CZ360599A3 - Nové sloučeniny - Google Patents
Nové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ360599A3 CZ360599A3 CZ19993605A CZ360599A CZ360599A3 CZ 360599 A3 CZ360599 A3 CZ 360599A3 CZ 19993605 A CZ19993605 A CZ 19993605A CZ 360599 A CZ360599 A CZ 360599A CZ 360599 A3 CZ360599 A3 CZ 360599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- pyrazolo
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 140
- -1 2-indanyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DOEBLQCFQHHSJD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 DOEBLQCFQHHSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRUJKRYZLRYJFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 MRUJKRYZLRYJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBKKPKLGJBZWKZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-propylsulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound N1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CBKKPKLGJBZWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- BQNQEEJOUDSKHH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BQNQEEJOUDSKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- BLVOONVHXATARC-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CN1N=C2NC(NC(C2=C1)=O)=O Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CN1N=C2NC(NC(C2=C1)=O)=O BLVOONVHXATARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YSEIRDFXINVHAA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound OCCCSC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=NN1CC1=CC=CC(Cl)=C1F YSEIRDFXINVHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOBJHRIVSVGHOI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-pyridin-2-ylsulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(=C)C)C2=NN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC=N1 HOBJHRIVSVGHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N butanethioic s-acid Chemical compound CCCC(O)=S DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BYZOSXVPRGEBHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 BYZOSXVPRGEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=C(Cl)NC1=O SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CYOIDKYNZCDSNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(4-methylphenyl)sulfonothioyloxypropoxy]silane Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=S)OCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 CYOIDKYNZCDSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGGMHIZEAHUJL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)NC1=O DCGGMHIZEAHUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQPPUDAFXKSBKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCO)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 JQPPUDAFXKSBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CFXFQPXKKYTJCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(=C)C)C2=NNC=C21 CFXFQPXKKYTJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYFRZKNYXCHJAA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 LYFRZKNYXCHJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSZSICWLXFCCRN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(Cl)=CC(=O)N(C)C1=O NSZSICWLXFCCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFLIVPRAGLYSQV-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-3-methyl-1-(2-methylprop-2-enyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=C)CN1C(NN)=CC(=O)N(C)C1=O XFLIVPRAGLYSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTXRYWYSWRFJJO-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(NN)=CC(=O)N(C)C1=O PTXRYWYSWRFJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-oxo-sulfanylidene-(4,4,4-trimethoxybutoxy)-$l^{6}-sulfane Chemical compound COC(OC)(OC)CCCOS(=O)(=S)C1=CC=C(C)C=C1 BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNKYJKCQBVGSL-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonylmethyl)-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SYNKYJKCQBVGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWSXCGLOHLZLSN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCC(C)C(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 FWSXCGLOHLZLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLJMYITBNHQOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound COC(OC)(OC)CCCBr QBLJMYITBNHQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical group [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C2=CN=CC2=N1 DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceuticky účinné pyrazolo[3,4-d]pyrimidindionové
sloučeniny obecného vzorce (I), způsobjejich přípravy,
farmaceutické prostředky, kteréje obsahují, ajejich použití
pro léčbu různých onemocnění.
Description
Tento vynález se týká farmaceuticky'užitečných pyrazolo[3,4-d]pyrimidindionových sloučenin, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití pro léčbu různých onemocnění.
Podstata vynálezu
T-buňky hrají důležitou roli v imunitní odpovědi, avšak při autoimunitních onemocněních jsou T-buňky aktivovány proti určitým tkáním, zapříčiňují například zánět při revmatoidní artritidě. Interleukin-2 (IL-2) je základní autokrinní růstový faktor T-buněk, a proto je inhibice transkripce IL-2 přínosná pro ovlivňování autoimunního onemocnění. Tvorba transkripčního komplexu proteinového nukleárního (jaderného) faktoru aktivovaných T-buněk-1 (NFAT-1) na promotoru IL-2 je nezbytná pro transkripci IL-2. Transkripce zprostředkovaná NFAT-1 byla proto navržena jako vhodný molekulární cíl pro imunomodulaci, Y. Baine a kol.,
J. Imunol., 154, 3667 až 3677 (1995), W. F. Michne a kol.,
J. Med. Chem., 38, 2557 až 2569 (1995) popisují množství chinazolin-2,4-dionů a pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionů, které inhibují transkripci regulovanou vazbou regionu DNA NFAT-1 proteinem.
Podle tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I) i
• · · · <
(I) atomy uhlíku, alkenylová kde
R1 je alkylová skupina s 1 až skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylové skupina s 3 až 6 atomy uhlíku;
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku;
R3 je 1- nebo 2-indanylová skupina, 1- nebo 2-(1,2,3,4tetrahydronaftalenylová skupina), 9-fluorenylová skupina, acenaftylová skupina nebo CHR4 (CH2) aAr, kde n je 0 nebo 1,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více substituentovými skupinami vybranými z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylmethylové skupiny;
W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CH2NR5R6, CONR5R6,
♦ ·
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupina nebo fenylová skupina, z nichž kde
R5 a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří tří- až osmičlenný heterocyklický kruh popřípadě dále obsahující atom kyslíku nebo skupinu NR7, kde
R7
W je pyridylová každá může být popřípadě substituována jednou nebo více substituujícími skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
X je vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku;
Y je S(0)p, C=C, CH=CH, CH2CH2 nebo CH2CH=CH; a p j e 0, 1 nebo 2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, za předpokladu, že:
• X není vazba, pokud W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CH2NR5R6 nebo CONR5R6 a Y je atom síry.
Alkylové a alkenylové skupiny, buď samy o sobě nebo jako součást jiné skupiny, mohou být přímé nebo rozvětvené. Jak je v tomto spisu definováno, alkenylové
skupiny jsou ty, ve kterých dvojná vazba nesousedí s heteroatomem.
R1 je vhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku. R1 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2-methyl-l-propylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina nebo 2methyl-2-propenylová skupina.
R2 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2-methyl-l-propylová skupina, nebo alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, například propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina nebo 2-methyl-2-propenylová skupina. R2 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nej výhodněji methylová skupina.
R3 je vhodně 1- nebo 2-indanylová skupina, 1- nebo 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina), 9-fluorenylová skupina, acenaftylová skupina nebo CHR4 (CH2) aAr, kde njeO nebo 1, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina, a Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, například atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více, například jednou až čtyřmi, s výhodou jednou nebo dvěmi, substituentovými skupinami vybranými z atomu halogenu, například • ·
• * · · * ·· * · · · • · z fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, butylové skupiny, pentylové skupiny nebo hexylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny nebo butoxyskupiny, a fenylsulfonylmethylové skupiny.
R3 je s výhodou CHR4 (CH2) aAr, kde n je 0, R4 je atom uhlíku a Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, nebo fenylová skupina substituovaná jednou nebo více substituentovými skupinami vybraných z halogenových atomů a fenylsulfonylmethylové skupiny.
