MXPA03001733A - 7-oxo-piridopirimidinas. - Google Patents

7-oxo-piridopirimidinas.

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MXPA03001733A
MXPA03001733A MXPA03001733A MXPA03001733A MXPA03001733A MX PA03001733 A MXPA03001733 A MX PA03001733A MX PA03001733 A MXPA03001733 A MX PA03001733A MX PA03001733 A MXPA03001733 A MX PA03001733A MX PA03001733 A MXPA03001733 A MX PA03001733A
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David Michael Goldstein
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), un profarmaco o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en donde R1, R2, R3 y Ar1 son aquellos que se han definido en este documento, y los procedimientos para su preparacion y su uso para el tratamiento de trastornos mediados por p38.

Description

7-Oxo-P?r?dop?r?m?d?nas Descripción de la Invención La presente invención se refiere a 7-oxo-piridopipmidmas . En particular, la presente invención proporciona 7-oxo-pir?do [2, 3-d] pirimidinas 2, 6-d?sustitu?das, un proceso para su elaboración, preparaciones farmacéuticas que comprenden las mismas, y métodos para su uso. Las proteína-quinasas activadas por mitógenos (MAP) es una familia de sepna/treonina-quinasas dirigidas a la prolina que activan sus sustratos mediante la fosforilación dual. Las quinasas son activadas por una variedad de señales que incluyen estrés nutpcional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxmas y citocinas de inflamación. Un grupo de estas quinasas MAP es el grupo de qumasas p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo, p38 , p39ß, p38? y p38d) . Lae quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de factores de transcripción así como de otras quinasas, y son activadas por estrés químico o físico, citocinas promflamatorias y lipopolisacápdo bacteriano. Mas relevantemente, se ha demostrado que los productos de la fosforilación de p38 median la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y c?cloox?genasa-2. Cada una de estas citocinas está implicada en gran número de estados patológicos y REF:145170 condiciones. Por ejemplo, TNF-a es una citocina producida inicialmente por macrófagos y monocitos activados. Su producción excesiva o no regulada se ha implicado como causa en la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, se ha demostrado que la inhibición de la producción de TNF tiene una aplicación importante en el tratamiento de inflamación, enfermedades inflamatorias intestinales, esclerosis múltiple y asma. TNF también se ha relacionado con infecciones virales, tales como VIH, virus de influenza, y virus de herpes incluyendo el virus de herpes simple t?po-1 (VH?-1), virus de herpes simple tipo-2 (VHS-2), citomegalovirus (CMV), virus de va icela-zoster (VZV) , virus de Epstein-Barr, virus de herpes humano- 6 (VHH-6) , virus de herpes humano-7 (VHH-7) , virus de herpes humano-8 (VHH-8), pseudorrabias y pnotraqueitis, entre otros. De forma similar, la IL-1 es producida por monocitos y macrófagos activados, y desarrolla un papel muy importante en muchas respuestas patofísiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. Además, la complicación de p38 se ha implicada en el ataque cardíaco, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, herida pulmonar, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica, ver por ejemplo J. Exp. Opin. Ter. Patents, (2000) 10(1).
Ciertas pindó [2, 3-d] pirimidmas se revelan como inhibidores de proteína-tirosina-qumasas que median la proliferación celular en WO 96/34867. La inhibición de estas citocinas mediante la inhibición de la quinasa p38 es benéfica en el control, reducción y mejora de muchos de estos estados patológicos. Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula: un profármaco o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: R1 es hidrógeno o alquilo; R'" es -CR'R''-Ra (donde R' y R' ' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo, al menos uno es alquilo o hidroxialquilo y Rd es hidroxialquilo), Rx-S(0)2-R? (donde R? es alquilo y Ry es alquenilo) , alquilo sustituido con alcoxilo, heterociclilalquilo o cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R¿ puede estar independientemente en la forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato o sulfonato; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilen-C (0) -R (donde R es hidrógeno, arilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y Ar1 es arilo. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales mencionadas anteriormente son inhibidores de las proteína-quinasas, y muestran actividad eficaz contra p38 ín vi vo . Por lo tanto, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias tales como TNF e IL-1. Des esta manera, otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por p38 o condiciones en las cuales una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I se administra a un paciente en necesidad de tal tratamiento . Aún otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para la preparación de compuestos descritos anteriormente. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por p38. A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones tienen los siguientes significados: *Ac?lo" indica un radical -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son tal como se define en este documento. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo, y similares . ,Ac?lamino" indica un radical -NR'C(0)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo, c cloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son tal como se define en este documento. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formílamino, acetilammo, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilammo, y similares. wAlcox?lo" indica un radical -OR donde R es un alquilo tal como se define en este documento, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y similares. 'Alquilo" indica un radical hidrocarburo monovalente, saturado, lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-pro?ilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, y similares . ' lquile o" indica un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente, saturado, ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Ariltio" indica un radical -SR donde R es alquilo tal como se definiera anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares. ?rilo" indica un radical hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente que está sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes preferiblemente seleccionados del grupo consistente de alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y los derivados del mismo, o fluorofenilo, o más específicamente clorofenilo o fluorofenilo. 'Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, monovalente, saturado de tres a siete, preferiblemente 3 a 5, carbonos en el anillo por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, y similares, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciciohexilo . "Dialquilamino" indica un radical -NRR' donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo tal como se definen en este documento. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino, metiletilamino, di (1-metiletil) amino, (ciclohexil) (metil) -amino, (ciclohexil) (etil) -amino, (ciclohexil) (propil) -amino, (ciciohexilmetil) (metil) -amino, (ciciohexilmetil) (etil)-a ino, y similares. El término 'cada uno de los grupos hidroxilo presente en R 2 puede estar independientemente en forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato o sulfonato" indica que los grupo (s) hidroxilo (s) (-OH) que están presentes en el grupo R¿ pueden derivarse independientemente como Rd-C(=0)-0-, RaRbN-C (=0) -0- , Ra-0-C(=0)-0- o Ra-S02-0-, respectivamente, donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo tal como se define en este documento. 'Halo" indica fluoro, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente fluoro y cloro. 'Haloalquilo" indica alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, CH2CFj, -CHCClj, y similares. "Heteroalquilo" indica un radical alquilo tal como se define en este documento en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independiente del grupo consistente de -ORa, -NRbRc y -S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, o RD y Rc juntos forman cicloalquilo o arilcicloalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, ac lamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3- dihidroxibutilo, 2-h?droxi-l-met?lprop?lo, 2-ammoet?lo, 3- ammopropilo, 2-metilsulfon?letilo, ammosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilammo- sulfoniletilo, metilammosulfonilpropilo, y similares. ?eterociclilo" indica un radical ciclilo saturado o insaturado, no aromático de 3 a 8 átomos en el anillo, en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, 0, o S(0)n (donde n es un número entero de 0 a 2) , siendo C los átomos restantes del anillo. Más específicamente, "heterociclilo" significa un radical cíclico, no aromático, saturado de 5 a 6, preferiblemente seis, átomos en el anillo en que uno o dos átomos en el anillo, preferiblemente un átomo en el anillo, es/son N, los átomos del anillo restantes son átomos de C. El anillo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, auno, monoalquilammo, dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(0)R (donde, X es 0 o NR' , n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuando n es 0) , alcoxilo, amino, monoalquilammo, dialquilammo, o fenilo sustituido opcionalmente, y R' es H o alquilo), alquilen-C (0) R (donde R es OR o NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo), o alquilen-? (0) nRd (donde n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0, y R1 es alquilo) o S(0)nR (donde n es un número entero de 0 a 2 ) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arrimo, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, pipepd o, N-metilp?pepdm-3-ilo, piperazmo, N-met?lpirrol?d?n-3-?lo, 3-pirrolidino, morfolmo, tiomorfolmo, tiomorfolino-1-ox?do, tiomorfolino-1,1-d?óx?do, pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4-?lo, y los derivados del mismo, preferiblemente piperidmilo . Pref riblemente 'heterociclilo" está sustituido con un heteroátomo con un sustituyente seleccionado de alquilo, preferiblemente alquilo sustituido, en donde la sustitución es arrimo, carbonilo, por ejemplo mono- o preferiblemente dialquilaminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo, carboxilo o alquiloxicarbonilo, por ejemplo metox carbonilo . ?eterociclilalquilo" indica un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo tal como se define anteriormente entendiendo que R está unido a Ra mediante un átomo de carbono del anillo heterociclilo, por ejemplo, tetrah?drop?ran-2-?lmet?lo, 2- o 3-piperidinilmetilo, y similares. "Hidroxialquilo" indica un radical alquilo tal como se define en este documento, sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxilo más preferiblemente uno o dos, con la condición que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxilo, preferiblemente los sustituyentes de R¿ como se define en los ejemplos 7-18 y en la tabla 1 los compuestos 7, 12, 13, 24 y 25. Los Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxiet?lo, 2-h?droxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilprop?lo, 2-hidroxibutilo, 3-h?drox?butilo, 4-hidrox?but?lo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidrox?-l-h?drox?metiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-d?hidrox?but?lo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidrox?etilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-h?droxietilo. Por consiguiente, tal como se usa en este documento, el término 'hidroxialquilo" se usa para definir un sub-conjunto de grupos heteroalquilo . Un 'grupo saliente" tiene el significado asociado convenc onalmente con éste en la química orgánica, esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo) , alcanosulfoniloxilo, arenosulfonilox lo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo) , arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2, 4-dinitrof noxilo) , metoxilo, N, 0-dimetilhidroxilamino, y similares. 'Monoalquilamino" indica un radical -NHR donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilamino, (1-metiletil) mino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino, y similares . 'Fenilo sustituido opcionalmente" indica un anillo fenilo que está sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo, preferiblemente un anillo fenilo que está sustituido con un sustituyente que es preferiblemente halógeno, por ejemplo flúor o cloro. 'Excipiente farmacéuticamente aceptable" indica un excipiente que es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que es generalmente seguro, no tóxico y no peligroso biológicamente o de otro modo, e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico en humanos. Un 'excipiente aceptable farmacéuticamente" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente . ' Sal farmacéuticamente aceptable " de un compuesto indica una sal que es aceptable farmacéuticamente y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre . Tales sales incluyen : ( 1 ) sales de adición de ácido , formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico , ácido bromhídpco , ácido sul fúrico , ácido nítrico , ácido fos fórico , y s imilares ; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansul fónico, ácido 1, 2-etan-d?sulf ónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensul fónico, ácido 4-clorobencensul fónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsul fónico, ácido 4-met?lb?c?clo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxíl?co, ácido glucoheptómco, ácido 3-fen?lpropiómco, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxmaf toico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto madre ya sea es reemplazado por un ion metálico , por ej emplo , un ion de un metal alcal ino , un ion de un metal alcalmo-terreo , o un ion de aluminio ; o se coordina con una base orgánica tal como etanolam a, dietanolamma, tpetanolamma, trometamma, N-metilglucam na, y similares. Los términos 'pro-fármaco" y 'profármaco" se usan indistintamente en este documento y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco madre, activo de acuerdo con la fórmula I in vi vo cuando este profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la Fórmula I se preparan al modificar uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula I de tal modo que las modificaciones se puedan escindir ín vi vo para liberar el compuesto madre. Profármacos incluyen compuestos de la fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhídrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de la fórmula I es enlazado a cualquier grupo que se pueda escindir m vi vo para restablecer el grupo sulfhídrilo, amino, o hidroxilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos, y derivados benzoato) sulfonatos y carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales hidroxilo, grupos esteres (por ejemplo, esteres etílicos, esteres morfolmoetanólicos ) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) bases N-Mannich, bases de Schiff y enammonas de grupos funcionales arrimo, oximas, acétales, cetales y esteres enólicos de cetona y grupos funcionales aldehido en los compuestos de la Fórmula I, y similares, Ver Bundegaard, H. 'Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) . 'Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , ter-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) , tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) , y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxilo es ya sea acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de tritilo así como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos y éteres alílicos . 'Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, esto es, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que esté expuesto o esté predispuesto a la enfermedad pero no haya experimentado aún o no presente los síntomas de la enfermedad; (2) inhibición de la enfermedad, esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, esto es, causar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos . 'Una cantidad terapéuticamente efectiva" indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para la - enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. El término "tratar", "poner en contacto" o "hacer reaccionar" cuando se refiere a una reacción química, indica añadir o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto deseado y/o indicado. Se debe apreciar que la reacción que proporciona el producto deseado y/o indicado no tiene por que ser necesariamente resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se añadieron inicialmente, esto es que puede haber uno o más compuestos intermediarios que se producen en la mezcla que llevan finalmente a la formación del producto deseado y/o indicado.
En el caso de los dibujos de la fórmula estructural en la presente descripción, *N" sólo se muestra con uno o dos enlaces al resto de la estructura u O" sólo se muestra con un enlace al resto de la estructura, la persona experta en el campo entiende que en el caso de 'N" uno o dos átomos de ?" , respectivamente y en el caso de O" un átomo de ?" está(n) presentes en la fórmula pero que el programa de computadora usado para dibujar las estructuras no los muestra, por ejemplo ISIS draw. Además "-N" representa * -NH/' , "-N-" representa "-NH-" y "-0" representa "-0H". Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula: I donde : R1 es hidrógeno o alquilo; R¿ es -CR'R''-R? (donde R' y R" son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y Ra es hidroxialquilo) Ry-S(0)¿-Ry o (donde Rx es alquilo y Ry es alquenilo) , alquilo sustituido con alcoxilo, heterociclilalquilo o cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R¿ pueden estar independientemente en la forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato, o sulfonato; o R~ y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo; R' es hidrógeno, alquilo, ea ino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cieanoalquilo, alquilen-C (0) -R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y Ar1 es arilo . Particularmente, los compuestos preferidos de la fórmula I son aquel los que están representados por la fórmula p donde n es 1 o 2, preferiblemente 1, y X es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano o metoxilo, preferiblemente halógeno . Los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos representados por la Fórmula I I I : En referencia a los compuestos de la fórmula I, II o III: Preferiblemente, R1 es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno. Preferiblemente, R¿ de los compuestos de la fórmula I es -CR'R"-Ra (donde R' y R" son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y Ra es hidroxialquilo) y alquilo sustituido con alcoxilo, Rx-S02-Ry (donde R? es alquilo y Ry es alquenilo), cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, o (piperidin-4-il N-sustituido) metilo, y más preferiblemente -CR'R"-Ra (como se definiera anteriormente) o (piperidin-4-il N-sustituido)metilo, específicamente (piperidin-4-il N-sustituido)metilo, con lo cual la sustitución es preferiblemente como se indica en las definiciones anteriores, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R2 pueden estar independientemente en la forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato, o sulfonato. Aún más preferiblemente, R2 es ( 1, l-dimetil-2-hidroxi) etilo, ( 1, 2-dimetil-2-hidroxi) -propilo, (N-metil-piperidin-4-il) metilo, [ 1-dimeti1-acetamido-piperidin-4-il]metilo, [ l-carboximetil-piperidin-4- il]metilo, (1, l-dimetil-2-hidroxi) etilo, (l-metil-3-hidroxi) propilo, (l-metil-l-hidroximetil-2-hidrox?) etilo, [1, 1-di (hidroximetil) ] ropilo, ( l-hidroximetil-2- etil) propilo, (1-hidroximetil) propilo, (1-hidroximetil-2, 2-dimetil) propilo, (l-hidroximetil-3-metil) butilo, (2-hidroxi) propilo, (l-metil-2-hidroxi) etilo, ( 1-hidroximetil-2-metil) butilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxibutilo, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-carbometoximetil-piperidin-4-il] metilo, o [l-carboximetil-piperidin-4-il] etilo, o {1-metilo, 2-metilo, 2- [metil-disulfona] }-etilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R2 puede estar independientemente en la forma de un derivado de sulfonato, éster, carbamato o carbonato. En otra modalidad, preferiblemente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman -alquilen-S (O) r?-Ra-heterociclilo sustituido (donde n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0, Ra es alquilo) . Más preferiblemente, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que estén unidos forman -alquilen-S (O) n-Rs-aziridinilo sustituido, donde n es preferiblemente 0. Preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo o alquilen-C (0) -R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, arrimo, monoalquilamino o dialquilammo) . Más preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo, amino, cicloalquilo o arilo, especialmente hidrógeno, alquilo o arilo . RJ puede también ser preferiblemente hidrógeno, amino, metilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo, ciclopropilo, cianometilo, 2-hidrox?etilo, 4-fluorofen?lo, bencilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo . Aún más preferiblemente, R3 es hidrógeno o metilo, 4-fluorofemlo, amino o ciclopropilo, especialmente hidrógeno, metilo o 4-f luorof enilo . En otro aspecto , la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula : I donde : R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -CR'R"-Rd (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y Rd es hidroxialquilo) o heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aplo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C (O) -R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y Ar1 es arilo. Los compuestos particularmente preferidos de este aspecto de la presente invención son aquellos representados por la fórmula II: donde n es 1 o 2, preferiblemente 1, y X es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano o metoxilo, preferiblemente halógeno . Los compuestos más preferidos de este aspecto de la presente invención son aquellos representados por la Fórmula En referencia a los compuestos de la fórmula I de este aspecto de la presente invención: Preferiblemente, R1 es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno.
