JP2003512377A - ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹〜Ｒ³は、出願明細書中と同義である）のアルキルアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン誘導体が、その製造方法及びこれらを含む製剤と共に提供されるが、これらは、ｐ３８のインヒビターとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、二環式窒素複素環に関する。更に詳細には、本発明は、ある種のア
ルキルアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン誘導体、これら
の製造方法、これらの使用、これらを含む薬剤及び薬剤の製造方法に関する。

【０００２】 マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸
化により活性化する、プロリン指向セリン／トレオニンキナーゼのファミリーで
ある。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドト
キシン並びに炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルにより活性化される。
ＭＡＰキナーゼの１群は、種々のアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３８β
及びｐ３８γ）を含む、ｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子
、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そしてこれら自体は、物
理的及び化学的ストレス、前炎症性（pro-inflammatory）サイトカイン並びに細
菌のリポ多糖類により活性化される。

【０００３】 更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症
性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明
されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病態及び病状に関係し
ている。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として
産生されるサイトカインである。その過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマ
チの病理発生において原因となる役割を果たすというような関係がある。更に最
近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息
の治療において広い応用を有することが証明されている。

【０００４】 ＴＮＦはまた、特に、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイル
ス（単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルス２型（Ｈ
ＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ
）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、
ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ
−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎を含む）のような、ウイルス感染症にも関係し
ている。

【０００５】 同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして
慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病態生理学的応答にお
いてある役割を演じる。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻
害は、これらの病態の多くを制御、縮小及び軽減することに有益である。

【０００６】 式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩は、プロテインキナーゼのインヒビターで
あり、そしてインビボでｐ３８に対する驚くべき有効な活性を示す。式（Ｉ）の
化合物は、約１０μM未満のレベルでＴ細胞チロシンキナーゼｐ５６^lckに対する
活性は示さない。本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカイ
ンが介在する疾患の治療のために使用することができる。

【０００７】 本明細書において使用されるとき、 「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基、又は３〜
６個の炭素原子の分岐の飽和一価炭化水素基を意味する（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなど）。

【０００８】 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３
〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基を意味する（例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなど）。

【０００９】 「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の
直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価炭化水素基を意味
する（例えば、エテニル、プロペニルなど）。

【００１０】 「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の
直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価炭化水素基を意味
する（例えば、エチニル、プロピニルなど）。

【００１１】 「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基をいう
。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換されたフェニ
ル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ
、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換
されたフェニルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立
に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキルというこの用語は、
例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カル
ボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミ
ノカルボニル−シクロヘキシルなどを含む。

【００１２】 「シクロアルケニル」は、不飽和で非芳香族の３〜７個の環炭素の一価環状炭
化水素基を意味する。代表的な例は、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルを
含む。

【００１３】 「シクロアルキルアルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基
であり、そしてＲ^bは、シクロアルキル基である（本明細書に定義されていると
おりである））を意味する（例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプ
ロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなど）。

【００１４】 「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、アルキル、ハロアルキル
、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキ
ルである）を意味する。

【００１５】 「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロ
アラルキルオキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ、本明細書に定義され
ている、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）を意
味する（例えば、メトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ、ベ
ンジルオキシなど）。

【００１６】 「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ま
しくはフルオロ又はクロロを意味する。

【００１７】 「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているア
ルキルを意味し（例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣ
ｌ₃など）、そして更に、全部の水素原子がフッ素原子により置換されている、
ペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。

【００１８】 「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒ
ドロキシ基で置換された（ただし、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基
を持たない）、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。代表的な例は
、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、
１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−
ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１
−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル
、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキ
シプロピルであり、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプ
ロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これら
に限定されない。従って、本明細書に使用されている用語「ヒドロキシアルキル
」は、ヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。

【００１９】 「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル
、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である）を意味する（例えば
、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノなど）。

【００２０】 「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立に、
アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであ
るか、あるいはＲ及びＲ′は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ
シクリル環を形成する）である。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、ピペラジン−１−イルなどを含むが、
これらに限定されない。

【００２１】 「アリール」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、
シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロアルキル、場合により置
換されたフェニル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、場合により置換されたフ
ェノキシ、ヘテロアリールオキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル又は場合
により置換されたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＯＲ（ここで、
ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり
、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルで
ある）又は−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＮＲ^aＲ^b（ここで、ｎは、０〜５の整数で
あり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^a及びＲ^bは
、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル
であるか、あるいはＲ^a及びＲ^bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘ
テロシクリル環を形成する）から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１
個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている、６〜１０個の環原子の一
価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。更に具体的には、アリール
という用語は、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチル、並びにこれらの誘
導体を含むが、これらに限定されない。

【００２２】 「アラルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり、そし
てＲ^bは、アリール基である（本明細書に定義されているとおりである））を意
味する（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２
−メチルペンチルなど）。

【００２３】 「アラルケニル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルケニレン基であり、
そしてＲ^bは、アリール基である（本明細書に定義されているとおりである））
を意味する（例えば、３−フェニル−２−プロペニルなど）。

【００２４】 「アリールヘテロアルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、ヘテロアルキ
レン基であり、そしてＲ^bは、アリール基である（本明細書に定義されていると
おりである））を意味する（例えば、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２
−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルなど）。

【００２５】 「場合により置換されたフェニル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアル
キル、ハロ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル又は場合
により置換されたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＯＲ（ここで、
ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり
、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルで
ある）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＮＲ^aＲ^b（ここで、ｎは、０〜５の整数
であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲ^a及びＲ^b は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ルであるか、あるいはＲ^a及びＲ^bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、
ヘテロシクリル環を形成する）から選択される、１個以上の置換基、好ましくは
１個又は２個の置換基で、場合により独立に置換されたフェニル環を意味する。

【００２６】 「ヘテロアリール」は、このヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあると
いう条件で、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ
原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜
１２個の環原子の一価の単環式又は二環式基を意味する。このヘテロアリール環
は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シ
アノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、ア
ルキル又は場合により置換されたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯ
ＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又は
アルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアル
キルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＮＲ^aＲ^b（ここで、ｎは
、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そ
してＲ^a及びＲ^bは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロ
アルキルアルキルであるか、あるいはＲ^a及びＲ^bは、これらが結合している窒素
原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する）から選択される、１個以上の置換
基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には
、へテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、
ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾ
リル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒ
ドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

【００２７】 「ヘテロアラルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり
、そしてＲ^bは、ヘテロアリール基である（本明細書に定義されているとおりで
ある））を意味する（例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン
−２−イル）−プロピルなど）。

【００２８】 「ヘテロアラルケニル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルケニレン基で
あり、そしてＲ^bは、ヘテロアリール基である（本明細書に定義されているとお
りである））を意味する（例えば、３−（ピリジン−３−イル）プロペン−２−
イルなど）。

【００２９】 「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、ＮＲ（ここで、Ｒは独立に
、水素又はアルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整
数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで
、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよ
い）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族の環状基を意味する。この
ヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、
ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置
換アミノ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル又は場合により置換されたフェニ
ルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）_n−ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′
及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、
シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）_n
−ＣＯＮＲ^aＲ^b（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に
、水素又はアルキルであり、そしてＲ^a及びＲ^bは、相互に独立に、水素、アルキ
ル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲ^a及びＲ^b は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する）。
更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、ピペリ
ジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−
３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１
−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニ
ル、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

【００３０】 「ヘテロシクリルアルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基
であり、そしてＲ^bは、ヘテロシクリル基である（本明細書に定義されていると
おりである））を意味する（例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４
−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチルなど）。

【００３１】 「ヘテロアルキル」は、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで
、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置
換基を持つ、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。Ｒ^aは、水素、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキ
サミド、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒ^bは、水素、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又は
ヘテロアラルキルである。Ｒ^cは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ア
リール、アラルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、カルボキサミド又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル
である。Ｒ^dは、水素（ただし、ｎは０である）、アルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一
置換アミノ、二置換アミノ、又はヒドロキシアルキルである。代表的な例は、例
えば、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、チオフェン−２−イルチオ
メチル、２−ヒドロキシエチル、及び２，３−ジヒドロキシプロピルを含む。

【００３２】 「ヘテロアルキレン」は、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここ
で、ｎは、０〜２の整数である）（ここで、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、及びＲ^dは、ヘテロ
アルキル基に関して本明細書に定義されている）から独立に選択される、１個、
２個又は３個の置換基を持つ、１〜６個の炭素の直鎖の飽和二価炭化水素基、又
は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和炭化水素基を意味する。例は、２−ヒドロキ
シエタン−１，１−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイルなどを含
む。

