelkező savé, így az acetil- vagy benzoil-halogenid, mint pl. a benzoil-klorid. Ebben az esetben visszafolyató hűtőt alkalmazunk a reakció kivitelezése során. Ha X jelentése nitrocsoport, a formilezőszer előnyösen trimetil-ortoformiát. Természetesen más formilezőszerek is használhatók akkor, ha ezek nem lépnek reakcióba a molekula más részeivel.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy kapjuk, hogy azokat savval, célszerűen annak sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. Kívánt esetben ezeket a savaddíciós sókat a fent leírt reakció4 val kapott bázisból közvetlenül is elérhetjük a bázis elkülönítése nélkül.
A (VI) általános képletű vegyületeket a 3 755 582 sz .Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított 2-alkoxi-3-minokinazolin(3H)-4-on és hidrazin-hidrát egymásrahatásával kaphatjuk meg. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése nitrocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy előzőleg szulfonitráló eleggyel kezelt 2-klór-4-hidroxi-kinazolin-oldatot enyhe körülmények között hidrazin-hidráttal reagáltatunk. A többi (XI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-klór-4-oxo-(3H)-kinazolint [lásd Hess cikkében, L. Med. Chem. 11, 135, (1968)] enyhe körülmények között hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj és R2 jelentése a közrezárt nitrogénatommal együtt 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített piperazin-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogénezett cikloalkánt 1-benzil-piperazinnal reagáltatjuk, majd a benzilcsoportot célszerűen katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
A kiindulási anyagok előállítását a példákban közöljük.
Mint már az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Az általunk vizsgált vegyületek hisztaminhatást gátló és bronchospazmolitikus tulajdonságúak. E vegyületeket asztma, bronchitisz és allergiás rendellenességek kezelésére lehet használni.
A vegyületek farmakológiai hatását a következőkben leírtak szerint vizsgáltuk:
Farmakológiai vizsgálat
A) A vegyületek hatása a hisztamin okozta hörgőszűkületre altatott tengerimalacoknál
300—400 g-os hím tengerimalacokat egy éjszakán át tartó éheztetés után uretán i. p. adagolásával (0,7 ml/100 g) elaltattunk. Az előkészítést a Konsett és Rossler által leírt módszer szerint végeztük, minden állatot elláttunk egy 4—6 ml lökettérfogatú dugattyús légszivattyúval. A percenkénti löketszám 80 volt, ezáltal biztosítottuk a 7,5 cm vízoszlop nyomású tüdőfelfújást.
A vérnyomást a jobb nyaki ütőérbe helyezett tű segítségével mértük. A tűt egy Statham típusú vérnyomás jelátalakítóhoz kapcsoltuk és a jelet Devices M2 típusú regisztráló segítségével regisztráltuk.
A hatóanyagokat a bal oldali nyaki vénába fecskendeztük be és 0,1 ml 0,95%-os desztillált vizes NaCloldattal beöblítettük. A vizsgálandó vegyületet közvetlenül a hisztamin beadása előtt adtuk be. A légzésben bekövetkező változásokat egy különbségképző jelátalakítón keresztül SE 905 típusú transzduktor/ konverterre kapcsoltuk, majd egy Devices M2 típusú kijelzőberendezéssel regisztráltuk. [Irodalom: Kon-3182609 zett, H. és Roseler, R.: Arch. Exp. Path, Pharmakol.
1195 71, (1940)1Az I. táblázatban azt a hatásos adagot (ED^) tüntettük fel minden vizsgálandó vegyület esetén, amely a hisztamin okozta tiidőtérfogat-csökkenés 50%-os 5 megszii ntetősét eredményezte.
1. táblázat
A felhasznált vegyületet EDM (mg/kg) eredményező példa sorszáma
1,2 3 4 5 6 7 0,02 0,008 0,3 0,9 0,03 0,3 15 20
8 2,0
10 0,1
11 0,05
12 1,0
15 0,05 25
24 0,7
34 0,01
Mint az 1. táblázat adataiból látható, az 1., 2. és 3. példa szerint előállított vegyületek nagyon hatásosak a hisztamin tüdőszűkítő hatásával szemben.
B) A tengerimalacok kivágott légcsöveire gyakorolt hatás
A tengerimalacokat a nyak hátsó részére mért ütéssel megöltük és a légcsövüket kimetszettük, majd csigavonalban bemetszettük és 37 °C-os Krebs Hensenheit oldatba tettük és az oldatot folyamatosan 95%
O2 + 5(',, CO2 gézeleggvel átfúvattiik. A megfelelő ha- 40 tást hisztaminnal váltottuk ki.
