KR102531596B1 - Fgfr억제제, 그 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식(I) 구조를 갖는 FGFR억제제, 그 제조 방법 및 용도에 관한 것이며, 각 치환기의 정의는 명세서 및 청구범위에 설명된 바와 같다. 본 발명의 일련의 화합물은 종양, 암, 골수 증식성 질환, 뼈 또는 연골 세포 장애, 저인산혈증의 치료 약물 제조에 널리 적용될 수 있으며, 차세대 FGFR억제제 약물로 개발될 것으로 기대된다.

Description

FGFR억제제, 그 제조 방법 및 용도
본 발명은 약물 합성 영역에 속하며, 구체적으로 일종의 FGFR억제제, 그 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
섬유 아세포 성장인자 수용체(FGFR)는 섬유 아세포 성장인자 리간드와 결합하는 티로신 키나아제 수용체이다. 현재 리간드에 결합되는 4가지 FGFR수용체는 조직 분화, 혈관 생성, 상처 치유 및 대사 조절을 포함하는 여러 가지 생리적 과정에 밀접하게 관여하는 것으로 밝혀졌다. 리간드와 결합되면, 수용체는 이합체화 및 인산화가 발생하여 단백질 키나아제 활성의 활성화를 자극하고, 결합할 많은 세포 내 단백질을 모집한다. 이러한 단백질 간 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 매우 중요한 신호 경로인 Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스파타아제C를 포함한 일련의 세포 내 신호 전달 경로의 활성화에 도움이 된다.
그 신호 경로의 비정상적 활성화, 예를 들어 FGF 리간드의 과발현 또는 FGFR의 활성화를 통한 돌연변이는 종양의 성장, 진행 및 종래의 종양 치료법에 대한 내성을 유발할 수 있다. 인간의 종양 중에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 체세포 돌연변이 등을 포함하여 리간드의 수용체에 의지하지 않고 독립적으로 활성화될 수 있는 유전자 변화는 이미 설명되어 있다. 수천 개의 종양 샘플에 대한 대규모 DNA 염기서열화를 통해, FGFR신호 경로 중의 구성요소는 인간의 종양 중에서 빈번하게 돌연변이되는 유전자임이 밝혀졌다. 예를 들어, FGFR1의 체세포 돌연변이는 이미 신경교종과 폐암에서 발견되고, FGFR2의 돌연변이는 대부분 위암과 자궁내막암에서 확인되며, FGFR3의 돌연변이는 방광암 및 다발성 골수종에서 확인되고, FGFR4의 돌연변이는 원발성 횡문근육종에서 확인된다.
FGF/FGFR 관련 종양 유형으로는 암(예 : 방광암, 유방암, 경추암, 결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암), 악성 혈액 질환(예 : 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호즈킨성 림프종, 골수 증식성 종양 및 원발성 고분자글로불린혈증) 및 기타 종양(예 : 교모세포종, 흑생종 및 횡문근육종)을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 종양에서의 효과 이외에도, FGFR의 활성화는 또 연골 무성형증 및 두개골 조기유합증과 같은 뼈 및 연골 세포 변성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
비록 일부 FGFR억제제가 임상 및 전임상 연구 과정에 진입했지만, 일반적으로 선택성이 부족하고, c-kit, PDGFRa 등의 기타 키나아제에도 억제 작용을 일으킴에 따라, 일정한 치료 범위가 충분하지 않다는 우려가 제기되고 있다. 따라서, FGFR을 표적으로 하는 선택적 억제제에 대한 개발은 임상에서 높은 FGF 또는 FGFR 활성을 갖는 질병의 치료에 매우 중요한 의미를 갖는다.