【００３３】 「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、−ＳＯ_nＲ（ここ
で、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎは０である）、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、へ
テロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、又はヒドロキシアルキ
ルである）からなる基から独立に選択される置換基により置換される、シクロア
ルキル基を意味する。例は、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロ
ヘキシルなどを含む。

【００３４】 「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素がヘ
テロアルキル基により独立に置換される、シクロアルキル基を意味する。例は、
１−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−シク
ロヘキサ−２−イルなどを含む。

【００３５】 「離脱基」は、これらに関する合成有機化学における従来からの意味、即ち、
求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（クロロ、
ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ
、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキ
シ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリ
ールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミノなどを含む。

【００３６】 「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の
点でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味しており、そ
して獣医学的使用、更にはヒトの薬剤としての使用に許容しうる賦形剤を含む。
本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」
は、１つ及び１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。

【００３７】 化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ
親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を
含む：

【００３８】 （１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸
により形成するもの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸
、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．
２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メ
チレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプ
ロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、
グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸な
どのような有機酸により形成するもの；あるいは

【００３９】 （２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ
金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換
されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン
、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基との配位結合によ
り形成する塩。

【００４０】 「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験哺乳動物に投与されると
、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、そ
の修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、修飾することにより
製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物中
のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基は、インビボで開裂してそれぞれ
遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生しうる、任意の基に
結合している）を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ
官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エス
テル誘導体）、カルバミン酸エステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）などを含むが、これらに限定されない。

【００４１】 「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか
、減少させるか、又は妨げる原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. Greene
とP.G. Futsの「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chem
istry）」（Wiley, 2nd ed. 1991）及びHarrisonとHarrisonらの「有機合成法の
概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、１〜８巻（John Wiley
and Sons. 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホル
ミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ
）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換ト
リチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代
表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル、更にはアルキルエー
テル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリル
エーテルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されるものを含む
。

【００４２】 疾患を「治療すること」又はそれの「治療」は以下を含む： （１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露しているか、又は罹患しやすい
が、未だ疾患の症候を経験又は表出していない哺乳動物において、疾患の臨床的
症候を発生させなくすること、 （２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の進展を阻止又は
限定すること、あるいは （３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の緩解を引き起こ
すこと。

【００４３】 「治療上有効な量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与されるとき、この
ような疾患の治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な
量」は、その化合物、疾患とその重篤度及び治療される哺乳動物の年齢、体重な
どに依存して変化する。

【００４４】 １つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：

【００４５】

【化４】

【００４６】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルア
ルケニル、シクロアルキルアルキニル及びアラルキルであり； 各Ｒ²は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル及びビニルよりなる群から独立に
選択され；そして Ｒ³は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアル
キルカルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニ
ル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアル
キル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、−（アルキレ
ン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹及び−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹であり；ここで Ｒ³¹は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
アミノ、二置換アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルである〕により表される化
合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。

【００４７】 式（Ｉ）において、Ｒ¹という記号は、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル又はアラル
キル基を表す。

【００４８】 更に好ましくは、Ｒ¹は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル
カルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケ
ニル、シクロアルキルアルキニル又はアラルキル基を表す。

【００４９】 更に好ましい実施態様において、Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキル又は
アラルキルである。更に好ましくは、Ｒ¹はアルキル又はシクロアルキルである
。Ｒ¹がアルキルである好ましい実施態様において、Ｒ¹は、窒素原子に結合して
いる炭素原子が四面体の炭素原子である、分岐鎖状のアルキル基であり、好まし
くは０又は１の結合した水素原子を有する。更に好ましくは、Ｒ¹は２−プロピ
ル、シクロへキシル又は１−メチル−シクロへキシル、最も好ましくは２−メチ
ル−２−プロピルである。

【００５０】 式（Ｉ）において、Ｒ²という記号は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル又は
ビニルを表す。Ｒ²は、フェニル環の残りの５個の原子価のいずれにおいて結合
（そうでなければ、水素に占有される）してもよい。下付文字のｎは、０〜３の
整数であり、これはフェニル環が、０〜３個のＲ²基により、好ましくは１個又
は２個のＲ²基により置換されていることを示している。２個又は３個のＲ²基が
存在する実施態様に関して、それぞれは、他と独立であってよい。式（Ｉ）の化
合物のＲ²の好ましい実施態様では、ｎは、１又は２であり、そして各Ｒ²は、ハ
ロ又はアルキル、更に好ましくはＲ²は、ハロである。更に好ましいのは、−（
Ｒ²）_nが、２−ハロ又は２，６−ジハロ、更に好ましくは２−クロロ又は２，６
−ジクロロを表す実施態様である。

【００５１】 上述のように、Ｒ³という記号は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、へテ
ロアルキニル、ヘテロアルキルカルボニル、へテロ置換シクロアルキル、へテロ
置換シクロアルキルアルキル、へテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置
換シクロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキル、アリールヘテロアルキル、へテロアリールヘテ
ロアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ
（Ｏ）Ｒ³¹を表し；ここでＲ³¹は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルを表
す。

【００５２】 式（Ｉ）の化合物のＲ³の好ましい実施態様において、Ｒ³はヘテロアルキル、
ヘテロシクリル及びヘテロ置換シクロアルキルから選択される。特に好ましいＲ ³ の実施態様の１群において、Ｒ³はヘテロアルキル、更に好ましくはヒドロキシ
アルキル又はアルコキシアルキルである。特にヒドロキシアルキル及びアルコキ
シアルキル基は、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
−２−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）−３−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、１，３
−ジメトキシ−２−プロピル、１−メトキシ−２−（メトキシメチル）−３−プ
ロピル、３，４−ジヒドロキシ−１−シクロペンチルである。更に、特には、２
，３−ジヒドロキシ−１−プロピル及び２−メトキシエチルである。

【００５３】 別の群の特に好ましいＲ³の実施態様において、Ｒ³はヘテロシクリルアルキル
である。特にヘテロシクリルアルキル基は、２−（Ｎ−ピペリジニル）エチル又
は２−（Ｎ−（２−ピロリジノニル））エチルを含む。

【００５４】 更に別の群の特に好ましい実施態様において、Ｒ³は−（アルキレン）−Ｃ（
Ｏ）Ｒ³¹（ここで、Ｒ³¹はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、メチル及びエチル）である。より好ましくは、アルキレン部分はメチレン、エ
チレン又はプロピレンである。

【００５５】 上述の化合物に加えて、本発明は、これらの化合物の全ての薬学的に許容しう
る塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての異性体（純粋なキラル型と、ラ
セミ混合物又は他の型の混合物とのいずれをも）を含む。

【００５６】 更には、式（Ｉ）の化合物のための上述の好ましい基の組合せは、他の好まし
い実施態様を形成する。１群の特に好ましい実施態様において、Ｒ¹はアルキル
又はシクロアルキルであり、Ｒ²はハロであり、Ｒ³はヘテロアルキル又は−（ア
ルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹であり、そしてｎは１又は２である。別の群において
、Ｒ¹はアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ²はハロであり、Ｒ³はヘテロア
ルキルであり、そしてｎは１又は２である；又はＲ¹はアルキル若しくはシクロ
アルキルであり、Ｒ²はハロであり、Ｒ³はヘテロシクリルであり、そしてｎは１
又は２である；又はＲ¹はアルキル若しくはシクロアルキルであり、Ｒ²はハロで
あり、Ｒ³はヘテロ置換シクロアルキルであり、そしてｎは１又は２である、若
しくはＲ¹はイソプロピルであり、Ｒ²はハロであり、そしてｎは１又は２である
。

【００５７】 特に、式（Ｉ）の化合物は、３−（２−クロロ−フェニル）−１−エトキシカ
ルボニルメチル−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−カルボキシメチル−７−イソプロピルア
ミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−７−イソプロ
ピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−７−イソプロピルアミノ−１−（２−メチル
スルホニルエチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプ
ロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシエチル
〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシエチル
〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン、及び ７−イソプロピルアミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジ
ニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン、並びにこれらの薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される
。

【００５８】 別の態様において、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する
。簡単に述べると、この方法は、 （ａ）式（II）：