A 2. táblázatban azt a hatásos adagot (El)^) tüntettük fel, minden vizsgálandó vegyület esetében, amely a tengerimalac légcsövének összehúzódását
50%,-kai csökkentette.
Az 1. és 2. példa szerint előállított vegyület hatékony ellenszere a hisztamin okozta összehúzódásnak ; az antagonisztikus hatás nagyon elnyújtott és a vegyület kimosása után 30 perccel is megfigyelhető volt.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóik gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatók. A gyógyászati készítmény, mely lehet szilárd vagy folyadék, tartalmaz legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokat. A fenti hatóanyagot adott esetben más hatóanyaggal együtt is tartalmazhatja a gyógyászati készítmény. A készítmények lehetnek orális, rektális vagy parenterális (beleértve a helyi alkalmazást is) felhasználásra alkalmasak. Az elpnyös kikészítési alakok: tabletta, drazsé, zselatin kapszula, granulátum, aeroszol, kúp, oldat és injekció.
A hatóanyagok a gyógyászatban szokásosan használt hordozóanyagokba ágyazhatok be, így például talkumba, gumiarábikumba, iktózba, keményítőbe magnézium-sztearátba, kakaóvajba, vizes és nem vizes hordozóanyagokba, állati vagy növényi eredetű zsírokba, paraffinszármazékokba, glikolokba, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekbe és/vagy tartósítószerekbe.
A készítmények előnyösen olyan adagolási egységekben készíthetők ki, amelyekben egy egység tartal30 mázzá a megfelelő mennyiségű hatóanyagot. Az alkalmas adagolási egység felnőtteknek 1—1000 mg, előnyösen 1—500 mg hatóanyagot tartalmaz. Az orálisan alkalmazott napi adag, mely a vegyülettől, a kezelt személvtől és a panasztól függ, felnőttek esetében 1 és 35 1000 mg között változhat.
A találmányt az alábbi példákkal támasztjuk alá:
I. példa
-{4- (4-(m-klór-fenil )-piperazin- l-il]-butil}-triazoloII, 2,4)(5,1-b Jkinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid (a) eljárás)
A lépés: 3-amino-2-(4-hidroxi-butiI-amino)-kinazolin4(3H)-on
2. i táblázat 16 g 3-Amino-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-ont 48
ml 4-amino-butanollal kevertünk 160 °C-on 3 napig.
A felhasznált vegyületet ECm (Pg/ml) 50 A 4-amino-butanol nagyobb részét vákuumban le-
eredményező példa desztilláltuk és a maradékot vízzel hígítottuk. A ka-
sorszáma pott keveréket beoltottuk és egy éjszakán keresztül
0 °C-on állni hagytuk annak érdekében, hogy a kívánt
1,2 0,1 termék kikristályosodjon. A terméket ezután leszűr-
4 34 55 tűk, mostuk és szárítottuk. Hozam: 12,05 g.
5 10,2
6 0,25
7 15
12 16
24 36 60
-4182609
B lépés: l-(4-hidroxi-butil)-triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on g 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-4-(3H)-on, 15 g dimetil-formamid-dimetil-acetál és 2 g p-toluolszulfonsav elegyét visszafolyató hűtőt alkalmazva forraltuk 230 ml száraz toluolban a dimetil-amin képződésének befejeződéséig (kb. 8 óra). A hűtéskor kikristályosodó terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam: 22,8 g.
C lépés: l-(4-kIór-butil)-triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on g a B lépésben előállított vegyületet és 13,5 ml tionil-kloridot állandó keverés mellett 500 ml száraz diklór-etánban 6,5 órán át forraltunk visszafolyató hűtő feltéttel ellátott edényben. A fenti idő eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás/vizsgálat a reakció befejeződését igazolta. A kapott reakciókeveréket lehűtött ük, azonos mennyiségű nátriumkarbonáttal elegyítettük és a szilárd anyag feloldódásáig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, MgSO4-on szárítottuk, majd 100 ml-re bepároltuk, mikor is a termék kezdett kikristályosodni. 100 ml éter hozzáadását követően a keveréket lehűtöttük. Az így képződött terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam: 22,5 g.
D lépés: l-{4-[-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}triazolo [ 1,2,4 ] [5,1-b ]kinazolin-5( lH)-on-dihidroklorid g C lépésben előállított klór-vegyület, l-(m-klórfenilj-piperazin és 400 ml formamid elegyét 110 °C-on tartottunk 15 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtöttük és 1,5 1 kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot vízzel háromszor átmostuk, MgSO4-on szárítottuk, majd az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot metanollal feloldottuk és az oldatot hidrogén-klorid és etilacetát elegyével kezeltük, a termék hidrogén-klorid-sójának kicsapása érdekében. A terméket leszűrtük és metanollal mostuk. A nyers terméket 1 liter metanolban visszafolyató hűtő alatt történő forralással tisztítottuk. A keveréket lehűtöttük és a terméket leszűrtük. Hozam: 31,5 g.