본 발명의 목적은 FGFR 억제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 첫 번째 측면에서는 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112021002596234-pct00001
,
상기 식(I)에서, X는 CH 또는 N에서 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, -S(O)R5, -S(O)2R6 또는 -C(O)R7에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R2는 C3-10시클로 알킬, 3 ~ 10원 헤테로 시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로 아릴 또는 -NR8R9에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤트로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되며;
각각의 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R5, R6는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R7은 C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R8, R9는 각각 독립적으로 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, -S(O)rR10, -C(O)R12 또는 -C(O)NR13R14에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되거나, 또는, R8, R9는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 10원 헤테로시클릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는-C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R10은 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14，에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14, 에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R11은 수소, 중수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-10알콕시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐(dimethylaminosulfonyl), 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10알카노일에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되거나,
또는, R13, R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 10원 헤테로시클릴 또는 4 ~ 10원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5 ~ 10원 헤테로아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-10 알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 r은 각각 독립적으로0, 1 또는 2.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R1은 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, -S(O)R5, -S(O)2R6 또는 -C(O)R7에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며，R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R1은 수소, 중수소, C1-4알킬, 알릴, C3-6시클로알킬, 3 ~ 6원 헤테로시클릴, 페닐, 디아졸, 트리아졸, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 아미노설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, C3-6시클로알킬, 3 ~ 6원 헤테로시클릴, 페닐, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, R10, R11, R12, R13, R14 r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, 알릴, 아세테닐, C3-6시클로알킬, 옥세타닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 페닐, 디아졸, 트리아졸, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 아미노설포닐, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세톡시, 아세톡시메틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸 아미노에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 페닐, 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 아미노에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환된다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 각각의 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13), C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되고, R10, R11, R12, R13, R14, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R2는 C5-8아릴 또는 5 ~ 8원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 또는 -C0-4-N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되고, R10, R11, R12, R13, R14, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R2는 페닐 또는 5 ~ 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3 ~ 6원 헤테로시클릴, C5-6아릴, 5 ~ 6원 헤테로아릴, =O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 또는 -N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, 페닐, 5 ~ 6원 헤테로아릴, =O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 또는 -N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되고, R10, R11, R12, R13, R14, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 R2는 페닐 또는 5 ~ 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5 ~ 6원 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸 또는 티아졸릴에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -C(O)NR13R14 또는 -N(R13)-C(O)R12에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, =O, -S(O)rR10, -O-R11 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되며, R10, R11, R12, R13, R14, r은 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 상기 식(I)의 화합물은 하기 식(?) 구조를 갖는다.
Figure 112021002596234-pct00002
,
상기 식(II)에서, X는 CH 또는 N에서 선택되고;
R1은 수소, 중수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3 ~ 6원 헤테로시클릴, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, C3-6시클로알킬, 3 ~ 6원 헤테로시클릴, 페닐, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R2는 페닐 또는 5 ~ 6원 헤테로아릴에서 선택되며, 상기 5 ~ 6원 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, -NR13R14 또는 -C(O)NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, -S(O)rR10 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 더욱 추가적으로 치환되고;
각각의 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 옥세타닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 디듀테리오메틸, 시클로프로필, 옥세타닐, 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 카르복시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 옥세타닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시에서 선택되며, 상기 그룹은 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
R10, R13, R14, r은 식(I) 화합물에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 각각의 R10은 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, 3 ~ 8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5 ~ 8원 헤테로아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, 3 ~ 8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5 ~ 8원 헤테로아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴옥시 또는 -NR13R14에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되며;
각각의 R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-4알카노일에서 선택되고, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, 3 ~ 8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5 ~ 8원 헤테로아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-4알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되거나,
또는, R13, R14 및 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4 ~ 8원 헤테로시클릴 또는 4 ~ 8원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 그룹은 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3 ~ 8원 헤테로시클릴, 3 ~ 8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5 ~ 8원 헤테로아릴, 5 ~ 8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-4알카노일에서 임의로 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 추가적으로 치환되고;
각각의 r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2.
바람직하게는, 상기 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 화합물을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00003
Figure 112021002596234-pct00004
Figure 112021002596234-pct00005
Figure 112021002596234-pct00006
Figure 112021002596234-pct00007
본 발명의 두 번째 측면에서는 식(I)의 화합물, 그이의입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure 112021002596234-pct00008
여기서, X1, X2는 각각 독립적으로 염소 또는 브롬으로부터 선택되며, X, R1, R2, R3, R4는 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 세 번째 측면에서는 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서는 종양 또는 암을 치료하는 약물의 제조에 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 종양 또는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T세포 백혈병, B세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호즈킨성 림프종 또는 비호즈킨성 림프종, 원발성 고분자글로불린혈증, 털세포 백혈병, 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종,흑생종 및 횡문근육종에서 선택된다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서는 골수 증식성 질환, 뼈 또는 연골 세포 장애, 저인산혈증을 치료하는 약물의 제조에 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 골수 증식성 질환은 적혈구 증가증, 원발성 혈소판 증가증 또는 원발성 골수섬유증에서 선택되며, 상기 골수 또는 연골 세포 장애는 형성이상, 연골 무성형증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD), 아페르트 증후군, 크루존 증후군, Jackson-Weiss증후군, Beare-Stevenson cutis gyrata증후군, Pfeiffer증후군 또는 두개근 위축 증후군에서 선택되며, 상기 저인산혈증은 X연관 저인산혈성 구루병, 상염색체 열성 저인산혈성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈성 구루병 또는 종양 유발 난소연화증에서 선택된다.
본 발명의 여섯 번째 측면에서는 FGFR 수용체의 비정상적 발현, 돌연변이 또는 상응하는 리간드의 비정상적 발현 및 활성 이상과 관련된 질병을 치료하는 선택적 FGFR억제제로 사용되는 전술한 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 출원의 발명자는 광범위하고 심층적인 연구를 통해, 처음으로 식(I) 구조를 갖는 FGFR억제제, 그 제조 방법 및 용도를 개발하였으며, 각 치환기의 정의는 명세서 및 청구범위에 설명된 바와 같다. 본 발명의 일련의 화합물은 종양, 암, 골수 증식성 질환, 뼈 또는 연골 세포 장애, 저인산혈증의 치료 약물 제조에 널리 적용될 수 있으며, 차세대 FGFR억제제 약물로 개발될 것으로 기대된다. 이를 바탕으로 본 발명이 구현된다.
