ES2277858T3 - Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino sustituidos como inhibidores de proteina kinasa p38. - Google Patents
Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino sustituidos como inhibidores de proteina kinasa p38. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277858T3 ES2277858T3 ES00972755T ES00972755T ES2277858T3 ES 2277858 T3 ES2277858 T3 ES 2277858T3 ES 00972755 T ES00972755 T ES 00972755T ES 00972755 T ES00972755 T ES 00972755T ES 2277858 T3 ES2277858 T3 ES 2277858T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrimidin
- dihydro
- pyrimido
- alkyl
- isopropylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la fórmula: en donde el subíndice n es un número entero 1 o 2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo, cicloalquilo C3-C6, R3 es hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi-alqulo C1-C6, -(alquileno C1-C6)-C(O)R31, 2-(N-piperidinil)etilo o 2-(N-2-pirrolidinonil))etilo; y R31 es hidroxilo, etoxilo, amino, metilamino, dime- tilamino, metilo o etilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Heterociclos de nitrógeno bicíclicos alquilamino
sustituidos como inhibidores de proteína kinasa p38.
La presente invención se refiere a heterociclos
de nitrógeno bicíclicos. Más particularmente, la invención se
refiere a derivados de la
dihidro-pirimido[4,5]pirimidinona
alquilamino substituidos, a un procedimiento para su elaboración, a
su empleo, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen, y a
un procedimiento para la elaboración de preparaciones
farmacéuticas.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno
(MAP) son una familia de serina/treonina quinasas inducidas por la
prolina, que activan sus substratos mediante una fosforilación dual.
Las quinasas se activan mediante una variedad de señales que
incluyen el stress nutricional y osmótico, la luz UV, factores de
crecimiento, endotoxinas y citocinas inflamatorias. Un grupo de
quinasas MAP lo constituye el grupo quinasa p38 el cual incluye
varias isoformas (p. ej. p38\alpha, p39\beta y p38\gamma). Las
quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de
los factores de transcripción como también otras quinasas, y ellas
mismas son activadas mediante un stress físico y químico, citocinas
pro-inflamatorias y lipopolisacáridos
bacterianos.
Con mayor importancia, los productos de la
fosforilación de la p38 se ha visto que inducen la producción de
citocinas inflamatorias, incluyendo el TNF, la IL-1,
y la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas
ha sido implicada en numerosos estados y condiciones de
enfermedades. Por ejemplo, el TNF-\alpha es una
citocina producida primariamente por monocitos activados y
macrófagos. Su producción excesiva o sin regulación ha sido
implicada como que juega un papel causante en la patogénesis de la
artritis reumatoide. Más recientemente, se ha visto que la
inhibición de la producción de TNF tiene una amplia aplicación en el
tratamiento de la inflamación, la enfermedad inflamatoria del
intestino, la esclerosis múltiple y el asma.
El TNF ha sido también implicado en infecciones
víricas, tales como la HIV, el virus de la influenza, y el virus del
herpes incluyendo el virus del herpes simplex tipo 1
(HSV-1), el virus del herpes simplex
tipo-2 (HSV-2), citomegalovirus
(CMV), virus de la varicela-zoster (VZV), virus de
Epstein-Barr, herpesvirus humano 6
(HHV-6), herpesvirus humano 7
(HHV-7), herpesvirus humano 8
(HHV-8), pseudorabies y rinotraqueitis, entre
otros.
Similarmente, la IL-1 se produce
mediante monocitos activados y macrófagos, y juega un papel en
muchas respuestas patofisiológicas incluyendo la artritis
reumatoide, la fiebre y la reducción de la resorción ósea. La
inhibición de estas citocinas mediante la inhibición de la quinasa
p38 es beneficiosa para el control, reducción y alivio de muchos de
estos estados de enfermedad.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
anteriormente mencionadas son inhibidores de las proteína quinasas y
presentan una sorprendente actividad efectiva contra el p38 in
vivo. Los compuestos de fórmula I no presentan actividad contra
la tirosina quinasa de la célula T p56^{lck} a niveles inferiores
a aproximadamente 10 \muM. Los compuestos pueden emplearse para el
tratamiento de enfermedades inducidas mediante las citocinas
pro-inflamatorias tales como el TNF y la
IL-1.
Como se emplean aquí:
"Alquilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente saturado lineal, de uno a seis átomos de
carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente saturado
ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquileno" significa un radical de
hidrocarburo divalente saturado de uno a seis átomos de carbono, o
un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a
seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno, propileno,
2-metilpropileno, pentileno y similares.
2-metilpropileno, pentileno y similares.
"Alquenilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o
un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis
átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, p. ej.
etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o
un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis
átomos de carbono, que contienen por lo menos un enlace triple, p.
ej., etinilo, propinilo y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
anulares. El cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido
independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados
entre alquilo, fenilo opcionalmente substituido, o
-C(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, hidroxilo,
alcoxilo o fenilo opcionalmente substituido). Más específicamente,
el término cicloalquilo incluye por ejemplo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo,
2-carboxamidociclohexilo,
2-dimetil-aminocarbonil-ciclohexilo,
y similares.
"Cicloalquenilo" significa un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente no aromático no saturado, de tres a
siete carbonos anulares. Ejemplos representativos incluyen
coclohexenilo y ciclopentenilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
un grupo cicloalquilo como se ha definido aquí, p. ej.,
ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo,
3-ciclohexil-2-metilpropilo
y similares.
"Acilo" significa el grupo
-C(O)R', en donde R' es alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo.
"Alcoxilo", "ariloxilo",
"aralquiloxilo" o "heteroaralquiloxilo", significa un
radical -OR en donde R es un alquilo, arilo, aralquilo o
heteroaralquilo respectivamente, como se ha definido aquí, p. ej.,
metoxilo, fenoxilo,
piridin-2-ilmetiloxilo, benciloxilo,
y similares.
"Halo" ó "halógeno", significa flúor,
cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor o cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo substituido
con uno o más iguales o diferentes haloátomos, p. ej., -CH_{2}Cl,
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y -CH_{2}CCl_{3} y similares, y
además incluye aquellos grupos alquilo como el perfluoroalquilo, en
los cuales todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por
átomos de flúor.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se ha definido aquí, substituido con uno o más, de
preferencia uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la condición de
que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxilo.
Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetilo)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo,
3-hidro-xibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-(hidro-ximetil)-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidro-xibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
de preferencia 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroxime-til)-2-hidroxietilo.
En consecuencia, como se emplea aquí, el término
"hidroxialquilo" se emplea para definir un subgrupo de grupos
heteroalquilo.
"Amino monosubstituido" significa un
radical -NHR en donde R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o
heterociclilalquilo, p. ej., metilamino, etilamino, fenilamino,
bencilamino y similares.
"Amino disubstituido" significa un radical
-NRR' en donde R y R' son independientemente entre sí, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
heteroaralquenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, o R y R'
juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterociclilo. Ejemplos representativos incluyen pero no
están limitados a, dimetilamino, metiletilamino,
di(1-metil-etil)amino,
piperazin-1-ilo, y similares.
"Arilo" significa un radical de
hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, de 6 a
10 átomos anulares, el cual está substituido independientemente
entre sí, con uno o más substituyentes, de preferencia uno, dos o
tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, halo, nitro, ciano, metilendioxilo, etilendioxilo,
cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo,
haloalcoxilo, fenoxilo opcionalmente substituido, heteroariloxilo,
-COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido),
-(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero
de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo) ó
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son independientemente
entre sí hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, ó
R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, forman un anillo heterocíclico). Más específicamente el
término arilo incluye, pero no está limitado a fenilo,
1-naftilo, y 2-naftilo y los
derivados de los mismos.
"Aralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}, en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
un grupo arilo como se ha definido aquí, p. ej. bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenilo)-2-metilpentilo,
y similares.
"Aralquenilo" significa un radical
-R^{a}R^{b}, en donde R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b}
es un grupo arilo como se ha definido aquí, p. ej.,
3-fenil-2-propenilo
y similares.
"Arilheteroalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo heteroalquileno y
R^{b} es un grupo arilo como se ha definido aquí p. ej.,
2-hidroxi-2-feniletilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-2-feniletilo,
y similares.
"Fenilo opcionalmente substituido"
significa un anillo fenílico que es opcionalmente substituido
independientemente entre sí con uno o más substituyentes, de
preferencia uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo,
haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, metilendioxilo,
etilendioxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR (en donde R es
alquilo o fenilo opcionalmente substituido,
-(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero
de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí, hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, ó
R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, forman un anillo heterociclilo).
"Heteroarilo" significa un radical
monovalente monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 átomos anulares que
tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres
heteroátomos anulares seleccionados de N, O ó S, siendo C los
restantes átomos del anillo, en el bien entendido que el punto de
unión del radical heteroarilo estará sobre un anillo aromático. El
anillo heteroarilo está opcionalmente substituido independientemente
con uno o más substituyentes, de preferencia uno o dos
substituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
-COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido,
-(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero
de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí, hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, ó
R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, forman un anillo heterociclilo). Más específicamente el
término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo,
tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo,
benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, y los derivados de
los mismos.
"Heteroaralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
un grupo heteroarilo como se ha se ha definido aquí, p. ej.,
piridin-3-ilmetilo,
3-(benzofuran-2-il)propil, y
similares.
"Heteroaralquenilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b}
es un grupo heteroarilo como se ha definido aquí, p. ej.,
3-(piridin-3-il)propen-2-il,
y similares.