【００５９】

【化５】

【００６０】 〔式中、ｎ、Ｒ²及びＲ³は、上記の式（Ｉ）に関して与えられた意味を有する（
ただし、存在する任意の妨害性の反応性基は、場合により保護型である）、そし
てＬは、離脱基である〕で示される化合物を式（III）： Ｒ¹−ＮＨ₂ （III）

【００６１】 〔式中、Ｒ¹は、上記の式（Ｉ）に関して与えられた意味を有する（ただし、存
在する任意の妨害性の反応性基は、場合により保護型である）〕で示されるアミ
ンで処理し、必要であれば、任意の保護反応性基を脱保護する、又は （ｂ）式（IV）：

【００６２】

【化６】

【００６３】 〔式中、Ｒ¹、ｎ、及びＲ²は、式（Ｉ）のために与えられた意味を有する（ただ
し、存在する任意の妨害性の反応性基は、場合により保護型である）〕で示され
る化合物を式（Ｖ）： Ｒ³−Ｘ （Ｖ）

【００６４】 〔式中、Ｒ³は、式（Ｉ）関して与えられた意味を有し、Ｘは、反応の間に活性
化される離脱基又は水酸基である（ただし、存在する任意の妨害性の反応性基は
、場合により保護型である）〕で示されるアルキル化剤で処理し、必要であれば
、任意の保護反応性基を脱保護し、そして場合により式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法のいずれかを含む。

【００６５】 本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により製造す
ることができる。例えば、１つの実施態様において、化合物は、スキーム１に略
述されるものと同様な方法を使用して製造される。

【００６６】

【化７】

【００６７】 第１級アミン（Ｒ³−ＮＨ₂）で式（Ｉa）の化合物を処理することによって、
式（Ｉb）の化合物が得られる。この反応は、便利には反応条件下で不活性な溶
媒、好ましくは開鎖式若しくは環状エーテル（テトラヒドロフランなど）、ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香
族炭化水素、ホルムアミド又は低級アルカノール中で行われる。適切には、この
反応は、約−２０℃〜約１２０℃で行われる。

【００６８】 式（Ｉb）の化合物の還元によって、式（Ｉc）のアルコールが得られる。この
還元は、典型的には当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な
溶媒、好ましくは開鎖式又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−
２０〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）水素化アルミニウムリチウムを
用いて行われる。

【００６９】 次の工程における式（Ｉc）のアルコールの酸化によって、式（Ｉd）のカルボ
キサルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンにより行われ
るが、他の多数の方法も利用することができる（例えば、「高等有機化学、第４
版（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4TH ED.）」, March, John Wiley & Sons, N
ew York (1992)を参照のこと）。利用される酸化剤に依存して、この反応は、便
利には特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素
、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行
われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。

【００７０】 式（Ｉd）のカルボキサルデヒドと置換アニリンとの反応によって、式（Ｉe）
の化合物が得られる。この反応は、酸、例えば、芳香族スルホン酸、好ましくは
４−トルエンスルホン酸の存在下で、反応中に生成する水を共沸除去しながら行
ってもよい。便利には、この反応は、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくは芳
香族炭化水素、特にトルエン又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中
で、そして約７０℃〜約１５０℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるため
に溶媒の還流温度で行われる。

【００７１】 式（Ｉf）の化合物を与える式（Ｉe）の化合物の還元は、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて、当業者には周知の条件下で行うことができる。好ましくは、
式（Ｉe）の化合物は、精製せずに、むしろ製造される反応混合物を濃縮し、得
られる濃縮物を、この還元の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖式若しくは
環状エーテル、特にテトラヒドロフラン又は場合によりハロゲン化された芳香族
炭化水素又は低級アルカノールに溶解し、次に上述の還元剤で処理する。この還
元は、適切には約０〜約１００℃、好ましくは約０〜２５℃で行われる。

【００７２】 式（Ｉf）の化合物の環化によって、式（Ｉg）の二環式窒素複素環が得られる
。この環化は、（Ｉf）と、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチル（又はホ
スゲン同等物）との、便利には第３級有機塩基、好ましくはトリ（低級アルキル
）アミン、特にトリエチルアミンの存在下での反応により遂行することができる
。更に詳細には、この環化は、この反応の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開
鎖式若しくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、場合によりハロゲン化さ
れた芳香族炭化水素又はハロゲン化脂肪族炭化水素中で行われる。便利には、こ
の反応は、約−２０〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温で行われる。

【００７３】 ３−クロロ過安息香酸での（Ｉg）の酸化によって、スルホン（Ｉh）が得られ
、これを種々の目標化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉg）の酸
化は、この酸化の条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素
、特にクロロホルム又はジクロロメタン中で、そして約−２０℃〜約５０℃、好
ましくは約０℃〜約室温で行われる。

【００７４】 最後に、アミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）での（Ｉh）の処理によって、式（Ｉ）の目標
化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる
。便利には、この反応は、約０〜約２００℃、更に好ましくは約室温〜約１５０
℃の温度で行われる。

【００７５】 したがって本発明は、一般式（Ｉi）の化合物をアミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）で処理
することによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

【００７６】

【化８】

【００７７】 化合物（Ｉi）において、記号のＲ²、Ｒ³及び下付文字のｎは、式（Ｉ）に関
して上記で与えられた意味を有する。文字のＬは、離脱基を表し、そしてこれは
、ハロゲン、低級アルカンスルホニル基（例えば、メタンスルホニル又はトリフ
ルオロメタンスルホニル）又は芳香族スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニ
ル又は４−トルエンスルホニル）であってよい。他の適切な離脱基は、当業者に
は知られており、そして例えば、「高等有機化学、第４版（ADVANCED ORGANIC C
HEMISTRY, 4TH ED.）」, March, John Wiley & Sons, New York (1992)に見い出
すことができる。適切なアミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）は、Ｒ¹が、式（Ｉ）に関して上
記の任意のＲ¹基を表すものである。

【００７８】 好ましい実施態様において、二環式窒素複素環を構築することができ、そして
Ｒ³は、スキーム２に示されるように合成の遅い段階で導入することができる。

【００７９】

【化９】

【００８０】 スキーム２における出発物質である化合物（IIa）は、市販の４−アミノ−２
−メルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸エチルから製造することができる。
簡単に述べると、適切なアルキル化剤（Ｒ−Ｘ）でのメルカプト化合物の処理に
よって、式（Ｉb）（Ｒ³＝Ｈ）の化合物が得られる。（Ｉb）（Ｒ³＝Ｈ）の（II
a）への変換は、スキーム１に与えられる工程にしたがうことができる。

【００８１】 （IIa）の環化によって、式（IIb）の二環式窒素複素環が得られる。この環化
は、（IIa）と、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチル（又はホスゲン同等
物）との、典型的には第３級有機塩基、好ましくはトリ（低級アルキル）アミン
、特にトリエチルアミンの存在下での反応によって遂行することができる。更に
詳細には、この環化は、この反応の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖式若
しくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、場合によりハロゲン化された芳
香族炭化水素又はハロゲン化脂肪族炭化水素中で行われる。便利には、この反応
は、約−２０〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温で行われる。

【００８２】 式（IIc）の化合物を与えるＲ³基の導入は、種々の条件下で達成することがで
きる。例えば、（IIb）は、アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウムで処
理して、次に一般式：Ｒ³−Ｌ（ここで、Ｒ³は、水素、アリール又はヘテロアリ
ールを除いて、前述のＲ³による任意の意味を有し、そしてＬは、離脱基（例え
ば、ハロ、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、トリフルオロメタンス
ルホナートなど）を表す）の化合物と反応させることができる。Ｎ−置換は、便
利にはこの反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはホルムアミド、特にＮ−メチ
ルピロリジノン若しくはジメチルホルムアミド、開鎖式若しくは環状エーテル又
は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この反
応は、約５０〜約２００℃、好ましくは約５０〜約１５０℃で行われる。あるい
は、アルキル化は、炭酸カリウムのような無機塩基により、Ｎ−メチルピロリジ
ノンのようなホルムアミド溶媒中で、約０〜約２５℃の温度で行われてもよい。