상세한 설명 : 별도로 명시하지 않는 한, 아래의 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 1개에서 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬과 분지쇄 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 테르트-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸 또는 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 의미하며, 예를 들어, "C3-10 시클로알킬"은 3개에서 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미하고, 모노시클릭 시클로알킬과 폴리시클릭 시클로알킬로 나뉘어지며, 그중,
모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
폴리시클릭 시클로알킬은 스피로, 융합 및 가교된 시클로알킬을 포함한다. "스피로 시클로알킬"은 모노시클릭 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 다환 작용기로, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 고리와 고리 사이에 공유되는 원자의 수에 따라 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬로 구분되며, 스피로시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00009
"융합 시클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 다환 작용기로, 시스템 중의 각 고리는 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하며, 그중 하나 또는 복수 개의 고리(바람직하게는 1 또는 2개)는 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 융합 시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00010
"가교 시클로알킬"은 탄소로 이루어진 다환 작용기로, 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소 원자를 공유하며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 액전자계를 갖지 않는다. 형성된 고리의 수에 따라 가교 시클로알킬은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 가교 시클로알킬은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00011
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 시클로알킬이고, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"헤테로시클릴"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 의미하며, 그중, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 예를 들어, "5 ~ 10원 헤테로시클릴"은 5내지 10개 고리 원리를 포함하는 고리기를 의미하고, "3 ~ 10원 헤테로시클릴"은 3내지 10개 고리 원자를 포함하는 고리기를 의미한다.
모노시클릭 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로, 융합 및 가교된 헤테로시클릴을 포함한다. "스피로 헤테로시클릴"은 모노시클릭 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 그 그룹은 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 고리와 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라 스피로 헤테로시클릴은 모노스피로헤테로시클릴, 비스피로헤테로시클릴 또는 폴리스피로헤테로시클릴로 구분되며, 스피로헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00012
"융합 헤테로시클릴"은 시스템 중의 각 고리가 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1 또는 2개)의 고리가 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전한 공액 π전자계를 갖지 않는다. 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 융합 헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00013
"가교 헤테로시클릴"은 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 원자를 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 그 그룹은 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 어떤 고리도 완전한 공액 액전자계를 갖지 않으며, 그중 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)에서 선택된 헤테로 원자이고, 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭으로 구분되며, 가교 헤테로시클릴은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00014
상기 헤테로시클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 헤테로시클릴이며, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00015
헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"아릴"은 전 탄소 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹 및 공액 π전자계를 갖는 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 갖는 고리) 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C5-10아릴"은 5-10개의 탄소를 포함하는 전 탄소 아릴을 의미하며, "5 ~ 10원 아릴"은 5-10개의 탄소를 포함하는 전 탄소 아릴을 의미하고, 페닐과 나프틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 아릴 고리이고, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00016
아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"헤테로아릴"은 1내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(그중 r은 정수 0, 1, 2)을 포함하는 헤테로 원자이다. 예를 들어, 5 ~ 8원 헤테로아릴은 5-8개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하고, 5 ~ 10원 헤테로아릴은 5-10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족계를 의미하며, 푸릴, 티오페닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 그중 모구조에 연결되는 고리는 헤테로아릴 고리이고, 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
Figure 112021002596234-pct00017
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알케닐"은 적어도 두 개의 탄소 원자와 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들어, C2-8 알케닐은 2-8개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미한다. 비닐, 1-프로페닐, 2- 프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알케닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알키닐"은 적어도 두 개의 탄소 원자와 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하며, 예를 들어, C2-8 알키닐은 2-8개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미한다. 에티닐, 1-프로피닐, 2- 프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 의미하며, 그중 알킬은 전술된 정의와 같다. 예를 들어, "C1-8 알콕시"는 1-8개의 탄소를 포함하는 알킬옥시를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시. 부톡시 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
알콕시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"시클로알킬옥시"는 -O-(비치환된 시클로알킬)을 의미하며, 그중 시클로알킬은 전술된 정의와 같다. 예를 들어, "C3-10 시클로알킬옥시"는 3-10개의 탄소를 포함하는 시클로알킬옥시를 의미하며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
시클로알킬옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시"는 -O-(비치환된 3 ~ 10원 헤테로시클릴)을 의미하며, 그중 3 ~ 10원 헤테로시클릴은 전술된 정의와 같다. 3 ~ 10원 헤테로시클릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"C5-10아릴옥시"는 -O-(비치환된 C5-10아릴)을 의미하며, 그중 C5-10아릴은 전술된 정의와 같다. C5-10아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"5 ~ 10원 헤테로아릴옥시"는 -O-(비치환된 5 ~ 10원 헤테로아릴)을 의미하며, 그중 5 ~ 10원 헤테로아릴은 전술된 정의와 같다. 5 ~ 10원 헤테로아릴옥시는 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 바람직하게는 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 할로겐 치환 C1-10 알킬, 중수소 치환 C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 ~ 10원 헤테로시클릴, C5-10 아릴, 5 ~ 10원 헤테로아릴, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 또는 -C0-8-N(R13)-C(O)R12에서 선택된 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환된다.