"Heterociclilo" significa un radical
cíclico saturado o no saturado no aromático de 3 a 8 átomos anulares
en donde uno o dos átomos anulares son heteroátomos seleccionados de
NR (en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo), O ó
S(O)_{n} (en donde n es un número entero de 0 a 2),
siendo C el resto de átomos anulares, en donde uno o dos átomos de C
pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El
anillo heterociclilo puede estar opcionalmente substituido
independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados
entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano,
hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino
disubstituido, -COR (en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente
substituido), -(CR'R'')_{n}-COOR (n es un número
entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí hidrógeno
o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o
R^{a} y R^{b} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos forman un anillo heterociclilo). Más específicamente,
el término heterociclilo incluye, pero no está limitado a,
tetrahidropiranilo, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolin-1-óxido,
tiomorfolin-1,1-dióxido,
pirrolinilo, imidazolinilo, y derivados de los mismos.
"Heterociclilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
un grupo heterociclilo como se ha definido aquí, p. ej.,
tetrahidropiran-2-il-metil,
4-metilpiperazin-1-iletilo,
3-piperidinilmetil y
similares.
similares.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como se ha definido aquí, con uno, dos o tres substituyentes
seleccionados independientemente entre sí, entre -OR^{a},
-NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es
un número entero de 0 a 2). R^{a} es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o
mono- o di-alquilcarbamoilo. R^{b} es hidrógeno,
alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo. R^{6} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido o mono- o
di-alquilcarbamoilo. R^{d} es hidrógeno (a
condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino
monosubstituido, amino disubstituido o hidroxialquilo. Ejemplos
representativos incluyen por ejemplo, 2-metoxietilo,
benciloximetilo,
tiofen-2-iltiometilo,
2-hi-droxietilo, y
2,3-dihidroxipropilo.
"Heteroalquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis carbonos o un
radical hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis átomos de
carbono con uno, dos o tres substituyentes seleccionados
independientemente entre sí, de -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y
-S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de
0 a 2) en donde R^{a}, Rb, Rc y R^{d} son como se ha definido
aquí para un radical heteroalquilo. Pueden citarse entre otros
ejemplos, el
2-hidroxi-etano-1,1-diilo,
2-hidroxipropano-1,1-diilo,
y similares.
"Cicloalquilo heterosubstituido" significa
un grupo cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno
están reemplazados por substituyentes seleccionados
independientemente entre sí, del grupo formado por hidroxilo,
alcoxilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido ó
-SO_{n}R (en donde n es un número entero de 0 a 2, y R es
hidrógeno (a condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
amino, amino monosubstituido, amino disubstituido o hidroxialquilo).
Pueden citarse como ejemplos el
4-hidroxi-ciclohexilo,
2-amino-ciclohexilo,
"Cicloalquilo heteroalquilsubstituido"
significa un grupo cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de
hidrógeno están reemplazados independientemente entre sí por grupos
heteroalquilo. Pueden citarse como ejemplos el
1-hidroximetil-ciclopent-1-ilo,
2-hidroximetil-ciclohex-2-ilo,
y similares.
"Grupo lábil" tiene el significado
convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, es
decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e
incluye halo(tal como cloro, bromo, yodo),
alcanosulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (p. ej.
acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (p. ej.,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que generalmente es inocua, no tóxica y no indeseable
biológicamente ni de ninguna otra manera, e incluye un excipiente
que es aceptable tanto para veterinaria como para uso farmacéutico
humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se
utiliza en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno
como más de uno de tales excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológicamente deseada del compuesto en
cuestión. Entre dichas sales se incluyen:
(1) Sales de adición ácida, formadas con ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o
formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido
ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico,
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
4-cloro-bencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico,
ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; ó
(2) Sales formadas cuando un protón acídico
presente en el compuesto original es reemplazado por un ión metal,
p. ej., un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o
un ión aluminio; o cuando se coordina con una base orgánica tal como
la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
"Pro-fármacos" significa
cualquier compuesto que libera un fármaco activo matriz, de acuerdo
con la fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco es
administrado a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos
de un compuesto de fórmula (I) se prepararan por modificación de
grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de tal
forma que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo
para liberar el compuesto matriz. Los profármacos incluyen
compuestos de fórmula (I) en donde un grupo hidroxilo, amino, o
sulfhidrilo de un compuesto de fórmula (I) se une a cualquier grupo
que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo
hidroxilo, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de
profármacos incluyen pero no están limitados a ésteres (p. ej.
derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p. ej.
N,N-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionales
hidroxilo en compuestos de fórmula (I) y similares.
"Grupo de protección" se refiere a una
agrupación de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo de
una molécula, enmascara, reduce o evita esta reactividad. Ejemplos
de grupos protectores pueden encontrarse en T. W. Greene y P. G.
Futs, Protective Groups in Organic Chemistry ("Grupos de
protección en Química Orgánica"), (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison
y Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols.
1-8 (John Wiley and Sons.
1971-1996). Grupos de protección representativos
amino, incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo,
bencil-oxicarbonilo (CBZ),
terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS),
2-trimetilsilil-etano-sulfonil
(SES), tritilo y grupos tritilo substituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluoren-ilmetiloxicarbonilo
(FMOC), nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Grupos de
protección hidroxilo representativos, incluyen aquellos en los que
el grupo hidroxilo está o bien acilado o alquilado tal como el
bencil y tritil éteres así como los alquil éteres, tetrahidropiranil
éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres.
"Trato" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) Prevención de la enfermedad, es decir, el
lograr que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen
en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la
enfermedad pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la
enfermedad,
(2) Inhibición de la enfermedad, es decir, paro
o reducción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos, ó
(3) Alivio de la enfermedad, es decir,
ocasionando la regresión de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente activa"
significa la cantidad de un compuesto que cuando se ha administrado
a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente
para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente activa" variará en función del compuesto, de la
enfermedad y de la severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que
va a ser tratado.
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos representados por la fórmula:
en
donde
- el subíndice n es un número entero 1 o 2;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- R^{3} es hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-alqulo C_{1}-C_{6}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-C(O)R^{31}, 2-(N-piperidinil)etilo o 2-(N-2-pirrolidinonil))etilo; y
- R^{31} es hidroxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilo o etilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En modalidades preferidas de R^{1} siendo
alquilo, R^{1} es un grupo alquilo ramificado en donde el átomo de
carbono unido al átomo de nitrógeno es un átomo de carbono
tetrahédrico, de preferencia con 0 o 1 átomo de hidrógeno unido.
Mas preferentemente R^{1} será 2-propilo,
ciclohexilo o 1-metilciclohexilo, mas
preferentemente
2-metil-2-propilo.
R^{2} puede estar unido al anillo de fenilo en
cualquiera de las cinco valencias restantes ocupadas de otro modo
por hidrógeno. El subíndice n es un número entero entre 0 y 3,
indicando que el anillo de fenilo está sustituido por de cero a tres
grupos R^{2}, de preferencia por 1 o 2 grupos R^{2}. Para las
modalidades en donde están presentes dos o tres grupos R^{2}, cada
uno puede ser independientemente del otro. En una modalidad
preferida -(R^{2})_{n} representa 2-halo
o 2,6-dihalo, mas preferentemente
2-cloro o 2,6-dicloro.
En una modalidad preferida de R_{3} los grupos
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6} y
alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} son 2-metoxietilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-2-propilo,
2-hidroxi-1-propilo,
1-hidroxi-2-(hidroximetil)-3-propilo,
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,3-dimetoxi-2-propilo,
1-metoxi-2-(metoximetil)-3-propilo,
3,4-dihidro-1-ciclopentilo.
Mas particularmente
2,3-dihidroxi-1-propilo
y 2-metoxietilo.
En adición a los compuestos antes descritos el
presente invento incluye todas las sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos junto con formas de profarmaco de los
compuestos y todos los isómeros ya sea en forma quiral pura o una
mezcla racémica u otra forma de mezcla.
En particular un compuesto de fórmula (I) se
elige del grupo constituido por
3-(2-cloro-fenil)-1-etoxicarbonilme-til-7-isopropilamino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
En un grupo de modalidades R^{3}
particularmente preferidas, R^{3} está seleccionado de
heteroalquilo, heterociclilo y cicloalquilo heterosubstituido. En un
grupo de versiones de R^{3} particularmente preferidas, R^{3} es
heteroalquilo, con mayor preferencia hidroxialquilo o alcoxialquilo.
Particularmente los grupos hidroxialquilo y alcoxialquilo son
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxi-2-propilo,
2-hi-droxi-1-propilo,
1-hidroxi-2-(hidroximetil)-3-propilo,
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,3-dimetoxi-2-propilo,
1-metoxi-2-(metoximetil)-3-propilo,
3,4-dihidroxi-1-ciclopentilo.
Más particularmente
2,3-dihidroxi-1-propilo
y 2-metoxietilo.
En otro grupo de versiones de R^{3}
particularmente preferidas, R^{3} es heterociclilalquilo. Grupos
heterociclilalquilo particulares incluyen el
2-(N-piperidinil)etilo ó
2-(N-(2-pirrolidinonil)etilo.
En otro grupo de versiones particularmente
preferidas, R^{3} es
-(alquileno)-C(O)R^{31}; en donde
R^{31} es hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilo, y
etilo. Con más preferencia la porción alquileno es metileno, etileno
o propileno.
Adicionalmente a los compuestos descritos más
arriba, la presente invención incluye todas las sales
farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos junto con una
forma quiral pura o una mezcla racémica u otra forma de mezcla.