A 3-amino-2-hidrazino-kinozolin-4(3H)-ont például az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
3-metil-2-merkapto-kinazolin-4(3H)-on- (lásd a 2 539 396 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban),
2-klór-4-hidroxi-kinazolint [J. Chem. Soc. 775, (1974)] vagy 2-hidrazino-4-hidroxi-kinazolint [Bull. Soc. Chem. Belge 68, 220 (1959)] alkalmazva, a klórvegyületet pl. ötszörös térfogatú hidrazin-hidráttal keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forralunk mindaddig, amíg az amin keletkezése befejeződik (kb. 5 óra). A kapott reakciókeveréket kissé lehűtjük, ötszörös térfogatú vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott terméket leszűrjük, vizzel, majd metanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 70—75%.
A 2-klór-4-hidroxi-kinazolint az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
a) 978 g izatinanhidridet 150 °C-on 720 g karbamid és 1 liter dimetil-formamid keverékébe adagolunk, kis mennyiségekben, állandó keverés mellett. A hőmérsékletet 180°C-ra emeljük az ammóniafejlődés megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük. Amilyen gyorsan csak lehet, 1 liter vizet, majd 1 liter metanolt adunk a lehűlő reakcióelegyhez. A kapott meleg elegyet 1 órán keresztül keverjük majd a kapott kinazolin-2,4-diont leszűrjük, vízzel és metanollal mossuk.
A termék tisztítását úgy végezzük, hogy 2—3-szoros térfogatú meleg dimetil-formamiddal elkeverjük, szűrjük és metanollal mossuk. Hozam: 747 g.
b) 300 g kinazolin-2,4-dion, 150, ml N,N-dinietilanilin és 1 liter foszforil-klorid keverékét 5,5 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, kissé lehűtjük és élénk keverés mellett tört jégre öntjük. A jéghideg keveréket leszűrjük és a kapott terméket jeges vízzel savmentesre mossuk. Az így kapott nedves terméket 2,25 liter 2 normál vizes nátriumhidroxiddal keverjük, majd a reakciókeveréket addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk (kb. 3 óra). Az oldatot leszűrjük, a szűrletet a termék kicsapása céljából jégecettel semlegesítjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 263 g 2-klór-4-hidroxi-kinazolint kapunk.
134 g 2-klór-4-hidroxi-kmazolint és 670 ml hidrazinhidrátot állandó keverés mellett és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltunk az ammónia fejlődésének megszűnéséig (kb. 5 óra). A kapott keveréket kissé lehűtöttük, 670 ml vízzel hígítottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A terméket leszűrtük, vízzel, majd metanollal mostuk és szárítottuk. így 101,5 g
3-amino-2-hidrazino-kinazoIin-4(3H)-ont kaptunk.
2. példa l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}-triazolo[ 1,2,4 ] [5,1-b ]kinazolin-5( lH)-on-dihidroklor id (b) eljárás)
A lépés: triazolo [1,2,4][3,4-b] kinazolin-5(lH)-on g 2-hidrazino-4-hidroxi-kinazolint 40 ml dimetilformamid és 20 g benzoilklorid állandóan kevert oldatához adtuk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk addig, amíg tiszta oldatot kaptunk, majd az oldatot vízbe öntöttük. A kicsapódott terméket leszűrtük, vízzel és metanollal mostuk, végül szárítottuk. Hozam: 8 g.
B lépés: triazolo[l,2,4][5,l-b]kinazolin-5(lH)-on
Az A lépésben kapott triazolo[l,2,4][3,4-b]kinazolin-5(lH)-ont 1 mól 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid-5182609 dal kevertük 90 °C-on annyi ideig, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését jelezte. A kapott oldatot lehűtöttük és ecetsavval savanyítottuk. A kicsapódott terméket szűrtük, vízzel és metanollal mostuk, majd szárítottuk. Hozam: 100%.
C lépés: l-(4-klór-butil)-[l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on
A B lépésben kapott [l,2,4]triazolo[5,l-b]kinazolin-5(lH)-ont 4-bróm-klór-butánnal alkileztünk nátriumhidrid és dimetil-formamid vágj’ refluxáltatott aceton és káliumkarbonát keverékében. Mindkét esetben az 1 és 3 helyzetben szubsztituált terméket kaptuk, amelyeket alumíniumoxid oszlopon választottunk el. A 3-izomert kloroform és 60—80 °C forráspontú benzin 1:1 arányú elegyével, majd az 1-izomert kloroformmal futtattuk. Hozam az 1-izomerből: 20— 30%.