"C1-8 알카노일"은 C1-8 알킬산에서 히드록시를 제거하여 얻은 1가 원자단을 의미하며, 일반적으로 "C0-7-C(O)-"로 표기한다. 예를 들어, "C1-C(O)-"는 아세틸을 의미하고, "C2-C(O)-"는 프로피오닐, "C3-C(O)-"는 부티릴 또는 이소부티릴을 의미한다.
"-C0-8-S(O)rR10"은 -S(O)rR10의 황 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-O-R11"은 -O-R11의 산소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)OR11"은 -C(O)OR11의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)R12"는 -C(O)R12의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-O-C(O)R12"는 -O-C(O)R12의 산소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-NR13R14"는 -NR13R14의 질소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(=NR13)R12"는 -C(=NR13)R12의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12"는 -N(R13)-C(=NR14)R12의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-C(O)NR13R14"는 -C(O)NR13R14의 카르보닐이 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"-C0-8-N(R14)-C(O)R13"은 -N(R14)-C(O)R13의 질소 원자가 C0-8알킬에 결합되는 것을 의미하며, 그중 C0알킬은 결합을 의미하고, C1-8알킬은 전술된 정의와 같다.
"할로겐 치환 C1-8 알킬"은 알킬 상의 수소가 임의의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 1-8개의 탄소 알킬 그룹을 의미하며, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"할로겐 치환 C1-8 알콕시"는 알킬 상의 수소가 임의의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 1-8개의 탄소 알콕시 그룹을 의미하며, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "MeOH"는 메탄올을 의미한다. "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. "PE"는 석유 에테르를 의미한다. "EA / EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다. "LAH/ LiAlH4"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 의미한다. "MnO2"는 이산화망간을 의미한다. "K2CO3"는 탄산칼륨을 의미한다. "K3PO4"는 인산칼륨을 의미한다. "Cs2CO3"는 탄산세슘을 의미한다. "Na2CO3"는 탄산나트륨을 의미한다. "NaHCO3"는 중탄산나트륨을 의미한다. "SO2Cl2"는 티오닐 클로라이드를 의미한다. "NBS"는 N-브로모-숙신이미드를 의미한다. "i-PrMgCl"는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 의미한다. "select-F"는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로2.2.2옥탄비스(테트라플루오로보레이트)를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속되는 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아님을 의미하며, 그 설명은 그 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의의 알킬로 치환된 헤테로시클릴"에는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 그 설명은 헤테로시클릴이 알킬로 치환된 경우 및 헤테로시클릴이 알킬로 치환되지 않은 경우가 포함된다.
"치환된"은 그룹 중의 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 당업자는 큰 노력 없이(실험 또는 이론을 통해) 가능하거나 불가능한 치환을 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유수소를 갖는 아미노 또는 히드록시가 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예, 올레핀)와 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본문에 설명된 하나 또는 복수 개의 상기 화합물 또는 그 생리학적/약학적으로 허용되는 염 또는 그 전구 약물 및 기타 화학적 성분의 혼합물, 생리학적/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 기타 성분을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 투여하여 활성 성분의 흡수를 돕고 나아가 생물학적 활성을 촉진시키는 데 있다.
본 발명은 이하에서 실시예를 결합시켜 더 상세하고 완전하게 설명되지만, 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명 역시 실시예의 내용에만 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS)에 의해 결정된다. NMR 화학 이동(d)은 백만분율(ppm) 단위로 표시된다. NMR 측정은 Bruker AVANCE-400/500 핵자기 장비를 사용하고, 측정 용매는 중수소 치환 디메틸설폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소 치환 메탄올(CD3OD) 및 중수소 치환 클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피 질량분석법 LC-MS의 측정은 Agilent 6120 질량분석기를 사용한다. HPLC 측정은 Agilent 1200 DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150 x 4.6mm 칼럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150 x 4.6mm 칼럼)를 사용한다.
박층 크로마토그래피(TLC) 실리카겔 플레이트는 옌타이 황하이 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카겔 플레이트를 사용하며, TLC에 사용되는 규격은 0.15mm~0.20mm이고, 박층 크로마토그래피의 분리 및 정제 제품에 사용되는 규격은 0.4mm~0.5mm이다. 칼럼크로마토그래피는 일반적으로 옌타이 황하이 실리카겔 200~300 메쉬를 담체로 사용한다.