Todavía otras combinaciones de los grupos
preferidos descritos más arriba para compuestos de fórmula (I)
formarán otras versiones preferidas. En un grupo de versiones
particularmente preferidas, R^{1} es alquilo o cicloalquilo,
R^{2} es halo, R^{3} es heteroalquilo o
-(alquileno)-C(O)R^{31}; y n es 1 ó
2. En otros grupos, R^{1} es alquilo o cicloalquilo, R^{2} es
halo, R^{3} es heteroalquilo y n es 1 ó 2; ó R^{1} es alquilo o
cicloalquilo, R^{2} es halo, R^{3} es heterociclilo y n es 1 ó
2; ó R^{1} es alquilo o cicloalquilo, R^{2} es halo, R^{3} es
cicloalquilo heterosubstituido, y n es 1 ó 2 ó R^{1} es
isopropilo, R^{2} es halo y n es 1 ó 2.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
selecciona del grupo formado por:
3-(2-cloro-fenil)-1-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-carboximetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-(2-metoxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-7-isopropilamino-1-(2-metilsulfonil-etil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-clorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-clorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
y
7-isopropilamino-3-(2-clorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I)
descritos más arriba. Brevemente, los métodos comprenden, o
bien:
(a) tratamiento de un compuesto de fórmula
II
en donde n, R^{2} y R^{3}
tienen los significados dados con referencia a la fórmula I de más
arriba, con la condición de que cualquier grupo reactivo presente
interferente está opcionalmente en una forma protegida, y L es un
grupo
lábil,
con una amina de fórmula III
(III)R^{1} -
NH_{2}
en donde R^{1} tiene el
significado dado con referencia a la fórmula I de más
arriba,
con la condición de que cualquier grupo reactivo
presente interferente esté opcionalmente en forma protegida, y
cuando es necesario, desprotegiendo cualquiera de los grupos
reactivos protegidos, ó
(b) tratamiento de un compuesto de fórmula
IV:
en donde R^{1}, n y R^{2}
tienen los significados dados para la fórmula
I,
con la condición de que cualquier grupo reactivo
interferente presente esté opcionalmente en forma protegida,
con un agente alquilante de fórmula V
R^{3} -
X
en donde R^{3} tiene el
significado dado con referencia a la fórmula I, y X es un grupo
lábil o un grupo hidroxilo que se activa durante la
reacción,
con la condición de que cualquier grupo reactivo
interferente presente esté opcionalmente en forma protegida, y
cuando sea necesario, desprotección de cualquiera de los grupos
protegidos, y opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula I
en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de métodos empleando procedimientos
ya conocidos por los expertos en la especialidad. Por ejemplo, en
una versión, los compuestos se preparan empleando métodos similares
a los descritos en el esquema 1.
Esquema
1
El tratamiento de un compuesto de fórmula Ia con
una amina primaria (R^{3}-NH_{2}) proporciona un
compuesto de fórmula Ib. Esta reacción se efectúa convenientemente
en un disolvente que es inerte en las condiciones de la reacción, de
preferencia un éter de cadena abierta o cíclico (tal como el
tetrahidrofurano), un hidrocarburo alifático halogenado,
especialmente diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente
halogenado, una formamida o un alcanol inferior. La reacción se
efectúa adecuadamente desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente 120ºC.
La reducción de un compuesto de fórmula Ib
proporciona un alcohol de fórmula Ic. Esta reducción se efectúa
típicamente empleando hidruro de aluminio y litio de una manera ya
conocida por los expertos en la especialidad (p. ej., en un
disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, de
preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial el
tetrahidrofurano, desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente
70ºC, de preferencia desde 0ºC hasta aproximadamente temperatura
ambiente).
La oxidación de un alcohol de fórmula Ic en el
próximo paso proporciona un carboxaldehido de fórmula Id. La
oxidación se efectúa típicamente con dióxido de manganeso, aunque
pueden también emplearse numerosos otros métodos (ver por ejemplo,
ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY ("Química Orgánica Superior"), 4ª
ed., Marzo, John Wiley & Sons, Nueva York (1992)). En función
del agente oxidante empleado, la reacción se efectúa
convenientemente en un disolvente que es inerte en las condiciones
específicas de la oxidación, de preferencia un hidrocarburo
alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo
aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se
efectúa desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC.
Reacción de un carboxaldehido de fórmula Id con
una anilina substituida para proporcionar un compuesto de fórmula
Ie. Esta reacción puede efectuarse en presencia de un ácido, p. ej.,
un ácido sulfónico aromático, de preferencia el ácido
4-toluensulfónico, con eliminación azeotrópica del
agua formada durante la reacción. Convenientemente la reacción se
efectúa en un disolvente que es inerte en las condiciones de la
reacción, de preferencia, un hidrocarburo aromático, especialmente
tolueno, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado y a
una temperatura de aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 150ºC,
especialmente a temperatura de reflujo del disolvente para estimular
la citada eliminación azeotrópica del agua.
La reducción de un compuesto de fórmula Ie para
dar un compuesto de fórmula If puede efectuarse empleando por
ejemplo, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o
triacetoxiborohidruro de sodio en condiciones ya bien conocidas a
todos los expertos en la especialidad. De preferencia, el compuesto
de fórmula Ie no se purifica sinó que la mezcla de reacción en la
cual se prepara, se concentra y el concentrado obtenido se trata con
un disolvente el cual es inerte en las condiciones de la reducción,
de preferencia un éter cíclico de cadena abierta, especialmente el
tetrahidrofurano o un hidrocarburo aromático opcionalmente
halogenado, o un alcanol inferior, y a continuación se trata con
agentes de reducción antes mencionados. La reducción se efectúa
adecuadamente a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC, de
preferencia a aproximadamente 0-25ºC.
La ciclación de un compuesto de fórmula If
proporciona un hetrocíclico de nitrógeno bicíclico, de fórmula Ig.
La ciclación puede efectuarse por reacción de If con fosgeno o
cloroformiato de triclorometilo (o fosgeno equivalente),
convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria, de
preferencia una tri(alquilo inferior)amina,
especialmente trietilamina. Más particularmente, la ciclación se
efectúa en un disolvente el cual es inerte en las condiciones de la
reacción, de preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en
especial, tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático opcionalmente
halogenado o un hidrocarburo alifático halogenado.
Convenientemente, la reacción se efectúa a aproximadamente -20ºC
hasta aproximadamente 50ºC, de preferencia a aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente temperatura ambiente.
La oxidación de Ig con ácido
3-cloroperbenzoico proporciona una sulfona (Ih) la
cual puede convertirse en una variedad de compuestos diana.
Tipicamente, la oxidación de Ig se efectúa en un disolvente que es
inerte en las condiciones de la oxidación, de preferencia un
hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo o
diclorometano, y a aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 50ºC,
de preferencia aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente.
Finalmente, el tratamiento de Ih con una amina
(R^{1}-NH_{2}) proporciona los compuestos diana
de fórmula I. La reacción puede efectuarse en presencia o ausencia
de disolvente. Convenientemente, la reacción se efectúa a
temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 200ºC,
con mayor preferencia desde aproximadamente temperatura ambiente
hasta aproximadamente 150ºC.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un método de preparación de compuestos de fórmula I,
mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula general Ii con
una amina (R^{1}-NH_{2}).
En el compuesto Ii, los símbolos R^{2},
R^{3} y el subíndice n tienen los significados dados más arriba
con referencia a la fórmula I. La letra L representa un grupo lábil
que puede ser un halógeno, un grupo alcanosulfonilo inferior (p.
ej., metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo) o un grupo
sulfonilo aromático (p. ej., bencenosulfonilo ó
4-toluen-sulfonilo). Otros grupos
lábiles adecuados son conocidos por los expertos en la especialidad
y pueden encontrarse por ejemplo en, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª
ed., Marzo, John Wiley & Sons, Nueva York (1992). Aminas
adecuadas (R^{1}-NH_{2}) son aquellas en las
cuales R^{1} representa cualquiera de los grupos mencionados para
la fórmula I.
En una versión preferida, el heterociclo de
nitrógeno bicíclico puede estar construido y R^{3} puede estar
introducido en un estadio posterior de la síntesis como se muestra
en el esquema 2.
Esquema
2
El compuesto IIa, el material de partida del
esquema 2, puede prepararse a partir del
4-amino-2-mercapto-pirimidin-5-carboxilato
de etilo. Brevemente, el tratamiento del compuesto mercapto con un
agente alquilante adecuado (R - X) proporciona un compuesto de
fórmula Ib (R^{3} = H). La conversión de Ib (R^{3} = H) a IIa
puede seguir los pasos que se mencionan en el esquema I.
La ciclación de IIa proporciona un heterociclo
de nitrógeno bicíclico de fórmula IIb. La ciclación puede efectuarse
mediante la reacción de IIa con fosgeno o cloroformiato de
triclorometilo (o fosgeno equivalente), típicamente en presencia de
una base orgánica terciaria, de preferencia una
tri(alquil)amina inferior, especialmente trietilamina.
Mas particularmente, la ciclación se efectúa en un disolvente el
cual es inerte en las condiciones de la reacción, de preferencias
un éter cíclico de cadena abierta, especialmente tetrahidrofurano,
un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado o un hidrocarburo
alifático halogenado. Convenientemente, la reacción se efectúa
aproximadamente desde -20ºC hasta aproximadamente 50ºC, de
preferencia desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
temperatura ambiente.