【００８３】 Ｒ³の導入のための、代わりの好ましい方法は、光延反応（Mitsunobu）条件下
でピリミジノン窒素のアルキル化を伴う。この方法では、一般式：Ｒ³−ＯＨの
アルコールは、一般式（IIb）の化合物と、例えば、トリフェニルホスフィンと
アゾジカルボン酸ジエチル、又はジフェニルピリジルホスフィンとアゾジカルボ
ン酸ｔ−ブチルの存在下で化合させる（Tetrahedron Lett., 40: 4497-4500 (19
99)を参照のこと）。このアルキル化は、便利にはこの反応条件下で不活性な溶
媒、好ましくは開鎖式又は環状エーテル中で、約−２０℃〜約１００℃、好まし
くは約０℃〜約３０℃（又は室温）の温度で行われる。他のアルキル化法と同様
に、第１級及び第２級アルコールが、これらの条件下の反応には最も適している
。

【００８４】 Ｒ³の導入に続いて、酸化及び置換工程（Ｒ¹−ＮＨ−を導入するため）は、式
（Ｉ）の目標化合物を与えるために上記で略述されるように達成することができ
る。

【００８５】 代替の経路において、光延反応条件下でまず（IIb）をアルキル化し、Ｒ³を導
入し、その後、スルフィドの酸化を行い、対応するスルフォン（IId）に変換す
ることにより、（IIb）を（IId）に変換する。

【００８６】 更に他の実施態様では、この化合物は、スキーム３に示されるように、アルキ
ル化と置換工程の順序を逆にする（このため−Ｒ³と−ＮＨ−Ｒ¹導入の順序を逆
にする）ことにより製造することができる。

【００８７】

【化１０】

【００８８】 したがって、式（IIa）の化合物は、（スキーム２に前述されるように）、（I
Ib）に環化することができる。（IIIa）への（IIb）の酸化によって、次の置換
及びアルキル化工程のための型が得られる。即ち、上述の条件下でのＲ¹−ＮＨ₂ による（IIIa）の処理によって、（IIIb）が得られるが、これを、Ｒ³−Ｌ（こ
こで、Ｌは、上記の意味を有する）又はＲ³−ＯＨを用いて、光延反応条件下で
アルキル化することにより、式（Ｉ）の目標化合物が得られる。

【００８９】 当業者であれば、上記スキームへのある程度の変更は、企図されており、本発
明の範囲に入るものであることを理解するであろう。例えば、ある工程は、特定
の反応条件に適合性でない反応性官能基の保護と脱保護を伴うものであろう。

【００９０】 別の態様において、本発明は、薬学的に許容しうる賦形剤及び上述の式（Ｉ）
の化合物を含む組成物を提供する。

【００９１】 式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との薬学的に許容しうる塩
は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、経腸
的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、
液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻内スプレーの剤形で鼻
内に、又は例えば、坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかし、これ
らはまた、例えば、注射液の剤形で、非経口投与することができる。

【００９２】 式（Ｉ）の化合物及び前述のその薬学的に許容しうる塩は、製剤の製造のため
に、薬学的に不活性な、有機又は無機担体と一緒に加工することができる。乳糖
、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩など
は、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤
の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体
は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しか
し、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常担体を必
要としない。液剤及びシロップ剤のための適切な担体は、例えば、水、ポリオー
ル、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば
、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

【００９３】 この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）及びその前述の薬学的に許容しう
る塩の他に、治療上有用な物質を含んでもよい。

【００９４】 適合性の薬剤担体物質と共に、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の塩基性化合物
と酸との薬学的に許容しうる塩を含む医薬もまた、本発明の目的である。更に別
の態様において、本発明はｐ３８介在性疾患及び状態の治療に有用な医薬の製造
方法を提供する。この方法は、１種以上のこれらの化合物又は塩及び、所望であ
れば、１種以上のその他の治療上価値のある物質を、適合性の薬剤担体と一緒に
製剤投与剤形でもたらすことを含む。

【００９５】 前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその前述の薬学的に許容しうる塩は、本
発明により治療上活性物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植
片拒絶の予防用に使用することができる。用量は、広い範囲で変化させてよく、
当然ながら、各特定の症例における個別の要求に適合させる。一般に、成人への
投与の場合には、便利な１日用量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましく
は約０．５mg/kg〜約５mg/kgであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割
投与で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、必要が見い出され
れば、これを上まわってもよい。

【００９６】 最後に、特に炎症、免疫、腫瘍、気管支肺、皮膚及び心血管の障害の治療又は
予防における、喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における、あるい
は移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合
物及び前述のその薬学的に許容しうる塩の用途もまた、本発明の目的である。

【００９７】 式（Ｉ）の化合物は、特に限定しないが、ヒト、又は他の哺乳動物における任
意の障害又は病態（これは、このような哺乳動物による、過剰又は無秩序なＴＮ
Ｆ及び／又はＩＬ−１又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪されるか、又は引き
起こされる）の治療に有用であろう。したがって本発明は、有効なサイトカイン
妨害量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくは互変異性体
を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患を治療する方法を提供す
る。

【００９８】 式（Ｉ）の化合物は、特に限定しないが、被験者における炎症の治療、及び発
熱の治療用の鎮痛薬としての使用のために有用であろう。本発明の化合物は、慢
性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマト
ーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含
むが、これらに限定されない関節炎を治療するために有用であろう。このような
化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺
炎症疾患を含む、肺障害又は肺炎症の治療のために有用であろう。本化合物はま
た、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、感染
症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発す
る悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイ
ルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療のためにも有用である。本化合
物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収性疾患、エンドトキシンショック、トキシッ
クショック症候群、再灌流障害、自己免疫疾患（移植片対宿主反応及び同種移植
片拒絶反応を含む）、心血管疾患（アテローム動脈硬化、血栓症、うっ血性心不
全、及び心再灌流障害を含む）、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染
症による筋肉痛の治療のためにも有用である。

【００９９】 本化合物はまた、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形
成、及び瘢痕組織形成など）の治療のためにも有用である。本発明の化合物はま
た、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のよう
な胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症
、ブドウ膜炎、眼羞明、及び眼組織に対する急性損傷のような、眼疾患の治療に
おいても有用であろう。本発明の化合物はまた、新生組織形成を含む脈管形成；
腫瘍の転移；眼症状（角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷
害又は感染後の新血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び
血管新生緑内障など）；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；乳児性血管腫を含む血管腫
、鼻咽頭の線維性血管腫及び骨の無血管性壊死のような病的ではあるが悪性では
ない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の
障害の治療のためにも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナ
ーゼ−２の産生を妨げるために有用であり、そして本発明の化合物はまた、癌、
特に大腸癌の予防及び治療において有用であると期待される。本発明の化合物は
また、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であると期待される。

【０１００】 ヒトの治療のために有用であることの他に、これらの化合物はまた、哺乳動物
、齧歯類などを含む、ペット（companion animals）、外来動物及び家畜の獣医
学的治療のためにも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを
含む。

【０１０１】 本化合物はまた、部分的又は完全に、他の従来の抗炎症薬の代わりに、ステロ
イド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免
疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ₄アンタゴニスト及びＬ
ＴＡ₄ヒドロラーゼインヒビターと一緒のような、共同療法において使用するこ
とができる。

【０１０２】 本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮ
Ｆ自体の制御により、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに
限定されない）のような別のモノカインを放出させることにより、ＴＮＦがある
役割を演じる、任意及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が
、主要な成分であって、その産生又は作用が、ＴＮＦに応答して悪化又は分泌さ
れる病態は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。

【０１０３】 本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３
８自体の制御により、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに
限定されない）のような別の因子を放出させることにより、ｐ３８がある役割を
演じる、任意及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要
な成分であって、その産生又は作用が、ｐ３８に応答して悪化又は分泌される病
態は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。

【０１０４】 ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的
相同性を有するため、そしてそれぞれが、同様な生物学的応答を誘導し、かつ同
じ細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β両方の合成は、本発
明の化合物により阻害されるため、本明細書では、他に特に記載がなければ、集
合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。

【０１０５】 実施例 以下の実施例において、特記しない限り、温度は摂氏（℃）で示し；操作は、
室温または周囲温度（典型的には約１８〜２５℃の範囲）で実施し；溶媒の蒸発
は回転蒸発器を使用して減圧下（典型的には４．５〜３０mmHg）で６０℃以下の
浴温度で実施し；反応の経過は典型的にはＴＬＣにより追跡し、反応時間は単に
説明のために提供し；融点は未補正であり；生成物は、満足のいく¹Ｈ−ＮＭＲ
及び／又は微量分析データを示し；収率は単に説明のために提供し；そして以下
の慣用的な略称も使用する；mp（融点）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリットル）
、mmol（ミリモル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグラム）、min（分）、およびｈ
（時間）。ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。ＤＩＡＤは
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味する。

