PT90890B - Processo de preparacao de derivados da pirimido-pirimidina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da pirimido-pirimidina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da pirimldoplrimidlna, seus intermediários e ao processo de preparação de composições farmacêuticas que os contêmOs compostos deste invento são inibidores de uma fosfodlestera se GHP cíclica insensível à calmodulina e são de utilização no combate de tais condições onde esta inibição e suposta ser benéfica. Eles são broncodilatadores e são por consequência de utilização no combate às doenças obstrutivas, crónicas do pulmão reversível tais como a asma e bronquite- Alguns dos compo£ tos do presente invento têm actividade antl-alérgica e são por Λ Z x z consequência uteis no combate as doenças alérgicas tais como as. ma alérgica, rlnite alérgica, urticária e síndroma do intestino irritável. Além disso os compostos deste invento são vasodilatadores e são por consequência de valor no combate à angina, hi. pertensão e insuficiência cardíaca congestiva.
Por consequência o presente invento proporciona compostos da f órmula (1) :
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
R e alquilo C^_g , alcenilo ^2-6’ cic^-oa^9ui^- ^3-5 (alquilo Cl_g) » ou alquilo C^_g substituído por 1 a 6 grupos fluoro
R? e alquil C^_gtio, alquil C^_gsulfoni1 o , alcoxi C^_g, hidroz 3 xilo, hidrogénio, hidrazino, alquil C^_g , fenilo, -NHCOR em z z 4 q 4 c que R e hidrogénio ou alquilo C^_g, ou NR R' , em que R e Ry conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino ou piperazino, ou R e RJ são independentemente hidrogénio, cicloalquilo ou alquilo C^_g que e opcionalmente substituído por -CF^, fenilo, -S(0)n alquilo em que n e
438 tos grupos ~s(0) alquilo C^_g, -0R
-46 7 8 9 6 9
0,1 ou 2, -0R , -COgR' ou -NR R~ em que R a R^ sao independen temente hidrogénio ou alquilo C^_g, desde que o átomo de carbo no adjacente ao átomo de azoto não esteja substituído pelos di_ -NR8R9; e ou
Adequadamente R e alquilo por exemplo etilo, n-propllo, Isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo·
Adequadamente R butenllo ou pentenllo
Adequadamente R e alcenllo C, r por exemplo propenllo, 3~5 e ciclopropllmetllo·
Exemplos de alquilo substituído por 1 a 6 grupos fluoro incluem -CF,, -CH^CF- ou -CF^CHFCF,· > y > 2 5
De preferência R e n-propilo·
Adequadamente R e alquil C^_g tio, alquil C^_g sulfonilo ou alcoxi C, < por exemplo metlltlo, etiltio, metilsulfonilo, l-o etil sulfonilo, metoxi, etoxl ou propoxl.
z z
Adequadamente R é hidroxilo, hidrogénio ou hidrazino.
z /idequadamente R e fenilo ou alquilo C^_g por exemplo metilo, etilo ou propilo· z x
Adequadamente R é -NHCOn por exemplo formamido ou acetami do
Adequadamente R e -NR R' por exemplo amino, metilamlno, etilamlno, propilamlno, dimeti1amino, dietllamlno, dipropilamino, cl clopropi1amino, morfolino, 2,2,2-trifluoroetllamino , fenetilamlno, 3-metiltiopropilamino , 3~nietilsulfinilpropllamlno , 3~nieti1sulfonilpropi1amino, 2-hidroxietllamino, 3-hldroxi propi 1-ami no ,
2-hidroxipropilamino, 3-metoxipropilamino , N-etll-N-(2-hidroxietil)amino, 2-aminoeti1amino, 2-dimeti1aminoetilamino, etoxicar bonilmetilamino, carboxlmetllamino , 2-etoxicarboniletilamino ou
2-carboxietilamino·
Adequadamente e um grupo de sub-formula (a) formando
438
-5assim um sistema de anel piriínido /~4,5-d_7pirimidina.
Adequadamente ® um grupo de sub-fórmula (b) formando assim um sistema de anel pirimido /~ 5»4-d_/plrimidina.
Os compostos particulares deste invento são··
7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/~4,5-d_J7pirimidina,
7-metiltio-2- (2-etoxifenil )-4-oxo~3 ,4-di-hidropirimido-/-4 >5~d_J7 pirimidina,
7-metiltio-2-(2-metoxif enil)-4-oxo-3,4-di-hidropirimido/~4 , 5-d_/7pirímidina ,
7-meti 1 ti0-2-(2-i sobutoxifenil)-4-oxo-3.4-di-hidropirimido /”4,5-d^7pirimidina,
7-metilti0-2-(2-ci clopropilmetoxifenil)-4-oxo-3 ,4-di-hidropirimido/- 4,5-d_/?pirlmidina ,
7-metiltio-2-allloxifenil)-4-oxo~3 >4-di-hidropirimido /~4,5-d_/pirimidina ,
7-ami no-4-oxo-2- (2-propoxif enil)-3»4-di-hidropirimido-/-4 , 5-d_J7 pirimidina,
7-metilamino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3.4-di-hidropiridino /~ 4,5-d_7pirimidlna,
7-dimetilamino-4-oxo-2-(2-propoxlf enil)-3,4-dl-hidropirimido /-4,5~d_7plrimidina,
7-hidrazino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido /-4,5-d_J7pirimidina,
4-oxo-2-(2-propoxif eni1)-3 >4-di-hidropirimido/ 4,5~d_7pirimidina,
7-etilamiηο-4-οχ0-2-(2-propoxifeni1)-3, 4-di-hidropirimido / 4,5-d_J7pirimidina ,
7-(2-hidroxietilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3 «4-di-hidropirimido/ 4,5-d_/pirimidina,
433
-67-etil-4-oxo-2-(2-propoxlfenil) - 3 ,4-di-hidropiriinido/~4,5~d_J7 pirimidina,
7-me ti lamino-2- (2-metoxif enil )-4-oxo-3 ,4-di-hidropiriinido /~4, 5-d_/pirimidina ,
7-fenil-4-oxo-2- (2-propoxifeni1) -3,4-di-hldropirimido-/~ 4,5~d_J7 'pirimidina,
7-morfoli no-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-5,4-di-hldΓopirlmido/- 4 »5~d__7pirimldina ,
7-ciclopropilami no-4-oxo-2-(2-propoxif enil) - 3,4-di-hldropirimido/-4,5-d_J7pirimidi na ,
7-acetamido-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido /~4,5-d_7pirimidlna,
7-propilami no-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido / 4,5~d_/pirlmldina ,
7-(3-hidroxipropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3 ,4-di-hidro plrimidoz/~4,5-d_/7pirimidina,
7-(2-metoxletilamlno)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/— 4,5-d__/pirimIdi na ,
7-(2-dimetilaminoetllamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)3,4-di-hidropirimldo/~4,5-d_J7pirimidi na ,
7-(2-hidroxlpropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidro plrimldo/— 4 , 5-d_/’pirimldi na ,
7- (3~nietiltiopropilamino)-4-oxo-2- (2-propoxif enil)- 3 >4-di-hidro pirimido/-4,5-d_/pirimidina ,
Hldrocloreto de 7-(2-aminoetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido/-4,5~d_7pirimidina,
7-(3-metilsulfinilpropilamlno)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hldropirimldo/—4,5-d_/plrimidina,
7-(3-metllsulfonilpropilam!no)-4-ΟΧΟ-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido/- 4,p-d_/pirimidina,
4,7-dioxo-2- (2-propoxif enil)-3>4,7,8-tetrahidroplriinido/— 4,5~d_7 pirimidi na,
438
-77-metilsulfoni1-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3 ,4-di-hidropirimido/~ 4,5-d_/plrimi di na,
7-dietilamino-4-oxo-2-(2-propoxifenil) -3 ,4-di-hidropirimido/ 4,5-d_J7pirimldina,
7-(2-etoxi carboniletilamino)-4-oxo-2-(2-propoxif eni1)-3 ,4-di-hidropirimido/~4,5-d_7pirimidina,
7-(etoxi carbonilmetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/- 4,5~d_7pirimidi na,
7- (2-carboxietilaniino)-4-oxo-2- (2-propoxif enil) 3,4-di-hidropiriinido/-4,5-d_J7pirimidi na ,
7-carboximetllamino)-4-oxo-2- (2-propoxif enil)-3,4-di-hidropir/ mido/-4,5~8_7pirimidi na,
7-etoxi-4-oxo-2- (2-propoxif enil )-3 ,4-di-hldropirimido/~4 pirimidina,
7-metoxi-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/-4,5-d_/7pirimidina ,
7-(2,2,2-trifluoroetilami no)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4di-hidropir imi d o/~ 4,5-d_7piriuiidi na ,
7-propoxi-4-oxo-2-(2-propoxif eni1)-3,4-di-hidroplrimido/ 4,5~d_7pirimidina ,
7-(N-etil-N-hidroxietalimi no)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido/-4,5-d_/7pirimidlna ,
7-diprορ11amino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido4,5-d_/’pirimidina ,
7- (2-f eneti lami no) -4-oxo-2- (2-propoxif enil )-3,4-di-hidropir imi. do/-4,3~d_7pirlmidina, ou
4-ΟΧΟ-2-(2-propoxifenil)-3,4-dl-hidroplrlmldo/~5,4-d_7-pirimidi na , ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Este invento abrange todas as formas isoméricas tautoméricas e ópticas dos compostos de fórmula (1)·
Os compostos da formula (1) em que é ΝΟ' ou hidrazino
438
-8podein formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfárico e fosfórico·
Os compostos da fórmula (1) podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos, tais como metais alcalino z t f por exemplo sodio e potássio, ou com um iao amonioPara utilizar um composto da formula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel para o tratamento de humanos e outros
Í * z ieroa este e normalmente preparado de acordo com a pratica farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Os compostos da formula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados da maneira padrão para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo oralmente, parentericamente, transdermicamente, rectalmente, via inalação ou via administração bucal.