D lépés: l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}[l,2,4]triazolo-[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid
A C lépésben kapott l-(4-klór-butiI)-[l,2,4]triazolo[5,l-b]-kinazolin-5(lH)-on 23 g-ját és 25 g l-(m-klórfenilj-piperazint 400 ml dimetil-formamidban 110 °Con tartottunk 15 órán keresztül, ezt követően a reakcióelegyet lehűtöttük és 1,5 liter kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot háromszor mostuk vízzel. MgSO4-on szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk.
A maradékot metanolban oldottuk és a kapott oldatot etil-acetátban oldott hidrogén-kloriddal kezeltük, így a termék hidrogénkloriddal alkotott sója csapadék formájában kivált. A csapadékot szűrtük és metanollal mostuk. A nyers terméket 1 liter metanolban forralva visszafolyató hűtő alatt tisztítottuk. A kapott keveréket lehűtöttük és szűrtük. Hozam : 31,5 g.
3. példa l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7metil-[I,2,4]triazolo-[5,l-b]kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid
A lépés: 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-6-metilkinazolin-4(3H)-on g 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)ont 100 ml 4-amino-butanollal reagáltatunk 175 °C-on 24 órán keresztül állandó keverés mellett. A fölös 4amino-butanolt vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot vízzel hígítottuk, a kikristályosodó terméket leszűrtük, mostuk és szárítottuk. Hozam: 16,2 g.
B lépés: l-(4-hidroxi-butil)-7-metilll,2,4]triazolo[5,Ιό ]kinazolin-5( 1H )-on g 3-amino-2-(4-hidroxi-butil-amino)-6-metil-kinazolin-4(3H)-ont, 10 g dimetil-formamid-dimetilacetált és 1,5 g p-toluolszulfonsavat 250 ml száraz toluolban forraltunk visszafolyó hűtő alatt a dimetilamin fejlődésének megszűnéséig (kb. 24 óra). A termék hűtésre kikristályosodott, ekkor leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam: 14 g.
C lépés: l-(4-klór-butil)-7-metil-[l,2,4]triazolo|5,l-b]kinazolin-5 (1H )-on g a B lépésben kapott hidroxi-vegyületet 12 ml tionil-kloriddal reagáltattunk 500 ml kloroformban 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatti forralás és állandó keverés alkalmazásával. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését igazolta. A forró keveréket azonos térfogatú vizes nátrium-karbonát-oldattal kevertük a szilárd anyag feloldódásáig. A szerves fázist elkülönítettük, MgSO4-on szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott ‘terméket leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. Hozam: 8,8 g.
Dlépés: l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7metil-[l,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-ondihidroklorid
A C lépésben előállított vegyület 8 g-ját 8 g etilpiperazin-l-karboxilátot és 20 ml dimetil-formamidot összekevertünk, 8 órán át 100 °C-on tartottuk, majd 50 ml kloroformmal hígítottuk. A kloroformos oldatot háromszor mostuk vízzel, MgS04-on szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot metanolban oldottuk és a kapott reakcióelegyet 8 ml tömény vizes klórhidrogénsavval elegyítettük, így a termék sósavas sóját kaptuk csapadék alakjában, amelyet leszűrtünk, metanollal mostunk és szárítottuk. Hozam: 7,6 g.
A 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)-ont a következő módon készíthetjük:
2-Merkapto-3,6-dimetil-kinazolin-4-(3H)-ont, 2-klór-6-metil-kinazolin-4-olt, 2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4-olt vágj’ 2-merkapto-6-metil-kinazolin-4-olt ötszörös térfogatú hidrazin-hidráttal elegyítünk és az elegyet állandó keverés mellett forraljuk visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül. A kapott keveréket ötszörös térfogatú vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A terméket leszűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk és szárítjuk. A 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)-ont 95%-os kitermeléssel kapjuk.
-6182609
42. példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítottuk elő az I. táblázatban felsorolt termékeket .
A 2-hidrazino-4-hidroxi-6-nitro-kinazolint az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
A lépés: 2-klór-4-hidroxi-6-nitro-kinazolin g 2-klór-4-hidroxi-kinazolin [J. Chem. Soc. 775, (1947)] és 270 ml koncentrált kénsav elegyébe állandó keverés és hűtés közben 70 ml koncentrált kénsav és 35 ml koncentrált salétromsav elegyét adagoljuk cseppenként. Az adagolás sebessége olyan legyen, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5—10 °C között maradjon. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy hőmérséklete a szobahőfokot eléri. Ekkor a reakcióelegyet tört jégre öntjük, melynek következtében a termék kicsapódik. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és felhasználjuk a következő lépéshez.