Preferiblemente, R2 es -CR' R' ' -R:1 (donde R' y R' ' son hidrógeno o alquilo siendo al menos un alquilo y Rfl es hidroxialquilo) ; o (p?peridm-4-?l N-sustituido) metilo . Más preferiblemente R2 es (1, l-d met?l-2-h?drox?) etilo, (1, 2- d?met?l-2-hidroxi) -propilo, (N-met?l-piper?din-4-?l) metilo, [ l-d?metilacet.amido-píperid?n-4-?l ] metilo, [ 1-carbox?metil- piperidin-4-?l] metilo, o [l-carbox?metox?met?l-pipepdin-4- íl] metilo. Preferiblemente, R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, aplo, aralquilo o alquilen-C (0) -R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) . Más preferiblemente RJ es hidrógeno, metilo, 2, 2, 2-trif luoroetilo, ciclopropilo, ci.anometilo, 2- hidroxietilo, 4-fluorofenilo, bencilo, carboxi etilo o metoxicarbonilmetilo . Aún más preferiblemente, R3 es hidrógeno o metilo . En un aspecto aun adicional , la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I , I I o I I como se define en este documento anteriormente en donde R2 es heterociclialquilo y/o RJ es ammo con las definiciones y pre ferencias para el heterociclilalquilo y arrimo, R1 y Ar1 como se da más adelante en este documento . Se puede apreciar que cuando Rj es hidrógeno , los compuestos pueden existir en formas tautoméricas tal como sigue ; De esta manera, además de los compuestos descritos anteriormente, la presente invención incluye todas las formas tautomérícas . Por lo tanto, la presente invención también incluye todas las sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos junto con las formas de profármacos de los compuestos y todos los estereoisómeros tanto en una forma quiral pura o en una mezcla racémica o en otro tipo de mezcla. Además, las combinaciones de los grupos preferidos descritos anteriormente pueden formar otras modalidades preferidas; de esta manera, por ejemplo, los sustituyentes preferidos R1 , R2 y R1 de la fórmula I son también sustituyentes preferidos de los compuestos de las fórmulas II y ni. Algunos de los compuestos representativos de la fórmula I se muestran en la Tabla 1 a continuación. 2 'y Tabla 1. Compuestos representativos de ]a fórmula I 15 15 - La IC , de los compuestos de la fórmula I en el ensayo de p38 in vi tro es menor que 10 µM, preferiblemente menor de 5 µM, más preferiblemente menor que 2 µM y más preferiblemente menor que 1 µM. En particular, los compuestos de la fórmula I en la Tabla I tienen una IC_. en el ensayo p38 m vi tro desde alrededor de 0.712 µM hasta alrededor de 0.001 µM. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas asolvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas asolvatadas y entran dentro del alcance de la presente invención. Además, tal como se menciona anteriormente, la presente invención también incluye todas las sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos junto con las formas de profármaco de los compuestos y todos los estereoisómeros que están ya sea en una forma quiral pura o una mezcla racémica o en otro tipo de mezcla . Los compuestos de la presente invención son capaces de formar ademas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptaoles de los compuestos de la presente invención incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; así como las sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. De esta manera, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosf to, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts" J. of Pharmaceutical Science, 1911 , 66, 1-19) . Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de un modo convencional. La forma de base libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con una base y el aislamiento de la base libre por un método convencional. Las formas de bases libres pueden diferir algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables se pueden formar con iones metálicos o aminas, tales como iones de metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de iones metálicos usados como cationes incluyen sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas apropiadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina (ver, por ejemplo, Berge et al, "Pharmaceutical Salts" J of Pharmaceuti cal Sci ence, 1911 , 66, 1-19) . Las sales de adición básicas de los compuestos ácidos se pueden preparar por contacto de la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de un modo convencional. La forma acida libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con un ácido y el aislamiento del ácido libre por un método convencional. Las formas acidas libres difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de métodos, usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en el tema. En otro aspecto de la presente invención, un método para la preparación de los compuestos de la fórmula I se muestra en el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de Reacción 1 El tratamiento de un compuesto de la fórmula la (puede prepararse fácilmente por métodos conocidos en el tema o puede adquirirse de fuentes conocidas para la persona experta en el tema) con una amina primaria (R"-NH2) proporciona un compuesto de la fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, un éter cíclico o de cadena abierta (p. e. tetrahidrofurano), una formamida o un alcanol inferior. Es aconsejable que la reacción se lleve a cabo entre de alrededor de -20°C a alrededor de 120°C. La reducción de un compuesto de la fórmula Ib proporciona un alcohol de la fórmula le. Esta reducción se lleva a cabo típicamente usando hidruro de aluminio-litio de un modo conocido por aquellos expertos en el campo (por ejemplo, en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reducción, preferiblemente un éter cíclico o de cadena abierta, especialmente tetrahidrofurano, desde alrededor de -20°C a alrededor de 70°C, preferiblemente desde alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura ambiente) . La oxidación de un alcohol de la fórmula le en el próximo paso proporciona un carboxaldehído de la fórmula Id. La oxidación se realiza típicamente con dióxido de manganeso, aunque también se pueden utilizar otros métodos (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Marzo, John Wiley & Sons, New York (1992)). Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se puede realizar convenientemente en un solvente que es inerte bajo condiciones de oxidación específicas, preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo aromático halogenado opcionalmente. Es conveniente que la oxidación se realice desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 60°C. La reacción de un carboxaldehído de la fórmula Id con un acetato sustituido con arilo Ar1-CH2-C02R (donde R es un grupo alquilo) en presencia de una base proporciona un compuesto de la fórmula le. ?e puede usar cualquier base relativamente no-nucleofílíca incluyendo carbonatos, tales como carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico; bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio, y bicarbonato sódico; aminas, tales como aminas secundarias y terciarias; y aminas enlazadas a resinas tales como 1, 3, 4, 6, 7, 8-hexahidro-2H-pirimido [1, 2-a] pirimidina . Para incrementar el rendimiento del producto y/o incrementar la velocidad de reacción, se puede eliminar el agua que se forma en la reacción mediante un aseótropo. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente que es relativamente polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, pref riblemente una amida tal como dimetil-formamida, pirrolidmona N-sustituida, especialmente 1-met l-2-p?rrol?dinona, y a una temperatura de alrededor de 70°C hasta alrededor de 150°C, especialmente a o cerca de la temperatura de reflujo del solvente para asistir en la eliminación azeotrópica del agua nombrada anteriormente. La oxidación de le con un agente oxidante, tal como ácido 3-cloroperbenzo?co (esto es, MCPBA) y Oxone® proporciona una sulfona (If) que se puede convertir en una variedad de compuestos objetivo. Normalmente, la oxidación de le se lleva a cabo en un solvente que es inerte ba o condiciones de oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el solvente es preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo. Cuando se usa Oxone como agente oxidante, el solvente puede ser agua o una mezcla de un solvente orgánico (tal como acetonitplo) y agua. La temperatura de reacción depende del solvente usado. Para un solvente orgánico, la temperatura de reacción es generalmente desde alrededor de -20°C hasta alrededor de 50°C, preferiblemente alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura ambiente. Cuando se usa agua como el solvente, la temperatura de reacción es generalmente desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C preferiblemente desde alrededor de 0°C hasta alrededor de la temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos basados en renio/peróxido . Ver, por ejemplo, Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium (VII) ", Lahti, David W.; Espenson, James H. Inorg. Chem . 2000, 39(10) pp. 2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations," Ca tal . Today, 2000, 55(4), pp . 317-363 y "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem . r 1998, 63 { 5 ) , pp . 1740-1741, que están incorporadas en este documento a modo de referencia en su totalidad. La reacción del compuesto If con una amina (R2-NH2) proporciona los compuestos de la fórmula I, (esto es compuestos I, en donde R1 es hidrógeno) . Además, la alquilación de I' proporciona compuestos de la fórmula I, donde R1 no es hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia del solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 200°C, más preferiblemente desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor 150°C. Alternativamente, en algunos casos antes que usar la sulfona If, el sulfuro le o el correspondiente sulfóxido puede reaccionar directamente con una amina (R1-NH2) para proporcionar los compuestos de la fórmula I' . Además, If también se puede alquilar con una amina de R'R^NH directamente para proporcionar un compuesto de la fórmula I donde R1 y R2 son tal como se describiera en la breve descripción de la invención. Según esto, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de la fórmula I, mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula general le o If con una amina (R1-NH?) y la reacción opcionalmente del producto resultante con R1-!, donde R1 es como se definiera anteriormente, pero excluye hidrógeno, y L es un grupo saliente . Alternativamente, el carboxaldehído del compuesto de la fórmula le se puede preparar tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción II, que elimina la necesidad de la reducción del éster y la oxidación del alcohol en el esquema de reacción I.