W je vhodně atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s výhodou C02-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7 nebo CO2C4H9, CH2NR5R5, CONRSR6, kde Rs a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří tří- až osmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě dále obsahuje atom kyslíku nebo skupinu NR7, kde R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina, nebo W je pyridylová nebo fenylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jednou nebo více, například jednou, dvěmi nebo třemi substituentovými skupinami vybranými z atomu halogenu, například fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové • · • · ·· · ·<
skupiny, butylové skupiny, pentylové nebo hexylové skupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny nebo butoxyskupiny.
Příklady skupin, kde R5 a R5 tvoří tří- až osmičlenný heterocyklický kruh zahrnují piperidinové, morfolinové a piperazinové kruhy.
W je s výhodou atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylová skupina.
X je vhodně vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Y je vhodně S(0)p, kde p je 0, 1 nebo 2, CC, CH=CH, CH2CH2 nebo CH2CH=CH. Y je s výhodou atom síry nebo CH2CH2.
Výhodná podskupina sloučenin obecného vzorce (I) je ta, ve které R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku; R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je CHR4 (CH2) nAr, kde n je 0 nebo 1, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více substituujícími skupinami vybranými z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonyl-methylové skupiny; W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridylová skupina; X je vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku; a • · ··: ··:
...... ....... «.· ..·
Y je atom síry nebo CH2CH2, za předpokladu, že • X není vazba, pokud W je atom vodíku, CH2OH, CO2H nebo C02alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Y je síra.
Obzvláště výhodná podskupina sloučenin obecného vzorce (I) je ta, ve které R1 je alkylová skupina se 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina se 4 atomy uhlíku; R2 j e methylová skupina; R3 je CHR4 (CH2) nAr, kde n je 0, R4 je atom vodíku a Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy chloru, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více substituentovými skupinami vybranými z halogenu a fenylsulfonylmethylové skupiny;
W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, CO2CH3 nebo 2-pyridylová skupina;
X je vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
Y je atom síry nebo CH2CH2, za předpokladu, že • X není vazba, pokud W je atom vodíku, CH2OH, CO2H nebo CO2alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Y je síra.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnují:
3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methyl-2-propenyl) 2- (1-naftalenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4,6[5H, 7H]dion,
5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3[ (2-pyridyl) thio]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion,
3-[(2-hydroxyethyl) thio]-5-methyl-7- (2-methyl-2-propenyl) -2 (1-naf talenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidin4,6[5H, 7H]dion,
3- (4-hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1naf talenylmethyl) -2H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion 5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- '(1-naf talenylmethyl) -3propylthio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion,
3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- (1naf talenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion kyselina methyl-4-[(4,5, 6,7-tetrahydro-5-methyl-7- (2methylpropyi)-2-(1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl) thio]butanová, kyselina 4-[(4,5,6, 7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)
2- (1-naftalenylmethyl) - 4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-3-yl) thiojbutanová,
3- [ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- (2(fenylsulfonylmethyl)fenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4, 6[5H, 7H]dion,
2- ( (5-chlorbenzo[l, 3]dioxol-6-yl) methyl) -3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion,
2- ( 3-chlor-2-f luorf enylmethyl) -3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin4,6[5H, 7H]dion a
3- [ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- (2(chinolylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7Hjdion a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce • · • · · • · · · · · (I) mohou vytvářet adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina mandlová, kyselina vinná a kyselina methansulfonová.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve stereoizomerních formách včetně enantiomerů a tento vynález se týká každé z těchto stereoizomerních forem a jejich směsí včetně racemátů. Jednotlivé stereoizomerní formy mohou být odděleny jedna od druhé běžnými způsoby nebo jakýkoliv daný izomer může být získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Přítomný vynález se také týká tautomerních forem a jejich směsí.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je také poskytnut způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
kde
R1, R2 a R3 mají význam popsaný v obecném vzorci (I), • · 0 0 0 · • · • 0
0 se sloučeninou obecného vzorce (III)
L-Y-X-W kde
L je odstupující skupina,
Y je atom síry, a
X a W jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), nebo (b) pokud Y je CH2CH2 nebo CH2CH=CH a R3 je CHR4 (CH2) nAr, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) (IV) kde
R3 je prekurzor R3 skupiny CHR4(CH2)nAr a
R1 a R2 jsou, jak je uvedeno v obecném vzorci (I) se sloučeninou obecného vzorce (V):
OHC-Y-X-W (V) kde
Y je CH2CH2 nebo CH2CH=CH a
W a X jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), nebo (c) pokud Y je C=C, CH=CH nebo CH2CH=CH, reakci sloučeniny obecného vzorce (VI)
kde
L1 představuje odstupující skupinu a
R1, R2 a R3 mají význam, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo (VIII)
H2C=CH-XaW (VII),
HCsC-XW (VIII) kde v obecném vzorci (VII)
Xa j e vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a W je takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), a kde v obecném vzorci (VIII) jsou
W a X takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I) a potom popřípadě:
• konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I), a/nebo • fc fcfcfcfc • · · • · • · • fcfc fcfcfcfc fcfc ♦ fcfc fcfc fcfc •fcfc · · fcfc · • · · fc fc · * fc fc fcfc· · · · • · · · • fcfc fcfcfcfc ·· ee • tvorbu farmaceuticky přijatelné soli.
Reakce sloučenin obecných vzorců (II) a (III) se obvykle provede zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) s vhodnou bází v inertním rozpouštědle za snížené teploty. Vhodné báze zahrnují lithiumdiizopropylamid (LDA) v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě -40 °C nebo nižší. Výhodné odstupující skupiny zahrnují sulfinatovou skupinu, tosylovou skupinu nebo tolylsulfinylovou skupinu.
Alternativně, pokud Y je atom síry, může být samotná odstupující skupina sloučenina obecného vzorce Y-X-W, takže skupina obecného vzorce (III) je dimer obecného vzorce W-XS-S-X-W.
Sloučeniny obecných vzorců (IV) a (V) vhodně reagují v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu (DMF), za zvýšené teploty, například při zpětném toku. Skupina R je vhodným prekurzorem skupiny R v těch sloučeninách obecného vzorce (I), kde R3 je alkylidinový prekurzor R3.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y znamená atom síry, mohou být konvertovány na další sloučeniny obecného vzorce (I) , kde Y znamená SO nebo SO2, v oxidační reakci za použití například kyseliny 3-chlorperoxybenzoové nebo peroxymonosulfatu draselného (komerčně k dostání pod ochrannou známkou „OXONE) jako oxidačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (IX) • * «* ·
kde
Q
R a R jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I) se sloučeninou obecného vzorce (X)
L2-R3 (X) kde
L2 je odstupující skupina a
R3 je takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I).