본 발명 실시예 중의 시작 물질은 종래의 시중에서 구할 수 있거나, 또는 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 합성될 수 있다.
특별하게 명시되지 않은 한, 본 발명의 모든 반응은 연속되는 자기 교반 하에 건조질소 또는 아르곤 대기 하에서 진행되며, 용매는 건조 용매이고, 반응 온도 단위는 섭씨(→)이다.
일. 중간체 준비
1. 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00018
단계 1 : 에틸6-클로로-4-(에틸아미노)니코티네이트의 합성.
Figure 112021002596234-pct00019
에틸4,6-디클로로니코티네이트(5.00 g, 22.7 mmol)의 아세토니트릴 용액(70 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.78 g, 27.3 mmol) 및 에틸아민(1.76 g, 27.3 mmol, 70% 수용액)을 첨가한다. 그 반응액을 밀봉된 튜브에 넣고 70→에서 18시간 동안 반응시킨다. 냉각된 후, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하여 희석하고, 포화식염수 용액(150 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 에틸6-클로로-4-(에틸아미노)니코티네이트(5.20 g, 수율 : 100%)를 얻는다. MSm/z(ESI) : 229.2[M+H]+.
단계 2 : (6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)메탄올의 합성.
Figure 112021002596234-pct00020
빙욕 냉각 하에서 에틸6-클로로-4-(에틸아미노)니코티네이트(5.00 g, 22.7 mmol)를 테트라히드로푸란 용액(70 mL)에 용해시키고, LiAlH4(1.73 g, 44.48 mmol)를 배치로 천천히 첨가한다. 반응액을 빙욕 조건 하에서 1시간 동안 반응시킨다. 황산나트륨으로 급랭시키고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과액을 농축 회전 건조시켜 (6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)메탄올(4.20 g, 수율 : 99%)을 얻는다. MSm/z(ESI) : 187.2[M+H]+.
단계 3 : 6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드의 합성.
Figure 112021002596234-pct00021
(6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)메탄올(4.2 g, 22.5 mmol) 의 디클로로메탄(50 mL)과 테트라히드로푸란(50 mL)의 혼합 용액에 MnO2(23.5 g, 270 mmol)를 첨가한다. 반응액을 밤새 상온에서 교반한다. 흡입 여과 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축 회전 건조시켜 6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드(3.5 g, 수율 : 84%)를 얻는다. MSm/z(ESI) : 185.0[M+H]+.
단계 4 : 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성.
Figure 112021002596234-pct00022
6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드(1.50 g, 8.12 mmol) 및 에틸2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트(1.82 g, 8.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 K2CO3(2.24 g, 16.24 mmol)을 첨가한다. 그 반응액을 110→에서 17시간 동안 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 물에 넣은 후, 흡입 여과한다. 여과 케이크를 건조시켜 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(2.30 g, 수율 : 82%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 345.0[M+H]+.
중간체 2~8은 중간체 1의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00023
9. 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00024
7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(500 mg, 1.45 mmol)의 아세토니트릴 용액(8 mL)을 -30°C로 냉각시키고, 그 온도 조건 하에서 SO2Cl2(640 mg, 3.62 mmol)를 천천히 적가한다. 반응액을 -30°C에서 30분 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 흡입 여과한 후, 여과 케이크를 세척하고 건조하여 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(520 mg, 수율 : 87%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 413.2, 415.2[M+H]+.
중간체 10~16은 중간체 9의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00025
17. 7-클로로-1-에틸-3-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00026
-15°C에서 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(300 mg, 0.870 mmol)의 아세토니트릴 용액에 Select-F(370 mg, 1.044 mmol)를 한 번에 첨가한다. 반응액을 천천히 상온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 아직 물질이 남아 있으면, 온도를 다시 -15°C로 냉각시키고, select-F(300 mg, 0.847 mmol)를 추가한다. 천천히 상온으로 가온하고 50분 동안 교반한다. 반응액에 DCM을 넣어 희석하고, 포화NaHCO3 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과액을 농축하고 칼럼크로마토그래피(PE : EtOAc = 0-17%)로 분리하여 7-클로로-1-에틸-3-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(223 mg, 순도 : 76%)를 얻는다. 부생성물(80 mg)을 다시 PTLC (PE / EtOAc = 8 : 1)로 분리하여 7-클로로-1-에틸-3-(2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(43 mg)을 얻는다. MSm/z (ESI) : 363.2[M+H]+.
18. 7-클로로-3-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2 (1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00027
7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(200 mg, 0.58 mmol)의 아세토니트릴 용액(5 mL)을 -30°C로 냉각시키고, 그 온도 조건 하에서 SO2Cl2(86 mg, 0.64 mmol)를 천천히 적가한다. 반응액을 -30°C에서 20분 동안 반응시킨다. 반응액을 포화 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출, 농축한 후, 칼럼크로마토그래피(EA / DCM = 0% - 10%)로 분리하여 7-클로로-3-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(165 mg, 수율 : 75%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 379.2, 381.2[M+H]+.