J (Jl O Cp O Cp Esquema ds Reacción II .fc» ~" El tratamiento de un compuesto de la fórmula Il-a (donde cada Ra es independientemente alquilo) (se puede preparar fácilmente por métodos conocidos en el campo o se puede obtener de las fuentes conocidas por las personas expertas en el tema) con un formiato de alquilo (por ejemplo, metilformiato) en la presencia de una base proporciona un compuesto de la fórmula Il-b (donde M es un metal) . Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un rango de temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 100°C. Normalmente se usa un éter, tal como THF, y otros solventes que son inertes para las condiciones de reacción. Las bases aconsejables incluyen alcóxidos, tales como ter-butóxidos, y otras bases relativamente no nucleoflucas que son capaces de desprotonar el compuesto de la fórmula Il-a. La cíclización de un compuesto de la fórmula Il-b con tiourea en la presencia de una base proporciona una pirimidina de la formula II-c. Normalmente, esta ciclización se realiza en un solvente alcohólico bajo condiciones de reflujo usando el correspondiente alcóxido como una base. La alquilación de un compuesto de la fórmula II-c con un agente alquilante R-X1 (donde R es un grupo alquilo y X1 es un grupo saliente, tal como haluro) en la presencia de una base entonces proporciona un compuesto de la fórmula II-d. Las bases aconsejadas incluyen una base relativamente no nucleofílica incluyendo carbonatos, tales como carbonato ""potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico; y bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio, y bicarbonato de sodio. Convenientemente, la reacción se realiza en un solvente relativamente polar que es inerte bajo condiciones de reacción, preferiblemente acetona, dimetilformamida (DMF) o metilpirrolidinona (MP) . La reacción de un compuesto de la fórmula Il-d con un acetato sustituido con arilo Ar1-CH-C02R (donde R es un grupo alquilo) bajo condiciones similares a las descritas para la preparación de un compuesto de la fórmula le en el esquema de reacción I anterior, entonces proporciona un compuesto de la fórmula Il-e. Mientras la alquilación de un compuesto de la fórmula II-c se lleva a cabo en general prioritariamente a la reacción con el acetato sustituido con arilo, el orden de estas dos reacciones no es crucial y se puede invertir. De esta manera, un compuesto de la fórmula II-c se puede hacer reaccionar con un acetato sustituido con arilo Ar"-CH2-C02R y el producto resultante se puede alquilar con un agente alquilante R-X1 para proporcionar un compuesto de la fórmula I I-e. La alquilación del grupo amina de un compuesto de la fórmula Il-e con un agente alquilante R-X2 (donde R3 está definido anteriormente y X2 es un grupo saliente, tal como haluro) entonces proporciona un compuesto de le que se puede convertir adicionalmente en un compuesto de la fórmula I' tal "^como se describe en el esquema de reacción I . De esta manera, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de pirimidina de la fórmula II-c mediante la reacción de un acetal de la fórmula Il-a con un formiato de alquilo y la reacción del producto resultante con una tiourea. Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula Il-e, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II-c con un agente alquilante o un acetato sustituido con arilo, y la reacción del producto resultante con un acetato sustituido con arilo o un agente alquilante, respectivamente . Una persona experta en el campo podrá comprender que están contempladas ciertas modificaciones a los esquemas de reacción anteriores dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos pasos podrán implicar el uso de grupos protectores para los grupos funcionales que no son compatibles con las condiciones de reacción particulares. Los compuestos de la presente invención se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar enteramente, por ejemplo, oralmente en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o "suspensiones, nasalmente, por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales, o rectalmente, por ej empl o, en forma de supositorios. No obstante, también se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente mencionadas anteriormente se pueden preparar con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tales como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se necesitarán los vehículos normalmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas también pueden "^contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener sustancias valiosas terapéuticamente diferentes de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención en asociación con un vehículo compatible farmacéuticamente son también un objetivo de la presente invención, así como el proceso para la producción de tales medicamentos que comprenden formular uno o más de estos compuestos o sales y, si se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con un vehículo compatible farmacéuticamente. Tal como se menciona anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden usar de acuerdo con la invención como sustancias activas terapéuticamente, especialmente como agentes anti-mflamatopos o para la prevención del rechazo de injertos tras una operación de transplante. La dosis puede variar entre amplios límites y podrá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de administración a adultos, la dosis diaria conveniente debe ser alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg, "preferiblemente alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. La dosis diaria se puede administrar como una dosis individual o en dosis divididas y, además, el límite de dosis superior referido al principio podrá ser excedido siempre que se crea que es lo indicado. Finalmente, el uso de compuestos de la presente invención para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, mmunológicas, oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de transplantes, es también un objetivo de la invención. Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbada o causada por la producción excesiva o no regulada de TNF o qu asa p38 por parte del mamífero. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocmas que comprende la administración de una cantidad eficaz que interfiere con las citocinas de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de la ""inflamación en un sujeto, y su uso como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros trastornos artísticos. Tales compuestos podrán ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación de los pulmones, incluyendo síndrome de malestar respiratorio en adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis de gram-negativos, malaria, meningitis, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria a la adquisición del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA) , SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), pneumonía, y virus herpes. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tal como osteoporosis, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, herida por reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo transplantes vs . reacción del huésped y rechazo de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, trombosis, fallo cardíaco congestivo, y herida por reperfusión cardiaca, herida por reperfusión renal, "enfermedades hepáticas y nefritis, y mialgias debidas a la infección . Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, influenza, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eptematoso sistémico (SLE) , patologías relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de cicatrices en tejidos. Los compuestos de la invención también podrían ser útiles para tratar trastornos gastrointestinales tales como enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tal como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y heridas agudas en el tejido ocular. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; trastornos oftalmológicos tal como rechazo de implante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retmal que incluye neovascularización posterior a herida o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; trastornos patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y "necrosis vascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis . Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la prevención de la producción de c?cloox?genasa-2. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos . Los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros agentes antiinflamatorios convencionales, tal como junto con esferoides, inhibidores de la cicloox?genasa-2, NSAID?, DMARD?, agentes inmunosupresores, inhibidores de 5- lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Tal como se usa en este documento, el término 'trastorno mediado por TNF" se refiere a cualquier o a todos los trastornos o enfermedades en que la TNF juega un papel importante, ya sea mediante el control de TNF en sí, o por la TNF causante de la liberación de otra monocina, tal como, pero no limitándose a, IL-1, IL-6 o IL-8. Una enfermedad en la que por ejemplo IL-1 es un componente mayor, y cuya ^producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a la TNF, por lo tanto se consideraría una enfermedad mediada por TNF . Tal como se usa en este documento, el término ' trastorno mediado por p38" se re fiere a cualquiera o a todos los trastornos o enfermedades en que p38 j uega un papel importante , ya sea mediante el control de p38 en s í , o por el p38 causante de la liberación de otro factor, tal como, pero no limitándose a, IL-1, IL-6 o IL-8. Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es un componente mayor, y cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a p38, por lo tanto se consideraría como un trastorno mediado por p38. Como TNF-ß tiene homología estructural estrecha con TNF-a ( también conocida como cacectina ) , y puesto que cada una induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la s íntesis de tanto TNF-a como TNF-ß es inhibida por los compuestos de la presente invención y de esta manera son referidos en este documento colectivamente como " TNF" a menos que se especifique lo contrario .
Ej emplos Ejemplo 1 ?ulfona 1 Este ejemplo ilustra la preparación de sulfona 1 partiendo de 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxalato de etilo . Paso 1 . 1 Preparación de 4-metilamino-2-metil tiopirimidin-5-carboxila to de etilo H' ? :i "H3 ? NH CH, Una solución de 20 (86 mmol) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 250 mL de diclorometano se enfrió a 0°C y se trató lentamente con 35 mL (281 mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras agitación durante 30 minutos, se añadieron 150 mL de agua y las fases Se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El producto filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 19 g (97%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color blanco. Paso 1 . 2 Preparación de 4-metilamino~2-metil tíopirimidin-5-metanol Se agitó hidruro de aluminio litio (9 g, 237 mmol) en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se trató gota a gota con una solución de 34 g (143 mmol) de 4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato de etilo en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se dejo reposar durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y cuidadosamente se trató gota a gota con 18 mL de agua. ?e añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (36 mL, 2M) , seguido de 48 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo filtrado se lavó dos veces con 100 mL de acetato de etilo. El producto filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 200 mL de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se filtró y se secó para dar 23.5 g (86%) "de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de un sólido amarillo. Paso 1 . 3 Preparación de 4 -metilamino-2-metil tiopirimidin-5- carboxaldehldo El 4-metilamino-2-metiltiopirimidm-5-metanol (20 g, 108 mmol) y 1 L de diclorometano se combinaron con agitación y se trataron con 87 g (1 mol) de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y entonces se filtró a través de un filtro. El residuo del filtro se lavó con 100 mL de diclorometano y el combinado de filtrados y lavados se evaporó bajo presión reducida para dar 15.8 g (80%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído en forma de un sólido de color blanco. Paso 1 . 4 A una mezcla de 3.3 g (18.1 mmol) de 4-metilamino-"~2-met?lt?op?r?m?dm-5-carboxaldehído, 4.0 g (20.1 mmol) de et?l-2-clorofen?lacetato en 30 mL de NMP se añadió 1.5 g de resma, 1,3,4,6,7, 8-hexah?dro-2H-p?pm?do [1, 2-a] pipmidina enlazada a un polímero. La mezcla de reacción se calentó a 120°C. Tras 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó con NMP y acetato de etilo. El producto filtrado se diluyó con agua. El producto se aisló por filtración y por extracción del producto filtrado con acetato de etilo. El producto se lavó con HCl acuoso al 5% y agua y se secó para dar 4.0 g de sulfuro (espec. de masas MH+ = 318. Punto de fusión 193.0- 193.4) . Paso 1 . 5 Una solución de 13.5 g (42.5 mmol) de sulfuro en cloroformo se enfrió en hielo y se trató con 20.5 g (91 mmol) de ácido 3-cloroperbenzo?co . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico y se filtró. El producto filtrado se concentró bajo presión ""reducida y el producto se agitó con éter etílico, se filtró y se secó para dar 13.1 g de sulfona 1, (espec. de masas MH+ = 350. Punto de fusión 232.6-232.8).