Os compostos de formula (1) e seus sais farmaceuticamente aceltaveis que são activos quando administrados oralmente ou via administração bucal podem ser preparados como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida oral consistira geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num veículo líquido por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Onde a composição está na forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio- Onde a composição esta na forma de uma capsula, qualquer encapsulação de rotina é adequada, por exemplo, utilizando os veículos acima men cionadoa num invólucro de cápsula de gelatina dura. Onde a composição está na forma de um invólucro de cápsula de gelatina mole qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são Incorporados num invólucro de cápsula de gelatina mole.
As composições parentericas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo aquoso ou não-aquoso
Z z z esteril contendo opcionalmente um oleo parentericamente aceitavel por exemplo polietileno-gllcol, polivinllplrrolidona, lecitina, óleo de amendoim, ou óleo de sésamo.
438
-9t t
Uma formulação de supositorio típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável que é activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo glicóls poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusãoAs formulações transdérmlcas típicas compreendem um veiculo aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou então na forma de um emplastro, adesi. vo ou membrana medicados.
As composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada na forma de um aerosol utilizando um propulsor convencional tal como diclorodifluorometano ou trlclorofluorometano ou estão na forma de um pó para insuflação.
Le preferência a composição está na forma de dosagem unitá ria, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerosol medi_ da, de forma a que o paciente possa administrar a si próprio uma dose unlca.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém ade quadamente de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg, e de preferência de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parenterica contem adequadamente de 0,001 mg/kg a lo mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceutlcamente acel^ tável calculado coino a base livre.
regime de dosagem diário para a administração oral é ade. quadamente cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg, de um composto de formula (1) ou um seu sal farmaceutlcamente aceitavel calculado como a base livre. 0 regime de dosagem diário para administração parenterica é adequadamente cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg por exemplo cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável calculado como a base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como requerido por exemplo de 1 a 8 vezes ao dia ou por infusão As composições do invento são broncodilatadoras e são úteis na doença obstrutiva crónica do pulmão, reversível, por exemplo aa ma e bronquite. Adicionalmente algumas das composições do presente invento têm actividade anti-alérgica e são úteis no comba
458
-10ζ ζ ζ te às doenças alérgicas tais como asma alérgica, rínite alergi_ ca, urticária e síndroma do intestino irritável. As composições do presente invento têm também actividade vasodilatadora e são de utilização no tratamento da angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Tais condições podem ser tra tadas por administração oral, tópica, rectal, parentérica ou por inalação· Para a administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas como requeridas e para um adulto estão convenientemente na gama de 0,1-5,0 mg de um composto da formula (1) ou um seu sal farmaceuti_ z
camente aceitavel.
Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencialmente. Os compostos deste invento e o outro composto ou compostos activos são convenientemente formulados numa composição farmacêutica. Exempios de compostos que podem ser incluídos em composiçoes farma cêuticas com os compostos da formula (1) são broncodilatadores tais como aminas simpatomimeticas por exemplo isoprenalina, isoetarina, sulbutamol, fenilefrina e efedrina ou derivados da xantina por exemplo teofilina e aminofllina, agentes anti-alér gicos por exemplo cromoglicato dissódico, H^-antagonistas da histamina, vasodilatadores por exemplo hldralazina, inibidores da enzima conversora da anglotensina por exemplo captopril , agentes anti-angl nai s por exemplo nitrato de isosorbido, trini_ trato de glicerilo e tetranitrato de pentaeritritol, agentes anti-arrítmicos por exemplo quinidlna, procaínamida e lignocaí na, antagonistas do cálcio por exemplo verapamil e nifedipina, diuréticos tais como tiazidas e compostos relacionados por exem pio bendrofluazida , clorotiazida , clorotalidona , hidroclorotiazida, e outros diuréticos por exemplo frusemida e triamtereno, e sedativos por exemplo nitrazepam, flurazepam e dlazepam.
Noutro aspecto o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos da formula (1) ou seus sais f ar maceuticamente aceitáveis, que compreende:
a) ciclização de um composto da formula (2):
438
(2)
Έ) são como acima defi em que L e um grupo deslocavel, R e nidos , e é um grupo R como acima definido ou um seu precur sor ; ou
b) ciclização de um composto da fórmula (3)
R (3) são como acima definidos; e em seguida em que R^ , R^ e onde necessário:
2 . a conversão de um grupo R num grupo R ;
• a formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável.
Adequadamente a ciclização de um composto da formula (2) e realizada na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino ou trietilamina, num solvente aprotico tal como dimetilformamida, acetonitrilo ou N-metilpirrolldona, à temperatura ambiente ou mais elevada, por exemplo 5O~4ãO?C, conveni entemente à temperatura de refluxo da mistura reaccional . Adequadamente í3 é halo por exemplo bromo ou cloroAdequadaraente um composto da formula (3) ó cicllzado por aquecimento a uma temperatura elevada, por exemplo 5O-45OeC, na presença de um acido ou uma base num solvente adequado tal como álcoois p-aquosos, água, tolueno, um halohidrocarboneto ou acetonitrilo· Convenientemente um composto da formula (3) é cicllzado por aquecimento em piridina ou base aquosa tal como hidróxido de sódio à temperatura de refluxo da mistura reacci onal.
2
Exemplos de R sendo um precursor para um grupo R são quando R^^ é um grupo halo ou alquil C, <tio. Tais grupos po 4 5 10 dem ser convertidos no grupo-NR Ry por reacçao com uma amina
438
-124 5
KNR R num solvente adequado tal como um alcanol ou piridi.
na a uma temperatura elevada, por exemplo 5O~12O?C, conveniente mente num vaso de pressãoUm composto da formula (1) em que R e alquil G^_gtio pode ser adequadamente convertido no composto correspondente em que R^ é alquil aulfonilo por reacção com um agente oxidante, por exemplo com pelo menos dois equivalentes de um ácido peroxi tal como ácido m-cloroperoxibenzoico.
Um composto da formula (1) em que R e alquil sulfonllo pode ser adequadamente convertido no composto correspondente x 4 5 ~ 4 5 em que R e NR por reacçao com uma ami na HNR Ry num solvente adequado tal como um halohidrocarboneto ou tolueno à temperatura ambiente ou mais elevada por exemplo 40-100eC.
Um composto da formula (1) em que R e alquil C^_g sulfon£ lo pode ser adequadamente convertido no composto correspondente '
em que R e alcoxi C^_g por reacçao com um alcoxido C^_g , por exemplo alcoxido de metal alcalino tal como metóxido ou etoxido de sodio, num alcanol G^_g à temperatura ambiente ou mais elevada, por exemplo 4O-1OO5C.
Um composto da formula (1) em que R^ é alquil tio pode ser adequadamente convertido no composto correspondente em que R e hidrazino por reacçao com hidrazina.
z 2 *
Um composto da formula (l) em que R e hidrazino pode ser , 2 ' convertido no composto correspondente em que R e hidrogénio por *
tratamento com oxido de prata.
z z \ 2 z
Um composto da formula (1) em que R e hldroxilo pode ser adequadamente preparado por reacção de um composto da formula (1) em que R e alquil tio com um alcoxido de metal alcalino tal como metóxido ou etóxido de sódio sob condições aquosas de operaçãoUm composto da formula (1) em que e alcoxi pode ser convertido no composto correspondente em que R^ é hidroxilo por hidrólise, por exemplo por tratamento com acido clorídrico.
Um composto da formula (1) em que R e amino pode ser ade2 z quadamente convertido no composto correspondente onde R é -NHCOR^ por reacção com um agente de formilação ou alcanoílação · Exemplos de tais reagentes incluem ácido fórmico, formato
438
-13de alquilo C^_g, formamida, anidrido acético, anidrido propionico ou cloreto de acetilo·
Um composto da formula (1) em que R ou Rye alquilo substituído por alquil C. < tio pode ser adequadamente convertido no composto correspondente em que R ou é alquilo C^_g substituído por alquil C^_g sulfinilo por reacção com um equivalente de um agente oxidante tal como um ácido peróxi , por exemplo ácido m-cloroperoxibenzoico· 0 composto de alquil C^_g sulfinilo pode ser simllarmente oxidado no composto da fórmula (1) em que R^ ou é alquilo substituído por alquil sulf onilo·
Um composto da formula (1) em que R ou R^ e alquilo C. <
Η H x substituído por -COpR' em que R' é alquilo C^_g Pode ser adequadamente hidrolisado por reacção com base aquosa, por exemplo z z hidroxido de sodio aquoso para formar o composto correspondente em que R é hidrogénio.
Os compostos da formula (2) podem ser preparados por reacção de um composto da.formula (4):
NH (4' em que R e como acima definido, com um composto da formula (5):
R (5) grupo abandonante e 1? , R1^ 1 em que L e um acima definidos.
sao como
Adequadamente L e alcóxi ou halo por exemplo metoxi, etoxl, cloro ou bromo· Convenientemente uma solução de um composto da formula (4) e inicialmente formada por tratamento com um sal de adiçao de acido de um composto da formula (4) com uma base adequada, por exemplo trietilamina, um alcóxido de sódio
438
-14ou um hidreto de sodio, num solvente orgânico tal como um alcanol acetonitrilo ou dimetilformamida e a solução ó então tratada com um composto da fórmula (5) a uma temperatura modera da por exemplo 0-60-C, convenientemente à ambiente, para propor cionar um composto de fórmula (2). Sais de adição de ácido ade t Λ z quados sao os formados com ácidos inorgânicos tal como acido clorídrico ou sulfúrico ou com ácidos orgânicos fortes tal como ácido metanosulfónico ou p-toluenosulfónico · Adequadamente é isolado um composto da fórmula (2) e é então ciclizado como aci_ ma descrito· Alternativamente, um composto da fórmula (2) não é Isolado mas e ciclizado ln si tu por agitação à temperatura am biente ou mais elevada, por exemplo 40-l705C.
Um composto da fórmula (3) pode ser preparado por reacção de um composto da formula (6):
(6) com um composto da formula (7):
R (7 Oio em qu e R e sao como acima definidos.
Λ
Adequadamente L e cloro ou bromo· Adequadamente um composto da fórmula (6) e feito reagir com um composto da fórmula (7) à temperatura ambiente ou mais elevada, por exemplo num solvente adequado tal como tolueno, acetonitrilo ou um halobidrocarboneto p.e. cloroformio ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base tal como plridina ou trietllamlna, para formar um composto da formula (3) que pode ser ciclizado ln sito ou pode ser isolado e em seguida ciclizado como acima descritoOs compostos da formula (4) e seus sais de adição de ácido são conhecidos ou preparáveis da maneira convencional a partir da Patente US 3 819 63I·
438
-150 composto da formula (5) θ conhecido ou pode ser prepara do por processos conhecidos na arte.
Por exemplo um composto da fórmula (5) em que Ia) é um grupo de sub-fórmula (a), L é halo, L é alcoxi C^_g ® R e£ tá na posição-2 do anel pirimidina pode ser preparado por reac ção de um composto da fórmula (8):
NH
R CNH, (8)
JO em que R^ e como acima definido, com um composto da formula (9):
.11
CHOR
ITOC
COL(9) e em ae11 x 2 ' em que R e alquilo C^_g θ L e como acima definido, gulda por reacção com um agente halogenante.
Agentes halogenantes adequados incluem cloreto de tionilo, oxlcloreto fosforoso ou tribrometo fosforoso.
Um composto da formula (5) em que |AJ ó um gru] x 1 2 10 ' J
-formula (a) , L e L são cloro e R e 2-cloro pode 1 ipo de subser preparado por reacção do ácido 2,4-di-hidroxlpirimidina-5-carboxilico com oxicloreto fosforoso·
Um composto da formula (5) em que JLã-/ é um grupo de sub-formula (a), l3 ó cloro, é etoxl e é 2-metiltio está disponível comercialmente (Aldrlch Chemical Co Ltd).
Um composto da fórmula (5) em que 1 x , T2 um grupo de sub-formula (b), L é bromo, L* é cloro é R^ esta na posição 2 do anel pirimidina pode ser preparado por reacção de um compo_s to da formula (8) como acima definido com acido mucobromico e em seguida por reacção com um agente clorante tal como cloreto de tionilo· composto da formula (7) e conhecido ou pode ser preparado por processos conhecidos na arte.
Por exemplo um composto da formula (7) em que θ um grupo de sub-fórmula (a) e R^ está na poslçãp 2 do anel pirimidina pode ser preparado por hidrolisação de um composto da
438
16fórmula (1θ):
.10 :io)
JO em que R^ e como acima definido· χ x
Adequadamente um composto da formula (10) e hidrolisado por tratamento com ácido sulfárico concentrado ou por tratamento com peróxido de hidrogénio e hidróxido de potássio·
Um composto da fórmula (10) pode ser preparado por reacção de um composto da formula (8) como acima definido com um compos to da fórmula (11):
T4 :n)
NC
CN em que L e um grupo abandonante.
Exemplos de L incluem alcóxi » alquil lo tal como cloro ou bromo· Adequadamente e alcóxi C^_g g tio ou haAlternativamente um composto da fórmula (7) em que um grupo de sub-formula (a) e R e hidrogénio pode ser prepara do por reacção de um composto da formula (8) em que R^^ e hldro génio com cianoacetamida (Chem. Ber· 98, 3883 (1965) )·
X X
Sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceltaveis dos compostos da formula (1) em que R e -KR tv ou hidrazino podem ser preparados a partir da base correspondente dos compostos da fórmula (1) da maneira convencional. Por exemplo a base pode ser feita reagir com um acido num alcanol C^_^, ou pode ser utilizada uma resina de permuta ionlca. 0s sais dos compostos da fórmula (1) podem ser interconvertldos utilizando resinas de permuta ionica. Sais não farmaceuticamente aceltaveis são por consequência de utilização se podem ser convertidos em sais far maceuticamente aceltaveis.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) podem ser preparados por processos padrão, por exemplo por reacção de uma solução do composto da
438
-17f . Λ.
formula (1) com uma solução da base.
Os processos de teste biológico, dados e Exemplos seguintes servem para ilustrar este invento·
3roncodilatação - In vivo
Porcos - da - Guiné machos da estirpe Dunkin Hartley (500-600g) foram anestesiados com Sagatal (pentobarbital de sodio) (6o mg/Kg). A resistência respiratória foi medida utilizando uma modificação da técnica de Konzett-Rossler classica (J. Pharm hletbods, _13, 309-315, 1985). Foi infundido i.v. U46619 (9,11-metanoepoxi-PGH2) a uma velocidade de 2,5 nmol/min, isto produziu um estado estacionário de broncoconstrição (aproxiinadamente 120% de aumento a partir da resistência respiratória basal). 0 composto sob teste foi administrado por injecção bolus i.v., e o pico de inibição subsequente da broncoconstrição registadoA dose de composto requerida para reduzir a broncoconstrição induzida por U46619 em 50% é dada como o BD^ Cs compostos dos Exemplos 1, 7, 8, 12, 13, 14, 18, 20, 21, 22 e 24 têm valores de Β,Ο^θ no intervalo de 0,48—3,85 ^uno 1/Kg. Os resu1tados demonstram a actividade antl-broncoconstritora 1n vivo. Vasodllatação — _In vivo
Ratinhos Vistar machos (300g) foram anestesiados com uma mistura de 5-eti 1~5 (1-metilpropi 1 )-2-tiobarbi turato de sodio./ /pentobarbitona de sodio (62,5 e 22,5 mg/Kg respectivamente).