La introducción de un grupo R^{3} para
proporcionar un compuesto de fórmula IIc puede efectuarse bajo una
gran variedad de condiciones. Por ejemplo, IIb puede ser tratado con
un hidruro de metal alcalino, especialmente hidruro de sodio, y la
subsiguiente reacción con un compuesto de fórmula general R^{3} -
L, en donde R^{3} tiene uno cualquiera de los valores precedentes
acordados para R^{3} excepto hidrógeno, arilo o heteroarilo y L
representa un grupo lábil (p. ej., halo, metanosulfonato,
toluensulfonato, trifluorometanosulfonato, y similares). La
N-substitución se efectúa convenientemente en un
disolvente el cual es inerte en las condiciones de la reacción, de
preferencia una formamida, especialmente
N-metilpirrolidinona o dimetilformamida, un éter de
cadena abierta o cíclico, o un hidrocarburo aromático opcionalmente
halogenado. La reacción se efectúa adecuadamente desde
aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 200ºC, de preferencia
desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 150ºC.
Alternativamente, la alquilación puede efectuarse con una base
inorgánica tal como el carbonato de potasio en un disolvente
formamida tal como la N-metilpirrolidinona a
temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
25ºC.
Una alternativa y un método preferible para la
introducción de R^{3} comprende la alquilación del nitrógeno de la
pirimidinona en las condiciones del método de Mitsunobu. En este
método, un alcohol de fórmula general R^{3}-OH se
combina con un compuesto de fórmula general IIb en presencia de, por
ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o
difenilpiridil fosfina y t-butilazodicarboxilasto
(ver Tetrahedron Lett., 40: 4497-4500 (1999). La
alquilación se efectúa convenientemente en un disolvente el cual es
inerte en las condiciones de la reacción, de preferencia un éter de
cadena abierta o cíclico, a temperaturas desde aproximadamente
-20ºC hasta aproximadamente 100ºC, de preferencia desde
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC (ó temperatura
ambiente). Como con otros métodos de alquilación, los alcoholes
primarios y secundarios son los más adecuados para la reacción bajo
estas condiciones.
Después de la introducción de R^{3}, pueden
efectuarse los pasos de oxidación y desplazamiento (para introducir
R^{1}-NH-) como se ha descrito más arriba, para
proporcionar compuestos diana de fórmula I.
En rutas alternativas, IIb puede ser convertido
en IId alquilando en primer lugar IIb en las condiciones del método
Mitsunobu para introducir R^{3} seguido por oxidación del sulfuro
en la correspondiente sulfona IId.
Todavía en otras versiones, los compuestos
pueden prepararse invirtiendo el orden de los pasos de alquilación y
desplazamiento, con lo que se invierte el orden de la introducción
de -R^{3} y -NH-R^{1}, como se muestra en el
esquema 3.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esto, un compuesto de fórmula IIa
puede ser ciclado en IIb (como inicialmente se ha mostrado en el
esquema 2). La oxidación de IIb en IIIa proporciona el molde para
los subsiguientes pasos de desplazamiento y alquilación. Así, el
tratamiento de IIIa con R^{1}-NH_{2} en las
condiciones descritas más arriba, proporciona IIIb, el cual puede
ser alquilado empleando R^{3}-L (en donde L tiene
el significado dado más arriba) ó R^{3}-OH bajo
las condiciones del método Mitsunobu para proporcionar los
compuestos diana de fórmula I.
Una persona experta en la especialidad
comprenderá que ciertas modificaciones a los esquemas de más arriba
son posibles dentro del ámbito de la presente invención. Por
ejemplo, ciertos pasos comprenderán la protección y desprotección de
grupos funcionales reactivos que no son compatibles con las
condiciones de reacción particulares.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I como se ha
descrito más arriba.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con
ácidos, pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse entéricamente, p. ej. oralmente en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía nasal,
p. ej., en forma de sprays nasales, o por vía rectal, p. ej., en
forma de supositorios. Sin embargo, puede también ser administrado
por vía parenteral, p. ej., en forma de soluciones para
inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales antes
mencionadas farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con
cargas farmacéuticamente inertes, orgánicas o inorgánicas, para la
producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse por
ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo,
talco, ácido esteárico o sus sales y similares como tales cargas
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Cargas adecuadas para las cápsulas de gelatina blanda
son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del
ingrediente activo no se necesita normalmente ninguna carga en el
caso de cápsulas de gelatina blanda. Cargas adecuadas para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Cargas adecuadas
para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
también conservante, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden también contener substancias
terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de fórmula I y
sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
básico de fórmula I con un ácido, asociado con un material de carga
farmacéuticamente compatible son también un objeto de la presente
invención. Todavía en otro aspecto, la presente invención
proporciona métodos de preparación de medicamentos de utilidad para
el tratamiento de enfermedades y condiciones inducidas por el p38.
El procedimiento comprende la conversión de uno o más de estos
compuestos o sales y, si se desea, uno o más de otras substancias
terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica
juntamente con una carga farmacéuticamente compatible.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
antes mencionadas, pueden emplearse de acuerdo con la invención como
substancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes
antiinflamatorios o para la prevención de rechazo de injertos a
continuación de la cirugía de un trasplante. La dosificación puede
variar dentro de amplios límites y debe ajustarse a las necesidades
individuales de cada caso particular. En general, en el caso de
administración a adultos, una dosificación diaria conveniente debe
ser aproximadamente desde 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg,
de preferencia desde 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. La
dosificación diaria puede ser administrada como una dosis única o en
dosis divididas y además, el límite superior de dosificación citado
en primer lugar, puede ser excedido cuando se considera
indicado.
Finalmente, el empleo de compuestos de fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables antes mencionadas para la
producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o
profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos,
broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el
tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central, o
complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazo de
injertos a continuación de la cirugía de trasplante, es también un
objeto de la invención.
Los compuestos de fórmula I son de utilidad
aunque no están limitado a, para el tratamiento de cualquier
trastorno o estado de enfermedad en un humano u otro mamífero, el
cual está exacerbado o causado por una excesiva o no regulada
producción de TNF y/o IL-1 ó p38 quinasa por el
mamífero en cuestión. De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inducida por
la citocina, que comprende la administración de una cantidad
efectiva para interferir la citocina, de un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I son de utilidad,
pero sin estar limitados, al tratamiento de la inflamación en un
sujeto ni al empleo como antipirético para el tratamiento de la
fiebre. Los compuestos de la invención son de utilidad para tratar
la artritis, incluyendo pero sin estar limitados a, la artritis
reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis,
lupus erythematosus sistémico, y artritis juvenil, osteoartritis,
artritis gotosa y otras condiciones artríticas. Dichos compuestos
son de utilidad para el tratamiento de desórdenes pulmonares o
inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de dolor respiratorio
en adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos son también de
utilidad para el tratamiento de infecciones víricas y bacterianas,
incluyendo la sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, malaria,
meningitis, caquexia secundaria a la infección o virulencia,
caquexia secundaria al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), SIDA, ARC (complejo en relación con el SIDA), neumonía y
herpesvirus. Los compuestos son también de utilidad para el
tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como la
osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesión
de perfusión, enfermedad autoinmune incluyendo los injertos frente a
la reacción del anfitrión y rechazos alógrafos, enfermedades
cardiovasculares incluyendo la ateroesclerosis, trombosis,
insuficiencia cardíaca congestiva y lesión cardíaca por reperfusión,
lesión renal por reperfusión, enfermedad hepática y nefritis, y
mialgias debido a la infección.
Los compuestos son también de utilidad para el
tratamiento de la influenza, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes,
lupus eritematoso sistémico (SLE), condiciones relacionadas con la
piel como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de
queloide y formación de cicatrices en tejidos. Los compuestos de la
invención son también de utilidad para tratar condiciones
gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria del intestino, la
enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y
colitis ulcerativa. Los compuestos son también de utilidad en el
tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como la retinitis,
retinopatías, uveitis, fotofobia ocular y de lesión aguda en el
tejido del ojo. Los compuestos de la invención son también de
utilidad para el tratamiento de la angiogenesis incluyendo la
neoplasia; metástasis; condiciones oftalmológicas tales como el
rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular,
neovascularización retiniana incluyendo la neovascularización que
sigue a la lesión por infección, retinopatía diabética, fibroplasia
retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales
como la úlcera gástrica, condiciones patológicas pero no malignas
como los hemaginomas, incluyendo los hemaginomas infantiles,
angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso;
nefropatía diabética, y cardiomiopatía; y trastornos del sistema
reproductivo de la mujer, tales como la endometriosis. Los
compuestos de la invención pueden también ser de utilidad para la
prevención de la producción de la ciclooxigenasa-2 y
se espera que los compuestos de esta invención sean también de
utilidad en la prevención y tratamiento del cáncer, en particular
cáncer de colon. Se espera también que los compuestos de esta
invención sean de utilidad para la prevención y tratamiento de la
enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
Además de ser de utilidad para el tratamiento
humano, estos compuestos son también de utilidad para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo los mamíferos, roedores y similares. Los animales
más preferidos incluyen los caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos pueden también ser
utilizados en co-terapias, parcialmente o
completamente, en lugar de otros inflamatorios convencionales tales
como juntamente con esteroides, inhibidores de la
ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes
inmunosupresores, inhibidores de la
5-lipo-xigenasa, antagonistas de
LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Como se utiliza aquí, el término "trastorno
inducido por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los
trastornos y estados de enfermedad, en los cuales el TNF juega un
papel, bien sea por control del propio TNF, bien sea por el TNF que
ocasiona otra monocina que hay que liberar, tal como la
IL-1, IL-6 ó IL-8,
pero sin limitarse a las mismas. Un estado de enfermedad en el cual,
por ejemplo IL-1 es un componente principal, y cuya
producción o acción, está exacerbada o segregada, en respuesta al
TNF, debería ser considerado por lo tanto un trastorno inducido por
el
TNF.
TNF.
Como se emplea aquí, el término "trastorno
inducido por la p38" se refiere a uno cualquiera y a todos los
trastornos y estados de enfermedad en los cuales la p38 juega un
papel, bien sea por control de la propia p38, bien sea porque la p38
ocasiona que otro factor se libere, tales como p. ej., las
IL-1, IL-6 ó IL-8,
aunque sin limitarse a las mismas. Un estado de enfermedad en el
cual por ejemplo, la IL-1 es un componente
principal, y cuya producción o acción está exacerbada o segregada en
respuesta a la p38, debería por lo tanto ser considerada un
trastorno inducido por la p38.
Como el TNF-\beta tiene una
homología estructural muy cercana con el
TNF-\alpha (conocido también como caquectina) y
dado que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une a
la misma célula receptora, las síntesis tanto del
TNF-\alpha como del TNF-\beta
están inhibidas por los compuestos de la presente invención, por
cuyo motivo se las llama aquí colectivamente como "TNF" a no
ser que se indique específicamente otra cosa.
En los ejemplos que siguen a continuación, a no
ser que se mencione otra cosa, las temperaturas se expresan en
grados Celsius (ºC); las operaciones se efectuaron a temperatura
ambiente (típicamente en el margen aproximado de
18-25ºC; la evaporación de disolventes se efectuó
empleando un evaporador rotatorio a presión reducida (típicamente
4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de
hasta 60ºC; el curso de las reacciones fue seguido típicamente por
TLC y los tiempos de reacción se dan solamente a título ilustrativo;
los puntos de fusión están sin corregir; los productos presentan
una satisfactoria ^{1}H-RMN y/o datos
microanalíticos; los rendimientos se dan solamente a título
orientativo; y se emplean también las siguientes abreviaturas
convencionales p.f. (punto de fusión), l (litro), ml (mililitros),
mmoles (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min (minutos) y h
(horas).
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo.
DIAD significa azodicarboxilato de
diisopropilo.
Este ejemplo ilustra la preparación de
3-(2-cloro-fenil)-1-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y
3-(2-cloro-fenil)-1-carboximetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
empezando con la
7-benciltio-3-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(H)-ona.
Se disolvió el sulfuro 1a,
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona,
(1,5 g, 3,92 mmoles, preparado como se ha descrito en el ejemplo 6),
en dimetilformamida (15 ml) e hidruro de sodio (60%, 0,172 g, 4,31
mmoles). La mezcla resultante se agitó durante veinte minutos, a
continuación se añadió bromoacetato de etilo (0,87 ml, 7,84 mmoles).
Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Los extractos se juntaron, se
lavaron cinco veces con agua, se secaron con MgSO_{4} y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía de
columna sobre silica gel empleando 30:70 acetona/hexano
obteniéndose 1,283 g de éster 1b.
Se disolvió el éster 1b (0,600 g, 1,28 mmoles),
en cloroformo (15 ml) y se añadió el ácido
3-cloroperoxibenzoico (50%, 0,883 g, 2,56 mmoles) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, a
continuación se lavó tres veces con sulfito de sodio acuoso al 10%
(p/p), una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y una vez
con agua. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró al
vacío obteniéndose 0,670 g de bencil sulfona 1c.
La bencil sulfona Ic (0,520 g, 1,04 mmoles) y la
isopropilamina (0,18 ml, 2,08 mmoles) se mezclaron y calentaron a
90-100ºC durante una hora. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y la mezcla se purificó mediante cromatografía
de columna sobre silica gel empleando 18:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y concentraron
obteniéndose 0,366 g de 1d,
3-(2-cloro-fenil)-1-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(masa espec. MH^{+} = 404. P.f.
188,8-191,4ºC).
A una solución de 1d (0,266 g, 0,66 mmoles) en
MeOH (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,026 g, 0,66 mmoles) y
agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y se trituró en
acetato de etilo, a continuación, se redisolvió en MeOH y se
concentró al vacío.
El residuo se trituró en éter, se filtró y se
secó obteniéndose 0,225 g de 1e,
3-(2-cloro-fenil)-1-carboximetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(masa espec. MH^{+} 0 376, p.f. 172,0 - 188,0ºC.
Este ejemplo ilustra la preparación del
3-(2-cloro-fe-nil)-1-(2-metoxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimi-do[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
en el cual se efectúa una alquilación empleando las condiciones del
método Mitsunobu.
A una solución de pirimidinona 2a (0,500 g,1,57
mmoles, preparada por tratamiento del
7-bencilsulfonil-3-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
con isopropilamina en las condiciones de 1.3 de más arriba) en THF
(20 ml) se añadió trifenilfosfina (0,413 g, 1,57 moles) y
2-metoxietanol (0,12 ml, 1,57 mmoles). La mezcla se
enfrió a 0ºC y se añadió DIAD (0,31 ml, 1,57 mmoles). La reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12
horas. Se añadieron porciones adicionales de
2-metoxietanol (0,12 ml, 1,57 mmoles),
trifenilfosfina (0,413 g, 1,57 mmoles) y DIAD (0,31 ml, 1,57
mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 12 horas a temperatura
ambiente, a continuación se calentó a 55-60ºC.
Después de 2 horas, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel
empleando 1:1 hexano/acetato de etilo como eluyente. Las fracciones
que contienen el producto se juntaron y concentraron hasta formar un
aceite el cual se redisolvió en acetato de etilo. Se añadió ácido
clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 0,6 ml) para obtener la sal. La mezcla
se agitó durante 12 horas y a continuación se concentró al vacío.
El residuo se trituró en éter con hielo seco y se añadió lentamente
para calentar a temperatura ambiente agitando la mezcla durante 12
horas. El sólido se filtró obteniéndose 0,139 g de la sal
hidrocloruro del compuesto del título 2b (Espectr. masas MH^{+} =
376, p.f. 126,0 - 131,6ºC).
Este ejemplo ilustra la preparación del
3-(2-cloro-fe-nil)-7-isopropilamino-1-(2-metilsulfoniletil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
El sulfuro de bencilo Ia (500 mg, 1,31 mmoles)
se trató con 2 ml de THF con 2-(metiltilo)etanol (114 \mul,
1,31 mmoles), trifenilfosfina (343 mg, 1,31 mmoles) y DEAD (0,21 ml,
1,31 mmoles). La mezcla se agitó a T.A. durante 4 días, se evaporó
al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre silica gel con
5-20% acetona/hexanos como eluyente, obteniéndose el
3a (529 mg, 1,16 mmoles, 88%).
La oxidación de 3a se efectuó empleando
m-CPBA (1,19 g, 5,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
agitando a T.A. durante 5 horas. La reacción se interrumpió con
Na_{2}SO_{3} al 10% (acuoso, 50 ml) y se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos juntos se lavaron con NaHCO_{3}
saturado y se concentraron al vacío obteniéndose el 3b, el cual se
empleó sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto crudo 3b se trató con isopropilamina
(5 ml, 58 mmoles) y se agitó sin mezcla a T.A. durante 2 días. La
mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía
sobre silica gel empleando 10-50% de acetona/hexanos
como eluyente obteniéndose el 3c (287 mg, 0,732 mmoles, 63% de 3a,
56% de 1a). El producto purificado se trató con acetato de etilo y
se trató con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O para precipitar la sal
de HCl de 3c. (espectr. de masas MH^{+} = 424).
Este ejemplo ilustra la preparación de la
3-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Se trató el sulfuro de bencilo 1a (500 mg, 1,31
mmoles) en 7 ml de DMF y se trató con yodoetanol protegido con
tri-isopropilsililo (555 mg, 1,57 mmoles, preparado
de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Am Chem. Soc.,
112(10), 4078-9 (1990) y J. Chem.Soc. Perkin
Trans, 1(6), 1417-23, (1998)) y enfriado a
0ºC. El hidruro de sodio (60% en aceite, 63 mg, 1,57 mmoles) se
añadió y la mezcla de reacción se calentó de 0ºC a 30ºC, a
continuación se agitó durante la noche a 30ºC. Se añadieron 63 mg
adicionales de hidruro de sodio al 60%. Después de otras 6 horas, la
reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La
mezcla resultante se extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2} y los
extractos juntos se secaron con MgSO_{4}, se concentraron al vacío
y se purificaron mediante cromatografía sobre silica gel empleando
acetona 10-20%/hexanos como eluyente, obteniéndose
el 4a (430 mg, 0,738 mmoles, 56%).
La oxidación del 4a se efectuó con
m-CPBA (500 mg, 2,46 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}.
Después de interrumpir la reacción con Na_{2}SO_{3} (acuoso) el
producto crudo 4b se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} saturado concentrado al vacío, y se empleó sin
purificación.
La bencil sulfona cruda 4b se trató con 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} conteniendo la isopropilamina (1 ml, 11,7 mmoles),
se agitó a 80ºC durante la noche, se concentró al vacío, y se
purificó mediante cromatografía sobre silica gel con acetona
5-20% /hexanos como eluyente, obteniéndose el 4c
(281 mg, 0,542 mmoles, 73% de 4a).