【０１０６】 実施例１ 本実施例は、７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いて始まる、３
−（２−クロロフェニル）−１−エトキシカルボニルメチル−７−イソプロピル
アミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンおよび３−（２−クロロフェニル）−１−カルボキシメチル−７−イソプロピ
ルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オンの調製を例示する。

【０１０７】 １．１ ピリミジノンのアルキル化

【化１１】

【０１０８】 スルフィド１ａの７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３
．９２mmol、実施例６に記載されるようにして調製）をジメチルホルムアミド（
１５mL）に溶解して、水素化ナトリウム（６０％、０．１７２ｇ、４．３１mmol
）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、その後、ブロモ酢酸エチル（０
．８７mL、７．８４mmol）を加えた。３時間後、反応を水でクエンチさせ、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
て、真空下で濃縮した。残渣を、３０：７０のアセトン／ヘキサンを使用するシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２８３ｇのエステル１
ｂを得た。

【０１０９】 １．２ ベンジルスルフィドの酸化

【化１２】

【０１１０】 エステル１ｂ（０．６００ｇ、１．２８mmol）をクロロホルム（１５mL）に溶
解して、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％、０．８８３ｇ、２．５６mmol
）を室温で加えた。混合物を２時間攪拌し、その後、１０％（w/w）亜硫酸ナト
リウム水溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、そして水で１回洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、０．６７０ｇのベンジ
ルスルホン１ｃを得た。

【０１１１】 １．３ スルホンの置換

【化１３】

【０１１２】 ベンジルスルホン１ｃ（０．５２０ｇ、１．０４mmol）およびイソプロピルア
ミン（０．１８mL、２．０８mmol）を合わせて９０℃〜１００℃に１時間加熱し
た。反応物を室温に冷却し、そして混合物を、１８：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を
含有する画分を合わせて濃縮して、０．３６６ｇの１ｄ、３−（２−クロロフェ
ニル）−１−エトキシカルボニルメチル−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（質量スペクトル
：ＭＨ⁺＝４０４、融点：１８８．８℃〜１９１．４℃）を得た。

【０１１３】 １．４ エチルエステルのけん化

【化１４】

【０１１４】 １ｄ（０．２６６ｇ、０．６６mmol）を含むＭｅＯＨ（１０mL）溶液に水酸化
ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６６mmol）および水（３mL）を加えた。反応混
合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチル中で粉
砕し、その後、ＭｅＯＨに再溶解して真空下で濃縮した。残渣をエーテル中で粉
砕して、ろ過し、乾燥して、０．２２５ｇの１ｅ、３−（２−クロロフェニル）
−１−カルボキシメチル−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝３７
６、融点：１７２．０℃〜１８８．０℃）を得た。

【０１１５】 実施例２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）１−（２−メトキシエチル）−７−
イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの調製を例示する。この場合、アルキル化が、光延反応条件を使
用して行われる。

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】 ピリミジノン２ａ（０．５００ｇ、１．５７mmol、上記１．３の条件のもとで
７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをイソプロピルアミンと処理
することにより調製）を含むＴＨＦ（２０mL）溶液にトリフェニルホスフィン（
０．４１３ｇ、１．５７mmol）および２−メトキシエタノール（０．１２mL、１
．５７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却して、ＤＩＡＤ（０．３１mL、１．
５７mmol）を加えた。反応物を室温に加温して１２時間攪拌した。さらなる量の
２−メトキシエタノール（０．１２mL、１．５７mmol）、トリフェニルホスフィ
ン（０．４１３ｇ、１．５７mmol）およびＤＩＡＤ（０．３１mL、１．５７mmol
）を加えて、混合物を室温でさらに１２時間攪拌し、その後、５５℃〜６０℃に
加熱した。２時間後、混合物を真空下で濃縮して、残渣を、１：１のヘキサン／
酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して油状物にし、これを
酢酸エチルに再溶解した。塩酸（１．０M／Ｅｔ₂Ｏ、０．６mL）を加えて、塩を
得た。混合物を１２時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をドライアイ
ス上においてエーテル中で粉砕して、室温にゆっくり加温し、混合物を１２時間
攪拌した。固体をろ過して、０．１３９ｇの表題化合物２ｂの塩酸塩を得た（質
量スペクトル：ＭＨ⁺＝３７６、融点：１２６．０℃〜１３１．６℃）。

【０１１８】 実施例３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−イソプロピルアミノ−１−（
２−メチルスルホニルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を例示する。

【０１１９】 ３．１ ピリミジノンの「光延反応」アルキル化

【化１６】

【０１２０】 ベンジルスルフィド１ａ（５００mg、１．３１mmol）を、２−（メチルチオ）
エタノール（１１４μL、１．３１mmol）、トリフェニルホスフィン（３４３mg
、１．３１mmol）およびＤＥＡＤ（０．３１mL、１．３１mmol）とともに２mLの
ＴＨＦに溶解した。混合物を室温で４日間攪拌し、真空下で蒸発させ、そして５
〜２０％アセトン／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラ
フィーによって精製して、３ａを得た（５２９mg、１．１６mmol、８８％）。

【０１２１】 ３．２ ベンジルスルフィドの酸化

【化１７】

【０１２２】 ３ａの酸化を、室温で５時間攪拌しながらＣＨ₂Ｃｌ₂中においてｍ−ＣＰＢＡ
（１．１９ｇ、５．８mmol）を使用して達成した。反応を１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（水
溶液、５０mL）でクエンチさせ、反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合わせた
抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、真空下で濃縮して、３ｂを得た。これを精
製することなく使用した。

【０１２３】 ３．３ スルホンの置換

【化１８】

【０１２４】 粗生成物３ｂをイソプロピルアミン（５mL、５８mmol）に溶解して、そのまま
室温で２日間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして１０〜５０％アセトン
／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって
精製して、３ｃを得た（２８７mg、０．７３２mmol、３ａから６３％、１ａから
５６％）。精製された生成物を酢酸エチルに溶解し、そして１当量のＨＣｌ／Ｅ
ｔ₂Ｏで処理して、３ｃのＨＣｌ塩を沈殿させた（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝４２
４）。

【０１２５】 実施例４ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を例示する。

【０１２６】 ４．１ ピリミジノンの「光延反応」アルキル化

【化１９】

【０１２７】 ベンジルスルフィド１ａ（５００mg、１．３１mmol）を７mLのＤＭＦに溶解し
て、トリイソプロピルシリルで保護されたヨードエタノール（５５５mg、１．５
７mmol、J. Am. Chem. Soc.、112(10)、4078〜9(1990)およびJ. Chem. Soc. Per
kin Trans.、1(6)、1417〜23(1998)に記載される手順に従って調製）で処理し、
そして０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中において６０％、６３mg、１．
５７mmol）を加え、反応混合物を０℃から３０℃に加温し、その後、３０℃で一
晩攪拌した。さらに６３mgの６０％水素化ナトリウムを加えた。さらに６時間経
た後、反応を、１０mLの水を加えることによってクエンチさせた。得られた混合
物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥
し、真空下で濃縮し、そして１０〜２０％アセトン／ヘキサンを溶出液として使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４ａを得た（４３
０mg、０．７３８mmol、５６％）。

【０１２８】 ４．２ ベンジルスルフィドの酸化

【化２０】

【０１２９】 ４ａの酸化を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中においてｍ−ＣＰＢＡ（５００mg、２．４６mmol
）を用いて達成した。反応をＮａ₂ＳＯ₃（水溶液）でクエンチさせた後、粗生成
物４ｂをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、真空下で濃縮して、
さらに精製することなく使用した。

【０１３０】 ４．３ スルホンの置換

【化２１】

【０１３１】 粗ベンジルスルホン４ｂを、イソプロピルアミン（１mL、１１．７mmol）を含
有する３mLのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、８０℃で一晩攪拌して、真空下で濃縮し、
そして５〜２０％アセトン／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって精製して、４ｃを得た（２８１mg、０．５４２mmol、４
ａから７３％）。