Este ej emplo ilustra la preparación de 6- (2- cloro fenil ) - 2 -me t no sul fonil -pir ido [ 2 , 3-d] pi rimidin- 7 -o 1, partiendo de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo . Paso 2. 1 Preparación de 4 -amino~2-metil tiopirimidin-5- carboxilato de etilo Una solución de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5- carboxilato de etilo (25.4 g, 106 mmol, Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin, USA) en 300 mL de tetrahidrofurano se trató con 50 mL de trietilamina y 40 mL de hidróxido de amonio acuoso. Tras agitación durante 4 horas, se añadió 300 "mL de agua y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con 300 mL de salmuera, se concentró al vacío, se disolvió en cloruro de metileno, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 16.5 g (95?-) de 4-amino-2- metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color blanco. Paso 2. 2. Preparación de 4-amino-2-metil tiopirimidin-5- metanol A una solución a 0°C de hidruro de aluminio litio (175 mL, 175 mmol) en éter dietílico se añadió gota a gota una solución de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato (34.7 g, 163 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano seco durante un período de 1.5 horas. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y entonces se volvió a enfriar a 0°C, parando la reacción cuidadosamente con 7 mL de agua, 7 mL de una solución 2M de hidróxido sódico, seguido de 14 mL de agua. La suspensión resultante se filtró y el residuo filtrado se lavó con 2x300 mL de acetato de etilo. Los productos filtrados se combinaron y se concentraron para dar 23.0 g (83%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de sólido de color blanco.
Paso 2. 3 Preparación de 4-amino-2-metil tiopirimidin-5-carboxaldehido Una suspensión de 4-amino-2-metiltiopirimídin-5-metanol (21.8 g, 128 mmol) en 800 mL de cloruro de metileno se trató con óxido de manganeso activado en polvo (63.0 g, 725 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, entonces se filtró a través de una almohadilla de celite. El residuo sólido se lavó repetidamente con una solución caliente de cloruro de metileno y metanol. Los productos filtrados se combinaron y se concentraron para dar 17.5 g (81%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído en forma de sólido de color blanco. Paso 2. 4 Preparación de 6- (2-clorofenil ) -2-metil tio-pirido [2 , 3-d] pirimidi n- 7-ol A una solución de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído (21.7 g, 128 mmol) y etil-2-clorofenilacetato (31.3 g, 158 mmol) en 250 mL de l-metil-2-pirrolidinona seca se añadió carbonato potásico (63.0 g, 491 mmol). La mezcla de "reacción se agitó a 95°C durante 16 horas y se monitorizó por la CCD (20:80, acetato de etilo/hexanos ) . 12.0 g (60 mmol) adicionales de etil-2-clorofenilacetato se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 95°C durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. Los sólidos filtrados se lavaron con acetato de etilo. Los productos filtrados se combinaron y se diluyeron con 400 mL de agua y 300 mL dé acetato de etilo. Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta que se formó un precipitado amarillo. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se secaron para dar una cantidad menor del producto. La mayor parte del producto se quedó en la capa acuosa y se precipitó lentamente tras reposar. La suspensión resultante que se formó se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo. Este procedimiento se repitió seis veces para obtener un total de 31.9 g (82%) de 6- (2-clorofenil) -2-metanosulfonil- pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ol. (espec. de masas M+ = 303, punto de fusión = 234.5-235.3°C) . Paso 2.5 Preparación de 6- (2 -cloro fenil ) -2 -metanosulf onilpiridof 2, 3- d]pirimidin-7-ol *V ?NJ O " A una solución de 6- (2-clorofenil) -2-metiltio- pirido[2, 3-d]pirimídin-7-ol (25.2 g, 82.9 mmol) se añadió una solución de OxoneMR (105 g, 171 mmol) en 200 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se filtró, entonces se concentró al vacío. La solución espesa resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua cuatro veces y se secaron para dar 23.2 g (83%) de 6- (2-clorofenil) -2-metanosulfonil-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ol en forma de sólido de color amarillo pálido. Espec. de masas MH+ = 336, punto de fusión = 215.1-221.1 °C .
Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de 6-(2- clorofenil) -2- [ (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -amino] -8H- pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona .
La sulfona 2 (0.5 g, 1.49 mmol) se combinó con 1- metil-4-aminometilpiperidina (0.57 g, 4.47 mmol) . La mezcla se calentó a 110°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en "frietanol/diclorometano, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en metanol 10%/diclorometano . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron. El residuo se redisolvió en 15 ml de metanol 10%/diclorometano y se trató con 1 equivalente de HCl 1M en éter. La solución se concentró en un residuo y se trituró en éter. El sólido se filtró y se secó para obtener 0.25 g de sal de HCl de 6- (2-clorofenil) -2- [ (l-metil-piperidin-4- ilmetil) -amino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona . Espec. de masas MH+ = 383, punto de fusión = 213-220°C) .
Ej emplo 4 Paso 4 . 1 Preparaci ón de 4B 4? 4B " A una solución del compuesto 4A (4.704 g, 18.94 mmol) en DMF (30 mL) se añadió carbonato sódico (2.2 g, 1.1 eq) seguido de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (2.14 mL, 1.1 eq) . La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La CCD indicó que permaneció más de 50% del material de partida así que la reacción se calentó a 80°C durante 24 horas adicionales. De nuevo, el análisis de CCD mostró que había una cantidad sustancial de material de partida remanente, así que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida adicional (0.58 mL, 0.3 eq) . La reacción se calentó a 80°C durante otras 4.5 horas donde el análisis por la CCD indicó que había muy poco material de partida remanente. Entonces, se añadió acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se dividió y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1x50 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3X35 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, y se secaron bajo una bomba de vacío para dar 9.9 g de producto bruto. La purificación por cromatografía con evaporación instantánea usando gel de sílice y gradiente de elución (diclorometano puro a metanol 10% en diclorometano) produjo el compuesto 4B (3.91 g) en forma de jarabe espeso, MH+ = 334. 4E 4£ Paso 4 . 2 Preparaci ón de 4C El compuesto 4B se recogió en etanol (120 mL) y se hizo burbujear suavemente nitrógeno en la solución durante 5 minutos. Entonces se añadió paladio 10% sobre carbón activado (1.5 g) y la mezcla se puso bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El análisis por CCD indicó que la reacción se completó y entonces la mezcla se filtró a través de un filtro de celite de 2.5 cm. El producto filtrado se concentró y se secó en una bomba de vacío para obtener el compuesto 4C, 4-aminometil-l-dimetilaminocarbonilmetil-piperidina (2.15 g) en forma de aceite. (M+H)+ = 200. Paso 4 . 3 Preparaci ón de 4 4C La sulfona 2 (200 mg, 0.614 mmol), el compuesto 4C (367 mg, 3 eq) y N-metil-pirrolidmona (0.3 mL) se mezclaron en un matraz de 10 mL y se calentó a 110°C con agitación.