La desprotección del 4c se efectuó con fluoruro
de tetrabutilamonio (0,54 ml 1 M/THF, 0,542 mmoles) en THF, agitando
a T.A. durante 4 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se purificó
empleando cromatografía sobre silica gel con acetona
10-40%/hexanos como eluyente, obteniéndose el 4d
(179 mg, 0,495 mmoles). El producto purificado se disolvió en
acetato de etilo y se trató con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O para
precipitar la sal HCl de 4d. (espectr. masas MH^{+} = 362).
a) Se agitaron 272 g (4,0 moles)
de etóxido de sodio (Lancaster) en 1 litro de etanol y se trataron
con 304 g (4,0 moles) de tiourea (Avocado). Se añadieron 676 g (4,0
moles) de etoximetileno cianoacetato de etilo (Avocado), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se
trató secuencialmente con 2 litros de agua y 400 ml de ácido
acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30
minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró la
suspensión. El sólido se lavó con tres porciones de 500 ml de agua,
dos porciones de 500 ml de acetona, y 500 ml de éter dietílico. El
producto se secó para dar 473,3 g (60%) de
4-amino-5-carbetoxi-pirimidin-2-tiol,
en forma de un sólido cremoso de punto de fusión
>250ºC.
b) Una suspensión agitada de 473 g (2,377
moles) de
4-amino-5-carbetoxi-pirimidin-2-tiol
en 3,5 litros de etanol, se trató con 180,4 g (1,307 moles) de
carbonato de potasio y 447,1 g (2,615 moles) de bromuro de bencilo.
La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se
dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión
se filtró y el sólido se lavó con dos porciones de 500 ml de etanol,
2 litros de agua y dos porciones de 500 ml de agua. El producto se
secó al vacío con pentóxido de fósforo a 50ºC obteniéndose 416 g
(61%) de
4-amino-2-bencil-tiopirimidin-5-carboxilato
de etilo en forma de un sólido de color crema de punto de fusión
117-118ºC.
c) Una solución de 462,4 g (1,6 moles) de
4-amino-2-benciltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo en 2,3 litros de tetrahidrofurano secado en tamiz, se
añadió lentamente con agitación hasta 1,6 litros (1,6 moles) de una
solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano en
una atmósfera de nitrógeno enfriando con hielo. La solución se
añadió a una velocidad suficiente para mantener una temperatura de
18-20ºC. Una vez terminada la adición, la mezcla se
calentó a 60ºC y se trató cuidadosamente con 60,8 ml de agua durante
1,5 horas, se añadieron 60,8 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15%
durante 30 minutos, seguido de 182,5 ml de agua durante 30 minutos.
La suspensión se agitó a 60ºC durante la noche, a continuación se
filtró a través de un filtro Hyflo todavía en caliente, y el sólido
se lavó con dos porciones de 1 litro de tetrahidrofurano. La
evaporación del filtrado hasta sequedad dio 392,5 g (99%) de
4-amino-2-benciltiopirimidino-5-metanol
en forma de un sólido de color blancuzco, el cual se empleó en el
próximo paso sin posterior purificación.
d) Una suspensión de 392,5 g (1,59 moles) de
4-amino-2-benciltiopirimidino-5-metanol
en 7,75 litros de diclorometano en atmósfera de nitrógeno se trató
con 1,382 kg (15,9 moles) de dióxido de manganeso activado (Acros).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche y a continuación se filtró a través de un filtro Hyflo. El
sólido se lavó con tres porciones de 1 litro de diclorometano y los
filtrados juntos se evaporaron para dar 340,5 g (88%) de
4-amino-2-benciltiopirimidino-5-carboxaldehido
en forma de un sólido de color amarillo pálido de punto de fusión
136-139ºC.
Una mezcla de 5 g (20,4 mmoles) de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehido,
2,25 ml (21,4 mmoles) de 2-cloroanilina y 0,1 g (0,5
mmoles) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato en 60
ml de tolueno, se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de
agua durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y el precipitado se
recogió por filtración al vacío, se lavó con hexanos y se secó al
aire. Este sólido se disolvió a continuación en 100 ml de THF y la
reacción se enfrió a 0ºC. El hidruro de aluminio y litio (0,735 g,
18,8 mmoles) se añadió en pequeñas porciones durante 45 minutos. Una
vez terminada la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos más
y se trató con cuidado secuencialmente con 0,8 ml de H_{2}O, 0,8
ml de NaOH acuoso al 15%, y a continuación 2,4 ml de H_{2}O. La
mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de celite, y
el filtrado se concentró al vacío. El sólido se agitó con éter
dietílico, se filtró y se secó al aire, obteniéndose 6,1 g de
5-(2-clorofenil)=aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidin
en forma de un sólido de color blanco.
A una solución en agitación, enfriada a -10ºC,
de 4,3 g (12,1 mmoles) de
5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidina
en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 3,1 ml (22,2 mmoles) de
trietilamina. Esta solución se trató a continuación gota a gota, con
una solución de 6,15 ml de fosgeno (solución al 20% en tolueno; 11,8
mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 1,0 ml
adicionales de trietilamina (7,1 mmoles) seguidos de 2,0 ml de
fosgeno (solución al 20% en tolueno, 3,8 mmoles). La reacción se
calentó a temperatura ambiente, se trató con 0,5 ml de H_{2}O y se
agitó durante 30 minutos. A continuación, se filtró la reacción y
las aguas madres se concentraron y agitaron con diclorometano. El
producto se recogió seguidamente mediante filtración al vacío y se
secó al vacío obteniéndose 3,83 g de
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en forma de un sólido de color blanco.
Una suspensión de 1 g (2,61 mmoles) de
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
en 10 ml de diclorometano, se enfrió en hielo y se trató con 1,29 g
(5,23 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico al 70%. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a
continuación se trató con 25 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al
10% y se dejó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con
100 ml de diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica
se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso al 10%, sal muera, y a
continuación se secó con sulfato de magnesio y se filtró. La
concentración del filtrado a presión reducida dio 0,73 g de
7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
en forma de un sólido de color blanco.
Paso
1
Una mezcla de 1,0 g (2,6 mmoles) de
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
1,5 g (5,2 mmoles) de
L-\alpha,\beta-isopropiliden
glicerol-\gamma-tosilato y 1,44 g
(10,4 mmoles) de carbonato de potasio, se agitó en DMF (20 ml) y se
calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en
una solución de salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se secó
con sulfato de sodio. La solución se concentró al vacío, se purificó
mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc 40%/hexano),
obteniéndose 1,1 g del aducto isopropiliden acetal en forma de un
aceite (espectr. de masas MH^{+} = 496).
Paso
2
A una solución de 1,2 g (2,4 mmoles) del aducto
de isopropiliden acetal preparado más arriba, en cloruro de metileno
(25 ml), enfriado en un baño de hielo húmedo en atmósfera de
nitrógeno, se añadieron 1,8 g (9,6 mmoles) de ácido
m-cloroperbenzoico en porciones. La suspensión
resultante se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de
hielo húmedo y se añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de
bisulfito de sodio (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y
las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno y las fracciones orgánicas juntas se lavaron con sal
muera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash
(gradiente de elución: 60-100% de acetato de
etilo/hexano). El producto sulfona se aisló (0,73 g) en forma de una
espuma (espectr. de masas MH^{+} = 529).
Paso
3
Una solución de 0,7 g (1,3 mmoles) de la sulfona
preparada más arriba en 10 ml de isopropilamina, se calentó a 40ºC
en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se
purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo
60%/hexano) obteniéndose 0,42 g del aducto de isopropil amina en
forma de una espuma.
Paso
4
A una solución de 0,4 g (0,93 mmoles) del aducto
de isopropil amina preparado más arriba en metanol (15 ml) y agua (7
ml), se añadieron 0,05 g de ácido p-toluen sulfónico
y la mezcla se calentó a 50ºC. Después de 16 horas, el metanol se
eliminó a presión reducida y la solución acuosa resultante se
extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron
con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y sal muera, a
continuación se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se
purificaron con cromatografía flash (gradiente de elución:
40-100% acetato de etilo/hexano) obteniéndose 0,2 g
del producto,
3-(2-cloro-fenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(espectr. de masas M^{+} = 391. P.f.
130,8-134,7).
Paso
1
Una mezcla de 1,0 g (2,6 mmoles) de
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
1,5 g (5,2 mmoles) de
D-\alpha,\beta-isopropiliden
glicerol-\gamma-tosilato y 1,44 g
(10,4 mmoles) de carbonato de potasio, se agitó en DMF (25 ml) y se
calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en
una solución de sal muera, se extrajo con acetato de etilo y se secó
con sulfato de sodio. La solución se concentró al vacío, se purificó
mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc 40%/hexano)
obteniéndose 1,2 g de aducto de isopropiliden acetal en forma de un
aceite.
Paso
2
A una solución de 1,2 g (2,4 mmoles) de aducto
de isopropiliden acetal, preparado más arriba, en cloruro de
metileno (30 ml), enfriado en un baño de hielo húmedo en atmósfera
de nitrógeno, se añadieron en porciones, 1,1 g (5,6 mmoles) de ácido
m-cloroperbenzoico. La suspensión resultante se
agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 horas,
la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo, y se
añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio
(50 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las
fracciones orgánicas juntas se lavaron con sal muera, se secaron
con sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash (gradiente de elución: acetato
de etilo - metanol 10%/acetato de etilo). El producto sulfona se
aisló (1,1 g) en forma de una espuma (espectr. de masas MH^{+} =
529).