B lépés: 2-hidrazino-4-hidroxi-6-nitro-kinazolin
Az előző lépésben kapott nedves terméket 90 ml hidrazin-hidrát és 900 ml víz elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot 90—100 °C-on keverjük a kristályosodás megindulásáig. A keveréket hagyjuk lehűlni, a hidrazino-vegyiiletet leszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, végül szárítjuk. A termék magas olvadáspontú, narancsszínű kristály. Hozam: 97,2 g.
A példa sorszáma X n /R, _N\r2 összegképlet
1, 2 H 4 4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il- C^H^N.OCl, 2HC1, H2O
3 7—Me 4 4-(etoxi-karboniI)-piperazin-I-il- C21HMNeO3 2HC1, 1/2 H2O
4 H 4 4-fenil-4-hidroxi-piperidino- C^H^NjO,, 2HC1, H2O
5 H 4 4-c iklohexil-piperazin- 1-il- C23H32NeO-2HCl
6 H 3 4-(m-klór-fenil)-piperazin-l->l- C22H23NeOCl, 2HC1, 2H2O
7 H 3 piperidino- C17H21N5O, 2HC1, 1/2 H2O
8 H 3 4-fenil-4-hidroxi-piperidino- W5O21 2HC1
9 H 3 N-etil-N- (hidroxi-etil )-amino- CieH21N5O2> 2 HCl, 1/2 H2O
10 7—NO2 4 4- (m-klór-fenil)-piperazin-l- tl- C23H24N7O3C1
11 H 5 4- (m-klór-fenil)-piperazin-1- il- (W^OCp 2 HC1, 1 1/2 H2O
12 H 5 piperidino (VW), 2 HCl, 1 1/2 H2O
13 7-NO2 3 4-(m-klór-fenil)-piperazin-1- tl- C22H22N,O3C1, HCl
14 H 3 4-(etoxi-karbonil )-piperazin- l-il - ClflH24N6O3 2 HC1, H2O
15 H 4 4-etoxi-karbonil)-piperazin-l-il- CzoH^NA 2 HCl, H2O
16 H 4 4- (propoxi-karbonil)-piperazin- 1-il- C^H^NA 2 HC1, 1/2 H20
17 H 4 4- (butoxi-karbonil)-piperazin 1-il- c^h^a 2 HCl, 1/2 H20
18 H 4 4-(izobutoxi-karbonil)-piperazin-l-il- C22H30NeO3 2 HCl, 1/2 H20
19 H 4 4-metil-piperazin-1 -il - CjgH^NgO 2 HCl, 2 H2O
20 H 4 4-(hidroxi-etil)-piperazin- l-i! C1()H2eNA 3 HCl, 1/2 H2O
21 H 4 4-formil-piperazin-1-il- C18H22NeO2 2 HCl
22 H 4 piperazin-l-il- C17H22NeO 2 HCl
23 7—Me 4 4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-:l- C24H27NeOCl 2 HCl, H20
24 H 4 piperidino- CigH^NjO, 2 HCl, H2O
25 7—Me 4 4-(propoxi-karbonil)-piperazin-l-il- CANgOg 2 HCl
26 7—Me 4 4-(izobutoxi-karbonil)-piperazin-l-il- C23H32NeO3 2 HCl, 1/2 H20
27 7—Me 4 4-metil-piperazin-l-il- CjgH^NgO 3 HCl, 1 1/2 Η,Ο
28 7—Me 4 4- (hidroxi-etil )-piperazin- 1-ií - C20H28NeO2 3 HCl, 1/2 H2O
29 7—Me 4 4-formil-piperazin-1 -il - 0ΐβ®·24^βθ2
30 7—Me 4 piperazin-l-il- ΑΗ^Ν,Ο 3 HCl, H2O
31 7—Me 4 4-(etil-karbonil)-piperazin-1- il- C^H^ÍA 2 HCl, 1 1/2 HjO
33 8—Cl 4 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il- ChAjNACI HCl, 1/2 H2O
34 7—Me 3 4- (etoxi-karbonil)-piperazin- 1-il- C20H2eNeO3 2 HCl
35 H 4 4- (N,N-dietil-karbamoil)-piperazin- 1-il- C22H31N,O2 2 HCl, H2O
36 H 4 4-(N-metil-karbamoil)-piperazin-l-il- CjANA 2 HCl
37 H 4 4- (N-etil-karbamoil)-piperazin- 1-il- 020®27^7θ2