Tras 5 minutos, la mezcla fluida se volvió sólida y el análisis CCD indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió y se añadió metanol (20 mL) . El precipitado fue triturado y entonces filtrado en forma de polvo blanco (235 mg) , punto de fusión = 263.1-263.5°C, (M+H)+ = 455. Esta amina libre (230 mg) se disolvió en diclorometano (50 mL) y metanol (50 ml ) y se hizo burbujear gas de HCl en la solución durante 15 minutos. El recipiente se tapó herméticamente y se agitó durante 2 horas. Entonces el solvente se eliminó bajo presión reducida a 50°C y se co-evaporó con diclorometano dos veces. La sal de HCl resultante se secó en una bomba de vacío a 56°C durante 8 horas para dar el compuesto 4 (276 mg) , en forma de sólido de color blanco apagado, punto de fusión = 211.8-212.8°C, (M+H) + = 455 (base libre). ~?aso 5. 1 Preparaci ón de 5A 4? 5 El compuesto 4A (4.632 g, 18.65 mmol) se recogió en dimetilformamida (30 mL) . A esta solución se añadió carbonato sódico (2.17 g, 1.1 eq) seguido de t-butilbromoacetato (3 mL, 1.1 eq) . La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de CCD mostró que había muy poco material de partida presente. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) a la reacción y la mezcla se dividió y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2X100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1x75 mL) y finalmente con salmuera (1x75 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo vacío para dar 6.5 g del producto bruto. La purificación por cromatografía con evaporación instantánea en columna de gel de sílice usando metanol 3% en diclorometano como eluyente proporcionó 5A (3.95 g) en forma de jarabe espeso, (M+H)+ = 363. Paso 5. 2 Preparaci ón de 5B ~ El compuesto 5A (3.95 g, 10.9 mmol) se disolvió en etanol (125 L) y se hizo pasar suavemente nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos, entonces se añadió paladio 10% sobre carbón activado (1.5 g) . La mezcla resultante se puso bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. El análisis de CCD indicó que la reacción se había completado y la reacción se filtró a través de una almohadilla de 2.5 cm de celite. El producto filtrado se concentró y se secó en una bomba de vacío para obtener el compuesto 5B, 4-aminometil-l- ter-butiloxicarbonilmetil-piperidina en forma de un aceite incoloro (2.26 g) , (M+H) + = 229. Paso 5. 3 Preparaci ón de compuesto 5 2 _____ 5 La sulfona 2 (200 mg, 0.614 mmol), el compuesto 5B (420 mg, 3 eq) , y N-metil-pirrolidinona se mezclaron en un matraz de 10 mL y se calentaron a 110°C con agitación. La mezcla fluida se volvió semi-sólida después de alrededor de 10 minutos. La mezcla se agitó durante otros 20 minutos y el análisis de CCD confirmó que la reacción se había completado. Entonces se añadieron 15 mL de acetato de etilo y 100 mL de "Tiexanos a la mezcla de reacción. El producto precipitado se trituró y se filtró para dar un polvo de color blanco. El polvo se lavó con 60 mL de hexanos y se secó al vacío para producir 270 mg de éter t-butílico de amina libre en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión = 21 .6-220.0°C, (M+H)+ = 484. La amina libre se disolvió en dioxano (100 mL) y se hizo burbujear gas de HCl a través de la solución durante 15 minutos dando por resultado una solución homogénea. El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó a 56°C durante 8 horas para dar la sal de HCl (200 mg) , punto de fusión = 235.3-237.9°C, (M+H) = 428 (ácido carboxílico de amina libre).
E emplo 6 Paso 6. 1 . Preparaci ón de 6A 4? =? ^ El compuesto 4A (4.889 g, 19.69 mmol) se disolvió en dimetilformamida (30 mL) y se añadió carbonato sódico (2.3 g, 1.1 eq) seguido de 2-bromoacetam?da (2.99 g, 1.1 g) y la mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por CCD mostró que la reacción casi se había completado. Entonces se añadió acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se dividió y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2x50 L) y salmuera (1x75 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó al vacío hasta obtener un sólido. ?e añadieron hexanos (300 mL) al residuo y los sólidos se trituraron y se mezclaron bien. El sobrenadante se decantó. Este procedimiento se repitió nuevamente con 300 ml de hexanos. El residuo se secó bajo gran vacío para dar un polvo blanco de 6A (3.13 g) , (M+H) + = 306. Paso 6. 2. Preparaci ón de 6B £? ____ El compuesto 6A (3.1 g, 10.2 mmol) se disolvió en etanol (250 mL) y entonces se hizo burbujear suavemente gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. ?e añadió una mezcla de paladio 10% en carbón activado (1.45 g) .
La mezcla resultante se colocó bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de 2.5 cm de celite. Entonces el producto filtrado se concentró bajo presión reducida a 40°C y se secó bajo vacío para dar el compuesto 6B (1.77 g) en forma de sólido pegajoso de color blanco. (M+H)+= 172. Paso 6. 3. Preparaci ón del compuesto 6 2 =ß 6 La sulfona 2 (400 mg, 1.23 mmol), el compuesto 6B (630 mg, 3 eq) y N-metil-pirrolidinona (0.3 mL) se mezclaron en un matraz de 25 mL y la mezcla se calentó a 110°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla fluida se volvió sólida y el análisis de CCD indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con aproximadamente 20 L de metanol y el sólido de color blanco se filtró y se secó para dar 410 mg de la amida primaria de amina libre, punto de fusión = 244.6-245.9°C, (M+H)+ = 427.
Esta amida primaria de amina libre se disolvió en metanol (100 mL) y después se hizo burbujear gas de HCl a través de la solución durante 10 minutos. El recipiente se tapó "fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó ba o presión reducida a 40°C y entonces se añadieron 10 mL de metanol al residuo. A la solución resultante se añadió tetrahidrofurano (100 mL) y el precipitado que se formó se filtró y se recogió para dar el compuesto 6 en forma de polvo de color blanquecino (250 mg) , punto de fusión = 220.0-221.1 °C, (M+H)+ = 442 (éster metílico de amina libre) .
Ej emplo 7 i A una solución del compuesto 9B (0.28 g, 2 mmol) en acetonitplo (5 mL) a temperatura ambiente se añadió TMSCN (0.8 mL, 3 eq) . La mezcla resultante se calentó a 80°C con agitación hasta que la mezcla se homogeneizó. Entonces, se añadió sulfona 1 (0.35 g, 1 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 40 minutos. La reacción se detuvo con metanol (10 mL) y se agitó durante 5 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida a 50°C, se añadió acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL) al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2x25 mL) y finalmente con "salmuera (1x25 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó para dar 408 mg del producto bruto. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina obtuvo la amina en forma de polvo de color blanquecino (299 mg) . (M+H)+ = 373, punto de fusión = 91.4-93.2°C. La amina libre se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y con agitación a temperatura ambiente se añadió a una solución de HCl 1M en éter dietílico (1.2 mL, 1.5 eq) . Tras agitación durante 30 minutos, el solvente se eliminó bajo presión reducida a 55°C. La concentración adicional bajo alto vacío a 56°C durante 6 horas dio el compuesto 7 en forma de polvo de color blanco pálido (275 mg, (M+H)+ = 373, punto de fusión = 178.0-181.5°C) .
Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la preparación de 6-(2-clorofenil) -2- [ (1, l-d?met?l-2-h?drox?et?l) amino] -8H-p?rido[2,3-d] pir?m?d?n-7-ona .
Una mezcla de 0.350 g (1.0 mmol) de sulfona 1 y - ^0.445 g (5.0 mmol) se calentó a 120°C durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol 5%/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de espuma. El residuo se suspendió en metanol y se adicionó ácido clorhídrico (1.0 M/Et20, 1 equivalente), se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó en una mezcla de MeOH/Et20, durante 1 hora y el producto se filtró para dar un sólido de color blanco. Rendimiento 190 mg. Punto de fusión 228.6-228.9°C (sal de HCl) .
Ejemplo 9 9A 9B 9 A una solución del compuesto 9B (Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 185-188) (0.28 g, 2 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a temperatura ambiente se añadió TM?CN (0.8 mL, 3 eq) . La mezcla resultante se calentó a 80°C hasta que la mezcla se volvió homogénea. Entonces se añadió 9A (0.4 g, 1 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 80°C durante 35 minutos. La "?nezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 15 mL de metanol y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 50°C. El residuo se diluyó con acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL) . La fase orgánica se separo, se lavó con agua (1x25 mL) y salmuera (1x25 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 445 mg del material bruto. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con acetato de etilo 50% en hexanos proporcionó la amina libre en forma de polvo de color blanco pálido (242 mg) . (M+H)+ = 453. punto de fusión = 204.7-206.0°C . La amina libre se disolvió en acetato de etilo (15 mL) a temperatura ambiente y se añadió una solución de HCl 1M en éter dietílico (0.6 mL, 1.5 eq) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida a 50°C y el sólido resultante se secó al vacío a 56°C para dar el compuesto 9 en forma de polvo de color blanco pálido (219 mg) , (M+H)+ = 453, punto de fusión = 142.0-149.0°C .
Ejemplo 10 10 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y 2- amino-2-metil-l, 3-propanodiol (150 mg, 1.4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. ?e añadió agua (1 mL) y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 83 mg del producto deseado 10. Espec. de masas MH+ = 374, punto de fusión 200-210.