Na traqueia foi introduzida uma cânula e os ratinhos respiraram espontaneamente o ar enriquecido com O2 (5 ml/min). A pressão sanguínea foi registada a partir da artéria carótida e foi introduzida uma cânula na veia jugular para a administração de compostos. A temperatura do animal foi mantida a 379C pela utilização de um cobertor electrico· A aorta abdominal foi s£ parada da veia cava inferior, distai as artérias renais e foi introduzida uma cânula centralmente para abastecer a bomba de perfusão com sangue e distalmente para a perfusão dos quartos traseiros a pressão constante. 0 circuito de perfusão foi iniciado com albumina do soro de bovino a 5% dissolvida em solução de cloreto de sodio a 0,9%, o pH ajustado a 7,4. inicialmente a velocidade da bomba foi fixada entre 10 e 15 ml/min para igualar a pressão de perfusão dos quartos traseiros à da circu69 438
-18lação sistémica. Uma vez fixada, a pressão manteve-se inalterável durante o resto da experiência. Uma mudança na velocida de da bomba (equivalente ao fluxo de sangue do quarto traseiro) foi utilizada para estabelecer as mudanças na resistência vascular do quarto traseiro· Todos os compostos foram administra dos como bolus i.v.. 0 composto do Exemplo 1 causou um aumento de 43,7% no fluxo de sangue do quarto traseiro numa dose de 50 μ mol Ag ·
Actividade antl-alérgi ca
Porcos - da - Guiné Duncan Hartley machos (25O-3OOg) tornados sensíveis ao ovalbumen por injecção i.p. de 2 ml de 50mg-ml i.p. e 0,2 ml s.c.· Três semanas mais tarde eles fo ram anestesiados com 6o mg.Kg de pentabarbitona de sódio.
Na traqueia foi introduzida uma cânula e o animal respirou a uma velocidade de 4o respirações por minuto e a uma pressão de inspiração traqueal inicial de 16 mmHg. A pressão de inspiração traqueal foi medida por um transdutor ligado a um ramo lateral do circuito de respiração. Na artéria carotida foi intro duzida uma cânula para a medição da pressão sanguínea e o sinal foi utilizado para disparar um medidor de fluxo instântaneo.
Na veia jugular foi introduzida uma cânula para a administração Λ z de drogas e substancia alérgica. Depois da cirurgia os animais foram deixados estabilizar e a droga foi administrada i.v. como bolus· A seguir a isto, o ovalbumen lmg.Kg foi injectado i.v como o antigenio de provocação cada 2,15 ou 30 minutos a seguir ao tratamento com a droga e o pico da resposta broncoconstritora registado. Para o grupo de controlo só foi dado ovalbumen. Foi utilizado um ovalbumen de provocação por porco-da-Guiné e n = 6 para cada ponto de tempo. Foi calculado o aumento em per centagem na pressão de inspiração traqueal. Foram obtidos os seguintes resultados indicando uma actividade anti-alérgica.
(Segue quadro)
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Dose % Inibição da Resposta do Broncoconstritor de controlo
Composto do Exemplo mol/kg 30 min. depois da administração da droga
8 6 ,0 23
12 18,7 24
13 4,8 21
18 22 ,6 44
24 6,5 24
Actlvldade da fosfodiesterase
A actividade dos compostos do presente invento como inibidores de uma fosfodiesterase GMP cíclica insensível à calmoduli_ na foi medida utilizando o processo descrito no Pedido de Paten. te Europeia N-. 293 063· Os compostos dos Exemplos 1 a 29 e 31 a 38 têm valores de (a concentração de inibidor requerida para 50% de inibição da actividade da enzima) na gama de 0,2 a 27 · Os compostos do presente invento têm a vantagem de serem selectivos na não inibição da fosfodiesterase AKP cíclica (tipo III) ·
Exemplo 1
7-metl 1 ti o-4-oxo-2- (2-propoxlf enll )~3,4-dl-hldropirlmldo
4,5-d_J7pirimidina
A 2-propoxibenzamidina (a partir de sódio, 0,3 g, em etanol, 50 ml, e hidrocloreto de 2-propoxlbenzamidina, 2,77 g) foi dissolvida em 2-propanol (20 ml) e a solução resultante arrefeci, da (22C) foi adicionada a uma solução arrefecida (2-£) de 4-cloro-2-metiltio-5~PÍrimidina carboxilato de etilo (2g) em 2-propanol (30 ml). A mistura reaccional foi ag tada a 2-C durante 2 h. e foi então deixada durante a noite à temperatura ambiente para render um produto bruto branco, 1,18 g, p.f. 179-13120. A récristalização a partir do etanol rendeu o composto do título,
0,92 g, p.f. 186-18750.
438
-2 οExemplo 2
7-meti1tlo-2-(2-etoxlfenll)-4-oxo-3,4-dl-hidroplrlmldo 4, 5-d_/pirimidina
A 2-etoxibenzamidina (a partir de sódio, 0,08g, em etanol, lOml , e hldrocloreto de 2-etoxibenzamidina, 0,70 g) foi dissolvida em acetonitrilo (10 ml) e a solução resultante arrefecida (2eC) foi adicionada a uma suspensão arrefecida (29c) de 4-cloro-2-me tiltiο-5-pirÍHiidina carboxilato de etilo (0,81 g) em acetonitri lo (10 ml). A mistura reaccional foi agitada a 2-C durante uma hora. Foi adicionada trietilamina (0,35 g) e a mistura reaccio nal foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas para render um precipitado branco, 0,22 g, que foi recolhido por filtração- 0 filtrado foi reduzido em volume sob pressão reduzida para render uma segunda colheita de solido, 0,41 g. 0s produtos foram combinados e recristalizadoa a partir do etanol para render o composto do título, 0,30 g, p.f. 224,5~225,550·
Exemplo 3
7-metl1 ti O-2-(2-metoxlf enll)-4-oxo~3,4-dl-hldroplrimldo
4,5-d_7plrimidina
A 2-metoxibenzomidina (a partir de sodio, 0,15 g, em etanol, 20 ml, e metano-sulfonato de 2-metoxibenzamidina, 1,70 g) foi dissolvida em acetonitrilo (20 ml) e a solução resultante arrefq cida (2?C) foi adicionada a uma suspensão arrefecida (29C) de 4-cioro-2-meti1 ti o-5~plrimldina carboxilato de etilo (2,33 g) em acetonitrilo (20 ml). Foi adicionada trietilamina (0,66 g) e a mistura reaccional foi agitada a 2?C durante uma hora e à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida e foi adicionada água (25 ml). A mistura
Z Z foi arrefecida e foi recolhido um solido branco, lavado com agua e re cri stal i zado a partir do etanol para render o composto do ti_ tuio, 0,46 g, p.f. 229-231 50 (dec).
Exemplo 4
7-metiltlo-2-(2-isobutoxlfenll)-4-oxo~3,4-dl-hldroplrlmldo /~4,5-d_J7pirimidlna
Foi adicionado 4-cloro-2-metiltlo-5~pirimidina carboxilato de etilo (1,50 g) seguido por trietilamina (0,65 g) a uma mistu
438
-21ra agitada de hidrocloreto de 2-isobutoxibenzamidina (1 ,46 g) oérietilamina (0,65 g) em acetonitrilo (150 ml). A mistura reaccional foi agitada a 55C durante 15 minutos e depois à tem peratura ambiente durante 3 dias. Foi recolhido um sólido (0,55 g) ΡθΓ filtração e o filtrado foi reduzido em volume para render uma segunda colheita de sólido (0,47 g). Os sólidos foram combinados e recristalizados a partir de etanol para ren der o composto do titulo, 0,57 g, p.f. 185-186 ?C.
Exemplo_5
7-meti 1 ti 0-2- (2- ci c 1 opr opllmetoxlf en i_l_)_- 4 - οχ o- 3,4 - d 1 - hl dr opl ri mido /~4,5-d_7pirimldina
De uma maneira similar ao Exemplo 4 a reacção do 4-cloro-2-metiltio-5~Pirimldina carboxilato de etilo (1,50 g) com hidrocloreto de 2-ciclopropilmetoxibenzamidina (1.45 f) e trieti_ lamina (1,30 g) em acetonitrilo (50 ml) rendeu um sólido branco (1,18 g) que foi recolhido, dissolvido em cloroformio e a solução de cloroformio foi extraída duas vezes com acido clor£ drico 2 Normal. A solução de clorofórmio foi evaporada sob pressão reduzida e o resísuo foi recristalizado a partir de etanol para render o composto do título, 0,52 g, p.f. 186-1879C Exemplo 6
7-metl1 ti O-2-(2-allloxif enl1)-4-oxo-3,4-dl-hldroplrlmldo 4,5~d_7pirimidi na
A 2-alIloxibenzamidina (a partir de sódio, 0,22 g, em etanol, 100 ml, e hidrocloreto de 2-aliloxibenzamidina, (2,00g) foi dissolvida em acetonitrilo (50 ml) e a solução resultante arrefecida (250) foi adicionada a uma solução arrefecida (22C) de 4-cloro-2-metiltio-5~p4rimidina carboxilato de etilo (2,19 g) em acetonitrilo (50 ml). A temperatura foi deixada subir e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura am biente. 0 volume da mistura reaccional foi reduzido por evaporação sob pressão reduzida para render um solido (0,96 g) que foi recolhido. Precipitou mais produto (0,45 g) a partir do filtrado. Os produtos combinados foram recristalizados duas ve, zes a partir de etanol para render o composto do titulo, 340 mg p.f. 2O5-2O62C.
438
-22Exemolo 7
7-amino-4-οχο-2-(2-propoxlfenil)~3, 4-dl-hidroplrlmldo 4 > 5-cX7pirimidina
A 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-di-hldropirimido /~4,3~d_7pirimidina (1,55 g) ^oi aquecida em amónia etanolica (50 ml) num vaso de pressão durante 8 horas a 90eC e depois durante 8 horas a l45yC. Depois do arrefecimento foi recolhido um sólido cinzento (0,64 g) e foi recristalizado a partir do et nol (com carvão) para render um produto bruto (0,47 g) que foi recristalizado a partir do etanol para render o composto do tít lo, 0,29 g, p.f. 261-2629C.
Exemplo 8
7-metilamlno-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-dl-bldroplrlmldo
Z~4,5“d_7pirimldina
A 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimÍdo /~4,5~d_/pirimidina (1,40 g) foi tratada com uma solução de metilamina em solução alcoólica metilada industrialmente (33%;
ml) num vaso de pressão durante 9 horas a 90?C. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida para render um sólido creme que foi dissolvido em clorofórmio- A solução or ganica foi lavada com agua, seca (sulfato de magnésio) e evaporada sob pressão reduzida para render um sólido creme. A eluição a partir da sílica com cloroformio: metanol (25’-l) reri deu um produto bruto que foi recristalizado duas vezes a partir do etanol· para render o composto do título, 0,31g, P«f · 235-236 9C·
Exemplo 9
7-dimetl 1 amino-4-oxo-2- (2-propoxlf enil )~3,4-dl-hldroplrimldo
4,5-d_/pirimidina
A 7-metil ti o-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido XX,5-d_7pirimidina (0,60 g) foi tratada com uma solução de dimetilamino em solução alcoolica metilada industrialmente (33%; ;20 ml) num vaso de pressão durante 18 horas a 9O9C. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida para render um sólido que foi dissolvido em hidróxido de sódio aquo so· A solução aquosa filtrada foi neutralizada com algumas
438
-23gotas de ácido clorídrico concentrado para render um sólido ama relo pálido que foi recristalizado a partir do 2-propanol para render o composto do título, 0,33 g, p.f. 177,5-178,5eC.
Exemplo 10
7-hldrazlno-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)~3,4-dl-hldroplrlmldo /-4,5~d_J7pirimldi na
Uma mistura agitada de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil) -3,4-di-hidropirimido /~4,5~d_/pirimidina (1,31 g) θ hidrazina hidratada (3 ml) em etanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas para render um precipitado amarelo· A mistura reaccional foi arrefecida durante a noite e o precipitado amare lo foi recolhido e lavado com etanol e água para render o composto do titulo 0,8c g, p.f. 219-22O5C.
Exemplo 11
4-ΟΧΟ-2-(2-propoxlfenil)~3,4-dl-hldropirlmldo /~4,5~d /-plrimidl na
Uma mistura de 7-hidrazino-4-oxo-2- (2-propoxifeni 1)-3,4-di-hidropirimido \,5-d_/pirimldina (0,40 g) e óxido de prata (0,32 g) em metanol (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e a 45~5O?C durante 24 horas. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi eluído a partir de uma coluna de sílica com cloroformio As fracções combinadas contendo produto foram evaporadas sob z
pressão reduzida para render um solido branco que conjuntamente com uma outra amostra (27 mg), similarmente preparada, foi recristalizado a partir do 2-propanol para render 0 composto do título, 136 mg, p.f. 142-1439C·
Exemplo 12
7-etilamlno-4-oxo-2-(2-propoxlf enil)-3,4-dl-hldropirimldo
4,5-d__7pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 9 a reacção de 7-meti/ ti o-4-oxo-2-(2-propoxif eni1)-3,4-di-hidropirimido-/-4,>-d_7 pirimidina (0,6o g) e etilamina a 33% em etanol (20 ml) rendeu o composto do titulo, 0,29 g, p.f. 181-182^0 (recristalizado a partir do etanol/água e depois a partir do etanol).
438
-24Exemplo 13
Ί-(2-hídroxletllami no)-4-oxo-2-(2-propoxlf eni1) - 3 ,4-dl-hldropirimido /-4, 5-d__/pirimidina
Uma mistura agitada de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido 4,5-d_7pirimidina (θ,6θ g) e etanolamina (0,25 ml) em etanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 19 horas. Foi adicionada mais etanolamina (0,75 ml) e a agitação sob refluxo continuou durante 16 horas. Foi recolhido um precipitado sólido cristalino branco que precipitou a partir da mistu ra reaccional arrefecida, lavado com etanol frio e recristallzado a partir do etanol para render o composto do título, C,38 g, p.f. 204-205,550.
Exemplo 14
7-etll-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)~3,4-dl-hldropirlmldo /~4,5~d 7 plrlmldlna
De uma maneira similar ao Exemplo 3 a reacção de 4-cloro-2-eti1-5-pirimidina carboxilato de etilo (0,86 g) com 2-propoxibenzamidina (a partir de sódio, 0,1 g, em etanol, 10 ml, e me tanosulfonato de 2-propoxibenzamidina, 1,20 g) e trietilamina (0,4 g) em acetonitrilo (25 ml) durante 3 dias à temperatura am biente rendeu um produto bruto, que foi recristallzado duas vezes a partir do 2-propanol-éter para render o composto do título, 95 mg, p.f. 118-1195C.
Exemplo 15
7-meti 1 anil ηΟ-2- (2-metoxlf enil)-4-oxo-3 ,4-dl-hldroplrlmldo
4,5~d_J7pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 8 a reacção de 7-metiltio-2- (2-metoxifenil )-4-oxo-3,4-di-hidropirimido-/-4,5-d_7Pir±_ midina (0,75 δ) e metilamina a 33/ em solução alcoolica metlla da industrlalmente (25 ml) durante 18 horas rendeu o composto do título, 0,38 g, p.f. 265-267ÇC (recristallzado duas vezes a partir do metanol).
Exemplo 16
7-fer.ll-4-oxo-2-(2-propoxlf enil )~3 ,4-dl-hldroplrlmldo
4,5~d_7pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 3 a reacção de 4-cloro-2-fenil-5-pirimidina carboxilato de etilo (1,05 δ) com 2-pro69 438
-2 5poxibenzamidina (a partir de sódio, 0,10 g, em etanol , 10 ml, e metanosulfonato de 2-propoxibenzamidina, 1,20 g) e trietilarnina (0,40 g) em acetonitrilo (25 ml) durante 3 dias à tempe ratura ambiente rendeu um produto bruto que foi recristalizado a partir do metanol para render o composto do título, O,52g, p.f. 203-4-C·
Exemplo 17
7-morfollno-4-oxo-2-(2-propoxlfenil·)~3 > 4-dl-hldroplrlmldo
4,5~d_7pir imidi na
Uma solução agitada de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil) -3 ,4-di-hidropirimido /~4,5-d_J7pirimidi na (0,6o g) e morfolina (1,25 g) em pirldina (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 45 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão redu zida para render um produto bruto que foi lavado com água e du as vezes recristalizado a partir do metanol para render o composto do título, 0,25 g, p.f. 175>5_1772C·
Exemplo 18
7-ci clopropllamlno-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-dl-hldropirlmldo 4,5~d_7pirimldina
Uma mistura agitada de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil) -3,4-di-hidropirimido 4,5-d_/pirimidi na (0,6o g) e ciclopropi. lamina (1,2 ml) em etanol (20 ml) foi aquecida durante 18 horas a 909G num vaso de pressão. Foi adicionada mais ciclopropilami. na (1 ml) e a mistura reaccional foi agitada num vaso de pressão durante 18 horas a 1OO9C e depois durante 20 horas a 120?C. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida para render um resíduo que foi dissolvido em hidroxido de sódio 1 -Normal. A solução resultante foi tratada com carvão, filtrada e o filtrado neutralizado pela adição de ácido clorídrico concentrado que causou a precipitação do produto bruto.
C produto bruto foi eluído a partir de uma coluna de sílica com cloroformio como eluente, e as fracçÕes combinadas contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para render um resíduo· Este 'foi recristalizado duas vezes a partir do m£ tanol para render o composto do título, 0,23 g, p.f. 2o7,5~ -208,52c.
438
-26Exemplo 19
7-acetamido-4-oxo-2-(2-propoxifenl1)~3,4-di-hldroplrImldo
4,5-ã_7Pir^mddina
Uma mistura agitada de 7-amino-4-oxo-2-(2-propoxlferi1 )-3,4-di-hldropirimido /”4 »5~dJ7pírimidina (0,59 s) e anídrido acético (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. 0 anidrldo acético em excesso foi removido sob pressão reduzida.
resíduo solido foi lavado com agua e triturado com metanol quente para render o composto do título, 0,57 g, p.f. 273~49C. Exemplo 20
7-propllamlno-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-dl-hldroplrlmldo
A4,5-ã_7Pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 9 a reacção da 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-dl-hidropirimido-/-4,5-d_7pi~ rimida (0,60 g) e n-propilamina (1,44 g) em etanol (20 ml) ren deu o composto do título, 0,46 g, p.f. 185~79C (recristalizado a partir do etanol).
Exemplo 21
7-(3-hidroxipropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-dl-hidro pirimido /~4,5-d_7Plriffiidina
De uma maneira similar ao Exemplo 13, a reacção da 7-metil. ti o-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hldropirimido 4,5-d__7pirA midina (0,45 g) e 3-amino-l-propanol (0,98 g) em etanol (15 ml) rendeu o composto do título, 0,31 g, p.f. 185-69C (recristaliza do a partir do etanol).
Exemplo 22
7-(2-metoxletllamino)-4-oxo-2- (2-propoxlfenil)~3,4-dl-hldropirlmldo » 5_d__7pLr imidina
De uma maneira similar ao Exemplo 13, a reacção da 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hldropirimido /~4,^-d_^pírlmidina (0,41 g) e metoxietilamina (1,04 g) em etanol (15 ) durante 48 horas rendeu o composto do título, 0,38 g, p.f· 193~45C (recristalizado duas vezes a partir do metanol).
438
-27Exemplo 23
7-(2-dlmetilam!noetllamlno)-4-oxo-2-(2-propoxlf enil)-3,4-dl-hidropirimido /~4,5-d_/pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 13> a reacção de 7-metiltio-4-cxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hidropirimido/-4,5~d_7 pirimidina (0,49 g) e N,N-dimetiletilenodiamina (1,24 g) em etanol (20 ml) rendeu o composto do título, 0,46 g, p.f. 1812-C (recrlstalizado a partir do metanol).
Exemplo 24
7-(2-hldrcxlpropllamlno)-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-dl-hldropirimido /T,5~d_7plrimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 13, a reacção da 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3 ,4-di-hidropirimido /~4,5~d_7 pirimidina (0,41 g) e 1-amino-2-propanol (0,97 g) em etanol (15 ml) durante 40 horas rendeu o composto do título, 0,37 g, p.f. 212,5~2l4eC (recrlstalizado a partir do metanol).
Exemplo 25
7-(3-metiltiopropilamlno)-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-dl-hl dropirimido /~4,5-d_/pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 13, a reacção da 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-dl-hldropirimido /-4,5~d_7 pirimidina (0,79 g) e metiltiopropilamina (0,50 g) em etanol (15 ml) durante 40 horas rendeu um produto bruto que foi purificado por elulção a partir da sílica com éter de petróleo a 4θ-6θ9: clorofórmio (gradiente de eluiçao) para render o composto do título, 0,52 g, p.f. 173-420 (recristalizado a partir do metanol).
Exemplo 26
Hldrocloreto de 7-(2-aminoet1lamlno)-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3 ,4-di-hidropirimido /-4,5-d_7pirimldina
Uma solução agitada de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifeni1) -3 ,4-di-hidropirimido /~4,5-d_y7pirimidi na (0,49 g) e etilenodia mina (0,90 g) em etanol (15 ml) foi aquecida sob refluxo durante 21 horas. 0 etanol foi removido sob pressão reduzida e (/resíduo foi dissolvido em acido clorídrico 1 Normal. A solução acídica foi extraída com cloroformlo (3 x 10 ml), neutralizada
438
-28(a pH 6-7) com hidróxido de sódio 2 Normal e evaporada sob pres_ sao reduzida para render o produto bruto que foi recristallzado a partir do metanol para render o composto do título, 0,28 g, p.f. 21O-25C.
Exemplo 27
7- (5-metl1 sulf lnllpr qp 11 amino )-4-oxo-2- (2-propoxife ηi1_ )-5,4-di-hidropir imido 4 , ^-d^pir imidi na
Uma solução fria (0?C) de 7-metiltiopropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido 4,5~d_7pirimidina (1,84 g) e ácido m-cloroperoxibenzóico (0,97 g) em diclorometano (18o ml) foi deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação· A solução foi então agitada durante 18 horas à tem peratura ambiente e deixada permanecer durante 10 dias . A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo eluído a partir de uma coluna de sílica com clorofórmio·· metanol (gradiente de eluição). As fracções combinadas conteq do produto foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de lsopropanol para render o composto do título, 1,73 g, p.f. 188-9?C.
Exemplo 28
7-_ (5-metl1 su lf onll propi 1 ami no)-4-oxo-2- (2-propoxlf enl 1 ) -5 t4-di-hidropirimido 4, 5~d_7pirimidina * 24
Uma solução de 7-(3-nietil sulf inilpropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-dl-hldropirimido /4,5-d_/pirimidina (0,80 g) e ácido m-cloroperoxibenzóico (0,40 g) em dicloro metano (>0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante horas. Durante este tempo foi adicionado mais ácido m-cl£ roperoxibenzoico (cerca de 200 mg) em 2 ocasiões. A solução foi lavada com bicarbonato de sodio aquoso diluído (3 < 25 ml) e as lavagens combinadas foram extraídas de novo com um pouco de declorometano· A camada orgânica combinada foi lavada com agua e depois água salgada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada sob pressão reduzida para render um resíduo· Este foi recristallzado três vezes a partir do metanol para render o composto do título, 0,5^ S p.f· 222-59G.
458
-29Exemplo 29
4,7-dloxo-2-(2-propoxlfenl1) - 5 > 4 ,7,β-tetrahldroplrlmldo / 4,5-d_7pirimldina
A 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-5,4-di-hldropirimido /~4 »5~d _7pirlmidl na (0,66 g) e o metanol (0,2^ foram adlclo nados a uma suspensão sob agitação de hldreto de sódio (0,58g, suspensão em óleo a 50%) em dimetllsulfoxido seco (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 7O-8oeG durante 18 horas. A mistura reaccional arrefecida foi
Z Z z deitada em agua (500 ml), depois foi adicionado acido acético glacial (0,46 ml) e a mistura foi extraída com cloroformio (200 ml e depois 2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com agua, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida para render um solido que foi lavado sucessivamente z z z .
com eter e eter de petroleo a 40-602 e recrístallzados a partir de dlmetilformamlda: água para render um produto bruto (0,18 g) . Este conjuntamente com uma outra amostra (0,24 g) similarmente preparada foi eluído a partir de uma coluna de sílica com cloro formlo e metanol a 10% em cloroformio. As fracções combinadas contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida e o resi duo recri s talizado a partir de dlmetilf ormamlda: ácido clorídri_ co diluido e depois a partir de dlmetilf ormamida para render o composto do título, 0,15 g, p.f· 271-59C (decomposição).
Exemplo 50
7-metllsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxlfenil·)~5 ,4-dl-hldroplrimido 4 ,5-d__/pirimldina
Uma solução de 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-5 ,4-dl-bidropirimido /~4,5_d_J7pirimldina (5,0g) e ácido m-cloroperoxi^ benzóico (5,8 g) em diclorometano (ISO ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois deixada permanecer duz rante 5 dias. A solução foi lavada com bicarbonato de sodio aquoso diluído (5 x 75 ml) e as lavagens combinadas extraídas com diclorometano (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas z z foram lavadas sucesslvamente com agua e agua salgada, secas (sulfano de magnésio) e evaporadas sob pressão reduzida para render um produto bruto que foi recristalizado a partir do acetonitrilo para render o composto do título, 2,04 g, p.f. 217-99G
438
-30Exemplo 31
7-di eti lamino-4-oxo-2-(2-propoxlfeni1)3,4-di-hldroplr1mido 7~4,5-d_7pÍT’imidi na
Uma solução de 7-metilsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido 7~4,5~d_7pirimidina (229 g) e dietilami_ na (420 mg) em di cl orornetano (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi eluída a partir de uma coluna de sílica com dietil éter: clorofórmio (4:1) e as fracçoes combinadas contendo produto foram evapora das sob pressão reduzida para render um óleo que na trituração com eter de petroleo a 4O-6O9 rendeu o composto do título,
85,5 mg, p.f. 116-79C.
Exemplo 321
7- (2-et oxl carbonil et £1 ami no}_-4-goxo-22. (_2-pr opox if e ηΜ}_-23., 4-d i -hidropirimido 4,5~d_7pirImidina
Uma solução de 7-metilsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxifeni1 )-3,4-di-hidropirimido /~4,5~d_J7pirimidina (1,0 g), hidroclore to de (( -alanina etil éster (1,10 g) e trietilamina (0,73 g) em dl clorornetano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi extraída com ác_í do clor íd rico diluído (20 ml) depois agua (10 ml), e os extractos voltados a lavar com diclorornetano (10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida para render um produto bruto que foi recristalizado a partir de etanol agua para render o composto do título, 0,83 g, p.f. 142-39G.
Exemplo 33
7-(etoxlcarbonllmet11amino)-4-oxo-2-(2-propoxlf eniI)-3,4-d1- hidropirimido 4,5~d_J7pir imidina
De uma maneira similar ao Exemplo 32, a reacção da 7-metilsulfoni1-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido /~4,5~d_7plr imidi na (0/36 g) , hldrocloreto de glicina etil éster (0,65 g) e trietilamina (0,47 g) em diclorornetano (15 ml) rendeu o composto do título, 0,3θ g, p.f· 174,5~176?C (recris_ tallzado a partir de etanol:água).
438
-31-Exemplo 34
7- (2-earboxletllamí no )-4-oxo-2- (2-propoxlfeni1-3,4-dl-híd_ropirímido /~4,5~d_7pirimidina
Uma solução de 7-(2-etoxicarboni1etilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido /~4, 5-d_/pirimidina (0,53 g) em hidróxido de sódio 1 Normal (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A acidificação da mistura reaccional com acido clorídrico concentrado rendeu um precipitado que foi recristalizado a partir de etanol:água para render o composto do títuolo, 0,42 g), p.f. 227-8?C·
Exemplo 35
7-(carboxlmetílami no)-4-oxo-2-(2-propoxi f eni1)3,4-dl-hldroplrimido /~4,5~d_7pirimidina
Be uma maneira similar ao Exemplo 34, a reacção da 7-(etoxicarbonilmet11ami no)-4-oxo-2-(2-propoxi feni1)~3,4-di-hidropirimido /-4,5~d_7pirlmidina (0,54 g) e hidróxido de sodio 1 Normal (5 ml) rendeu o composto do título 0,41 g, p.f. 252-253,5eC (dec) (recristalizado a partir de etanol:
: água) ·
Exemplo 36
7-etoxl-4-oxo-2-(2-propoxlf enll)-3,4-dí-hldroplrímldo
4,5-d__7pirimidina
Uma solução de 7-metilsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido 4,5-d_7pirímidina (0,50 g) em solução de etoxido de sódio (a partir de sodio, 0,1 g, e etanol, 25 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 arrefecimento e a acidificação da mistura reaccional com ácido acético glacial (0,42 g) rendeu um precipitado que foi recristalizado duas vezes a partir de etanol para render o composto do título, 0,29 g, p.f. 196-197,5?0.
Exemplo _37
7-metoxi-4-oxo-2- (2-propoxlf enll )~3 ,4-dl-hldroplrimid_o Z~4,5~d_7pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 36, a reacção da 7-metilsulfoni1-4-oxo-2-(2-propoxif enll)~3,4-di-hidropirimido
438
-52/4,5-d_7pi rimidina (0,50 g) e solução de metóxido de sódio (a partir de sodio, 0,16 g, e metanol, 20 ml) rendeu o composto do título, 0,29 g, p.f. 231-220 (recristalizado a par tir do metanol) .
Exemplo 38
7-(2 ,2,2-(trlfluoroetllamino)-4-oxo-2-(2-propoxlfenl1-5,4-di-hldropirimido 4,5-d__7plrimidina
Uma solução de 7-metilsulfonIl-4-oxo-2-(2-propoxIfenil·)-5,4-di-hidropir iinido /_ 4,5~d_7pirimidina (0,72 g), hidrocloreto de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,97 g) e trietilamina (0,75 g) em diclorometano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e deixada permanecer durante 4 dias Formou-se um solido amarelo que foi recolhido por filtração e lavado com diclorometano· 0 filtrado foi lavado com ácido cl rídrlco diluído (15 ml) depois agua (10 ml) e 33 camadas aquo sas extraídas com diclorometano (2 x 7,5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas sob pressão reduzida para render um produto bruto· Este foi eluído a partir de uma coluna de sílica com díetil-eter: eloroformio (4:1) e as fracçoes combinadas contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para render um resíduo que foi recrIstalizado a partir do isopropanol para render o composto do título, 0,15 g, p.f. 214-215,5eC·
Exemplo 39
7-Propoxl-4-oxo-2-(2-propoxifenil·)~5,4-dl-hldroplrlmldo
4,5~d_7pirimldina
Le uma maneira similar ao Exemplo 36, a reacção da 7-metilsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3 ,4-di-hidropirimido
4,5-d_/pirimidina (0,>4 g) e solução de propóxido de sódio (a partir de sodio, C,17 g, e n-propanol, 25 ml) rendeu o composto do título, 0,19 g, p.f. 157-82Q (recristalizado a partir do n-propanol).
Exemplo 40
7-(N-etil-N-hldroxiet11amlno)-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-dl-hidropirimido 4,5~d_7pirImidina
Le uma maneira similar ao Exemplo 31, a reacção da 769 438
-33-metilsulf onil-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropir imido /-4,5-d_7pirimidina (0,4-C g) e 2-etilamino)etanol (0,64 g) em diclorometano (12 ml) rendeu o composto do título, 137 mg p.f. 141-2?C (recrístalizado a partir de isopropanol-éter). Exemplo 41
7-dipropi.lamlno-4-oxo-2- (2-propoxlfenil )~3 ,4-dl-hidroplrlmld'
4,5-d__7pirimidina
De uma maneira similar ao Exemplo 31, a reacção da 7-meti1sulfoni1-4-oxo-2-(2-propoxif eni1)-3,4-di-hidropirimido /4,5~d_7pir lmidina (0,40 g) e dipropil amina (0,74 g) em diclorometano (10 ml) rendeu o composto do título, 88 mg, p.f. 123-49C (recristalizado a partir do ciclohexano).
Exemplo 42
7-(2-f enetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxlf enil)-3,4-dl-hícroplrlmido /~4,5-d__7pirímidina
De uma maneira similar ao Exemplo 31, a reacção da 7-metilsulfonll-4—oxo-2-(2—propoxifenil)~3,4-di-hidropirimido /” 4,3~d_/pirimidina (0,40 g) e fenetilamina rende o composto do título .
Exemplo 43
As composições farmacêuticas para administração oral sãi preparadas pela combinação do seguinte:
% p/p
7-Ciclopropilamino-4-oxo-2(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/-4,5-d_/7Plh imidina
2p p/p Lecitina de soja em óleo de semente de soja
Gorduras vegetais bídrogenadas e cera de abelhas
0,5 3,0 7,14
90,45 88,2 84,41
9,05 8,8 8,45
As capsulas de gelatina mole individuais são então enchi das com as formulações.