Reakce sloučenin obecného vzorce (IX) a (X) se vhodně provede za přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný nebo draselný, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu. Vhodné odstupující skupiny L2 zahrnují halogen.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI)
O
(XI) • · » · • · · · * · ······
9 9 9 9 · · ···« ·* ··· ···· ·· «· kde
R1 a R2 jsou, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), s dimethylacetalem dimethylformamidu při zvýšené teplotě, například při asi 90 °C, nebo s oxychloridem fosforitým (POCI3) v dimethylformamidu (DMF) při teplotě asi 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XI) mohou být připraveny za použití běžných způsobů v oboru známých, například zpracováním příslušného halogenidu s hydrazinhydratem.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI), jak je popsáno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XII)
Ar (CH2)n-CR4=O (XII) kde
Ar, n a R4 jsou takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I).
Reakce sloučenin obecného vzorce (VI) a (VII) může být provedena za přítomnosti Pd (OAc) 2/P(O-Tol)3 za přítomnosti báze, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu. Směs sloučenin obecného vzorce (I) se získá v případě, že X' je X, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), mínus jeden atom uhlíku:
• · • 999
Sloučeniny obecného vzorce (VI) a (VIII) mohou reagovat za přítomnosti palladiového katalyzátoru s jodidem mědi za přítomnosti báze, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril. Výhodné katalyzátory zahrnují Pd (PhjP) 2CI2.
Sloučeniny obecného vzorce reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) mohou být připraveny (XIII)
(XIII) kde
R1, R2 a R3 jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), s bází a poté halogenem (například jodem), aby se staly skupinou L1. Sloučenina obecného vzorce (XIII) může být zpracována s organickou bází, jako je lithium-diizopropylamid (LDA), v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), za snížené teploty, například asi -70 °C. Potom se přidá jod a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konvertovány na další sloučeniny obecného vzorce (I) za použití způsobů v oboru známých. Například produkty reakce ze způsobu (c) mohou být hydrogenovány, aby se dostaly sloučeniny obecného • · · · · · » · · I » · · 4 • · · ··< • <
• · · · vzorce (I), ve kterých X/Y tvoří alkylenový řetězec.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je C=C, hydrogenovány za použití katalyzátoru lindlar na příslušné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y je
CsC.
dále:
w = co2h
Skupina W může být také interkonvertována, například v případě, kdy W je CO2H, mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých W je C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CONR5R6 nebo CH2NR5R6. Pokud W je skupina CH2OH, sloučeniny obecného vzorce (I), lze jí konvertovat na sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých W je CH2NR5RS. Vhodné postupy pro tyto konverze jsou uvedeny ve schématu
EDCI / DMAP / NaBH4 / AcOH /
NHR R / CH2CI2 dioxane / reflux s ,
-- W = CONR5R6-- W = CH2NR R or BH3.THF / refiux
EDCI / DMAP w = C02H alkylOH-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ch2ci2 alkylOH-skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
1. MsCI/Py 2 HNR^R6
W = CH2OH -·* W = CH2NRsR6
Sloučeniny obecných vzorců (III), (X) a (XII) jsou buď komerčně dostupné a dobře známé nebo je lze snadno připravit postupů.
(V), (VII), (VIII), jsou v literatuře za použiti známých • · « · · e
• · φ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ
Nové intermediární sloučeniny vytváří další aspekt přítomného vynálezu.
Odborník v oboru ocení, že v krocích postupu popsaného výše mohou funkční skupiny intermediárních sloučenin vyžadovat, aby byly chráněny chránícími skupinami. Ochrana funkčních skupin může být provedena před jakýmkoliv krokem postupu zde dříve popsaném. Chránící skupiny mohou být sejmuty po provedení reakčního kroku nebo na konci reakčního postupu použitím způsobů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Použití chránících skupin je podrobně popsáno v publikaci J. W. F.McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, 2. vyd., vydavatel Plenům Press (1973) a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis), 2.vyd., vyd. Wiley-Interscince (1991).
Soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné báze nebo její soli, s jedním nebo dvěma ekvivalenty příslušné báze nebo kyseliny. Reakce může být provedena v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například v ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, které mohou být odstraněny ve vakuu nebo vysoušením za mrazu. Reakce může také být metatetickou (výměnnou) reakcí nebo může být provedena na iontoměniči. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoliv lze použít i jiné soli, například pro izolaci nebo čištění produktu.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou výhodné, protože jsou farmakologicky účinné. Jsou proto indikovány jako farmaceutické prostředky pro použití k (profylaktické) léčbě autoimunních, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních onemocnění a imunologicky zprostředkovaných • φ φ · « · · φ · φ φ φ φ φ · • φ φ φ φ φ • * φφφφφφφ φφ φφ onemocnění, včetně rejekce transplantovaných orgánů nebo tkání a získaného syndromu imunodeficience (AIDS). Příklady těchto stavů zahrnují:
(1) Dýchací systém: reverzibilních obstrukční onemocnění dýchacích cest, včetně astmatu, jako bronchiální, alergické, intrinsické, extrinsické a prachové astma, obzvláště chronické a inveterátní astma (například pozdní astma a hyperreaktivita dýchacích cest); bronchitida; akutní rýma, alergická rýma, atrofická rýma a chronická rýma včetně kaseózní rýmy, hypertrofická rýma, purulentní rýma a rhinitis sicca, medikamentózní rýma, membranózní rýma včetně krupózní, fibrinózní a psudomembranózní rýmy, skrofulózní rýma, sezónní rýma včetně rhinitis nervosa (senné rýmy) a vazomotorické rýmy; sarkoidosa, farmářská plíce a příbuzné choroby, fibróza plic a idiopatická intersticiální pneumonie.
(2) Kost a klouby: revmatoidní artritida, séronegativní spondyloarthropatie (včetně ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a Reiterova syndromu), Behcetova nemoc, Sjogrenův syndrom a systémová sklerosa.
(3) Kůže: psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a jiné ekzematosní dermatitidy, seborhoická dermatitida, lichen planus, pemfigus, bulosní pemfigus, epidermolysis bulosa, urtikárie, angioedém, vaskulitidy, erythemy, kutánní eosinofilie, uveitis, alopecia areata a vernální konjunktivitis.
(4) Gastrointestinální trakt: coeliakie, proktitida, eosinofilní gastroenteritida, mastocytoza, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, potravinové alergie, které se • ·· ·
symptomaticky manifestují mimo trávicí trakt, například migréna, rýma a ekzém.
(5) Jiné tkáně a systémová onemocnění: roztroušená sklerosa, atherosklerosa, získaný syndrom imunodeficience (AIDS), lupus erythematodes, systémový lupus erythematodes, Hashimotova thyreoiditis, myasthenia gravis, diabetes mellitus typ I, nefrotický syndrom, eosinofilní fasciitis, hyper IgE syndrom,' lepromatosní forma lepry, Cézaryho syndrom a idiopatická trombocytopenická purpura.
(6) Rejekce štěpu (allograftu): akutní a chronická, například po transplantaci ledviny, srdce, jater, plic, kostní dřeně, kůže a rohovky; a chronická graft versus host reakce.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také indikovány pro použití jako antimikrobiální prostředky, a proto mohou být použity k léčbě onemocnění způsobených patogenními mikroorganismy.