【０１３２】 ４．４ ヒドロキシ基の脱保護

【化２２】

【０１３３】 ４ｃの脱保護を、室温で４時間攪拌しながらＴＨＦ中においてテトラブチルア
ンモニウイムフッ化物（０．５４mL、１M／ＴＨＦ、０．５４２mmol）を用いて
達成した。混合物を真空下で濃縮して、１０〜４０％アセトン／ヘキサンを溶出
液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して精製して、４ｄを
得た（１７９mg、０．４９５mmol）。精製された生成物を酢酸エチルに溶解し、
そして１当量のＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理して、４ｄのＨＣｌ塩を沈殿させた（質
量スペクトル：ＭＨ⁺＝３６２）。

【０１３４】 実施例５ ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒド

【化２３】

【０１３５】 ａ）２７２ｇ（４．０mol）のナトリウムエトキシド（Lancaster）を１Lのエ
タノール中で攪拌し、３０４ｇ（４．０mol）のチオ尿素（Avocado）で処理した
。６７６ｇ（４．０mol）のエチル・エトキシメチレン・シアノアセタート（Avo
cado）を加えて、混合物を８時間加熱還流した。室温に一晩冷却した後、反応混
合物を２Lの水および４００mLの酢酸で順次処理した。反応混合物を３０分間加
熱還流し、そして室温に冷却して、懸濁物をろ過した。固体を、５００mLの水で
３回、５００mLのアセトンで２回、そして５００mLのジエチルエーテルで洗浄し
た。生成物を乾燥して、４７３．３ｇ（６０％）の４−アミノ−５−カルボエト
キシピリミジン−２−チオールを、融点が＞２５０℃であるクリーム色の固体と
して得た。

【０１３６】 ｂ）４７３ｇ（２．３７７mol）の４−アミノ−５−カルボエトキシピリミジ
ン−２−チオールを含む３．５Lのエタノールにおける攪拌懸濁物を、１８０．
４ｇ（１．３０７mol）の炭酸カリウムおよび４４７．１ｇ（２．６１５mmol）
の臭化ベンジルで処理した。混合物を２時間加熱還流し、その後、室温に一晩冷
却した。懸濁物をろ過して、固体を、５００mLのエタノールで２回、２Lの水、
そして５００mLの水で２回洗浄した。生成物を、真空下、５０℃において五酸化
リンで乾燥して、４１６ｇ（６１％）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジ
ン−５−カルボン酸エチルを、融点が１１７℃〜１１８℃であるクリーム色の固
体として得た。

【０１３７】 ｃ）４６２．４ｇ（１．６mol）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン
−５−カルボン酸エチルを含む２．３Lのシーブ乾燥したテトラヒドロフランの
溶液を、氷冷しながら、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムの１Mテト
ラヒドロフラン溶液の１．６L（１．６mol）に攪拌しながらゆっくり加えた。溶
液を、１８℃〜２０℃の温度が維持される速度で加えた。添加が終了すると、混
合物を６０℃に加熱して、６０．８mLの水で１．５時間にわたって慎重に処理し
た。６０．８mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液を３０分かけて加え、その後、
１８２．５mLの水を３０分かけて加えた。懸濁物を６０℃で一晩攪拌し、その後
、熱いうちにHyfloろ過助剤を用いてろ過して、固体を１Lのテトラヒドロフラン
で２回洗浄した。ろ液を蒸発乾燥して、３９２．５ｇ（９９％）の４−アミノ−
２−ベンジルチオピリミジン−５−メタノールをオフホワイト色の固体として得
た。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。

【０１３８】 ｄ）３９２．５ｇ（１．５９mol）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジ
ン−５−メタノールを含む７．７５Lのジクロロメタンの懸濁物を、窒素雰囲気
下、１．３８２Kg（１５．９mol）の活性化二酸化マンガン（Acros）で処理した
。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、Hyfloろ過助剤を用いてろ過し
た。固体を１Lのジクロロメタンで３回洗浄し、そして合わせたろ液を蒸発させ
て、３４０．５ｇ（８８％）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−
カルボキサルデヒドを、融点が１３６℃〜１３９℃である淡い黄色固体として得
た。

【０１３９】 実施例６ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【０１４０】 ６．１ ５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−ベンジ
ルチオピリミジンの調製

【化２４】

【０１４１】 ５ｇ（２０．４mmol）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カル
ボキサルデヒド、２．２５mL（２１．４mmol）の２−クロロアニリンおよび０．
１ｇ（０．５mmol）の４−トルエンスルホン酸一水塩を含む６０mLのトルエンに
おける混合物を、水の共沸除去を行いながら３時間加熱還流した。混合物を０℃
に冷却して、沈殿物を真空ろ過によって集め、ヘキサンで洗浄して、空気乾燥し
た。その後、この固体を１００mLのＴＨＦに溶解して、反応物を０℃に冷却した
。水素化アルミニウムリチウム（０．７３５ｇ、１８．８mmol）を４５分かけて
少量ずつ加えた。添加が終了すると、混合物をさらに１５分間攪拌し、そして慎
重に、０．８mLのＨ₂Ｏ、０．８mLの１５％ＮａＯＨ水溶液、その後２．４mLの
Ｈ₂Ｏで順次処理した。混合物を３０分間攪拌して、セライトでろ過し、そして
ろ液を真空下で濃縮した。固体をジエチルエーテルとともに攪拌して、ろ過し、
空気乾燥して、６．１ｇの５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミ
ノ−２−ベンジルチオピリミジンを白色固体として得た。

【０１４２】 ６．２ ３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルチオ−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製

【化２５】

【０１４３】 ４．３ｇ（１２．１mmol）の５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−
アミノ−２−ベンジルチオピリミジンを含む１００mLのテトラヒドロフランにお
ける攪拌溶液を−１０℃に冷却し、これに３．１mL（２２．２mmol）のトリエチ
ルアミンを加えた。その後、この溶液を、６．１５mLのホスゲン溶液（トルエン
における２０％溶液；１１．８mmol）を滴下して処理した。３０分間攪拌した後
、さらに１．０mLのトリエチルアミン（７．１mmol）を加え、その後、２．０mL
のホスゲン（トルエンにおける２０％溶液；３．８mmol）を加えた。反応物を室
温に加温して、０．５mLのＨ₂Ｏで処理し、３０分間攪拌した。その後、反応物
をろ過して、母液を濃縮して、ジクロロメタンとともに攪拌した。その後、生成
物を真空ろ過によって集め、真空下で乾燥して、３．８３ｇの７−ベンジルチオ
−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。

【０１４４】 実施例７ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【０１４５】

【化２６】

【０１４６】 １ｇ（２．６１mmol）の７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを含む１
０mLのジクロロメタンにおける懸濁物を氷冷して、１．２９ｇ（５．２３mmol）
の７０％３−クロロ過安息香酸で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、その
後、２５mLの１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で処理して、攪拌を３０分間続けた。反
応物を１００mLのジクロロメタンで希釈して、相を分離した。有機相を、１０％
Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、食塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過
した。ろ液を減圧下で濃縮することにより、０．７３ｇの７−ベンジルスルホニ
ル−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。

【０１４７】 実施例８ ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシエチル
〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン

【０１４８】 ステップ１

【化２７】

【０１４９】 １．０ｇ（２．６mmol）の７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１．
５ｇ（５．２mmol）のＬ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラ
ートおよび１．４４ｇ（１０．４mmol）の炭酸カリウムの混合物を窒素雰囲気下
においてＤＭＦ（２０mL）中で攪拌して８０℃で加熱した。１６時間後、反応混
合物を室温に冷却して、食塩水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって精製して、１．１ｇのイソプロピ
リデンケタール付加物を油状物として得た（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝４９６）
。

【０１５０】 ステップ２

【化２８】

【０１５１】 上記で調製された１．２ｇ（２．４mmol）のイソプロピリデンケタール付加物
を含む塩化メチレン（２５mL）の溶液を、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却し、これ
に１．８ｇ（９．６mmol）のｍ−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた。得られた
懸濁物を攪拌して、室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を氷水浴で冷却
して、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を滴下して加えた。混合物を
３０分間攪拌して、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機
画分を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾燥した。残渣
を、フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出：６０〜１００％酢酸エ
チル／ヘキサン）によって精製した。スルホン生成物が泡状物として単離された
（０．７３ｇ）（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５２９）。