19.4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린의 제조.
Figure 112021002596234-pct00028
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.0 g, 5.15 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린브로마이드(1.40 g, 7.72 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(8 mL)에 Cs2CO3(3.35 g, 10.3 mmol)을 첨가한다. 반응액을 100→에서 17시간 동안 반응시킨다. 반응액을 흡입 여과하고, 여과액을 역상 칼럼크로마토그래피(CH3CN : H2O = 0% - 15 %)로 분리하여 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린(1.1 g, 수율 : 70%)을 얻는다. MSm/z(ESI) : 308.2[M+H]+.
20. 3-브롬-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00029
단계 1 : 7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 합성.
Figure 112021002596234-pct00030
6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드(700 mg, 3.79 mmol)의 에탄올 용액(7 mL)에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(546 mg, 3.79 mmol), 피페리딘(32 mg, 0.38 mmol) 및 아세트산(68 mg, 1.14 mmol)을 첨가한다. 반응액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시켜 흡입 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척한 후, 고체를 건조하여 7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산(850 mg, 수율 89 %)을 얻는다. MSm/z(ESI) : 253.2[M+H]+.
단계 2 : 1-에틸-7- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르 복실산의 합성.
Figure 112021002596234-pct00031
7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산(850 mg, 3.36 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보레이트(848 mg, 6.73 mmol)의 1,4-디옥산 용액(15 mL)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 바이클로라이드(246 mg, 0.34 mmol) 및 Na2CO3(2N, 5 mL)을 첨가한다. 반응액을 95°C에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각해서 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 2N염산 용액으로 수상을 pH 2~3으로 조절한 후, 침전물을 흡입 여과하고, 에탄올로 세척한 후 건조시켜 1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산(950 mg, 수율 : 95 %)을 얻는다. MSm/z(ESI) : 299.2[M+H]+.
단계 3 : 3-브롬-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2 (1H)-온의 합성.
Figure 112021002596234-pct00032
1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산(400 mg, 1.34 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(18 mL)와 물(2 mL) 용액에 N-브로모-숙신이미드(477 mg, 2.68 mmol) 및 리튬 아세테이트(273 mg, 2.68 mmol)를 첨가한다. 반응액을 110→에서 3시간 동안 마이크로파 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각하고 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화식염수로 세척한다. 유기상을 회전 증발 농축시키고, 칼럼크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 디클로로메탄 = 0 ~ 20%)로 분리하여 3-브롬-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(150 mg, 수율 : 34 %)을 얻는다. MSm/z(ESI) : 333.2, 335.2[M+H]+.
중간체 21~27은 중간체 20의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00033
28. 2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조.
Figure 112021002596234-pct00034
-10°C에서 2,4-디플루오로-3-요오도-1,5-디메톡시벤젠(1.00 g, 3.33 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(15 mL)에 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(2.0 mL, 4.0 mmol, 2N테트라히드로푸란 용액)을 천천히 첨가한다. 반응액을 -10°C에서 10분 동안 반응시킨 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(805 mg, 4.33 mmol)을 첨가한다. 반응액을 상온에서 2시간 동안 반응시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 급랭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척, 건조, 농축한 후, 칼럼크로마토그래피(EA / DCM = 0~20%)로 분리하여 2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(800 mg, 수율 : 80%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 301.0[M+H]+.
이. 실시예 화합물의 준비.
실시예 1. 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2 (1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00035
7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(50 mg, 0.12 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보레이트(30 mg, 0.24 mmol)의 1,4-디옥산 용액(2 mL)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 바이클로라이드(9 mg, 0.012 mmol) 및 Na2CO3(0.5 mL, 1.0 mmol, 2N) 수용액을 첨가한다. 반응액을 95→에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출해서 유기상을 농축하고, PTLC(EA / DCM = 1/2)로 분리하여 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(35 mg, 수율 : 63%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 459.4, 461.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.41(q, J = 7.1Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.96(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 2~24는 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00036
Figure 112021002596234-pct00037
Figure 112021002596234-pct00038
Figure 112021002596234-pct00039
실시예 25. 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00040
3-브롬-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(50 mg, 0.15 mmol) 및 2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(180 mg, 0.60 mmol)의 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 용액에 클로로(2-비시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-디페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-디페닐)]팔라듐(II)(12 mg, 0.015 mmol) 및 K3PO4(127 mg, 0.60 mmol)를 첨가한다. 반응액을 60→에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물을 첨가해 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 농축하고, 칼럼크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄=0~50%)로 분리하여 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(38 mg, 수율 : 59%)을 얻는다. MS m/z(ESI) : 427.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.04(d, J = 4.5Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.71(t, J = 8.0Hz , 1H), 4.39(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.91(s, 6H), 1.43(t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 26~41은 실시예 25의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00041
Figure 112021002596234-pct00042
Figure 112021002596234-pct00043
실시예 42. 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조.