Následně přítomný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak zde bylo popsáno dříve, pro použití v terapii.
Z dalšího aspektu přítomný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak zde bylo popsáno dříve, pro výrobu léčiva pro použití v terapii.
Přítomný vynález obzvláště poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak zde bylo popsáno dříve, pro výrobu imunosupresivního farmaceutického prostředku. Sloučeniny • ΦΦΦ • · φ · · · · ···· φ φ · Φφφφφ • · « · φ φ ·«···· • » φ φ φ · ·
ΦΦ·· φφ φφφ φφφφ φφ ·· podle přítomného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jinými imunosupresivy známými v oboru, jako jsou FK506 nebo cyklosporin.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce (I), jak je popsáno výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva k léčbě reverzibilního obstrukčního onemocnění dýchacích cest.
Pro výše uvedená léčebná použití se podávaná dávka bude samozřejmě lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podávání, požadované léčbě a indikovaném onemocnění.
Podle přítomného vynálezu je dále poskytnut farmaceutický prostředek, který obsahuje s výhodou 0,05 až 99 % procent hmotnostních, například méně než 80 % hmotnostních, a výhodněji 0,1 až 70 % hmotnostních, například méně než 50 % hmotnostních, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku podle přítomného vynálezu, který zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno výše, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může být podán topicky (například do plic a/nebo dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolů a přípravků ve formě suchého prášku; nebo systémově, například perorálně ve formě tablet, kapslí, • · · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 99 sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterální cestou ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo subkutánní cestou, nebo rektálně ve formě čípků, nebo transdermálně.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytnut způsob ovlivňování imunosuprese, který zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak zde bylo popsáno dříve.
Tento vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)2-(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4,6[5H,7H]dion
a) Kyselina 1-methylbarbiturová ml anhydridu kyseliny octové se přidá do roztoku 10 g kyseliny malonové a 6,25 g methylmočoviny ve 23 ml kyseliny octové při teplotě 65 °C. Směs se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 3 hodin a pak se ochladí na • · teplotu místnosti. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se opět rozpustí v 50 ml ethanolu. Přidá se 5 ml etheru a směs se nechá stát po dobu 16 hodin při teplotě místnosti před tím, než se chladí po dobu 4 hodin při teplotě 4 °C. Vysrážená pevná látka se přefiltruje a promyje etherem. Pevná látka se opět rozpustí v 50 ml teplé vody a roztok se odpařuje za sníženého tlaku, až se začne srážet pevná látka. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se sebere a vysuší ve vakuu, aby se dostalo 3,34 g sloučeniny pojmenované v podtitulku jako pevné látky.
Teplota tání 130 až 131 °C.
MS (El) 142 (M+) .
ςΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,05 (3H, s); 3,58 (2H, s) ; 11,33 (1H, široký s).
b) 6-Chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H, 3H]dion g kyseliny 1-methylbarbiturové se suspenduje v 70 ml oxychloridu fosforitého. Přidá se 2 ml vody a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 40 minut. Reakční směs se nechá ochladit a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vlije do 200 ml směsi ledu a vody. Až led roztaje, vysrážená pevná látka se odebere, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, aby se dostalo 6,86 g sloučeniny pojmenované v podtitulku jako pevné látky žluté barvy.
MS (El) 160/162 (M+) .
• · · · · · JH NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 3,24 (3H, s); 5,74 (1H, s); 12,18 (1H, široký s).
c) 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methyl-2-propenyl)pyrimidin2,4[1H, 3H]dion
1,65 ml 3-brom-2-methylpropenu a 4,00 g uhličitanu draselného se přidá do roztoku 2,00 g 6-chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H, 3H]dionu v 50 ml acetonu. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se přefiltruje a pevná látka se promyje 2 x 25 ml acetonu. Spojený filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,25 g pevné látky žluté barvy. Ta se opět rozpustí v 15 ml ethanolu a přidá se 5 ml hydrazinhydratu. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 15 minut, nechá se ochladit na teplotu místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se odpaří za sníženého tlaku společně s 2 x 20 ml ethanolu a potom opět krystalizuje z ethanolu, aby se dostalo 0,75 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
Teplota tání: 186 až 188 °C.
MS (El) 210 (M+) .
NMR (DMSO-dg) δ 1,70 (3H, s); 3,10 (3H, s); 4,36 (4H, široký s); 4,44 (1H, s); 4,74 (1H, s); 5,12 (1H, s); 7,88 (1H, široký s).
(d) 5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
Směs 0,575 g 6-hydrazino-3-methyl-l-(2-methyl-2propenyl)pyrimidin-2,4[1H, 3H]dionu a 0,73 ml dimethylacetalu *· ·«·· ······· ·♦ ·· dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 20 minut. Směs se nechá ochladit a ihned se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1 a pak znova krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 0,063 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
Teplota tání 232 až 233 °C.
MS (El) 220 (M+) .
ΧΗ NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 1,80 (3H, s); 3,39 (3H, s); 4,60 (2H, s); 4,75 (1H, s); 4,89 (1H, s); 8,04 (1H, s) ; 13,04 (1H, široký s).
(e) 5-Methyl-7- (2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl)2H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
0,214 ml 1-(chlormethyl)naftalenu a 0,60 g uhličitanu draselného se přidá k suspenzi 0,215 g 5-methyl-7-(2-methyl2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dionu v 10 ml acetonu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin.
Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1, což je následováno rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 0,062 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
Teplota tání 187 až 189 °C.
MS (El) 360 (M+) .
·· ····
·· ·· XH NMR (CDC13) δ 1,85 (3H, s); 3,35 (3H, s) ; 4,62 (2H, s); 4,81 (1H, s); 4,95 (1H, s); 5,73 (2H, d); 7,55 až 7,43 (4H, m) ; 7,59 (1H, s) ; 7,85 (1H, d); 7,94 až 7,92 (2H, m) .
(f) 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2propenyl)-2 - (1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
Roztok 1,12 mmol lithiumdiizopropylamidu v 6 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do míchaného roztoku 0,20 g 5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl) -2H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4 , 6 [ 5H, 7H] dionu a 0,262 g 3-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]propyl-4methylfenylthiosulfonatu (J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C. Roztok se během další hodiny míchá při teplotě -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí acetonu a hexanu v poměru 1:5. Produkt se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a zpracuje se 1 ml 40% vodné kyseliny fluorovodíkové. Po 5 minutách se roztok neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí acetonu a hexanu v poměru 1:5, potom 1:3, což je následováno rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu, aby se dostalo 0,11 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
··· ···· ··
Teplota tání 138 až 139 °C.
MS (FAB) 451 ( (M + H)+) .
NMR (CDC13) δ 1,60 (3H, s) ; 1,75 až 1,80 (2H, m) ; 2,66 (1H, široký s); 3,29 (2H, t); 3,42 (3H, s) ; 3,72 až 3,78 (2H, m); 4,58 (2H, s); 4,83 (1H, s) ; 4,93 (1H, s) ; 5,98 (2H, s) ; 7,05 (1H, d); 7,42 (1H, t); 7,52 až 7,60 (2H, m); 7,85 (1H, d); 7,90 (1H, dd); 8,24 (1H, d).