38 8 H 4 4-(N-metil-tiokarbamoil)-piperazin-l-il- C^H^OS 2HC1, 1/2 H2O
-7182609
15 16
X n zRj összegképlet
\r2
H 4 4-(metil-szulfonil)-piperazin- l-il- G^H^NAS 2 HC1
H 4 4-(metoxi-karbonil)-piperazin-l-il- 2 HO
7—Me 4 4-(metoxi-karbonil)-piperazin-l-il- C^NA 2 Ha, 1/2 HjO
H 4 4-(p-klór-fenil)-piperazin-l-il- C^H^XjO a 3 Ha, 1/3 HaO
Elemzés Az átkristályosításhoz használt
Számított/talált oldószer
c% H% ci% N% 0. p. °C
52,33 5,57 19,67 15,92 222—5° metanol
52,2 5,5 19,7 15,9
51,01 6,32 17,00 228—30°
50,6 6,3 16,9
6,15 13,95 13,77 221—3° etil-acetát/metanol
6,1 13,8 13,9 223—5°
49,68 5,45 20,00 15,79 237—8° etanol
49,3 5,4 19,6 15,7
51,91 6,10 18,03 17,80 245—7° etil-acetát/metanol
51,9 6,0 17,8
57,99 5,71 14,88 14,70 210° etil-acetát/metanol
57,7 5,8 14,7
48,36 6,08 17,84 17,62 170—5° etil-acetát/metanol
48,3 5,6 17,6 186—9°
52,32 5,86 19,30 15,25 226—8 etil-acetát/metanol
52,3 5,9 18,5 15,5
51,93 6,88 16,14 15,94 216—8° etil-acetát/metanol
52,0 6,7 15,4 16,3
52,39 4,59 14,06 19,44 275° •
52,3 4,5 14,1 19,1 (dekomp.)
48,01 5,94 14,92 17,68 222—4°
47,9 5,6 14,5 17,6 (dekomp.)
49,07 6,19 14,49 17,17 234—5°
49,0 5,8 14,5 17,1 (dekomp.)
51,02 6,32 14,34 17,00 230—2° etil-acetát/metanol
51,0 6,3 14,2 17,0 (dekomp.)
51,97 6,54 13,95 16,53 230—2° etil-acetát-metanol
51,6 6,6 13,5 16,5 (dekomp.)
51,97 6,54 13,95 16,53 230—2° etil-acetát/metanol
52,2 6,5 14,0 16,7 (dekomp.)
48,11 6,73 15,78 18,70 235—7°
47,6 6,6 15,9 18,4
46,68 6,19 21,76 17,19 235—7°
46,3 5,9 21,1 17,0 218—20°
(dekomp.) 220—2° etil-acetát/metanol
(dekomp.)
53,48 5,25 19,73 15,60 216—9°
53,5 5,7 19,0 15,9
51,93 6,53 17,03 16,82 231—5° etil-acetát/metanol
52,0 6,0 16,2 17,1
52,87 6,70 13,60 16,09 244—6° etil-acetát/metanol
52,9 6,5 13,3 16,1
-8182609
18
A példa Elemzés Az átkristályosításhoz, használt sorszáma Számított/talált oldószer
c% H% ci% N% O. p. °C
27 46,50 6,57 17,12 240—2°
46,9 6,5 17,4
28 47,77 6,42 16,71 244—6°
47,7 6,1 16,7
29 61,21 6,58 22,55 225—7° Szabad bázisra vizsgáltuk
61,0 6,5 22,5
30 46,20 6,26 17,97 250—3°
46,1 6,3 18,0
31 50,00 6,04 17,50 227—30° etil-acetát/metanol
50,1 5,9 17,6
32 50,74 4,78 26,10 15,44 235—7°
50,5 4,8 26,1 15,5
33 50,25 5,69 17,57 233—5°
50,7 5,7 17,6
34 50,96 6,00 15,04 17,83 226—8° etil-acetát/metanol
50,9 6,0 15,0 17,9 (dekomp.)
35 51,16 6,83 13,73 18,98 226—7°
51,2 6,4 14,5 19,2 (dekomp.)
36 203—5° (dekomp.)
37 49,18 6,40 20,07 212—5° (dekomp.)
t 48,9 6,3 20,0
38 47,40 5,86 14,73 20,37 185—7°
47,1 5,6 15,1 19,9 (dekomp.)
39 42,86 5,79 14,06 16,66 220—2° (+1 1/2 H2O-ra vizsgáltuk)
43,0 5,7 14,1 16,9 (dekomp.) etil-acetát/metanol
40 215° (dekomp.)