Paso
3
Una solución de 0,22 g (0,42 mmoles) de la
sulfona preparada más arriba en 5 ml de isopropilamina, se calentó a
40ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta
sequedad y se purificó mediante cromatografía flash (elución con
acetato de etilo) para dar 0,088 g del producto
3-(2-clorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
en forma de una espuma (espectr. de masas MH^{+} = 392).
7-benciltio-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
(500 mg, 1,31 mmoles) se trató en 2 ml de THF con
1-piperidinetanol (0,173 ml, 1,31 mmoles),
trifenilfosfina (343 mg, 1,31 mmoles), y DEAD (0,21 ml, 1,31 mmoles)
y se agitó a T.A. durante 4 días, a continuación, se purificó
mediante cromatografía sobre silica gel con 2-5% de
metanol/diclorometano como eluyente, obteniéndose 350 mg del aducto
N-(2-piperidiniletilo).
La oxidación del sulfuro se efectuó empleando el
m-CPBA (0,201 g, 0,708 mmoles) en diclorometano con
agitación a t.a. durante 1 hora. La reacción se interrumpió con 0,5
ml de sulfito de sodio acuoso al 25% y se extrajo con diclorometano.
El extracto se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío
obteniéndose el sulfóxido, el cual se empleó sin purificación.
El sulfóxido crudo se trató con 5 ml de
isopropilamina y se agitó a 40ºC durante la noche, a continuación a
80ºC durante 4 días. La mezcla se purificó mediante cromatografía
sobre silica gel empleando 1-10%
metanol/diclorometano como eluyente obteniéndose la amina (48 mg,
0,112 mmoles). El producto purificado se trató en acetato de etilo y
se trató con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O para precipitar la sal
HCl de
7-isopropilamino-3-(2-clorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
de p38 (MAP) quinasa, de utilidad para la evaluación de los
compuestos de la presente invención.
La actividad inhibidora de la
p-38 MAP quinasa, de los compuestos de esta
invención in vitro se determinó midiendo la transferencia del
\gamma-fosfato a partir del
\gamma-^{33}P-ATP mediante la
p-38 quinasa a la proteína básica de mielina (MBP),
empleando una pequeña modificación del método descrito en Ahn y
col., J. Biol. Chem 266:4220-4227 (1991).
La forma fosforilada de la p38 MAP quinasa
recombinante, se co-expresó con
SEK-1 y MEKK en E. coli (ver
Khokh-latchev y col., J. Biol. Chem.
272:11057-11062 (1997) y a continuación se purificó
mediante cromatografía de afinidad empleando una columna de
níquel.
La p38 MAP quinasa fosforilada se diluyó en
tampón de quinasa (20 mM de ácido
3-(N-morfolino)propanosulfónico, pH 7,2, 25
mM de fosfato de \beta-glicerol, 5 mM de ácido
etilen
glicol-bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetracético, 1 mM de
orto-vanadato de sodio, 1 mM de ditiotreitol, 40 mM
de cloruro de magnesio). Se añadió el compuesto de ensayo, disuelto
en DMSO o solamente DMSO (control), y las muestras se incubaron
durante 10 minutos a 30ºC. La reacción de la quinasa se inició
mediante la adición de un cocktail de substrato que contenía MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Después de
incubar durante 20 minutos adicionales a 30ºC, la reacción finalizó
añadiendo ácido fosfórico 0,75%. A continuación, se separó el MBP
fosforilado del
\gamma-^{33}P-ATP residual
empleando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y
se cuantificó empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden,
CT).
Las actividades inhibitorias del p38 (expresadas
como IC_{50}, ó concentración capaz de ocasionar un 50% de
inhibición de la enzima p38 objeto del ensayo) de los compuestos de
la invención descritos en los ejemplos 1-4, fueron
inferiores a 10 \muM:
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS, en células THP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha, se
determinó empleando una pequeña modificación de los métodos
descritos en Blifeld y col. Transplantation,
51:498-503 (1991).
Se suspendieron células THP-1 en
un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg,
MD) conteniendo 15% de suero bovino fetal, 0,02 mM de
2-mercaptoetanol], a una concentración de 2,5 x
10^{6} células/ml, y a continuación se plaquearon en placas de 96
pocillos (alícuotas de 0,2 ml en cada pocillo). Los compuestos del
ensayo se disolvieron en DMSO y a continuación se diluyeron con el
medio de cultivo de forma que la concentración de DMSO fue del 5%.
Se añadieron alícuotas de veinticinco \mul de la solución de
ensayo o sólo el medio con DMSO (control) a cada pocillo. Las
células se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Se añadió LPS
(Sigma, St Louis, MO) a los pocillos a una concentración final de
0,5 \mug/ml, y las células se incubaron durante 2 horas
adicionales. Al final del período de incubación, se recogieron los
sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de
TNF-\alpha presente empleando un ensayo ELISA como
se describe más abajo.
La cantidad de TNF-\alpha
humana presente, se determinó mediante un ensayo ELISA específico,
de captura, empleando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J.M. y col., GUT. vol. 39(5),
684-689 (1996).
Se revistieron placas de 96 pocillos de
poliestireno, con 50 \mul por pocillo con el anticuerpo
2TNF-H12 en PBS (10 \mug/ml) y se incubaron en una
cámara de humidificación a 4ºC durante la noche. Las placas se
lavaron con PBS y a continuación se bloquearon con 5% de leche seca
desgrasada en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se
lavaron con BSA 0,1% (albúmina de suero bovino) en PBS.
Los estándares de TNF se prepararon a partir de
una solución stock de TNF-\alpha recombinante
humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los
estándares en el ensayo empezó con 10 ng/ml seguido por una serie de
6 diluciones semilogarítmicas.
Alícuotas de veinticinco \mul de los
sobrenadantes del cultivo de más arriba, o estándares de TNF o
solamente medio (control), se mezclaron con alícuotas de 25 \mul
del anticuerpo monoclonal biotinado 2TNF-H34 (2
\mug/ml en PBS conteniendo 0,1% de BSA), y a continuación añadidos
a cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 2 horas a
temperatura ambiente con suave agitación y a continuación se lavaron
3 veces con 0,1% de BSA en PBS. Se añadieron 50 \mul de solución
de peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San
Francisco, CA) conteniendo 0,416 \mug/ml de
peroxidasa-estreptavidina y 0,1% de BSA en PBS, a
cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 1 hora más a
temperatura ambiente y a continuación se lavaron 4 veces con 0,1% de
BSA en PBS. Se añadieron cincuenta \mul de solución de
O-fenilendiamina (1 \mug/ml de
O-fenilen-diamina y 0,03% de
peróxido de hidrógeno en tampón 0,2 M de citrato pH 4,5) a cada
pocillo y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 30
minutos, a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y
de la referencia fueron leídas a 450 nm y 650 nm respectivamente.
Los niveles de TNF-\alpha se determinaron a partir
de un gráfico de la función de la densidad óptica a 450 nm respecto
a la concentración empleada.
El valor de IC_{50} se definió como la
concentración del compuesto de ensayo correspondiente a la reducción
del máximo a la mitad en 450 nm de absorbancia.
Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por la LPS, en ratones (o
ratas).
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha in
vivo, se determinó empleando una pequeña modificación del método
descrito en Zanetti, y col., J. Immunol., 148:1890 (1992) y Sekut y
col., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).
Se aclimataron hembras de ratones BALB/c con un
peso de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA)
durante una semana. Se dosificaron por vía oral, grupos conteniendo
8 ratones cada uno, bien con los compuestos de ensayo suspendidos o
disueltos en un vehículo acuoso conteniendo 0,9% de cloruro de
sodio, 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol bencílico (vehículo de la CMC), o bien
conteniendo solamente vehículo (grupo de control). Después de 30
minutos, los ratones se inyectaron intraperitonealmente con 20
\mug de LPS (Sigma, St. Louis, MO). Después de 1,5 horas, los
ratones se sacrificaron por inhalación de CO_{2} y se recogió la
sangre por cardiocentesis. la sangre se clarificó mediante
centrifugación a 15.600 X g durante 5 minutos, y los sueros fueron
transferidos a tubos limpios y se congelaron a -20ºC hasta que se
analizó el TNF-\alpha mediante el ensayo ELISA
(Biosource International, Camarillo, CA), siguiendo el protocolo del
fabricante.
Claims (13)
1. Un compuesto seleccionado del grupo de
compuestos representados por la fórmula:
en
donde
- el subíndice n es un número entero 1 o 2;
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- R^{3} es hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-alqulo C_{1}-C_{6}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-C(O)R^{31}, 2-(N-piperidinil)etilo o 2-(N-2-pirrolidinonil))etilo; y
- R^{31} es hidroxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metilo o etilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde -(R^{2})_{n} representa
2-halo ó 2,6-dihalo.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es isopropilo, R^{2} es halo y
n es 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
3-(2-cloro-fenil)-1-etoxicarbonilmetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-carboximetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-(2-metoxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxietil)-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-clorofenil)-1-[(2S)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-clorofenil)-1-[(2R)-2,3-dihidroxietil]-7-isopropilamino-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
y
7-isopropilamino-3-(2-clorofenil)-1-(2-piperidinil-etil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
5. Un método para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo dicho método:
(a) tratamiento de un compuesto de fórmula
II
en donde n, R^{2} y R^{3}
tienen los significados dados en la reivindicación
1,
con la condición de que cualquier grupo reactivo
presente interferente está opcionalmente en una forma protegida, y L
es un grupo lábil,
con una amina de fórmula III
(III)R^{1} -
NH_{2}
en donde R^{1} tiene el
significado dado en la reivindicación
1,
con la condición de que cualquier grupo reactivo
presente interferente esté opcionalmente en forma protegida, y
cuando es necesario, desprotegiendo el grupo reactivo protegido
presente en el producto de reacción, y opcionalmente convirtiendo un
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, ó una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una carga
farmacéuticamente compatible.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, para el empleo como
agente terapéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, para el empleo como
agente terapéutico para el tratamiento o profilaxis de un trastorno
inducido por el p38.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, para el empleo en el
tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad de Crohn,
síndrome del intestino irritable, síndrome del dolor respiratorio
adulto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
10. Un procedimiento para la elaboración de una
preparación farmacéutica que comprende la conversión de uno o más
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, ó una sal de los mismos, y si se desea, una u
otras más substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de
administración galénica juntamente con una carga farmacéuticamente
compatible.
11. El empleo de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
profilaxis de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome del dolor respiratorio adulto y la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, siempre que esté preparado de acuerdo con un
procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5.
13.
3-(2-cloro-fenil)-7-isopropilamino-1-(2-metil-sulfoniletil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5]pirimidin-2(1H)-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16080499P | 1999-10-21 | 1999-10-21 | |
| US160804P | 1999-10-21 | ||
| US21371800P | 2000-06-22 | 2000-06-22 | |
| US213718P | 2000-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277858T3 true ES2277858T3 (es) | 2007-08-01 |
Family
ID=26857242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00972755T Expired - Lifetime ES2277858T3 (es) | 1999-10-21 | 2000-10-13 | Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino sustituidos como inhibidores de proteina kinasa p38. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642241B1 (es) |
| EP (1) | EP1226144B1 (es) |
| KR (1) | KR100537241B1 (es) |
| CN (1) | CN1156477C (es) |
| AR (1) | AR026187A1 (es) |
| AT (1) | ATE349447T1 (es) |
| AU (1) | AU776695B2 (es) |
| BR (1) | BR0014973A (es) |
| CA (1) | CA2388140C (es) |
| CO (1) | CO5251408A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20021743A3 (es) |
| DE (1) | DE60032623T2 (es) |
| ES (1) | ES2277858T3 (es) |
| HK (1) | HK1051040A1 (es) |
| HR (1) | HRP20020327A2 (es) |
| HU (1) | HUP0203477A3 (es) |
| IL (1) | IL149230A0 (es) |
| MA (1) | MA26836A1 (es) |
| MX (1) | MXPA02003841A (es) |
| NO (1) | NO20021783D0 (es) |
| PE (1) | PE20010760A1 (es) |
| PL (1) | PL357494A1 (es) |
| TR (1) | TR200201058T2 (es) |
| WO (1) | WO2001029041A1 (es) |
| YU (1) | YU29202A (es) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040044012A1 (en) * | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| BR9911590A (pt) | 1998-05-26 | 2001-02-13 | Warner Lambert Co | Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular |
| BR0309053A (pt) * | 2002-04-19 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corp | Compostos |
| DE60310730T2 (de) | 2002-07-09 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
| PA8577501A1 (es) | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
| KR100793688B1 (ko) * | 2002-08-06 | 2008-01-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｐ-38 미토겐 활성 단백질 키나제 억제제로서6-알콕시-피리도-피리미딘 |
| JP4252534B2 (ja) * | 2002-08-06 | 2009-04-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ｐ−３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしての６−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類 |
| US7084270B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
| US7129351B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
| TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| MXPA05010765A (es) | 2003-04-10 | 2005-12-12 | Hoffmann La Roche | Compuestos pirimido. |
| EP1743945A4 (en) * | 2004-04-27 | 2009-06-10 | Takeda Pharmaceutical | SCREENING METHOD |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| WO2006024487A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| DE602005013248D1 (de) | 2004-08-31 | 2009-04-23 | Hoffmann La Roche | Amidderivate von 3-phenyldihydropyrimidoä4,5-düpyrimidinonen, deren herstellung und verwendung als pharmazeutische mittel |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| US8058283B2 (en) | 2006-01-31 | 2011-11-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7H-pyrido[3,4-D]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors |
| EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
| EP2108641A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| CN107652289B (zh) | 2012-06-13 | 2020-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| AR095464A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-21 | Celgene Avilomics Res Inc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
| KR102350704B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-01-13 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| EA036160B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-10-08 | Селджен Кар Ллс | Гетероарильные соединения и их применение |
| JP6449244B2 (ja) | 2013-04-19 | 2019-01-09 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環 |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| WO2016134320A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| WO2019071147A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
| DK3788047T3 (da) | 2018-05-04 | 2024-09-16 | Incyte Corp | Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| MX2022004513A (es) | 2019-10-14 | 2022-07-19 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環 |
| BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| CN1279682A (zh) * | 1997-10-20 | 2001-01-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环激酶抑制剂 |
| BR9911590A (pt) * | 1998-05-26 | 2001-02-13 | Warner Lambert Co | Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular |
| CZ20011394A3 (cs) | 1998-10-23 | 2001-12-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
-
2000
- 2000-10-13 TR TR2002/01058T patent/TR200201058T2/xx unknown
- 2000-10-13 PL PL00357494A patent/PL357494A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 EP EP00972755A patent/EP1226144B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 KR KR10-2002-7005056A patent/KR100537241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 DE DE60032623T patent/DE60032623T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 ES ES00972755T patent/ES2277858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 IL IL14923000A patent/IL149230A0/xx unknown
- 2000-10-13 AU AU11375/01A patent/AU776695B2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 YU YU29202A patent/YU29202A/sh unknown
- 2000-10-13 HU HU0203477A patent/HUP0203477A3/hu unknown
- 2000-10-13 AT AT00972755T patent/ATE349447T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 MX MXPA02003841A patent/MXPA02003841A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 CA CA002388140A patent/CA2388140C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 BR BR0014973-0A patent/BR0014973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 CN CNB00814544XA patent/CN1156477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 CZ CZ20021743A patent/CZ20021743A3/cs unknown
- 2000-10-13 WO PCT/EP2000/010077 patent/WO2001029041A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 PE PE2000001106A patent/PE20010760A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CO CO00079670A patent/CO5251408A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-20 AR ARP000105524A patent/AR026187A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-20 US US09/693,364 patent/US6642241B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-12 HR HR20020327A patent/HRP20020327A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-16 NO NO20021783A patent/NO20021783D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-19 MA MA26611A patent/MA26836A1/fr unknown
-
2003
- 2003-05-06 HK HK03103209A patent/HK1051040A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60032623D1 (de) | 2007-02-08 |
| CZ20021743A3 (cs) | 2002-08-14 |
| BR0014973A (pt) | 2002-07-16 |
| EP1226144A1 (en) | 2002-07-31 |
| JP4028236B2 (ja) | 2007-12-26 |
| DE60032623T2 (de) | 2007-10-11 |
| PL357494A1 (en) | 2004-07-26 |
| WO2001029041A1 (en) | 2001-04-26 |
| HK1051040A1 (en) | 2003-07-18 |
| KR20020039375A (ko) | 2002-05-25 |
| ATE349447T1 (de) | 2007-01-15 |
| JP2003512377A (ja) | 2003-04-02 |
| NO20021783L (no) | 2002-04-16 |
| CA2388140A1 (en) | 2001-04-26 |
| NO20021783D0 (no) | 2002-04-16 |
| AU1137501A (en) | 2001-04-30 |
| TR200201058T2 (tr) | 2002-07-22 |
| MXPA02003841A (es) | 2002-09-30 |
| YU29202A (sh) | 2004-12-31 |
| CN1156477C (zh) | 2004-07-07 |
| CO5251408A1 (es) | 2003-02-28 |
| AU776695B2 (en) | 2004-09-16 |
| HUP0203477A2 (hu) | 2003-01-28 |
| PE20010760A1 (es) | 2001-07-21 |
| US6642241B1 (en) | 2003-11-04 |
| HRP20020327A2 (en) | 2004-02-29 |
| CN1382142A (zh) | 2002-11-27 |
| IL149230A0 (en) | 2002-11-10 |
| EP1226144B1 (en) | 2006-12-27 |
| CA2388140C (en) | 2008-09-02 |
| AR026187A1 (es) | 2003-01-29 |
| HUP0203477A3 (en) | 2004-12-28 |
| MA26836A1 (fr) | 2004-12-20 |
| KR100537241B1 (ko) | 2005-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2277858T3 (es) | Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino sustituidos como inhibidores de proteina kinasa p38. | |
| ES2280247T3 (es) | Heterociclos de nitrogeno biciclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteinas de quinasa p38. | |
| ES2314224T3 (es) | Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa. | |
| US7456185B2 (en) | Substituted quinazoline compounds useful as p38 kinase inhibitors | |
| ES2243568T3 (es) | 7-oxo-piridopirimidinas. | |
| CZ20032416A3 (cs) | 6-Substituované pyridopyrimidiny | |
| ES2281843T3 (es) | Pirido-7-pirimidin-7-onas sustituidas con hidroxialquilo. | |
| US20040209903A1 (en) | Substituted 7-azaquinazoline compounds useful as p38 kinase inhibitors | |
| AU2010334804A1 (en) | Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists | |
| JP4028236B6 (ja) | ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 | |
| RU2264404C2 (ru) | Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2010094721A1 (en) | Piperidin-pyrimidine derivatives as antagonists of histamine h4 receptor | |
| CZ360599A3 (cs) | Nové sloučeniny |