Příklad 2
5-Methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3[(2-pyridyl)thio]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
Roztok 2,24 mmol lithiumdiizopropylamidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do míchaného roztoku 0,20 g 5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6 [5H,7H]dionu (příklad le)) a 0,246 g 2,2'-dipyridyldisulfitu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Roztok se míchá během další půl hodiny při teplotě -78 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetatem. Organické extrakty se vysuší ·· ···· • · ······ • · · ···· ·· ··· ···· ·· ·· bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1:1, potom 2:1, což je následováno rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu, aby se dostalo 0,08 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 118 až 120 °C.
MS (FAB) 470 ( (Μ + H)+) .
1H NMR (CDC13) δ 1,77 (3H, s); 3,34 (3H, s); 4,58 (2H, s);
4,82 (1H, s); 4,90 (1H, s) ; 5,96 (2H, s); 7,00 až 7,04 (2H, m) ; 7,15 (1H, d); 7,31 (1H, t); 7,38 až 7,55 (3H, m) ; 7,75 (1H, d); 7,81 až 7,84 (1H, m); 8,16 až 8,21 (1H, m) ; 8,28 až 8,32 (1H, m).
Příklad 3
3-[(2-Hydroxyethyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl) -2(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4 —d]pyrimidin4,6[5H,7H]dion
(a) Bis-2-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]ethyldisulfid •9 99·· no · · · ····· · · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 ···· ·· «99 9999 ·· 99
K míchanému roztoku 2 g 2-hydroxyethyldisulfidu a 5,3 g imidazolu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 5,86 g dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silylchloridu. Roztok se míchá přes noc a pak se zředí diethyletherem, promyje se postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí hexanu a diethyletheru v poměru 20:1, aby se dostalo 3,75 g sloučeniny pojmenované v podtitulku jako čirého oleje.
MS (El) 382 (M + CH3)+.
(b) 3-[(2-Hydroxyethyl)thio]-5-methyl-7-(2-methyl-2propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4d] pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
Roztok 3,36 mmol lithiumdiizopropylamidu v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do míchaného roztoku 0,30 g 5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dionu (příklad le)) a 0,642 g bis-2-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl )silyl)oxy]ethyldisulfidu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě -70 °C. Roztok se míchá po dobu další půl hodiny při teplotě -78 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje ethylacetatem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí hexanu a diethyletheru v poměru 2:1. Produkt se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a zpracuje se s 1 ml 40% vodné kyseliny fluorovodíkové. Roztok se míchá přes noc při ·· 9999 teplotě místnosti, potom se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, aby se dostalo 0,29 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky bílé barvy.
Teplota tání 135 až 137 °C.
MS (FAB) 437 ( (Μ + H) +) .
| NMR ( | CDC13) | δ 1 | ,78 | (3H, s | ); 2 | , 82 | (2H, t | ); 3 | ,42 ( | 3H, s | ) ; | |
| 3, | 50 až | 3,59 | (2H, | m) | ; 3,79 | (1H, | t) | ; 4,58 | (2H, | s) ; | 4,81 | (1H, |
| s) | ; 4,92 (1H, | s) ; | 6, | 02 (2H, | s) ; | 7, | 07 (1H, | d) ; | 7,40 | (1H, | t) ; | |
| 7, | 52 až | 7,60 | (2H, | m) | ; 7,83 | (1H, | d) | ; 7,90 | (1H, | d) ; | 8,24 | (1H, |
d) .
Příklad 4
3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4 —d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
a) 6-Chlor-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin2,4[lH,3H]dion • · · · i
• * · * * · · ·· · · · ······ * · · · · o · ···· · 9 ······· ·· <·
3,0 ml 3-jod-2-methylpropanu a 3,5 g uhličitanu sodného se přidá do roztoku 4,02 g 6-chlor-3-methylpyrimidin-2,4[1H, 3H]dionu (příklad lb) ) v 50 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se zředí 2,5M kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a ethylacetatu v poměru 1:1, aby se dostalo 2,75 g sloučeniny pojmenované v podtitulku jako pevné látky.
MS (ESI) 217/219 ( (Μ + H)+) .
NMR (CDC13) δ 0,96 (6H, d) ; 2,10 až 2,22 (1H, m) ; 3,34 (3H, s); 3,90 (2H, d); 5,90 (1H, s).
b) 6-Hydrazino-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin2, 4[1H, 3H]dion
6,5 ml hydrazinhydratu se přidá do roztoku 10,0 g 6-chlor-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H, 3H]dionu ve 40 ml ethanolu. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin, ochladí na teplotu místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystalizuje z ethanolu, aby se dostalo 8,8 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
MS (APCI) 213 ( (M + H)+) .
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (6H, d) ; 1,92 až 2,07 (1H, m) ; 3,10 (3H, s); 3,70 (2H, d); 4,37 (2H, široký s); 5,11 (1H, s); 8,04 (1H, široký s).
• · · · · · • · · · · « · ····
c) 1-Naftaldehyd-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-2,4[1H, 3H]~ dioxopyrimidin-6-hydrazon
2,5 g 6-hydrazino-3-methyl-l-(2-methylpropyl)pyrimidin-2,4[1H, 3H]dionu se rozpustí ve 100 ml teplého methanolu a zpracuje se s 1,7 ml 1-naftaldehydu. Po jedné hodině se vysrážená pevná látka přefiltruje a znova krystalizuje z toluenu, aby se dostalo 1,34 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
MS (APCI) 351 ( (Μ + H) +) .
| XH NMR (DMSO-de) δ 0,90 | (6H, | d) ; 2,03 | až 2 | ,19 ( | 1H, m); 3, | 17 |
| (3H, s); 3,92 (2H, d); | 5,78 | (1H, s); | 7,61 | (2H, | t); 7,70 | (1H, |
| t) ; 8,00 (1H, d) ; 8, 04 | (2H, | d) ; 8,67 | (1H, | d) ; | 9,07 (1H, | s) ; |
10,44 (1H, široký s).
(d) 3-(4-Hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6 [5H,7H]dion
0,65 ml 5-hydroxypentanalu se přidá do roztoku 250 mg 1-naftaldehyd-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-2,4[1H, 3H]-dioxopyrimidin-6-hydrazonu v 5 ml dimethylformamidu. Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 14 hodin, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 a potom ethylacetátem, aby se dostalo 116 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny.
• · · · ·· «· tf · · · f 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9
9 « ·
999 9999 ·<» ·♦
MS (APCI) 435 ( (M + H)+) .
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,85 (6H, d) ; 1,32 až 1,48 (4H, m); 2,12 až 2,26 (1H, m); 2,93 (2H, t); 3,20 až 3,30 (5H, m) ; 3,73 (2H, d); 4,31 (1H, t); 5,91 (2H, s); 6,90 (1H, d); 7,43 (1H, t); 7,58 až 7,62 (2H, m); 7,89 (1H, d); 7,97 až 8,00 (1H, m) ; 8,22 až 8,30 (1H, m).
