CZ20032416A3 - 6-Substituované pyridopyrimidiny - Google Patents
6-Substituované pyridopyrimidiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032416A3 CZ20032416A3 CZ20032416A CZ20032416A CZ20032416A3 CZ 20032416 A3 CZ20032416 A3 CZ 20032416A3 CZ 20032416 A CZ20032416 A CZ 20032416A CZ 20032416 A CZ20032416 A CZ 20032416A CZ 20032416 A3 CZ20032416 A3 CZ 20032416A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- mmol
- cycloalkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 6-Substituted pyridopyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 380
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 243
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 212
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 219
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 182
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 143
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 108
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 107
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 73
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 41
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 20
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 19
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQBKXXDWVJIDMM-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[(4-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CC(C)(C)O)C)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CQBKXXDWVJIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 410
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 339
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 149
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 118
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 117
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 108
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 96
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 89
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 61
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 61
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 59
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 49
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 48
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 48
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 21
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 16
- KUABOYVOOBOICM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(methylamino)pyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound CNC1=NC(C)=NC=C1C=S KUABOYVOOBOICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- MCUICEQLBVRIIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-fluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1F MCUICEQLBVRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- YURXCUVDCIDDHM-WCCKRBBISA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(C)(C)O YURXCUVDCIDDHM-WCCKRBBISA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMIBSIYKBQDOJU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzylpyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound C1=C(C=S)C(N)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 GMIBSIYKBQDOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGEVVQBYFAJPIW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1Cl NGEVVQBYFAJPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCZSRZUYYORFDG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1 QCZSRZUYYORFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXNGLEYSIAXGCL-UHFFFAOYSA-N [4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1CO NXNGLEYSIAXGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IUBJMZJUWOIZRP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-difluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1F IUBJMZJUWOIZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIMNXSMXSUMRET-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenoxy)acetate Chemical class COC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 DIMNXSMXSUMRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLAMIKOTKWSGBR-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-benzylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(SCC=2C=CC=CC=2)=N1 DLAMIKOTKWSGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAXCCNKYPOHDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1F CEAXCCNKYPOHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUUNKHILXCQNSR-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-2-methylpyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound CCNC1=NC(C)=NC=C1C=S GUUNKHILXCQNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFJGGGIWERIGNX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C(N)C=C1 LFJGGGIWERIGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYLPRVUTJGLNPP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(N)CC(C)(C)O LYLPRVUTJGLNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XAMCPYSMGWIPDA-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenoxy)-8-ethyl-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(CC)C2=NC=1NC1CCOCC1 XAMCPYSMGWIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNSQQKYEQYRAJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F SWNSQQKYEQYRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUSFHSGBXWASAX-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-difluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=C(F)C=CC=C1F HUSFHSGBXWASAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYLMIZRNNIMSQH-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC(F)=C1 LYLMIZRNNIMSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPDHXQNWAGOLH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 XIPDHXQNWAGOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVEKNAYTAYUTRI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 TVEKNAYTAYUTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KODHFNKJIPBAEL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-methylsulfonyl-6-phenoxypyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 KODHFNKJIPBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- QCDOUHFYODXAQJ-UHFFFAOYSA-N [4-(ethylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CCNC1=NC(SC)=NC=C1CO QCDOUHFYODXAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylsulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWCHCNIUMDAMDJ-UHFFFAOYSA-N methyl iodite Chemical compound COI=O IWCHCNIUMDAMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCC1 PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SUZZEFBECOIRIY-BXXIVHCWSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO.CC(C)[C@H](N)CO SUZZEFBECOIRIY-BXXIVHCWSA-N 0.000 description 1
- OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C(C)(C)O OVKDLPZRDQTOJW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1F IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1C LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORCZCMNWLHMB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCCN1CCCC1=O HJORCZCMNWLHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUFAWDDPKVAAW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-fluorophenoxy)sulfanyloxybenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OSOC1=CC=C(F)C=C1 FBUFAWDDPKVAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQSRSQNICPZIH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(N)CC1 FLQSRSQNICPZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESVZMBRXDOENZ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-[6-(2,4-difluorophenoxy)-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]urea Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(NC(=O)NC(C)(C)C)=NC2=NC=1NC1CCOCC1 JESVZMBRXDOENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=NC=CC2=NC(O)=CC=C21 ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1F RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNGXHTUVJIPLKB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=NC=C1Br MNGXHTUVJIPLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANSPNBWRPLEQG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-(2-fluorophenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NCC(O)CO)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F SANSPNBWRPLEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKQWBNYGADCCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-6-(4-fluorophenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C=CC(F)=CC=3)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 FLKQWBNYGADCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBGONFPCSVCCM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(OCC#N)C=C1 ODBGONFPCSVCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJDBPCRDHQWSX-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethylamino)-6-(2-fluorophenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NCC1CCCCC1 JBJDBPCRDHQWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQXQFRLWGNNRH-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,1-dioxothian-4-yl)amino]-6-(2-fluorophenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCS(=O)(=O)CC1 PKQXQFRLWGNNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- MIQJGZAEWQQAPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CSCCC(N)CO MIQJGZAEWQQAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTYEZNMKYBUHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-fluorophenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F COTYEZNMKYBUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCC(N)CO ULAXUFGARZZKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC=C1O BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVHKEGTMLHNIM-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-6-[(4-fluorophenyl)methyl]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(CC=3C=CC(F)=CC=3)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1=CC=CC=C1 NCVHKEGTMLHNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIIHRUQCDOXDR-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorophenoxy)-8-(propan-2-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(NC(C)C)C2=NC=1SCC1=CC=CC=C1 AAIIHRUQCDOXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTBIJHOYPPOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorophenoxy)-8-[methyl(2-methylpropyl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(N(C)CC(C)C)C2=NC=1SCC1=CC=CC=C1 PBTBIJHOYPPOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOCKEAVBQVLQD-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorophenoxy)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC(C(NC1=N2)=O)=CC1=CN=C2SCC1=CC=CC=C1 JSOCKEAVBQVLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WECOHALXJUIGIP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(methylamino)pyrimidine-5-carbothioic S-acid Chemical compound CNC1=NC(=NC=C1C(=S)O)C WECOHALXJUIGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CC=N1 VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUWKZBYMGNBHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methylsulfanylpyridin-2-amine Chemical compound CSC1=NC(=C(C=C1)Br)N OHUWKZBYMGNBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDKPNJJWIZTQTK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoroanilino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HDKPNJJWIZTQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIGATDHHWUGHA-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NC2CC2)=N1 TWIGATDHHWUGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGVOTYJBSILJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=NC(C=O)=N1 FMCGVOTYJBSILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZFYBRBQXQMGK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine-5-carbothioic S-acid Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1C(=S)O)C NFZFYBRBQXQMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGUXCDLUKALKD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-2-methylpentan-2-ol Chemical compound ON=C(C)CC(C)(C)O RIGUXCDLUKALKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBGOTVBHYKUDS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound NC1=CC(=O)NN1 QZBGOTVBHYKUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMIBVIERHDCHB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-1-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(N)N=C1 CJMIBVIERHDCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKRKRMVJRHDMG-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenoxy)-8-methyl-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCOCC1 KKKRKRMVJRHDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIBOTZZXBWGAQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-difluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F ZPIBOTZZXBWGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNINGVUUGOCLU-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenoxy)-2-(4-fluoroanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 ZZNINGVUUGOCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYPDZAWFFRLNR-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QSYPDZAWFFRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSWGHVJVMEMEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-difluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1OC1=C(F)C=CC=C1F OYSWGHVJVMEMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLALQRFAMCENQO-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenoxy)-2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC1=NC=C(C=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N2C)C2=N1 FLALQRFAMCENQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVJWCYZINLMPN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-2-(2-methoxyethylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NCCOC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F WTVJWCYZINLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHQRXQPFOTBKF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-2-[(1-hydroxy-4-methylsulfanylbutan-2-yl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CO)CCSC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F RXHQRXQPFOTBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESGVGNHKMKWKH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCC(O)CC1 VESGVGNHKMKWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPZHDPIBNJMLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-2-[(4-methoxycyclohexyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CC(OC)CCC1NC1=NC=C(C=C(OC=2C(=CC=CC=2)F)C(=O)N2C)C2=N1 DLPZHDPIBNJMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSLIHUGDHYTTD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-8-methyl-2-(2-pyridin-3-ylethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NCCC1=CC=CN=C1 JCSLIHUGDHYTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJLQVOZJZKLBP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F SZJLQVOZJZKLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYXMZIILYFPPK-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenoxy)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC(F)=C1 UUYXMZIILYFPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRZKWYWYFTALD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-8-methyl-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 IVRZKWYWYFTALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGPLZSWIITMI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(SC=3C=CC(F)=CC=3)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCC(O)CC1 FRKGPLZSWIITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFGTVRBRXZOBJV-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,4-difluorophenyl)methylamino]-8-methyl-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)CNC1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCOCC2)N(C1=O)C UFGTVRBRXZOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGUENIHDCHRCK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-fluorophenyl)methyl]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(CC=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCC(O)CC1 JHGUENIHDCHRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBBSOXHDAAIDK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-fluorophenyl)methyl]-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1F SWBBSOXHDAAIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXMACMDUHOSDQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)methyl]-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1CC1=CC=C(F)C=C1 WIXMACMDUHOSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFYJXMMAXTGQP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(methylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC=C1C=O KBFYJXMMAXTGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCUGZFASBUTCR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,4-difluorophenoxy)-1-methyl-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(Cl)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F MXCUGZFASBUTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTIKARUVATVHL-UHFFFAOYSA-N 8-amino-6-(2,4-difluorophenoxy)-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(N)C2=NC=1NC1CCOCC1 CCTIKARUVATVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLLXXAVUYRWNGR-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopropyl-6-(2-fluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C2CC2)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F QLLXXAVUYRWNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQCPQHIQHJWGCZ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(oxan-4-ylamino)-6-phenoxypyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCOCC1 MQCPQHIQHJWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGGKISYAWUPHN-UHFFFAOYSA-N 8H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=CC2=C1CC(C=N2)=O UNGGKISYAWUPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WWGUAFRTAYMNHU-UHFFFAOYSA-N Benzyl 4-piperidinylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNCC1 WWGUAFRTAYMNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTAPQMFIDSMMQN-UHFFFAOYSA-N CCNC1=NC(C)(C(=S)OCC)NC=C1 Chemical compound CCNC1=NC(C)(C(=S)OCC)NC=C1 FTAPQMFIDSMMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RDXGXSVCTAIPBJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=C1C(=O)OO.C Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)OO.C RDXGXSVCTAIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- AOCOKSZBUZFLGJ-LBPRGKRZSA-N FC1=C(CC=2C3=C(N=C(N2)N[C@H](C(C)(C)O)C)N(C(C=C3)=O)C)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CC=2C3=C(N=C(N2)N[C@H](C(C)(C)O)C)N(C(C=C3)=O)C)C=CC=C1 AOCOKSZBUZFLGJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZYZOGHWSQDBOJV-UHFFFAOYSA-N N-diphenylphosphoryloxyhydroxylamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(=O)(ONO)C1=CC=CC=C1 ZYZOGHWSQDBOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNDIDIOWLMELD-UHFFFAOYSA-N N1=CC=2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(NC)C=2N(NC)C1NC1CCOCC1 Chemical compound N1=CC=2C=C(OC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C(=O)N(NC)C=2N(NC)C1NC1CCOCC1 PVNDIDIOWLMELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 244000264897 Persea americana var. americana Species 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PBZHKWVYRQRZQC-UHFFFAOYSA-N [Si+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O Chemical compound [Si+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PBZHKWVYRQRZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrate Chemical compound N.O.O ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHJWMOVSNSVSX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-benzylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VZHJWMOVSNSVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOIHHZFUKZPMO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,4-difluorophenyl)-n-(8-methyl-2-methylsulfonyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)carbamate Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1N(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZOOIHHZFUKZPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXHTVGLFBNACG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,4-difluorophenyl)-n-[2-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-8-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(C)(C)CO)=NC=C2C=C1N(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YYXHTVGLFBNACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAYKGNHIVNWPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSAYKGNHIVNWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- YNGPBFXPOFCBMM-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl) sulfate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OS(=O)(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 YNGPBFXPOFCBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- UQENZRRBEBJVEV-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfanylcyclopropane Chemical compound C1CC1SC1CC1 UQENZRRBEBJVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XZVQFYQJXPVOMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1F XZVQFYQJXPVOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDMUTQYDLCBFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 RFDMUTQYDLCBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODLVWKXSIOHLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(2-fluorophenoxy)-8-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]propanoate Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NCCC(=O)OCC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F VODLVWKXSIOHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NC VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAFVBVKIMXSND-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC DEAFVBVKIMXSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=COC=1 XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- BBSNGCRLDDIQNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-difluoro-n-phenylmethoxycarbonylanilino)acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(CC(=O)OC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BBSNGCRLDDIQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGVLNHDSNKIKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-difluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=C(F)C=CC=C1F SIGVLNHDSNKIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIVSMALRQWADH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1Cl YYIVSMALRQWADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYQQYDBQPNSRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC(F)=C1 UCYQQYDBQPNSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGZHKYFZSNKRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 OSGZHKYFZSNKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMJUVGSIFZRNR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=C(F)C=C1 LBMJUVGSIFZRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKDDZIFRCNJVJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,4-dichlorophenyl)methylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DKDDZIFRCNJVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSBAVVPGULZOY-UHFFFAOYSA-N n-(thian-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCSCC1 XWSBAVVPGULZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKVZSDQBRJJCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2-fluorophenoxy)-8-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NCCNC(=O)C)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1F XCKVZSDQBRJJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJKRDPIHNOWVJI-UHFFFAOYSA-N n-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(NO)C1=CC=CC=C1 NJKRDPIHNOWVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphorylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(ON)C1=CC=CC=C1 SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKMZRGXUNREKF-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 4-(ethylamino)-2-methylpyrimidine-5-carbothioate Chemical compound CCNC1=NC(C)=NC=C1C(=S)OCC HMKMZRGXUNREKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXAOSOMFMODCF-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical class C1=CN=C2C(N)=NC=NC2=C1 DGXAOSOMFMODCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N silylformonitrile Chemical compound [SiH3]C#N LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OWYHAYAJHNQBGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxospiro[2h-indene-1,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)C1 OWYHAYAJHNQBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBSFLGNSQZRBCS-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(O)(C)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C ZBSFLGNSQZRBCS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
6-Substituované pyridopyrimidiny
Oblast techniky
Vynález se týká pyridopyrimidinů a jejich derivátů. Vynález se zejména týká 2,6-disubstituovaných 7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidinů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP) - intracelulární signálně transdukční enzymy - jsou skupinou serin/threoninových kináz, které v řetězci před prolinem aktivují substrát duální fosforylací. Kinázy jsou aktivovány různými signály, mezi něž patří nutriční a osmotický stres, UV záření, růstové faktory, endotoxiny a prozánětlivé cytokiny. Jednou skupinou MAP kináz jsou p38 kinázy, zahrnující řadu izoforem (např. ρ38α, ρ38β, ρ38γ a ρ38δ). Obdobně jako ostatní kinázy jsou i p38 kinázy odpovědné za fosforylační a aktivační faktory při transkripci a jsou aktivovány fyzikálním a chemickým stresem, prozánětlivými cytokiny a bakteriálním lipopolysacharidem.
Bylo zjištěno, že produkty p38 fosforylace zprostředkovávají tvorbu zánětlivých cytokinů, včetně TNF (tumor nekrotizujícího faktoru) a IL-2 (interleukinu 2), a cyklooxygenáz-2. Každý z těchto cytokinů hraje prokazatelně významnou roli při řadě chorobných procesů a stavů. TNF-α je například cytokin produkovaný primárně aktivovanými monocyty a makrofágy. Bylo zjištěno, že jeho nadměrná ěi neregulovaná tvorba sehrává významnou úlohu při rozvoji revmatoidní artritidy. V nedávné době bylo prokázáno, že se inhibice produkce TNF významně uplatňuje při léčbě zánětů, zánětlivého střevního onemocnění (IBD), roztroušené sklerózy a astmatu.
Přítomnost TNF byla rovněž prokázána při virových infekcích, např. v případě HIV, chřipkového viru, herpetického viru, včetně viru herpes simplex typ 1 (HSV-1), herpes simplex - typ 2 (HSV-2), cytomegaloviru (CMV), viru varicella-zoster (VZV), viru Epsteina-Barrové (EB viru), lidského herpes viru 6 (HHV-6), lidského herpes viru 7 (HHV-7), lidského herpes viru 8 (HHV-8), viru pseudovztekliny (Aujeszkiho choroby) a rhinotracheitidy.
Obdobným způsobem se IL-1 tvoří aktivací monocytů a makrofágů a sehrávají úlohu při mnoha patofyziologických procesech, včetně revmatoidní artritidy, horečnatého onemocnění a snížené kostní resorpce.
Úloha p38 kináz bylo navíc prokázána při mrtvičném záchvatu, Alzheimerově chorobě, osteoartritidě, traumatech plic, septickém šoku, angiogenezi, dermatitidě, psoriáze a atopické dermatitidě (viz např. J.Exp.Opin.Ther.Patents, 2000, 10(1)).
Inhibice uvedených cytokinů inhibicí p38 kinázy je výhodná při potlačování, zmírňování a celkovém ovlivňování mnohých výše uvedených onemocnění.
MPP 96/34867 popisuje některé 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ony, -7iminy a -7-thiony jakožto inhibitory buněčné proliferace zprostředkované tyrosin kinázou. Další 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny jsou jako inhibitory tyrosin kinázy popsány v MPP 96/15128. Jako inhibitory cyklindependentních kináz jsou v MPP 98/33798 popsány 6-alkylpyrido[2,3d]pyrimidin-7-ony. Některé 4-aminopyridopyrimidiny jsou jako inhibitory dihydrofolátových reduktáz popsány v EP 0 278 686A1.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecných vzorců I a II
RC. 8 9
W Z N NNR8R9 obecný vzorec II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je skupina NR2;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X je atom kyslíku nebo skupina NR ,
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R2 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná • · • · cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, R,2-SO2-heterocykloaminoskupina (kde R12 je halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaralkylová skupina), skupina -Y1-C(O)-Y2-R11 (kde Y1 a Y2 jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR -Y -R (kde Y je skupina -C(0), skupina C(0)0-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a
O C 00
R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina -C(0)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo ·· · ·· · ·· ···· ··· ··· · · · • · · · · ··· · · · · • *««· 9 9 9 9999 9999 * * · 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 9 dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
Vynález dále zahrnuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, ředící roztok nebo excipient.
Sloučeniny obecných vzorců I a II a jejich výše uvedené soli jsou inhibitory proteinkináz a in vivo vykazují značnou účinnost proti p38 kinázám. Z hlediska selektivity jsou sloučeniny podle vynálezu překvapivě selektivní vůči p38 kinázám, a to ve srovnání s cyklin-dependentními kinázami a tyrosin kinázami. Sloučeniny podle vynálezu mohou být proto použity při léčbě onemocnění zprostředkovaných prozánětlivými cytokiny, jakými jsou TNF a IL1. Vynález proto zahrnuje rovněž způsob léčby onemocnění nebo stavů zprostředkovaných p38 MAP kinázami, při němž se pacientovi, jehož stav takovou léčbu vyžaduje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy výše popsaných sloučenin a meziproduktů obecných vzorců Γ a II
obecný vzorec Γ ·· · • · · • · · • ···· • * ···· · ·’ ···· • · · • · · · · • · · · • · ·
999
9
I t ♦ · · · • 9 9999
9 9
9
Sn9
NRR obecný vzorec II přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je atom síry, skupina S(O), skupina S(O)2 nebo atom kyslíku;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X je atom kyslíku nebo skupina NR ;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R10 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina nebo R10W společně tvoří odstupující skupinu nebo hydroxyskupinu;
β
R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina,
O 1 Ol skupina alkylen-C(O)-R (kde R je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR -Y -R (kde Y je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a • Μ · • » · • · · • ··♦· • · ···· « ·· ··*· • · · * · ··« • · · · • · · ·· ··· • 9 • · · • ··· * »
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina,
Ol Ol skupina -C(O)R (kde R je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
Pokud není uvedeno jinak, mají následující výrazy v popisné části vynálezu a v patentových nárocích níže uvedené významy:
Výraz „acylová skupina“ znamená radikál -C(O)R, ve kterém R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina a fenylalkylová skupina mají níže uvedený význam, nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady acylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklohexylkarbonylovou skupinu, cyklohexylmethylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, apod.
Výraz „acylaminoskupina“ znamená radikál -NR'C(O)R, ve kterém R'je atom vodíku nebo alkylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina a fenylalkylová skupina mají níže uvedený význam, nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady acylaminoskupin zahrnují formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, cyklohexylkarbonylskupinu, cyklohexylmethylkarbonylskupinu, benzoylaminoskupinu, benzylkarbonylaminoskupinu, apod.
Výraz „alkoxyskupina“ znamená radikál -OR, ve kterém R má výše uvedený význam nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, apod.
Výraz „alkylová skupina“ znamená přímý nasycený jednovazný uhlovodíkový radikál obsahující jeden až šest atomů uhlíku nebo rozvětvený nasycený jednovazný uhlovodíkový radikál obsahující tři až šest atomů uhlíku nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, 2-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, apod.
Výraz „alkylenová skupina“ znamená přímý nasycený dvojvazný uhlovodíkový radikál obsahující jeden až šest atomů uhlíku nebo rozvětvený nasycený dvojvazný uhlovodíkový radikál obsahující tři až šest atomů uhlíku nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených ··· ····«· ··· ··· · · · ··· ··· · ···· · · · · • ···· · · · · · · · ···· • · · · ····
Q ···· · ·· ··· ·· · v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady alkylových skupin zahrnují methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, 2,2-dimethylethylenovou skupinu, propylenovou skupinu,
2-methylpropylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, apod.
Výraz „alkylthioskupina“ znamená radikál -SR, ve kterém R má výše uvedený význam nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, butylthioskupinu, apod.
Výraz „arylová skupina“ znamená jednovazný monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový radikál nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Radikály mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, výhodně jedním, dvěma nebo třemi substituenty výhodně zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu Y-C(O)-R (přičemž Y je alkylenová skupina nebo není přítomen a R je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, halogenalkoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), heteroalkylovou skupinu, heteroalkyloxyskupinu, heteroalkylaminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, ··· ······ ·«· • · · · · · ··· • · · · ···· · ··· • ···· · · · · · · · ···· ίο ·*·· · ..... ·· * alkylsulfonylaminoskupinu, heteroalkylsulfonylaminoskupinu, sulfonamidovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, methoxy feny lovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-nafty lovou skupinu a jejich deriváty.
Výraz „aryloxyskupina“ znamená radikál -OR, ve kterém R má výše uvedený význam nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příkladem aryloxyskupiny je fenoxyskupina.
Výraz „aryloxykarbonylová skupina“ znamená radikál R-C(=O)-, ve kterém R je aryloxyskupina nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příkladem aryloxykarbonylové skupiny je fenoxykarbonylová skupina.
Výraz „cykloalkylová skupina“ znamená nasycený jednovazný cyklický uhlovodíkový radikál obsahující tři až sedm atomů uhlíku nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady • · · » · · cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-methylcyklohexylovou skupinu, apod.
Výraz „cykloalkylalkylová skupina“ znamená radikál -RaRb, ve kterém Ra je alky lenová skupina a R je cykloalkylová skupina nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příkladem cykloalkylalkylové skupiny je cyklohexylmethylová skupina, apod.
Výraz „substituovaná cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylový radikál, ve kterém jsou jeden, dva nebo tři (výhodně jeden) atomy vodíku nezávisle nahrazeny kyanoskupinuou nebo skupinou -Y-C(O)R (přičemž Y je alkylenová skupina nebo není přítomen a R je atom vodíku, alkylová skupia, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
Výraz „dialkylaminoskupina“ znamená radikál -NRR', ve kterém R a R' nezávisle představují alky lovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady dialkylaminoskupin zahrnují dimethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, di( 1 -methylethyl)aminoskupinu, (methyl)(hydroxymethyl)aminoskupinu, ·
• · ·· · · ♦ · · · · · ··· • 9 · * · 999 9 9 9 · • ···· · · · 9 9 9 9 999· • · «9 9 9 9 9 ···* · ..... ·· (cyklohexyl)(methyl)aminoskupinu, (cyklohexyl)(ethyl)aminoskupinu, (cyklohexyl)(propyl)aminoskupinu, (cyklohexylmethyl)(methyl)aminoskupinu, (cyklohexylmethyl)(ethyl)aminoskupinu, apod.
Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jódu, výhodně atom fluoru a atom chloru.
Výraz „halogenalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu nebo konkrétněji takovou skupinu, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady halogenalkylových skupin zahrnují -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, apod.
Výraz „heteroalkylová skupina“ znamená výše uvedený alkylový radikál, ve kterém jsou jeden, dva nebo tři atomy vodíku nahrazeny substituentem nezávisle zvoleným z množiny obsahující - ORa, -N(O)nRbRc (jestliže Rb a Rc jsou každý nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, je n 0 nebo 1; jestliže není tato podmínka splněna, je n rovno 0) a skupina -S(O)„Rd (kde n je celé číslo od 0 do 2), přičemž se rozumí, že heteroalkylový radikál je připojen přes atom uhlíku, přičemž Ra je atom vodíku, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina; Rb a Rc jsou nezávisle na sobě atom vodíku, acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, mono- nebo di-alkylaminosulfonylová skupina, aminoalkylová skupina, mono- nebo di-alkylaminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylsulfonylová skupina nebo alkoxyalkylsulfonylová skupina; a pokud je n rovno 0, Rd je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina «· · ······ «· · • · · « · · ··· • · · « · ··· · ··· • ···· · · · · · · · ···· • · · · ···« ···· * ·«««· ·» « nebo případně substituovaná fenylová skupina, a pokud je n rovno 1 nebo 2, Rd je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, aminoskupina, acylaminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heteroalkylových skupin zahrnují 2-hydroxyethylovou skupinu, 3hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxy-l-hydroxymethylethylovou skupinu,
2,3-dihydroxypropylovou skupinu, 1-hydroxymethylethylovou skupinu, 3hydroxybutylovou skupinu, 2,3-dihydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-lmethylpropylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu, 3-aminopropylovou skupinu, 2-methylsulfonylethylovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, aminossulfonylethylovou skupinu, aminosulfonylpropylovou skupinu, methylaminosulfonylmethylovou skupinu, methylaminosulfonylethylovou skupinu, methylaminosulfonylpropylovou skupinu, apod.
Výraz „heteroalkylkarbonylová skupina“ znamená skupinu Ra-C(=O)-, ve které Ra je heteroalkylová skupina nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heteroalkylkarbonylových skupin zahrnují acetyloxymethylkarbonylovou skupinu, aminomethylkarbonylovou skupinu, 4-acetyloxy-2,2-dimethylbutan-2oylovou skupinu, 2-amino-4-methylpentan-2-oylovou skupinu, apod.
Výraz „heteroalkyloxyskupina“ znamená skupinu Ra-O, ve které Ra je heteroalkylová skupina nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech • · · · • «* · • · · • · · · • * · · ···· provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příkladem heteroalkyloxyskupiny je skupina Me-C(=O)-O-CH2-O-, apod.
Výraz „heteroalkyloxykarbonylová skupina“ zahrnuje skupinu Ra-C(=O), ve které Ra je heteroalkyloxyskupina nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příkladem heteroalkyloxykarbonylové skupiny je 1-acetyloxymethoxykarbonylová skupina (Me-C(=0)-0-CH2-0-C(=0)-, apod.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená jednovazný monocyklický nebo bicyklický radikál obsahující 5 až 12 atomů, které jsou součástí kruhu, a přinejmenším jeden aromatický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž zbývající atomy, které jsou součástí kruhu, jsou atomy uhlíku. Místo připojení heteroarylového radikálu je přitom na aromatickém kruhu. Konkrétněji je takový radikál součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Heteroarylový kruh je případně nezávisle substituován jedním nebo více substituenty, výhodně jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo konkrétněji takové substituenty, které jsou součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které •9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · · · · · « · · • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 9 9 9 9 * 9 9 9999
9 99 9999
....... ......
nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyridylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, benzofuramylovou skupinu, tetrahydrobenzofuranylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoisothiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu nebo benzothienylovou skupinu, imidazo[l,2ajpyridinylovou skupinu, imidazo[2,l-b]thiazolylovou skupinu a jejich deriváty.
Výraz „heteroaralkylová skupina“ znamená radikál -RaRb, ve kterém Raje v
alkylenová skupina a R je heteroarylová skupina, nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heteroaralkylových skupin zahrnují pyridin-3-ylmethylovou skupinu, imidazolylethylovou skupinu, pyridinylethylovou skupinu, 3-(benzofiiran-2yl)propylovou skupinu, apod.
Výraz „cykloalkylová skupina substituovaná heteroalkylovou skupinou“ znamená cykloalkylový radikál, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy vodíku jsou nahrazeny heteroalkylovou skupinou, přičemž heteroalkylový radikál je k cykloalkylovému radikálu připojen vazbou C-C. Konkrétněji je takový radikál součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé «4 · *44 4 · · 4 · 4
4 4 4 4*44 · 4 4 4 • · 4 4 4 · 4 4 4 < « 4 4 4 4 4 • 4 44 4 4 4 4 ···· * ** ··· “ * prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady cykloalkylových skupin substituovaných heteroalkylovou skupinou zahrnují 1hydroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2-hydroxymethylcyklohexylovou skupinu, apod.
Výraz „cykloalkylová skupina substituovaná heteroskupinou“ znamená výše definovaný cykloalkylový radikál, ve kterém jsou jeden, dva nebo tři atomy vodíku nahrazeny substituentem nezávisle zvoleným z množiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, oxoskupinu (C=O), iminoskupinu, hydroxyiminoskupinu (=NOH), skupinu NR'SO2Rd (kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rd je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), skupinu -X-Y-C(O)R (kde X je atom kyslíku nebo skupina NR', Y je alkylenová skupina nebo není přítomen, R je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo případně substituovaná fenylová skupina a R' je atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupinu -S(O)nR (kde n je celé číslo od 0 do 2), přičemž pokud n je 0, R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo thienylová skupina, a pokud n je 1 nebo 2, R je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, thienylová skupina, aminoskupina, acylaminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkyloaminoskupina, nebo konkrétněji takovou skupinu, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady cykloalkylových skupin substituovaných heteroskupinou zahrnují 2-, 3- nebo 4-hydroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4• ······ «· 9
9 9 9 · · ·
99» 9 9999 9 »99
9999 99 9 9 * » 9 999»
| aminocyklohexylovou | skupinu, | 2-, | 3- | nebo | 4- |
| methansulfonamidocyklohexylovou | skupinu, | apod., | výhodně | 4- | |
| hydroxycyklohexylovou | skupinu, 2-aminocyklohexylovou | skupinu nebo | 4- |
methansulfonamidocyklohexylovou skupinu.
Výraz „cykloalkylalkylová skupina substituovaná heteroskupinou“ znamená radikál RaRb-, ve kterém Ra je cykloalkylový radikál subtituovaný heteroskupinou a Rb je alkylenový radikál nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
Výraz „heterocykloaminoskupina“ znamená nasycenou jednovaznou cyklickou skupinu obsahující 4 až 8 atomů, které jsou součástí kruhu, přičemž jedním takovým atomem je atom dusíku a zbývající atomy jsou atomy uhlíku , nebo konkrétněji takovou skupinu, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heterocykloaminoskupin zahrnují piperidinovou skupinu a pyrrolidinovou skupinu.
Výraz „heterocyklylová skupina“ znamená nasycený nebo nenasycený nearomatický cyklický radikál obsahující 3 až 8 atomů, které jsou součástí kruhu, přičemž jeden nebo dva takové atomy jsou heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom síry nebo skupinu S(O)n (kde n je celé číslo od 0 do 2) a zbývající atomy jsou atomy uhlíku, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny karbonylovou skupinou. Konkrétněji je takový radikál součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou * φ · · « · ·«· • 9 9 9 · ··· · · · ·
999· 9 9 · ♦ ♦ · · »··· « 9 9 9 9 9 9 9 ···· · ·· ··· ·· · součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Heterocyklylový kruh může být případně substituován nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny obsahuj cí alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, hydroxy skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -(X)n-C(O)R (kde X je atom kyslíku nebo skupina NR', n je 0 nebo 1, R je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina (pokud n je 0), alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo případně substituovaná fenylová skupina a R' je atom vodíku nebo alkylová skupina), skupinu -alkylenC(O)Ra (kde Ra je alkylová skupina, skupina OR nebo skupina NR'R a R je atom vodíku, alkylová skupina nebo halogenalkylová skupina a R' a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupinu -S(O)nR (kde n je celé číslo od 0 do 2), přičemž pokud je n rovno 0, R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina a pokud je n rovno 1 nebo 2, R je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, aminoskupina, acylaminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo heteroalkylová skupina nebo konrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují tetrahydropyranylovou skupinu, piperidinovou skupinu, N-methylpiperidin-3-ylovou skupinu, piperazinovou skupinu, N-methylpyrrolidin-3-ylovou skupinu, 3-pyrrolidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, thiomorfolin-1oxidovou skupinu, thiomorfolin-l,l-dioxidovou skupinu, 4-(1,1dioxotetrahydro-2H-thiopyranyl)ovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, • · ί ··»· imidazolinylovou skupinu, N-methansulfonylpiperidin-4-ylovou skupinu ajejich deriváty nebo konrétněji takové skupiny, které jsou součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
Výraz „heterocyklylalkylová skupina“ znamená radikál -RaRb, kde Ra je alkylenová skupina a Rb je výše definovaná heterocyklylová skupina, nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heterocyklylalkylových skupin zahrnují tetrahydropyran-2ylmethylovou skupinu, 2- nebo 3-piperidinylmethylovou skupinu, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propylovou skupinu, apod.
Výraz „(heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina“ znamená alkylový radikál, ve kterém jsou dva atomy vodíku nahrazeny heterocyklylovou skupinou a cykloalkylovou skupinou, nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
Výraz „(heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina“ znamená alkylový radikál, ve kterém jsou dva atomy vodíku nahrazeny heterocyklylovou skupinou a heteroarylovou skupinou nebo konkrétněji takovou skupinou, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
♦ · * * · * • · · * · * · · · ··· • «··' · » · « ♦ · · ♦··· « · ·· ♦ · · ♦ ···· · ** ··’
Výraz „heterocyklylspirocykloalkylová skupina“ znamená spiroradikál obsahující cykloalkylový kruh a heterocyklický kruh, přičemž každý obsahuje 5 až 8 atomů, které jsou součástí kruhu, a tyto kruhy mají pouze jeden společný uhlíkový atom, přičemž heterocyklylspirocykloalkylový radikál je připojen přes cykloalkylový kruh. Spiroradikál vzniká nahrazením dvou atomů vodíku ze stejného uhlíkového atomu cykloalkylového radikálu výše uvedenou heterocyklylovou skupinou. Konkrétněji je takový radikál součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Radikály mohou být případně substituovány alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou nebo oxoskupinou nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady heterocyklylspirocykloalkylových skupin zahrnují 1,4dioxaspiro[4,5]dekan-8-ylovou skupinu, 1,3-diazaspiro[4,5]dekan-8-ylovou skupinu, 2,4-dion-l,3-diazaspiro[4,5]dekan-8-ylovou skupinu, 1,5dioxaspiro[5,5]undekan-9-ylovou skupinu, (3-hydroxymethyl-3-methyl)-1,5 dioxaspiro[5,5]undekan-9-ylovou skupinu, apod.
Výraz „hydroxyalkylová skupina“ znamená výše definovaný alkylový radikál substituovaný jednou nebo více, výhodně jednou, dvěma nebo třemi hydroxy skupinami, a to pod podmínkou, že jeden uhlíkový atom nenese více než jednu hydroxyskupinu. Konkrétněji je takový radikál součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují * «
| • « « · · · •· · · ♦·♦· ♦ · • · * · » 21 **·· · *· *·· | • » « 9 · · · « 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 | ||
| hydroxymethylovou | skupinu, | 2-hydroxyethylovou | skupinu, 2 |
| hydroxypropylovou | skupinu, | 3 -hydroxypropylovou | skupinu, 1 |
(hydroxymethyl)-2-methylpropylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 3hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2,3dihydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxy-l-hydroxymethylethylovou skupinu,
2,3-dihydroxybutylovou skupinu, 3,4-dihydroxybutylovou skupinu a 2(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylovou skupinu, výhodně 2-hydroxyethylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu a l-(hydroxymethyl)-2hydroxyethylovou skupinu.
Výraz „odstupující skupina“ má význam běžně užívaný v oboru syntetické organické chemie, tj. jedná se o atom nebo skupinu, které je možné substituovat nukleofilním činidlem. Mezi „odstupující skupiny“ patří atom halogenu (např. atom chloru, bromu a jódu), alkansulfonyloxyskupina, arensulfonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina (např. acetoxyskupina), arylkarbonyloxyskupina, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, aryloxyskupina (např. 2,4dinitrofenoxyskupina), methoxyskupina, N,O-dimethylhydroxylaminoskupina, apod., výhodně takové skupiny, které jsou součástí sloučenin popsaných v příkladech provedení vynálezu.
Výraz „monoalkylaminoskupina“ znamená radikál -NHR, ve kterém R je výše definovaná alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek. Příklady monoalkylaminoskupin zahrnují methylaminoskupinu, (1-methylethyl)• * • · · > ···<
• · • · · » ·ν·ι aminoskupinu, hydroxymethylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, cyklohexylmethylaminoskupinu, cyklohexylethylaminoskupinu, apod.
Výraz „případně substituovaná fenylová skupina“ znamená fenylový kruh, který je případně substituován jedním nebo více substituenty, výhodně jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, heteroalkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu a acylovou skupinu nebo konkrétněji taková skupina, která je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu nebo konkrétněji takový radikál, který je součástí sloučenin uvedených v přiložených tabulkách nebo popsaných v příkladech provedení vynálezu. Tyto radikály mohou být součástí množiny obsahující pouze takové radikály, které nejsou součástí první nebo druhé prioritní přihlášky nebo obou prioritních přihlášek.
Výraz „farmaceuticky přijatelné vehikulum“ znamená takové vehikulum, které je možné bezpečně použít při přípravě farmaceutické kompozice a které je obecně netoxické a není biologicky ani jinak nežádoucí, přičemž tento výraz zahrnuje takové vehikulum, které je vhodné pro veterinární i humánní farmaceutické užití. Výraz „farmaceuticky přijatelné vehikulum“, použitý v popisné části tohoto vynálezu i v patentových nárocích, zahrnuje jedno i více takových vehikul.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ sloučeniny znamená sůl, která je farmaceuticky přijatelná a která vykazuje požadovanou farmakologickou účinnost sloučeniny, od které byla odvozena. Tyto soli zahrnují (1) adiční soli kyselin, vzniklé z anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné, apod.; nebo vzniklé z organických kyseliny, např. kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny hexanové, kyselinycyklopentanpropionové, kyseliny • · · ♦ · » • · · ♦ ···* « · * « * · • · · • · · ·
9 · ·· ·« · ♦ • · · glykolové, kyseliny pyrohroznové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyseliny jantarové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové, kyseliny 3-(4hydroxybenzoyl)benzoové, kyseliny skořicové, kyseliny mandlové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny 1,2-ethandisulfonové, kyseliny 2-hydroxyethansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4chlorbenzensulfonové, kyseliny 2-naftalensulfonové, kyseliny 4toluensulfonové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny 4-methylbicyklo[2,2,2]okt-2en-1-karboxylové, kyseliny glukoheptonové, kyseliny 3-fenylpropionové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny terc.butyloctové, kyseliny laurylsírové, kyseliny glukonové, kyseliny glutamové, kyseliny hydroxynaftoové, kyseliny salicylové, kyseliny stearové, kyseliny mukonové, apod; nebo (2) soli vzniklé substitucí kyselého protonu ve sloučenině buď iontem kovu, např. iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalických zemin nebo iontem Al3+; nebo koordinační sloučeninou s organickou bází, např. ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, tromethaminem, N-methylglukaminem, apod.
Výraz „prekurzor“ znamená jakoukoli sloučeninu, která při podání savci uvolňuje v prostředí in vivo účinnou sloučeninu obecného vzorce I nebo II. Prekurzory sloučeniny obecného vzorce I nebo II se připraví úpravou jedné nebo více funkčních skupin ve sloučenině obecného vzorce I nebo II takovým způsobem, že upravená sloučenina se in vivo rozštěpí a uvolní původní sloučeninu. Prekurzory zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém je aminoskupina, sulfhydrylová skupina, karboxyskupina nebo karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce I nebo II vázána k jakékoli skupině, která se může in vivo rozštěpit za opětovného vytvoření volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny, resp. sulfhydrylové skupiny. Příklady prekurzorů zahrnují estery (např. deriváty acetátu, dialkylaminoacetátu, formátu, fosfátu, sulfátu a benzoátu) a karbamáty (např. N,N-dimethylkarbonylovou ·· · • · · • ♦· ·· skupinu) hydroxylových funkčních skupin, esterové skupiny (ethylesterů, morfolinethanolesterů) karboxylových funkčních skupin, N-acylové deriváty (např. N-acetylové deriváty) N-Mannichových bází, Shiffových bází a enaminonů aminových funkčních skupin, oximy, acetaly, ketaly a enolestery ketonových a aldehydových funkčních skupin ve sloučeninách obecných vzorců I nebo II apod. Viz Bundegaard, H., Design of Prodrugs, str. 1-92, Elesevier, New York - Oxford (1985).
Výraz „chránící skupina“ znamená skupinu atomů, která po připojení k reaktivní skupině v molekule snižuje reaktivitu nebo reaktivitě zabraňuje. Příklady chránících skupin jsou uvedeny v publikacích T.W. Green a P.G.Futs, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Wiley, 2.vyd., 1991, a Harrison a Harrison a kol., „Compendium of Synthetic Organic Methods“, sv. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996. Příklady chránících skupin pro aminoskupiny zahrnují formy lovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluoracety lovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu (CBZ), terc.butoxykarbonylovou skupinu (Boc), trimethylsilylovou skupinu (TMS), 2trimethylsilylethansulfonylovou skupinu (SES), tritylové a substituované tritylové skupiny, allyloxykarbonylovou skupinu, 9fluorenylmethyloxykarbonylovou skupinu (FMOC), nitroveratryloxykarbonylovou skupinu (NVOC), apod. Příklady chránících skupin pro hydroxy skupiny zahrnují takové skupiny, ve kterých je hydroxyskupina acylována nebo alkylována, např. benzylovou skupinu, a tritylethery a alkylethery, tetrahydropyranylethery, trialkylsilylethery a allyethery.
Výraz „léčení“ nebo „léčba“ onemocnění zahrnuje: (1) prevenci onemocnění, tj. zabránění tomu, aby se rozvinuly klinické příznaky u savce, který je onemocnění vystaven nebo kněmu má predispozice, u něhož se však příznaky onemocnění ještě neprojevily; (2) potlačení onemocnění, tj. zastavení nebo zpomalení rozvoje onemocnění nebo jeho klinických příznaků; nebo (3) ·· ···· ·* · » · 9
9 9
9999 9
9 9 9·
9 9 99 i '
zmírnění onemocnění, tj. způsobení regrese onemocnění nebo jeho klinických příznaků.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny, které je při podání savci dostačující pro účinné ovlivnění léčeného onemocnění. „Terapeuticky účinné množství“ závisí na typu sloučeniny, léčeného onemocnění a jeho závažnosti, stejně tak jako na věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech.
U strukturních vzorců je symbol „N“ znázorněn pouze s jednou (-N) nebo dvěma vazbami (-N-) a symbol „O“ je znázorněn pouze s jednou vazbou (-0). Odborník snadno rozpozná, že v případě „N“ jsou ve vzorci ve skutečnosti přítomny dva, respektive jeden atom vodíku „H“ a v případě „O“ jeden atom vodíku „H“. Proto „-N“ představuje ,,-NH2“, „-N-“ znamená „-NH-“ a „-O“ je ve skutečnosti „-OH“.
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
obecný vzorec I ve kterém
R1, R3, W, Z, X1 a Ar1 mají výše uvedený význam.
W je výhodně skupina NR2, výhodněji skupina NH.
Z je výhodně atom dusíku.
X1 je výhodně atom kyslíku nebo skupina CH2, výhodněji atom kyslíku.
Ar1 je případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná furylová skupina nebo případně substituovaná thienylová skupina. Výhodněji je Ar1 případně substituovaná fenylová skupina, zejména 2-substituovaná, 4A A A •A AAAA substituovaná nebo 2,4-disubstituovaná fenylová skupina. Nejvýhodněji je Ar1 monohalogen-substituovaná fenylová skupina (např. 2-chlorfenylová, 2fluorfenylová nebo 4-fluorfenylová skupina), monoalkylfenylová skupina (např.
2-methylfenylová skupina), dihalogen-substituovaná fenylová skupina (např.
2,4-difluorfenylová skupina), dialkylfenylová skupina (např. 2,4dimethylfenylová skupina nebo 2,6-dimethylfenylová skupina), 2,4disubstituovaná fenylová skupina (např. 4-fluor-2-methylfenylová skupina, 2fluor-4-methylfenylová skupina) nebo výhodně také monohalogen- a monoalkyl-substituovaná fenylová skupina.
Výhodně je R1 arylová skupina, aralkylová skupina, cykloakylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová, heteroalkylová, heterocyklylová nebo heterocyklylalkylová skupina. Výhodněji je R1 heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová, heteroalkylová nebo heterocyklylová skupina. Výhodné příklady heteroalkylové R1 skupiny zahrnují hydroxyalkylovou skupinu, např. (l-hydroxy-2-methyl)prop-2-ylovou skupinu, l-hydroxypentan-2-ylovou skupinu, (ó)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropylovou skupinu, (7?)-2-hydroxy-l,2-dimethylpropylovou skupinu, (ó)-2-hydroxy-lmethylethylovou skupinu, 1-hydroxymethylcyklopentan-l-ylovou skupinu a 2hydroxy-2-methylpropylovou skupinu nebo l,3-dimethyl-3-hydroxybutylovou skupinu a výhodněji 3-hydroxy-l(J?)-3-dimethylbutylovou skupinu nebo 3hydroxy-l(ó)-3-dimethylbutylovou skupinu nebo radikály uvedené v tabulkách nebo příkladech provedení vynálezu. Zejména výhodné heterocyklyl R1 skupiny zahrnují tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu, l-(methylsulfonyl)piperidin-4ylovou skupinu a 1,1-dioxydotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylovou skupinu nebo radikály uvedené v tabulkách nebo příkladech provedení vynálezu. Výhodnými příklady skupiny R1 jsou 4-hydroxycyklohexylová skupina, tetrahydro-2Hpyran-4-ylová skupina, l-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylová skupina, cyklopentylová skupina, (S)-(2-hydroxy-l,2-dimethyl)propylová skupina, 2,2·· · ·« ···· diethoxyethylová skupina, 2,2-dimethoxyethylová skupina, 3-hydroxypyridin2-ylová skupina, (S)-(l-hydroxymethyl2-methyl)propylová skupina, 4-(2-(N,Ndiethylamino)ethoxy)fenylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, butylová skupina, dodecylová skupina, 2-hydroxy ethylová skupina, 3methylbutylová skupina, 2-methylpropylová skupina, (2-hydroxy-1,1dimethyl)ethylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, 3hydroxypropylová skupina, hexylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, 2morfolinethylová skupina, 2-(pipiridin-l-yl)ethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, l-(hydroxymethyl)butylová skupina, 4fluorfenylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 3-(N,N-dimethylamino)propylová skupina, isopropylová skupina, methylová skupina, 2-morfolino-2-(pyridin-4-yl)ethylová skupina, 3furylmethylová skupina, l-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylová skupina, 1,1dioxydotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylová skupina, 1-fenylpropylová skupina, fenethylov.á skupina, 4-(2-hydroxyethyl)fenylová skupina, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina, 3morfolinopropylová skupina, 3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylová skupina, 2acetamidoethylová skupina, 2-(pyridin-2-yl)ethylová skupina, pentylová skupina, 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylová skupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylová skupina, ethylová skupina, 5methylpyridin-2-ylová skupina, propylová skupina, methylová skupina, cyklopropylová skupina, (l-hydroxymethyl-3-methylthio)propylová skupina, (1hydroxymethyl)cyklopentylová skupina, 1,1-dimethylpropylová skupina, 3ethoxy-3 -oxopropy lo vá skupina, (1 -(piperidin-1 -y l)cyklohexyl)methylová skupina, 3-methoxypropylová skupina, cyklobutylová skupina, 1(oxoethoxymethyl)piperidin-4-ylová skupina, 4-methoxycyklohexylová skupina,
2-cyklohexylethylová skupina, (2-methylthiazol-5-yl)methylová skupina, imidazo[2,l-b]thiazol-6-ylmethylová skupina, atom vodíku, 4-fenylbutylová
9
9 skupina, 2-(4-aminofenyl)ethylová skupina, pyridin-3-ylová skupina, tetrahydro2H-thiopyran-4-ylová skupina a (l-hydroxymethyl)butylová skupina.
Výhodně je R alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heteroalkylová skupina, výhodněji alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, nej výhodněji methylová skupina, propylová skupina nebo cyklopropylová skupina.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II Rzx iu^nA9 obecný vzorec II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
o
W je skupina NR ;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
Ar1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, skupina -Y -C(O)-Y R11 (kde Y1 a Y2 jsou nezávisle alkylenová skupina nebo nejsou přítomny a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxy skupina, • 9 9 • 9 9
9 9
999« ·
9999 9 •9 9999 • 9 9 • 9 999 «99 ·
9 9
999
9
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9 alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina,
Ω1 Ol skupina -C(O)-R (kde R je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxy skupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina);
tav· v V
Pricemz
11
R , R , W, Z, X a Ar mají výše uvedený význam.
W je výhodně skupina NR2, výhodněji skupina NH.
Z je výhodně atom dusíku.
X1 je výhodně atom kyslíku nebo skupina CH2, výhodněji atom kyslíku.
Ar1 je případně substituovaná fenylová skupina, případně substituovaná furylová skupina nebo případně substituovaná thienylová skupina. Výhodněji je Ar1 případně substituovaná fenylová skupina, zejména 2-substituovaná, 4substituovaná nebo 2,4-disubstituovaná fenylová skupina. Nejvýhodněji je Ar1 monohalogen-substituovaná fenylová skupina (např. 2-chlorfenylová, 2fluorfenylová nebo 4-fluorfenylová skupina), monoalkylfenylová skupina (např.
2-methylfenylová skupina), dihalogen-substituovaná fenylová skupina (např.
2,4-difluorfenylová skupina), dialkylfenylová skupina (např. 2,4dimethylfenylová skupina nebo 2,6-dimethylfenylová skupina), 2,4disubstituovaná fenylová skupina (např. 4-fluor-2-methylfenylová skupina, 2fluor-4-methylfenylová skupina) nebo výhodně také monohalogen- a monoalkyl-substituovaná fenylová skupina.
4 ·* · • · · • · · • 44·· · • * • 444 · •4 4444 • ·4 • 4 444
4 4 4 • · ·
444 • 4 ··· • ·44·
4
Výhodně je R1 arylová skupina, aralkylová skupina, cykloakylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová, heteroalkylová, heterocyklylová nebo heterocyklylalkylová skupina. Výhodněji je R1 heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová, heteroalkylová nebo heterocyklylová skupina. Výhodné příklady heteroalkylové R1 skupiny zahrnují 4-hydroxycyklohexylovou skupinu, tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu, 1(methylsulfonyl)piperidin-4-ylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, (5)-(2hydroxy-l,2-dimethyl)propylovou skupinu, 2,2-diethoxyethylovou skupinu, 2,2dimethoxy ethylovou skupinu, 3-hydroxypyridin-2-ylovou skupinu, (5)-(1hydroxymethyl-2-methyl)propylovou skupinu, 4-(2-(N,Ndiethylamino)ethoxy)fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, butylovou skupinu, dodecylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, (2-hydroxyl,l-dimethyl)ethylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, 3hydroxypropylovou skupinu, hexylovou skupinu, pyridin-2-ylovou skupinu, 2morfolinethylovou skupinu, 2-(pipiridin-l-yl)ethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, l-(hydroxymethyl)butylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 3-(N,N-dimethylamino)propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylovou skupinu, 2-morfolino-2-(pyridin-4-yl)ethylovou skupinu, 3furylmethylovou skupinu, l-ox.idotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylovou skupinu,
1,1 -dioxydotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylovou skupinu, 1 -fenylpropylovou skupinu, fenethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)fenylovou skupinu, 3-(4methylpiperazin-l-yl)propylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 3morfolinopropylovou skupinu, 3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylovou skupinu, 2acetamidoethylovou skupinu, 2-(pyridin-2-yl)ethylovou skupinu, pentylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylamino)ethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-lyl)ethylovou skupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propylovou skupinu, ethylovou
........
skupinu, 5-methylpyridin-2-ylovou skupinu, propylovou skupinu, methylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, (l-hydroxymethyl-3-methylthio)propylovou skupinu, (l-hydroxymethyl)cyklopentylovou skupinu, 1,1-dimethylpropylovou skupinu, 3-ethoxy-3-oxopropylovou skupinu, (l-(piperidin-lyl)cyklohexyl)methylovou skupinu, 3-methoxypropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, l-(oxoethoxymethyl)piperidin-4-ylovou skupinu, 4methoxycyklohexylovou skupinu, 2-cyklohexylethylovou skupinu, (2methylthiazol-5-yl)methylovou skupinu, imidazo[2,1 -b]thiazol-6-ylmethylovou skupinu, atom vodíku, 4-fenylbutylovou skupinu, 2-(4-aminofenyl)ethylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu, tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylovou skupinu a (1 -hydroxymethyl)butylovou skupinu.
Výhodně jsou R8 a R9 nezávisle atom vodíku, alkylsulfomylová skupina nebo skupina -C(O)-R81, přičemž R81 je monoalkylaminoskupina.
Další výhodná provedení podle vynálezu zahrnují (i) Sloučeninu obecného vzorce I nebo II
obecný vzorec II • · nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je skupina NR ;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X je atom kyslíku nebo skupina NR ;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina,
-i heterocyklylalkylová skupina, R -SO2-heterocykloaminoskupina (kde R je halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaralkylová skupina), skupina -Y -C(O)-Y -R (kde Y a Y jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R (kde R je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, .* ··:· ·: : *”· · · : ί·:.
33 ···· : ·..· :
dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina,
Q I Ol skupina -C(O)R (kde R je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
(ii) Sloučeninu popsanou v (i) obecného vzorce I nebo II
'K ^nr8r9 obecný vzorec II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je skupina NR ;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry nebo skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku);
X je atom kyslíku;
Ar1 je arylová skupina;
R je atom vodíku, alkylová skupina nebo acylová skupina;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, R -SO2-heterocykloaminoskupina (kde R je halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaralkylová skupina), skupina -Y -C(0)-Y -R (kde Y a Y jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je alkoxyskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R3 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina;
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylsulfonylová skupina nebo skupina -C(O)R81 (kde R81 je monoalkylaminoskupina;
(iii) Sloučeninu popsanou v (i) přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
• · · · e · • · · · · • *
W je skupina NR2 nebo atom kyslíku;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X je atom kyslíku nebo skupina NR ;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, skupina -Y -C(O)-Y -R (kde Y a Y jsou nezávisle nepřítomny nebo alky lenová skupina a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R (kde R je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a ·♦ · ·· · • · · · • · · ···· · · · · ··:· ·: : ...::.:, • · · · · · · * ·· ··· ·· .
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina -C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
(iv) Sloučeninu popsanou v (ii), přičemž Ar1 není arylová skupina, nýbrž heteroarylová skupina.
(v) Sloučeninu popsanou v (iii) obecného vzorce I, přičemž
Z je atom dusíku;
W je skupina NR;
X1 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku);
X je atom kyslíku;
Ar1 je arylová skupina;
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, skupina -Y1-C(O)-Y2-R11 (kde Y1 a Y2 jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je alkoxyskupina), • · (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;
R je alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo arylová skupina.
(vi) Sloučeninu popsanou v (i) až (v) obecného vzorce I nebo II, výhodně obecného vzorce I.
(vii) Sloučeninu popsanou v (i) až (vi), přičemž Z je atom dusíku.
(viii) Sloučeninu popsanou v (i) až (vii), přičemž W je skupina NH.
(ix) Sloučeninu popsanou v (i) až (viii), přičemž Ar1 je případně substituovaná fenylová skupina.
(x) Sloučeninu popsanou v (i) až (ix), přičemž X1 je atom kyslíku nebo skupina 0¾.
(xi) Sloučeninu popsanou v (i) až (x), přičemž X1 je atom kyslíku.
(xii) Sloučeninu popsanou v (i) až (x), přičemž R1 je arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
(xiii) Sloučeninu popsanou v (i) až (xii), přičemž R1 je heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina.
(xiv) Sloučeninu popsanou v (i) až (xiii), přičemž R1 je heterocyklylová skupina.
(xv) Sloučeninu popsanou v (i) až (xiii), přičemž R1 je heteroarylová skupina.
(xvi) Sloučeninu popsanou v (i) až (xv), přičemž R1 je hydroxyalkylová skupina.
(xvii) Sloučeninu popsanou v (i) až (xvi), přičemž Ar1 je 2-substituovaná fenylová skupina, 4-substituovaná fenylová skupina nebo 2,4disubstituovaná fenylová skupina.
··♦· (xviii)Sloučeninu popsanou v (i) až (xvii), přičemž Ar1 je 2-chlorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 4-fluor-2methylfenylová skupina nebo 2,4-difluorfenylová skupina.
(xix) Sloučeninu popsanou v (i) až (xviii), přičemž X je atom kyslíku.
(xx) Sloučeninu popsanou v (i) až (xviii), přičemž X je skupina NR .
(xxi) Sloučeninu popsanou v (i) až (xx), přičemž R3 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, cyklopropylová skupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylisobutylaminoskupina, propylaminoskupina, helogensubstituovaná fenylová skupina, např. fluorfenylová skupina, výhodně methylová, propylová skupina nebo cyklopropylová skupina, nej výhodněji methylová skupina.
(xxii) Sloučeninu popsanou v (i) až (xxi) obecného vzorce II, přičemž R8 je atom vodíku a R9 je alkylová skupina, alkylsulfonylová skupina nebo skupina -C(O)-R81 (kde R81 je alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), výhodně R9 je atom vodíku, alkylsulfonylová o 1 skupina, skupina -C(O)-R je monoalkylaminoskupina.
(xxiii)Sloučeninu popsanou v (xxi), přičemž Ar1 je 2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)8-methyl-2-(tetrahydro-2//-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-<7]pyrimidin7(877)-on.
(xxiv) Sloučeninu popsanou v (xxi), přičemž Ar1 je 2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)8-propyl-2-(tetrahydro-2//-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(877)-on.
(xxv) Sloučeninu popsanou v (xxi), přičemž Ar1 je 2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)8-cyklopropyl-2-(tetrahydro-2/7-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(8//)-on.
.......
(xxvi) Sloučeninu popsanou v (xxi), přičemž Ar1 je 2,4-difluorfenylová skupina a R1 je l,3-dimethyl-3-hydroxybutylová skupina, tedy 6-(2,4difluorfenoxy)-2-(3 -hydroxy-1,3-dimethylbutylamino)-8-methy 1-877pyrido[2,3-<^pyrimidin-7-on.
(xxvii) Sloučeninu popsanou v (xxvi), kterou je 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3hydroxy-1 (S),3-dimethylbutylamino)-8-methyl-8/7-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on.
(xxviii) Sloučeninu popsanou v (xxvi), kterou je 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3hydroxy-l(R),3-dimethylbutylamino)-8-methyl-877-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-on.
(xxix) Sloučeninu popsanou v (i) nebo (ii) obecného vzorce I, přičemž R je acylová skupina, acyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heteroalkyloxykarbonylová skupina nebo skupina -R21-R22, kde R21 je alkylenová skupina nebo skupina -C(=0)- a R je alkylová skupina nebo alkoxyskupina.
(xxx) Sloučeninu popsanou v (xxix), přičemž R1 je heteroalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina.
(xxxi) Sloučeninu popsanou v (xxx), přičemž R1 je heterocyklylová skupina, (xxxii) Sloučeninu popsanou v (xxix) až (xxxi), přičemž X1 je atom kyslíku, X je atom kyslíku a R je methylová skupina.
(xxxiii) Sloučeninu popsanou v (xxx) až (xxxii), přičemž R2 je acylová skupina.
(xxxiv) Sloučeninu popsanou v (xxix) až (xxxiii), přičemž Ar1 je difluorfenylová skupina, R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina a R2 je acetylová skupina.
(xxxv) Sloučeninu obecného vzorce Γ nebo II • · · • ·· · ·
přičemž
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je atom síry, skupina S(O), skupina S(O)2 nebo atom kyslíku;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
Λ «
X je atom kyslíku nebo skupina NR ;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R10 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina nebo R10W společně tvoří odstupující skupinu nebo hydroxyskupinu;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR -Y -R (kde Y je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a q f O O
R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R je atom vodíku, • · · φ φ φ • φφφφ • · · · · ΦΦΦ • ···· φ φ φ • · · · ΦΦΦ· ···· * φφ ··· »φ · alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina -C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
(xxxvi) Kompozici obsahující farmaceuticky přijatelné vehikulum a jednu nebo více sloučenin popsaných v (i) až (xxxiv) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(xxxvii) Způsob přípravy sulfidové sloučeniny obecného vzorce
R3 pricemz
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X2 je atom kyslíku;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R je alkylová skupina nebo arylová skupina;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina); přičemž tento způsob zahrnuje reakci aldehydu obecného vzorce n-YCH° í
R3 s arylovou sloučeninou obecného vzorce
L·'' x‘
X3 přičemž
X3 je skupina -C(=:O)-OR,a R' je alkylová skupina, a to za podmínek dostatečných pro vznik uvedené sulfidové sloučeniny.
(xxxviii) Způsob popsaný v (xxxvii), přičemž Z, X1, Ar1 nebo R3 mají význam uvedený v (i) až (xxxiv).
-J (xxxix) Způsob popsaný v (xxxviii), přičemž R je atom vodíku.
·* · ·· « • · · · · · • · · · · · • ···· · * · • 9 9 9 ···· 9 99 ·
9 · · • 9 9 9
9 9999 • · 9 ·
(xl)
Způsob popsaný v (xxxvii) az (xxxix), který sulfonylové sloučeniny obecného vzorce dále zahrnuje vznik
přičemž
R, Z, R3, X1, X2 a Ar1 mají význam uvedený v (xxxvii) až (xxxix), přičemž je uvedená sulfidová sloučenina vystavena oxidačním podmínkám za vzniku uvedené sulfonylové sloučeniny.
(xli) Způsob popsaný v (xl), přičemž uvedené oxidační podmínky zahrnují MCPBA, Oxone®, periodát nebo peroxid rhenia.
(xlii) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I popsaný v (i) až (xxxiv), přičemž tento způsob zahrnuje:
reakci sloučeniny obecného vzorce IV
Q 1 0 1 kde Z, R , X , X a Ar mají význam uvedený v (i) až (xxxiv); a
L je odstupující skupina;
s aminem íKiVnH, přičemž R1 a R2 mají stejný význam jako R1 a R2 v (i) až (xxxiv), a to za podmínek nukleofilní substituce.
(xliii) Způsob popsaný v (xlii), přičemž L je skupina RS(O)n-, kde R je alkylová skupina nebo fenylová skupina a n je celé číslo od 0 do 2.
9 9 » ···· ·· 999« ·
1 · 9 9 · • · • · ·
99 9 9 (xliv) Sloučeninu popsanou v (i) až (xxxiv) připravenou způsobem popsaným v (xlii).
(xlv) Sloučeninu popsanou v (xxxv) připravenou způsobem popsaným v (xxxvii) až (xl).
(xlvi) Použití sloučeniny popsané v (i) až (xxxiv) nebo v (xliv) při přípravě léčiva pro léčení onemocnění zprostředkovaných p38, přičemž mezi taková onemocnění patří artritida, Crohnova choroba, syndrom dráždivého tračníku, syndrom respirační insuficience dospělých, chronické obstruktivní onemocnění plic a Alzheimerova choroba.
(xlvii)Způsob léčení onemocnění zprostředkovaných p38, zejména artritidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého tračníku, syndromu respirační insuficience dospělých, chronického obstruktivního onemocnění plic a Alzheimerovy choroby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny popsané v (i) až (xxxiv) nebo (xliv) pacietovi, jehož stav takového léčení vyžaduje.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v nesolvátových, stejně tak jako solvátových formách, včetně forem hydrátových. Obecně jsou solváty, včetně hydrátů, rovny nesolvátovým formám a spadají do rozsahu vynálezu. Kromě výše popsaných sloučenin zahrnují sloučeniny podle vynálezu všechny tautomerní formy. Navíc vynález zahrnuje i všechny farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, stejně tak jako všechny jejich prekurzory a stereoizomery, a to v čisté chirální formě nebo racemické nebo jiné formě směsi.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou schopny tvořit farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sírové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforité, apod., stejně tak jako soli odvozené od kyselin organických, např. alifatických mono- a dikarboxylových • · · • · · · • * · · · · · » · ·· ««»« • · · · · • · · · ···· l ······ « I kyselin, feny 1-substituováných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin, apod. Mezi tyto soli proto patří sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, dusičnany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandlany, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, vínany, methansulfonáty, apod. Rovněž jsou zahrnuty soli aminokyselin, např. argináty, glukonáty a galakturonáty (viz např. Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, str. 1-19).
Adiční soli kyselin základních sloučenin se snadno připraví reakcí volné báze s dostatečným množstvím příslušné kyseliny. Volná báze znovu vzniká reakcí soli s bází a následnou izolací volné báze. Volná báze se od příslušné soli liší v určitých fyzikálních vlastnostech, např. rozpustností v polárních rozpouštědlech. Jinak jsou však pro účely tohoto vynálezu soli zcela rovnocenné příslušným volným bázím.
Vynález dále zahrnuje meziprodukty obecných vzorců Γ a ΙΓ pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a II
obecný vzorec II pncemz
Z je atom dusíku nebo skupina CH;
W je atom síry, skupina S(O), skupina S(O)2 nebo atom kyslíku;
X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;
X je atom kyslíku nebo skupina NR ;
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;
R10 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina nebo R10W společně tvoří odstupující skupinu nebo hydroxyskupinu;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;
<7
R je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R a R jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina -C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
Sloučeniny obecných vzorců I a II, ve kterých W představuje atom kyslíku, mohou být připraveny hydrolýzou sulfonů jako prekurzorů, např. If, 2e, Illg uvedených v následujících reakční ch schématech 1-4, přičemž se ve vodném roztoku kyseliny octové nebo vodném roztoku hydroxidu zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku hydroxylové sloučeniny (tj. sloučenin obecných vzorců Γ a II, ve kterých R10W je hydroxyskupina). Vzniklý hydroxylová sloučenina může být alkylována R10-L, kde L je odstupující skupina, za vzniku sloučenin obecných vzorců Γ a II, ve kterých W je atom kyslíku a R10 má výše uvedený význam. Sulfonová skupina v prekurzoru může být případně přímo odstraněna alkoholem R10-OH, jak je popsáno v MPP 96/33798, za vzniku sloučenin obecných vzorců I a II, ve kterých W je atom kyslíku a R10 má výše uvedený význam. Sloučeniny obecných vzorců Γ a II, ve kterých R10W tvoří odstupující skupinu, např. atom halogenu, mohou být připraveny reakcí prekurzoru, ve kterém R10W je hydroxyskupina, s halogenačním činidlem, např. oxychloridem fosforečným nebo oxybromidem fosforečným. Sloučeniny obecných vzorců Γ a II, ve kterých R10W tvoří odstupující skupinu, např. acetoxyskupinu, tosyloxyskupinu, apod., mohou být • · · · • · · • · · · • ···· · · • · · · · připraveny reakcí prekurzoru, ve kterém R10W je hydroxyskupina, s acylačním, resp. sulfonylačním činidlem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny řadou postupů. Níže uvedené reakční schéma 1 znárorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je atom dusíku. Nutno poznamenat, že přestože reakční schémata často znázorňují přesné chemické struktury, způsoby podle vynálezu zahrnují rovněž sloučeniny analogické ke sloučeninám obecných vzorců I a II, přičemž je nutno brát v úvahu zejména chránění a odchránění reaktivních funkčních skupin, a to postupy běžnými v oblasti organické chemie. Aby nedocházelo k nežádoucím bočným reakcím, je například někdy nutno během reakce hydroxyskupiny převést na ethery nebo estery. Ochraná skupina hydroxyskupiny je poté odstraněna za vzniku volné hydroxyskupiny. Obdobným způsobem se nežádoucím bočným reakcím zabrání při derivatizaci aminoskupin a karboxylových kyselin. Běžné ochranné skupiny a způsoby jejich připojení a odštěpení jsou detailně popsány vT.W.Greene a P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.vydání, John Wiley & Sons, New York, 1999, a v Harrison and Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1 8 (John Wiley and Sons, 1971 - 1996).
Reakční schéma 1
··· ······ ··· • · · · · · ··· ··· · · · ·· · · · · • ···· · · · · · · · ···· • · · · · · « ♦
.............
Reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia s primárním aminem (R3-NH2) vzniká sloučeniny obecného vzorce Ib. Reakce výhodně probíhá v inertním rozpouštědle, výhodně halogenovaném alifatickém uhlovodíku, zejména dichlormethanu, případně halogenovaném aromatickém uhlovodíku nebo v etheru s otevřeným řetězcem nebo cyklickém etheru, např. tetrahydrofuranu, v formamidu nebo nižším alkanolu. Výhodně reakce probíhá při teplotách od asi 20°C do asi 120°C.
Redukcí sloučeniny obecného vzorce Ib vzniká alkohol obecného vzorce Ic. Redukce se obvykle provádí za použití hydridu lithno-hlinitého v oboru běžně známým postupem (např. v inertním rozpouštědle, výhodně cyklickém etheru nebo etheru s otevřeným řetězcem, zejména tetrahydrofuranu, a to při teplotách od asi -20°C do asi 70°C, výhodně od asi 0°C do asi okolní teploty).
Oxidací alkoholu obecného vzorce Ic vzniká karboxaldehyd obecného vzorce Id. Oxidace obvykle probíhá s oxidem manganičitým, přestože mohou být využity i jiné postupy (viz např. Advanced Organic Chemistry, 4.vyd., March, John Wiley& Sons, New york, 1992). V závislosti na použitém oxidačním činidle reakce výhodně probíhá vinemím rozpouštědle, výhodně halogenovaném alifatickém uhlovodíku, zejména dichlormethanu, nebo případně halogenovaném aromatickém uhlovodíku. Oxidace se výhodně provádí při teplotách od asi 0°C do asi 60°C.
Reakcí karboxaldehydu obecného vzorce Id s esterem Αγ1-Χ1ΟΗ2-ΟΟ^λ (kde R' je alkylová skupina a Ar1 a X1 mají výše uvedený význam) v přítomnosti báze vzniká sloučenina obecného vzorce Ie. Je možno použít jakoukoliv relativně nenukleofilní bázi, včetně uhličitanů, např. uhličitanu draselného, uhličitanu litného a uhličitanu sodného; hydrogenuhličitanů, např. hydrogenuhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu litného a hydrogenuhličitanu sodného; amimů, např. sekundárních a terciárních aminů; a aminů s pryskyřičnou vazbou, např. 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimi do [1,2ajpyrimidinu. Výhodně reakce probíhá v rozpouštědle, které je relativně polární *· β
....... ··· ·· i a zároveň inertní, výhodně v amidu, např. dimethylformamidu, Nsubstituovaném pyrrolidinonu, zejména l-methyl-2-pyrrolidinonu, přičemž teplota se pohybuje v rozmezí od asi 25°C do asi 150°C.
Oxidací sloučeniny obecného vzorce Ie s oxidačním činidlem, např. peroxokyselinou, jakou je kyselina 3-chlorperbenzoová (MCPBA), nebo s Oxone®, vzniká sulfon If, který může být převeden na řadu sloučenin. Obvykle se oxidace Ie provádí v inertním rozpouštědle. Jestliže se například jako oxidační činidlo použije výše uvedená MCPBA, je rozpouštědlem výhodně halogenovaný alifatický uhlovodík, zejména chloroform. Jestliže se jako oxidační činidle použije Oxone®, rozpouštědlem je výhodně methanol, vodný ethanol nebo vodný tetrahydrofuran. Reakční teplota závisí na typu rozpouštědla. Při použití organického rozpouštědla se reakční teplota pohybuje v rozmezí od asi -20°C do asi 50°C, výhodně od asi 0°C do asi okolní teploty. V případě, že se použije jako rozpouštědlo voda, pohybuje se reakční teplota od asi 0°C do asi 50°C, výhodně od asi 0°C do asi okolní teploty. Oxidace může případně probíhat za katalytických podmínek za použití činidel na bázi rhenium/peroxid, viz Lahti, David W.; Espenson, James H., Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII), Inorg. Chem., 2000, 39(10), str. 2164-2167; Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, Rhenium Oxo Complexes in Catalytic Oxidations, Catal. Today, 2000, 55(4), str. 317-363, a A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine NOxides, J.Org.Chem., 1998, 63(5), str. 1740-1741.
Reakcí sloučeniny If s aminem R'-NH2 vznikají sloučeniny obecného vzorce Γ (tj. sloučeniny I, kde W je skupina NH). Další alkylací sloučenin Γ vznikají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W je skupina NR , kde R je alkylová skupina. Reakce může probíhat v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Výhodně reakce probíhá při teplotách od asi 0°C do asi 200°C, výhodněji při teplotách od asi okolní teploty do teploty asi 150°C. V některých případech místo použití sulfonu If reaguje sulfid Ie nebo příslušný sulfoxid přímo s aminem R1-NH2 za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ.
Vynález tak zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecných vzorců Ie, If nebo příslušného sulfoxidu s aminem R1-NH2 a případnou reakcí vzniklého produktu s R -L, kde R je alkylová skupina a L je odstupující skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R je aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo skupina NR32-Y3-R33 mohou být připraveny postupem znázorněným vreakčním schématu 2, a to z příslušného 2-alkylthio-8-amino-[2,3-d]pyridopyrimidin-7(8H)-onu (IV, Z=N) nebo 7-alkylthio-l-amino-1,6-naftyridin-2-onu (IV, Z=CH) aminací sOdifenylfosfinylhydroxylaminem.
Reakční schéma 2
a. Aminační činidlo (O-difenylfosfinylhydroxylamin) se připraví postupem popsaným v Colvin, E.W.; Kirby, G.W.; Wilson, A.C. Tetrahedron Lett., 1982, 23, str. 3835. Použití viz Klottzer, W; Stadlwieser, J.; Raneburger, J., J.Org.Synth., 1986, 64, str.96-103.
· 9 9 •9 9999 99 9 • 9 « 9 9 9
9999 9 999 • · 999 99999
9 9 9 9 9
99999 99 ·
Odstraněním sulfidu (nebo příslušného sulfoxidu nebo sulfonu) za použití aminu R1NH2 (jak je popsáno výše vreakčním schématu 1 pro sloučeninu le) vznikají sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je CH a R2 je atom vodíku). Reakcí vzniklého produktu s R2-L, kde R2 je alkylová skupina L je odstupující skupina, vznikají sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je alkylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina CH, mohou být připraveny postupem znázorněným v reakčním schématu 3.
R1NH2 zahř.
II ·» ··· · > · · ► · · · · • · · » · ·
4-Amino-3,6-dibrompyridin (Den Hertog a kol., Rec. Trav. Chim. PaysBas, 64, str. 85-100, 1945) reaguje s methylthiolátem sodným za vzniku 4amino-3-brom-6-methylthiopyridinu (stupeň a, viz Windscheif, P.; Voegtle, F.; Synthesis, 87092, 1994). Methylthiopyridin poté reaguje kondenzační Heckovou reakcí za použití katalyzátoru (např. octanu palladnatého) v přítomnosti báze c~ (např. octanu draselného nebo tributylaminu) s vinylestrem 2a za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2b (viz Dong, Y.; Busacca, C.A., J.Org.Chem., 62, str. 6464-65, 1997). Uzavřením kruhu za zásaditých podmínek vzniká 1,6naftyridon obecného vzorce 2c. Alkylací 2c alkylhalogenidem (nebo jiným alkylačním činidlem R3-X, kde X je odstupující skupina) vzniká 1-alkylovaný naftyridon obecného vzorce 2d. Oxidací 2d a odstraněním sulfonu aminem R1NH2 (jak je popsáno výše v reakčním schématu 1 pro sloučeninu Ie) vznikají sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny obecného vzorce, kde Z je skupina CH a R2 je atom vodíku). Reakcí vzniklého produktu s R2-L, kde R2 je alkylová skupina a L je odstupující skupina, vznikají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je alkylová skupina. Alternativní způsob přípravy je znázorněn v reakčním schématu 3A.
Reakční schéma 3A
RW2 jX^COgEt m^y-cho
NHFP 2) Q
NHFP
ArbCCHjCQjB
FP R3
O
XW
φφφφ
ΦΦΦ ♦ φ · φφ» φ φφφφ φ φφφφφφ φ φ φ ΦΦΦ· φφφφ φ φφ ΦΦΦ
Příkladem tohoto postupuje postup popsaný v příkladu 88.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny popsaným v reakční schématu 4.
popstupem
Reakční schéma 4
111’ • · 4
4 4 · • 4444 4 4 ► 4 4 • 4 • 4 4
44 4 4
Reakcí karboxaldehydu obecného vzorce Id (R3 je atom vodíku) s nitrilem Ar1-X1CH2-CN (kde Ar1 a X1 mají výše uvedený význam) v přítomnosti báze a za podmínek obdobných podmínkám popsaným vreakčním schématu 1 pro převedení Id na Ie vzniká sloučenina obecného vzorce Hle. Sloučeniny obecného vzorce Hle mohou být následně alkylovány, acylovány nebo sulfonylovány alkylačními činidly, acylhalogenidy, isokyanáty, anhydridy a sulfonylhalogenidy za vzniku sloučenin obecného vzorce Illf, ve kterém R8 a R9 mají výše uvedený význam. Následnou oxidací Illf a odstraněním sulfonu aminem R1NH2, jak je popsáno výše v reakčním schématu 1 pro sloučeninu Ie, vznikají sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ. Další reakcí vzniklého produktu s R2L, kde R je alkylová skupina a L je odstupující skupina, vznikají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R je alkylová skupina.
Odborník v oboru snadno rozpozná, že do rozsahu vynálezu spadají i jisté modifikace výše uvedených reakčních schémat. Některé funkční skupiny tak budou v závislosti na konkrétních reakčních podmínkách například vyžadovat použití ochranných skupin.
Sloučeniny obecných vzorců I a II a farmaceuticky přijatelné soli zásaditých sloučenin obecných vzorců I a II s kyselinami mohou být použity jako léčiva, tj. ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány enterálně, např. perorálně ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nazálně, např. ve formě nosního spreje, nebo rektálně, např. ve formě čípků. Mohou být však rovněž podávány parenterálně, např. ve formě injekčních roztoků.
Pro přípravu farmaceutických přípravků je možno použít sloučeniny obecných vzorců I a II a jejich výše uvedené farmaceuticky přijatelné soli, a to společně s farmaceuticky inertními, organickými či anorganickými nosiči. Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí je například vhodné použití laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, talku, • · • ♦ · • · • «a • · · » kyseliny stearové nebo jejích solí, apod. Vhodnými nisiči pro měkké želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly, apod.; v závislosti na povaze účinné složky není však v případě měkkých želatinových kapslí použití nosičů obvykle nutné. Vhodnými nosiči pro přípravu roztoků a sirupů jsou např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, apod. V případě čípků jsou vhodnými nosiči např. přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly, apod.
Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat konzervační prostředky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovači činidla, emulzifikátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufrovací činidla, maskovací činidla nebo antioxidanty. Kromě sloučenin obecných vzorců I a II a jejich výše uvedených farmaceuticky přijatelných solí mohou farmaceutické přípravky rovněž obsahovat další terapeuticky účinné látky.
Předmětem vynálezu jsou rovněž léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou, a to společně s přijatelným farmaceutickým nosičem. Stejně tak do rozsahu vynálezu spadá způsob přípravy takových léčiv, který zahrnuje uvedení jedné nebo více takových sloučenin nebo solí nebo, je-li to žádoucí, dalších terapeuticky cenných látek, do galenické dávkovači formy, a to společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecných vzorců I a II a jejich výše uvedené farmaceuticky přijatelné soli mohou být podle vynálezu použity jako terapeuticky účinné látky, zejména jako protizánětlivá činidla nebo při prevenci odmítnutí štěpu pro transplantačním chirurgickém zákroku. Dávkování samozřejmě závisí na individuálních požadavcích a stavu daného pacienta. Obecně se dávky u dospělých pohybují v rozmezí od asi 0,1 mg/kg do asi 100 mg/kg, výhodně od asi 0,5 mg/kg do asi 5 mg/kg. Denní dávka může být aplikována v jedné dávce nebo může být rozdělena do více dílčích dávek, • ·
I « «
• · >··· · *> · · ···!
přičemž je-li to žádoucí, může být výše uvedená horní hranice dávky překročena.
Konečně do rozsahu vynálezu spadá i použití sloučenin obecných vzorců I a II a jejich výše uvedených farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv určených pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých, imunologických, onkologických, bronchopulmonámích, dermatologických a kardiovaskulárních onemocnění, pro léčbu astmatu, onemocnění centrální nervové soustavy nebo diabetických komplikací nebo pro prevenci odmítnutí štěpu po transplantačním chirurgickém zákroku.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou účinné, kromě jiného, při léčbě poruchy nebo onemocnění, které je u člověka nebo jiného savce aktivováno nebo způsobeno nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou INF nebo p38 kinázy. Vynález tak zahrnuje způsob léčby onemocnění zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo tautomeru.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou účinné, kromě jiného, při léčbě zánětlivých onemocnění a jsou rovněž účinnými antipyretiky při léčbě horečnatých onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě revmatické artritidy, spondyloartropatie, artritidy způsobené dnou, osteoartritidy, systemické lupus erythromatosus, juvenilní artritidy, juvenilní osteoartritidy, juvenilní artritidy způsobené dnou, apod. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě pulmonámích onemocnění nebo zápalu plic, včetně syndromu respirační insuficience dospělých, pulmonámí sarkoidózy, astmatu, silikózy a chronického obstruktivního onemocnění plic. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při léčbě virových a bakteriálních onemocnění, včetně sepse, septického šoku, gram-negativní sepse, malárie, meningitidy, kachexie jako vedlejšího příznaku infekčního nebo nádorového onemocnění, kachexie jako vedlejšího příznaku syndromu získaného selhání imunity (AIDS), AIDS, ARC (AIDS Related Complex), pneumónie a • · · • · · • »♦·· • · »· · » · • · · • · · · • · · · ·· · · herpetického virového onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále účinné při léčbě poruch kostní resorpce, např. osteoporózy, endotoxického šoku, toxického šoku, reperfuzního poranění, autoimunitních onemocnění, včetně odmítnutí štěpu po transplantačním chirurgickém zákroku, kardiovaskulárních onemocnění, včetně aterosklerózy, trombózy, kongestivního (městnavého) srdečního selhání, a reperfuzního poranění srdce a ledvin, onemocnění jater, nefritidy a myalgie způsobené infekčním onemocněním.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále účinné při léčbě Alzheimerovy choroby, chřipky, roztroušené sklerózy, rakoviny, diabetes, systemické lupus erthrematosis (SLE), kožních onemocnění, např. psoriázy, ekzémů, popálenin, dermatitidy, tvorbě keloidů a jizev. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě gastrointestinálních onemocnění, např. zánětlivého střevního onemocnění, Crohnovy choroby, gastritidy, syndromu dráždivého tračníku a vředovité kolitidě. Sloučeniny jsou dále účinné při léčbě oftalmologických onemocnění, např. retinitidy, retinopátie, uveitidy, oční fotofobie a akutního poranění oční tkáně. Sloučeniny mohou být rovněž použity při léčbě angiogeneze, včetně neoplasie; metastáz; oftalmologických onemocnění, např. odmítnutí rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace, včetně neovaskularizace po poranění nebo infekčním onemocnění, diabetické retinopátie, retrolentální fibroplasie a neovaskulámího glaukomu; vředovitých onemocnění, např. žaludečního vředu; patologických nezhoubných onemocnění, např. hemangiomat, včetně dětských hemangiomat, angiofibromu nosohltanu a avaskulámí kostní nekrózy; diabetické nefropatie a kardiomyopatie; a onemocnění ženského reprodukčního systému, např. endometriózy. Sloučeniny mohou být dále použity při prevenci tvorby cyklooxygenázy-2.
Kromě použití v humánní medicíně mohou být sloučeniny podle vynálezu použity rovněž v oblasti veterinárního lékařství, a to při léčbě domácích, exotických a chovných zvířat, včetně savců, hlodavců, apod. Výhodně jsou takovými zvířaty koně, psi a kočky.
«9 9
9 9
9 9 » 999 ·
»9 · » · • · 999· ·· 9 · 9 9 9 ···· 9 999
999 99999
9 · · « ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity při kombinované terapii, a to částečně nebo zcela místo jiných běžných protizánětlivých léčiv, např. společně se steroidy, inhibitory cyklooxygenáz-2, NSAID, DMARDS, imunosupresivními činidly, inhibitory 5-lipoxygenáz, antagonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydroláz.
Výraz „onemocnění zprostředkované INF“ znamená jakékoliv nebo všechna onemocnění, při kterých hraje INF roli, a to působením samotného TNF nebo mechanismem, při kterém TNF způsobuje uvolňování jiného monokinu, např. IL-1, IL-6, IL-8, apod. Onemocnění, při kterém hlavní roli sehrává např. IL-1, jehož tvorba nebo účinek jsou aktivovány, resp. uvolňovány jako odpověď na TNI7, bude tak považováno za onemocnění zprostředkované TNF.
Výraz „onemocnění zprostředkované p38“ znamená jakékoliv nebo všechna onemocnění, při kteiých hraje roli p38, a to působením samotné p38 nebo mechanismem, při kterém p38 způsobuje uvolňování jiného faktoru, např. IL-1, IL-6, IL-8, apod. Onemocnění, při kterém hlavní roli sehrává např. IL-1, jehož tvorba nebo účinek jsou aktivovány, resp. uvolňovány jako odpověď na p38, bude tak považováno za onemocnění zprostředkované p38.
Jelikož vykazuje TNF-β blízkou strukturální homologii s TNF-α (jinak též kachektinem) a jelikož oba tyto faktory vyvolávají obdobné biologické odpovědi a váží se na stejný buněčný receptor, inhibují sloučeniny podle vynálezu syntézu obou faktorů, tedy TNF-α i TNF-β. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou proto oba faktory souhrnně označovány jako „TNF“.
Vynález bude v následující částí popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
9»9· 99 9 • ♦ · ♦
999 9 999 * · «9999 • 9 9 9
Příklady provedení vynálezu
Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny hodnoty teploty, včetně teplot tání (tj. t.t.), uváděny ve stupních Celsia (°C).
Příklad 1
Příprava 4-methylamino-2-methylhydropyrimidin-5-karboxyaldehydu n^Ycho
Stupen A i A CH3
Příprava 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu
K roztoku 4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu (Aldrich , 20 g, 86 mmol) ve 250 ml dichlormethanu se při teplotě 0°C pomalu přidává roztok methylaminu v ethanolu (33%, 35 ml, 281 mmol). Po 30 minutách míchání se přidá voda (150 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku 19 g ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
Příparava 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5 -methanolu
I ch3
I
CH, ·· « • · ♦ • · · · • · ·«·· « · ·
V suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě 5°C míchá hydrid lithno-hlinitý (8,2 g, 215 mmol), načež se po kapkách přidá roztok ethyl-4methylasmino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylát (46 g, 215 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a poté se opatrně po kapkách přidá voda (18 ml). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se po kapkách přidá vodný roztok hydroxidu sodného (15%, 8,5 ml) a voda (25,5 ml). Vzniklá suspenze se po dobu 17 hodin míchá při okolní teplotě a poté se přefiltruje. Filtrační zbytek se promyje tetrahydrofuranem (2x 100 ml) a sloučené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl se suspenduje ve směsi ethylacetát/hexan (1/2, 200 ml a pevný produkt se přefiltruje a vysuší za vzniku 32,7 g 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5metanolu ve formě žlutého pevného produktu.
Stupeň C
Příparava 4-methylamino-2-methy ithiopyrimidin-5 -karboxaldehy du
I ch3
I ch3
Za stálého míchání se sloučí 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5metanol (20 g, 108 mmol) a 11 dichlormetanu a přidá se oxid manganičitý (87 g, 1 mol). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 24 hodin a poté přefiltruje přes celitovou vložku. Filtrační zbytek se promyje dichlormetanem (100 ml) a sloučené filtráty se odpaří za sníženého tlaku za vzniku 15,8 g 4-methylamino-2methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu ve formě bílého pevného produktu.
Příklad 2
Příprava 4-(cyklopropylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-5-karboxyaldehydu ····
4-Cyklopropylamino-2-methylthiopyrimidin-5 -karboxyaldehyd se připraví postupem z příkladu 1 (stupně A až C), přičemž výchozími sloučeninami jsou ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylát (Aldrich Chemical Co.) a cyklopropylamin (Aldrich Chemical Co.).
Příklad 3
Příprava 4-[(4-fluorfenyl)amino]-2-(methylthio)pyrimidin-5-karboxyaldehydu
H
4-[(4-Fluorfenyl)amino]-2-(methylthio)pyrimidin-5-karboxyaldehyd se připraví postupem z příkladu 1 (stupně A až C), přičemž výchozími sloučeninami jsou ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylát (Aldrich Chemical Co.) a 4-fluoranilin (Aldrich Chemical Co.).
Příklad 4
Příprava methyl-2-fluorfenoxyacetátu
K roztoku 2-fluorfenolu (6,72 g, 60 mmol) v 50 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se přidá methylbromacetát (6,24 ml, 65,92 mmol) a uhličitan draselný (9,9 g, 72 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě a poté se převede do vody. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a vysuší (sloanka, síran sodný). Po odpaření organických ·*·· rozpouštědel vzniká 10,5 g příslušného acetátu (spektrální údaje odpovídají známé slučenině).
Příklad 5
Příprava methyl(fenylthio)acetátu o
K roztoku thiofenolu (1,09 g, 9,9 mmol) v 25 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá methylbromacetát (1,1 ml, 12 mmol) a uhličitan draselný (2,0 g, 14,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě a poté se převede do vody. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a vysuší (sloanka, síran sodný). Po odpaření organických rozpouštědel vzniká 1,2 g příslušného acetátu (spektrální údaje odpovídají známé slučenině).
Příklad 6
Příprava ethy 1-3 -(2-fluorfenyl)propanoátu
Α<Ά
Stupeň A:
K roztoku kyseliny (2E)-3-(2-fluorfenyl)prop-2-enové (10,0 g, 9,9 mmol) v 100 ml ethanolu se přidá kyselina sírová (0,2 ml). Reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se ochladí na okolní teplotu. Reakční roztok se odpaří na 1/4 původního objemu a převede do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší (solanka, síran sodný) a úplně odpaří za vzniku esteru, který se použije ve stupni B.
♦ • · ···· • · · *·
Stupeň Β:
Ester ze stupně A se rozpustí v 50 ml ethanolu a apřidá se katalytické množství palladia na uhlí. Reakční směs se po dobu 6 hodin hydrogenuje při okolní teplotě v Parrově přístroji. Po přefiltrování reakční směsi přes celotovou vložku a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku vzniká 9,8 g fluorropanoátu (spektrální údaje odpovídají známé sloučenině).
Příklad 7
Příprava 6-fenoxy-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onu (sulfonu 1)
MeOjS
Ν' O CH,
Sulfon 1
Stupeň A:
Příprava 6-fenoxy-8-methyl-2-(thiomethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onu
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (10 g, 54,6 mmol) a methylfenoxyacetátu (Aldrich, 11,4 g, 68,6 mmol) v 150 ml 1methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (14 g, 101,4 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (3x, 6,0 g , 36,1 mmol) a uhličitan draselný (6,0 g, 44 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (300 ml.). Roztok se míchá po dobu 1 hodiny a poté přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava:ethylacetát/hexan, 50/50 až 100 % ethylacetátu) a poté izoluje po odpaření rozpouštědel za vzniku 5 g sulfidu (hmot.spektr. M+l=300).
9
•9 99*9
9 9 9 9 9
9999 9 · · ·
9 999 99999
9 9 9 9 9
9999· 99 9
Stupeň Β:
Příprava 6-fenoxy-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onu (sulfonu 1)
Sulfid (5,07 g, 17,8 mmol) se rozpustí v 100 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 5,9 g, 24 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 12 až 16 hodin, načež se přefiltruje a promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a následně nasyceným vodným roztokem uhoičitanu sodného (2x 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý pevný produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 80/20) a poté izoluje po odpaření rozpouštědel za vznmiku 3,0 g sulfonu (hmot.spektr. M+l=332).
Příklad 8
Příprava 6-(2-fhiorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 2)
Stupeň A
Příprava
7(8H)-onu
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (4,8 g, 26,2 mmol) a methyl-2-fluorfenoxyacetátu (5,9 g, 32 mmol) v 50 ml 1methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol). Reakční ·· · « · směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (2,0 g, 10,8 mmol) a uhličitan draselný (2,0 g, 15mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (700 ml.). Roztok se míchá po dobu 45 minut a poté se přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se promyje vodou (2x 100 ml), přidá se ethylacetátu (100 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Pevný produkt se poté izoluje po přefiltrování a vysušení za vzniku 6,4 g sulfidu (hmot.spektr. M+l=318, t.t. =234-236°C).
Stupeň B:
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 2)
F
Sulfid (6,3 g, 20,5 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 9,9 g, 44,2 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 12 až 16 hodin, načež se promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a následně nasyceným vodným roztokem uhoičitanu sodného (3x 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a poté přefiltruje za vzniku sulfonu (hmot.spektr. M+l=350, t.t.=158-162°C).
Příklad 9
Příprava 6-(3-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 3)
MeOgS
N i
CH,
Sulfon 3
4· · • *4 • · · • 4444 • 4 »4 44 4 •4 4444
4 4
4 444
4 4
4 4
4* 444
4
4 4
4 4 4 • 4 4··«
Stupeň A:
Příprava 6-(3-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu
ch3
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (0,55 g, 26,2 mmol) a methyl-3-fluorfenoxyacetátu (0,61 g, 3,3 mmol) v 5 ml 1methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (0,6 g, 4,3 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (0,3 g, 1,5 mmol) a uhličitan draselný (0,4 g, 2,9 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (100 ml.). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x, 75 ml) a vzniklý organický roztok se promyje vodou (5x, 50 ml) a poté se vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření roztoku vzniká pevný produkt, který se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku 1,0 g sulfidu (hmot.spektr. M+l=317).
Stupeň B:
Příprava 6-(3-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 3)
Sulfid (1,0 g, 3,2 mmol) se rozpustí v 25 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 1,7 g, 9,6 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se zředí methylemchloridem (25 ml) a promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (3x, 50 ml) a následně nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 50 ml). Organický roztok se poté vysuší ·· · • · · • · · • »··· • · ···· · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··* • fr * • · · • · · · * · * »··· » · · ·· · (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za vzniku 0,64 g sulfonu (hmot.spektr. M+1=349).
Příklad 10
Příprava 6-(2,6-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (sulfonu 4)
Stupeň A:
Příprava 6-(2,6-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu
MeS jocr
N
CH,
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (4,8 g, 26,2 mmol) a methyl-2,6-difluorfenoxyacetátu (příprava jako v příkladu 4 za použití 2,6-difluorfenylu; 5,9 g, 32 mmol) v 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (2x, 2,0 g, 10,8 mmol) a uhličitan draselný (2,0 g, 15 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (70 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut a poté přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se promyje vodou (2x), ethylacetátem a etherem. Pevný produkt se vysuší za vzniku 7,0 g sulfidu (hmot.spektr.M+l= 336, t.t. 247 - 250,7°C).
···· ·· ♦
Stupeň B:
Příprava 6-(2,6-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (sulfonu 4)
Sulfid (7,0 g, 20,8 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá sekyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 11,5 g, 51,5 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se přefiltruje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a přefiltruje za vzniku 5,5 g sulfonu (hmot.spektr.M+l= 368, t.t. 215,2 216,4°C).
Příklad 11
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (sulfonu 5)
MeOijS'
v/
CHj 'F
Sulfon 5
Stupeň A:
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu
MeS
F
·· · ·
7i .:.. : ·· ·»·
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (4,8 g, 26,2 mmol) a methyl-2,4-difluorfenoxyacetátu (příprava jako v příkladu 4 za použití 2,4-difluorfenylu; 5,4 g, 29 mmol) v 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (2,5 g, 13,4 mmol) a uhličitan draselný (2,5 g, 18 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (100 ml). Roztok se míchá po dobu 45 minut a poté přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se promyje vodou (3x) a přidá se k ethylacetátu (75 ml) a míchá se po dobu 1 hodiny. Pevný produkt se filtračně izoluje a vysuší za vzniku 6,1 g sulfidu (hmot.spektr.M+l= 336, t.t. 175,2- 176,9°C).
Stupeň B:
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (sulfonu 5)
Sulfid (6,0 g, 20,5 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 9,3 g, 41,5 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se promyje vodným roztokem siřiěitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a přefiltruje za vzniku sulfonu (hmot.spektr.M+l= 368, t.t. 177,2 - 178,5°C).
• Φ
Příprava 6-(2-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 6)
Příklad 12
► φ· · · • · • · · ·
Stupeň A:
Příprava
7(8H)-onu
6-(2-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-
CH3
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (5,5 g, 30 mmol) a methyl-2-chlorfenoxyacetátu (příprava jako v příkladu 4 za použití 2-chlorfenolu; 7,0 g, 35 mmol) v 80 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (9,0 g, 65,2 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (2x, 0,5 g, 2,5 mmol) a uhličitan draselný (2x, 2,0 g, 15 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (100 ml). Roztok se míchá po dobu 45 minut a poté přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se přefiltruje a promyje vodou (2x) a etherem (2x). Pevný produkt se vysuší ve vakuové sušárně za vzniku 9,0 g sulfidu (hmot.spektr.M+l= 334).
Stupeň B:
Příprava 6-(2-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-ónu (sulfonu 6)
Cl
li
MeS^N' '''O i
CH,
Me&sS
• ··«»·· 9 9*9 99999 • 9 9* «99* ···· · ·· ··· ·· ·
Sulfid (8,9 g, 26,7 mmol) se rozpustí v 70 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 13 g, 58 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se přefiltruje a promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 18 hodin míchá s etherem a přefiltruje za vzniku 8,5 g sulfonu (hmot.spektr.M+l= 366).
Příklad 13
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 7)
I
CH,
Sulfon 7
Stupeň A:
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (0,55 g, 3,0 mmol) a methyl-4-chlorfenoxyacetátu (příprava jako v příkladu 4 za použití 4-chlorfenolu; 0,66 g, 3,3 mmol) v 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (0,5 g, 3,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá fenoxyacetát (0,3 g, 1,5 mmol) a uhličitan draselný (0,4 g, 2,9 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a převe do vody (100 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x, 75 ml) a vzniklý organický roztok se promyje . · · » · ··· · · · » • ···· · · · · · · · ··;· « · ·· · · · · 74 · ·· ··· *» vodou (5x, 50 ml) a poté vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla vzniká pevný produk, který se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu/ hexan za vzniku 0,55 g sulfidu (hmot. spektr.M+l= 334).
Stupeň B:
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 7)
MeS'
Cl
Sulfid (1,44 g, 4,3 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 2,2 g, 12,8 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se přefiltruje a poté promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (3x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 50 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 18 hodin míchá s etherem a přefiltruje za vzniku 0,7 g sulfonu (hmot.spektr.M+l= 366).
Příklad 14
Příprava 8-methyl-2-(methylthio)-6-(fenylthio)pyrido[2,3-<i]pyrimidin-7(877)onu (sulfidu 1)
Sulfid 1
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (549 ml, 3 mmol) a methyl(fenylthio)acetátu (600 mg, 3,3 mmol) v 25 ml 1-methyl2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (750 mg, 5,4 mmol). Reakční směs • · · · · · se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (75 ml) za vzniku organického roztoku, který se promyje vodou (2x, 50 ml) a vysuší (solanka, síran sodný). Po odpaření rozpouzštědla vzniká pevný produkt, který se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a hexanem. Po přefiltrování pevného produktu vzniká 0,67 g sulfidu (hmot.spkt. M+l = 316).
Příklad 15
Příprava 6-[(4-fluorfenyl)thio]-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(87Z)-onu (sulfidu 2)
Sulfid 2
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (0,55 g, 3 mmol) a methyl(4-fluorfenylthio)acetátu (příprava jako v příkladu 5 za použití 4-fluorthiofenolu; 0,65 g, 3,3 mmol) v 25 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá l,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido(l,2-a)pyrimidinová polymerová pryskyřice (Aldrich, 200 mg). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (75 ml) za vzniku organického roztoku, který se promyje vodou (2x, 50 ml) a vysuší (solanka, síran sodný). Po odpaření rozpouzštědla vzniká 0,95 g sulfidu (hmot.spkt. M+l = 334).
Příklad 16
Příprava 6-(2-fluorbenzyl)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-íZ]pyrimidin7(8//)-onu (sulfonu 8) ·· ··· ·
Stupeň A:
Příprava
7(8H)-onu
6-(2-fluorbenzyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-
CHj
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (4,8 g, 26,2 mmol) a ethyl-3-(2-fluorfenyl)propanoátu (5,7 g, 29 mmol) v 50 ml 1methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá propanoát (1,5 g, 7,6 mmol) a uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (700 ml). Roztok se po dobu 45 minut míchá a poté se přefiltruje. Vzniklý pevný produkt se promyje vodou (3x, 50 ml) a přidá k ethylacetátu (75 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Pevný produkt se poté izoluje filtrací a vysuší za vzniku 7,5 g sulfidu (hmot. spektr.M+l= 316, t.t. = 156 - 159°C).
Stupeň B:
Příprava 6-(2-fluorbenzyl)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 8)
MeS
JI
MeOjS N
Ν'
I
CHj
Sulfid (7,4 g, 23,5 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 11,5 g, 51 mmol). Směs se míchá při okolní • · • · · · » · * « « · · « 4 ··· · ··«· * · · · * «··>·« · » · * ····* • · ' · · » · · · ηη .... ♦ ·. «.» o » teplotě po dobu 16 hodin, načež se přefiltruje a poté promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a přefiltruje za vzniku sulfonu (hmot. spektr.M+l= 348, t.t. = 153,8 - 154,4°C).
Příklad 17
Příprava 6-(4-fluorbenzyl)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(877)-onu (sulfonu 9)
^.Axca.
CH,
Sulfon 9
Stupeň A:
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu
.JXCCl,
CH,
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (4,8 g, 26,2 mmol) a ethyl-3-(4-fluorfenyl)propanoátu (příprava jako v příkladu 6,
5,7 g, 29 mmol) v 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (6,0 g, 43,5 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 120°C a po 12 hodinách se znovu přidá propanoát (1,5 g, 7,6 mmol) a uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol). Po 6 hodinách míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (100 ml). Roztok se míchá po dobu 45 minut, přefiltruje se, vzniklý pevný produkt se promyje vodou (2x). Pevný produkt se izoluje filtrací a poté vysuší za vzniku 6,5 g sulfidu (hmot.spektr.M+l= 316).
• ·
Stupeň B:
Příprava 6-(4-fluorbenzyl)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7(8H)-onu (sulfonu 9)
I ch3
Ί I
MeOjsA^
Ν'
I
CH,
Sulfid (6,5 g, 20,6 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 10,1 g, 45 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se přefiltruje a poté promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a přefiltruje za vzniku 6,7 g sulfonu (hmot.spektr.M+l= 348).
Příklad 18
Příprava 8-cyklopropyl-6-(2-fluorfenoxy)-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(8//)-onu (sulfonu 10)
Sulfon 10
Stupeň A
Příprava 8-cyklopropyl-6-(2-fluorfenoxy)-2-(methylthio)pyrido[2,3</]pyrimidin-7(8/7)-onu
• · » * « * fc * « • a · · aaa· # a a · t «··»·· a · · a> t |M » a a · · a * a a ··♦ · ♦» ··» «·
Cyklopropylsulfid se připraví postupem popsaným v příkladu 8 (stupeň A), přičemž výchozí sloučeninou je 4-(cyklopropylamino)-2(methylthio)pyrimidin-5-karboxaldehyd (příklad 2, 1,814 g, 8,67 mmol) a 2fluorfenoxyacetát (příklad 4, 1,756 g, 9,53 mmol). Tato sloučenina se použije ve stupni B.
Stupeň B:
Příprava 8-cyklopropyl-6-(2-fluorfenoxy)-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3í(|pyrimidin-7(8//)-onu (sulfonu 10)
Sulfid (3,02 g, 8,8 mmol) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na teplotu 0°C a při udržování konstantní teploty se po kapkách přidá oxon (Aldrich, 10,8 g, 17,6 mmol) v 50 ml vody. Poté se nechá reakční směs zahřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 4 hodin. Poté se přidá voda (50 ml) a ethylacetát (75 ml) a reakční směs se rozdělí mezi 2 fáze. Organická vrstva se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a po odpaření rozpouštědla vzniká 2,26 g sulfonu (hmot.spektr.M+l= 376).
Příklad 19 Příprava
6-(2-fluorfenoxy)-8-(4-fluorfenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(8/7)-onu (sulfonu 11)
Sulfon 11 ·· ···» • · • · β *
Stupeň A
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-(4-fluorfenyl)-2-(methylthio)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(877)-onu
Fluorfenylsulfid se připraví postupem popsaným v příkladu 8 (stupeň A), přičemž výchozí sloučeninou je 4-[(4-fluorfenyl)amino]-2(methylthio)pyrimidin-5-karbaldehyd (příklad 3, 1,22 g, 4,6 mmol) a 2fluorfenoxyacetát (příklad 4, 0,93 g, 5,7 mmol). Tato sloučenina se použije ve stupni B,
Jí J /í5=ř\*-p h
Stupeň B
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-(4-fluorfenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3<4pyrimidin-7(8//)-onu (sulfonu 11)
Sulfid (0,75 g, 1,88 mmol) se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na teplotu 0°C a při udržování konstantní teploty se po kapkách přidá oxon (Aldrich, 2,38 g, 3,88 mmol) ve 20 ml vody. Poté se nechá reakční směs zahřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 4 hodin. Poté se přidá voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a reakční směs se rozdělí mezi dvě fáze. Organická vrstva se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a po odpaření rozpouštědla vzniká 0,77 g sulfonu (hmot.spektr.M+1- 414, t.t. = 82,3 - 91,5°C).
• · 9 · · « 9 · 9 « 9 * • » ♦ *99 9 9« • » · . · 9 ·« · « 9 · » • «··» · 9 9 9 9 9 ··«·
9 9 9 9 · · « ♦ « · · 9 9 9 « β · 99 9
Příklad 20
Příprava 2-amino-6-(2-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3-í/]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,315 g, 0,9 mmol) a amoniaku (0,5M v 1,4-dioxanu, 2 ml, 1 mmol) v 1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 4 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, odpaří za sníženého talku a přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 99/1). Po odpaření rozpouštědel a vysušení vzniká 0,33 g aminu (hmot.spektr. M+l= 287, t.t. = 240,8 - 242,6°C).
Příklad 21
Příprava 6-(fenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2/7-pyran-4-ylamino)pyrido [2,3 č/]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 1 (0,20 g, 0,6 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (CombiBlocks-vendor, 0,183 g, 1,81 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Organický roztok se promyje vodou (5x, 50 ml) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla, přidání methanolu a okyselení (1M, HCl/Et2O, 1 ekv.) vzniká hydrochloridová sůl, která se izoluje filtrací jako pevný produkt (0,166 g, hmot.spektr. M+l= 353).
• ♦ • « • · · « · ·' «
··· ♦ 9 • ·· a
i • · ·
Příklad 22
Příprava 6-(3 -fluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-í/]pyrimidin-7(877)-onu
MeO2S''N ch3
Ν'
I
CHj
Směs sulfonu 3 (0,20 g, 0,57 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (CombiBlocks-vendor, 0,173 g, 1,72 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (0,2 - 0,5 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Žlutý pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.), směs se míchá po dobu 15 hodin a poté se izoluje hydrochloridová sůl jako pevný produkt (0,129 g, hmot.spektr. M+l=
371).
Příklad 23
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-277-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-ť/}pyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu 5 (0,20 g, 0,54 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (CombiBlocks-vendor, 0,165 g, 1,63 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Organický roztok se promyje vodou • ·
(5x, 25 ml) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla, přidání methanolu a okyselení kyselinou chlorovodíkovou v etheru (1M, 1,5 ekv.) vzniká hydrochloridová sůl, která se izoluje filtrací jako pevný produkt (0,180 g, hmot.spektr. M+l= 389).
Příklad 24
Příprava 6-(3-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2//-pyran--4ylamino)pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu 8 (0,35 g, 1,01 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (CombiBlocks-vendor, 0,35 g, 3,47 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Organický roztok se promyje vodou (5x, 25 ml) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla a zpracování sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) vzniká produkt, který se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.) a směs se míchá po dobu 1 hodiny za vzniku hydrochloridové soli, která se izoluje filtrací jako pevný produkt (0,299 g, hmot.spektr. M+l= 369, t.t.= 198,4-201,6°C).
Příklad 25
Příprava
6-[(4-fluorfenyl)thio]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-8methylpyrido[2,3-</Jpyrimidin-7(8//)-onu
F
OH
Směs sulfidu 2 (0,333 g, 1,0 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (0,345 g, 3,0 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu 120°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a míchá po dobu 2 hodin. Vzniklý pevný produkt se přefiltruje, propláchne vodou (2x) a vysuší. Produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml) a po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (IM, 1,5 ekv.). Organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a přidá se směs ether/methanol. Směs se po dobu 2 hodin míchá, načež se přefiltruje a vysuší za vzniku hydrochloridové soli, která se izoluje jako pevný produkt (0,286 g, hmot.spektr. M+l= 401, t.t. = 246,2 247,5°C).
Příklad 26
Příprava
6-(4-fluorfenoxy)-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-8methy lpyrido [2,3 -</|pyrimidin-7(87/)-onu
MeS'
F
F
OH » * • · ♦ « ···· •· «·«· • ··· • · » *··
Směs 4-fluorfenoxysulfidu (viz příklad 8-stupeň A, 0,4 g, 1,26 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (0,7 g, 6,0 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu 120°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Organický roztok se promyje vodou (5x, 25 ml) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla a zpracování sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) vzniká produkt, který se převede do baňky smethanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.) a směs se míchá po dobu 1 hodiny za vzniku hydrochloridové soli, která se izoluje filtrací jako pevný produkt (0,286 g, hmot.spektr. M+l = 385, t.t.= 253,2 -253,9°C).
Příklad 27
Příprava 6-(2-fluorbenzyl)-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-8methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
F
Směs sulfonu 8 (0,348 g, 1,0 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (0,35 g, 3,0 mmol) v 0,35 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a za stálého míchání se přidá methanol (0,2 - 0,5 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.), směs se míchá po dobu 30 minut a poté • 4 · ·* 4444 *4 · • 44 44 4 4 4 ·
444 « 4 4 4* · 4*4
4444 444 4444 4**4 · 4 · 4··· ···* » 4 4 · 4 4 · · * se izoluje hydrochloridová sůl jako pevný produkt (0,233 g, hmot.spektr. M+l= 383, t.t. = 229,5-230,2°C).
Příklad 28
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(4-methoxycyklohexyl)amino]-8inethy]pyricio[2,3-J]pyrimidin-7(8/7)-onu
CH,
Stupeň A
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-8methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onu
N
MeOgS^^ 'n í CH,
H
F
Směs sulfonu 2 (0,20 g, 1,15 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (0,123 g, 1,15 mmol) ve 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 17 hodin zahřívá na teplotu 120°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, odpaří za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethanol, 95/5). Frakce obsahující produkt se sloučí a odpaří za vzniku 0,20 g produktu, který se použije ve stupni B.
Stupeň B
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(4-metoxycyklohexyl)amino]-8methylpyrido[2,3-</]pyrimidin-7(8//)-onu
4
4«
ch3
4« 44*4 ♦ · .
4 4 4 4 H0V>
<χΧ/ΧΝίΝΧ0 Xř
K suspenzi právě připraveného oxidu stříbrného (filtrace a vysušení z vodné směsi dusičnanu sříbmého, 0,44 g, 2,70 mmol) a hydroxidu sodného (0,21 g, 5,20 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá pyrimidin-7(8H)-on (stupeň A, 0,20 g, 0,52 mmol) a methyljodit (0,065 ml, 1,4 mmol). Poté, co se směs po dobu tří dnů míchá při teplotě 50°C, se znovu přidá oxid stříbrný a methyljodit (0,98 ml, 15,7 mmol); teplota se zvýší na teplotu varu pod zpětným chladičem a reakce probíhá po dobu dvou týdnů. Poté se směs ochladí na okolní teplotu, odpaří a přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, 90/9/1). Frakce obsahující produkt se sloučí a odpaří za sníženého tlaku za vzniku volného aminu, který se rozpustí vmethanolu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,0 ekv.). Pevný produkt se izoluje filtrací, propláchne etherem a vysuší za vzniku 0,030 g hydrochloridové soli (hmotn.spektr. M+l=399, t.t. 135,0 - 145,0°C).
Příklad 29
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4yl]amino}pyrido[2,3-£^pyrimidin-7(8//)-onu
Čh3
Stupeň A
Příprava benzyl-1 -benzylpiperidin-4-ylkarbamátu
A A A
A AAA
A A A A A A
A A · • A ♦ •
A · aaa·
A ·
A • A A ♦ A A A A
A A
A AA·
K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidinu (41,2 g, 216,5 mmol) a triethylamonu (51,3 ml, 369 mmol) v 600 ml tetrahydrofuranu (roztok má teplotu 0°C) se po dobu 30 -45 minut po kapkách přidává benzylchlorformát (31 ml, 217 mmol), a to v takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala v rozmezí 5 až 10°C. Poté se reakčn směs nechá zahřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se voda (500 ml) a ethylacetát (1,2 1) a reakční směs se rozdělí mezi dvě fáze. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x, 150 ml) a poté vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla vzniká světle hnědá kapalina, která se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: ethylacetát/hexan, 30/70 až ethylacetát, 100) za vzniku 27,8 g aminu ve formě bíléjo pevného produktu (hmota, spektr. M+l=324, t.t. = 79,1 - 79,6°C).
Stupeň B
Příprava benzylpiperidin-4-ylkarbamátu
Při okolní teplotě se benzylamin (27,8 g, 85,7 mmol) rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá 1-chlorethylchlorformát (25,4 g, 178 mmol) v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se poté po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a přidá se methanol (500 ml). Reakční směs se za stálého míchání zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na okolní teplotu. Po odpaření rozpouštědla vzniká 26,3 g piperidinu ve formě šedobílého pevného produktu (hmota, spektr. M+l =235, t.t. = 190,7 - 190,2°C).
• · · • * · · · · ·» · * · · · * * · • · ♦ · · ·♦♦ * ♦ ·♦·· t · · ♦ · · • · · « · » • · ·· · · · ··· • · • · · • »··· • ·
Stupeň C
Příprava benzyl-1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-ylkarbamátu
o
Chráněný piperidin (10 g, 42,7 mmol) a triethylamin (12 ml, 86,7 mmol) se při okolní teplotě rozpustí v 500 ml methylenchgloridu. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (4,3 ml, 55,5 mmol) v 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát (500 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,5M, 350 ml). Reakční směs se rozdělí mezi 2 fáze a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se znovu promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,5M, 2x, 100 ml) a poté nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3x, 100 ml). Reakční rozpouštědlo se poté vysuší (solanka, síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku za vzniku 9,2 g methansulfonamidu (t.t. = 148,6- 152,8°C).
Stupeň D
Příprava 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-aminu
Při okolní teplotě se v 200 ml tetrahydrofuranu rozpustí methansulfonamid (9,2 g, 29,5 mmol), a to pod atmosférou dusíku v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml. Poté se přidá palladium na uhlí (10%, 2-3 g) a reakční nádoba se naplní plynným vodíkem (3x). Balón plynného vodíku se položí na reakční nádobu a roztok se míchá po dou 15 hodin (případně nutnosti se přidá více katalyzátoru a vodíkový balón naplní). K reakční směsi se přidá methylenchlorid (100 ml) a směs se přefiltruje přes celitovou vložku. Po ·· ···· · ·
4444 odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku vzniká 4,63 g požadovaného aminu (hmoto.spektr. M+l=179, t.t. = 65,3 - 65,7°C.
Stupeň E
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[1 -(methylsulfonyl)piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-t/]pyrimídin-7(877)-onu
Směs sulfonu 2 (0,2 g, 0,57 mmol) a l-(methylsulfonyl)piperidin-4-amino (příklad 29, stupně A - D, 0,243 g, 1,36 mmol) v 0,45 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (0,2 -0,5 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.), směs se míchá a vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové, která se izoluje jako pevný produkt (0,143 g, hmotn.spektr. M+l=448).
Příklad 30
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-(4-fluorfenyl)-2- {[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4yl] amino } pyrido [2,3 -<7]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 11 (0,2 g, 0,46 mmol) a l-(methylsulfonyl)piperidin-4amino (příklad 29, stupně A - D, 0,112 g, 0,62 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 110°C. Reakční směs se
9« · ·· e·· ochladí a přidá se ethylacetát (40 ml). Reakční směs se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a vysráží za vzniku surového produktu, který se přečistí chromatograií na silikagelu (plát TLC, eluční soustava ethylacetát/hexan, 80/20).Volný amin se izoluje po odpaření za sníženého tlaku. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu, načež se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 0,4 ml). Sůl kyseliny chlorovodíkové se po přefiltrování a vysušení izoluje jako pevný produkt (0,13 g, hmotn.spektr. M+l=528, t.t. 223,4 - 225°C).
Příklad 31
Příprava 8-cyklopropyl-6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[ 1 (methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}pyrido[2,3-ídpyrimidin-7(8/7)-onu
Směs sulfonu 10 (0,361 g, 0,97 mmol) a l-(methylsulfonyl)piperidin-4amino (příklad 29, stupně A - D, 0,262 g, 1,47 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 110°C. Reakční směs se ochladí a přidá se ethylacetát (40 ml) a voda (40 ml). Reakční směs se rozdělí mezi dvě vrstvy a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se poté vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří za vzniku surového produktu, který se přečistí chromatograií na silikagelu (plát TLC, eluční soustava ethylacetát/hexan, 80/20). Volný amin se izoluje po odpaření za sníženého tlaku. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu, načež se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.). Sůl kyseliny chlorovodíkové se po přefiltrování a vysušení izoluje jako pevný produkt (0,27 g, hmotn.spektr. M+l = 474).
·« · • · » · ·
9 · · 9 ·
9999 9
9999 * · • 9 99 9
9 9 • · · ·· 999
Příklad 32
Příprava 6-(2-chlorfenoxy) -8-methyl-2- {[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8/Z)-onu
Směs sulfonu 6 (0,2 g, 0,55 mmol) a l-(methylsulfonyl)piperidin-4-amino (příklad 29, stupně A - D, 0,195 g, 1,09 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (1 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.), směs se míchá a vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové, která se izoluje jako pevný produkt (0,145 g, hmotn.spektr. M+l=465).
Příklad 33
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-8-methyl-2- {[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu o
Směs sulfonu 7 (0,17 g, 0,46 mmol) a l-(methylsulfonyl)piperidin-4amino (příklad 29, stupně A - D, 0,164 g, 0,92 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (1 ml). Produkt se vysráží (3 dny) a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá
9
9 ·
9 9 · « ······
9 9 «
9 9
9 9 9
9999 9999
9 9 9 9
999 99 * ··»· ♦ « ··· kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ekv.), směs se míchá a vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové, která se izoluje jako pevný produkt (0,2 g, hmotn.spektr. M+l = 465).
Příklad 34
Příprava 2-(cyklopropylamino)-6-(2-fiuorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3íZlpyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,35 g, 1,0 mmol) a cyklopropylaminu (1 ml, 14 mmol)se po dobu 8 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 60°C. Reakční směs se ochladí, odpaří za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: hexan/ethylacetát, 3/2). Podukt se suspenzuje vmethanolu, přidá se kyselika chlorovodíková (1M, 1,5 ekv.) areakční směs se míchá po dobu 30 minut. Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 327, t.t.= 178,2 - 179,6°C).
Příklad 35
Příprava 2~(cyklopentylamino)-6-(4-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs 4-fluorfenoxysulfonu (viz příklad 8, substituce methyl-4florfenoxyacetátu methyl-2-fluorfenoxyacetátem, stupně A a B, 0,4 g, 1,26 mmol) a cyklopentylaminu (Aldrich, 0,146 g, 1,71 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2·· ·
···· ··»· • <
• ·*· »· • · ♦ • **·· « · pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (1 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (IM, 1,5 ekv.), směs se míchá a vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové (0,165 g, hmotn.spektr. M+l = 355).
Příklad 36
Příprava 2-(cyklopentylamino)-6-(3-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3óZJpyrimidin-7(877)-onu
MeO2S
i
CH,
CH,
Směs sulfonu 3 (0,2 g, 0,57 mmol) a cyklopentylaminu (0,146 g, 1,71 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 4 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se methanol (1 ml). Produkt se vysráží a izoluje filtrací. Pevný produkt se převede do baňky s methanolem (5 ml). Po kapkách se přidá kyselina chlorovodíková v etheru (IM, 1,5 ekv.), směs se míchá a vzniká sůl kyseliny chlorovodíkové (0,105 g, hmotn.spektr. M+l = 355).
Příklad 37
Příprava 2-(butylamino)-6-(2-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3-č/]pyrimidin7(8Z/)-onu
F
·· · ·· ···· • · · · · · • · · · · ··· • ···· · * · · · • · · · · ··»· · ·· ··· • · · • ···· • ·
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a butylaminu (0,017 g, 0,17 mmol) v 0,2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,019 g, hmotn.spektr. M+l = 343).
Příklad 38
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-8-methylpyrido[2,3č/Jpyrimidm-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-aminoethanolu (0,015 g, 0,2 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, chloroform se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,027 g, hmotn.spektr. M+l = 331).
Příklad 39
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-(isobutylamino)-8-methylpyrido[2,3-č/]pyrimidin7(8//)-onu
F
.:·· ·
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a isobutylaminu (0,013 g, 0,18 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, chloroform se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,038 g, hmotn.spektr. M+l = 343).
Příklad 40
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2- {[(10)-1 -(hydroxymethyl)-2methylpropyl]amino}-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a (2S)-2-amino-3-methylbutan-l-olu (0,044 g, 0,43 mmol) v 0,1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje přes vysušovací činidlo (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,047 g, hmotn.spektr. M+l = 373).
Příklad 41
Příprava 2-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-6-(2-fluorfenoxy)-8methylpyrido[2,3-t/Jpyrimidin-7(8//)-onu
u
MeOjS^N- -N 1
CH,
····
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 3-aminopropan-l,2-diolu (0,016 g, 0,18 mmol) v 0,1 ml l-methyl-Z-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Nevzniká sraženina, proto se všechna rozpouštědla odstraní odpařením za sníženého tlaku. Přidá se voda (1 ml) a ethylacetát (1 ml) a produkt se rozdělí do organické vrstvy. Vodná vrstva se odstraní, ethylacetát se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za vzniku aminu (0,034 g, hmotn.spektr. M+l = 361).
Příklad 42
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- [(2-piperidin-1 ylethyl)amino]pyrido[2,3-</Jpyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 2-piperidin- 1-ylethylaminu (0,022 g, 0,17 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,041 g, hmotn.spektr. M+l = 398).
Příklad 43
Příprava 2-[(cyklohexylmethyl)amino]-6-(2-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu
cn
F
N
I ch3 .:.. : .......
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a cyklohexylmethylaminu (0,019 g,
0,17 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C.
Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,045 g, hmotn.spektr. M+l = 383).
··· ·
Příklad 44
Příprava 2-[(cyklopropylmethyl)amino]-6-(2-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3c7Jpyrimidin-7(877)-onu
MeOaS^N1* 'n CH,
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a cyklopropymethylaminu (0,02 g, 0,28 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,03 g, hmotn.spektr. M+l = 341).
Příklad 45
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2~[(2-methoxyethyl)amino]-8-methylpyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu
• 9
9 9 9 9 9
999* · · · ·
........ 9 9 9 · ····
- · 9 · 999· ··»» » ·· ··· “ 4
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 2-methoxyethylaminu (0,02 g,
0,27 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65 °C.
Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za sníženého tlaku za vzniku aminu (0,04 g, hmotn.spektr. M+l = 345).
Příklad 46
Příprava 2-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-6-(2-fluorfenoxy)-8-
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a N,N-dimethylpropan-l,3-diaminu (0,018 g, 0,18 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,045 g, hmotn.spektr. M+l =
372).
Příklad 47
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[3-(2-oxopyrrolidin-1 yl)propyl]amino}pyrido[2,3-<^pyrimidin-7(8/7)-onu
MeC^S'
CH,
9« · · · »· ·
100 .1*» · ·· ·*· ·· ·
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a l-(3-aminopropyl)pyrrolidm-2onu (0,024 g, 0,17 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,033 g, hmotn.spektr. M+l = 412).
Příklad 48
Příprava V-(2-{[6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3djpyrimidin-2-y 1] amino } ethyl)acetamidu
MeOjS
CHj
N
I ch3
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a N-(2-aminoethyl)acetamidu (0,024 g, 0,18 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,035 g, hmotn.spektr. M+l =
373).
Příklad 49
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-[(2-pyridin-3-ylethyl)amino]pyrido[2,3djpyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 2-pyridin-3-ylethylaminu (0,021 g,
0,17 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C.
Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,039 g, hmotn.spektr. M+l = 392).
Příklad 50
Příprava ethyl-/V-[6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3d]pyrimidin-2-yl]-p-alaninátu
·. ·
F
K roztoku ethyl-P-alaninátu-soli kyseliny chlorovodíkové (0,053 g, 0,34 mmol) v 3 ml chloroformu se při okolní teplotě přidá karbonátová pryskyřice MP (Argonaut Technologies lne.; Foster City, CA; USA, 0,45 g). Směs se po dobu 1 hodiny míchá a poté se přidá sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol). Teplota reakční směsi se zvýší na hodnotu 65°C, reakční sěs se míchá po dobu 24 hodin, načež se ochladí a pryskyřice se odstraní filtrací. Odpařením rozpouštědla, chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanon, 95/5) a následným odpařením příslušných frakcí vzniká amin (0,027 g, hmotn. spektr. M+l =387).
Příklad 51
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2- [(3 -methoxypropyll)amino] - 8 -methylpyrido [2,3<7]pyrimidin-7(87/)-onu
F
··
102
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 3-methoxypropylaminu (0,015 g, 0,17 mmol) v 1,5 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří a surová reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií (Supelco (Sigma Aldrich, St.Louis, Missouri, USA) 3 ml, SiO2, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) a následně odpaří za vzniku aminu (0,027 g, hmotn.spektr. M+l = 359).
Příklad 52
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-2- {[(1 ó)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl] amino} - 8methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(87/)-onu
Stupeň A
Příprava terc.butyl(l S)2-hydroxy-l,2-dimethylpropylkarbamátu
Pod atmosférou dusíku se k roztoku methyl-N-(terc.butoxykarbonyl)-Lalaninátu (10,0 g, 49,3 mmol) v 70 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C po dobu 30 až 45 minut po kapkách přidává methylmagnesiumchlorid (3,0M v THF, 70 ml, 210 mmol). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Poté se přidá voda (500 ml) a ethylacetát (1,2 1) a reakční směs se rozdělí mezi 2 fáze. Organická vrstva se vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla vzniká kapalný produkt, který se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 90/10) za vzniku 9,6 g chráněného aminu ve formě kapalného produktu (hmotn. spektr. M+l = 204).
·· ♦
103 ♦ · * • · · · • ···· ·
Stupeň B
Příprava (3 S)-3 -amino-2-methylbutan-2-olu
OH
AA >Χ*νη,
HCI
OH
Pod atmosférou dusíku se k roztoku karbamátu (9,6 g, 47,3 mmol) v 96 ml methylenchloridu o teplotě 0°C po kapkách přidává kyselina trifluoroctová (4 ml, 51,9 mmol). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a míchá po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá /-butanol (2-3 ml) a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a těkavé složky. Ke směsi se přidá toluen (3x, 75 ml), směs se odpaří a vysuší ve vakuové sušárně za vzniku pevného surového aminu. Tato sloučenina se převede do baňky a za stálého míchání se k ní přidá methanol (10 ml) a kyselina chlorovodíková (12M, 5-7 ml). Po 30 minutách vzniká hydrochloridová sůl aminu jako sraženina, která se propláchne toluenem (50 ml a Et2O (2x, 150 ml) a poté vysuší za sníženého tlaku (hmotn. spektr.M+l = 104, t.t. = 128,1 - 130,1°C). Pozn.: Tento amin je hydroskopický a musí se zajistit, aby nebyl během izolace vystaven nadměrnému působení vzduchu nebo vody.
Stupeň C
Příprava 6-(4-chlorfenoxy)-2- {[(1 S)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl] amino} -8methylpyrido[2,3-č/Jpyrimidin-7(8//)-onu
Při okolní teplotě se k roztoku (3S)-3-amino-2-methylbutan-2-olu-soli kyseliny chlorovodíkové (0,077 g, 0,55 mmol) v 3 ml chloroformu přidá karbonátová pryskyřice MP (Argonaut Technologies lne., 0,75 g). Směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se přidá sulfon 7 (0,1 g, 0,28 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60°C a míchá se po dobu 24 hodin. Směs se poté • » 9 9··
104 .·:.:..: : ·· ..: .....
: ·.·* ochladí a pryskyřice se odstraní filtrací. Po odpaření rozpouštědla a zpracování sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: dichlormethan) vzniká surový produkt, který se podruhé zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava dichlormethan/hexan, 1/1; dichlormethan/methanol, 99/1). Po izolaci příslušných frakcí a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku vzniká amin (0,032 g, hmotn. spektr. M+l - 389).
Příklad 53
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-{ [(l*S)-2-hydroxy-l,2-dimethylpropyl]amino}-
Při okolní teplotě se k roztoku (3S)-3-amino-2-methylbutan-2-olu-soli kyseliny chlorovodíkové (0,24 g, 1,77 mmol) ve 3 ml acetonitrilu přidá trimethylsilylkyanid (Aldich, 0,7 ml, 5,2 mmol). Směs se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na okolní teplotu a přidá se sulfon 5 (0,367 g, 1,0 mmol). Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se ochladí na okolní teplotu. Přidá se methanol (2 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2N, 1-3 ml) a směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a přidá se ethylacetát (25 ml). Po vysušení organického roztoku (solanka, 3x), odpaření za sníženého tlaku a chromatografickém zpracování (silikagel, plát TLC, eluční soustava: ethylacetát/hexan, 75/25) vzniká surový produkt, který se rozpustí v methylenchloridu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M,
• · fc • fc · · ·
105 « » · · · · • · · · · * · • fc · • · · fc · · · · ♦ · • · · • fcfc · ·
X). Po izolaci pevného produktu filtrací a vysušení vzniká 0,16 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l =391, t.t. = 104,3 - 107,5°C).
Příklad 54
Příprava 6-(2-fluorbenzyl-2-{ [(ló)-2-hydroxy-l ,2-dimethylpropyl]amino}-8methylpyrido[2,3-</]pyrimidin-7(8//)-onu
MeOgS^N' 'n'
I
CH,
Při okolní teDlotě se k roztoku (3S)-3-amino-2-methylbutan-2-olu-soli kyseliny chlorovodíkové (0,31 g, 2,21 mmol) ve 3 ml acetonitrilu přidá N,Ndiisopropylethylamin (0,7 ml, 4 mmol). Směs se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na okolní teplotu a přidá se sulfon 8 (0,4 g, 1,15 mmol). Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se ochladí na okolní teplotu. Přidá se ethylacetát (25 ml) a tento roztok se vysuší (solanka, 3x, síran hořečnatý). Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a po chromatografickém zpracování (silikagel, plát TLC, eluční soustava: ethylacetát/hexan, 75/25) vzniká surový produkt, který se rozpustí v methylenchloridu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Po izolaci pevného produktu filtrací a vysušení vzniká 0,25 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l =371 t.t. = 162,9- 170,5°C).
Příklad 55
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-[(l-oxidotetrahydro-2/7-thiopyran-4-yl) amino]pyrido[2,3-</]pyrimidin-7(8/7)-onu
o * * • · · • · · ♦ · ·
1ΠΑ · ♦ · * * ···
IVO ····«<·· • · * * «··· · *· ···
Stupeň A
Příprava tetrahydro-4H-thiopyran-4-on-oximu
Ck —- Ον»
Suspenze tetrahydrothiopyran-4-onu (5 g, 43 mmol), trihydrátu octanu sodného (29,26 g, 215 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (14,9 g, 215 mmol) v 200 ml ethanolu se po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a těkavé složky. Pevný podíl se zředí ledovou vodou (400 ml) a extrahuje ethylacetátem (3x, 150 ml). Organický roztok se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za vzniku 5,6 g thianonoximu ve formě bílého pevného produktu (hmotn.spektr. M+l = 131).
Stupeň B
Příprava 4-aminotetrahydrothiopyranu
-OH
-><
nh3
K roztoku hydridu lithno-hlinitého (1M, 76 ml, 76 mmol) v tetrahydrofuranu se při okolní teplotě pod atmosférou dusíku po kapkách přidává thianonoxim (2 g, 15 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se po dobu 7 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Pomalu se po kapkách přidává voda (2,9 ml), načež se k suspenzí přidá vodný roztok hydroxidu sodného (15%, 2,9 ml). Přidá se další voda (8,7 ml), reakční směs se míchá po dobu 30 minut, přefiltruje se přes celitovou vložku a propláchne ethylacetátem (200 ml). Filtrát se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku za vzniku 1,62 g 4aminotetrahydrothiopyranu (hmotn.spektr. M+l = 118).
Stupeň C
Příprava 6-(2-íluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2/í-thiopyran-4-yl) amino]pyrido[2,3-í/]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (1,0 g, 2,9 mmol) a 4-aminotetrahydrothiopyranu (0,67 g,
5,8 mmol) v 1 ml l-methyl-2-pyrrolídinonu se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ethylacetát (100 ml), organický roztok se promyje vodou (3x, 75 ml) a poté vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a zpracování sloiupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: ethylacetát/hexan, 40/60) vzniká 0,84 g sulfidu ve formě bílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni D.
Stupeň D
Příprava 6-(2-fhiorfenoxy)-8-methyl-2-[( 1 -oxidotetrahydro-2K-thiopyran-4-y 1) amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
Sulfid (0,84 g, 2,2 mmol) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 5°C, přičemž v průběhu 30 minut se ve třech dávkách přidá kyselina
3-chlorperbenzoová (77%, 0,5 g, 2,2 mmol). Po 30 minutách, kdy je reakce ukončena, se směs promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (10%, 100 ml) a poté studeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší (solanka, síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí • 4
108 .: · · ♦: : ··;· .:.. : ·.·’ ϊ sloiupeovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) za vzniku aminsulfoxidu. Tento produkt (0,4 g) se rozpustí ve směsi ethylacetát/dichlormethan (1/1, 1 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,2 ml, 1,2 ekv.). Vzniklá bílá suspenze se míchá po dobu 15 minut. Pevný produkt se přefiltruje a propláchne etherem za vzniku 385 mg soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 403, t.,t. = 188,8 - 189,7°C).
Příklad 56 · - *
Příprava 2-[( 1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-y l)am ino] -6-(2fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
Po dobu 2 hodin se při okolní teplotě pod atmosférou dusíku míchá směs sulfoxidu (0,47 g, 1,2 mmol) a kyseliny 3-chlorperbenzoové (0,26 g, 1,2 mmol) v 50 ml dichlormethanu. K reakční směsi se poté přidá vodný roztok siřičitanu sodného (10%, 100 ml) a poté studený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organický roztok se vysuší (solanka, síran sodný), odpaří za sníženého tlaku a produkt se přečistí sloupeovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 97/3) za vzniku sulfonu. Tento produkt se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan (5/95, 1 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,3 ml). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 30 minut. Pevný produkt se přefiltruje a propláchne etherem za vzniku 413 mg soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 419, t.,t. = 186,2 230,7°C, vzorek v uvedeném rozmezí částečně taje).
109 »· ···· ♦ · · ♦ • ♦ ·♦» · • · « ♦ «
Příklad 57
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-[( 1 -oxidotetrahydro-2//-thiopyran-4yl) amino]pyrido[2,3-<7Jpyrimidin-7(87/)-onu
Stupeň A
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino) pyrido[2,3-<7Jpyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu 5 (1,14 g, 3,1 mmol) a 4-aminotetrahydrothiopyranu (0,73 g, 6,2 mmol) v 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 15 minut zahřívá na teplotu 70°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ethylacetát (100 ml). Organický roztok se promyje vodou (3x, 75 ml) a poté vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla a zpracování sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát, 90/10) vzniká 0,9 g sulfidu (t.t. = 230,7 232,8°C, hmotn.spektr. (M+H) = 405), který se použije v následujícím stupni B.
110 • φ · · · * · * • 9 · · 9 999 9 9 9 9
999· 99 9 999 9 9999
9 9 · 9 9 9 9 ···· ♦ ·· ♦·· ·* *
Stupeň Β
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-[( 1 -oxidotetrahydro-2H-tli iopyran-4yl)amino]pyrido[2,3-fi0pyrimidin-7(8Z/)-onu
F
Sulfid (0,9 g, 2,2 mmol) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu 5°C, přičemž v průběhu 30 minut se ve třech dávkách přidá kyselina
3-chlorperbenzoová (77%, 0,5 g, 2,2 mmol). Po 20 minutách, kdy je reakce ukončena, se směs promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (10%, 100 ml) a poté studeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí sloupeovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) za vzniku aminsulfoxidu. Tento produkt (0,35 g, 0,8 mmol) se rozpustí v 1 ml dichlormethanu a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (IM, 1,0 ml). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 15 minut. Pevný produkt se zředí etherem (10 ml), přefiltruje a propláchne etherem za vzniku 344 mg soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 421, t.,t. = 201,8 - 202,5°C).
Příklad 58
Příprava 2- [(1,1 -dioxidotetrahydro-277-thiopyran-4-yl)amino] -6-(2,4difluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3-</jpyrimidin-7(8//)-onu
F
F • 9 9 • 9 • 99 • 999·
111
9 9 9 9 9 *
999 · ♦*·· ·
99«9·· · 9 · 9 »99·· «·99 9 99 9«9
Po dobu 12 hodin se při okolní teplotě pod atmosférou dusíku míchá směs sulfoxidu (0,6 g, 1,4 mmol) a kyseliny 3-chlorperbenzoové (0,48 g, 1,5 mmol) v 50 ml dichlormethanu. K reakční směsi se poté přidá vodný roztok siřičitanu sodného (10%, 100 ml) a poté studený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organický roztok se vysuší (solanka, síran sodný), odpaří za sníženého tlaku a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) za vzniku 0,41 g sulfonu. Tento produkt se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan (5/95, 1 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,1 ml) a roztok se míchá po dobu 15 minut. Po odpaření za sníženého tlaku, přidání etheru (10 ml) a promíchání vzniká pevný produkt. Sraženina se přefiltruje a propláchne etherem za vzniku 382 mg soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 437, t.,t. = 251,7 254,9°C).
Příklad 59
Příprava 6-(2,6-difluorfenoxy)-2- {[ 1 -(hydroxymethyl)butyl] amino }-8methylpyr ido[2,3-c/]pyrimidin-7 (877)-onu
F
Směs sulfonu 4 (0,38 g, 1 mmol) a 2-aminopentan-l-olu (0,35 g, 3,4 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se směs methanol/voda (9/1, 1-2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Volný amin vzniká po přefiltrování, důkladném promytí sraženiny etherem a vodou a vysušení. Volný • 9 • · 9 > 99 9 9
112
9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 999 9
99999· 9 999
9 99 9999
9999 9 99 999 99 · amin se rozpustí v methanolu (1-2 ml), přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření rozpouštědla se přidá směs ether/methanol (1—2 ml). Vzniklý pevný produkt se přefiltruje a vysuší za vzniku 0,28 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 176,7 177,7°C, hmotn.spektr. M+l = 391).
Příklad 60
Příprava 6-(2,6-difluorfenoxy)-2-[(2-hydroxy-1,1 -dimethyl)amino]-8methylpyrido[2,3-<7jpyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 4 (0,38 g, 1 mmol) a 2-amino-2-methylpropan-l-olu (0,35 g,
3,4 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se směs methanol/voda (9/1, 1 - 2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Volný amin vzniká po přefiltrování, důkladném promytí sraženiny etherem a vodou a vysušení. Volný amin se rozpustí v methanolu (1-2 ml), přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření rozpouštědla se přidá směs ether/methanol (1-2 ml) za vzniku sraženiny. Po izolaci pevného produktu filtrací a vysušení vznikáu 0,212 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 212,8 - 213,5°C, hmotn.spektr. M+l = 377).
Příklad 61
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2- {[ 1 -(hydroxymethyl)cyklopentyl] amino} -8methylpyrido [2,3 -d]pyrimidin-7(877)-onu
4
4 4 • 4 4 • ·4·*
4 t 4
4444
113
ΗΟ·
Směs sulfonu 2 (0,353 g, 1 mmol) a (l-aminocyklopentyl)methanolu (0,154 g, 1,42 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se voda (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Reakční směs se rozdělí mezi dvě fáze, organická vrstva se vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla se pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 90/10). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu, který se suspenduje v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření organických složek a po přidání směsi ether/methanol (1-2 ml) vzniká sraženina. Izolací pevného produktu filtrací a vysušení vzniká 0,279 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 198,6 - 200,3°C, hmotn.spektr. M+l = 385).
Příklad 62
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2- {[ 1 -(hydroxymethyl)-3 -(methylthio)propyl] amino}-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
F
Směs sulfonu 2 (1,04 g, 2,94 mmol) a 2-amino-4-(methylthio)butan-l-olu (1,0 g, 9,7 mmol) v 1,0 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny
114 zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se směs methanol/voda (9/1, 5-7 ml), ale sraženina nevzniká. Všechna rozpouštědla se proto odstraní odpařením za sníženého tlaku, přidá se voda (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Reakční směs se rozdělí mezi dvě vrstvy a vodná vrstva se odstraní. Ethylacetátový roztok se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku 0,8 g volného aminu. Tento produkt (0,2 g) se suspenduje v methanolu (1-3 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření organických složek a po přidání směsi ether/methanol (1-2 ml) vzniká sraženina. Izolací pevného produktu filtrací a vysušení vzniká 0,125 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 130,6 - 132,2°C, hmotn.spektr. M+l = 405.
Příklad 63
Příprava 2-(benzylamino)-6-(4-fluorfenoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin7(877)-onu
Směs 6-(4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (viz příklad 8, nahrazení methyl-2-fluorfenoxyacetátu methyl-4-fluorfenoxyacetátem, stupně A a B, 0,35 g, 1,0 mmol) a benzylaminu (0,33 ml, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Volný amin vzniká po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení. Volný amin se rozpustí v ethylacetátu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková ♦ · ·
9 9 9
99999
9 9
9
115
9 9 9
9 9 9
9999 9 9
9 9
9 9 9 *1» 9 99 9
9 • «·· v etheru (1M, 1,5 ekv.). Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,317 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 377, t.t. = 203,2 204°C).
Příklad 64
Příprava 2-(benzylamino)-6-(4-fluorbenzyl)-8-methylpyrido[2,3-č71pyrimidin7(877)-onu
Směs sulfonu 9 (0,36 g, 1,03 mmol) a bemzylaminu (0,35 ml, 3 mmol) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ether (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Přefiltrováním a důkladným promytím sraženiny etherem a vysušení vzniká volný amin, který se rozpustí v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Po odpaření za sníženého tlaku a míchání ve směsi ether/methanol (1-3 ml) vzniká sraženina. Izolací pevného produktu filtrací a vysušení vzniká 0,193 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l —375).
Příklad 65
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-[(l-fenylpropyl)amino]pyrido[2,3<7]pynmidin-7(877)-onu
MeO2S^N 'ν' 'o CH,
Směs sulfonu 2 (0,1 g, 0,286 mmol) a a-ethylbenzylaminu (0,088 ml, 0,573 mmol) ve 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin zahřívá na » · • « « • * ♦ ··
116 • · · · · « « · · ···· • ···· · · · • · ·· · · · · ··«« · ·· ··· ·♦ · teplotu 120°C. Reakční směs se ochladí a přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava; hexan/aceton, 80/20). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku aminu, který se absorbuje v methanolu. Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.) a směs se míchá po dobu 30 minut. Izolací pevného produktu filtrací, propláchnutím etherem a vysušením vzniká 0,084 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 405, t.t. =
109,4-111,3°C).
Příklad 66
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-[(pyrimidin-2-ylmethyl)amino]pyrido[2,3 -č/jpyrimidin- 7(8/7)-onu
Ν'
F
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a pyridin-2-ylmethylamino (0,154 g, 1,42 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědla se odstraní odpařením. Přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,035 g, hmotn.spektr. M+l = 378).
Příklad 67
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(3-furylmethyl)amino]-8-methylpyrido[2,3<7]pyrimidin-7(877)-onu
117
N ji
MeOžS^N'
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 3-furylmethylaminu (0,023 g, 0,23 mmol) v 0,2 ml chloroformu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědla se odstraní odpařením. Přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml). Vzniklá sraženina se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,042 g, hmotn.spektr. M+l = 367).
Příklad 68
Příprava 8-methyl-6-fenoxy-2-[(2-fenylethyl)amino]pyrido[2,3-č/Jpynmidin7(8//)-onu ,O,
MeO2S N' ~N CH,
N‘
CH3
Směs sulfonu 1 (0,33 g, 1 mmol) a fenethylaminu (0,380 ml, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenzuje v methanolu. Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 2 ml). Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,127 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 373, t.t. = 211,8-213°C).
Příklad 69
Příprava 6-(2-chlorfenoxy)-8-methyl-2-[(2-fenylethyl))amino]pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 6 (0,365 g, 1 mmol) a fenethylaminu (0,4 ml, 3,3 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ether (2-3 ml), ale sraženina nevzniká. Všechna rozpouštědla se proto odstraní odpařením za sníženého tlaku, přidá se voda (5 ml) a ethylacetát (5 ml). Reakční směs se rozdělí mezi dvě vrstvy a vodná vrstva se odstraní. Ethylacetátový roztok se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a odpaří za vzniku pevného podílu. Přidá se ether (2-3 ml) a vzniká sraženina. Po přefiltrování, propláchnutí další dávkou etheru a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje vmethanolu (1-3 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování, promytí etherem a vyušení vzniká 0,321 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 210 - 211°C, hmotn.spektr. M+l = 407).
Příklad 70
Příprava ethyl-4-{[6-(2,4-difhiorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3d\ pyrimidin-2-yl] amino }piperidinyl-1 -karboxylátu
MeO2S^N'
CH,
F
Směs sulfonu 5 (1,0 g, 2,72 mmol) a ethyl-4-amino-lpiperídinkarboxylátu (0,93 ml, 5,44 mmol) v 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 17 hodin míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se voda (200 ml) a suspenze se přes noc míchá. Po přefiltrování a důkladném • 9 9999
9* 9 »♦ 9 • 99 9 9 9 9 · 9
11Λ 999 99 9·· 9999 liy 9 9999 9*9 9 9 9 9 9999 • 9 99 »999
9999 9 99 999 99 9 promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin. Část tohoto produktu (0,100 g, 0,216 mmol) se rozpustí v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.). Izolací pevného produktu filtrací, propláchnutím etherem a vysušením vzniká 0,317 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 462, t.t. = 197,0 - 204,0°C).
Příklad 71
Příprava 8-methyl-2- {[3 -(4-methylpiperazin-1 -y l)propyl] amino} -6fenoxypyrido[2,3-</|pyrimidin-7(877)-onu ; MeO2S
N
I
CH,
Směs sulfonu 1 (0,33 g, 1 mmol) a l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu (0,51 ml, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje v methanolu. Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 2 ml). Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,183 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 409, t.t. = 180,2 -182,2°C).
Příklad 72
Příprava 6-(2-chlorfenoxy)-8-methyl-2- {[3 -(4-methylpiperazin-1 yl)propyl]amino}pyrido[2,3-<7]pyrimidm-7(8H)-onu • 4 4 * 4 9
9 4 4
4 4 4494
4 4
4
4 4 4
4 4 · • 4494 4 ·
4 4
4444 4
4449
120 *44
Směs sulfonu 6 (0,38 g, 1 mmol) a l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu (0,46 ml, 2,9 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ether (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 2 hodin. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, organické složky se odpaří, přidá se směs ether/methanol (1-2 ml) a vzniká sraženina. Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,44 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 443, t.t. = 233,9 - 235,5°C).
Příklad 73
Příprava 2-anilino-6-(4-fluorbenzyl)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
MeOgS
X
I
CH,
ch3
F
Směs sulfonu 9 (0,4 g, 1,15 mmol) a anilinu (0,4 ml, 4,3 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Izolací pevného produktu filtrací, propláchnutím etherem a ·· ··»·
121 ·· · ·*· ··· ··· • · · · · ··· · · « · • ···· · · · · · · · ···· • · · · ···· ···· · ·· ··· ·· · vysušením vzniká 0,167 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 361, t.t. = 243,1-246,3°C).
Příklad 74
Příprava 6-(4-fluorfenoxy)-2-[(4-fluorfenyl)amino]-8-methylpyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu , MeOgS^XXo
CH,
Směs 6-(4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (viz příklad 8, nahrazení methyl-2-fluorfenoxyacetátu methyl-4-fluorfenoxyacetátem, stupně A a B, 0,35 g, 1 mmol) a 4-fluoranilinu (0,284 ml, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování, důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu, který se suspenduje v ethylacetátu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,2 ekv.). Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,101 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l =381, t.t. = 242,3 - 242,6°C).
Příklad 75
Příprava 6-(2,6-dichlorfenoxy)-2-[(4-fluorfenyl)amino]-8-methylpyrido[2,3d]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs 6-(2,6-dichlorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (viz příklad 12, nahrazení methyl-2-fluorfenoxyacetátu methyl-2,6-dichlorfenoxyacetátem, stupně A a B, 0,35 g, 1 mmol) a 4fluoranilinu (0,284 ml, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování, důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu, který se suspenduje v ethylacetátu (1 - 2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,2 ekv.). Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,131 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 430, t.t. = 248,2 - 249,1°C).
Příklad 76
Příprava 6-(4-fluorbenzyl)-2-[(4-fluorfenyl)amino]-8-methylpyrido[2,3ďJpyrimidin-7(87/)-onu
Směs sulfonu 9 (0,36 g, 1 mmol) a 4-fluoranilinu (0,8 ml, 7,2 mmol) v 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny • · · · • »
123 ··· · · · · · · · · · « ······ · ··· · · · · <
• · · · · · · •· · ····· ·« · methanolem a po vysušení vzniká surový produkt, který se suspenduje v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Izolací pevného produktu filtrací, propláchnutím etherem a vysušením vzniká 0,207 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 379, t.t. = 246 - 250°C).
Příklad 77
Příprava 2-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-8-meťhyl-6-fenoxypyrido[2,3úQpyrimidin-7(8/7)-onu
Směs sulfonu 1 (0,331 g, 1 mmol) a 2-(4-aminofenyl)etanolu (0,411 g, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje v methanolu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,127 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 389).
Příklad 78
Příprava 6-(2-chlorfenoxy)-2-({4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl}amino)-8methylpyrido[2,3-</]pyrimidin-7(8//)-onu
Cl
124 • ······ · · · · · ·· · I • · ·· · · · · ···· · ·· ··· ·· ·
Směs sulfonu 6 (0,4 g, 1,1 mmol) a 4-(2-diethylaminoethoxy)anilinu (0,8 g, 3,8 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se směs methanol/voda (9/1, 1 - 2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování a důkladném promytí sraženiny vodou a po vysušení vzniká surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu, který se suspenduje v methanolu (1 2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, X). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, organické složky se odpaří, přidá se směs ether/methanol (1-2 ml) a vzniká sraženina. Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,16 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l =
494, t.t. = 255,5-261,4°C).
Příklad 79
Příprava 2-({4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl}amino)-6-(4-fluorfenoxy)-8methylpyrido[2,3-c/]pyrimidin-7(8//)-onu
Et
Et
Směs 6-(4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-onu (viz příklad 8, stupně A a B, 0,35 g, 1 mmol) a 4-(2diethylaminoethoxy)anilinu (0,625 g, 3 mmol) v 0,5 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 110°C. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (2 ml) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po přefiltrování, důkladném promytí sraženiny methanolem a po vysušení vzniká volný amin, který se suspenduje v eťhylacetátu (1-2 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1,2 ekv.) a směs se míchá po dobu 30 « · • · · • · · · ·
125 • · · • · · · • · · · · • · · •» · minut. Izolací pevného produktu filtrací a vysušením vzniká 0,085 g soli kyseliny chlorovodíkové (hmotn.spektr. M+l = 478, t.t. = 245,2 - 246,1°C).
Příklad 80
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]-8-
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,143 mmol) a 2-aminopyridin-3-olu (0,047 g, 0,43 mmol) v 0,1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml) a vzniká sraženina. Produkt se promyje vodou, rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje přes vysušovací činidlo (síran hořečnatý) a odpaří za vzniku aminu (0,040 g, hmotn.spektr. M+l = 380).
Příklad 81
Příprava 6-(2-fhiorfenoxy)-8-methyl-2-[(5-methylpyridin-2-
K roztoku 5-methylpyridin-2-aminu-soli kyseliny chlorovodíkové (0,025 g, 0,17 mmol) v 2 ml chloroformu se při okolní teplotě přidá monohydrát hydroxidu bamatého (0,16 g, 0,86 mmol). Směs se po dobu 1 hodiny míchá, načež se přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. K pevnému podílu se přidá sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) v 1 ml chloroformu. Reakční směs se zahřeje na • ·
126 •· · ····« • · · · · · ··· · · · · · • ······ · · · · · ·· · · • β · · ···· • · · · · · · · · · · · · teplotu 65°C a míchá spo dobu 24 hodin. Směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří, přidá se směs methanol/voda (90/10, 1 ml) a vzniklá sraženina se promyje směsí methanol/voda, rozpustí v methylenchloridu a odpaří za vzniku aminu (0,034 g, hmotn. spektr. M+l = 378).
Příklad 82
Příprava 2-(benzylthio)-6-(4-fluorfenoxy)pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-aminu
Stupeň A
Příprava (4-fluorfenoxy)acetonitrilu
K suspenzi 4-fluorfenolu (3,0 g, 27 mmol) a uhličitanu draselného (4,85 g, 35 mmol) v 10 ml DMF se přidá jódacetonitril (2,14 ml, 29 mmol). Reakční směs se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu 60°C, načež se ochladí, zředí vodou a extrahuje směsí ethylacetát/hexan (1/1, 150 ml, 3x). Organický roztok se sloučí a promyje vodou (200 ml, 2x) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 4,1 g požadovaného produktu.
Stupeň B
Příprava 2-(benzylthio)-6-(4-fluorfenoxy)pyrido[2,3-J]pyrimidin-7-aminu
F
127 • · · 4 · 4 · · · 4 4 4 444 4 4 4 4 • 444 4 4 4 β · · 4 4444 • · · 4 4 · » ·
444 4 4 4 4 4 * · · 4
Po dobu 4 hodin se na olejové lázni o teplotě 120°C zahřívá směs nitrílu (příprava ve stupni A, 1,83 g, 12 mmol), aminopyrimidinaldehydu (2,48 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (7,0 g, 50 mmol) v 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (125 ml, 3x). Organický roztok se sloučí a promyje vodou (120 ml, 3x), vysuší (solanka, síran hořečnatý) a přefiltruje přes krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: methanol/dichlormethan, 80/20 - 95/5) za vzniku 1,3 g požadovaného produktu (hmotn. spektr. M+l = 379, t.t. = 186,2 - 192,2°C).
Odstraněním benzylthioskupiny (nebo odpovídajícího sulfoxidu nebo sulfonu) za použití aminu obecného vzorce RíNH2 (jak je popsáno výše) vznikají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R8 a R9 jsou oba atomy vodíku. Další alkylací, acylací, sulfonylací, redukční aminací atd. vznikají slouceniyn obecného vzorce II, ve kterém R a R mají výše uvedený význam.
Příklad 83
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(benzylthio)pyrido[2,3-</]pyrimidin-7(87/)-onu < V Nx^/CO2Et
1) LAH
2) MnO2
Ph .ΛΑ.
Ν' 'N
Ph
Stupeň A
Příprava 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karbaldehydu
Po dobu 1,5 hodiny se pi teplotě 0°C klM roztoku hydridu lithnohlinitého (185 ml, 185 mmol) v diethyletheru po kapkách přidává roztok 49 9» » 9 9 · ·
128 « ««» • 9 « 9 · 9 * · 9 • · · · * • 999 9 ·· ··· amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxylátu (46 g, 159 mmol) v 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se pomalu zahřeje na okolní teplotu, načež se opět ochladí na teplotu 0°C, pidá se 7 ml vody, 7 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 14 ml vody. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek promyje ethylacetátem (2x 300 ml). Najímané frakce se zahustí za vzniku 45,7 g 4amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanolu ve formě bílého pevného produktu.
Suspenze výše uvedeným způsobem získaného 4-amino-2benzylthiopyrimidin-5-methanolu (45,7 g) v 800 ml methylenchloridu reaguje s aktivovaným práškovým oxidem manganatým (87 g). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se přefiltruje přes celitovou vložku. Filtrační zbytek se opakovaně promyje roztokem horkého methylenchloridu a methanolem. Sloučené frakce se zahustí za vzniku 25 g 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5karboxaldehydu ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(benzylthio)pyrido[2,3-</]pyrimidin-7(8/Y)-onu
Ke směsi g 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (19,5 g, 80 mmol) a methyl-2,4-difluorfenoxyacetátu (25,6 g, 119 mmol) v NMP (50 ml) se pidá uhličitan draselný (16,5 g, 119 mmol). Směs se po dobu dvou dnů zahřívá na teplotu 80 - 90°C a poté se ochladí na okolní teplotu. Směs se přidá k ledové vodě (1000 g) a míchá po dobu 1 hodiny. Pevné produkty se přefiltrují, promyjí vodou a etherem a vysuší za vzniku 27 g sulfidu (hmotn.spektr. M+l = 398, t.t. 240-244°C).
Příklad 84
Příprava 1 -řerc.butyl-3 - [6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4ylamino)pyrido[2,3-í7]pyrimidin-7-yl]močoviny • · c · • 4
4 4 ř 4 4 4 4
129
Stupeň A
Příprava l-fórc.butyl-3-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2-methylsulfanylpyrido[2,3<7]pyrimidin-7-yl]močoviny
K roztoku aminu Hle (příprava postupem popsaným v příkladu 82) (0,32 g, 1,0 mmol) v 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se při okolní teplotě přidá hydrid sodný (60%, 0,04 g, 1,0 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Po dobu 3 minut se po kapkách přidává terc.butylisokyanát (0,01 g, 0,11 ml, 1,0 mmol). Tmavě hnědý roztok se poté míchá další dvě hodiny a poté převede do 50 ml 1M HC1 a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Sloučený ethylacetátový roztok se promyje vodou (3x, 75 ml) a vysuší (solanka, síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla a přečištění produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 10% ethylacetát v dichlormethanu) vzniká 0,164 g požadovaného sulfidu.
Stupeň B
Příprava 1 -terč. butyl-3-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2-methansulfonylpyrido[2,3d]pyrimidin~7-yl]močoviny
130 • 9 • 99
999*
K roztoku sulfidu (0,164 g, 0,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě 5°C přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (77% max, 0,19 g, 0,88 mmol). Směs se poté při okolní teplotě míchá po dobu 15 hodin, načež se převede do 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Organický roztok se poté promyje 10% vodným roztokem hydrogemuhlicitanu sodného a vysuší (solanka, síran hořeěnatý). Po odpaření rozpouštědla vzniká 0,176 g sulfonu (hmotn. spektr. M+l = 452).
Stupeň C
Příprava l-/erc.butyl-3-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4ylamino)pyrido[2,3-í/]pyrimidin-7-yl]močoviny
Roztok sulfonu (0,17 g, 0,4 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (0,24 g,
2,3 mmol) v 2 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody a extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Organický roztok se promyje vodou (5x, 50 ml) a vysuší (solanka, síran hořeěnatý). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a pořečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/ethylacetát, 50/50) vzniká 0,123 g požadovaného produktu (hmotn. spektr. M+l = 473, t.t. = 195 - 201 °C).
Příklad 85
Příprava /V-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)pyrido[2,3d]pyrimidin-7-yl]methansulfonamidu
131
Stupeň A
Příprava A-[6-(2,4-difhiorfenoxy)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]methansulfonamidu
K suspenzi aminu IHe (příprava postupem popsaným v příkladu 82) (0,32 g, 1,0 mmol) v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 5°C po kapkách přidává trimethylaluminiové činidlo (2M v toluenu, 0,5 ml, 1,0 mmol). Tmavý roztok se po dobu 30 minut míchá pi okolní teplotě. Přidá se anhydrid kyseliny methansulfonové (0,174 g, 1,0 mmol) a eakční směs se zahřeje na okolní teplotu. Průběh reakce je sledován TLC. Pro ukončení reakce je nutno přidat další anhydrid kyseliny methansulfonové (3,6 ekv.). Po 5 hodinách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se reakční směs převede do 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml), načež se extrahuje ethylacetátem (2x, 50 ml). Rozpouštědlo se vysuší (solanka, síran hořečnatý) a po odpaření se sloučenina přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 97/3) za vzniku 0,164 g sulfonamid-sulfidu (hmotn.spektr. M+l = 399).
Stupeň B
Příprava /V-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7-yl]methansulfonamidu
dichlormethanu se přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (0,2 g, 0,9 mmol). Reakční směs se po dobu 15 hodin míchá při okolní teplotě, načež se promyje 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vysuší (solanka, síran sodný), (pozn.: nepromývat hydrogenuhličitanem sodným). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a sulfonamid-sulfon (0,4 mmol) a 4aminotetrahydropyran (0,5 g) v 1,0 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 100°C. Rozpouštědlo se vakuově odpaří a sloučenina se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: dichlormethan/methanol, 97/3) za vzniku 90 mg požadovaného produktu (hmotn. spektr. M+H = 452, t.t. = 199 — 204°C).
Příklad 86
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2- {[(lS)-2-fluor-1,2-dimethylpropyl] amino } -8methylpyrido[2,3-<7]pyrimídin-7(8/7)-onu
Ke sloučenině získané v příkladu 53 (volná báze, 0,28 g) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě -78°C přidá DAST (Aldrich, 0,14 ml). Reakční směs se pomalu zahřeje na okolní teplotu, načež se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a zahustí za vzniku surového • · produktu. Po zpracování TLC (silikagel, eluční soustava: 45% ethylacetát/hexany) vzniká čistý produkt (0,16 g), který se převede na sůl reakcí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru za vzniku RO3310297-001 (hmotn. spektr. M+l =393, t.t. = 196 - 197,2°C).
Příklad 87
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2- {[(15)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl] amino} 8-isopropylpyrido [2,3 -ď]pyrimidin-7(877)-onu
Stupeň A
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-isopropyl-2-fenylmethansulfonyl-877pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-onu .LCCC^'
Výše uvedený sulfid (2,2 g, 5,5 mmol), uhličitan draselný (0,84 g, 6,1 mmol) a 2-jódpropan (0,58 ml, 5,8 mmol) v suchém DMF se při okolní teplotě přes noc míchají. Po přidání vody vzniká surový sulfid, který se rozpustí v THF (50 ml) a při teplotě 0 - 5°C se přidá oxone™ (8 g) ve vodě (50 ml). Směs se poté pomalu zahřeje na okolní teplotu a míchá se po dobu 5 hodin. Po přidání vody vzniká surový sulfon.
Stupeň B
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2- {[(1 ó)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl] amino} 8-isopropylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(87/)-onu
o ··<·
Po dobu 10 hodin se na teplotu varu pod zpětným chladičem zahřívá výše uvedený soulfon (0,93 g, 2,05 mmol), (3S)-3-amino-2-methylbutan-2-ol-sůl kyseliny chlorovodíkové (0,54 g, 4 mmol) a triethylamin (1 ml) v isopropylalkoholu (10 ml). Přidáním vody vzniká surový produkt. Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 35% 45% ethylacetát/hexany) se získá čistý produkt (0,386 g), který se převede na sůl reakcí s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru. Rekrystalizací z isopropylalkoholu vzniká RO3310294-001 (hmotn. spektr. M+l =419, t.t. = 200-202°C).
Příklad 88
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-27/-pyran-4-ylamino) pyrido[2,3-<7|pyrimidin-7(8//)-onu
Stupeň A
Příprava ethylesteru kyseliny 6-chlor-4-methylaminonikotinové ethyl ester
Cl
CO2Et
Cl
MeNH2
Cl
JI
CO2Et
NHMe
Při teplotě 0 - 5°C se míchá ethylester kyseliny 4,6-dichlor-3-nikotinové (Specs, 7,37 g, 33,5 mmol) svodným roztokem methylaminu (40%, 14,5 ml) v acetonitrilu (50 ml). Směs se poté míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí a přidá se ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou (2x), vysuší a odpaří za vzniku požadované sloučeniny (7,12 g, t.t. = 61,4 63,1°C).
·
Stupeň B
Příprava 6-chlor-4-methylaminopyridin-3 -karbaldehydu N/%^-CO2Et
NHMe
1) LAH ->
2) MnO2
Cl
CHO
NHMe
K výše uvedenému esteru (7,1 g, 33,2 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě -78°C pomalu přidává LAH (1,0 M v THF, 70 ml). Směs se míchá po dobu 3 hodin a teplota se pomalu zvýší na hodnotu -10°C. TLC potvrzuje spotřebování esteru. Za účelem odstranění nadbytku LAH se přidá směs methanolu a ethylacetátu (po 5 ml) a směs se zahřeje na okolní teplotu. Přidá se voda (50 ml) a ethylacetát (500 ml) a směs se přefiltruje přes celitovou vložku. Filtrát se oddělí a vysuší. Surový produkt se dále přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: 75%ethylacetát/hexany, poté 5% methanol/dichlormethan) za vzniku 3,3 g pevného produktu (hmotn. spektr. M+l = 173,1, t.t. = 168,8 - 169,6°C).
Získaný alkohol (3,2 g) se při okolní teplotě po dobu 2 hodin míchá s oxidem manganičitým (16,2 g) v methylenchhloridu (800 ml). Směs se přefiltruje přes celitovou vložku a promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí za vzniku aldehydu (2,8 g, t.t. = 77,2 - 80,8°C).
Stupeň C
Příprava 7-chlor-3-(2,4-difluorfenoxy)-1 -methyl-17/- [ 1,6]naftyridin-2-onu
·· ···· , ··· >···· ♦♦·♦
136 · ··♦* · « · · · · · ♦·;♦ « · ·· · · » · ··· * ·· ♦·· ·· ·
Výše uvedeným způsobem získaný aldehyd (1,8 g) se po dobu 2 dní zahřívá s methyl-2,4-difluorfenoxyacetátem (4,1 g) a uhličitanme draselným (4,1 g) v NMP (20 ml) na teplotu 70°C. Přidá se ethylacetát (200 ml) a směs se promyje solankou (3x), vysuší a zahustí za vzniku surového produktu. Rozetřením s hexany vzniká 3,07 g bílého pevného produktu (hmota, spektr. M+l = 323, t.t. = 168 - 170,5°C).
Stupeň D
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2Jř/-pyran-4-ylamino) pyrido [2,3 -6?]pyrimidin-7(8//)-onu
Výše uvedeným způsobem získaný produkt (2,06 g, 6,4 mmol) se po dobu tří dnů zahřívá s 4-aminotetrahydropyranem (3,4 g, 33,6 mmo) na teplotu 150 — 160°C. Směs se ochladí na okolní teplotu a přimíchá se ethylacetát (200 ml) a solanka (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší a zahustí. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: 40 - 60% ethylacetát/hexany) za vzniku 1,65 g pevného produktu, který se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu (po 5 ml) a přidá se 4,5 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v etheru. Rozpouštědla se odstraní a vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z isopropylalkoholu za vzniku 1,3 g bílé krystalické látky (hmota, spektr. M+l = 388,2; t.t. = 237,5 - 239°C).
Příklad 89
Příprava 8-amino-6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-8//pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava 8-amino-2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8/7-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu
K roztoku sulfidu (příprava viz příklad 83) (2,67 g, 6,72 mmol) v DMF (120 ml) se při teplotě 0°C za stálého míchání přidá v jedné dávce 60% hydrid sodný (375 mg, 1,4 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 30 minut míchá při teplotě 0°C. Poté s v jedné dávce přidá difenylfosfinyl-O-hydroxylamin (Tet.Let.., 23. Díl, č. 37, str. 3835 - 3836, 1982) (2,34 g, 1,5 ekv.). Po asi 1 minutě směs zhoustne a obtížně se míchá. Analýza TLC prokazuje, že byl spotřebován veškerý výchozí NH-sulfid. Přidá se ethylacetát (650 ml) a voda (250 ml), reakční směs se rozdělí a vrstvy oddělí. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou (4x 200 ml) a poté solankou (lx 200 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Po vakuovém přečerpání vzniká hydrazidosulfid ve formě tmavě hnědého práškového produktu (2,683 g, hmotn. spektr. (M+H)+ = 413, t.t. = 179,3 - 182,3°C).
Stupeň B
Příprava 8-amino-6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-8/7pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu
K sulfidu (820 mg, 1,99 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (500 mg, 2,5 ekv.) se přidá NMP (0,8 ml) a vzniklá směs se po dobu 24 hodin zahřívá za stálého míchání na teplotu 150°C. Analýza TLC prokazuje spotřebování veškerého výchozího hydrazidosulfidu. Přidá se ethylacetát (175 ml) a voda (50 ml), vrstvy se rozdělí a poté oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a sloučené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodou (2x 200 ml). Organická vrtstva se promyje solankou (lx 150 ml), ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku 882 mg surového produktu. Po přečištění preparativní TLC (eluční soustava 6% methanol v dichlormethanu) vzniká volný amin jako tmavě hnědý prášek (44 ml). Volný amin se absorbuje v dichlormethanu (15 ml), načež se za stálého míchání přidá 1M kyselina chlorovodíková v diethyletheru (0,17 ml, 1,5 ekv.). Po 5 minutách míchání se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50°C. Po vakuovém vysušení (56°C, 24 hodin) vzniká požadovaná slučenina (43 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 390) ve formě hnědého práškového produktu.
Příklad 90
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-isopropylamino-2-(tetrahydropyran-4-ylamino) 877-pyrido [2,3-</Jpyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-isopropylamino-8//-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu ··»* • 9
9 9
139 • · ·
9 9 9·
9
9
999
K hydrazidosulfidu (300 mg, 0,73 mmol) v methanolu (70 ml) a kyselině octové (16 ml) se přidá aceton (0,16 ml) a kyanborhydrid sodný (55 mg, 1,2 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 24 hodin míchá při okolní teplotě. Následující den se reakční směs převede do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a poté extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (lx 50 ml) a poté vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí za vzniku 323 mg surového produktu. Po přečištění preparativní TLC (eluční soustava: 30% ethylacetát/hexany) vzniká požadovaná sloučenina (64 mg, (M+H)+ = 455).
Stupeň B
Příprava 2-benzylsulfínyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-isopropylamino-8/7-pyrido[2,3-čf]pyrimidin-7-onu
K N-isopropylhydrazidosulfidu (64 mg, 0,141 mmol) v tetrahydrofuranu (lOml) se při teplotě 0°C za stálého míchání po kapkách přidává roztok oxonu (130 mg, 1,5 ekv.) ve vodě (10 ml). Vzniklá směs se přes noc za stálého míchání zahřeje na okolní teplotu. Následující den analýza TLC potvrzuje ukončení reakce. Přidá se ethylacetát (75 ml) a voda (25 ml), směs se rozdělí a vrstvy
9
9 9 > ··· 9
140 • ··· • ·
9 9
99 9 9
9* 999 oddělí. Směs se dále promyje vodou (2x 25 ml) a solankou (lx 75 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá za vzniku N-isopropylhydrazidosulfoxidu (74 mg, (M+H)+ = 471).
Stupeň C
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-isopropylamino-2-(tetrahydropyran-4-ylamino) 8/7-pyrido [2,3 -ó7|pyrimidin-7-onu
Míchaná směs sulfoxidu (74 mg, 0,157 mmol), 4-aminotetrahydropyranu (80 mg, 5 ekv.) a NMP (0,1 ml) se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 80°C. Analýza TLC prokazuje ukončení reakce a reakční směs se ochladí na okolní teplotu. Přidá se ethylacetát (35 ml) a voda (25 ml), směs se rozdělí a vrstvy oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (2x 25 ml) a solankou (lx 25 ml). Ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a vakuově přečerpá za vzniku 75 mg surového produktu. Po přečištění preparativní TLC (eluění soustava: 75% ethylacetát v hexanech) vzniká požadovaná sloučenina jako volný amin (39 mg). Volný amin se absorbuje v dichlormethanu (5 ml) a za stálého míchání se přidá 1M kyselina chlorovodíková v iethyletheru (0,14 ml, 1,2 ekv.). Vzniklá směs se míchá po dobu 5 minut, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50°C. Po vakuovém vysušení (56°C, 24 hodin) vzniká požadovaná sloučenina (39 mg, (M+H)+ = 432) ve formě šedobílého práškového produktu.
« . 9« 999· 99 *
9 9 9 · 9 · · · . ., «99 9 ♦ 999 9 9 9 ·
141 · ···· · · · » · · · ··»· • · · 9 9 9 9 9 ···· · ·« ··· ·· ·
Příklad 91
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-[V-methyl-(V-3-rnethylbutyl)amino]-2tetrahydropyran-4-ylamino)-8//-pyrido[2,3-</]pyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-7V-isobutylamino-877pyrido[2,3 -<7]pyrimidin-7-onu
Ke směsi hydrazidosulfidu (1 g, 2,52 mmol) v methanolu (200 ml) a kyseliny octové se přidá isobutyraldehid (0,3 ml, 1,3 ekv.) a kyanoborhydrid sodný (159 mg, 1 ekv.). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3,5 hodiny. Přidá se ethylacetát (500 ml) a směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5x 200 ml), dokud se nedosáhne mírně zásaditého pH. Směs se promyje solankou (lx 150 ml), organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá za vzniku surového produktu (1,83 g) ve formě hnědého pevného produktu. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 15% ethylacetát v hexanech) vzniká požadovaná sloučenina ve formě pěnovitého produktu (487 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 469, t.t. = 132,1 - 133,9°C).
Stupeň B
Příprava 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-(7V-isobutyl-7V-methylamino)8H-pyrido[2,3-</]pyrimidin-7-onu ·· φ ·· 9 • * » φ · · • ··♦· · • φ φφ ·· ·
142
9999 • · *
9 9··
9 · • 9 ·
999
9 9 9 9
9999
Ν .0.
'0
Κ N-isobutylhydrazidosulfidu (100 mg, 0,213 mmol) v methanolu (10,5 ml) se při teplotě 0°C přidá kyselina octová (3 ml), 37% formaldehyd (aq) (25 μΐ, 1,6 ekv.) a kyanborhydrid sodný (20 mg, 1,4 ekv.). Vzniklá směs se při teplotě 0°C přes noc míchá. Následující den analýza TLC potvrzuje pouze stopové množství výchozí sloučeniny. Reakční směs se převede do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3x 75 ml). Sloučené ehylacetátové vrstvy se promyjí solankou (lx 50 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí. Tento surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluění soustava: 20% ethylacetát v hexanech) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého pěnovitého produktu (96 mg, hmotn. spketr. (M+H)+ = 483).
Stupeň C
Příprava 2-benzylsulfinyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-(V-isobutyl-V-methylamino)8/7-pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-onu
K míchané směsi sulfidu (96 mg, 0,199 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidává roztok oxonu (185 mg, 1,5 ekv.) ve vodě (10 ml). Vzniklá směs se přes noc za stálého míchání zahřeje na okolní teplotu.
4 ··
4« ··«· • ·
4··· 4
143 •4 4444
4 4 444
444
4
4 4
4 4 4 • 4 4 4···
4 4
4
Analýza TLC prokazuje následujícího dne ukončení reakce. Přidá se ethylacetát (75 ml) a směs se promyje vodou (4x 30 ml) a solankou (lx 30 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého pěnovitého produktu (95 mg, hmotn. spketr.(M+H)+ = 499).
Stupeň D
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-[7V-methyl-(7V-3-methylbutyl)amino]-2tetrahydropyran-4-ylamino)-87/-pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-onu
F
Míchaná směs N-isobutylu, N-methylhydrazidosulfoxidu (95 mg, 0,191 mmol), 4-aminotetrahydropyranu (97 mg, 5 ekv.) a NMP (0,1 ml) se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 80°C. Analýza TLC potvrzuje spotřebování veškerého výchozího sulfoxidu. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, přidá se ethylacetát (35 ml) a voda (25 ml). Vrstvy se oddělí a promyjí vodou (2x 25 ml) a solankou (lx 25 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá. Po přečištění preparativní TLC (eluční soustava: 40% ethylacetát v hexanech) vzniká požadovaná sloučenina jako volný amin (82 mg). Volný amin (82 mg) se absorbuje v dichlormethanu (5 ml) a poté se přidá 1M kyselina chlorovodíková v diethyletheru (0,2 ml, 1,2 ekv.). Vzniklá směs se po dobu 5 minut míchá a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50°C. Po vakuovém vysušení (56°C, 24 hodin) vzniká požadovaná sloučenina (60 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 460) ve formě šedobílého práškového produktu.
• · · ·
144 • · · · · · · · · ···
·. ······ · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · ·· ·
Příklad 92
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-A7A-dimethylamino-2-(tetrahydropyran-4ylamino)-8H-pyrido[2,3-<Xyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-8-7V,V-dimethylamino-877pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu
Hydrazidosulfid (1,5 g, 3,64 mmol) se absorbuje v methanolu (200 ml), načež se přidá kyselina octová (60 ml), 37% formaldehyd (aq) (0,5 ml, 4 ekv.) a kyanborhydrid sodný (458 mg, 2 ekv.). Vzniklá směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Následujícího dne je stále přítomen výchozí sulfid, proto se přidá další dávka 37% formaldehidu (aq) (0,5 ml, 4 ekv.) a reakční směs se při okolní teplotě po dobu dalších 24 hodin míchá. Následující den analýza TLC prokazuje ukončení reakce. Přidá se ethylacetát (300 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a směs se rozdělí. Oddělené vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 150 ml), dokud se nedosáhne mírně zásaditého pH. Reakční směs se promyje solankou (lx 150 ml), oorganická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá za vzniku surového produktu (1,93 g). Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 15% ethylacetát v hexanech) vzniká požadovaná sloučenina ve formě šedobílého pěnovitého produktu (740 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 441, t.t. = 63,0 - 66,0°C).
• · • · · · ··· ····· · · · · 14j · ···· · · · · · · · ···· • · · · ···· ···· · ····· · · ·
Stupeň B
Příprava 2-benzylsulfinyl-6-(2,4-difIuorfenoxy)-8-A/A-dimethylamino-8//pyrido[2,3-V]pyrimidin-7-onu
K míchané směsi sulfidu (725 mg, 1,65 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidává roztok oxonu (1,01 g, 1 ekv.) ve vodě (20 ml). Vzniklá směs se po dobu 6 hodin za stálého míchání zahřeje na okolní teplotu. Přidá se ethylacetát (100 ml) a směs se promyje vodou (3x 50 ml) a solankou (lx 50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého pěnovitého produktu (727 mg, hmotn. spketr.(M+H)+ = 457, t.t. = 80,5 89,9°C).
Stupeň C
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-7V,V-dimethylamino-2-(tetrahydropyran-4ylamino)-8/7-pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7-onu
o • · · ·
14A ♦ · * * · ♦·* · ···
Ι'Ο · ······ · ··· ····· • · · · · · · · ···· · ·· · ·· ·· ·
Míchaná směs sulfoxidu (308 mg, 0,675 mmol), 4-aminotetrahydropyranu (205 mg, 3 ekv.) a NMP (0,3 ml) se po dobu 30 minut zahřívá na teplotu 80°C. Analýza TLC potvrzuje ukončení reakce. Přidá se ethylacetát (35 ml) a voda (25 ml). Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou (2x 25 ml) a solankou (lx 25 ml). Ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje, zahustí a přečerpá za vzniku surového produktu (571 mg). Po přečištění preparativní TLC (eluční soustava: 70% ethylacetát v hexanech) vzniká požadovaná sloučenina jako volný amin (185 mg). Volný amin se absorbuje v dichlormethanu (20 ml) a poté se přidá 1M kyselina chlorovodíková v diethyletheru (1,2 ekv, 0,5 ml). Vzniklá směs se po dobu 5 minut míchá a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50°C. Po vakuovém vysušení (56°C, 24 hodin) vzniká požadovaná sloučenina (195 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 418, t.t. = 126,4 - 131,0°C) ve formě šedobílého práškového produktu.
Příklad 93
Příprava 6-(2,4-difluorfenylamino)-2-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)-8methyl-877-pyrido[2,3-í/]pyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava benzylesteru kyseliny (2,4-difluorfenyl)karbamové
Do 10% roztoku hydroxidu sodného (76 ml) se převede 2,4-difluoranilin (5,06 ml, 49,6 mmol). Směs se ochladí na ledové lázni a přidá se
147 • · · · · · *·· • •fc · ···« · ··· • ···· fc · · · · · ····· • · ·· ···· ···· · ····· ·· « benzylchlorformát (7,85 ml, 55 mmol). Směs se po dobu 2 hodin míchá, načež se produkt přefiltruje, promíchá s hexanem a vysuší. Výtěžek 9,4 g.
Stupeň B
Příprava methylesteru kyseliny [benzyloxykarbonyl-(2,4-difluorfenyl)amino]octové
CBZ-chráněný anilin (7,89 g, 30 mmol) se rozpustí v l-methyl-2pyrrolidinonu (NMP) a směs se ochladí na ledové lázni na teplotu 0°C. K roztoku se přidá hydrid sodný (1,3 g 60% olejové disperze, 32,5 mmol). Směs se po dobu 30 minut míchá, načež se přidá methylbromacetát (3,0 ml, 31 mmol). Roztok se zahřeje na okolní teplotu a míchá po dobu 12 hodin. Směs se převe do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje vodou (5x), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří do sucha. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 80/20) za vzniku požadovaného produktu. Výtěžek
8,2 g.
Stupeň C
Příprava benzylesteru kyseliny (2,4-difluorfenyl)-(8-methyl-2-methylsulfanyl-7oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-<7]pyrimidin-6-yl)karbamové
F
K roztoku aldehydu (1,69 g, 10 mmol) v NMP a CBZ-chráněného anilinu (3,5 g, 10,5 mmol) se přidá uhličitan draselný (2,0 g, 14,5 mmol) a směs se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 120°C, načež se ochladí na okolní teplotu a převede do vody. Směs se dále extrahuje ethylacetátem, promyje vodou (5x), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří do sucha. Produkt se přečistí sloupcovouz chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 75/25). Výtěžek 1,9 g, hmotn. spektr. (M+H)+ = 469.
Stupeň D
Příprava benzylesteru kyseliny (2,4-difluorfenyl)-(8-methyl-2-methylsulfonyl-7oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-6-yl)karbamové
K roztoku sulfidu (8,5 g, 18 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (9,0 g, cca 75%, 39 mmol) a směs se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Reakční roztok se promyje 10% roztokem siřičatu sodného, poté 3x 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří do sucha. Surový produkt se po dobu 1 hodiny míchá s ethyletherem (100 ml) a poté se přefiltruje a vysuší. Výtěžek 7,9 g.
Stupeň E
Příprava benzylesteru kyseliny (2,4-difluorfenyl)-[2-(2-hydroxy-l,ldimethylethylamino)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6yljkarbamové
Roztok sulfonu (0,5 g, 1 mmol), 2-amino-2-methyl-l-propanolu (0,5 g,
5,5 mmol) a 0,5 ml NMP se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80°C, načež se ochladí na okolní teplotu. Přidá se methanol (2 ml) a voda (4 ml), směs se míchá po dobu 1 hodiny a přefiltruje se za vzniku pevného produktu. Výtěžek 450 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 510.
Stupeň F
Příprava 6-(2,4-difluorfenylamino)-2-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethylamino)-8methyl-8//-pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-onu
K CBZ-chráněnému aminu (450 mg, 0,8 mmol), rozpuštěnému v ethanolu (20 ml) se přidá 5% palladium na uhlí (50 mg) a směs se po dobu 12 hodin při atmosferickém tlaku hydrogenuje. Směs se přefiltruje přes celitovou vložku, odpaří do sucha, suspenduje v methanolu, okyselí kyselinou chlorovodíkovou (l,0M/Et2O, 1 ekv.), míchá po dobu 20 minut a odpaří za sníženého tlaku. Po dobu 2 hodin se vzniklá směs míchá se směsí Et2O/methanol, načež se přefiltruje za vzniku soli kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek 140 mg, t.t. = 216 - 217,9°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 376.
Příklad 94
Příprava 6-[(2,4-difluorfenyl)-methylamino]-8-methyl-2-(tetrahydropyran-4ylamino)-8/7-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu
Stupeň A
Příprava methylesteru kyseliny [(2,4-dichlorfenyl)methy lamino] octové
Ke směsi 2,4-difluor-N-methylanilínu (Avacado Research Chemical, Heysham, GB) (1,43 g, 10 mmol) vNMP a uhličitanu draselného se přidá bromacetát (0,945 ml, 10 mmol), vzniklá směs se míchá po dobu 24 hodin, převede se do vody a extrahuje ethylacetátem (3x 50 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (6x), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za vzniku olej ovitého produktu. Výtěžek 2,0 g.
Stupeň B
Příprava 6-[(2,4-difluorfenyl)methylamino]-8-methyl-2-methylsulfanyl-877pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7-onu
Směs 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (915 mg, 5 mmol) a anilinu (1,1 g, 5,1 mmol) a uhličitanu draselného (1,5 g, 10,8 mmol)
151 v 10 ml NMP se zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 120°C, načež se ochladí na okolní teplotu a převede do 100 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x, 100 ml), organická vrstva promyje vodou (6x), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl se po dobu 1 hodiny míchá s etherem (50 ml), načež se přefiltruje za vzniku pevného produktu. Výtěžek 1,07 g, hmotn. spektr. (M+H)+ = 349.
Stupen C
Příprava 6-[(2,4-difluorfenyl)methylamino]-8-methyl-2-methylsulfonyl-877 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu
Sulfid (1,0 g, 2,8 mmol) se rozpustí v 25 ml dichlormethanu a přidá se k němu kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 1,4 g, 6,2 mmol). Vzniklý roztok se po dobu 6 hodin míchá při okolní teplotě, načež se promyje vodným roztokem siřičitanu sodného (2x, 10 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x, 10 ml). Organický roztok se poté vysuší (síran hořečnatý) a odpaří na pevný zbytek, který se promíchá s etherem (25 ml), přefiltruje a vysuší za vzniku sulfonu ve formě pevného produktu. Výtěžek 870 mg, hmotn. spektr. (M+H)+ = 381.
Stupeň D
Příprava 6-[(2,4-difluorfenyl)methylamino]-8-methyl-2-(tetrahydropyran-4ylamino)-8/í-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu • · · » » · • · · • ···« * ·
I » · · · • · · · • · ···«
152
• ·
Směs sulfonu (0,4 g, 1,05 mmol) a 4-aminotetrahydropyranu (0,35 g, 3,47 mmol) a 0,3 ml NMP se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80°C, načež se ochladí na okolní teplotu, přidá se 1,0 ml methanolu a 2,0 ml vody. Směs se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě a poté se přefiltruje, promyje vodou a vysuší za vzniku pevného produktu. Tento produkt se suspenduje v methanolu a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1,0 MZEt2O, 1 ekv.) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Organické rozpouštědlo se odpaří, pevný podíl po dobu 1 hodiny míchá se směsí methanol/Et2O a přefiltruje za vzniku soli kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek 0,358 g, t.t. = 197 - 198,5°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 402.
Příklad 95
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-ethyl-2-(tetrahydro-2//-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
Stupeň A
Příprava ethyl-4-ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu
K roztoku 25 g (107 mmol) ethyl-4-chlor-2-methylthio-5pyrimidinkarboxylátu v 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 47 ml (337 mmol) a 43 ml 70% ethylaminového roztoku (668 mmol). Směs se po dobu 4 hodin míchá při okolní teplotě, načež se odpaří do sucha. Tato sloučenina se rozpustí ·· · ve směsi ethylacetát/voda, promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří do sucha za vzniku pevného produktu. Výtěžek 24,1 g.
Stupeň B
Příprava 4-ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanolu
Roztok ethyl-4-ethylamino-2-methylthiopyrimidinkarboxylátu (24,1 g, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se na ledové lázni ochladí na teplotu 0°C. K tomuto roztoku se po dobu 1 hodiny v malých dávkách přidává hydrid lithno-hlinitý (4,3 g, 113 mmol). Po 1 hodině se pomalu přidá voda (4,3 ml), roztok hydroxidu sodného (4,3 ml, 15%) a voda (13 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek 2x promyje 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se odpaří za sníženého talku a pevný podíál míchá s 150 ml Et2O, přefiltruje a vysuší. Výtěžek 19,1 g.
Stupeň C
Příprava 4-ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5 -karboxaldehy du
Ό—H
H • 9 9 ·
• · · ·
154 • 9
9 9 • 999
999 99 9
K roztoku 4-ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanolu (19,1 g, 96 mmol) v 1000 ml dichlormethanu se přidá 87 g oxidu manganičitého. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 20 hodin a přefiltruje přes celitovou vložku. Pevný podíl se 2x promyje 100 ml dichlormethanu. Sloučený filtrát a zbytky po promývání se odpaří za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu. Výtěžek
12,8 g.
Stupeň D
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-ethyl~2-(methylthio)pyrido[2,3-£/]pyrimidin7(8/7)-onu
Ke směsi 4-ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (5,0 g,
25,5 mmol) a fenoxyacetátu (6,0 g, 29,7 mmol) v 50 ml NMP se přidá uhličtan draselný (6,0 g, 43,4 mmol) a směs se zahřeje na teplotu 120°C. Po dvou hodinách se přidá 1,5 g esteru a směs se znovu zahřívá po dobu dvou hodin. Poté se přidá dalších 1,5 esteru a 2,0 g uhličitanu draselného a po dvou hodinách se reakční směs ochladí na okolní teplotu, načež se převede do vody (300 ml) a míchá po dobu dvou hodin. Po přefiltrování, promytí ethyletherem a vysušení vzniká požadovaný produkt. Výtěžek 8,7 g, t.t. = 122 - 127,9°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 350.
Stupeň E
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-ethyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(877)-onu
Sulfid (8,7 g, 24,9 mmol) se rozpustí v 100 ml dichlormethanu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 11,5 g, 50 mmol). Směs se po dobu 8 hodin míchá při okolní teplotě, načež se promyje roztokem siřičitanu sodného (2x, 75 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x, 75 ml). Organický roztok se poté vysuší (síran hořeěnatý) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu jedné hodiny míchá s etherem a poté přefiltruje za vzniku sulfonu ve formě bíloho pevného produktu. Výtěžek 6,9 g, t.t. = 128- 129,1°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 381.
Stupeň F
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-ethyl-2-(tetrahydro-2/7-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-ť7]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu (6,0 g, 15,7 mmol), 4-aminotetrahydropyranu (5,0 g, 49,5 mmol) a NMP (6,0 ml) se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80°C, načež se ochladí na okolní teplotu, přidá se methanol (12 ml) a voda (24 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Suspenze se přefiltruje, promyje vodou a vysuší. Pevný podíl se suspenzuje v methanolu (60 ml), přidá se kyselina chlorovodíková (1,0 M/Et2O, 1 ekv.), směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté odpaří. Pevný podíl se po dobu 1 hodiny míchá se směsí methanol/Et2O, načež se • 9 9999
156 *
• · 9
9 9 9
99999
9 9
9 9 přefiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek 5,9 g, t.t. = 199,1 - 205,9°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 403.
Příklad 96
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-ethyl-2-(3-hydroxytetrahydropyran-4-ylamino) pyrido[2,3-č/]pyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu (příprava viz příklad 95) (0,50 g, 1,31 mmol) a trans-4amino-3-hydroxytetetrahydropyranu (0,23 g, 1,97 mmol) (příprava viz (a) Marquis, Robert W. a kol., J.Med. Chem., 2001, 44(5), str. 725-736; (b) Gribble Andrew D. a kol., MPP PCT, 1998, str. 74; (c) Mochalin, V.B. a kol., Zh.Org.Khim., 1971, 7(4), str. 825-828) v 2 ml methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 100°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ethylacetát (15 ml) a organický roztok se promyje vodou (3x, 15 ml), solankou a poté vysuší (síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a po zpracování sloupcovou chromatografií (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 97/3) vzniká 120 mg požadované sloučeniny (t.t. = 174,9 - 176,3°C, hmotn. spektr. (M+H) = 419).
Příklad 97
Příprava 6-(2,4-difhiorfenoxy)-2-(3-hydroxy-l,3-dimethylbutylamino)-8methyl-8//-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu « __ ··· ····· « · « «
157 · ···· · · · · · · · ···· • · » · 9 9 9 9
9999 9 99 999 ·· 9
Stupeň A
Příprava 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onoximu
Směs 4-hydroxy-4-methyl-2-pentanonu (10,0 g, 85,7 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (22,17 g, 343 mmol) v 90 ml vody se intenzivně míchá při okolní teplotě. K tomuto roztoku se po dobu jedné hodiny pomalu přidává pevný hydrogenuhličitan sodný (26,8 g, 343 mmol). Po třech hodinách se reakční směs extrahuje ethylacetátem (3x, 100 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny ve formě olejovitého produktu. Výtěžek 11,2 g.
Stupeň B
Příprava 4-amino-2-methylpentan-2-olu
H'
Xx
Oxim (11,2 g, 85 mmol) se rozpustí v 150 ml ethanolu, k roztoku se přidá suspenze 20 ml 50% Raneyova niklového katalyzátoru ve vodě a směs se převede do Parrova přístroje. Po 6 hodinách se reakční směs přefiltruje přes celitovou vložku a odpaří za vzniku aminu ve formě olejovitého produktu. Výtěžek 9,9 g.
Stupeň C
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3-hydroxy-1,3-dimethylbutylamino)-8methyl-8//-pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-onu
·· 4···
4·· 4 4 4 444
Směs sulfonu (1,0 g, 2,7 mmol), 4-amino-2-hydroxy-2-methylpentanu (1,0 g, 8,5 mmol) a 1,0 ml NMP se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Reakční směs se ochladí, převede do vody, extrahuje ethylacetátem (3x, 75 ml), promyje vodou (6x, 75 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) za vzniku čistého produktu. Pevný podíl se suspenduje v methanolu, okyselí kyselinou chlorovodíkovou (Et2O/HCl, Ι,ΟΜ, 1 ekv.), míchá po dobu 30 minut a poté odpaří. Pevný podíl se míchá po dobu 1 hodiny ve směsi methanol/ether, načež se přefiltruje a vysuší za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek 818 mg, t.t. 158,9 - 161°C, hmotn. spektr. (M+H)+ = 405.
Výše uvedeným postupem a rozpuštěním aminoalkoholu ve stupni B před jeho použitím ve stupni C mohou být rovněž připraveny následující sloučeniny: 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3-hydroxy-l(S),3-dimethylbutylamino)-8-methyl-877pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a
6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3-hydroxy-l(R),3-dimethylbutylamino)-8-methyl-8/7pyrido[2,3-č/]pyrimidin-7-on.
Příklad 98
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(3-hydroxytetrahydropyran-4ylamino)pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7(8//)-onu
o
159
4« 4 *4 4444 4 4 ♦· · • 4 · 4 4 4 4 4 4 *44 4 4 444 4 4 4 4
4444 4 4 4 4 4 4 4 4444
4 44 4444
4444 4 44 4 ·» 4 44 4
Směs sulfonu 5 (0,70 g, 1,4 mmol) a trans-4-amino-3hydroxytetetrahydropyranu (0,33 g, 2,85 mmol) (příprava viz (a) Marquis, Robert W. a kol., J.Med. Chem., 2001, 44(5), str. 725-736; (b) Gribble Andrew D. a kol., MPP PCT, 1998, str. 74; (c) Mochalin, V.B. a kol., Zh.Org.Khim., 1971, 7(4), str. 825-828) v 2 ml methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 100°C. Reakční směs se ochladí, přidá se ethylacetát (15 ml) a organický roztok se promyje vodou (3x, 30 ml) a poté vysuší (síran hořeěnatý). Po odpaření rozpouštědla a po zpracování chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5) vzniká 0,25 g produktu. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (l,0M/Et?O, 1,2 ekv.) vzniká sůl, která se přefiltruje a vysuší za vzniku 185 mg požadované sloučeniny, (t.t. - 226,4 227,7°C, hmotn. spektr. (M+H) = 405).
Příklad 99
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(5-hydroxypyrazol-3-yl)amino]-8-methylpyrido[2,3-J]pyrimidin-7(877)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,142 mmol) a 3-amino-5-hydroxypyrazolu (0,017 g, 0,0172 mmol) v 1,0 ml DMF se po dobu 42 hodin zahřívá na teplotu 65°C, načež se ochladí. Po odpaření rozpouštědel vzniká pevnýá podíl, který se chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml/1 g dichlormethan až 4% MeOH/dichlormethan) a MS/HPLC (0,0013 g, hmotn.spektr. M+l = 369).
• · ttt » · · · ·
160
Příklad 100
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-[(pyrimidin-2-ylmethyl)amino]-8-methylpyrido [2,3-č/lpyrimidin-7(8//)-onu
Směs sulfonu 2 (0,05 g, 0,142 mmol) a 4-(aminomethyl)pyridinu (0,019 g, 0,0172 mmol) v 1,0 ml DMF se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Ochlazená reakční směs se zředí 2 ml vody a 2 ml ethylacetátu a rozdělí mezi 2 fáze. Ethylacetátová fáze se přefiltruje přes vložku 0,5 g síranu hořečnatého, odpaří a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 2% MeOH/dichlormethan) a MS/HPLC (0,0068 g, hmotn.spektr. M+l = 378).
Příklad 101
Příprava 2-{[(l,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-6-(2-fluorfenoxy)8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8/7)-onu
• · · · · · ··· · · · ··· t ··· ····· · · · ·
Ιοί · ···· · · · · · · · ···· • · ·· · · · · ···· · ·» ··· € · · (l,5-Dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)methylamin HC1 · H20 (0,031 g, 0,172 mmol) reaguje s 0,0172 ml 1M KOH/MeOH a směs se odpaří. Amin se smíchá se sulfonem 2 (0,05 g, 0,142 mmol) v 1,0 ml DMF a směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Ochlazená reakční směs se zředí 2 ml vody a 2 ml ethylacetátu a rozdělí mezi 2 fáze. Ethylacetátová fáze se přefiltruje přes vložku 0,5 g síranu hořečnatého, odpaří a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 2% MeOH/dichlormethan) (0,005 g, hmotn.spektr. M+l = 395).
Příklad 102
Příprava 2-{[(1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-y!)methyl]amino}-6-(2-fluorfenoxy)8-methylpyrido[2,3-<7]pyrimidin-7(8//)-onu
(l,3-Dimethyl-177-pyrazol-4-yl)methylamin 1,8 FICI · 1,5 H2O (0,037 g, 0,172 mmol) reaguje s 0,0172 ml 1M KOH/MeOH a směs se odpaří. Volný amin se smíchá se sulfonem 2 (0,05 g, 0,142 mmol) v 1,0 ml DMF a směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Ochlazená reakční směs se zředí 2 ml vody a 2 ml ethylacetátu a rozdělí mezi 2 fáze. Ethylacetátová fáze se přefiltruje přes vložku 0,5 g síranu hořečnatého, odpaří a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 2% MeOH/dichlormethan) (0,0266 g, hmotn.spektr. M+l = 395).
··· ······ · · · ··· ··· ··· • · · · · · · · · ···
162 '· ···· · · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · ·
Příklad 103
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-2-{[(3-methylisoxazol-5-yl)methyl]amino}-8methylpyrido[2,3-í/]pyrimidin-7(8//)-onu
(3-Methylisoxazol-5-yl)methylamin HC1 (0,026 g, 0,172 mmol) reaguje s 0,0172 ml 1M KOH/MeOH a směs se odpaří. Volný amin se smíchá se sulfonem 2 (0,05 g, 0,142 mmol) v 1,0 ml DMF a směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Ochlazená reakční směs se zředí 2 ml vody a 2 ml ethylacetátu a rozdělí mezi 2 fáze. Ethylacetátová fáze se přefiltruje přes vložku 0,5 g síranu hořečnatého, odpaří a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 2% MeOH/dichlormethan) (0,0094 g, hmotn.spektr. M+l = 382).
Příklad 104
Příprava 2- {[ 1 -(hydroxymethyl)cyklohexyl]amino} -6-(2-methylbenzyl)-8methylpyrido[2,3-t/]pyrimidin-7(8J7)-onu
Směs sulfonu (příprava obdobná přípravě sulfonu 8) (0,05 g, 0,146 mmol) a (l-aminocyklohexyl)methanolu (0,038 g, 0,291 mmol) v 2 ml trichlormethanu se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Ochlazená reakční směs se odpaří • · ·
163 · ···· · · · · · · ····· > φ · ···· φφφφ · »···« * · * a přidá se 1 ml methanolu. Vzniklá sraženina se jímá a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 4% MeOH/dichlormethan) a MS/HPLC (0,0249 g, hmotn.spektr. M+l = 393).
Příklad 105
Příprava 2- {[ 1 -(hydroxymethyl)cyklopentyl] amino} -6-(2-methylbenzy l)-8methylpyrido [2,3 - YJpy rimidin-7(8/-/)-onu
Směs sulfonu (příprava obdobná přípravě sulfonu 8) (0,05 g, 0,146 mmol) a (l-aminocyklopentyl)methanolu (0,033 g, 0,291 mmol) v 2 ml trichlormethanu se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Ochlazená reakční směs se odpaří a přidá se 1 ml methanolu. Vzniklá sraženina se jímá a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 4% MeOH/dichlormethan) a MS/HPLC (0,0155 g, hmotn.spektr. M+l = 379).
Příklad 106
Příprava 6-benzy 1-2- {[ 1 -(hydroxymethyl)cyklopentyl] amino } -8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8/7)-onu
HO
• · · ······ · · · ··· ··· · · · · · * · · ··· ® · · ·
164 ♦····♦· ® ♦·· ··♦·· • · ·· · · · · •·«· · ·· ··· ·· *
Směs sulfonu (příprava obdobná přípravě sulfonu 8) (0,05 g, 0,152 mmol) a (l-aminocyklopentyl)methanolu (0,033 g, 0,291 mmol) v 1 ml trichlormethanu se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Přidá se 0,020 g (1aminocyklopentyl)methanolu a směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu 65°C. Ochlazená reakční směs se odpaří a přidá se 1 ml methanolu. Vzniklá sraženina se jímá a chromatograficky přečistí (trubice Supelco Supelclean™ LC-Si SPE, 6 ml (1 g) dichlormethan až 1% MeOH/dichlormethan) a MS/HPLC (0,0345 g, hmotn.spektr. M+l = 365).
Příklad 107
Příprava V-[6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-4a, 7,8,8a-tetrahydropyrido[2,3-ďIpyrimidin-2-yl]-jV-(tetrahydropyran-4-y])acetamidu
Směs 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-onu (příklad 23) (1,0 g, 2,57 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (0,498 g, 0,67 ml, 3,86 mmol) v acetandydridu (1,42 g, 1,02 ml, 13,9 mmol) se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 123 - 127°C. Těkavé složky se při teplotě 60°C odpaří za vzniku hustého pevného podílu, který se při teplotě 67 - 70°C rozpustí v 4ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se při udržování teploty 53 - 55°C přidá 5 ml hexanu. Směs se ochlazuje na okolní teplotu po dobu 18 hodin. Vzniklý pevný produkt se přefiltruje a promyje 3x 3 ml směsi aceton/hexan (1/2). Propláchnutý pevný produkt se suspenduje v 5 ml hexanu a po dobu 45 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na okolní teplotu se suspenze přefiltruje a pevný podíl promyje • · • · · · • -» • · « · ♦ · · * · • · · · ···· * ··« · ···· · · · ♦♦· ····· 1UJ · · ······ «··· · · · ·· » ·· · hexanem a vakuově vysuší (0,903 g, hmotn.spektr. M+l =431, t.t. = 185,3 186,9°C).
Příklad 108
Příprava ethyl-4-{[6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-karboxylátu
Směs sulfonu 2 (1,0 g, 2,86 mmol) a ethyl-4-amino-lpiperidinkarboxylátu (0,98 ml, 5,73 mmol) v 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 120°C a poté se převede do vody (200 ml) a míchá po dobu 1 hodiny při okolní teplotě. Po přefiltrování a vysušení vzniká v
volný amin. Část tohoto produktu (0,050 g, 0,113 mmol) se rozpustí v methanolu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.). Po izolaci pevného produktu filtrací, propláchnutí etherem a vysušení vzniká 0,038 g požadované sloučeniny jako soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 171,2 183,5°C).
Příklad 109
Příprava 6-(2-fhiorfenoxy)-8-methyl--2- {[(1 -benzylsulfonyl)piperidin-4yl] amino} pyrido[2,3-c/]pyrimidin-7(8//)-onu
Stupeň A
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(4-piperidylamino)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8/7)-onu
CH,
Směs volné báze ethyl-4- {[6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8hydropyrido-[2,3-č/Jpyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-karboxylátu (0,500 g, 1,13 mmol) a jódtrimethylsilanu (0,32 ml, 2,27 mmol) v 5 ml dichlormethanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se přidá další jodtrimethylsilan (0,32 ml, 2,27 mmol) reakční směs se po dobu 3 dnů míchá při okolní teplotě. Reakční směs se zředí methanolem a odpaří, pevný podíl se absorbuje v methanolovém roztoku methoxidu sodného (0,5M, 9,1 ml) a znovu odpaří. Vzniklé pevné produkty se promyjí dichlormethanem a vakuově vysuší za vzniku 540 ml požadovaného volného aminopiperidinu.
Stupeň B
Příprava 6-(2-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[(1 -benzy lsulfonyl)piperidin-4yl]amino}pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7(8//)-onu
Směs aminopiperidinu (0,125 g, 0,338 mmol), uhličitanu sodného (0,072 g, 0,677 mmol) a benzensulonylchloridu (0,052 ml, 0,406 mmol) v 4 ml dichlormethanu se po dobu 4 dnů míchá při okolní teplotě. Reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol/NHaOH, 95/4/1). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu (0,040 g, 0,078 mmol), který se • ·
167 rozpustí v ethylacetátu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.). Po izolaci pevného produktu filtrací, propláchnutí etherem a vysušení vzniká 0,032 g požadovaného produktu jako soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 130,0 - 135,0°C).
Příklad 110
Příprava 6-(2-ethoxy-4-fluorfenoxy)-8-methy 1-2- {[(1 -benzylsulfony 1)p iperidin-4-yl] amino } pyrido [2,3 -d]pyrimidin-7(8//)-onu
Stupeň A
Příprava 6-(2-ethoxy-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(4-piperidylamino)pyrido[2,3</]pyrimidin-7(8/7)-onu
Směs ethyl-4- {[6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-hydropyrido[2,3-ť/|pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-karboxylátu (příklad 70, 1,0 g, 2,16 mmol) a hydroxidu draselného (2,43 g, 43,2 mmol) v 20 ml ethanolu se po dobu 17 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá 0,5 ml vody a směs se dále po dobu 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl se absorbuje v 100 ml vody a ochladí na ledové lázni, načež se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (po kapkách). Okyselený vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x) a poté znovu alkalizuje hydroxydem sodným a znovu extrahuje dichlormethanem (2x). Organické extrakty ze zásaditého vodného
168 • · · ♦ · · • · · • · · · · • · • · · » fc • · · ··· ·« · • · · • · · roztoku se sloučí, vysuší (síran hořečnatý) a vakuově vysuší za vzniku aminopiperidinu (hmotn.spektr. M+l = 414,1).
Stupeň B
Příprava 6-(2-ethoxy-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[(1 -benzylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}pyrido[2,3-</Jpyrimidin-7(8//)-onu
v
Část výše uvedeného piperidinu (0,150 g, 0,387 mmol) se absorbuje v 2ml dichlormethanu s uhličitanem sodným (0,082 g, 0,774 mmol) a atoluensulfonylchloridem (0,085 ml, 0,465 mmol) a směs se po dobu 17 hodin míchá při okolní teplotě. Reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluění soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu (0,076 g, 0,140 mmol), který se rozpustí v methanolu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, 1 ekv.). Směs se odpaří za sníženého tlaku a po izolaci pevného produktu, propláchnutí etherem, přefiltrování a vakuovém vysušení vzniká 0,031 g požadované sloučeniny jako soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 134,6 187,3°C).
Příklad 111
Příprava 6-(2-methyl-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2- {[(1 -benzylsulfony 1)piperidin-4-y 1] amino} pyrido [2,3 -</]pyrimidin-7(8/7)-onu
169
9 9
9 9
999« ····
9 999
Stupeň A
Příprava 6-(2-methyl-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8/7)-onu
Ke směsi 4-methylamino-2-methylthiopirimidin-5-karboxaldehydu (příprava jako v příkladu 1) (7,3 g, 39,6 mmol) a methyl-2-methyl-4fluorfenoxyacetátu (příprava jako v příkladu 4, 2-fluorfenol je však nahrazen 2methyl-4-fluorfenolem) (11,8 g, 59,4 mmol) v 80 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá uhličitan draselný (11,0 g, 79,3 mmol). Reakční směs se po dobu 3 dnůl zahřívá na teplotu 120°C, načež se přidá další fenoxyacetát (15,0 g, 75,7 mmol). Po 18 hodin míchání při teplotě 120°C se reakční směs ochladí na okolní teplotu a přidá se voda (1 L). Suspenze se po dobu 2 hodin míchá a poté se extrahuje ethylacetátem (2x). Sloučené extrakty se promyjí vodou (3x) a nasycenou solankou, vysuší (síran hořeěnatý) a vakuově odpaří. Surový pevný produkt (10,1 g) se promyje ethyletherem a ethylacetátem a vakuově vysuší za vzniku
2,3 g čistého sulfidu (hmotn. spektr. M+l = 332).
Stupeň B
Příprava 6-(2-methyl-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[2,3í7]pyrimidin-7(8//)-onu
CH,
o
MeO2S
o
F
9 • · •9 9999 *99 · 9 999 9 999
170 999999» 9 999 99999 1/V « · 99 99»·
9999 9 99 999 99 ·
Sulfid (2,3 g, 6,9 mmol) se rozpustí v 100 ml methylenchloridu a přidá se kyselina 3-chlorperbenzoová (77%, 3,6 g, 20,6 mmol). Směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě, načež se převede do vodného roztoku siřičitanu sodného (10%, 100 ml) a míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Směs se rozdělí, organická vrstva se promyje napůl nysyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x, 100 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Vzniklý pevný produkt se po dobu 1 hodiny míchá s etherem a přefiltruje za vzniku sulfonu.
Stupeň C
Příprava 6-(2-methyl-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-(4-piperidylamino)pyrido[2,3<7]pyrimidin-7(8/7)-onu
Piperidinethylkarboxylát (příprava ze sulfonu popsaného ve stupni B a ethyl-4-amino-l-piperidinkarboxylátu obdobným postupem jako v příkladu 70) se izoluje jako sůl kyseliny chlorovodíkové (t.t. 184,0 - 210,3°C). 1,03 g tohoto ethylkarbamátu (2,26 mmol) a hydroxyd draselný (4,81 g, 85,7 mmol) v 60 ml ethanolu se po dobu 3 dnů zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vakuově odpaří. Pevný podíl se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (2M), extrahuje dichlormethanem (2x), ochladí na ledové lázni a realkalizuje pevným hydroxydem sodným. Vzniklá olejovitá sraženina se dekantuje a promyje methanolem a dichlormethanem, vysuší s hličitanme sodným a odpaří ve vakuu za vzniku 0,550 g požadovaného piperidinu.
171 ·· · ♦*···· »« ♦ · « · ♦ · · • · · · · ··· · • MM · · · · * · • · · · · · ···· · ·· ··· ·· « * • · · • ·· ♦ · • ·
Stupeň D
Příprava 6-(2-methyl-4-fluorfenoxy)-8-methyl-2-{ [(1-benzylsulfonyl)piperidin-4-y 1] amino } pyrido[2,3 -J]pyrimidin-7 (8//)-onu
Směs piperidinu (0,125 g, 0,326 mmol), uhličitanu sodného (0,069 g, 0,652 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,050 ml, 0,391 mmol) v 2 ml dichlormethanu se po dobu 5 dnů míchá při okolní teplotě, načež se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 95/5). Frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku volného aminu. Tento volný amin (0,185 g, 0,353 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (1-2 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková v etheru (1M, lekv.). Izolací pevného produktu filtrací, propláchnutím etherem a vakuovým vysušením vzniká 0,156 g soli kyseliny chlorovodíkové (t.t. = 115,2 - 122,9°C).
Příklad 112
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(/vrl-(methylsulfonyl)-1,3diaminopentan)pyrido [2,3 -cf]pyrimidin-7(8H)-onu
Stupeň A
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(A1 -(karbobenzyloxy)-1,3diaminopentan)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-onu
172 ·♦ ·· • « • ·· « « • * · · · · • · · » » ··· ·
N‘
O
Sulfon 5 (0,47 g, 6,4 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu, ke kterému se přidá N1-(karbobenzyloxy)-l,3-diaminopentan (Org.Prep.and Proceed.Int., 30(3), str. 339 - 348, 1998) (1,52 g, 6,4 mmol) a směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 23 °C. Po vakuovém zahuštění vzniká surový olej ovitý produkt, který se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje solankou a vysuší (síran hořečnatý). Po přefiltrování a zahuštění vzniká surový olej ovitý produkt, který se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku 0,657 g 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(A''1(karbobenzyloxy)-1,3 -diaminopentan)pyrido [2,3-<7]pyrimidin-7(87/)-onu (hmotn. spektr. M+l = 524).
Stupeň B
Příprava 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(7V1-(methylsulfonyl)-1,3 diaminopentan)pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7(8//)-onu
F
O
F • 9 • 9 9
9999
173
9 ·9 9999
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9
9999 99 9 9 9 9 • · « · »99·
9999 9 99 999 99 ·
K tetrahydroíuranovému roztoku 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-mcthy 1-2-(/71 (karbobenzyloxy)-1,3-diaminopentan)pyrido[2,3-í/]pyrimidin-7(877)-onu (0,65 g, 1,2 mmol) se přidá 10% palladium na uhlí (0,13 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 4 hodin při teplotě 23 °C. Po přefiltrování a vakuovém zahuštění se pevný podíl rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na teplotu -10°C, přidá se pyridin (5 ml, 62 mmol) a methansulfonyichlorid (0,070 ml, 0,86 mmol). Směs se míchá, vakuově zahustí a zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 1% methanol v dichlormethanu) za vzniku 0,121 g 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-methyl-2-(/V1methylsulfonyl)-1,3-diaminopentan)pyrido[2,3-J]pyrimidin-7(8/7)-onu, který se rozpustí v bezvodém etheru a převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (hmotn. spektr. M+l = 468, t.t. = 178,6 - 181,2°C).
Příklad 113
Příprava 4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-karbaldehydu
hco2ch3
Kř-BuO
THF i
II s
X
HjN NH2
NaOCHa
EtOH
| SH N^N | ch3i | Sx N^N |
| K2CO3 aceton | ||
| CHO | CHO | |
| III | IV |
Příprava draselé soli 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrilu (II)
K míchanému roztoku 3,3-diethoxypropan-nitrilu (1,283,80 g, 1,98 mol) a methylformátu (148,80 g, 2,48 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,1 L) se při teplotě 10°C přidá 1,0 M terc.butoxid draselný v tetrahydrofuranu (2,2 L, 2,2 mol). Teplota se v průběhu 45-minutového přidáváníudržuje v rozmezí od 10°C do 15°C. Vzniklá suspenze se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě, načež se přidá hexan (400 ml) a směs se dále míchá 20 minut. Suspenze se přefiltruje a filtrační koláč promyje směsí hexany/THF (1/1) a přes noc vysuší při teplotě • 9
9 9
174
9 • 9 9
9 9
9999
9· 9999 99
9 9 9
9 999 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
99· 99 · • 9 99 ·
60°C ve vakuové sušárně. Vzniká světle hnědý práškový produkt při výtěžku
302,5 g (73,0 %). ^-Nukleární magnetickorezonanění spektrum (CD3OD) odpovídá požadované struktuře II.
Příprava 4-amino-2-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu (III)
Suspenze thiomočoviny (92,8 g, 1,22 mol) vethanolu (90 ml) se za intenzivního míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při udržování refluxních podmínek se v 5 alikvótních částech po dobu 10 minut k této suspenzi se přidává suspenze 3,3-diethoxy-2-formylpropionitrilu-draselné soli II (222,20 g, 1,06 mol) v 25% směsi methoxidu sodného v methanolu (85,5 ml, 0,37 mol) a ethanol (285 ml) (suspenze může být případně zahřáta na teplotu 50°C za vzniku homogenního roztoku). Pro usnadnění míchání se znovu přidá ethanol (150 ml). Hustá suspenze se po přidání stává světle žlutou a po dobu 1 hodiny se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté ochladí a poté odpaří do sucha na rotační odpařovačce. Pevný podíl se rozpustí ve vodě (940 ml). Surový produkt se vysráží z roztoku přidáním 30% kyseliny octové (280 ml) a izoluje se filtrací za použití skleněné filtrační nálevky. Filtrační koláč se promyje vodou (800 ml). Po přečišťování roztíráním v horké vodě (1 L) (30 minut), po ochlazení, přefiltrování a vysušení ve vakuové sušičce (přes noc, 60 °C) vzniká 118,9 g (72,3 %) požadované sloučeniny ve formě světle žlutého pevného produktu (následné přípravy prokázaly, že roztírání není nezbytné). Vysokorychlostní kapalinová chromatografie zajistila čistotu 98,67 %. 'ilNukleámí magnetickorezonanění spektrum (DMSO-d6) odpovídá požadované struktuře III.
9999 ·
Příprava 4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-karbaldehydu (IV)
K roztoku 4-amino-2-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu III (100,00 g, 644,4 mmol) a uhličitanu draselného (178,10 g, 1,29 mol) v acetonu (1,5 L) se po kapkách za mírného ochlazování přidává po dobu 20 minut jódmetan (128,10 g, 902,2 mmol). Směs se po dobu 3 dnů míchá při okolní teplotě. Chromatografie na tenké vrstvě prokazuje přítomnost sloučeniny III, proto se znovu přidá jódmethan (8 ml) a směs se přes noc míchá. Chromatografie na tenké vrstvě znovu prokazuje přítomnost sloučeniny III, proto se znovu přidá jódmethan (8 ml) a směs se míchá po dobu 24 hodin. Vysokorychlostní kapalinová chromatografie prokazuje přítomnost 95,9 % S-alkylovaného produktu a 3,7 % sloučeniny III. Reakční směs se odpaří téměř do sucha na rotační odpařovačce. K pevnému podílu se přidá voda (1 L), produkt se filtračně jímá a promyje vodou (200 ml). Produkt se přes noc vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 60°C a s výtěžkem 103,37 g (94,8 %). Vysokorychlostní kapalinová chromatografie prokazuje přítomnost 95,8 % sloučeniny IV a 4,2 % sloučeniny III.
Příklad 114
V tomto příkladu je popsán in vitro test MAP kináz p38, kterým se testují sloučeniny podle vynálezu.
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na MAP kinázy p38 se zjišťuje měřením přenosu γ-fosfátu z γ-33Ρ-ΑΤΡ na myelinový bazický protein (MBP) p38 kinázou, přičemž se použije mírně modifikovaná metoda popsaná v Ahn a kol., J.Biol.Chem., 266, str. 4220 -4227, 1991.
Fosforylovaná forma rekombinantní p38 MAP kinázy se projevila společně s SEK-1 a MEKK u E. Coli (viz Khokhlatchev a kol., J.Biol. Chem., 272, str. 11057-11062, 1997) a poté byla přečištěna afinitní chromatografií za použití niklové kolony.
• 9 9 99 ···· 99 9
99 999 9*9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
176 * *··· · · · 9 9 9 9 9999
9 99 9999
9999 9 «9999 >9 ·
Fosforylovaná MAP p38 kináza byla zředěna v kinázovém pufru (20 mM kyselina 3-(N-morfolino)propansulfonová; pH 7,2; 25 mM β-glycerolfosfát, 5 mM kyselina ethylenglykol-bis(betaaminoethylether-N,N,N',N'-tetraoctová, 1 mM orthovanadát sodný, 1 mM dithiothreitol, 40 mM chlorid hořečnatý). Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v DMSO nebo byl přidán pouze DMSO (kontrolní vzorek) a vzorky byly na dobu 10 minut inkubovány při teplotě 30°C. Reakce kinázy byla zahájena přidáním směsi substrátů obsahující MBP a γ- PATP. Po další inkubaci po dobu 20 minut při teplotě 30°C byla reakce ukončena přidáním 0,75% kyseliny fosforečné. Fosforylovaný MBP byl poté oddělen od zbývajícího γ-33Ρ-ΑΤΡ, a to za použití fosfocelulózové membrány (Millipore, Bedford, MA, USA) a poté vyhodnocen za použití scintilačního počítače.
Příklad 115
V tomto příkladu je popsán in vitro test MAP kináz p38, kterým se stanovuje inhibice produkce LPS-indukovaného TNF-α v buňkách THP1.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolňování TNF-α byla stanovována za použití mírně upraveného postupu popsaného v Blifeld a kol., Transplantation, 51: str. 498-503, 1991.
(a) Indukce biosyntézy TNF
Buňky THP-1 byly suspendovány v kultivačním prostředí [RPMI (GibcoBRL, Gailthersburg, MD, USA) obsahujícím 15% fetální hovězí sérum, 0,02 mM 2-merkaptoethanol] při koncentraci 2,5 x 106 buněk/mL a poté převedeny na plát s 96 jamkami (0,2 mL v každé jamce). Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a poté zředěny kultivačním médiem tak, že konečná koncentrace DMSO dosáhla hodnoty 5 %. Do každé jamky se přidalo 25 pL testovacího roztoku nebo médium obsahující pouze DMSO (kontrolní vzorek). Buňky se na dobu 30 minut inkubovaly při teplotě 37°C. Do jamek se přidal LPS (Sigma, St.Louis, MO, USA) při konečné koncentraci 0,5 pL/ml a buňky se inkubovaly na další 2 hodiny. Na konci inkubace se odebraly kapaliny nad
177 • 4 4 444444 4« · •44 444 4 4 4
4 4 4 4 444 4 4 4 4 • 4444 4 4 4 444 >444*
4 44 4 4 4 4 •444 4 44 4·· 44 4 sedlinou a množství přítomného TNF-α bylo stanoveno níže uvedeným testem ELISA.
(b) Test ELISA
Množství přítomného lidského TNF-α bylo stanoveno specifickým testem ELISA za použití dvou anti-TNF-α protilátek (2TNF-H12 a 2TNF-H34), popsaným v Reimund, J.M. a kol., GUT, sv.39(5), str. 684-689, 1996.
Do každé z 96 jamek polystyrénového plátu se převedlo 50 pL protilátky 2TNF-H12 v PBS (10 pL/ml) a pláty byly přes noc při teplotě 4°C inkubovány ve zvlhčovači komoře. Pláty se promyly PBS a poté po dobu 1 hodině při okolní teplotě fixovaly 5% odtučněným mlékem v PBS, načež se promyly 0,1% BSA (albumin hovězího séra) v PBS.
Standardy TNF byly připraveny ze zásobního roztoku lidského rekombinantního TNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN). Koncentrace standardů započala na hodnotě 10 ng/ml a poté byly standardy šestkrát postupně polovičně ředěny.
pL výše uvedené kapaliny nad sedlinou, standardů TNF nebo pouze média (kontrolního vzorku) bylo smícháno s 25 pL biotinylované monoklonální protilátky 2TNF-H34 (2 pL/ml v PBS obsahující 0,1 % BSA) a poté přidáno do každé jamky. Vzorky se za mírného protřepávání po dobu 2 hodin při okolní teplotě inkubovaly a poté se třikrát promyly 0,1% BSA v PBS. Do každé jamky se přidalo 50 pL roztoku peroxidáza-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA, USA) obsahujícího 0,416 pg/ml peroxidáza-streptavidinu a 0,1% BSA vPBA. Vzorky se po dobu 1 hodiny inkubovaly při okolní teplotě, načež se čtyřikrát promyly 0,1% BSA v PBS. Do každé jamky se přidalo 50 pL Ofenylendiaminového roztoku (1 pg/ml O-fenylendiaminu a 0,03% peroxid vodíku v 0,2M citrátovém pufru; pH 4,5) a vzorky se na dobu 30 minut inkubovaly v temném prostředí při okolní teplotě. Optická hustota vzorku a srovnávacího vzorku byla odečítána při vlnové délce 450 nm, respektive 650 ·· φ ·»··«►· φφφ • t · φ·· · · φ
178 · · · · · ·φ· · · · φ
1/0 » ΦΦΦ· ΦΦΦ φ · φ · φφφφ φ φ φφ ·φφ· φφ·φ φ φφ φφφ φφ · nm. Hladiny TNF-α byly stanovovány z grafu závislosti optické hustoty při 450 nm na dané koncentraci.
Hodnota IC5o byla definována jako koncentrace testované sloučeniny, při níž došlo k 50% snížení absorbance při vlnové délce 450 nm.
Příklad 116
V tomto příkladu je popsán in vivo test, kterým se stanovuje inhibice produkce LPS-indukováného TNF-a u myší (nebo potkanů).
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolňování TNF-α in vivo byla stanovována za použití mírně upraveného postupu popsaného v Zanetti a kol., J. Immunol., 51: str. 1890, 1992 a Sekut a kol., J. Lab. Clin. Med, 124: str.813,1994.
Samice myší BALB/c o hmotnosti 18 až 21 gramů (Charles River, Hollister, CA, USA) se jeden týden aklimatizovaly. Každé skupině čítající 8 myší byla perorálně podána dávka testovaných sloučenin suspendovaných nebo rozpuštěných ve vodném vehikulu obsahujícím 0,9% chlorid sodný, 0,5% karboxymethylcelulózu sodnou, 0,4% polysorbát 80, 0,9% benzylalkohol (CMC vehikulum) nebo pouze vehikulum (kontrolní skupina). Po 30 minutách byla myším aplikována intraperitoneální injekce 20 pg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Po 1,5 hodině byly myši usmrceny (CO2) a krev byla odebrána kardiocentézou (propíchnutím srdce). Krev byla centrifugačně přečištěna (15.600 x g, 5 minut), séra převedena do čistých zkumavek a před analýzou TNF-α testem ELISA (Biosource International, Camarillo, CA, USA) zamražena při teplotě -20°C.
····
179 • · · · · 4 • · 444 4 · 4 4 • · 44« 44444
4 4 4 4 4
444 44 4
V níže uvedených tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 mají hodnoty IC50 (střední inhibiční koncentrace) účinnosti proti p38kináze v rozmezí od asi 0,1 do 5000 mM, většinou od 1 do 1000 nM, přičemž jsou ve vztahu k cyklin-dependentním kinázám a tyrosinkináze překvapivě selektivní pro p38 kinázu. Hodnoty IC50 (inhibiční koncentrace) pro dané sloučeniny jsou udány v jednotkách, přičemž (mikromolární) jednotka „0,01“ odpovídá v níže uvedených tabulkách hodnotě 10 nM.
·« 9 ·· 9 * · ·· 9999 • · • ··· • 9 9
9 9 9 < φ 9····
9 9
9
180
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-1 | jY ►T-CH. ΐύ' s-/ | 182,1-183,8 | 0,014 | ||
| 1-2 | >10 | ||||
| 1-3 | o | 0,163 | |||
| 1-4 | O^Yl p | 0,175 | |||
| 1-5 | £Υ°Ύ° OS | 0,053 |
·· · • *
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I ·· · ♦ ·
181 • · · • ···· • · ·«·· · ·· ···· • « • · · · « · ·· ♦· • · « ·· *
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-6 | CH F CH, | 200,9-201,6 | 0,074 | ||
| 1-7 | A Ai LA/», Ti cm u | 197-197,4 | |||
| 1-8 | |||||
| 1-9 | 9 A CH, | 0,321 | |||
| 1-10 | CH F HA^ CH, | 210,4-231,5 | 0,149 |
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
182 • · ·
9 9 • ···· • · ···· ·
99·· • · • ··· ··
999 ·· 9 ·9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-11 | o Á+ | 235 - 253 | 0,121 | ||
| 1-12 | X «ΑΝ v> X, | 230,7-232,8 | 57 | 0,008 | |
| 1-13 | X- nAj XAx T 1 CH | 224,2-225 | 0,145 | ||
| 1-14 | X?'0' on “ | 253,2-253,9 | M+l =385 | 26 | 0,003 |
| 1-15 | γα,Ό OH | 253,8-254,7 | 0,393 |
• · · · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
183 • · · · · · · ··· · ···· · • ···· · · · · · · • · · · · · • · · · · ····· ·· ·
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-16 | Cl OL ’ CH | M+l =387 | |||
| 1-17 | οχαα O}) CH | M+l =387 | |||
| 1-18 | ch | M+l =353 | 21 | 0,232 | |
| 1-19 | 'Λχοχο. CK, CH | M+l =465 | 33 | 0,224 | |
| 1-20 | cwxty CHj CH | M+l =371 | 22 |
• 4
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
184 »4 4 4 4 • 4 44444
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-21 | F AaaXu | 183-191 | M+l =370 | 0,024 | |
| 1-22 | F ΑΑνΥν·Υ·νΑ0 CH | 208-211 | M+l =389 | 23 | 0,010 |
| 1-23 | Αχαχο Ah, CH | M+l =410 | 0,011 | ||
| 1-24 | Ah, ch | M+l =465 | 32 | 0,006 | |
| 1-25 | o Ϊ /γγ°χΑ I 0 CH, CH | M+l = 448 | 29 | 0,001 |
• · · · ·
185
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-26 | 0 ►VM “> CH F | M+l =448 | 0,028 | ||
| 1-27 | cwxa CH | M+l =371 | 0,003 | ||
| 1-28 | Αχοχα. OIjCM | M+l = 448 | 0,01 | ||
| 1-29 | 0 ξ W _ x-x. .0 1 °OXCXIa °%CH | - | M+l = 466 | 0,001 | |
| 1-30 | CH, CH | M+l =337 | 0,039 |
• · · · · • ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
186
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-31 | αχςίό CH, CH | M+l =371 | 0,129 | ||
| 1-32 | CH, CH | M+l =371 | 0,019 | ||
| 1-33 | CH, CH | M+l = 355 | 0,018 | ||
| 1-34 | aOTCa, CH, CH | M+l =355 | 35 | 0,080 | |
| 1-35 | F CH, CH | M+l =373 | 0,002 |
I • · · *· • · · ··· ··· ··· · ···· « · · · • ······ · · · · ·····
187 • ·» ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-36 | X f CH | M+l =355 | 36 | 0,958 | |
| 1-37 | OH CH, | M+l =389 | 52 | 3,93 | |
| 1-38 | H.C P o r-o Ά'0 Γ Ol. H.C | M+l =403 | 0,621 | ||
| 1-39 | F CH, ίΜΜ P OH, HjC | M+l = 375 | 1,07 | ||
| 1-40 | F AXAVyK | M+l =380 | 80 | 10,77 |
9«
188
9
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-41 | F Chiral CH, CH, | M+l = 373 | 40 | 0,220 | |
| 1-42 | AXXO, | 245,2-246,1 | M+l =478 | 79 | 0,254 |
| 1-43 | ,0X0, ď - | 203,2-204 | M+l =377 | 63 | 0,356 |
| 1-44 | ,'Χ'·.lj 0 - . | 245,2-246,1 | |||
| 1-45 | XXX9 ó | 214,7-226,8 | - | 0,273 |
189
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-46 | F CH, | M+l =343 | 37 | 0,066 | |
| 1-47 | «Η. | M+l =456 | 0,648 | ||
| 1-48 | F | M+l =331 | 38 | 0,372 | |
| 1-49 | V J N fjT CH | M+l =356 | 0,066 | ||
| 1-50 | F ch, CH, | M+l =343 | 39 | 0,028 |
190 «· · · · · · · · « · · · » ♦ • ···· · · · ·
9 9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-51 | χςςρ ***» CtH T | 255,5-261,4 | M+l = 494 | 78 | 0,246 |
| 1-52 | /η QH OH | 249,4-251,2 | 0,011 | ||
| 1-53 | h3cJ* N 7 0 F |S CH» C1H CHJ ΌΗ | 215,2-218,1 | 0,073 | ||
| 1-54 | OH CH, | M+l =361 | 41 | 1,09 | |
| 1-55 | F ~~ nA a | M+l =345 | 0,263 |
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
191 ·· · ·· ···· • · · · · · · ttt · · ··· · ······· · · · · • · · · · * ···· · ♦* ···
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-56 | F CH, | M+l =371 | 0,038 | ||
| 1-57 | ch cr^Y^ci ď 04 | 122,1-161,2 | 0,181 | ||
| 1-58 | H-V n''<WonA sAÁAoU N N N O CH, | M+l =378 | 66 | 0,309 | |
| 1-59 | O ϊ ^•γ ,ργΎγΑ CH, . | M+l =400 | 2,42 | ||
| 1-60 | O 1 Ca^TO CH, | M+l = 398 | 42 | 5,45 |
9 9
9999
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
9999
192
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-61 | AaAAiJ CH, | M+l =383 | 43 | 0,171 | |
| 1-62 | Ϊ p / Z+, ch, cih OH L CH, | 210,4-211,2 | 0,017 | ||
| 1-63 | Á*Xp JL i σ Φ “· F | 207,2-207,5 | 0,203 | ||
| 1-64 | V 1 CH, | M+l =341 | 44 | 0,113 | |
| 1-65 | H,C f X ^ΑΛΑ SrSřv% \í+ ch, | M+l = 345 | 45 | 0,457 |
• Φ Φ
ΦΦΦΦ • Φ
193
ΦΦ MM • · • · Φ · • Φ 4
Φ · «
ΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ Φ · Φ Φ <
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-66 | \aaAo v CH, | M+l =372 | 46 | 1,14 | |
| 1-67 | F CH, Ν|ΖΐΪ5ΤΖί:^Ο'ΤΖ] CH. | M+l =329 | 0,018 | ||
| 1-68 | F HCX Jx /U oy | M+l =301 | 1,13 | ||
| 1-69 | q | M+l =477 | 0,410 | ||
| 1-70 | C»3 | M+l =367 | 67 | 0,095 |
• 4
4 4
44 4 ·
4
4444
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
4 t 444 4 4 4 4 444
194
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-71 | CH, CH | 188,8-189,7 | M+l =403 | 55 | 0,130 |
| 1-72 | QXm? F CH | 109,4-111,3 | M+l =405 | 65 | 0,014 |
| 1-73 | 0 N X ΎΎΝΫΧ® F CH | 180,2-183,9 | M+l = 359 | 0,060 | |
| 1-74 | CH 0 | M+l = 442 | 0,002 | ||
| 1-75 | <k CH | M+l =419 | 56 | 0,095 |
195 ·· · ·· ···· ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 · 9 9 9
9999 999 9999 9999 • · · · · · · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-76 | xcoo i 1 α < CH, 1 CIH ó | 210-211 | M+l =407 | 69 | 0,410 |
| 1-77 | áxxb, CH | 222,7-224,8 | M+l =407 | 0,019 | |
| 1-78 | ^CH | 242,3-242,6 | M+l =381 | 74 | 0,017 |
| 1-79 | χ» CH, | 248,2-249,1 | M+l =430 | 75 | 0,029 |
| 1-80 | CUXC | 239,3-240,5 | 0,135 |
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
196
9· · 99 9999 99 9 • 99 999 999 • 99 9 9999 9 999
9999 999 9999 9999 • · ·· ···· • 999 9 9· *99 99 9
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-81 | wxc 1 CH, | 266 - 268 | M+l = 457 | 0,724 | |
| 1-82 | Ó ~ | 234,9-236,1 | 0,029 | ||
| 1-83 | XCQO 1 a < CH, 1 CIH CH, | 233,9-235,5 | M+l =443 | 72 | 0,341 |
| 1-84 | áto A OH | 239,7-240,4 | 0,054 | ||
| 1-85 | νΥκίιΑο MY 1 1 ci CHs CIH | 188-196 | 0,085 |
4· ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
197
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-86 | F n<XixsV'°V!íS| AAA O N 0/ Φ « OH | 243,6-244,7 | 0,051 | ||
| 1-87 | CIH F HC nAAAoÁJ H3CxJ 1 F r\ c+ chJ OH | 212,8-213,5 | M+l =377 | 60 | 0,162 |
| 1-88 | F k\ tt°yS ^^,ΑΑΑο v CH, | M+l =359 | 0,113 | ||
| 1-89 | CH, | M+l =414 | 1,81 | ||
| 1-90 | tr y ch, | M+l =412 | 47 | 0,045 |
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
198 ·· · ·· ··»· ·· * ··· · · · » · » • · · · » · · · « * · * • ··«· · « · · · · · ·»*· • · · · · · · 9 ·«·· · *· ··· ·· ·
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-91 | F yAAA u CH, | M+l =373 | 48 | 0,613 | |
| 1-92 | CH, | M+l =392 | 0,003 | ||
| 1-93 | Y Y \AAAU OS | M+l =392 | 49 | 0,006 | |
| 1-94 | F h,c~a nAY°yŘ. MAXU 1 CH, | M+l =357 | 0,006 | ||
| 1-95 | ~F ίΎΎ°Τχ N 0 CH, CH | 201,8-202,5 | M+l =421 | 57 | 0,027 |
Tabulka 1 -pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
199 • · · • · · • ···· • · ··*♦ · »··· • · · • · ··* • · · * • * · *· ··· ♦ · · • s ♦ • · · · • · ·»·· • · · ·· ·
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-96 | F °sVs nx:vz5!V0'siíX °*L 1 áXA LX CH, CH ’ | 251,7-254,9 | M+l =437 | 58 | 0,031 |
| 1-97 | jA ϊΎΎ° “ J ch, ό | 216,3-218,1 | M+l =441 | 0,056 | |
| 1-98 | CM 'OJXCO | 253,4-257,8 | M+l = 363 | 0,113 | |
| 1-99 | |||||
| 1-100 | /0X0 ý \ OH | 227,9-228,8 | M+l =389 | 77 | 0,030 |
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I 1· · ······ · · · • · ··· · · · ··· · ···· · ··· • ···· · · · · · · · ····
200
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-101 | 7XCO, X CH ó | ||||
| 1-102 | 210,8-211,8 | M+l =391 | 0,025 | ||
| 1-103 | F | M+l = 474 | 31 | 0,001 | |
| 1-104 | o I AaXxY CH, | M+l =358 | > 10 | ||
| 1-105 | nx<sVZ!V'o'Y^ VaXu CH, | M+l =384 | > 10 |
• · 9
9 9 • · · · · • · « · · · · • · • · · • 9999
201
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-106 | Q I AJJA CH, | M+l =398 | 0,345 | ||
| 1-107 | F CxXYyS | M+l = 315 | 0,074 | ||
| 1-108 | ' F ^CsTAl ΝζνΆ\Α AaAAA I CH, | M+l = 378 | 81 | 1,07 | |
| 1-109 | h,c-^A CH <*, | 180,2-182,2 | M+l =409 | 71 | 0,368 |
| 1-110 | --------P aXX xJ A Íh’ 1 1 C1H OH k CH, | 176,7-177,7 | M+l =391 | 59 | 0,121 |
202
9 · · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I j·,
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-111 | ďx y - X | 208,7-212,4 | 4,88 | ||
| 1-112 | ΧΧΧΌ, Xx CL | 242,7-243,1 | 0,993 | ||
| 1-113 | OuXCCO CH | 211,8-213,0 | M+l =373 | 68 | 0,020 |
| 1-114 | ACCO CH’ aH | 193,7-194,3 | 0,147 | ||
| 1-115 | XX l CH | 207,3-207,6 | M+l =421 | 0,699 |
203 • · · ······ · · · • · · ··· ··· ··· · · · · · · ··· • ······ · ··· ····· • · ·· ···· •··· · ····· ·· ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-116 | F —AMU CH, | M+l = 329 | 0,145 | ||
| 1-117 | X XX CM | 222,1-222,8 | M+l =437 | 0,823 | |
| 1-118 | CH F Chiral CH, | 174,6-175,2 | M+l =391 | 0,643 | |
| 1-119 | C1H F Chiral κΛλΛΙ Xs H’C ÍH, | 104,3-107,5 | M+l =391 | 53 | 0,045 |
| 1-120 | v F | 223,4-225,0 | M+l = 528 | 30 | 0,001 |
• · · · · • ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
204 • · · » ···· « • ·'··<>· · ··· • · · · · • · · · ·» ···
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-121 | OH F Chval *νχ/0Η Ν'νν'Υη <Laaa M CH, | 107,2-111,4 | M+l = 3,73 | 0,107 | |
| 1-122 | CIH F ch3 | 250,5-253,7 | 1,13 | ||
| 1-123 | jXXú CH | 178,2-179,6 | M+l = 327 | 34 | 0,092 |
| 1-124 | XCOO k | 130,6-132,2 | M+l =405 | 62 | 0,031 |
| 1-125 | rx> ” OH^ C,H | 198,6-200,3 | M+l =385 | 61 | 0,110 |
• · • · • · · · · • · • · · · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
205
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-126 | «a JL CH, | M+l =357 | 0,008 | ||
| 1-127 | r* i CH, | M+l =387 | 50 | 0,080 | |
| 1-128 | Rxccó CH, | M+l =466 | 2,54 | ||
| 1-129 | F ch, | M+l =359 | 51 | 0,046 | |
| 1-130 | F ,í,<!VX5^Osifi <> V OH | 203,6-207,5 | 0,035 |
206
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-131 | MP· CH, CIH OH | 224 - 224,9 | 0,073 | ||
| 1-132 | A] CH3 C|h | 232,4-233,7 | 0,260 | ||
| 1-133 | I CH δ | 197-204 | M+l =462 | 70 | 0,002 |
| 1-134 | F CH 0 | 197,0-204,0 | 0,034 | ||
| 1-135 | F CH | 135-145 | M+l =399 | 28 | 2,0 |
• · • · · • · · · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
207 • · · · · · • « * • · · · » • · · • · · • · ♦ · «
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-136 | M+l = 397 | 0,101 | |||
| 1-137 | < <yy°yS CH, | M+l = 398 | 0,567 | ||
| 1-138 | xccó“ O OH OH | 205,0-207,0 | 0,099 | ||
| 1-139 | F a | M+l =427 | 0,200 | ||
| 1-140 | P A CH, | M+l =423 | 1,41 |
44 4
208 • · · · · · • 4 · · 4 4 4 4 • 4····· 4 • 4 4 4
4 4 4 4 « * 444
4 • 4 4 4 • 44444
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-141 | F cnira) F | 149-180 | M+l =453 | 0,73 | |
| 1-142 | F aaa U HjN N N T) A | 240,8-242,6 | M+l =287 | 20 | 1,83 |
| 1-143 | \- 'ď | > 10 | |||
| 1-144 | a__ | 0,066 | |||
| 1-145 | 0,026 |
• ·· · • «
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
209
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-146 | 1 | 0,266 | |||
| 1-147 | XfXO | 60,3 - 61,4 | (M+H)+=387 | 55 | 0,008 |
| 1-148 | MO, Αη CIH OH | 246-247,5 | M+l =401 | 25 | 0,489 |
| 1-149 | XCCQ Q ~ OH | 233-235,7 | 1,22 | ||
| 1-150 | .XjCW-, CH3 «Η —cf | 209-211,2 | 0,219 |
·♦ · • · ·
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
210 • · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 9
9 9 9
9999 9 99
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-151 | ✓A, CH3 cih | 198,4-201,6 | M+l =369 | 24 | 0,057 |
| 1-152 | ppyy· 0 ’ | 243,1-246,3 | M+l =361 | 73 | 0,189 |
| 1-153 | xcx- Φ u - S^CH, Xh, | 254,5-256,1 | 0,958 | ||
| 1-154 | XCC^' j’' | 154-175 | M+l =375 | 64 | 0,621 |
| 1-155 | xcoa, φ ' - F | 246 - 250 | M+l = 379 | 76 | 0,410 |
♦ · ·
211
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-156 | χςςρ ó OH | 229,5-230,2 | M+l =383 | 27 | 0,054 |
| 1-157 | ,αϊχο, OH OH | 243,2-243,8 | 0,163 | ||
| 1-158 | xcoa k CH, 0 “ | 179,6-182,7 | 0,060 | ||
| 1-159 | jXCQ, L έκ, 1 CtH P> CHa | 254,4-255,7 | 0,364 | ||
| 1-160 | CH F Chtral ΑΓΎ—ó H.C 1 > CH, | 162,9-170,5 | M+l =371 | 54 | 0,448 |
• ·
9 9 ► 9999
9
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I » 9999
9 9 9 99 ♦ 99
9 9 9 9
212
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 1-161 | Λ ' ™ k | 178,3-179,3 | 0,118 | ||
| 1-162 | XXXp, | 233,8-234,6 | 0,054 | ||
| 1-163 | N-k CH F | 215,2-218,1 | 0,073 | ||
| 1-164 | F Chiral ho _A kVV yS Hp 1 CH, | 85,0-89,0 | 0,009 | ||
| 1-165 | CH F Chiral χχχΑ | 201,5-203,0 | 0,055 |
• · • · · ► ·»·· • · • · · • ····
213
Tabulka 1 - pokr.
Sloučeniny obecného vzorce I
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 1-166 | F °~u XXXul /Ν Ν Ν'Υ | 363 | 0,011 |
9999
214 • ♦ · · 9 9 ·
999 · 9999 ·
9999 99 9 999 > · 9 9 9 9 ·· ·· 9 99 999 • · • 9 · • ····
Tabulka 2 - Další vybrané sloučeniny obecného vzorce I a vybrané sloučeniny obecného vzorce II
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-1 | QOCOXO r o HO | 171,2-183,5 | 108 | 0,016 | |
| 2-2 | F N- -O | M+l =369 | 99 | > 10 | |
| 2-3 | ' 'XlXCYO'epQ | 134,6-187,3 | 110 | 0,081 | |
| 2-4 | \CÓCTGp. S*^C M | 155,0-185,8 | 1,15 | ||
| 2-5 | M+l =378 | 100 | 0,246 |
215 •9 9 9 999 9 9 · • · · · · · • 9 9 99 · 9 9 · • · · · 9 · 9*9» ·· 9 9 9 »
9 99 ·· 9
Tabulka 2 - pokr.
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 2-6 | M+l = 395 | 101 | 0,719 | ||
| 2-7 | M+l =395 | 102 | 0,213 | ||
| 2-8 | M+l = 382 | 103 | 0,517 | ||
| 2-9 | γΧπχψο | 115,2-122,9 | 111 | 0,008 | |
| 2-10 | Ίχόσχψσ | 136,0-140,0 | 0,004 |
>· 9
9 9
9 9
9999 9
9
9999 9
216
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
999
9 • 9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9 ·
Tabulka 2 - pokr.
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-11 | 194,0-197,0 | 0,01 | |||
| 2-12 | J ·© e | 150,5-153,0 | 0,034 | ||
| 2-13 | ςοόσχψο ’ o | 130,0-135,0 | 109 | >0,001 | |
| 2-14 | ρχσχψρ | 130,0-135,0 | >0,001 | ||
| 2-15 | M+l = 393 | 104 | 3,74 |
Tabulka 2 - pokr.
217 • e · · · ·· · · · ·· ·
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-16 | M+l =379 | 105 | > 10 | ||
| 2-17 | 1 | M+l =365 | 106 | 7,19 | |
| 2-18 | CUJXXA Η Η H | 195 -201 | (M+H)+416 | 84 | 0,005 |
| 2-19 | 200 - 202 | 419,1 MH+ | 87 | ||
| 2-20 | MO 1 | 196-197,2 | 393 MH+ | 86 | 0,005 |
• · • · · • · · · ·
Tabulka 2 - pokr.
218
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 2-21 | ΟψΟΧά. | (M+H)+ 374 | 0,073 | ||
| 2-22 | cuxcá, 'Λ 0 | 199-204 | (M+H)+ 452 | 0,037 | |
| 2-23 | P | 257,1-257,8 | (M+H)+ 388 | 0,002 | |
| 2-24 | HO NM, | (M+H)+ 390 | 89 | 0,116 | |
| 2-25 | XCOÍx. Y J r οΆ- o | 178,6-181,2 | 467 | 112 | 0,002 |
• 9
Tabulka 2 - pokr.
219 • β · « · • · · • · · · · • · · « · • · · · · · · · • · · · ····· • · · · · ο·* ·· ·
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-26 | OH % ho y F | 216-217,9 | (M+H)+ 376 | 93 | 0,051 |
| 2-27 | \X- v | 200,9-206,7 | (M+H)+ 389 | 0,092 | |
| 2-28 | k -A X | 222-230,6 | (M+H)+ 346 | 0,003 | |
| 2-29 | 239 - 244 | 414,43 MH | 0,004 | ||
| 2-30 | JO Ϊ7 xc ’ | 199,1-205,9 | (M+H)+ 403 | 95 | 0,001 |
• · · • ·
Tabulka 2 - pokr.
• · <· ·
220
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-31 | HO OjOOOÓl. 1 | 237,5-239 | 388 MH | 88 | 0,006 |
| 2-32 | τγοχά | 151-164,8 | 402 MH | 0,043 | |
| 2-33 | HO oxqcA | 136,4-131,0 | (M+H) = 418 | 92 | 0,004 |
| 2-34 | HO | 198,1-199,7 | (M+H) = 402 | 0,002 | |
| 2-35 | α/χχά H *s | 212,2-214,0 | (M+H) = 374 | 0,507 |
• · • ···
221
Tabulka 2 - pokr.
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-36 | O.XCCÁ H 1 X | (M+H) = 460 | 91 | 0,008 | |
| 2-37 | HP ογχά- | (M+H) = 432 | 90 | 0,003 | |
| 2-38 | Ηβ (X V» | 197-198,5 | (M+H)+ 402 | 94 | 0,125 |
| 2-39 | X | 154,5-156,0 | (M+H)+ 405 | 97 | 0,003 |
| 2-40 | HCl (| | QXCC - M T OH | 226,4-227,7 | (M+H) = 405 | 98 | 0,014 |
• · « · · · · ·
222.
Tabulka 2 - pokr.
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v c. | IC50 | |
| 2-41 | -O Y- e | 210,3-219,8 | (M+H)+ 386 | 0,227 | |
| 2-42 | OXCCÓx | 175,3-176,9 | M+l =417 | <0,001 | |
| 2-43 | MQ cwccP· | 0,001 | |||
| 2-44 | í0' %- F | 239,5-249,7 | 0,052 | ||
| 2-45 | P ΛΛΛ A a cr | 174,9-176,3 | (M+H) = 419 | 96 | 0,010 |
• · • · · » · · · ·
223
Tabulka 2 - pokr.
| Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. č. | IC50 | |
| 2-46 | xa X5H | 148-152 | 0,006 | ||
| 2-47 | αχχχ | 185,3-186,9 | 107 | 0,001 | |
| 2-48 | 0 | 199 - 204 | (M+H) = 459 | 85 | 0,037 |
| 2-49 | F /γν\Α AAA A kk o | ||||
| 2-50 | nXÁ HN N N O f ÍV OH |
224
Tabulka 2 - pokr.
| 2-51 | Molekulová struktura | Teplota tání | Hmotnost. spektrom. | Příkl. v e. | IC50 | |||
| Cl Ν' | r/Xr X o | A v | 6,93 | |||||
| 2-52 | \\ u | /%· v | A J | 1,29 |
9 9
9 9 9 9 • 9
Tf>o2— Z1?'?#
Claims (42)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II obecný vzorec I r< A A A «o w τ n ^nr8r9 obecný vzorec II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přičemžZ je atom dusíku nebo skupina CH;W je skupina NR2;X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;X2 j e atom kyslíku nebo skupina NR7;• «····· ··· λ · φ *·< · · · • · · · · · ·· * 9 9 99 ···»»« » · ♦ · 9 9999 « · * · 9 9 9 1226 ··♦· · ·· ··· ·*Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;R je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, R12-SO2heterocykloaminoskupina (kde R je halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaralkylová skupina), skupina -Y1-C(O)-Y2-R11 (kde Y1 a Y2 jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, •Β » 999999 999 «99 999 9 * ·99« · 9 9 9 9 9 9999 9999 «9 9 « · 9 9 9999227 ···· · »»·»« ·· » cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;ηR je atom vodíku nebo alkylová skupina; aR8aR9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).
- 2. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, žeZ je atom dusíku nebo skupina CH;W je skupina NR nebo atom kyslíku;X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;O *7X je atom kyslíku nebo skupina NR ;Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina;R1 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, • · · *♦···· *· .··« · · * * · » • · « » · «♦· » · ♦ « * #·»·«* · ♦ * · · ···· • · ·· · · · ·228 *·*· · ·· ·*· cykloalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina substituovaná heteroalkylovou skupinou, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterocyklyová skupina, heterocyklylalkylová skupina, skupina -Y1-C(O)-Y2-R11 (kde Y1 a Y2 jsou nezávisle nepřítomny nebo alkylenová skupina a R11 je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), (heterocyklyl)(cykloalkyl)alkylová skupina nebo (heterocyklyl)(heteroaryl)alkylová skupina;R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R (kde R je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; aR8aR9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová22999 · 9944·· • · 4 9 9 9999 9 99999 9 9 99 9 9 9 *9 9 9 9 · ··>· 9 99 999 * 99 4 99 9 9 9 9 • 4 skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R8 a R9 společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že Z je atom dusíku.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 3 vyznačená tím, že W je skupina NH.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 4 vyznačená tím, že Ar1 je případně substituovaná fenylová skupina.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 5 vyznačená tím, že X1 je atom kyslíku nebo skupina CH2.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 6 vyznačená tím, že X1 je atom kyslíku.230Φ· · ·· φφ·· ·· φ • φ φ φφφ φφφ φφφ φ » «φφ φ φφφ • φφφφ φ φ φ ♦ · φ φ «φφφ « · φφ φφφφ • ΦΦΦ · φφφφ· φφ «
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 7 vyznačená tím, že R1 je arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina substituovaná heteroalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina substituovaná heteroskupinou, heteroalkylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 8 vyznačená tím, že R1 je cykloalkylová skupina substituovaná heteroalkylovou skupinou, cykloalkylová skupina substituovaná heteroskupinou, heteroalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 9 vyznačená tím, že R1 je heterocyklylová skupina.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 9 vyznačená tím, že R1 je heteroalkylová skupina.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 11 vyznačená tím, že R1 je hydroxyalkylová skupina.2319*9 9* 9999 99 99 9 * 999 9 9 99 9 9 9 99 99 * 9*9 • 99**99 9 9 · 9 *999·9 9 9* » · · 9999· · 99999 99 *
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 12 vyznačená tím, že Ar1 je 2-substituovaná fenylová skupina,4-substituovaná fenylová skupina nebo 2,4-disubstituovaná fenylová skupina.
- 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 13 vyznačená tím, že Ar1 je 2-chlorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 2-fluor-4-methylfenylová skupina nebo 2,4-difluorfenylová skupina.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 14 obecného vzorce I vyznačená tím, že X2 je atom kyslíku a R3 je methylová skupina, propylová skupina nebo cyklopropylová skupina, výhodně methylová skupina.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 14 obecného vzorce I vyznačená tím, že X2 je skupina NR7 a R3 je methylová skupina, propylová skupina nebo cyklopropylová skupina, výhodně methylová skupina.
- 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 14 obecného vzorce II vyznačená tím, že R je atom vodíku a R je alkylová skupina, alkylsulfonylová skupina nebo skupina -C(O)-R81 (kde R81 je alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina).9 · *9 · 99 9 · ·9 99···9 · · • · • · ·'· • 99 9 9 » 9 9··232
- 18. Sloučenina podle patentového nároku 15 vyznačená tím, že Ar1 je2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-diíluorfenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2/í-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-t/]pyrimidin-7(8Jřř)-on.
- 19. Sloučenina podle patentového nároku 15 vyznačená tím, že Ar1 je2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-propyl-2-(tetrahydro-277-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8//)-on.
- 20. Sloučenina podle patentového nároku 15 vyznačená tím, že Ar1 je2,4-difluorfenylová skupina a R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)-8-cyklopropyl-2-(tetrahydro-2/7-pyran-4ylamino)pyrido[2,3-č7Jpyrimidin-7(877)-on.
- 21. Sloučenina podle patentového nároku 15 vyznačená tím, že Ar1 je2,4-difluorfenylová skupina a R1 je l,3-dimethyl-3-hydroxybutylová skupina, tedy 6-(2,4-difluorfenoxy)-2-(3 -hydroxy-1,3dimethylbutylamino)-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.
- 22. Sloučenina podle patentového nároku 21 vy zn a č e n á tím, že jí je 6(2,4-difluorfenoxy)-2-(3 -hydroxy-1 (S),3 -dimethylbutylamino)- 8-methyl8II-pyndo[2,3-<7]pyrimidin-7-on.• •fc ······ fcfc • · · · « · · • •fc · ···· · ······· · ♦ fc · « · · · ··«· ···· · ·· ··· ·· · ♦ · ♦ fcfc • fc · fc ·233
- 23. Sloučenina podle patentového nároku 21 vy zn a č e n á tím, že jí je 6(2,4-difluorfenoxy)-2-(3-hydroxy-l(R),3-dimethylbutylamino)-8-methyl8H-pyrido[2,3-<7]pyrimidin-7-on.
- 24. Sloučenina podle patentového nároku 1 obecného vzorce I vyznačená tím, že R2 je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heteroalkyloxykarbonylová skupina nebo skupina -R21-R22, ve které R21 je alkylenová skupina nebo skupina -C(=O)- a R22 je alkylová skupina nebo alkoxyskupina.
- 25. Sloučenina podle patentového nároku 24 vyznačená tím, že R1 je heteroalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina.
- 26. Sloučenina podle patentového nároku 25 vyznačená tím, že R1 je heterocyklylová skupina.
- 27. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 24 až 261 *7 “i vyznačená tím, že X je atom kyslíku, X je atom kyslíku a R je methylová skupina.
- 28. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 25 až 27 •y vyznačená tím, že R je acylová skupina.234 ·· ··»· ·· • 44 44 ·999 9 • 9 9 9 9 99 9 9 9 · · · · ···· · 99 999 99 9 • 44 4 4 • ··**
- 29. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 24 až 28 vyznačená tím, že Ar1 je 2,4-difluorfenylová skupina, R1 je tetrahydro-2H-pyran-4-ylová skupina a R2 je acetylová skupina.
- 30. Sloučenina obecného vzorce Γ nebo obecného vzorce ΙΓ obecný vzorec Γ obecný vzorec ΙΓ přičemžZ je atom dusíku nebo skupina CH;W je atom síry, skupina S(O), skupina S(O)2 nebo atom kyslíku;X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR R (kde R a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;X2 je atom kyslíku nebo skupina NR7;Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;·· A • A · AAA AAA • A A A A AAA A AAAA AAAA A « A AAA A AAAAA A AA · A A A235 ......*......R10 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, nebo R10W společně tvoří odstupující skupinu nebo hydroxyskupinu;oR je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina; a R33 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina) nebo acylová skupina;R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina; aR8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, skupina -C(O)R81 (kde R81 je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aryl(alkyl)aminoskupina) nebo R a R společně tvoří skupinu =CR82R83 (kde R82 a R83 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina).23644 · 44 *44· ·· *4 4 4 · 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 444 4 4 4 44 4444 4 4 4 4 4 4 4 44444 4 44 44444444 4 44 444 44 4
- 31. Kompozice obsahující farmaceuticky přijatelné vehikulum, je-li to žádoucí, a jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 29 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 32. Způsob přípravy sulfidové sloučeniny obecného vzorceXR3 přičemžZ je atom dusíku nebo skupina CH;X1 je atom kyslíku, skupina NR4 (kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina), atom síry, skupina CR5R6 (kde R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina C=O;X2 je atom kyslíku;Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina;R je alkylová skupina nebo arylová skupina;R3 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acylová skupina, skupina alkylen-C(O)-R31 (kde R31 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina), aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina NR32-Y3-R33 (kde Y3 je skupina -C(O), skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NR34, skupina S(O)2 nebo skupina S(O)2NR35; R32, R34 a R35 jsou nezávisle atom vodíku nebo ·<· · »· ····237Μ·» · »♦ · · · ·· * • · · • · · · • · »·« · • · # <3 q alkylová skupina; a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylová skupina nebo případně substituovaná fenylová skupina);přičemž tento způsob zahrnuje reakci aldehydu obecného vzorce s arylovou sloučeninou obecného vzorceArX3 □přičemž X je skupina -C(=O)-OR' a R' je alkylová skupina, za podmínek dostačujících pro vytvoření výše uvedené sulfidové sloučeniny.
- 33. Způsob podle patentového nároku 32 vyznačený tím, že Z, X1, Ar1 nebo R3 mají význam uvedený v kterémkoliv za patentových nároků 1 až 29.o
- 34. Způsob podle patentového nároku 33 vyznačený tím, že R je atom vodíku.238 φφ · • φ φ « φφφ · φ φφφφφφ φ • · · · φφφφ φ φφ φφφ «· φφφφ • · • φφφ φφ * φ φ φ φ φ ♦ · φ φ φφφφ • · φ • · φ
- 35. Způsob podle kteréhokoliv z patentových nároků 32 až 34 vyznačený tím, že dále zahrnuje vytvoření sulfonylové sloučeniny ve kteréR, Z, R , X , X a Ar mají významy uvedené v patentových nárocích 32 až 34, přičemž tento způsob zahrnuje vystavení sulfidové sloučeniny oxidačním podmínkám za vzniku sulfonylové sloučeniny.
- 36. Způsob podle patentového nároku 35 vyznačený tím, že uvedené oxidační podmínky zahrnují MCPBA, Oxone®, periodát nebo peroxid rhenia.
- 37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z patentových nároků laž29 vyznačený tím, že zahrnuje:reakci sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém Z, R3, X1, X2 a Ar1 mají význam uvedený v kterémkoliv z patentových nároků 1 až 29; a L je odstupující skupina;2399· 9 ·· ···· 99 *9 9 9 9 · · 9 9 9 • 99 9 9 999 9 9 9 99 9999 9 9 · 9 9 9 9 99999 9 99 99999999 9 99 «99 99 9 s aminem obecného vzorce R1R2NH, ve kterém R1 a R2 mají stejný1 *7 význam jako R a R v kterémkoliv z patentových nároků 1 až 29, přičemž reakce probíhá za podmínek nukleofilní substituce.
- 38. Způsob podle patentového nároku 37 vyznačený tím, že L je skupina RS(O)n-, přičemž R je alkylová skupina nebo fenylová skupina a n je celé číslo od 0 do 2.
- 39. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 29 vyznačená tím, že je připravena způsobem podle patentového nároku 37.
- 40. Sloučenina podle patentového nároku 30 vyznačená tím, že je připravena způsobem podle kteréhokoliv z patentových nároků 32 až 36.
- 41. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 29 nebo 39 při přípravě léčiva pro léčbu onemocnění zprostředkovaných p38, zejména artritidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého tračníku, syndromu respirační insuficience dospělých, chronického obstruktivního onemocnění plic a Alzheimerovy choroby.
- 42. Způsob léčby onemocnění zprostředkovaného p38 MAP kinázami, zejména artritidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého tračníku, syndromu respirační insuficience dospělých, chronického obstruktivního onemocnění plic a Alzheimerovy choroby vyznačený tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 až 29 nebo 39.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26837501P | 2001-02-12 | 2001-02-12 | |
| US33465401P | 2001-11-30 | 2001-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032416A3 true CZ20032416A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=26953040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032416A CZ20032416A3 (cs) | 2001-02-12 | 2002-02-04 | 6-Substituované pyridopyrimidiny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6696566B2 (cs) |
| EP (1) | EP1361880B1 (cs) |
| JP (1) | JP4064818B2 (cs) |
| KR (1) | KR100639772B1 (cs) |
| CN (1) | CN100376571C (cs) |
| AR (1) | AR035854A1 (cs) |
| AT (1) | ATE305303T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002256615B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0207172B8 (cs) |
| CA (1) | CA2434834C (cs) |
| CZ (1) | CZ20032416A3 (cs) |
| DE (1) | DE60206363T2 (cs) |
| DK (1) | DK1361880T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249574T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030624B1 (cs) |
| HU (1) | HU229604B1 (cs) |
| IL (2) | IL156872A0 (cs) |
| JO (1) | JO2410B1 (cs) |
| MA (1) | MA26993A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007166A (cs) |
| MY (1) | MY131518A (cs) |
| NO (1) | NO326133B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526961A (cs) |
| PA (1) | PA8539201A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020976A1 (cs) |
| PL (1) | PL366918A1 (cs) |
| RU (1) | RU2269527C2 (cs) |
| SK (1) | SK11322003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002064594A2 (cs) |
| YU (1) | YU63703A (cs) |
| ZA (1) | ZA200305938B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| RU2269527C2 (ru) | 2001-02-12 | 2006-02-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридопиримидинов, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| ATE314370T1 (de) | 2002-01-22 | 2006-01-15 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one |
| MXPA04009585A (es) | 2002-04-03 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Compuestos imidazo fusionados. |
| EP1539755B1 (en) | 2002-08-06 | 2007-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors |
| DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| DK1603570T5 (da) * | 2003-02-26 | 2013-12-09 | Sugen Inc | Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| WO2004091625A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | (6-(phenoxy)-pyrido`3,4-d! pyrimidin-2-yl)-amine derivatives as p38 kinase inhibitors for the treatment of inflammatoryy conditions such as rheumatois artritis |
| DE602004005238T2 (de) * | 2003-11-13 | 2007-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7-one |
| WO2006056863A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrido’2, 3-d!pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| US20060142312A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Inc | C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones |
| US20090036472A1 (en) * | 2005-02-02 | 2009-02-05 | Palle Venkata P | Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents |
| US7745451B2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-06-29 | Renovis, Inc. | Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions |
| AU2006271809B2 (en) * | 2005-07-21 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido [2 , 3-D] pyrimidine-2 , 4-diamine compounds as PTP1B inhibitors |
| ES2351939T3 (es) * | 2005-08-09 | 2011-02-14 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas. |
| WO2007022946A1 (de) | 2005-08-21 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| JO2783B1 (en) * | 2005-09-30 | 2014-03-15 | نوفارتيس ايه جي | Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones |
| WO2007138974A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体 |
| WO2008150260A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Gpc Biotech, Inc. | 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents |
| WO2008078249A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Anti-inflammatory agents |
| US8022085B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-09-20 | Amgen Inc. | Pyrazolo-pyridinone and pyrazolo-pyrazinone compounds as P38 modulators and methods of use thereof |
| WO2008151992A2 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A novel process for the preparation of 3-amino-pentan-1,5-diol |
| WO2009117156A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Amgen Inc. | Pyrazolo-pyrazinone compounds and methods of use thereof |
| EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
| JP2012505927A (ja) * | 2008-10-22 | 2012-03-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｊｎｋのピリミジニルピリドン阻害剤 |
| WO2010071846A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Afraxis, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| EP2486037A4 (en) * | 2009-10-09 | 2013-01-16 | Afraxis Inc | 8-ETHYL-6- (ARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
| WO2011075616A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones and therapeutic uses thereof |
| EP3172214B1 (en) | 2014-07-26 | 2020-05-13 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof |
| CN115105601A (zh) | 2016-06-08 | 2022-09-27 | 投资支持有限公司 | 用于治疗癌症的药物组合 |
| ES2876411T3 (es) | 2016-08-15 | 2021-11-12 | Pfizer | Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6 |
| JP2019528273A (ja) | 2016-08-17 | 2019-10-10 | サポート−ヴェンチャー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥング | 聴力損失を予防又は治療する方法 |
| WO2018132550A1 (en) * | 2017-01-11 | 2018-07-19 | The General Hospital Corporation | Voltage gated sodium channel imaging agents |
| MX395169B (es) * | 2017-04-04 | 2025-03-25 | Kinarus Ag | Metodos para prevenir o tratar enfermedades oftalmicas |
| CA3074459A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and/or her2 and methods of use |
| WO2019071144A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | USE OF P38 INHIBITORS TO REDUCE DUX4 EXPRESSION |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| US12312346B2 (en) | 2018-06-27 | 2025-05-27 | Tufts Medical Center, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and methods of their use |
| US20210267983A1 (en) | 2018-07-13 | 2021-09-02 | Kinarus Ag | Combinations of ppar agonists and p38 kinase inhibitors for preventing or treating fibrotic diseases |
| TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
| WO2022034031A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Kinarus Ag | Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders |
| CN120247910A (zh) * | 2025-04-01 | 2025-07-04 | 赣南师范大学 | 一种杂环类化合物及其制备方法、应用和防治肿瘤的药物组合物 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215216A (en) | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| US5037826A (en) | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| GB8702758D0 (en) * | 1987-02-06 | 1987-03-11 | Wellcome Found | Treatment of disease |
| EP0278686A1 (en) | 1987-02-07 | 1988-08-17 | The Wellcome Foundation Limited | Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof |
| WO1992007847A1 (fr) * | 1990-11-06 | 1992-05-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de pyrazine fusionnee |
| WO1993017682A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| TW299333B (cs) * | 1992-12-29 | 1997-03-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| IL115256A0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| HUT76853A (en) * | 1994-11-14 | 1997-12-29 | Warner Lambert Co | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| US5620981A (en) | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| US5945422A (en) | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| AU749750B2 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-04 | Warner-Lambert Company | Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| IL131617A0 (en) | 1997-04-16 | 2001-01-28 | Abbott Lab | 5,6,7-Trisubstituted-4-aminopyridol ¬2,3-d¾ pyrimidine compounds |
| AU7108398A (en) | 1997-04-16 | 1998-11-11 | Abbott Laboratories | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido{2,3-d}pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors |
| TW458977B (en) * | 1997-04-16 | 2001-10-11 | Abbott Lab | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds |
| IL139599A0 (en) | 1998-05-26 | 2002-02-10 | Warner Lambert Co | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| PL198640B1 (pl) | 1998-06-19 | 2008-07-31 | Pfizer Prod Inc | Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków |
| ATE319702T1 (de) | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| OA12227A (en) * | 2000-03-06 | 2004-03-18 | Warner Lambert Co | 5-AlkylpyridoÄ2,3-DÜpyrimidines tyrosine kinase inhibitors. |
| US6518276B2 (en) * | 2000-08-31 | 2003-02-11 | Syntex (U.S.A.) Llc | 7-oxo-pyridopyrimidines (II) |
| RU2269527C2 (ru) | 2001-02-12 | 2006-02-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридопиримидинов, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| ATE314370T1 (de) * | 2002-01-22 | 2006-01-15 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one |
-
2002
- 2002-02-04 RU RU2003125887/04A patent/RU2269527C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 IL IL15687202A patent/IL156872A0/xx unknown
- 2002-02-04 EP EP02726103A patent/EP1361880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 CZ CZ20032416A patent/CZ20032416A3/cs unknown
- 2002-02-04 WO PCT/EP2002/001106 patent/WO2002064594A2/en not_active Ceased
- 2002-02-04 CA CA2434834A patent/CA2434834C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 BR BRPI0207172-0 patent/BRPI0207172B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 MX MXPA03007166A patent/MXPA03007166A/es active IP Right Grant
- 2002-02-04 PL PL02366918A patent/PL366918A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 HR HR20030624A patent/HRP20030624B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 CN CNB028048342A patent/CN100376571C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 JP JP2002564525A patent/JP4064818B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 AU AU2002256615A patent/AU2002256615B2/en not_active Expired
- 2002-02-04 YU YU63703A patent/YU63703A/sh unknown
- 2002-02-04 NZ NZ526961A patent/NZ526961A/en unknown
- 2002-02-04 ES ES02726103T patent/ES2249574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 HU HU0303458A patent/HU229604B1/hu unknown
- 2002-02-04 DK DK02726103T patent/DK1361880T3/da active
- 2002-02-04 SK SK11322003A patent/SK11322003A3/sk unknown
- 2002-02-04 DE DE60206363T patent/DE60206363T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 KR KR1020037010562A patent/KR100639772B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 AT AT02726103T patent/ATE305303T1/de active
- 2002-02-06 JO JO200212A patent/JO2410B1/en active
- 2002-02-08 PE PE2002000097A patent/PE20020976A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-08 PA PA20028539201A patent/PA8539201A1/es unknown
- 2002-02-11 MY MYPI20020491A patent/MY131518A/en unknown
- 2002-02-11 AR ARP020100430A patent/AR035854A1/es unknown
- 2002-02-11 US US10/073,845 patent/US6696566B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 IL IL156872A patent/IL156872A/en unknown
- 2003-07-31 ZA ZA2003/05938A patent/ZA200305938B/en unknown
- 2003-08-11 NO NO20033540A patent/NO326133B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-11 MA MA27273A patent/MA26993A1/fr unknown
- 2003-11-25 US US10/722,703 patent/US7169794B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-09 US US11/651,302 patent/US7449581B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032416A3 (cs) | 6-Substituované pyridopyrimidiny | |
| EP1539755B1 (en) | 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors | |
| JP4141830B2 (ja) | 細胞増殖の阻害剤としての７−オキソ−ピリドピリミジン類 | |
| AU2002256615A1 (en) | 6-substituted pyrido-pyrimidines | |
| KR20020038963A (ko) | Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환 | |
| CZ20021743A3 (cs) | Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy | |
| JP7592029B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ１の阻害のための新規化合物 | |
| EP1685131B1 (en) | Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones | |
| MXPA03001733A (es) | 7-oxo-piridopirimidinas. | |
| RU2833828C2 (ru) | Новые соединения для ингибирования янус-киназы 1 | |
| HK1066170B (en) | 6-substituted pyrido-pyrimidines | |
| BG108085A (bg) | 6-заместени пиридо-пиримидини |