Figure 112021002596234-pct00044
단계 1 : 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성.
Figure 112021002596234-pct00045
7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(450 mg, 1.09 mmol) 및 3-메틸피라졸-4-보레이트 피나콜 에스테르(340 mg, 1.63 mmol)의 1,4-디옥산 용액(15 mL)에 [1,1'-비스(비페닐포스피노)페로센]팔라듐 바이클로라이드(80 mg, 0.11 mmol) 및 Na2CO3(3.0 mL, 6.0 mmol, 2N) 수용액을 첨가한다. 반응액을 90→에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 농축하고 칼럼크로마토그래피(MeOH / DCM = 0~5%)로 분리하여 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(310 mg, 수율 : 62 %)을 얻는다.
MSm/z(ESI): 459.0, 461.0[M+H]+
단계 2 : 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성.
Figure 112021002596234-pct00046
3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(100 mg, 0.218 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린브로마이드(119 mg, 0.435 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 탄산세슘(355 mg, 1.09 mmol)을 첨가한다. 반응액을 90→에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화식염수를 첨가해서 여과한 후, 칼럼크로마토그래피(MeOH / DCM =0~8%)로 분리하여 조생성물(80 mg)을 얻는다. 그 부생성물을 다시 SFC로 분리하여 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온을 얻는다. MS m/z (ESI) : 572, 574[M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.39(q, J = 7.1Hz, 2H), 4.25(t, J = 6.7Hz, 2H), 3.96(s, 6H), 3.71(t, J = 4.6Hz, 4H), 2.87(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.52(t, J = 4.7Hz, 4H), 1.43(t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 43~52는 실시예 42의 합성 방법을 참조하여 제조된다.
Figure 112021002596234-pct00047
Figure 112021002596234-pct00048
생물학적 시험 평가
일. FGFR 1-3의 체외 생화학적 카나아제 분석.
본 발명은 Caliper Assay를 사용해 FGFR1, FGFR2, FGFR3억제 활성에 대한 특성을 측정한다. 구체적 실험 과정은 다음과 같다.
1. 본 발명의 키나아제 반응은 384웰 플레이트에서 특정 농도의 키나아제(Carna)와 특정 농도의 ATP 및 1μM의 펩타이드 FAM-P22(GL Biochem, Cat. No. 112393))을 사용해 수행되며, 50 mM HEPES, pH7.5, 0.0015% Brij-35 및 염기성 키나아제 완충액으로 구성된 반응 시스템 중 28°C에서 특정 시간 동안 반응하도록 배양된다. FGFR1의 경우, 효소 농도는 0.25 nM, ATP 농도는 382 μM이고, 반응 시간은 20분이다. FGFR2의 경우, 효소 농도는 2.5 nM, ATP 농도는 1 μM이고, 반응 시간은 40분이다. FGFR3의 경우, 효소 농도는 8 nM, ATP 농도는 4.7 μM이고, 반응 시간은 30분이다.
2. 중지 용액(100 mM HEPES, pH 7.5, 0.2% Caliper코팅 시약, 50 mM EDTA 및 0.015% Brij35)를 첨가하여 반응을 중지시킨다.
3. 키나아제 반응을 종료한 웰 플레이트를 Caliper로 전송하여 데이터를 읽는다.
4. Caliper 미소유체 마이그레이션 시프트 기술을 사용해 인산화된 펩타이드와 인산화되지 않은 펩타이드를 분리하고, 고정 완충액이 칩을 통과하게 함으로써 분석물을 이동시키며, 표기된 형광 신호를 통해 기질 펩타이드의 이동을 모니터링하고, 형성된 포스페이트 기반 펩타이드의 양으로 키나아제의 활성을 계산한다.
5. 각각의 화합물 농도 하에서 억제율의 비선형 회귀 분석을 통해 IC50값을 측정하며, 구체적 실시예에서 화합물의 효소 활성은 표 1과 같다.
Figure 112021002596234-pct00049
이. 세포 증식 실험(Cell Titer Glo (CTG) 실험)
본 발명은 생존율 실험을 통해 FGFR 신호 경로에 의존하는 화합물의 세포 증식 억제 효과를 평가하며, CTG시약(Promega, # G7573)을 사용해 측정된다. 난징 Cobioer Biosciences의 H1581 폐암 세포(FGFR1 유전자 증폭 포함), Snu-16 위암 세포(FGFR2 유전자 증폭 포함) 및 RT112 방광암 세포(FGFR3-TACC3 융합 유전자 포함)와 같은 다양한 종양 유형을 대표하는 세포주를 선택하며, 구체적 실험 과정은 다음과 같다.