【０１５２】 ステップ３

【化２９】

【０１５３】 上記で調製された０．７ｇ（１．３mmol）のスルホンを含む１０mLのイソプロ
ピルアミンにおける溶液を窒素雰囲気下において４０℃で加熱した。３時間後、
反応混合物を室温に冷却して、濃縮乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ー（６０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）によって精製して、０．４２ｇの
イソプロピルアミン付加物を泡状物として得た。

【０１５４】 ステップ４

【化３０】

【０１５５】 上記で調製された０．４ｇ（０．９３mmol）のイソプロピルアミン付加物を含
むメタノール（１５mL）および水（７mL）における溶液に０．０５ｇのｐ−トル
エンスルホン酸を加えて、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、メタノール
を減圧下で除き、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機画分を５％重炭
酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出：４０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．２ｇの生成物３−（２−クロロ
フェニル）−１−〔（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシエチル〕−７−イソプロピ
ルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オンを得た（質量スペクトル：Ｍ⁺＝３９１、融点：１３０．８℃〜１３４．７
℃）。

【０１５６】 実施例９ ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシエチル
〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン

【０１５７】 ステップ１

【化３１】

【０１５８】 １．０ｇ（２．６mmol）の７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１．
５ｇ（５．２mmol）のＤ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラ
ートおよび１．４４ｇ（１０．４mmol）の炭酸カリウムの混合物を窒素雰囲気下
においてＤＭＦ（２５mL）中で攪拌して８０℃に加熱した。１６時間後、反応混
合物を室温に冷却して、食塩水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）によって精製して、１．２ｇのイソプロピ
リデンケタール付加物を油状物として得た。

【０１５９】 ステップ２

【化３２】

【０１６０】 上記で調製された１．２ｇ（２．４mmol）のイソプロピリデンケタール付加物
を含む塩化メチレン（３０mL）における溶液を、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却し
、これに１．１ｇ（５．６mmol）のｍ−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた。得
られた懸濁物を攪拌して、室温にまで加温した。６時間後、反応混合物を氷水浴
で冷却して、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を滴下して加えた。混
合物を３０分間攪拌して、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせ
た有機画分を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾燥した
。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出：酢酸エチル〜１
０％メタノール／酢酸エチル）によって精製した。スルホン生成物が泡状物とし
て単離された（１．１ｇ）（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５２９）。

【０１６１】 ステップ３

【化３３】

【０１６２】 上記で調製された０．２２ｇ（０．４２mmol）のスルホンを含む５mLのイソプ
ロピルアミンにおける溶液を窒素雰囲気下において４０℃で加熱した。３時間後
、反応混合物を室温に冷却して、濃縮乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチルによる溶出）によって精製して、０．０８８ｇの生成物３−（
２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシエチル〕−７−
イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを泡状物として得た（質量スペクトル：ＭＨ⁺＝３９２）。

【０１６３】 実施例１０ ７−イソプロピルアミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジ
ニルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン

【０１６４】

【化３４】

【０１６５】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００mg、１．３１mmol）を、
１−ピペリジンエタノール（０．１７３mL、１．３１mmol）、トリフェニルホス
フィン（３４３mg、１．３１mmol）およびＤＥＡＤ（０．２１mL、１．３１mmol
）とともに２mLのＴＨＦに溶解して、室温で４日間攪拌し、その後、２〜５％メ
タノール／ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製して、３５０mgのＮ−（２−ピペリジニルエチル）付加物を得
た。

【０１６６】

【化３５】

【０１６７】 スルフィドの酸化を、室温で１時間攪拌しながらジクロロメタン中ｍ−ＣＰＢ
Ａ（０．２０１ｇ、０．７０８mmol）を使用して達成した。反応液を０．５mlの
２５％亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、スルホキシドを得
た。これを精製することなく使用した。

【０１６８】

【化３６】

【０１６９】 粗スルホキシドを５mlのイソプロピルアミンに溶解して、４０℃で一晩、その
後、８０℃で４日間攪拌した。混合物を、１〜１０％メタノール／ジクロロメタ
ンを溶出液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して
、アミンを得た（４８mg、０．１１２mmol）。精製された生成物を酢酸エチルに
溶解し、そして１当量のＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理して、７−イソプロピルアミノ
−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジニルエチル）−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を沈殿
させた。

【０１７０】 実施例１１ インビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害アッセイ 本実施例は、本発明の化合物を評価するために有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナー
ゼインビトロアッセイを例示する。

【０１７１】 本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahnら
、J. Biol. Chem. 266:4220〜4227(1991)に記載される方法の小さな変更を使用
して、ｐ−３８キナーゼによるγ−³³Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質
（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の転移を測定することによって求めた。

【０１７２】 組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化形態を大腸菌においてＳＥＫ−１およ
びＭＥＫＫとともに同時に発現させ（Khokhlatchevら、J. Biol. Chem. 272:110
57〜11067(1997）を参照のこと）、その後、ニッケルカラムを使用してアフィニ
ティークロマトグラフィーによって精製した。

【０１７３】 リン酸化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼをキナーゼ緩衝液（２０mMの３−（Ｎ−
モルホリノ）プロパンスルホン酸（pH７．２）、２５mMのβ−グリセロールリン
酸、５mMのエチレングルコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
′，Ｎ′−四酢酸、１mMのオルトバナジン酸ナトリウム、１mMのジチオスレイト
ール、４０mMの塩化マグネシウム）で希釈した。ＤＭＳＯに溶解された試験化合
物またはＤＭＳＯのみ（対照）を加えて、サンプルを３０℃で１０分間インキュ
ベーションした。キナーゼ反応を、ＭＢＰおよびγ−³³Ｐ−ＡＴＰを含有する基
質カクテルを加えることによって開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュ
ベーションした後、反応を、０．７５％リン酸を加えることによって停止させた
。その後、リン酸化されたＭＢＰを、ホスホセルロースメンブラン（ＭＡ州ベッ
ドフォード所在ミリポア）を使用して残留するγ−³³Ｐ−ＡＴＰから分離し、そ
してシンチレーションカウンター（ＣＴ州メリデン所在パッカード）を使用して
定量した。

【０１７４】 実施例１〜４に記載される本発明の化合物のｐ３８阻害活性（アッセイされて
いるｐ３８酵素の５０％阻害を生じさせる濃度であるＩＣ₅₀として表現される）
は１０μM未満であった。

【０１７５】 実施例１２ インビトロＴＮＦ阻害アッセイ 本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳにより誘導されるＴＮＦ−α生産の
阻害を評価するためのインビトロアッセイを例示する。

【０１７６】 ＴＮＦ−αの放出を阻害する本発明の化合物の能力を、Blifeldら、Transplan
tation、51:498〜503(1991）に記載される方法の小さな変更を使用して決定した
。

【０１７７】 （ａ）ＴＮＦ生合成の誘導： ＴＨＰ−１細胞を培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mM２−メルカプト
エタノールを含有するＲＰＭＩ（ＭＤ州ゲーサーズバーグ所在ギブコ−ＢＲＬ）
〕において２．５×１０⁶細胞／mLの濃度で懸濁して、９６ウエルプレートに入
れた（各ウエルに０．２mLずつ）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最
終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培養培地で希釈した。２５μL分量の試験溶
液またはＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウエルに加えた。細胞を３７℃で
３０分間インキュベーションした。ＬＰＳ（ＭＯ州セントルイス所在シグマ）を
０．５μg/mlの最終濃度でウエルに加えて、細胞をさらに２時間インキュベーシ
ョンした。インキュベーション期間が終了したとき、培養上清を集めて、存在す
るＴＮＦ−αの量を、下記に記載されるＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定した
。

【０１７８】 （ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ： 存在するヒトＴＮＦ−αの量を、Reimund, J. M.ら、GUT. 第39(5)巻、684〜6
89(1996)に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２および２ＴＮ
Ｆ−Ｈ３４）を使用する特異的な捕獲ＥＬＩＳＡアッセイによって決定した。

【０１７９】 ポリスチレンの９６ウエルプレートを、抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２を含むＰＢＳ（
１０μg/mL）の１ウエルあたり５０μlでコーティングし、４℃の加湿チャンバ
ーにおいて一晩インキュベーションした。プレートをＰＢＳで洗浄し、その後、
５％非脂肪乾燥ミルクを含むＰＢＳを用いて室温で１時間ブロッキングして、０
．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで洗浄した。