Ejemplo 11 11 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y 2-amino-2-etil-l, 3-propanodiol (170 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. ?e añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 83 mg del producto deseado 11. Espec. de masas MH+ = 388, -{Junto de fusión 98.1-102 Ejemplo 12 1 12 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y (S)- (+ ) -2-amino-3-metil-l-butanol (147 mg, 1.4 mmol) en 1- metil-2-pirrolidinona (0.25 L) se agitó a 80°C durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 90 mg del producto deseado 12. Espec. de masas MH+ = 372, punto de fusión 167.1-169.1.
Ejemplo 13 13 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y "(?) - (+ ) -2-ammo-l-butanol (127 mg, 1.4 mmol) en l-met?l-2- pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 105 mg del producto deseado 13, Espec. de masas MH+= 358, punto de fusión 170.5-172.1.
Ejemplo 14 1 14 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y (S) -ter-leucmol (167 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2- pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. ?e añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 116 mg del producto deseado 14. Espec. de masas MH+ = 386, punto de fusión 171.2-174.0.
Ejemplo 15 1 15 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y (R)- (-) -leucinol (167 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 L) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 178 mg del compuesto deseado 15. Espec. de masas MH+ = 386, punto de fusión 173.1-176.2.
Ejemplo 16 1 16 Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y (?)-(+)-2-amino-1-propanol (107 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (0.25mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y entonces se enfrió a "temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 87 mg del producto deseado 16. Espec. de masas MH+ - 344, punto de fusión 131.1-132.2. Ejemplo 17 17 Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y (?)- (+)-isoleucinol (167 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente. ?e añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 200 mg del producto deseado 17. Espec. de masas MH = 386, punto de fusión 140.1-143.6. Ejemplo 18 18 "* Una mezcla de la sulfona 1 (250 mg, 0.71 mmol) y serinol (130 mg, 1.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (0.25 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) , y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo para dar 179 mg del producto deseado 18. Espec. de masas MH+ = 360, punto de fusión 155.8- 157.3.
Ejemplo 19 Este ej emplo ilustra un método alternativo para producir la 6- (2-cloro fenil) -8-metil-2-metiltio-8-hidropiridino [2, 3- d]pirimidin-7-ona (VI) VI ^Preparación de sal potásica (II) de 3 , 3-dietox? -2- formilpropioni trilo A una solución agitada de 3, 3-d?etoxipropan-nitplo (I, 283.80 g, 1.98 moles) y formiato de metilo (148.80 g, 2.48 moles) en THF anhidro (1.1 L) a 10°C se añadió terbutóxido potásico 1.0 M en THF (2.2 L, 2.2 moles). La temperatura se mantuvo en el rango de 10°C a 15°C durante los 45 minutos de la adición. Tras la adición, la solución espesa resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió hexano (400 mL) y se continuó agitando durante 20 minutos más. La solución espesa se filtró y el sedimento se lavó con 1/1 hexanos/THF y se secó durante toda la noche a 60°C en un horno al vacío. El rendimiento del producto en polvo color canela pálido fue de 302.5 g (73.0%). RMN^H (CD3OD) fue compatible con la estructura deseada II. Preparaci ón de 4 -Am?no-2-sulfanilpirimidm-5-carbaldehído (III) Una solución espesa de tiourea (92.8 g, 1.22 moles) en etanol (90 mL) se calentó bajo reflujo y se agitó enérgicamente. A esta solución espesa se añadió una suspensión de sal potásica (II) de 3, 3-dietoxi-2- formilpropionitplo (222.20 g, 1.06 moles) en metóxido sódico 25%/metanol (85.5 mL, 0.37 mol) y etanol (285 mL) en cinco alícuotas durante un periodo de 10 minutos mientras se mantenían las condiciones de reflujo (alternativamente, la "última solución espesa podría calentarse a 50°C para dar una solución homogénea para la adición) . ?e añadió una porción adicional de etanol (150 mL) para facilitar la agitación. La solución espesa tomó un color amarillo brillante mientras se seguía con la adición y se mantuvo a reflujo durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió y se evaporó hasta cerca de sequedad en un rotoevaporador . El residuo se disolvió en agua (940 mL) . El producto bruto se precipitó de la solución por la adición de ácido acético 30% (280 mL) y se aisló mediante la filtración usando un embudo de filtración de vidrio sinterizado con frita intermedia. El sedimento se lavó con agua (800 mL) . La purificación, que se realizó mediante trituración en agua caliente (1 L) durante 30 minutos, seguida del enfriamiento y filtración, dio 118.9 g (72.3%) del producto en forma de un sólido de color amarillo brillante tras someter a secado durante toda la noche a 60°C en un horno de vacío (las preparaciones siguientes demostraron que esta trituración es innecesaria) . La CLAR proporcionó una pureza de 98.67%. RMN-XH (DMSO-d6) fue compatible con la estructura deseada III. Preparación de 4 -Amino-2-metil tiopirimidin-5-carbaldehído (IV) A una solución de 4-amino-2-sulfanil-pirimidin-5- carbaldehído III (100.00 g, 644.4 muróles) y carbonato potásico malla 325 (178.10 g, 1.29 moles) en acetona (1.5 L) ~"se añadió yodometano (128.10 g, 902.2 mmoles) gota a gota durante 20 minutos con enfriamiento suave. La mezcla se agitó a temperatura ambiente todo el fin de semana. La CCD mostró que aún había III remanente y se añadió una alícuota adicional de yodometano (8 mL) y se continuó agitando toda la noche. La CCD de nuevo mostró III remanente y se añadió otra porción de yodometano (8 mL) y se continuó agitando otras 24 horas. La CLAR mostró 95.9% del producto S-alquilado y 3.7% del compuesto III. La mezcla de reacción se llevó cerca de sequedad en un rotoevaporador . ?e añadió agua (1 L) al residuo y el producto se recogió mediante filtración y se lavó con agua (200 L) . El producto se secó toda la noche al vacío a 60°C. El rendimiento fue de 103.37 gramos (94.8%). La CLAR mostró 95.8% de IV y 4.2% de III. Preparación de 6- (2-clorofenil) -2-metiltio-8- hidropiridin [2 , 3-d]pirimidin- 7-ona (V) Una mezcla de IV (10.00 g, 59.1 inmoles), 2- (2- clorofenil) acetato de etilo (14.40 g, 71.8 mmoles), NMP (115 mL) y carbonato potásico malla 325 (29.00 g, 209.8 inmoles) se calentó a 95°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (800 mL) . La solución espesa resultante se agitó durante toda la noche y se filtró para aislar el producto (V) . El sedimento del filtro se lavó con agua y se secó a 60°C en un horno de vacío durante toda la noche. El rendimiento fue de 14.9 gramos (83.0%) de un sólido color canela oscuro. El análisis por CLAR mostró una pureza de 98.3 %. Preparación de 6- (2-Clorof nil) -8-metil -2-metil tio-8-hidropi r idin [2, 3-d]pi rimi di n -7 -ona (VI) Una mezcla de V (0.25 g, 0.82 mmol), NMP (5 mL) , carbonato potásico (0.11 g, 0.82 mmol), y yodometano (0.14 g, 0.96 mmol) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. ?e añadió agua (15 mL) y se continuó agitando durante 24 horas. La solución espesa se filtró y el sedimento del filtro se lavó con agua (10.5 mL) . La CLAR mostró una pureza de 97.8%.