1. 90 μL의 세포를 조직배양 배지 처리된 96웰 플레이트(Costar #3904)에 접종하고, 37°C 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션한 후, 최종 농도 10배의 화합물 희석액이 포함된 10 μL의 배양 배지를 첨가한다.
2. 시험 화합물을 연속 희석하여 선량 효과를 평가하며, 10 μM 이하의 농도에서 시작한다.
3. 세포를 37°C, 5% CO2에서 3일 동안 배양한 후, 50 μL CTG를 첨가하고, Envision(Pelkin Elmer)를 사용해 데이터를 읽어 세포의 ATP 수준을 정량화하며, 다양한 농도의 억제제가 처리된 세포의 ATP 수준을 DMSO 대조군에 첨가된 세포의 ATP와 비교하면, 세포 증식/생존에 대한 화합물의 억제율을 평가할 수 있다.
4. Graphpad Prism의 4파라미터 곡선 피팅을 사용해 절반 최대 성장 억제를 유발하는 화합물 농도(IC50)를 측정하며, 구체적 실시예 화합물의 세포 활성은 표 2를 참조한다.
Figure 112021002596234-pct00050
구체적 실시예 화합물의 효소 또는 세포 활성 데이터로부터 본 발명의 일련의 화합물은 FGFR 키나아제 활성, 특히 FGFR2 및/또는 FGFR3 키나아제 활성에 대해 매우 강력한 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 임상 적용 요구사항을 충족시킬 수 있는 차세대 FGFR억제제로 개발될 것으로 기대된다.
본 발명에 언급된 모든 문서는 각 문서가 개별적으로 참고문헌으로 인용되는 것처럼 모두 본 출원 중에 참고문헌으로 인용된다. 또한, 당업자는 본 발명의 상기 내용을 토대로 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가의 형태는 마찬가지로 본 출원의 청구범위에 정의된 범위 내에 포함된다.

Claims (16)

  1. 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022140758698-pct00068
    ,
    상기 식 (II)에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 H, 중수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 메틸설포닐 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R1은 중수소, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 페닐, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    R2는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R2는 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고,
    R2의 상기 언급된 치환기는 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, -S(O)rR10 및 -NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 더욱 추가적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 옥사시클로부틸, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R3은 중수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리듀테리오메틸, 디듀테리오메틸, 시클로프로필, 옥사시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시 및 카르복시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 시아노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 옥사시클로부틸, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R4는 중수소, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    R10은 H, 중수소, 히드록시, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R10은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시 및 -NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록시, C1-10알콕시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C5-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R13 및 R14는 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되거나,
    또는, R13 및 R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-10원 헤테로시클릴 또는 4-10원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R13 및 R14는 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 할로겐 치환 C1-10알킬, 중수소 치환 C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로시클릴옥시, C5-10아릴, C5-10아릴옥시, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-10 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R10은 H, 중수소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 R10은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시 및 -NR13R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C5-8아릴, 5-8원 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 시클로프로필설포닐, p-톨루엔설포닐, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4알카노일로부터 선택되고,
    여기서 R13 및 R14는 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되거나,
    또는, R13 및 R14는 이에 직접 연결된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 4-8원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 R13 및 R14는 중수소, 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐 치환 C1-4알킬, 중수소 치환 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알콕시, 3-8원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴옥시, C5-8아릴, C5-8아릴옥시, 5-8원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 C1-4알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 추가적으로 치환되는, 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는, 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022140758698-pct00069

    Figure 112022140758698-pct00070

    Figure 112022140758698-pct00071

    Figure 112022140758698-pct00072

    Figure 112022140758698-pct00073

    Figure 112022140758698-pct00074
    .
  4. 하기의 단계를 포함하는, 제1항의 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112022140758698-pct00075
    또는
    Figure 112022140758698-pct00076

    여기서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 Cl 또는 Br이고; X, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    FGFR의 비정상적 발현/돌연변이 또는 상응하는 리간드의 비정상적 발현/활성과 관련된 질환을 치료하기 위해 FGFR 억제제로 사용하기 위한, 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항의 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 종양 또는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 종양 또는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장 암종, 간 암종, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호즈킨성 림프종 또는 비호즈킨성 림프종, 원발성 고분자글로불린혈증, 모발세포 백혈병, 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항의 식 (II)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 골수 증식성 질환, 뼈 또는 연골 세포 장애 및 저인산혈증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 골수 증식성 질환은 적혈구 증가증, 원발성 혈소판 증가증 또는 원발성 골수섬유증으로부터 선택되고; 상기 뼈 또는 연골 세포 장애는 이형성증, 연골형성이상증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD), 아페르트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-와이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 비에레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome) 또는 두개근 위축 증후군으로부터 선택되고; 상기 저인산혈증은 X-연관 저인산혈성 구루병, 상염색체 열성 저인산혈성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈성 구루병 및 종양 유발 난소연화증(oothecomalacia)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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