【０１８０】 ＴＮＦ標準をヒト組換えＴＮＦ−α（ＭＮ州ミネアポリス所在Ｒ＆Ｄシステム
ズ）のストック溶液から調製した。アッセイにおける標準の濃度は１０ng/mLか
ら始まり、半ｌｏｇ連続希釈が６回行われた。

【０１８１】 ２５μL等分の上記培養上清またはＴＮＦ標準または培地のみ（対照）を２５
μ等分のビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含
有するＰＢＳにおいて２μg/mL）と混合して、各ウエルに加えた。サンプルを穏
やかに振とうしながら室温で２時間インキュベーションし、その後、０．１％Ｂ
ＳＡを含むＰＢＳで３回洗浄した。０．４１６μg/mLのペルオキシダーゼ−スト
レプトアビジンおよびＰＢＳ中０．１％ＢＳＡを含有する５０μlのペルオキシ
ダーゼ−ストレプトアビジン（ＣＡ州サンフランシスコ所在Zymed, S.）溶液を
各ウエルに加えた。サンプルを室温でさらに１時間インキュベーションし、その
後、ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。５０μLのＯ−フェニレンジアミ
ン溶液（１μg/mLのＯ−フェニレンジアミンおよび０．２Mクエン酸緩衝液、pH
４．５中０．０３％の過酸化水素）を各ウエルに加えて、サンプルを室温におい
て暗所で３０分間インキュベーションした。サンプルおよび基準の光学密度を４
５０nmおよび６５０nmでそれぞれ読み取った。ＴＮＦ−αのレベルを、４５０nm
における光学密度を使用された濃度に関係づけるグラフから決定した。

【０１８２】 ＩＣ₅₀値は、４５０nmの吸光度が最大値の半分に低下することに対応する試験
化合物の濃度として定義された。

【０１８３】 実施例１３ 本実施例は、ＬＰＳにより誘導されるＴＮＦ−α生産のマウス（またはラット
）における阻害を評価するためのインビボアッセイを例示する。

【０１８４】 ＴＮＦ−αの放出をインビボで阻害する本発明の化合物の能力を、Zanettiら
、J. Immunol.、148:1890(1992)およびSekutら、J. Lab. Clin. Med.、124:813(
1994)に記載される方法の小さな変更を使用して決定した。

【０１８５】 １８〜２１ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＣＡ州ホリスター所在Charles
River）を、１週間馴化した。各８匹のマウスを含む群に、０．９％塩化ナトリ
ウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベー
ト８０、０．９％ベンジルアルコール（ＣＭＣベヒクル）またはベヒクルのみ（
対照群）を含む水性ベヒクルに懸濁または溶解した試験化合物で経口投与した。
３０分後、マウスに、２０μgのＬＰＳ（ＭＯ州セントルイス所在シグマ）を腹
腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ₂吸入により屠殺し、血液を心臓穿
刺により収集した。血液を、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより
清澄にし、血清を清潔なチューブに移し、製造業者の指示に従って、−２０℃で
ＥＬＩＺＡアッセイ（ＣＡ州カマリロ所在Biosource International）によりＴ
ＮＦ−αについて解析するまで凍結した。

【０１８６】 本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に説明のためであり、それに照
らして種々の修飾または変更が、当業者には示唆され、本出願の精神および権限
並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると理解される。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年４月２２日（２００２．４．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルア
ルケニル、シクロアルキルアルキニル及びアラルキルであり； 各Ｒ²は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル及びビニルよりなる群から独立に
選択され；そして Ｒ³は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアル
キルカルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニ
ル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアル
キル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、−（アルキレ
ン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹及び−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹であり；ここで Ｒ³¹は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
アミノ、二置換アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルである〕により表される化
合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物。

【化２】 〔式中、ｎ、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義であり（ただし、存在する任意の妨
害性の反応性基は、場合により保護型である）、そしてＬは、離脱基である〕で
示される化合物を式（III）：

【化３】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である（ただし、存在する任意の妨害性の反応
性基は、場合により保護型である）〕で示されるアミンで処理し、必要であれば
、反応生成物中に存在する保護反応性基を脱保護し、そして場合により式（Ｉ）
の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゴールドスタイン，デービッド・マイケル アメリカ合衆国、カリフォルニア 95138、 サン・ホセ、ロクスバーグ・コート 5283 (72)発明者 ハリス，ウイリアム イギリス国、ベッドフォードシャー エス ジー16 ６ジェイワイ、ヘンロー、ローワ ー・ストンドン、フェイクスウェル・レー ン ８ (72)発明者 スミス，イアン・エドワード・デービッド イギリス国、ベッドフォードシャー エム ケー44 ３キューディー、ウィリントン、 チャーチ・ロード ５ (72)発明者 ウェルシュ，テレサ・ロザンヌ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95014、 クパーティーノ、プルネリッジ・アベニュ ー 19500 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE04 FF01 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA96 ZC02 ZC20

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、シ
   クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルア
   ルケニル、シクロアルキルアルキニル及びアラルキルであり； 各Ｒ²は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル及びビニルよりなる群から独立に
   選択され；そして Ｒ³は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアル
   キルカルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキ
   ル、ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニ
   ル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアル
   キル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、−（アルキレ
   ン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹及び−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ³¹であり；ここで Ｒ³¹は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
   アミノ、二置換アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
   アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルである〕により表される化
   合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキ
   ルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアル
   ケニル、シクロアルキルアルキニル及びアラルキルよりなる群から選択されるメ
   ンバーである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、水素、アルキル、シクロアルキル及びアラルキルよ
   りなる群から選択されるメンバーである、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、アルキルである、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、シクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｎが、１〜２の整数であり、そして各Ｒ²が、ハロ及びアル
   キルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが、１〜２の整数であり、そして各Ｒ²が、独立にハロゲ
   ンである、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 −（Ｒ²）_nが、２−ハロ又は２，６−ジハロを表す、請求項
   ７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³が、ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ³が、ヘテロシクリルアルキルである、請求項１記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹が、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ²が、ハロ
    であり、Ｒ³が、ヘテロアルキルであり、そしてｎが、１又は２である、請求項
    ７記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹が、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ²が、ハロ
    であり、Ｒ³が、ヘテロシクリルであり、そしてｎが、１又は２である、請求項
    ７記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹が、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ²が、ハロ
    であり、Ｒ³が、ヘテロ置換シクロアルキルであり、そしてｎが、１又は２であ
    る、請求項７記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹が、イソプロピルであり、Ｒ²が、ハロであり、そして
    ｎが、１又は２である、請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−エトキシカルボニル
    メチル−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕
    ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−カルボキシメチル−７−イソプロピルア
    ミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
    ン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−７−イソプロ
    ピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
    ）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−７−イソプロピルアミノ−１−（２−メチル
    スルホニルエチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
    ２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−イソプ
    ロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
    Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシエチル
    〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−１−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシエチル
    〕−７−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン、及び ７−イソプロピルアミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジ
    ニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
    １Ｈ）−オン、並びにこれらの薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される
    、請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（II）： 【化２】 〔式中、ｎ、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義であり（ただし、存在する任意の妨
    害性の反応性基は、場合により保護型である）、そしてＬは、離脱基である〕で
    示される化合物を式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である（ただし、存在する任意の妨害性の反応
    性基は、場合により保護型である）〕で示されるアミンで処理し、必要であれば
    、反応生成物中に存在する保護反応性基を脱保護し、そして場合により式（Ｉ）
    の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的
    に許容しうるその塩、及び適合性の薬剤担体を含む、薬剤組成物。
18. 【請求項１８】 治療薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか
    １項記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ｐ３８介在性障害の治療又は予防における治療薬として使
    用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】 関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候
    群及び慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜１
    ５のいずれか１項記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ｐ３８介在性障害の治療又は予防における、特に、関節炎
    、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患の治
    療又は予防における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
22. 【請求項２２】 請求項１〜１５のいずれか１項記載の１種以上の化合物、
    又はその塩、及び所望であれば、１種以上の他の治療上有用な物質を、適合性の
    薬剤担体と一緒に製剤投与剤形にすることを特徴とする、製剤の製造方法。
23. 【請求項２３】 関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候
    群及び慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防用の薬剤組成物の製造における、請求項
    １〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
24. 【請求項２４】 請求項１６記載の方法により製造される、請求項１記載の
    化合物。
25. 【請求項２５】 特に、新しい化合物、方法、薬剤組成物及びその使用に関
    する、実質的に本明細書に記載の発明。