Příklad 5
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3propylthio-2H-pyrazolo[3,4 —d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
(a) 5-Methyl-7- (2-methylpropyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
V souladu s údaji z německého patentu č. 63 381 se po kapkách přidají 4 ml oxychloridu fosforitého k ledově chlazenému roztoku 4,7 g 6-hydrazino-3-methyl-l-(2-methylpropyl ) pyrimidin-2 , 4[1H, 3H]dionu v 15 ml dimethylformamidu.
Po jedné hodině se reakce přeruší tak, že se reakční směs vlije do vody. Vysrážená pevná látka se zachytí filtrací a vysuší ve vakuu, aby se dostalo 3,4 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.
Teplota tání: 200 °C.
• · φ · · « • · w?· r • 9 9, » 9 9 ····· • · · · · · · ···< ·Φ «·· ···· «» ·Φ
MS (-ve APCI) ( (Μ - H)') 221.
NMR (DMSO-d6) δ 0,87 (6H, d) ; 2,22 (1H, m) ; 3,22 (3H, s) ; 3,77 (2H, d); 8,47 (1H, široký s); 13,46 (ΪΗ, široký s).
(b) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
V souladu s údaji z německého patentu č. 63 381 se 2,2 g 1-(chlormethyl)naftalenu, 1,6 g uhličitanu draselného a 2,5 g 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-lH-pyrazolo[3,4d] pyrimidin-4,6[5H,7H]dionu uvede do styku se 40 ml acetonu, vše se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml vody a vysrážená pevná látka se zachytí filtrací. Pevná látka se rozetře s izohexanen a potom se vysuší ve vakuu, aby se dostalo 3,64 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání: 178 °C.
MS (+ve APCI) ( (M + H)+) 363.
NMR (DMSO-dg) δ 0,83 (6H, d) ; 2,14 (1H, m); 3,19 (3H, s) ; 3,72 (2H, d); 5,88 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,48 (1H, t); 7,55 až 7,65 (2H, m) ; 7,93 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,22 (1H, d); 8,55 (1H, s) .
(c) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3propylthio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion
1,4 ml 1,5M N-butylithia se přidá do roztoku 200 mg 5-methyl-7- (2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazol-[3 , 4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dionu a 0,175 ml dipropyl»♦ f · · ··♦· e · · ·
Ί A 9 9 * 9 · * · I
9 9 9 · 9 999 999
Í9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99 disulfidu v 10 ml tetrahydrofuranu chlazeného na teplotu -78 °C. Po jedné hodině se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a po další hodině se reakce přeruší vodou. Reakční směs se zředí etherem, třikrát se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a čistí se chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 až 4:1, což je následováno rekrystalizací z izohexanu, aby se dostalo 24 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání: 105 °C.
MS (řve APCI) ((M + H)+) 437.
| 1H NMR (DMSO-d | 6) δ | 0,8 až 0, | 9 (9H, | m) ; 1,4 | až 1,5 (2H, m) ; |
| 2, 17 (1H, m) ; | 3,16 | (2H, t); | 3,23 | (3H, s); | 3,72 (2H, d); 5,99 |
| (2H, s); 6,89 | (1H, | d); 7,43 | (1H, | t); 7,55 | až 7,65 (2H, m) ; |
| 7,89 (1H, d); | 7,98 | (1H, d); | 8,30 | (1H, d). |
Příklad 6
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
3,3 mmol lithiumdiizopropylamidu se přidá do roztoku 600 mg 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)« β · · · · «-· * 9 · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · t 9 <9 999999
W 9 9 9 9
9999 99 9999999 99 Ο
2H-pyrazolo [3,4-d].pyrimidin-4, 6 [5Η, 7Η] dionu a 720 mg 3-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]propyl-4methylfenylthio-sulfonatu (J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)) ve 20 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -78 °C. Po dvou hodinách se směs ohřeje na teplotu místnosti a za další hodinu se reakce přeruší přidáním vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem a dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou roztokem chloridu sodného a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 2 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách se reakce přeruší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se jednou promyje vodou a jednou roztokem chloridu sodného, potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu za eluováním směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 až 1:2, následovanou preparativní HPLC s reverzní fází a rekrystalizací ze směsi izohexanu a ethylacetátu se dostane 156 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 135 °C.
MS (+ve APCI) ((M + H)+) 453.
XH NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (6H, d); 1,5 až 1,6 (2H, m); 2,19 (1H, m) ; 3,23 (3H, s; 2H, t); 3,32 (2H, q); 3,73 (2H, d); 4,48 (1H, t); 5,99 (2H, s); 6,89 (1H, d); 7,43 (1H, t); 7,55 až 7,65 (2H, m); 7,89 (1H, d); 7,98 (1H, dd); 8,30 (1H, dd).
Příklad 7 • · « · · ·
| ♦ | ÍT9 | • » | |
| a · | f · | • | • |
| • | • | • | |
| • | ♦ ·· | a | |
| • | a | • | |
Kyselina methyl-4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methyl propyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-3-yl)thio]butanová
(a) 4,4,4-Trimethoxybutyl-para-toluenthiosulfonat
Směs 24 mmol draselné soli kyseliny para-toluenthiosulfonové, 22 mmol trimethyl-4-brom-ortho-butyratu a 30 ml hexamethylfosforamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a potom se vlije do 500 ml směsi hexanu a diethyletheru v poměru 10:1. Směs se vydatně protřepává, potom se promyje 2 x 200 ml vody a pak roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, aby se dostalo 5,3 g esteru pojmenovaného v podtitulku jako oleje.
NMR (CDC13) δ 1,95 (2H, m) ; 2,37 (2H, t) ; 2,44 (3H, s); 3,02 (2H, t); 3,16 (9H, s); 7,33 (2H, d); 7,80 (2H, d).
(b) Methyl-4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-3-yl)thio]butanoat
2,8 mmol lithiumdiizopropylamidu se přidá do roztoku 500 mg 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)• · · · · · • 9 9 · « ♦ t « • 9 9 9 9 9 • · • Φ 9 ·
2H-pyrazolo[3, 4-d].pyrimidin-4,6 [5H, 7H] dionu v 20 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -78 °C. Po 10 minutách se do reakční směsi přidá 1,2 g 4,4,4-trimethoxybutyl-paratoluensulfonatu. Po dvou hodinách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a po další hodině se reakce přeruší zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se zředí ethylacetátem a dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 až 2:1 a potom se rozetře s izohexanem, aby se dostalo 340 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 100 °C.
MS (+ve APCI) 495 ( (M + H)+).
NMR (DMSO-d6) Ó 0,84 (6H, d); 1,65 (2H, kvintet); 2,19 (1H, m); 2,28 (2H, t); 3,20 až 3,25 (5H, m); 3,52 (3H, s) ; 3,74 (2H, d); 5,99 (2H, s); 6,89 (1H, d); 7,43 (1H, t); 7,55 až 7,65 (2H, m); 7,89 (1H, d); 8,00 (1H, dd), 8,30 (1H, dd).