41 50,00 6,04 17,50 222—5° etil-acetát/metanol
50,1 5,9 17,6
42 50,02 5,23 25,67 15,22 230—1°
50,2 5,2 25,4 15,4 (dekomp.)
A példa 40 C példa
Tablettát készítettünk az alábbi összetétellel: l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7-metil-[l,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid ... 15 mg
Segédanyag (pl. laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) 100 mg-os tablettához szükséges menynyiségben.
B példa
Tablettát készítettünk az alábbi összetétellel: l-{4- [4-(etoxi-karbonil)-píperazín-l-il]-butil}-7-metil-[ 1,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid 25 mg
Segédanyag (pl. laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) 100 mgos tablettához szükséges mennyiségben.
Szóróflakonos kiszerelésben aeroszolt az alábbi összetétellel készítettünk: l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-745 -metil-[1,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-on-dihidroklorid 2 mg
Emulgeátor 0,15 mg
Hajtóanyag 50 mg
D példa
Szirupot az alábbi összetételben készítettünk: l-{4- [4-(etoxi-karbonil)-piperazin- 1-il ]-butil}-755 -metil-[1,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-on
0,3 mg
Illatosító és édesítő segédanyag 100 ml sziruphoz szükséges mennyiségben.
-9182609

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — az (I) általános képletben
    X jelentése hidrogén vagy'halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, trifiuor-nietil- vagy metilcsoport, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5 és
    Rj és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil- vagy hidroxíalkil-csoportot vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy, adott esetben a 4helyzetben hidroxil- és fenilcsoporttal helyettesített piperidinocsoportot vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben halogén-fenil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4—6 szénatomos ciklo-alkil-, 1—5 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, alkanoil-, di (rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, (rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, (rövidszénláncú alkil)-tiokarbamoil, vagy (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-csoporttal helyettesített piperazincsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben X és n jelentése a fenti — formilezőszerrel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X és n jelentése a fenti — halogénezőszerrel reagáltatjuk,. végül a kapott (II) általános képletű vegyületet -— a képletben X és n jelentése a fenti, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy
    b) valamely (XI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — formilezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — lúgos anyaggal reagáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti és Halj, valamint Hal2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, végül az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyület bői gyógyászatilag elfogadható savakkal kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy
    a) — a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának kivitelezésénél a reakeióelegyet három napig 160 °C-on tartjuk, az (V) általános képletű vegyületet olyan formilezőszerrel reagáltatjuk, amely előnyösen dimetilformamid-dimetil-acetál vagy -dietil-acetál, és a for20 milezőszeres reakciónál szénhidrogén-oldószer és savas hatóanyag jelenlétében visszafolyató hűtőt alkalmazunk, — a (TV) általános képletű vegyület halogénezésénél halogénezőszerként előnyösen foszforhalogenidet vagy tionil-kloridot alkalmazunk, vagy
    b) — a (XI) általános képletű vegyület formilezőszereként előnyösen dimetil-formamidot és egy gyenge karbonsav halogénszármazékát, előnyösen ecetsavvagy benzoesav-halogenídet, vagy — ha a (XI) általános képletben X nitrocsoportot jelent — trimetilortoformiátot használunk, — a (X) általános képletű vegyületet olyan lúgos anyaggal reagáltatjuk, amely előnyösen alkálifémhidroxid, — a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reakciójánál acetonban oldott bázist és visszafolyató hűtőt alkalmazunk, — a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását 110 °C-on inért oldószer és kondenzálószer jelenlétében végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a) olyan (VI) vagy b) olyan (XI) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport, és a) olyan (VII), vagy b) olyan (IX) általános képletű vegyületet reagáltatunk, melyben Rj és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt egy, adott esetben a 4-helyzetben hidroxil- és fenilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben halogén-fenil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a) olyan (VI) vagy b) olyan (XI) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a) olyan (VII) vagy b) olyan (IX) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben n jelentése 3, 4 vagy 5, és olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk a további reagáltatás során, amelyben Rj és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-(klór-fenil)-piperazin-l-il vagy 4-(etoxi-karbonil )-piperazin-l-il-csoport.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja l-{4-[4-(m-klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}-[1,2,4] triazolo [5,1-b] kinazolin-5(lH)-on vagy savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-[ 1,2,4] triazolo [5,l-b]-kinazolin-5(lH)-on vagy savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja l-{4-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-butil}-7-metil-[l,2,4] triazolo-[5,l-b] kinazolin-5(lH)-on vagy savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    I I
    -10182609
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja l-{3-[4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il]-propil}-7-met.il [1,2,4] triazolo-[5,l-b] kinazolin5(lH)-on vagy savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. vagy 3—8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rx, R2 és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal — vagy
    5 gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU81356A 1980-02-14 1981-02-13 Process for preparing triazolo-quinazolinone derivatives HU182609B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8005089 1980-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182609B true HU182609B (en) 1984-02-28

Family

ID=10511371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81356A HU182609B (en) 1980-02-14 1981-02-13 Process for preparing triazolo-quinazolinone derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4350695A (hu)
EP (1) EP0034529B1 (hu)
JP (1) JPS56128784A (hu)
AT (1) ATE4211T1 (hu)
AU (1) AU544275B2 (hu)
CA (1) CA1156228A (hu)
DE (1) DE3160621D1 (hu)
DK (1) DK155883C (hu)
ES (2) ES8207177A1 (hu)
FI (1) FI69307C (hu)
GB (1) GB2069495B (hu)
GR (1) GR74418B (hu)
HU (1) HU182609B (hu)
IE (1) IE50918B1 (hu)
PT (1) PT72501B (hu)
ZA (1) ZA81708B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976027A (en) * 1955-07-02 1961-03-21 Allimann Georges Drilling-head for the sinking of shafts, galleries and the like
IL64012A (en) * 1980-11-10 1986-09-30 Roussel Uclaf Process for the preparation of triazoloquinazolinone and some novel 3-amino-2-(amino-alkylamino)-4(3h)quinazolinone derivatives therefor
IL66835A (en) * 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5883012A (ja) * 1981-11-11 1983-05-18 Japan Synthetic Rubber Co Ltd １―アセトキシ―１，３―ブタジエンの重合体組成物
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
CN108976235B (zh) * 2018-09-30 2019-09-17 遵义医科大学 一种喹唑啉酮类化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3850932A (en) * 1973-06-28 1974-11-26 Sandoz Ag 5-(2-carboxy and 2-carboalkoxy-phenylamino)-1,2,4-triazolo-quinazolines
SU578314A1 (ru) * 1976-06-28 1977-10-30 Запорожский Государственный Медицинсккий Институт Министерства Здравоохранения Украинской Сср Гидрохлорид 1-( -диэтиламиноэтил) -2-метилимидазо /2,1- / хиназолин -5 (1н) -она,про вл ющий гипотензивное действие
DE2757929A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Boehringer Sohn Ingelheim Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES499393A0 (es) 1982-09-01
GB2069495B (en) 1984-01-18
GB2069495A (en) 1981-08-26
ATE4211T1 (de) 1983-08-15
US4350695A (en) 1982-09-21
ZA81708B (en) 1982-06-30
IE810290L (en) 1981-08-14
FI69307B (fi) 1985-09-30
EP0034529B1 (fr) 1983-07-20
PT72501B (en) 1982-10-14
ES509536A0 (es) 1983-02-16
FI69307C (fi) 1986-01-10
ES8207177A1 (es) 1982-09-01
FI810426L (fi) 1981-08-15
AU544275B2 (en) 1985-05-23
CA1156228A (en) 1983-11-01
DE3160621D1 (en) 1983-08-25
IE50918B1 (en) 1986-08-20
GR74418B (hu) 1984-06-28
ES8304133A1 (es) 1983-02-16
DK155883C (da) 1989-10-09
AU6722181A (en) 1981-09-24
PT72501A (en) 1981-03-01
EP0034529A1 (fr) 1981-08-26
DK62281A (da) 1981-08-15
DK155883B (da) 1989-05-29
JPS56128784A (en) 1981-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3594480A (en) Nitrogen heterocycles for therapeutic administration
JP3270830B2 (ja) 化合物
PT90890B (pt) Processo de preparacao de derivados da pirimido-pirimidina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU708809B2 (en) 6-aryl pyrazolo{3,4-d}pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
HU182609B (en) Process for preparing triazolo-quinazolinone derivatives
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
US4472400A (en) Triazoloquinazolones having antihistaminic and bronchospasmolytic activity
NZ197714A (en) Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions
IE39066L (en) IMIDAZO [4, 5-b] PYRIDINES.
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2726999B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
GB2154583A (en) pyrimidobenzthiazoles
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
US4044129A (en) 4-Pyridine carbonyl phenyl 1,2,4 triazoles
US4046772A (en) Benzodiazepine derivative and process for producing the same
EP0121341A1 (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US3974161A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
CS241026B2 (en) Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production
JPS6351374A (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
US4049812A (en) Benzodiazepine carboxamides and pharmaceutical compositions with central nervous system activity
US4134981A (en) Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
US3453273A (en) 4,5-dihalo-1,2-dihydro-3,6-pyridazinediones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee