CN115105601A

CN115105601A - 用于治疗癌症的药物组合

Info

Publication number: CN115105601A
Application number: CN202210619102.6A
Authority: CN
Inventors: A·鲍什
Original assignee: Support-Venture GmbH
Current assignee: Support-Venture GmbH
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2017-06-06
Publication date: 2022-09-27
Also published as: US20220175786A1; ZA201900052B; WO2017211830A1; DK3468604T3; UA123914C2; CN109414506A; EP3468604B1; IL263407A; KR102437685B1; CA3023392C; PL3468604T3; AU2017277478A1; CY1124123T1; JP2019517562A; US11285155B2; JP2022046526A; PT3468604T; US20190160072A1; EP3468604A1; EA201892287A1

Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的药物组合。具体而言，本发明涉及包含PPAR激动剂和P38抑制剂的药物组合产品，其用于预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的药物组合

本申请为2017年6月6日提交的发明名称为“用于治疗癌症的药物组合”的PCT申请PCT/EP2017/063714的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2018年12月6日，申请号为201780035298.1。

技术领域

本发明涉及包含PPAR激动剂和P38抑制剂的药物组合产品，其用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法。

背景技术

尽管癌症治疗方法的数量普遍越来越多，特别是组合癌症疗法，但在心血管疾病和传染病/寄生虫病之后，癌症仍然是全球第三大死亡原因；从绝对数字来看，这相当于任何一年中有760万人死亡(约占全部死亡人数的13％)。据世界卫生组织估计，到2030年癌症导致的死亡人数将增加到1310万，而美国癌症协会预计2016年在美国将有超过1,685,210个新的癌症病例被诊断，595,690例癌症死亡。英国McMillan Cancer Support 2012年的一项调查显示，自1970年代以来，癌症患者的中位生存期从1年增加到6年。然而，对于包括食管癌、胃癌、肺癌、脑癌和胰腺癌在内的许多癌症，中位生存期几乎没有改善，仍不到一年。

这些统计数据说明癌症仍然是一种严重的健康状况，并且迫切需要新的抗癌药物。

癌症中组合化疗的基本原理是使用通过不同机制起作用的药物，从而降低抗性癌细胞发展的可能性。另一方面，施用两种或多种药物治疗特定病症如癌症，通常会由于药物之间复杂的体内相互作用而引起许多潜在的问题。任何单一药物的作用与其吸收、分布和消除有关。当两种药物被引入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，从而改变另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或诱导参与消除另一种药物的代谢途径的酶的产生。因此，当施用两种药物来治疗相同的病症时，不可预测的是，每种药物是否会对个体中的另一种药物的治疗活性具有补充作用、没有作用或干扰它。两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预期治疗活性，而且相互作用可以增加毒性代谢物的水平。相互作用还可以增强或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物来治疗疾病时，不可预测的是在每种药物的副作用特征中会发生什么样的改变，无论是恶化还是改善。另外，难以准确地预测两种药物之间相互作用的影响何时变得明显。

发明内容

现在出乎意料地发现，包含PPAR激动剂例如吡格列酮和P38抑制剂例如帕吡莫德(pamapimod)的组合可用于预防癌症、延缓癌症的进展或治疗癌症，特别是肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠道癌、血液癌或肾癌。在癌症研究中建立的标准模型中，出乎意料地发现，用所述组合治疗提供了比单独任一种药物的效果更高的抗肿瘤效果。

考虑到这些意外的发现，发明人在以下方面提供了本发明。

在第一方面，本发明提供了一种药物组合产品，包括：

(a)PPAR激动剂；

(b)式I或II化合物或其可药用盐，

其中

Z是N或CH；

W是NR²；

X^l是O、NR⁴(其中R⁴是氢或烷基)、S或CR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶独立地是氢或烷基)或C＝O；

X²是O或NR⁷；

Ar¹是芳基或杂芳基；

R²是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R²¹-R²²，其中R²¹是亚烷基或-C(＝O)-且R²²是烷基或烷氧基；

R¹是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R¹²-SO₂-杂环氨基(其中R¹²是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(其中Y¹和Y²独立地是不存在或亚烷基基团，且R¹¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；

R³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R³¹(其中R³¹是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR³²-Y³-R³³(其中Y³是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR³⁴、S(O)₂或S(O)₂NR³⁵；R³²、R³⁴和R³⁵独立地是氢或烷基；且R³³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；

R⁷是氢或烷基；且

R⁸和R⁹独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R⁸¹(其中R⁸¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R⁸和R⁹一起形成＝CR⁸²R⁸³(其中R⁸²和R⁸³独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选被取代的苯基)；

以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在第二方面，本发明提供如本文所述的药物组合产品，其用作药物。

在第三方面，本发明提供如本文所述的药物组合产品，用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法中。

在第四方面，本发明提供了一种药物组合产品，包括：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中。

附图说明

图1：在实施例1中描述的皮下异种移植物A549肺癌模型的研究中第46天进行尸检后测量原发肿瘤体积。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德两者单独给药(分别为第2组和第3组)和组合给药(第4组)。数据显示与载体对照(组1)的对比。数据描述为平均值+SEM(A)和单个数据点以及它们对应的中值和四分位数范围(B)。通过两种方法与载体对照(组1)比较计算P值：使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)。

图2：在实施例1中描述的皮下异种移植物A549肺癌模型的研究中第46天进行尸检后测量原发肿瘤重量。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德两者单独给药(分别为第2组和第3组)和组合给药(第4组)。数据显示与载体对照(组1)的对比。数据描述为平均值+SEM(A)和单个数据点以及它们对应的中值和四分位数范围(B)。通过两种方法与载体对照(组1)比较计算P值：使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)。

图3：在实施例2中描述的原位同基因结肠癌模型的研究中第20天进行尸检后测量原发肿瘤体积。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德两者单独给药(分别为第2组和第3组)和组合给药(第4组)。数据显示与载体对照(组1)的对比。数据描述为平均值+SEM(A)和单个数据点以及它们对应的中值和四分位数范围(B)。通过两种方法与载体对照(组1)比较计算P值：使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)。

图4：在实施例2中描述的原位同基因结肠癌模型的研究中第20天进行尸检后测量原发肿瘤重量。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德两者单独给药(分别为第2组和第3组)和组合给药(第4组)。数据显示与载体对照(组1)的对比。数据描述为平均值+SEM(A)和单个数据点以及它们对应的中值和四分位数范围(B)。通过两种方法与载体对照(组1)比较计算P值：使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)。

发明详述

如上所述，本发明提供了包含PPAR激动剂例如吡格列酮和P38抑制剂例如帕吡莫德的药物组合产品，其可用于预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症。

因此，在第一方面，本发明提供了一种药物组合产品，包括：

(a)PPAR激动剂；

(b)式I或II化合物或其可药用盐，

其中

Z是N或CH；

W是NR²；

X²是O或NR⁷；

Ar¹是芳基或杂芳基；

R¹是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R¹²-SO₂-杂环氨基(其中R¹²是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(其中Y¹和Y²独立地是不存在或亚烷基基团，且R¹¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；

R⁷是氢或烷基；且

R⁸和R⁹独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R^8l(其中R⁸¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R⁸和R⁹一起形成＝CR⁸²R⁸³(其中R⁸²和R⁸³独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选被取代的苯基)；

以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

出于解释本说明书的目的，以下定义将适用，并且在适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是限制性的。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”和“包括”应被解释为开放式术语(即，含义是“包括但不限于”)。

结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书中公开的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合进行组合，除了至少一些此类特征和/或步骤的组合是互斥的。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新的或任何新组合，或所公开的任何方法或过程的步骤的任何新的或任何新的组合。

术语“个体”、“受试者”或“患者”在本文中可互换使用。在某些实施方案中，该个体是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人类和非人类灵长类动物)。在优选的实施方案中，该个体是人。

本文所用的术语“癌症”和“癌”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、胃肠(GI)道癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌，以及头颈癌。

本文所用的术语“转移性癌症”是指癌症的状态，例如肺癌或胃肠(GI)道癌的状态，其中癌细胞从原始部位通过血管或淋巴管传播到身体其他部位的一个或多个部位，在原始部位或器官附近的一个或多个位点或器官形成一个或多个继发性肿瘤。

如本文所用的术语“约”是指给定测量值的+/-10％。

PPAR激动剂

如本文所用的术语“PPAR激动剂”是指激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的药物，例如PPARγ受体、PPARα受体、PPARδ受体或其组合。在优选的实施方案中，根据本发明的PPAR激动剂是激活PPARγ。

在其它的实施方案中，所述PPAR激动剂是选自包括吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮或其可药用盐的列表的PPARγ激动剂；或PPARα激动剂，其选自包含贝特类如非诺贝特(非诺贝酸)、氯贝丁酯或吉非贝齐或其可药用盐；或选自包括阿格列扎、莫格列他、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505和naveglitazar或其可药用盐的列表的PPAR双重激动剂(PPARα/γ或PPARα/δ激动剂)；或PPARδ激动剂如GW501516或其可药用盐；或PPAR泛激动剂(PPARα/δ/γ激动剂)；或选择性PPAR调节剂，例如INT131或其可药用盐。

通常，PPARγ激动剂、PPAR调节剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂用于本发明的上下文中。特别地，PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂，更特别地是PPARγ激动剂用于本发明的上下文中。

在优选的实施方案中，根据本发明的PPAR激动剂是PPARγ激动剂或调节剂，其选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、INT131或其可药用盐。

在甚至更优选的实施方案中，所述PPAR激动剂是选自吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮或其可药用盐的PPARγ激动剂。

在一个最优选的实施方案中，所述PPAR激动剂是吡格列酮或其可药用盐，例如盐酸吡格列酮。

在进一步的实施方案中，所述PPAR激动剂是选自非诺贝特(非诺贝酸)、氯贝丁酯和吉非贝齐的PPARα激动剂，优选非诺贝特(非诺贝酸)或其可药用盐。

在又一个实施方案中，所述PPAR激动剂是选自下组的PPARα/γ双重激动剂：阿格列扎、莫格列他、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505和naveglitazar或其可药用盐，优选莫格列他或tesaglitazar或可药用盐。

吡格列酮是如美国专利号4,687,777中或以下文献中所述：Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,Erdmann E,Massi-Benedetti M,Moules IK,Skene AM,TanMH,Lefèbvre PJ,Murray GD,Standl E,Wilcox RG,Wilhelmsen L,Betteridge J,Birkeland K,Golay A,Heine RJ,Korányi L,Laakso M,Mokán M,Norkus A,Pirags V,Podar T,Scheen A,Scherbaum W,Schernthaner G,Schmitz O,Skrha J,Smith U,TatonJ；PROactive investigators.Lancet.2005Oct 8；366(9493):1279-89，并且如下面结构式所代表：

曲格列酮是例如Florez JC,Jablonski KA,Sun MW,Bayley N,Kahn SE,ShamoonH,Hamman RF,Knowler WC,Nathan DM,Altshuler D；Diabetes Prevention ProgramResearch Group.J Clin Endocrinol Metab.2007Apr；92(4):1502-9中所述，并且如下面结构式所代表：

罗格列酮是例如Nissen SE,Wolski K.N Engl J Med.2007Jun 14；356(24):2457-71.Erratum in:N Engl J Med.2007Jul 5；357(1):100所述。

非诺贝特是例如Bonds DE,Craven TE,Buse J,Crouse JR,Cuddihy R,Elam M,Ginsberg HN,Kirchner K,Marcovina S,Mychaleckyj JC,O′Connor PJ,Sperl-HillenJA.Diabetologia.2012Jun；55(6):1641-50中所述，并且如下面结构式所代表：

氯贝丁酯是例如Rabkin SW,Hayden M,Frohlich J.Atherosclerosis.1988Oct；73(2-3):233-40中所述，并且如下面结构式所代表：

非诺贝特(非诺贝酸)是例如Schima SM,Maciejewski SR,Hilleman DE,WilliamsMA,Mohiuddin SM.Expert Opin Pharmacother.2010Apr；11(5):731-8中所述，并且如下面结构式所代表：

吉非贝齐是例如Adabag AS,Mithani S,Al Aloul B,Collins D,Bertog S,Bloomfield HE；Veterans Affairs High-Density Lipoprotein CholesterolIntervention Trial Study Group.Am Heart J.2009May；157(5):913-8中所述，并且如下面结构式所代表：

阿格列扎(Aleglitazar)是例如Lincoff AM,Tardif JC,Schwartz GG,NichollsSJ,Rydén L,Neal B,Malmberg K,Wedel H,Buse JB,Henry RR,Weichert A,Cannata R,Svensson A,Volz D,Grobbee DE；AleCardio Investigators.JAMA.2014Apr 16；311(15):1515-25中所述，并且如下面结构式所代表：

莫格列他是例如Fernandez M,Gastaldelli A,Triplitt C,Hardies J,CasolaroA,Petz R,Tantiwong P,Musi N,Cersosimo E,Ferrannini E,DeFronzo RA.DiabetesObes Metab.2011Oct；13(10):893-902中所述，并且如下面结构式所代表：

Tesaglitazar是例如Bays H,McElhattan J,Bryzinski BS；GALLANT6StudyGroup.Diab Vasc Dis Res.2007Sep；4(3):181-93中所述，并且如下面结构式所代表：

Ragaglitazar是例如Saad MF,Greco S,Osei K,Lewin AJ,Edwards C,Nunez M,Reinhardt RR；Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group.Diabetes Care.2004Jun；27(6):1324-9中所述，并且如下面结构式所代表：

Saroglitazar是例如Agrawal R.Curr Drug Targets.2014Feb；15(2):151-5中所述，并且如下面结构式所代表：

Naveglitazar是例如Ahlawat P,Srinivas NR.Eur J Drug MetabPharmacokinet.2008Jul-Sep；33(3):187-90.GW501516is described e.g.in Wang X,SngMK,Foo S,Chong HC,Lee WL,Tang MB,Ng KW,Luo B,Choong C,Wong MT,Tong BM,ChibaS,Loo SC,Zhu P,Tan NS.JControl Release.2015Jan 10；197:138-47中所述，并且如下面结构式所代表：

GFT505是例如Cariou B,Staels B.Expert Opin Investig Drugs.2014Oct；23(10):1441-8中所述，并且如下面结构式所代表：

INT131是例如Taygerly JP,McGee LR,Rubenstein SM,Houze JB,Cushing TD,LiY,Motani A,Chen JL,Frankmoelle W,Ye G,Learned MR,Jaen J,Miao S,Timmermans PB,Thoolen M,Kearney P,Flygare J,Beckmann H,Weiszmann J,Lindstrom M,Walker N,LiuJ,Biermann D,Wang Z,Hagiwara A,Iida T,Aramaki H,Kitao Y,Shinkai H,Furukawa N,Nishiu J,Nakamura M.Bioorg Med Chem.2013Feb 15；21(4):979-92中所述，并且如下面结构式所代表：

PPAR激动剂的PPAR活化通常在低纳摩尔范围至低微摩尔范围内是强的，例如在0.1nM至100μM的范围内。在一些实施方案中，PPAR活化是弱的或部分的，即，PPAR激动剂用于本发明的方法中，与已知会导致最强的PPAR激活的参照PPAR激动剂相比，其在报道分子测定系统中产生10％至100％的PPAR-受体的最大活化。

P38抑制剂

如本文所用的术语“p38抑制剂”是指抑制p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶如p38-α(MAPK14)、p38-β(MAPK11)、p38-γ(MAPK12/ERK6)和/或p38-δ(MAPK13/SAPK4)的药物。

术语“p38抑制剂”包括p38抑制剂，例如式I和II的化合物或其可药用盐，其中

Z是N或CH；

W是NR²；

X²是O或NR⁷；

Ar¹是芳基或杂芳基；

R²是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R²¹-R²²，其中R²¹是亚烷基或-C(＝O)-，且R²²是烷基或烷氧基；

R⁷是氢或烷基；且

R⁸和R⁹独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R^8l(其中R⁸¹是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R⁸和R⁹一起形成＝CR⁸²R⁸³(其中R⁸²和R⁸³独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选被取代的苯基)。

除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的下列术语具有以下含义：

“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰基氨基”是指基团-NR′C(O)R，其中R′是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。

“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基。实例是甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。

“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基。实例是亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“芳基”是指单价单环或双环芳香烃基，其任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、Y-C(O)-R(其中Y不存在或者是亚烷基，且R是氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、杂烷基、杂烷氧基、杂烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、杂烷基磺酰基氨基、磺酰氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、杂环基或杂环基烷基。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基、氯苯基、甲氧基苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。在优选的实施方案中，术语芳基是指2,4-二氟苯基。

“芳氧基”是指基团-OR，其中R是本文所定义的芳基，例如苯氧基。

“芳氧基羰基”是指基团R-C(＝O)-，其中R是芳氧基，例如苯氧基羰基。

“环烷基”是指三至七个环碳的饱和一价环烃基，或更具体地是在附表中列出或在实施例中描述的具体化合物中的那些。应当理解，这些基团也可以分组为仅包含这些基团但是第一或第二优先权申请或两个优先权申请的组，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。

“环烷基烷基”是指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基，R^b是如本文所定义的环烷基，例如，环己基甲基等。

“取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中一个、两个或三个(优选一个)环氢原子独立地被氰基或-Y-C(O)R取代(其中Y不存在或是亚烷基基团，且R是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、或任选被取代的苯基)或更具体地说是列于附表或在实施例中描述的那些。

“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′独立地表示如本文所定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基基团。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)(羟基甲基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基等。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。

“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH₂C1、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CC1₃等。

“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被取代基替代，所述取代基独立地选自–OR^a,-N(O)_nR^bR^c(其中如果R^b和R^c都是独立的烷基、环烷基或环烷基烷基时，n为0或1，如果不是则为0)且-S(O)_nR^d(其中n是0到2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是通过碳原子，其中R^a是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c各自独立地是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二烷基氨基磺酰基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选被取代的苯基，且当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的苯基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基-丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等，优选2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。

“杂烷基羰基”是指基团R^a-C(＝O)-，其中R^a是杂烷基基团。代表性实例包括乙酰氧基甲基羰基、氨基甲基羰基、4-乙酰氧基-2,2-二甲基-丁-2-酰基、2-氨基-4-甲基-戊-2-酰基等。

“杂烷氧基”是指基团R^a-O-，其中R^a是杂烷基基团。代表性实例包括(Me-C(＝O)-O-CH₂-O-等。

“杂烷氧基羰基”是指基团R^a-C(＝O)，其中R^a是杂烷氧基。代表性实例包括1-乙酰氧基-甲氧基羰基(Me-C(＝O)-OCH₂-O-C(＝O)-)等。

“杂芳基”是指具有5至12个环原子的单价单环或双环基团，其具有至少一个芳香环，所述芳香环含有选自N、O或S的一个、两个或三个环原子，其余环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点将在芳环上。杂芳基环任选地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、烷基、卤素、硝基或氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。

“杂芳烷基”是指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基基团，R^b是杂芳基基团，例如吡啶-3-基甲基、咪唑基乙基、吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。

“杂烷基取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已经被杂烷基替换，应理解为杂烷基通过碳-碳键与环烷基连接。代表性实例包括但不限于1-羟基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基等。

“杂取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被取代基替换，所述取代基独立地选自以下基团：羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，氧代(C＝O)，亚氨基，羟基亚氨基(＝NOH)，NR′SO₂R^d(其中R′是氢和烷基，且R^d是烷基、环烷基、羟基烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、-X-Y-C(O)R(其中X为O或NR′，Y为亚烷基或不存在，R为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基，或任选被取代的苯基，且R′为H或烷基)，或-S(O)_nR(其中n为整数，选自0至2)，当n为0时，R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基任选被取代的苯基或噻吩基，当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的苯基、噻吩基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基、2-、3-或4-氨基环己基、2-、3-或4-甲磺酰氨基-环己基等，优选4-羟基环己基、2-氨基环己基或4-甲磺酰氨基-环己基。

“杂取代的环烷基-烷基”是指基团R^aR^b-，其中R^a是杂取代的环烷基，R^b是亚烷基。

“杂环氨基”是指4至8个环原子的饱和一价环状基团，其中一个环原子为N且其余环原子为C。代表性实例包括哌啶和吡咯烷。

“杂环基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和的非芳族环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n的杂原子(其中n是0-2的整数)，剩余的环原子是C，其中一个或两个C原子可任选地被羰基替换。杂环基环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、-(X)_n-C(O)R(其中X为O或NR′，n为0或1，R为氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n为0时)、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选被取代的苯基，且R′为H或烷基)、-亚烷基-C(O)R^a(其中R^a是烷基、OR或NR′R"，R是氢、烷基或卤代烷基，R′和R”独立地是氢或烷基)，或-S(O)_nR(其中n是0～2的整数)，当n为0时，R为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂烷基。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、4-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物。

“杂环基烷基”是指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基基团，R^b是如上定义的杂环基团，例如，四氢吡喃-2-基甲基、2-或3-哌啶基甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基等。

“(杂环基)(环烷基)烷基”是指其中两个氢原子已被杂环基和环烷基替换的烷基。

“(杂环基)(杂芳基)烷基”是指其中两个氢原子已被杂环基和杂芳基替换的烷基基团。

“杂环基螺环烷基”是指由环烷基环和杂环环组成的螺环基团，每个环具有5至8个环原子，并且这两个环仅具有一个共同的碳原子，应理解为杂环基螺环烷基的连接点是通过环烷基环。当来自环烷基的相同碳原子的两个氢原子被如本文所定义的杂环基团替换时，形成螺环，并且可以任选地被烷基、羟基、羟基烷基或氧代基取代。实例包括但不限于1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、2,4-二酮-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、(3-羟基甲基-3-甲基)-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基等。

“羟基烷基”是指被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是相同的碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，如本文所用，术语"羟基烷基"用于定义杂烷基基团的亚组。

“单烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上文定义的烷基、羟基烷基、环烷基或环烷基烷基，例如，甲基氨基、(1-甲基乙基)氨基、羟基甲基氨基、环己基氨基、环己基甲基氨基、环己基乙基氨基等。

“任选被取代的苯基”是指任选被一个或多个取代基独立取代的苯基环，优选一个或两个选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和酰基的取代基。

化合物的“可药用盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位。

在一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I化合物或其可药用盐，

其中

Z是N或CH；

W是NR²；

X²是O或NR⁷；

Ar¹是芳基或杂芳基；

R³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R³¹(其中R³¹是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR³²-Y³-R³³(其中Y³是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR³⁴、S(O)₂或S(O)₂NR³⁵；

R³²、R³⁴和R³⁵独立地是氢或烷基；且R³³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；且

R⁷是氢或烷基，

以及任选的一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在另一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中X¹是NR⁴且X²是NR⁷或X¹和X²各自是O，其中R⁴和R⁷如上所定义。

在另一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NR²，其中R²是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基，优选氢或烷基，更优选是氢。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R¹是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R¹是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R¹是环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R³¹(其中R³¹为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、环烷基或环烷基烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是环烷基或环烷基烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中X¹和X²都是O。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R¹是烷基或杂烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R¹是杂烷基，优选3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是烷基或杂烷基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是烷基，优选甲基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中R³是杂烷基，优选2-羟基-丙基。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NH。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中Z是N。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中Ar¹是芳基，优选取代的芳基，更优选地，芳基被两个卤素取代基取代，最优选芳基在邻位和对位被两个卤素取代基取代。

在又一个实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中X¹是NR⁴且X²是NR⁷或X¹和X²各自是O，其中R⁴和R⁷如上所定义；并且其中

R¹是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基；且其中

R³是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R³¹(其中R³¹是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；且其中

W是NR²，其中R²是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；且其中

Ar¹是芳基；且其中

Z是N。

在一个优选的实施方案中，本发明的p38抑制剂是式I的化合物，其中X¹和X²各自为O且其中Z为N，且其中W为NH，且其中Ar¹为取代的芳基且其中R¹为杂烷基，且其中R³是烷基或杂烷基。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的p38抑制剂是帕吡莫德，具有化学名称6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和化学式III，或其可药用盐。

在另一个优选的实施方案中，本发明的p38抑制剂是R9111，具有化学名称6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基]-8-[(S)-2-羟基-丙基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和化学式IV，或其可药用盐。

在另一个优选的实施方案中，本发明的p38抑制剂选自下组：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐。在更优选的实施方案中，本发明的p38抑制剂选自帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐。

帕吡莫德及其合成方法例如WO2008/151992和WO2002/064594以及例如Hill RJ,Dabbagh K,Phippard D,Li C,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,Chang KC,LeafferD,Kim Y-N,Roberts RT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,Peng SL,GoldsteinDM,and Wong BR；Pamapimod,a Novel p38 Mitogen-Activated Protein KinaseInhibitor:Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol ExpTher.December 2008 327:610-619中所述。

Losmapimod是例如Cheriyan J,Webb AJ,Sarov-Blat L,Elkhawad M,WallaceSM,

KM,Collier DJ,Morgan J,Fang Z,Willette RN,Lepore JJ,Cockcroft JR,Sprecher DL,Wilkinson IB.Inhibition of p38 mitogen-activatedprotein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reducesinflammation in hypercholesterolemia.Circulation.2011Feb 8；123(5):515-23中所述，并且如下面结构式所代表：

Dilmapimod是例如Christie JD,Vaslef S,Chang PK,May AK,Gunn SR,Yang S,Hardes K,Kahl L,Powley WM,Lipson DA,Bayliffe AI,Lazaar AL.A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of the p38Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe TraumaSubjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome.Crit CareMed.2015Sep；43(9):1859-69中所述，并且如下面结构式所代表：

LY2228820是例如Campbell RM,Anderson BD,Brooks NA,Brooks HB,Chan EM,DeDios A,Gilmour R,Graff JR,Jambrina E,Mader M,McCann D,Na S,Parsons SH,PrattSE,Shih C,Stancato LF,Starling JJ,Tate C,Velasco JA,Wang Y,YeXS.Characterization of LY2228820dimesylate,a potent and selective inhibitorof p38 MAPK with antitumor activity.Mol Cancer Ther.2014Feb；13(2):364-74中所述，并且如下面结构式所代表：

AZD7624是例如Patel N,Cunoosamy D,Hegelund-Myrback T,Pehrson R,Taib Z,Jansson P,Lundin S,Greenaway S,Clarke G,Siew L.AZD7624,an inhaled p38inhibitor for COPD,attenuates lung and systemic inflammation after LPSChallenge in humans.Eur Resp J.DOI:10.1183/13993003.1Sept 2015中所述。

ARRY-371797是例如Muchir A,Wu W,Choi JC,Iwata S,Morrow J,Homma S,Worman HJ.Abnormal p38αmitogen-activated protein kinase signaling in dilatedcardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation.Hum Mol Genet.2012Oct 1；21(19):4325-33中所述，并且如下面结构式所代表：

R9111及其合成方法如WO2005/047284及例如Hill RJ,Dabbagh K,Phippard D,LiC,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,Chang KC,Leaffer D,Kim Y-N,Roberts RT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,Peng SL,Goldstein DM,and Wong BR；帕吡莫德,a Novel p38Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor:Preclinical Analysisof Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther.December 2008327:610-619中所述，并且如下面结构式所代表：

PH-797804是例如Xing L,Devadas B,Devraj RV,Selness SR,Shieh H,WalkerJK,Mao M,Messing D,Samas B,Yang JZ,Anderson GD,Webb EG,Monahan JB.Discoveryand characterization of atropisomer PH-797804,a p38 MAP kinase inhibitor,as aclinical drug candidate.ChemMedChem.2012Feb 6；7(2):273-80中所述，并且如下面结构式所代表：

BIRB 796是例如Dietrich J,Hulme C,Hurley LH.The design,synthesis,andevaluation of 8hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors:a structuralanalysis of the binding interactions of Gleevec,Nexavar,and BIRB-796.BioorgMed Chem.2010Aug 1；18(15):5738-48中所述，并且如下面结构式所代表：

VX-702是例如Damjanov N,Kauffman RS,Spencer-Green GT.Efficacy,pharmacodynamics,and safety of VX-702,a novel p38MAPK inhibitor,in rheumatoidarthritis:results of two randomized,double-blind,placebo-controlled clinicalstudies.Arthritis Rheum.2009May；60(5):1232-41中所述，并且如下面结构式所代表：

VX-745是例如Duffy JP,Harrington EM,Salituro FG,Cochran JE,Green J,GaoH,Bemis GW,Evindar G,Galullo VP,Ford PJ,Germann UA,Wilson KP,Bellon SF,ChenG,Taslimi P,Jones P,Huang C,Pazhanisamy S,Wang YM,Murcko MA,Su MS.TheDiscovery of VX-745:A Novel and Selective p38αKinase Inhibitor.ACS Med ChemLett.2011Jul 28；2(10):758-63中所述，并且如下面结构式所代表：

SB239063是例如Strassburger M,Braun H,Reymann KG.Anti-inflammatorytreatment with the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063isneuroprotective,decreases the number of activated microglia and facilitatesneurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures.Eur JPharmacol.2008Sep 11；592(1-3):55-61中所述，且如下面结构式所代表：

SB202190是例如Hirosawa M,Nakahara M,Otosaka R,Imoto A,Okazaki T,Takahashi S.The p38 pathway inhibitor SB202190activates MEK/MAPK to stimulatethe growth of leukemia cells.Leuk Res.2009May；33(5):693-9中所述，并且如下面结构式所代表：

SCIO469是例如Sokol L,Cripe L,Kantarjian H,Sekeres MA,Parmar S,Greenberg P,Goldberg SL,Bhushan V,Shammo J,Hohl R,Verma A,Garcia-Manero G,LiYP,Lowe A,Zhu J,List AF.Randomized,dose-escalation study of the p38αMAPKinhibitor SCIO-469in patients with myelodysplastic syndrome.Leukemia.2013Apr；27(4):977-80中所述，并且如下面结构式所代表：

BMS 582949是例如Liu C,Lin J,Wrobleski ST,Lin S,Hynes J,Wu H,DyckmanAJ,Li T,Wityak J,Gillooly KM,Pitt S,Shen DR,Zhang RF,McIntyre KW,Salter-CidL,Shuster DJ,Zhang H,Marathe PH,Doweyko AM,Sack JS,Kiefer SE,Kish KF,NewittJA,McKinnon M,Dodd JH,Barrish JC,Schieven GL,Leftheris K.Discovery of4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyr rolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide(BMS-582949),a clinical p38αMAP kinase inhibitorfor the treatment of inflammatory diseases.J Med Chem.2010Sep 23；53(18):6629-39中所述，并且如下面结构式所代表：

在另外的实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含

(a)PPAR激动剂；

(b)如本文所定义的式I化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在进一步的实施方案中，提供了本发明的药物组合物，其包含

(a)PPAR激动剂；

(b)如本文所定义的式II化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

(a)PPARγ激动剂；

(b)如本文所定义的式I化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在进一步的实施方案中，提供了药物组合物，其包含

(a)PPARγ激动剂；

(b)如本文所定义的式II化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在优选的实施方案中，提供了药物组合物，其包含

(a)PPARγ激动剂；

(b)如本文所定义的式I化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体；

其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮和INT131或其可药用盐；和

其中X¹和X²在所述式I化合物中各自是O；且

其中Z在所述式I化合物中是N；且

其中W在所述式I化合物中是NH；且

其中Ar¹在所述式I化合物中是芳基；且

其中R¹在所述式I化合物中是杂烷基；且

其中R³在所述式I化合物中是烷基。

在进一步优选的实施方案中，提供了药物组合物，包含

(a)PPARγ激动剂；

(b)帕吡莫德或其可药用盐或R9111或其可药用盐，优选帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体；

其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮或其可药用盐。

在特别优选的实施方案中，提供了药物组合物，包含

(a)吡格列酮或其可药用盐；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

在进一步特别优选的实施方案中，提供了药物组合物，包含

(a)盐酸吡格列酮；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

组合:

如上所述，本发明涉及药物组合产品，其包含PPAR激动剂例如吡格列酮或其可药用盐和p38抑制剂例如帕吡莫德或其可药用盐。本发明的药物组合产品是例如组合制剂或药物组合物，用于同时、分开或依次使用。

本文所用的术语“组合制剂”尤其定义为“药盒”，其含义是所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂可以以单独的形式或通过使用具有显著量的活性成分的不同固定组合独立给药。组合制剂中施用的PPAR激动剂的量与p38抑制剂的量的比例可以变化，例如，为了应对待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，根据患者的年龄、性别、体重等需要可能不同。组合制剂(试剂盒)的各个部分可以同时或依次给药，即按时间顺序交错，例如在不同的时间点，并且对于试剂盒的任何部分具有相同或不同的时间间隔。

术语“药物组合物”是指固定剂量组合(FDC)，其包括以单一剂型组合的PPAR激动剂和p38抑制剂，其具有各自剂量的预定组合。

药物组合还可以用作附加疗法。如本文所用，“附加”或“附加疗法”是指用于治疗的试剂的组合，接受治疗的个体首先开始一种或多种试剂的第一治疗方案，随后开始除第一治疗方案以外的一种或多种不同试剂的第二治疗方案，因此并非治疗中使用的所有试剂都是同时开始的。例如，将p38抑制剂疗法添加到已经接受PPAR激动剂治疗的患者中。

在优选的实施方案中，本发明的药物组合产品是药物组合物，即固定剂量组合。

在另外优选的实施方案中，本发明的药物组合产品是组合制剂。

PPAR激动剂和p38抑制剂的施用量将根据具体化合物、疾病状况及其严重程度等因素而变化，根据病例的具体情况，包括例如施用的特定PPAR激动剂、给药途径、所治疗的病症、所治疗的目标区域以及所治疗的个体或宿主。

在一个实施方案中，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂和所述式I或II化合物以治疗有效量存在。

本文所用的表述“有效量”或“治疗有效量”是指在接受本发明组合产品的个体中能够引起一种或多种下列作用的量：(i)抑制或阻止肿瘤生长，包括降低肿瘤生长速度或造成完全生长停滞；(ii)减少肿瘤细胞数量；(iii)减小肿瘤大小；(iv)减少肿瘤数量；(v)抑制肿瘤细胞浸润到外周器官中的转移(即减少、减慢或完全停止)；(vi)增强抗肿瘤免疫反应，这可能但不是必然导致肿瘤的消退或消除；(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状；(viii)增加接受该组合产品的个体的无进展的存活(PFS)和/或总体存活(OS)。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂和所述式I或II化合物以产生相加治疗效果的量存在。

如本文所用，术语“相加”是指用本发明的药物组合实现的效果大约是使用抗癌剂即PPAR激动剂和p38抑制剂作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，相加效应在相同剂量下提供更大功效，并且可导致对治疗的更长的响应持续时间。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂和所述式I或II化合物以产生协同治疗效果的量存在。

如本文所用，术语“协同”是指用本发明的药物组合实现的效果大于使用抗癌剂即PPAR激动剂和p38抑制剂作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，这种协同作用在相同剂量下提供更大的功效，并且可以导致对治疗的更长的响应持续时间。

在一个实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述PPAR激动剂的量为约0.1至约50mg或约0.1至约45mg或约0.1至约30mg或约0.1至约15mg或约0.8至约10mg或约0.1至约5mg。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和吡格列酮的药物组合产品，其中组合产品中吡格列酮的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。

在一个实施方案中，PPAR激动剂以低于使用PPAR激动剂治疗糖尿病所需剂量的剂量施用于个体。在另一个实施方案中，PPAR激动剂以比批准用于治疗糖尿病的最高剂量低8-20倍的剂量施用于个体，特别是比评估和测试的治疗人类糖尿病的最高剂量低8-20倍的剂量。评估和测试的例如PPARγ激动剂如吡格列酮用于治疗人类糖尿病的最高剂量，通常在约30-45mg/天的范围内。在又一个实施方案中，在所用的PPAR剂量下，在用于治疗糖尿病的剂量中观察到的常见副作用降低或未检测到。

在一个实施方案中，PPAR激动剂以低于所述PPAR激动剂的抗糖尿病或抗血脂异常作用的有效剂量的剂量向个体施用，特别是低于PPAR激动剂在人体内抗糖尿病或抗血脂异常作用的有效剂量的剂量。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和吡格列酮的药物组合产品，其中所述组合产品中吡格列酮的量低于用吡格列酮治疗糖尿病通常所需的剂量。吡格列酮治疗糖尿病的典型给药方案是每日一次15至45mg吡格列酮。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和吡格列酮的药物组合产品，其中所述组合产品中吡格列酮的量为约5mg。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和吡格列酮的药物组合产品，其中所述组合产品中吡格列酮的量为约2mg。

在一个实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述p38抑制剂的量为约1至约500mg或约1至约450mg或约1至约400mg或约1至约350mg或约1至约300mg或约1至约250mg或约1至约200mg或约1至约150mg或约1至约125mg或约10至约125mg或约10至约100mg或约20至约100mg或约30至约100mg或约40至约100mg或约50至约100mg。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述p38抑制剂的量为约25mg、约50mg、约75mg、约125mg、约150mg或约300mg。

在进一步优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述p38抑制剂的量为约50mg、约75mg、约100mg或约150mg。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述p38抑制剂的量为约75mg。

在一个实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述PPAR激动剂的量为约0.1至约50mg或约0.1至约45mg或约0.1至约30mg或约0.1至约15mg或约0.8至约10mg；并且其中组合产品中所述p38抑制剂的量为约1至约500mg或约1至约450mg或约1mg至约400mg或约1至约350mg或约1至约300mg或约1至约250mg或约1至约200mg或约1至约150mg或约1至约125mg或约10至约125mg或约10至约100mg或约20至约100mg或约30至约100mg或约40至约100mg或约50至约100mg。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合产品，其中所述组合产品中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg；并且其中组合产品中所述p38抑制剂的量为约50mg、约75mg、约100mg或约150mg。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了包含帕吡莫德和吡格列酮的药物组合产品，其中组合产品中帕吡莫德的量为约75mg，并且其中组合产品中吡格列酮的量为约2mg至约5mg。

药物组合物：

如上所述，本发明还涉及药物组合物，其包含PPAR激动剂如吡格列酮和p38抑制剂如帕吡莫德和至少一种可药用载体。

如本文所用的术语“可药用载体”是指适合用于人和/或动物的载体或赋形剂或稀释剂，且没有与合理的利益/风险比不相称的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)。它可以是可药用溶剂、悬浮剂或载体，用于将本发明化合物递送至个体。

制剂和施用模式:

本发明的药物组合产品优选适于胃肠内给药，例如口服或直肠施用于个体，并包含治疗有效量的活性成分和一种或多种合适的可药用载体。

如果没有另外说明，则以本身已知的方法制备本发明的药物组合产品，例如，通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。在制备口服剂型的组合时，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、载体、例如淀粉、糖或微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。

在一个实施方案中，本发明的药物组合产品是用于胃肠内施用的组合产品。优选口服施用的组合产品。如上所述，所述药物组合产品优选是药物组合物，即固定剂量组合。

用于肠内施用的药物组合产品是例如单位剂型，如片剂、胶囊或栓剂。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如帕吡莫德和至少一种可药用载体，其中所述组合物是片剂或胶囊，优选片剂。

在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含PPAR激动剂例如吡格列酮和p38抑制剂例如帕吡莫德和至少一种可药用载体，其中所述组合物是持续释放片剂。

在进一步优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于口服给药，其中所述组合物适于提供活性药物成分(API)的持续释放。因此，与立即释放组合物相比，该组合物可以增加T_max或降低C_max，或者同时增加T_max并降低C_max。

“C_max”表示血浆中药物的峰值浓度。“T_max”表示从给药到达到C_max的时间。

与立即释放组合物相比，持续释放组合物包含一种或多种用于延长API释放的试剂；例如，API可以嵌入基质中和/或被膜包围，在任一情况下，膜都控制(降低)API扩散到胃肠道的速度。

附加材料或替代物，例如可包含在组合物中以提供持续释放的替代材料是疏水聚合物，例如乙基纤维素或甲基丙烯酸聚合物，或其组合。无论是单独使用还是组合使用，这些聚合物可包含在包衣中，或者可与API混合(即可以用作基质形成剂)，或者可以在包衣中存在且与API混合存在。

其它附加材料或替代物，例如可包含在组合物中以提供持续释放的替代材料是不溶的易蚀材料，例如蜡或植物油，或其组合。无论是单独使用还是组合使用，这些材料可以包含在包衣中，或者可以与API混合(即可以用作基质形成剂)，或者可以在包衣中存在且与API混合存在。

单个剂量中活性成分的单位含量本身不是必须构成治疗有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到这样的量。本发明的组合物可含有例如治疗有效量的约10％至约100％的活性成分。

当本发明的药物组合产品是组合制剂时，所述PPAR激动剂不是必须以与所述p38抑制剂相同的剂型施用。

给药方案：

示例性治疗方案可提供每日一次、每日两次、每日三次、每隔一天、每周两次、每周一次给药。通常在多个场合施用本发明的组合产品。单剂量之间的间隔可以是例如少于一天、每天、每隔一天、每周两次或每周一次。本发明的组合产品可以作为连续不间断的治疗施用。本发明的组合产品还可以在个体接受的治疗周期被药物停药期或非治疗期中断的方案中施用。因此，本发明的组合产品可以根据上述选择的间隔给药，持续一周或其一部分、持续两周、持续三周、持续四周、持续五周或六周，然后停止一周或其一部分、停止两周、三周、四周、五周或六周。治疗间隔和非治疗间隔的组合称为周期。该周期可以重复一次或多次。可以组合使用两个或更多个不同的周期以重复治疗一次或多次。如通过测量患者中所述PPAR激动剂和/或所述p38抑制剂的血液水平所指示，间隔也可以是不规则的。在优选的实施方案中，本发明的药物组合产品每天施用一次。在示例性治疗方案中，PPAR激动剂可以每天0.1-100mg施用，P38抑制剂可以每天1-300mg施用。

使用本发明的组合来治疗癌症

根据第二方面，本发明提供如本文所述的药物组合产品，其用作药物。

根据第三方面，本发明提供如本文所述的药物组合产品，用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法中。

还提供了如本文所述的药物组合产品在制备用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的药物中的用途。

还提供了如本文所述的药物组合产品用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的用途。

还提供了用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的药物组合产品。

本文所用的术语“疗法”/“治疗”包括：(1)延迟疾病状态、障碍或病症的临床症状表现在动物、特别是哺乳动物、尤其是人类中的发展，它们可能患有或易患该疾病状态、障碍或病症，但尚未经历或显示该疾病状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制疾病状态、障碍或病症(例如阻止、减少或延迟疾病的进展或在维持治疗的情况下其复发、至少一种其临床或亚临床症状)；和/或(3)缓解病症(即导致疾病状态、障碍或病症或至少一种临床或亚临床症状消退)。对于待治疗的患者的益处是统计学上显著的或至少对患者或医生是可察觉的。然而，应当理解，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能不总是有效的治疗。

如本文所用，“延缓进展”指增加出现癌症症状或与癌症相关的标志的时间或减缓癌症症状严重性的增加。此外，如本文所用的“延缓进展”包括逆转或抑制疾病进展。个体中疾病进展或疾病并发症的“抑制”指预防或减少个体中的疾病进展和/或疾病并发症。

预防治疗包括预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合产品施用于怀疑患有癌症或有患癌风险的个体。在治疗性应用中，将药物组合产品以足以治愈或至少部分阻止疾病症状的量向个体例如已经罹患癌症的患者施用。对此用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、个体的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

在个体病症没有改善的情况下，本发明的药物组合产品可以慢性施用，即长期施用，包括在个体的整个生命期内，以改善或以其它方式控制或限制个体的疾病或病症的症状。

在个体的状态确实改善的情况下，药物组合产品可以连续施用；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物停药期”)。

一旦发生患者病症的改善，必要时施用维持剂量的本发明的药物组合产品。随后，根据症状，将剂量或给药频率或两者任选地降低至保持疾病改善的水平。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠(GI)道癌、血液癌和肾癌。

在本发明的一个优选实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌的方法中。

在本发明的另一个优选实施方案中，提供了根据本发明的药物组合产品，用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌、卵巢癌或胃肠(GI)道癌症的方法中。

在本发明更优选的实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌、卵巢癌或胃肠(GI)道癌症的方法中，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌，并且优选是非小细胞肺癌，其中所述卵巢癌优选是上皮衍生的卵巢癌，并且其中所述GI道癌症选自食道癌、胃癌、肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，优选结肠直肠癌。

在本发明的另一个优选实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或胃肠(GI)道癌症的方法中。

在本发明的一个更优选的实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或胃肠(GI)道癌症的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌，并且优选为非小细胞肺癌，并且其中所述胃肠道癌症选自食道癌、胃癌、肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，优选结肠直肠癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗乳腺癌的方法中。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗膀胱癌的方法中。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肝癌的方法中。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗GI道癌的方法中。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗血液癌的方法中。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肾癌的方法中。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗卵巢癌的方法中，其中所述卵巢癌优选是上皮衍生的卵巢癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗前列腺癌的方法中，其中所述前列腺癌优选是腺泡状腺癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗乳腺癌的方法中，其中所述乳腺癌是选自原位导管癌、浸润性导管癌和浸润性小叶癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗膀胱癌的方法中，其中所述膀胱癌是选自移行细胞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌和肉瘤。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肝癌的方法中，其中所述肝癌是选自肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管上皮癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗GI道癌的方法中，其中所述GI道癌是选自食道癌、胃癌、肠癌、结肠直肠癌和肛门癌。该实施方案是特别优选的。优选地，所述GI道癌是结肠直肠癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗血液癌的方法中，其中所述血液癌是选自急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)和多发性骨髓瘤。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肾癌的方法中，其中所述肾癌是肾细胞腺癌。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中。

在一个进一步优选的实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗癌症的方法中，其中所述癌症是选自GI道癌、血液癌和肾癌。

在一个更加优选的实施方案中，提供了本发明的药物组合产品，其用于在个体中预防、延缓进展或治疗转移癌症的方法中，优选的转移癌症选自转移性肺癌、转移性卵巢癌、转移性前列腺癌、转移性乳腺癌、转移性膀胱癌、转移性肝癌、胃肠道(GI)转移性癌和转移性肾癌，更优选胃肠道转移性癌、转移性卵巢癌、或转移性肺癌，甚至更优选胃肠道转移性癌或转移性肺癌，最优选选自转移性食管癌、转移性胃癌、转移性肠癌、转移性结肠直肠癌和转移性肛门癌的GI道转移性癌症，特别是转移性结直肠癌，或选自转移性非小细胞肺癌和转移性小细胞肺癌、特别是转移性非小细胞肺癌的转移性肺癌。

本发明的第四方面提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

有用的PPAR激动剂如上文所定义。在优选的实施方案中，所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂，特别是吡格列酮或其可药用盐。

有用的p38激酶抑制剂是抑制P38-α、P38-β、P38-γ或P38-δ或其组合的p38激酶抑制剂，优选抑制P38-α和/或P38-β，更优选抑制P38-α。进一步有用的p38激酶抑制剂是如上定义的式I或II的化合物。其它有用的p38激酶抑制剂是选自下组的p38激酶抑制剂：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949，或选自下组的p38激酶抑制剂：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949，特别是帕吡莫德和/或R9111，更具体地说是帕吡莫德或其可药用盐。

肺癌或卵巢癌如上所定义。优选的肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌，更优选非小细胞肺癌，优选的卵巢癌是上皮衍生的卵巢癌。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中所述p38激酶抑制剂优选抑制P38-α、P38-β、P38-γ或P38-δ或其组合；更优选抑制P38-α和/或P38-β。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中所述p38激酶抑制剂选自下组：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其可药用盐，或其中所述p38激酶抑制剂选自下组：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐。

在一个优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

在一个特别优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)吡格列酮或其可药用盐，优选盐酸吡格列酮；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中所述PPAR激动剂是激活PPARα、PPARγ或PPARδ或其组合。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中所述PPAR激动剂是激活PPARγ。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中PPAR激动剂选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、阿格列扎、muraglitazar、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505、naveglitazar、GW501516和INT131或其可药用盐。

在一个优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法中，其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其可药用盐。

在一个进一步优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)吡格列酮或其可药用盐；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

(a)盐酸吡格列酮；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

在第五方面，本发明提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法中。

有用的PPAR激动剂如上所定义。在优选的实施方案中，所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂，特别是吡格列酮或其可药用盐。

有用的p38激酶抑制剂是抑制P38-α、P38-β、P38-γ或P38-δ或其组合的p38激酶抑制剂，优选抑制P38-α和/或P38-β，更优选抑制P38-α。其他有用的p38激酶抑制剂是如上定义的式I或II的化合物。其它有用的p38激酶抑制剂是选自下组的p38激酶抑制剂：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949，或选自下组的p38激酶抑制剂：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949，特别是帕吡莫德和/或R9111，更具体地说是帕吡莫德或其可药用盐。

肺癌或GI道癌如上所定义。优选的肺癌是非小细胞肺癌或小细胞肺癌，更优选非小细胞肺癌，并且优选的GI道癌症选自食道癌、胃癌、肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，且更优选结肠直肠癌。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法中，其中所述p38激酶抑制剂优选抑制P38-α、P38-β、P38-γ或P38-δ或其组合；更优选抑制P38-α和/或P38-β。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

其用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法中，其中所述p38激酶抑制剂是选自下组：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐，或p38激酶抑制剂选自下组：帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐。

在一个优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

(a)吡格列酮或其可药用盐，优选盐酸吡格列酮；

(b)帕吡莫德或其可药用盐；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法，其中所述PPAR激动剂是激活PPARα、PPARγ或PPARδ或其组合。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法，其中所述PPAR激动剂是激活PPARγ。

在一个实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法，其中PPAR激动剂选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、阿格列扎、muraglitazar、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505、naveglitazar、GW501516和INT131或其可药用盐。

在一个优选的实施方案中，提供了药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法，其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其可药用盐。

(a)吡格列酮或其可药用盐；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法。

(a)盐酸吡格列酮；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法。

具体实施方式

实施例

这些实施例旨在举例说明本发明而不是对其进行限制。

实施例1

帕吡莫德和盐酸吡格列酮单独及组合用于雌性无胸腺裸鼠的皮下异种移植物A549肺癌模型的体内抗肿瘤作用的评价

一般研究设计：

该研究由4个实验组组成，每组随机化后含有10只雌性无胸腺裸鼠(详情见下表1)。在第0天，将在100μl PBS:基质胶(1:1)中的2x10⁶个A549肿瘤细胞皮下植入所有参与的雌性无胸腺裸鼠的左侧腹中。在下文中，用测径器每周两次(周一和周五)测量原发肿瘤大小。在第21天，平均原发肿瘤体积达到约100-200mm³后，根据最新的原发肿瘤测量结果，将40个带瘤动物区组随机化分组成4组，每组10只动物(评级后四个区组)。对于区组随机化，使用单个区组内稳定自动随机数生成(MS-Excel 2003)。在第二天(第22天)，在所有组中开始治疗(详见表1)。

在第22-45天将盐酸吡格列酮(10mg/kg)和帕吡莫德(100mg/kg)两者单独(分别为组2和组3)和组合(组4)每天一次口服施用。在同一时期将第1组动物用10ml/kg载体对照(0.9％NaCl、0.5％甲基纤维素、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇，pH4.8)每天一次口服处理。

在第46天终止研究。处死所有动物并进行尸体剖检。

收集原发性肿瘤并测定湿重和体积。

表1：研究设计

1)0.9％NaCl,0.5％甲基纤维素,0.4％聚山梨醇酯80,0.9％苄醇,pH 4.8

试验动物：

品系：雌性无胸腺裸鼠(Crl:NU(NCr)-Foxn1^nu)

来源：Charles River GmbH Sandhofer Weg 7；97633 Sulzfeld；德国动物总数：54(随机化后40)

送达年龄：4-5周

识别：纹身标记

驯化：11天

靶细胞(用于植入的肿瘤细胞):

细胞系：A549

CPQ#：011

来源：起源于人类高加索人肺癌

孵育：在37℃下用10％CO₂

存储：94％FCS/6％DMSO

A549细胞在含有10％FCS、100单位青霉素/ml和100μg链霉素/ml的DMEM Glutamax1培养基中生长。将A549细胞在90％空气和10％二氧化碳的潮湿气氛中于37℃培养。培养基每3天常规更换一次。

试验方法(肿瘤植入):

在第0天，将在100μl PBS:基质胶(1:1)中的2x10⁶个A549肿瘤细胞皮下植入54只雌性无胸腺裸鼠的左侧腹中。随后，每周三次(周一、周三和周五；天平：Mettler ToledoPB602-L)测量动物体重。用测径器每周两次测量原发肿瘤大小(手动测径器，OMCFontana)。根据公式W² x L/2计算肿瘤大小(L＝长度，W＝肿瘤的垂直宽度，L>W)。在第21天，平均原发肿瘤体积达到约100-200mm³，根据最新的原发肿瘤测量结果，将40个带瘤动物区组随机化分组成4组，每组10只动物(评级后四个区组)。对于区组随机化，使用单个区组内稳定自动随机数生成(MS-Excel 2003)。在第二天(第22天)，在所有组中开始治疗(详见表1)。

饲养管理:

条件：最佳卫生条件，空调每小时换气10-15次，以目标温度范围22±3℃和相对湿度45-65％连续监测环境，12小时人工荧光灯/12小时黑暗。

住宿条件：每个通风笼子(IVC)最多4只动物

膳食：M-Zucht

ssniff

GmbH

Ferdinand Gabriel Weg 16；D-59494 Soest

水：社区自来水(高压灭菌)

载体对照:

鉴定：载体

描述：0.9％NaCl,0.5％甲基纤维素,0.4％聚山梨醇酯80,0.9％苄醇,pH 4.8

储存条件：每两周新鲜制备制剂并在2-8℃避光保存

制剂

用于盐酸吡格列酮和帕吡莫德的小鼠临床前研究制剂的配方基于20g小鼠和0.2ml管饲体积。每两周新鲜制备制剂，并在2-8℃避光保存。

治疗:

方法：口服

使用频率：在第22-45天每天1次

给药体积：10ml/kg(根据每个动物体重调整体积)

剂量水平：参见表1

观察:

生存/死亡率：每天

临床症状：每天

体重：一周三次(周一、周三和周五)

肿瘤体积：一周两次(周一和周五)，用测径器检测

尸检:

在尸检时，将动物称重并通过颈椎脱位处死。收集原发肿瘤并测定湿重和体积。

统计学分析:

使用描述性数据分析(平均值、SEM、中位数和四分位数间距)分析原发肿瘤体积。使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)进行功效数据的统计分析。使用来自GraphPad Software公司,San Diego,USA的GraphPad Prism 5进行所有数据分析。

结果:

该研究由四个实验组组成，每个实验组在随机化后含有10只雌性无胸腺裸鼠。在第0天，将2x10⁶个A549肿瘤细胞皮下植入所有动物中。随机化后，在第22天开始治疗。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德均单独给药(分别为第2组和第3组)以及组合给药(第4组)，并与其相应的载体对照(第1组)比较进行评价。

在第46天，终止研究，处死所有动物并进行尸体剖检以评估肿瘤生长。

对肿瘤生长的治疗效果

·尸检后，切除原发肿瘤并测定肿瘤体积和湿重(图1和2)。

·单独施用盐酸吡格列酮(第2组)，与对照相比，肿瘤体积和肿瘤重量均显著降低，达到统计学显著性。

·单独施用帕吡莫德(第3组)也显著降低肿瘤体积和肿瘤重量，这对于肿瘤体积是显著的，对于肿瘤重量接近于显著。

·与载体对照相比，盐酸吡格列酮和帕吡莫德的组合(第4组)显著降低了肿瘤体积和肿瘤重量。此外，盐酸吡格列酮和帕吡莫德组合降低肿瘤体积和重量的效果的幅度大于单独任一种药的效果。这些数据表明，与单一给药相比，当组合给药时，两种试验化合物盐酸吡格列酮和帕吡莫德的抗肿瘤功效明显更高。

实施例2

帕吡莫德和盐酸吡格列酮在体内单独及组合应用于雌性BALB/c小鼠原位同基因CT26wt结肠癌模型的抗肿瘤作用评价

一般研究设计:

该研究由4个实验组组成，每个实验组在随机化后含有12只雌性BALB/c小鼠(详情见下表1)。在第0天，将悬浮于15μl PBS:基质胶(1:2)中的0.5x10⁵个CT26wt_LLN细胞原位植入所有参与动物的盲肠中。随后，使用体内生物发光成像在第2天、第9天、第15天和第20天每周一次监测原发性肿瘤生长。在第2天，根据当前的体内生物发光成像结果将48只动物随机分成4组，每组12只动物(评级后的4个区组)。对于区组随机化，使用单个区组内的稳定自动随机数生成(MS-Excel 2016)。因此，检测到的荧光素酶信号用作随机化标准。在第二天(第3天)，在所有组中开始治疗(详见表1)。所有治疗均在第3-20天以每天1次，每次10ml/kg口服进行。

将盐酸吡格列酮(25mg/kg)和帕吡莫德(100mg/kg)两者单独(分别为组2和组3)和组合(组4)每天一次口服施用。将第1组动物用10ml/kg载体对照(0.9％NaCl、0.5％甲基纤维素、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇，pH4.8)每天一次口服处理。

在第20天，由于肿瘤负荷终止研究，将所有动物处死并进行尸体剖检。

收集原发肿瘤并测定湿重和体积。

表2:研究设计

1)此处列出的所有动物相同后缀/16；2)0.9％NaCl,0.5％甲基纤维素,0.4％聚山梨醇酯80,0.9％苄醇,pH 4.8

试验动物：

品系：雌性BALB/c(BALB/cAnNCrl)

来源：Charles River GmbH Sandhofer Weg 7；97633 Sulzfeld；德国

动物总数：60(随机化后48)

供货年龄 4-5周

识别：纹身标签

驯化：2016年11月18-22日

靶细胞(用于植入的肿瘤细胞):

细胞系：CT26wt_LLN

CPQ#：364

来源：起源于BALB/c小鼠的结肠癌

母体细胞系：CPQ#238

孵育：在37℃下5％CO₂

存储：94％FCS/6％DMSO

预先转染鼠CT26wt肿瘤细胞以产生表达萤火虫荧光素酶的细胞系CT26wt_LLN。CT26wt_LLN细胞在RPMI-1640Glutamax 1培养基中生长，补充有10％FCS、100单位青霉素/ml和100μg链霉素/ml。每3天常规将细胞分瓶。

试验方法(肿瘤植入):

在第0天，在手术前和在手术后24小时，所有动物通过皮下注射接受镇痛药美洛昔康(

1mg/kg)。在手术期间，在用2.5体积％的异氟烷和0.6升/分钟的氧气流组合麻醉小鼠后，切开小鼠的腹腔并暴露盲肠。将悬浮在15μl PBS:基质胶(1:2)中的0.5×10⁵个Ct26wt_LLN细胞原位植入60只雌性BALB/c小鼠的盲肠中。由此，将细胞小心地注射到盲肠和肠系膜之间。在盲肠重新定位后，用伤口夹闭合皮肤。随后，每周三次(周一、周三和周五；天平：Mettler Toledo PB602-L)测量动物体重。使用体内生物发光成像在第2、9、15和20天每周一次监测原发性肿瘤生长。在第2天，根据当前的体内生物发光成像结果将48只动物随机分成4组，每组12只动物(评级后四个区组)。对于区组随机化，使用单个区组内的稳定自动随机数生成(MS-Excel 2016)。因此，检测到的荧光素酶信号用作随机化标准。在第二天(第3天)，在所有组中开始治疗(详见表2)。

饲养管理:

条件：最佳卫生条件，空调每小时换气10-15次，以目标温度范围22±2℃和相对湿度45-65％连续监测环境，12小时人工荧光灯/12小时黑暗。

住宿条件：每个通风笼子(IVC)最多4只动物

膳食：M-Zucht

ssniff

GmbH

Ferdinand Gabriel Weg 16；D-59494 Soest

水：社区自来水(高压灭菌)

载体对照:

识别：载体

储存条件：每两周新鲜制备制剂并在2-8℃避光保存

制剂

治疗:

方法：口服

施用频率：在第3-20天每天1次

给药体积：10ml/kg(根据每个动物体重调整体积)

剂量水平：参见表2

观察:

生存/死亡率：每天

临床症状：每天

体重：一周三次(周一、周三和周五)

肿瘤生长监测：在第2、9、15天和第20天每周一次使用体内生物发光成像

体内生物发光成像：

在研究过程中，使用体内生物发光成像在第2、9、15和20天每周一次监测肿瘤生长。为此目的，在麻醉前7分钟将150mg/kg D-荧光素腹膜内(i.p.)注射到小鼠体内。使用CCD相机用NightOWL LB 981生物发光成像系统(Berthold Technologies，德国)在注射后10分钟测量光发射1-5分钟。

尸检:

第20天将动物通过颈椎脱位处死。收集原发肿瘤并测定湿重和体积。

统计学分析:

使用描述性数据分析(平均值、SEM、中位数和四分位数间距)分析原发肿瘤体积。使用Mann Whitney检验和非配对t检验(括号中)进行功效数据的统计分析。使用GraphPadSoftware公司,San Diego,USA的GraphPad Prism 5进行所有数据分析。

结果:

该研究由四个实验组组成，每个实验组在随机化后含有12只雌性BALB/c鼠。在第0天，将0.5x10⁵个悬浮于PBS:基质胶(1:2)的CT26wt_LLN细胞原位植入所有参与动物的盲肠中。在根据体内生物发光成像结果在第2天随机化动物后，在第二天(第3天)开始治疗。将盐酸吡格列酮和帕吡莫德均单独给药(分别为第2组和第3组)以及组合给药(第4组)，并与其相应的载体对照(第1组)比较进行评价。

在第20天，终止研究，即处死动物并进行尸体剖检以评估肿瘤生长。

肿瘤生长的治疗效果

一般性观察

·尸检后，切除原发肿瘤并测定肿瘤体积和湿重(图3和4)。

·单独使用盐酸吡格列酮(第2组)、单独使用帕吡莫德(第3组)均未观察到抗肿瘤效果，两种化合物(第4组)的组合治疗可观察到明显的和可比较的抗肿瘤效果，其相对于原发肿瘤体积是显著的(图3)，并且相对于原发肿瘤重量超出显著性(图4)。

·对照载体组中的6只动物、吡格列酮组的4只动物、帕吡莫德组的2只动物和吡格列酮/帕吡莫德组的1只动物中发现转移。转移灶主要位于腹壁和肠系膜中。

与单独的任一种药剂相比，盐酸吡格列酮和帕吡莫德(第4组)的组合显示肿瘤体积和肿瘤重量均显著降低，这表明吡格列酮在该具体肿瘤模型中增强了帕吡莫德的作用。令人惊讶地是，与单独的药剂或载体对照相比，组合组中具有可识别转移的动物的数量最低，从而提供了组合的协同效应。这些数据表明，与单一给药相比，当组合施用时两种试验化合物盐酸吡格列酮和帕吡莫德的抗肿瘤效力更高。

Claims

1.药物组合产品，包括：

(a)PPAR激动剂；

(b)式I或II化合物或其可药用盐，

其中

Z是N或CH；

W是NR²；

X²是O或NR⁷；

Ar¹是芳基或杂芳基；

R¹是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R¹²-SO₂-杂环氨基(其中R¹²是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y¹-C(O)-Y²-R¹¹(其中Y¹和Y²独立地是不存在或亚烷基基团，且R¹¹是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基) 烷基；

R⁷是氢或烷基；且

以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

2.如权利要求1所述的药物组合产品，包括：

(a)PPAR激动剂；

(b)如权利要求1所定义的式I化合物；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。

3.如权利要求2所述的药物组合产品，其中所述式I化合物是6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕吡莫德，式III)或其可药用盐。

4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其可药用盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合产品，其用作药物。

6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合产品，其用于在个体中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法中。

7.如权利要求6所述的药物组合产品，其中癌症是转移癌症。

8.如权利要求6所述的药物组合产品，其中癌症是选自肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠(GI)道癌、血液癌和肾癌。

9.如权利要求8所述的药物组合产品，其中

(a)所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌；

(b)所述乳腺癌是选自原位导管癌、浸润性导管癌和浸润性小叶癌；

(c)所述膀胱癌是选自移行细胞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌和肉瘤；

(d)所述肝癌是选自肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管上皮癌；

(e)所述GI道癌是选自食道癌、胃癌、肠癌、结肠直肠癌和肛门癌；

(f)所述血液癌是选自急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)和多发性骨髓瘤；

(g)所述肾癌是肾细胞腺癌。

10.如权利要求6所述的药物组合产品，其中癌症是GI道癌、肺癌或卵巢癌。

11.如权利要求6所述的药物组合产品，其中癌症是肺癌或卵巢癌，或其中癌症是肺癌或GI道癌。

12.一种药物组合产品，包含：

(a)PPAR激动剂；

(b)p38激酶抑制剂；以及任选地

(c)一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体，

用于在个体中预防、延缓进展或治疗肺癌或卵巢癌的方法，或用于预防、延缓进展或治疗肺癌或GI道癌的方法。

13.如权利要求12所述的药物组合产品，其中所述P38激酶抑制剂是抑制P38-α和/或P38-β。

14.如权利要求12所述的药物组合产品，其中所述P38激酶抑制剂是选自帕吡莫德、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702,VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其可药用盐。

15.如权利要求12所述的药物组合产品，其中所述P38激酶抑制剂是帕吡莫德或其可药用盐。

16.如权利要求12所述的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂是激活PPARγ。

17.如权利要求12所述的药物组合产品，其中所述PPAR激动剂是吡格列酮或其可药用盐。