Příklad 8
Kyselina 4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)2- (1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-3-yl)thio]butanová
OH φ φ φ · φ · • φ • · • Φ · φ · · φ φ * · β • φ φ φφφφφ φ ·» φ φφφφφφφφ φφφ φ φ φ φ •ΦΦΦ φφ φφφ φφφφ φφ φφ mg monohydrátu hydroxidu lithného se přidá do roztoku 250 mg kyseliny methyl-4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)thio]butanové ve 20 ml tetra-hydrofuranu a potom se přidá voda, aby se dostal homogenní roztok. Po 18 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether a 2M hydroxid sodný. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a pak se vysuší síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a rekrystaluje ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu, aby se dostalo 130 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 149 °C.
MS (+ve APCI) 481 ( (M + H)+) .
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,84 (6H, d) ; 1,65 (2H, kvintet); 2,10 až 2,25 (3H, m); 3,20 až 3,25 (5H, m); 3,74 (2H, d); 5,99 (2H, s); 6,90 (1H, d); 7,45 (1H, t); 7,55 až 7,65 (2H, m); 7,89 (1H, d); 7,98 (1H, dd), 8,29 (1H, dd) .
Příklad 9
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-[2(fenylsulfonylmethyl)fenylmethyl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion iH
• · · · * ·> · ·· · · * · t · · * · · · · · » · * * · * Φ W · » • · · * · a ····*» • <F · a a 9 « »··· 9« ··· ·«»· «· (a) 3- [(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion
10,7 mmol lithiumdiizopropylamidu se přidá do roztoku 1,83 g 2-(4-methoxyfenylmethyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)2H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dionu a 3,0 g 3[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]propyl-4-methylfenylthiosulfonatu (J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)) ve 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Po 1,5 hodině se směs ohřeje na teplotu místnosti a po dalších 2 hodinách se přidá voda. Reakční směs se zředí ethylacetátem a dvakrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, jednou roztokem chloridu sodného a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a zahřívá se na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá ochladit a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 30 ml methanolu, přidá se 1,1 g nasyceného hydrogenuhliČitanu sodného, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, dvakrát roztokem chloridu sodného, potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluováním směsí izohexanu a ethylacetátu v poměru 1:2 se dostane 1,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 103 až 109 °C.
• » · · · · ♦ * · ···♦ « · · «
9 9 9 9 9 9 ·
99 9 · · *····· • ♦ · 9 9 9 9
999 9 9 9 9999999 · · «·
MS (+ve APCI) 313 ( (M + H)+).
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 0,87 (6H, d) ; 1,70 (2H, velmi široký s) ; 2,20 (1H, velmi široký s); 3,18 (5H, s); 3,47 (2H, t) ; 3,70 (2H, d).
(b) 3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl) -2-[2-(fenylsulfonylmethyl)fenylmethyl]-2H-pyrazolo[3,4 —d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dion mg 3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl )-ΙΗ-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4,6[5H,7H]dionu, 90 mg uhličitanu draselného a 105 mg 2-(fenylsulfonylmethyl)benzylbromidu se uvede do styku s 11 ml dimethylsulfoxidu.
Po 5 hodinách při teplotě místnosti reakční směs zředí ethyl-acetatem a třikrát se promyje vodou, dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí izohexanu a izopropanolu v poměru 4:1 se dostane 70 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Teplota tání 50 °C (pěna).
MS (+ve APCI) 557 ( (M + H)+).
XH NMR (DMSO-dg) δ 0,81 (6H, d); 1,54 (2H, kvintet); 2,12
| (1H, m) ; | 3,19 | (2H, | t) ; | 3,22 (3H, | s); 3,37 (2H, | q) ; 3,68 (2H, |
| d) ; 4,4 8 | (1H, | t) ; | 5,00 | (2H, s); | 5,61 (2H, s); | 6,70 (1H, d); |
| 7,13 (1H, | d) ; | 7,2 | až 7, | 3 (2H, m) | ; 7,65' (2H, t) | ; 7,78 (1H, |
| t); 7,82 | (2H, | d) . |
* « «·«· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ♦ 9 * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 · · · 999999
9 9 9 9 9 9
99 9 99 9999999 9 9 99
Následující sloučeniny se připraví podle způsobu z příkladu 9(b), za použití 3-[(3-hydroxypropyl)-thio]-5methyl-7-(2-methylpropyl)-lH-pyrazolo[3,4 —d]pyrimi-din4 , 6[5H,7H]dionu a příslušného halogenidu.
«·«· • <» · • · · » · »
| Příklad | Název | t tání (°C) | MS | ΧΗ NMR |
| 2-[(5-chlorbenzo- [1,3]-dioxol-6-yl)- methyl]r3-[(3-hydro- xypropyl)thio]-5- methyl-7-(2-methyl- propyl)-2H-pyrazolo- [3,4-d]-pyrimidin- 4,6-[5H,7H]dion | 144 | (CDClj) δ 0,93 (6H, d); 1,80 (2H, kvintet); 2,30 (1H, m) ; 2,60 (1H, široký t) ; 3,30 (2H, t) ; 3,40 (3H, s); 3,80 (2H, široký q) ; 3,85 (2H, d); 5,50 (2H, 5); 6,00 (2H, s); 6,30 (1H, s); 6,90 (1H, s) | ||
| γίί· | 2-(3-chlor-2- fluorfenylmethyl)-3- [(3-hydro- xypropyl)thio] -5- methyl-7-(2-methyl- propyl)-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin- 4,6[5H,7H]dion | 76 až 79 | 455/ 457 | (CDClj) δ 0,90 (6H, d); 1,84 (2H, kvintet); 2,22 (1H, m) ; 2,65 (1H, široký t); 3,18 (2H, t); 3,40 (3H, s) ; 3,62 (2H, široký q); 4,00 (2H, d); 5,55 (2H, s) ; 6,86 (1H, dt) ; 7,02 (1H, dt); 7,33 (1H, dt) |
| 3-[(3-hydroxypro- pyl)thio]-5-methyl- 7-(2-methylpropyl)- 2-(2-chinolyl- methyl)-2H-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin- 4,6[5H,7H]dion | 131 | 454 | (DMSO-de) δ 0,83 (6H, d) ; 1,60 (2H, kvintet); 2,21 (1H, m); 3,20 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,30 (2H, q); 3,72 (2H, d) ; 4,54 (1H, t) ; 5,80 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,60 (1H, dt); 7,74 (1H, dt) ; 7,88 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,37 (1H, d) |
· 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • · ··· 999
9 9
9999 99 99 ·♦ 999« » · I • 9
Farmakologícké údaje
Inhibice reakce lidských smíšených lymfocytů (MLR, Mixed Lymphocyte Reaction)
MLR test se provede v mikrotitračních plotnách s plochým dnem o 96 jamkách. Sloučeniny se připraví jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu. Připraví se 50násobné zředěni tohoto roztoku v RPMI. Z tohoto roztoku se připraví sériová ředění. 10 μΐ 50-krát zředěného zásobního roztoku nebo jeho ředění se přidá do jamky tak, aby se dostaly koncentrace stanovení začínající na 9,5 μπι, postupující směrem dolů. Do každé jamky se umístí 1,5 χ 105 buněk od každého ze dvou odpovídajících dárců, v celkovém objemu 0,2 ml RPMI 1640 média obohaceného 10% lidským sérem, 2 mM L-glutaminu a penicilinu/streptomycinu. Buňky se inkubují při teplotě 37 °C ve zvlhčované atmosféře s 5% oxidem uhličitým po dobu 120 hodin. Pro posledních 6 hodin inkubace se přidá 18,5 kBq 3H-thymidinu. Stanoví se úroveň radioaktivity inkorporované buňkami, a to jako míra proliferace T-buněk.