Ejemplo 20 Este ejemplo ilustra un protocolo de ensayo para determinar in vi tro la inhibición de la quinasa p-38 (MAP) . La actividad inhibidora de la quinasa p-38 MAP de los compuestos de esta invención ín vi tro se determinó midiendo la transferencia de ?-fosfato a partir de ?-33P-ATP por la quinasa p-38 hacia la proteína mielínica básica (MBP), usando una pequeña modificación del método descrito en Ahn, N. G.; y colaboradores, J. Bi ol . Chem . Vol. 266(7), 4220-4227, (1991) . La forma fosforilada de la quinasa p38 MAP recombinante se expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli y luego ~"se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de Nickel. La quinasa fosforilada p38 MAP se diluyó en tampón de quinasa (ácido 3- (N-morfolino) propanosulfóníco (20 mM) , pH 7.2, fosfato de ß-glicerol 25 mM, etilenglicol-ácido bis (éter beta-aminoetílico) -N,N,N' ,N' -tetraacético 5 mM, vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40 mM) . El compuesto del ensayo disuelto en DM?O o sólo DMSO (control) se añadió y las muestras se incubaron durante 10 minutos a 30°C. La reacción de la quinasa se inició por la adición de un conjunto de sustratos que contenían MBP y ?-33P- ATP. Tras incubación durante 20 minutos adicionales a 30°C, la reacción se paró por adición de ácido fosfórico 0.75%. La MBP fosforilada luego se separó del ?-3JP-ATP residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT) . Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo. Las actividades inhibidoras de p-38 (expresadas como ICso. la concentración que causa el 50% de inhibición de la enzima p-38 que está siendo sometida a ensayo) de diversos compuestos de la invención son: Ejemplo 21 Este ejemplo ilustra un ensayo in vi tro para evaluar la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LP? en las células THP1. La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a se determinó usando una pequeña modificación de los métodos descritos en Blifeld, et al. Transplanta ti on, 51:498-503 (1991). (a) Inducción de la biosíntesis de TNF: Las células THP-1 se suspendieron en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) que contenía "Suero fetal bovino 15%, 2 -mercaptoetanol 0.02 mM] , a una concentración de 2.5 x 106 células/mL y luego se colocaron en una placa de 96 pocilios (alícuotas de 0.2 mL en cada pocilio) . Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron con el medio de cultivo de tal modo que la concentración de DMSO final fue de 5%. A cada pocilio se añadieron alícuotas de 25 µL de la solución del ensayo o sólo el medio con DM?O (control) . Las células se incubaron durante 30 minutos, a 37°C. ?e añadió LPS (Sigma, ?t. Louis, MO) a los pocilios en una concentración final de 0.5 µg/ml, y las células se incubaron durante 2 horas adicionales. Al fin del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-a presente usando un ensayo ELISA tal como se describe a continuación. (b) Ensayo ELISA: La cantidad de TNF-a humano presente se determinó por un ensayo de ELISA específico usando dos anticuerpos anti-TNF-a (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J. M., y colaboradores, GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996). Las placas de poliestireno de 96 pocilios se cubrieron con 50 µl por pocilio de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 µg/mL) y se incubaron en una cámara humidificada a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron con PB? y entonces se bloquearon con leche seca desnatada 5% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con BSA 0.1% (albúmina de ""suero bovino) en PBS. Los estándares de TNF se prepararon a partir de una solución madre de TNF-a recombinante de humano (R&D Systems, Mmneapolis, MN) . La concentración de los estándares en el ensayo empieza a partir de 10 ng/mL seguida de 6 diluciones a la mitad seriadas logarítmicas. Alícuotas de 25 µL de los sobrenadantes del cultivo anterior o estándares de TNF estándar o sólo el medio (control) se mezclaron con alícuotas de 25 µl de anticuerpo monoclonal biot ilado 2TNF-H34 (2 µg/mL en PBS que contiene BSA 0.1%) y entonces se añadieron en cada pocilio. Las muestras se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación suave y se lavaron 3 veces con BSA 0.1% en PB?. ?e añadió a cada pocilio 50 µl de una solución de peroxidasa- estreptavidma (Zymed, S. San Francisco, CA) que contenía 0.416 µg/mL de Peroxidasa-estreptavidina y BSA 0.1% en PB?. Las muestras se incubaron durante 1 hora adicional a temperatura ambiente y se lavaron 4 veces con BSA 0.1% en PBS. ?e añadió a cada pocilio 50 µl de una solución de O- fenilendiamma (O-fenilen-diamina 1 µg/mL y peróxido de hidrógeno 0.03% en tampón citrato 0.2M, pH 4.5) y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 minutos, a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de TNF-a se determinaron a partir de una gráfica que "írelaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración usada. El valor IC50 se define como la concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la mitad de la reducción máxima en absorbancia a 450 nm.
Ejemplo 22 Este ejemplo ilustra un ensayo in vi vo para evaluar la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LP? en ratones (o ratas) . La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a, in vivo, se determinó usando una pequeña modificación de los métodos descritos en Zanetti, et. al., J. Immunol . , 148:1890 (1992) & Sekut, y colaboradores, Lab . Clin . Med. , 124:813 (1993). Los ratones hembra BALB/c con un peso de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA, USA) se aclimataron durante 1 semana. A cada grupo, que contenía 8 ratones cada uno, se le administró oralmente la dosis con los compuestos del ensayo ya sea suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso que contenía cloruro sódico 0.9%, carboximetil- celulosa sódica 0.5%, polisorbato 80 0.4%, alcohol bencílico 0.9% (vehículo CMC) o solo el vehículo (grupo control). Tras 30 minutos, a los ratones se les inyectó mtraperitonealmente 20 µg de LP? (Sigma, St. Louis, Mo . U?A) . Después de 1.5 ""horas, los ratones se sacrificaron mediante la inhalación de C02 y la sangre se recolectó por cardiocentesis . La sangre se clarificó por centrifugación a 15,600 X g durante 5 minutos, y los sueros se transfirieron a tubos limpios y estos se congelaron a -20°C hasta el análisis de TNF-a mediante un ensayo ELI?A (Biosource International, Camarillo, CA, U?A) siguiendo el protocolo del fabricante.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. " Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -CR'R''-Ra (donde R' y R' ' son hidrógeno, hidroxialquílo o alquilo, al menos uno es alquilo o hidroxialquilo y Ra es hidroxialquilo), Rx-?(0)2-Ry (donde Rx es alquilo y Ry es alquenilo) , alquilo sustituido con alcoxilo, heterociclilalquilo o cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R2 puede estar independientemente en la forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato o sulfonato; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; R3 es hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C (O) -R (donde R es hidrógeno, arilo, hidroxilo, "alcoxilo, amino, monoalquilammo o dialquilammo) o acilo; y r1 es arilo, o un profármaco o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es un fenilo sustituido opcionalmente. 3- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ar1 es un grupo fenilo sustituido independientemente con uno o dos grupos halo, alquilo o metoxi . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar1 es 2-clorofenilo, 2-met?lfenilo o 2-metox?fenilo . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la fórmula: 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque R1 es hidrógeno o metilo. " ^ 7 , El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R*' es (1, l-dimetil-2- hidroxi) etilo, (1, 2-dimetil-2-hidroxi) propilo o (piperidin-4- il I-sustituido) metilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R2 puede estar independientemente en forma de un derivado de sulfonato, carbamato o carbonato. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de poner en contacto un compuesto de la fórmula Ig: con una amina de la fórmula RXR2NH bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula I: en donde R1, R2, R3 y Ar1 son como se definiera en la reivindicación 1; n es un número entero de 0 a 2; y R es un grupo alquilo. 10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es 1. 11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es 2. 12. Un procedimiento para producir una pirimidina de la fórmula: p-c caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un acetal de la fórmula NC-CH2-CH (ORa) 2, con un formiato de alquilo de la fórmula HC02R en la presencia de una base de condensación bajo condiciones suficientes para producir un producto condensado; y (b) poner en contacto el producto condensado con tiourea en la presencia de una base de ciclización bajo condiciones suficientes para producir la pirimidina de la fórmula II-c, en donde cada uno de R y Ra es " ndependientemente alquilo. 13, El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base de condensación es terc-butóxido. 14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base de ciclización es un alcóxido. 15. Un procedimiento para producir una piridopirimidma de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto una pirimidina de la fórmula : p-c con un agente alquilante de la fórmula R-X1 en la presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir una pirimidina alquilada de la fórmula: p-d y (b ) poner en contacto la pirimidina alquilada de la fórmula I l-d con un acetato de arilo de la fórmula Ar1-CH2-C02R en la presencia de una base de ciclización bajo condiciones suficientes para producir la piridopirimidina de la fórmula I I-e; o ( a ) poner en contacto la pirimidina de la fórmula I I-c con el acetato de arilo de la fórmula Ar1- CH2-C02R en la presencia de una base de ciclización baj o condiciones suficientes para producir una tiol-piridopirimidina de la fórmula : m (b) poner en contacto la tiol-piridopirimidina de la fórmula III con el agente alquilante de la fórmula R-X1 en la presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir la piridopirimidina de la fórmula II, en donde X1 es un grupo saliente; cada R es independientemente alquilo; Ar1 es arilo; 16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque X1 es haluro. 17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque además comprende poner en contacto la piridopirimidina de la fórmula II con un agente alquilante de nitrógeno de la fórmula R3-X2 bajo condiciones suficientes para producir una piridopirimidina N-sustituida de la fórmula: le en donde R3 es alquilo, amino, monoalquilamino, "dialquilamino, cicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C (O) -R' (donde R' es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; X2 es un grupo saliente; y Ar1 y R son como se definiera en la reivindicación 15. 18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X2 es haluro. 19. Los compuestos siempre que se preparen mediante un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-18. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como agentes activos terapéuticamente. 21. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos mediados por p38. 22. Un método para tratar trastornos mediados por p38, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad del tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en donde el trastorno mediado por p38 es artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, "Síndrome de malestar respiratorio en adultos, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 21 o un método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el trastorno mediado por p38 es artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de malestar respiratorio en adultos, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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