436
-34Exemplo 44
Uma composição farmacêutica para administração parentéri. ca é preparada por dissolução do composto do título do Exemplo 13 (0,02 g) em polietlleno-glicol 300 (25 ml) com aquecimento. Esta solução e então diluída com agua para injecções Ph. Eur. (a 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micron e sela da em recipientes estéreis.
4-58

Claims (9)

  1. -REIVINDICAÇOES1-. - Processo de preparação de um composto de fórmula (D ou de um seu sal farmacêuticamente aceitavel em que
    1 z
    R e alquilo C^_g, alcenilo C2_g , cicloalquil alquilo , ou alquilo C^_g substituído por 1 a 6 grupos fluoro; ó alquilo C1_gtio, alquil C^_g » sulfonilo, alcoxi C-L_g,
    HCORhidroxi, hidrogénio, hidrazino, alquilo C^_g, fenilo, -N
    3 z z 45 4 em que R e hidrogénio ou alquilo C. θ ou -NR R , em que R
    S * e Ry conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pirrolldino, piperidino, hexa-hidroazepino,
    4 5 morfolino ou piperazino, ou R e R são independentemente um do ou / z tro, hidrogénio, cicloalquilo ou alquilo C-^_g , que e opcionalmente substituído por -CF^, fenilo, -S(0)nalquilo C^_g,
    7 8 9 6 9 — NR R’ em que R a Fr sao em que n e 0, 1 ou 2 , -0R , -uu2h ou independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C^_g , desde que o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto não esteja substituído pelos ditos grupos -S(0) alquilo C-, < , -OR^
    8 9 n J- o
    -NR°Ry; e e um anel de sub-formuia (a) ou (b)
    N ou (b), caracterizado por compreender:
    a) a cicllzação de um composto de formula (2):
    69 438 (2) em que L e um grupo deslocavel, R e são como anterior
    X 0 * 2 **^*-mente definidos e R e um grupo R definido como anteriormen te ou um seu precursor; ou
    b) a ciclização de um composto de formula (3): ,10 (3) „1 JO em que R , R e são como definidos anteriormente; e depois disso quando necessário:
    ~ „10 ^2 a conversão de um grupo R num grupo R ; a formação opcional de um sal farmaceutlcamente aceitável ·
    - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se preparar um composto em que R^ é alquilo Co c ·
    3- · - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri
    1 .
    zado por se preparar um composto em que R e n-propilo·
    4- · - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 , caracterizado por se preparar um composto em que R^ é alquilC^_gtio, alquilC^_g sulfonilo ou alcóxi C^_g ·
    5- · - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que
  2. 2 z z
    R^ é hidrogénio, hidroxl ou hidrazino.
    6- . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
  3. 3, caracterizado por se preparar um composto em que R^ e fenilo ou alquilo .
    7ê· - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que
    2 z 3 4 5
    R e -NHC0RJ ou -NR Rh
    69 438
    -578®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se preparar um composto em que
    9-· - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se preparar um composto em que
    105. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararem os seguintes compostos:
    7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3 ,4-dl-hidroplrimldo-/4,5-d_7~pirimidina,
    7-metiltio-2-(2-etoxifenil)-4-oxo-5,4-di-hidropirimido-/?,5-d_7pirimidina,
    7-metilti 0-2-(2-metoxif enil)-4-oxo-5,4-di-hidropirimldo-/?,5-d_7plrlmldina,
    7-metiltio-2- (2-isobutoxif enil)-4-oxo-3 ,4-di-hidropirinildo / 4,5-d_7pirimidina,
    7-metiltio-2-(2-ci clopropllmetoxlf enil)-4-oxo~3,4-di-bidropirlmido-/-4, 5-d_J7pirImidlna ,
    7-metiltio-2-(2-allloxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidroplrimido-/-4,5-d_7pIrImldina,
    7-amlno-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidroplrimldo-/4»5~d_7 pirimidi na,
    7-metilamino-4-oxo-2-(2-propoxlf enil) -5 »4-di-hidropirimldo-7~ 4,5-d_7p4rim4hina,
    7-dimetilamino-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-dl-hldΓopIrimido7~ 4,5-d_J7pirimidina ,
    7-hldrazino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3, 4-di-hidropirimido7~ 4,5~d_7pirimidlna,
  4. 4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3»4-di-hldropirimido-/-4,5-d_7pifind di na ,
  5. 7-etilamino-4-oxo-2-(2-propoxlfenil)-3,4-dl-hidropirimido-/-4,5~d_7plrimidina,
    7-(2-hidroxietilamino)-4-oxo-2-(2-propoxif enl1)-3,4-di-bidropirimido-7- 4,5~d_7pir imldina,
    7-etil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimldo-/í,5~d_7~ pirimidina,
    7-metilamino-2-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirimido~L 4,5-d_/pirimidina,
    69 438
    -387-feni1-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido-/-4,5-d_7pirimidina,
    7-morfolino-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hidropiΓimido-/— 4,5-d_/pir imidina,
    7-ciclopropilamino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido-/- 4,5-d_/pirimidina,
    7-acetamido-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hidropirimido/-4,5-d_/pirimidina,
    7-propilami no-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-di-hidropirimido-/-4,5~d_/pirimidina,
    7-(3-hidroxlpropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidr pirimido/-4, 5-d_/pirimidina,
    7-(2-metoxietilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)3,4-dl-hidropirimido-/-4,5-d_/pir imidina,
    7-(2-dimetilaminoetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-di-hidropirimido/- 4,5~d_/pirimidina,
    7-(2-hidroxipropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)~3,4-di-hidropirimido/- 4,5-d_7pirimidlna,
    7-(3-metlltiopropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropir imido/- 4,5~d_7pirimidina, cloridrato de 7-(2-aminoetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-dl-hldropirlmldo/-4,5-d_/,plr imidina ,
    7-(3-metilsulfinilpropilamino)-4-cxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hidropirimldo/-4,5~d_/pirimidina,
    7-(3-metilsulf onilpropilamino)-4-oxo-2-(2-propoxif enil)-3,4-di-hidropir imido/-4,5-d_/pi-r>imidina ,
    4,7-dioxo-2-(2-propoxifenil)-3,4,7,8-tetra-hldropirimido / 4,5~d_7pirImidina,
    7-metilsulfonil-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido -/-4,5~d_7plrimidina,
    7-dietilamino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido /-4,õ-d^/pirimidina ,
    7-(2-etoxi carbonlletilami no)-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3,4-di-hidropirimido/- 4,5-d_/pirimidina,
    7-(etoxi carbonilmetilami no)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimldo/-4,5~d_7pir imidina,
    69 438
    -397-(2-carboxietilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hldropirimido/-4,5~d_7pirimldina,
    7-(carboximetilamino)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3, 4-di-hidropirimido/- 4,5-d_/pirimidina,
    7-etoxi-4-oxo-2-(2-propoxifeni1)-3>4-di-hidropirimido/—4,5~d_7~ pirimldina,
    7-metoxi-4-oxo-2-(2-propoxlfeni1)-3,4-di-hldropirimido/~ 4,5~d_7pirimidina,
    7-(2,2,2-trifluoroetilamlno)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropir imido/— 4,5-d__7pirimldina ,
    7-propoxi-4-oxo-2-(2-propoxif enil)3,4-dl-hidropirimido/7,5~d_J7pirimidina,
    7-(N-eti1-N-hidroxietilamlno)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/-4,5~d_7plrimldina,
    7-dipropilamino-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimldo /—4,5-d__7pirimldina ,
    7-(2-f enetilami no)-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidropirimido/—4,5-d/7pir imldina , ou
    4-OXO-2- (2-propoxif enil )-3,4-di-hidropirimido/-5,4-d_J7pirimidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 11-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri_ zado por Lx ser halo.
  7. 12^. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de formula (1), definido como em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  8. 13?. - Processo de preparação de um composto de fórmula (2) definido como na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de formula (4):
    em que R^ é definido como na reivindicação 1, com um composto de formula (5)'·
    69 438
    R (5) em que L e um grupo que se despede e L nidos como na reivindicação 1.
  9. 14-. - Processo de preparação de um composto de fórmula (3) definido como na reivindicação 1, caracterizado por compre ender a reacção de um composto de formula (6):
    são defi
    COL(6)
    OR
    1 ' 3 , em que R e definido como na reivindicação 1 e L e halo, com um composto de formula (7):
    em que e
    são definidos como na reivindicação 1.
    Lisboa, (339
    Pela SldlTH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED
    -0 AGENTE OFICIAL-
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