Bylo nalezeno, že sloučeniny z příkladů 1 až 12 exhibují při výše uvedeném testu hodnotu IA50 o méně než 1 x 10 “6 M.
Claims (14)
1. Sloučenina obecného vzorce I (i) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku;
je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku;
je 1- nebo 2-indanylová skupina, 1- nebo 2-(1,2,3,4tetrahydronaftalenylová skupina), 9-fluorenylová skupina, acenaftylová skupina nebo CHR4 (CH2) aAr, kde n je 0 nebo 1,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více halogenovými atomy, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více substituentovými skupinami vybranými z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny • 9
99 9999 • 9 9 9999 9999 • 9 9 9 f999
2- ( (5-chlorbenzo[l, 3]dioxol-6-yl)methyl) -3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo * 2- (3-chlor-2-f luorf enylmethyl) -3-[ (3-hydroxypropyl) thioj-5methyl-7-(2-methylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin4,6[5H, 7Hjdion nebo
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 3 až
3- [(3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- (2(chinolylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin-4,6[5H, 7H]dion • · ··· · • · · ♦ · · · · · 9 9 • · · • · · · · ······· • » · 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 99 nebo farmaceuticky přijatelná sůl jakékoliv z výše uvedených sloučenin.
3- [ (3-hydroxypropyl) thioj-5-methyl-7- (2-methylpropyl) -2- (2(fenylsulfonylmethyl)fenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo
3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methyipropyl) -2- (1naf talenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo kyselina methyl-4-[(4,5, 6,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl) -2-(1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-3-yl) thiojbutanová, nebo kyselina 4-[(4,5, 6,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)2- (1-naftalenylmethyl)-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-3-yl) thiojbutanová, nebo
3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl) -2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo
3-[ (2-hydroxyethyl) thio]-5-methyl-7- (2-methyl-2-propenyl) -2(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin4,6[5H, 7H]díon, nebo
3-[ (3-hydroxypropyl) thio]-5-methyl-7- (2-methyl-2-propenyl) 2-(1-naftalenylmethyl)-2H-pyrazolo[3,
4-d]pyrimidin4,6[5H, 7H]dion, nebo • « ···· ·· ♦· • · · · • · · · ·· · 9·· • ·
R3 je CHR4 (CH2) nAr, kde n je 0, R4 je atom vodíku a Ar je chinolylová skupina, naftalenylová skupina, benzodioxolinylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, nebo fenylová skupina substituovaná jednou nebo více substituentovými skupinami vybranými z atomů halogenů a fenylsulfonylmethylové skupiny.
5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3-propyl thio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo
5-methyl-7-(2-methyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmethyl)-3[ (2-pyridyl) thio]-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin-4,6[5H, 7H]dion, nebo
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde Y je atom síry nebo CH2CH2.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X je alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylová skupina.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kterou je:
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 99
·· ···· • · 9 · · · · · · • 9 9 · 9 9 · •9 9 9 9 999999
9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II) kde
R1, R2 a R3 mají význam popsaný v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
L-Y-X-W (III), kde
L je odstupující skupina,
Y je atom síry, a
X a W jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), nebo (b) pokud Y je CH2CH2 nebo CH2CH=CH a R3 je CHR4 (CH2)nAr, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) • ·· ·* ·· • · · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · (IV) kde
R3 je prekurzor R3 skupiny CHR4(CH2)nAr a
R1 a R2 jsou, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (V):
OHC-Y-X-W (V) kde
Y je CH2CH2 nebo CH2CH=CH a
W a X jsou takové, jak je uvedeno v popisu obecného vzorce (I), nebo (c) pokud Y je C=C, CH=CH nebo CH2CH=CH, reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) kde • · φφφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ
L1 představuje odstupující skupinu a
R1, R2 a R3 mají význam, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo (VIII)
H2C=CH-XaW (VII),
HCsC-XW (VIII) kde v obecném vzorci (VII)
Xa je vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a W je takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I), a kde v obecném vzorci (VIII) jsou
W a X takové, jak je uvedeno v obecném vzorci (I) a potom popřípadě:
• konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I), a/nebo • přípravu farmaceuticky přijatelné soli.
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 99 s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylsulfonylmethylové skupiny;
W je atom vodíku, CH2OH, CO2H, C02-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CH2NR5R6, CONR5R6, kde
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří tří- až osmičlenný heterocyklický kruh popřípadě dále obsahující atom kyslíku nebo skupinu NR7, kde
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
W je pyridylová skupina nebo fenylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituována jednou nebo více substituujícími skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
X je vazba nebo alkylenová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku;
Y je S(0)p, C=C, CH=CH, CH2CH2 nebo CH2CH=CH; a p je 0, 1 nebo 2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, za předpokladu, že:
• X není vazba, pokud W je atom vodíku, CH2QH, CQ2H, CO2alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CH2NR5R6 nebo CONR5R6 a Y je atom síry.
•0 ····
4Z- · · 0 ·»«·· <40 ♦ · · · ··«····· • · 0 0 0 0 0
9 99 9 99999999
10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. 11
11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
12. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v terapii.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití v terapii.
14. Způsob ovlivňování imunosuprese, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993605A CZ360599A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Nové sloučeniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993605A CZ360599A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Nové sloučeniny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ360599A3 true CZ360599A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5466983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993605A CZ360599A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Nové sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ360599A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-07 CZ CZ19993605A patent/CZ360599A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6028074A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidineone compounds | |
| US6642241B1 (en) | Alkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles | |
| KR100523120B1 (ko) | Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환 | |
| US8372854B2 (en) | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds | |
| EP0946562B1 (en) | PYRROLO[3,4-d]PYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS IMMUNOSUPPRESSANTS | |
| US20070049598A1 (en) | p38 Map kinase inhibitors and methods for using the same | |
| WO2011045702A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds | |
| JP2004091369A (ja) | 新規ビフェニル化合物 | |
| US7608603B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 MAP kinase inhibitors | |
| CZ360599A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| JP4028236B6 (ja) | ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 | |
| NZ338008A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |