CN111936493B - 一种高选择性FGFRi抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种具有式(I)结构高选择性FGFR i抑制剂及其制备方法和应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。所述化合物可广泛应用于制备治疗肿瘤、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症的药物，有望开发成新一代FGFR i抑制剂药物。

Description

一种高选择性FGFRi抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高选择性FGFRi抑制剂及其制备方法和应用。
技术背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是和成纤维细胞生长因子配体相结合的酪氨酸激酶受体。目前已经有4种FGFR受体被发现能够结合配体，并在包括组织分化，血管生成，伤口愈合，和代谢调节的多种生理性的过程中密切相关。当配体结合时，受体会发生二聚化和磷酸化，刺激蛋白激酶活性活化，并招募许多细胞内蛋白相结合。这些蛋白相互作用能帮助一系列胞内信号传导通路的活化，包括Ras-MAPK，AKT-PI3K，以及磷酸酯酶C这些对细胞生长，增殖以及生存非常重要的信号通路。
该信号通路的异常激活，比如FGF配体的过表达或者通过FGFR的活化突变会带来肿瘤生长，进展以及对于传统癌症疗法的抗性。在人类肿瘤中，能带来不依赖于配体的受体激活的基因上的变化，包括基因扩增，染色体转位以及体突变等等已经有被描述。而大批量对于上千肿瘤样品的DNA测序已经揭示FGFR信号通路中的组成成分是人类癌症中高频率突变的基因。比如FGFR1的体细胞突变已经在神经胶质瘤和肺癌中被发现，FGFR2的突变多见于胃癌和子宫内膜癌，而FGFR3的突变在膀胱癌以及多发性骨髓瘤中被发现，，FGFG4的突变则在原发性的横纹肌肉瘤中被发现。
FGF/FGFR相关的肿瘤类型包括但不局限于癌症(比如膀胱癌，乳腺癌，颈椎癌，结肠癌，子宫内膜癌，胃癌，头颈癌，肾癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌)；恶性血液疾病(比如多发性骨髓瘤，慢性淋巴性淋巴瘤，成人T细胞白血病，急性骨髓性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓增殖性肿瘤和华氏巨球蛋白血症)以及其他肿瘤(比如胶质母细胞瘤，黑色素瘤以及横纹肌肉瘤)。除了在肿瘤中的作用之外，FGFR的活化还被发现和骨骼和软骨细胞病变相关，比如软骨发育不全和颅缝早闭。
虽然已经有一些FGFR抑制剂进入到了临床及临床前的研发过程中，但通常会有选择性不够好，对于c-kit，PDGFRa等其他激酶也有抑制作用，从而带来一定治疗窗口不够大的担忧。因此，研发靶向于FGFR选择性的抑制剂在临床上治疗具有升高的FGF或者FGFR活性的疾病时会非常有意义。
发明内容
本发明目的是提供一种FGFR 2和/或FGFR 3抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000293914330000041
其中，X选自C(R7)或N；
R1选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或-NR8R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R8、R9各自独立地选自氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，或者，R8、R9和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R10选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR13R14的取代基所取代；
每个R11选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR13R14的取代基所取代；
每个R12选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR13R14的取代基所取代；
每个R13、R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R13、R14和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6环烷基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自氢、氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6环烷基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基或5-8元杂芳氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、烯丙基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、苯基、二氮唑或三氮唑；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11或-C0-4-NR13R14的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代，R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR8R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中的所述式(I)化合物具有如下式(IIa)结构：
Figure GPA0000293914330000091
其中，
环A选自3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11或-NR13R14的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基或3-6元杂环氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R15选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中环A选自4-8元含1或2个氮杂原子的杂环基、苯基或5-6元含1、2或3个氮杂原子的杂芳基，优选的，所述5-6元含氮杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三氮唑基；
R15选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、＝O、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12或-C(O)NR13R14的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14或-C(O)NR13R14的取代基所取代；
m为0、1或2；
R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，所述式(I)化合物具有如下式(IIIa1)结构、式(IIIa2)结构或式(IIIa3)结构：
Figure GPA0000293914330000101
其中，
每个R2各自独立地选自苯基、5-6元含1或2个氮杂原子杂芳基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、环丙基或羟基的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟或环丙基取代基所取代；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲基胺酰基、乙基胺酰基或环丙基胺酰基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、哌嗪基、甲磺酰基、羟基、甲氧基、羧基或乙酰基的取代基所取代；
R13、R14各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、3-8元杂环基、苯基、二氮唑、三氮唑、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代，或者，
R13、R14和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、吗啉基、哌嗪基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
所述杂环基各自独立地任选包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中的所述式(I)化合物具有如下式(IIb)结构：
Figure GPA0000293914330000111
其中，
R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11或-NR13R14的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基或3-6元杂环氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R8、R9各自独立地选自氘、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR10或-C0-4-C(O)R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，或者，R8、R9和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(＝NR13)R12、-C0-4-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4-C(O)NR13R14或-C0-4-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R8、R9各自独立地选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-O-R11、-C(O)R12、-O-C(O)R12或-NR13R14的取代基所取代，或者，R8、R9和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、＝O、-S(O)rR10、-O-R11或-C(O)R12的取代基所取代；
R10、R11、R12、R13、R14、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，所述式(I)化合物具有如下式(IIIb)结构：
Figure GPA0000293914330000121
其中，
R2选自苯基、5-6元含1或2个氮杂原子杂芳基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、环丙基或羟基的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟或环丙基取代基所取代；
R8、R9各自独立地选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、3-8元杂环基、苯基、二氮唑、三氮唑、＝O、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代，或者，
R8、R9和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
R13、R14各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、3-8元杂环基、苯基、二氮唑、三氮唑、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代，或者，
R13、R14和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、吗啉基、哌嗪基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
所述杂环基各自独立地任选包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GPA0000293914330000131
/>
Figure GPA0000293914330000141
/>
Figure GPA0000293914330000151
/>
Figure GPA0000293914330000161
本发明第二方面提供前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000293914330000162
或者，
Figure GPA0000293914330000163
或者，
Figure GPA0000293914330000171
或者，
Figure GPA0000293914330000172
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗肿瘤或癌症药物中的应用。
作为优选的方案，所述的肿瘤或癌症选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛发样淋巴瘤、细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤或横纹肌肉瘤。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症药物中的应用。
作为优选的方案，所述的骨髓增生性疾病选自红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化；所述的骨骼或软骨细胞紊乱选自发育不良、软骨发育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩尔氏综合症、克鲁松氏综合症、Jackson-Weiss综合症、Beare-Stevenson皮肤回纹综合症、Pfeiffer综合症或颅肌萎缩综合症；所述的低磷血症选自X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，，其用作FGFR抑制剂来治疗和FGFR受体异常表达，突变或相应配体异常表达及活性异常相关的疾病；优选的，其用作选择性的FGFR 2和/或FGFR 3抑制剂来治疗和FGFR2或FGFR3受体异常表达，突变或相应配体异常表达及活性异常相关的疾病。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构一种高选择性FGFRi抑制剂及其制备方法和应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗肿瘤、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症的药物，有望开发成新一代FGFRi抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为-个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000181
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000191
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000192
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000201
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000202
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000203
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000211
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000212
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000293914330000221
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(＝NR13)R12、-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8-C(O)NR13R14或-C0-8-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C1-8烷酰基”指C1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-7-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8-S(O)rR10”指-S(O)rR10中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R11”指-O-R11中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR11”指-C(O)OR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R12”指-C(O)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R12”指-O-C(O)R12中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR13R14”指-NR13R14中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR13)R12”指-C(＝NR13)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R13)-C(＝NR14)R12”指-N(R13)-C(＝NR14)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR13R14”指-C(O)NR13R14中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R14)-C(O)R13”指-N(R14)-C(O)R13中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“DCE”是指1，2-二氯乙烷。“THF”是指四氢呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“LiOH”是指氢氧化锂。“NaOH”是指氢氧化钠。“NaNO2”是指亚硝酸钠。“CuI”是指碘化亚铜。“Na2SO4”是指硫酸钠。“HOAc”是指醋酸。“NH4OAc”是指醋酸铵。“Et3N”是指三乙胺。“NH4Cl”是指氯化铵。“TFA”是指三氟乙酸。“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸。“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯。“Pd(PPh3)2Cl2“”是指”双三苯基磷二氯化钯。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293914330000251
第一步：2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯的合成
Figure GPA0000293914330000252
将化合物2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(27.0g，143mmol)加入6.0M盐酸溶液(240mL)中，冰水浴冷却下缓慢滴加NaNO2水溶液(10.35g，150mmol，30mL水)。25分钟滴加完，继续反应15分钟，产生桔红色悬浊液，将其加入KI水溶液(94.9g，570mmol，150mL水)。升至室温，搅拌反应30分钟，析出固体。过滤，水洗，得粗产品。将粗产品加入MeOH(60mL)，室温搅拌30分钟。过滤，干燥得2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯(29.3g，收率：68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，6H)。
第二步：(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯乙炔)基三甲基硅烷的合成
Figure GPA0000293914330000261
2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯(25.8g，86.0mmol)、三甲基硅基乙炔(36.5mL，258mmol)CuI(817mg，4.3mmol)以及三乙胺(35.8mL，258mmol)加入DMF(250mL)。抽换气，氮气保护，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(3.15g，4.3mmol)。加热50度，反应2小时。反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，再入二氯甲烷萃取3次。合并有机相，Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得粗产品(27.0g)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(t，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，6H)，0.28(s，9H)。
第三步：3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯的合成
Figure GPA0000293914330000262
(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯乙炔)基三甲基硅烷(27.0g，粗品)加入THF/MeOH(200/200mL)，再加入NaOH水溶液(8.6mL，8.6mmol，1.0N)。室温搅拌15分钟。反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗品加入MeOH(50mL)打浆，室温搅拌30分钟。过滤，得到3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯(15.0g，2步收率：88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(t，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.52(s，1H)。
第四步：5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure GPA0000293914330000263
3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯(10.0g，50.5mmol)和5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(13.0g，49.5mmol)溶于DMF(100mL)，再加入CuI(479mg，2.52mmol)、Pd(PPh3)4(2.91g，2.52mmol)以及Et3N(35.0mL，252.5mmol)，氮气保护。加热100度，反应1.5小时。反应完全，冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE∶EA∶DCM＝10∶2∶1)分离得到5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15.4g，收率：82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.90(s，6H)，2.63(s，3H)。
第五步：5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸的合成
Figure GPA0000293914330000271
5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30.0g，78.9mmol)溶于THF(300mL)，再加入LiOH/H2O(236.8mL，236.8mmol，1M)。室温搅拌反应2小时。反应完全，浓缩除去THF，再用稀盐酸酸化至pH约为3，析出固体。过滤，水洗，干燥得5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(28.5g，收率：99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，6H)，2.59(s，3H)。
第六步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮的合成
Figure GPA0000293914330000272
5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(2.5g，6.83mmol)溶于DCE(50mL)，再加入TFA(0.5mL)和乙酸铜(68mg，0.34mmol)。加热回流，反应过夜。反应完全，浓缩，再加入MeOH(50mL)打浆，室温搅拌30分钟。过滤，固体再用MeOH(10mL)洗涤，干燥得6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(2.0g，收率：80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-dd)δ9.23(s，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，3.93(s，6H)，2.63(s，3H)。
第七步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮的合成
Figure GPA0000293914330000273
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(4.5g，12.3mmol)溶于HOAc(45mL)，中加入NH4OAc(9.4g，123mmol)，反应液120℃搅拌过夜。室温冷却，加入适量水(30mL)，搅拌，抽滤，滤饼用水(20mL)洗涤，干燥得6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(4.22g，收率：94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，9.24(s，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.92(s，6H)，2.63(s，3H)。
第八步：8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000281
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(1g，2.74mmol)溶于DCE(80mL)，加热至90度，然后加入苯膦酰二氯(3.0mL，21.92mmol)，加热搅拌16小时，冷却，在冰浴下调节pH至中性，DCM提取，硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝0-10％)分离得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(930mg，产率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.78(t，J＝1.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，6H)，2.77(s，3H)。MS m/z(ESI)：384[M+H]+。
2、8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293914330000282
8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(930mg，2.42mmol)溶于DCM(50mL)，加入m-CPBA(1.23g，6.05mmol)，室温下搅拌2小时。反应完全，加入硫代硫酸钠淬灭，DCM提取，硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝0-35％)分离得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶(800mg，产率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.03(t，J＝1.2Hz，1H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.58(s，3H)。MS m/z(ESI)：416[M+H]+。
3、8-氯-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293914330000283
第一步：5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure GPA0000293914330000284
5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(2631mg，10.0mmol)，1-乙炔基-3，5-二甲氧基苯(1622mg，10.0mmol)溶于干燥THF(50mL)，抽换气，氮气保护。再依次加入Et3N(2.8mL，20.0mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(702mg，1.0mmol)，PPh3(525mg，2.0mmol)以及CuI(190mg，1.0mmol)。加热至90℃，搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，EtOAc(100mL)萃取2次。饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA4∶1)分离得到5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(2.5g，收率：73％)。MS m/z(ESI)：345.2[M+H]+。
第二步：5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸的合成
Figure GPA0000293914330000291
5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(600mg，1.742mmol)溶于甲醇(15mL)，加入一水合氢氧化锂(366mg，8.711mmol)的水溶液(5mL)。室温搅拌过夜，反应完全。减压蒸发除去有机溶剂，水相中加入EtOAc(30mL)，用1N盐酸溶液调节pH值到3～4。有机相分离后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：331.2[M+H]+。
第三步：6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮的合成
Figure GPA0000293914330000292
5-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(584mg，1.768mmol)加入丙酮(25mL)，再向此悬浊液中加入AgNO3(180mg，1.059mmol)。室温搅拌反应4小时，并有绿色固体析出。过滤得到6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(600mg，粗品)。MS m/z(ESI)：331.2[M+H]+。
第四步：6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮的合成
Figure GPA0000293914330000293
6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(600mg，粗品)加入冰醋酸(50mL)，再加入醋酸铵(2.1g，27.243mmol)。加热至115℃反应16小时。反应完全，冷却至室温，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液。EtOAc(100mL)萃取。有机相分液后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH0～6％)分离得到6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(298mg，两步收率：50％)。MS m/z(ESI)：330.2[M+H]+。
第五步：8-氯-6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000301
6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(200mg，0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(780mg，6.1mmol)加入乙腈(10mL)，再加入POCl3(4mL)。加热至90℃，搅拌反应过夜。减压蒸发，除去溶剂。加入EtOAc(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相分离后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后柱层析(洗脱剂：PE/EtOAc＝0～40％)分离得到8-氯-6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(60mg，收率：28％)。MS m/z(ESI)：348.2[M+H]+。
第六步：8-氯-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000302
化合物8-氯-6-(3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(920mg，2.65mmol)溶于二氯甲烷(32mL)，氮气换气三次，反应液冷却至-40℃。滴加SO2Cl2(0.64mL，8.0mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，维持40℃低温反应2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，室温搅拌1小时，分液，水相二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到8-氯-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.02g，收率：98％)。MS(ESI)：m/z 416.2及418.2[M+1]+。
4、(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸的制备
第一步：2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈的合成
Figure GPA0000293914330000303
在2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰腈(300mg，1.523mmol)，叔丁醇钾(427mg，3.808mmol)和18-冠醚-6(60mg，0.228mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，滴加碘甲烷(1.7g，12.184mmol)。滴加完后的混悬液继续搅拌18个小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE/EtOAc＝0～30％)分离得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(230mg，收率：67％)。MS m/z(ESI)：225.2，227.2[M+H]+。
第二步：2-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)丙腈的合成
Figure GPA0000293914330000311
在2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(230mg，1.022mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(520mg，2.044mmol)和醋酸钾(300mg，3.057mmol)的二氧六环(5.5mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(66mg，0.081mmol)。反应液用氮气置换，然后加热到80℃搅拌20个小时。浓缩后，柱层析(PE∶EtOAc＝0～40％)分离得到2-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)丙腈(170mg粗品)。MS m/z(ESI)：273.4[M+H]+。
第三步：(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸的合成
Figure GPA0000293914330000312
/>
在2-甲基-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-基)丙腈(170mg粗品)的甲醇(2mL)中加入2N盐酸(2mL)。该溶液在室温下搅拌18个小时。浓缩后加入水(10mL)。过滤并水洗得到(6-(2-氰基丙烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸(80mg，两步收率：41％)。MS m/z(ESI)：191.2[M+H]+。
5、(1-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸的制备
Figure GPA0000293914330000313
第一步、叔-丁基3-((甲磺酰)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure GPA0000293914330000314
叔-丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，5.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷(20mL)，反应液冷却至0℃，在0度下滴加甲基磺酰氯(736mg，6.42mmol)。反应液在室温反应2小时，加入二氯甲烷(100mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠(50mL)和氯化铵溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸浓缩得叔-丁基3-((甲磺酰)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(1.40g，收率：99％)。MS m/z(ESI)：206.2[M-Bu+H]+。
第二步、叔-丁基3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure GPA0000293914330000315
在叔-丁基3-((甲磺酰)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(1.40g，5.28mmol)和4-吡唑硼酸频哪醇酯(683mg，3.52mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸铯(1.72g，5.28mmol)。反应液在100℃反应17个小时。冷却，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(60mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(50mL)，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析(DCM∶EtOAc＝0-30％)分离得到叔-丁基3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(700mg，收率：55％)。MS m/z(ESI)：308.4[M-Bu+H]+。
第三步、(1-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸的合成
Figure GPA0000293914330000321
在叔-丁基3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(700mg，1.93mmol的乙腈(30mL)和水(10mL)混合溶液中，加入高碘酸钠(2.06g，9.64mmol)和乙酸铵(1.51g，9.64mmol)。反应液室温反应17个小时，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，反相柱层析[流动相：(乙腈∶水＝0～30％)]分离得到(1-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(210mg，收率：39％)。MS m/z(ESI)：226.2[M-Bu+H]+。
中间体6～8参照中间体5的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000322
9、(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)硼酸的制备
Figure GPA0000293914330000323
第一步、5-溴-N-甲基甲基吡啶酰胺的合成
Figure GPA0000293914330000324
在5-溴邻吡啶甲酸(1.0g，4.95mmol)和甲胺水溶液(576mg，7.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.19g，24.75mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.90g，9.9mmol)和1-羟基苯并三唑(1.34g，9.9mmol)。反应液在室温下搅拌18小时，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠(50mL)和氯化铵溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到5-溴-N-甲基甲基吡啶酰胺(300mg，收率：28％)。MS m/z(ESI)：215.2，217.2[M+H]+。
第二步、(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)硼酸的合成
Figure GPA0000293914330000331
在5-溴-N-甲基甲基吡啶酰胺(300mg，1.4mmol)和联硼酸频那醇酯(533mg，2.1mmol)的1，4-二氧六环(6mL)溶液中，加入乙酸钾(342mg，3.5mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(98mg，0.14mmol)。反应液在85℃下搅拌18小时。反应液过滤，1，4-二氧六环(5mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，反相柱层析[流动相：(乙腈∶水＝0～20％)]分离得到(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)硼酸(170mg，收率：67％)。MS m/z(ESI)：180.2[M+H]+。
中间体11～12参照中间体10的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000332
二、实施例化合物的制备
实施例1 6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293914330000333
第一步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000334
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(60mg，0.156mmol)和2-氟苯硼酸(88mg，0.625mol)的二氧六环(4mL)溶液中，加入四(三苯基磷)钯(18mg，0.016mmol)和2N碳酸钠水溶液(0.3mL)。该反应液用氮气置换，然后加热到90℃搅拌18个小时。浓缩后直接柱层析(DCM∶EtOAc＝0～15％)分离得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(63mg，收率：91％)。MS m/z(ESI)：444.4[M+H]+。
第二步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000341
在6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(30mg，0.068mmol)，3-吡啶基硼酸(41.6mg，0.338mol)，((噻吩-2-羰基)氧代)铜(32mg，0.170mmol)和醋酸锌(25mg，0.136mmol)的二氧六环(4mL)溶液中，加入四(三苯基磷)钯(7.8mg，0.007mmol)。该反应液用氮气置换，然后加热到120℃搅拌18个小时。二氯甲烷稀释后，用饱和氯化铵洗涤，有机相过滤掉不溶物后，浓缩并直接制备板(DCM∶MeOH＝50：1)分离得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(13.7mg，收率：42％)。MS m/z(ESI)：475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，9.67(s，1H)，8.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.02(t，J＝1.2Hz，1H)，7.81(td，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.56(tdd，J＝7.3，5.1，1.8Hz，2H)，7.36(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，6.77(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95(s，6H)。
实施例2～4参照实施例1的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000342
实施例5 4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的制备
Figure GPA0000293914330000351
第一步：4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的合成
Figure GPA0000293914330000352
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(700mg，1.83mmol)的乙腈溶液(7mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(472mg，3.66mmol)和吗啡啉(800mg，9.15mmol)。该反应液置于封管内，在90度反应18小时。冷却，加入乙酸乙酯稀释(100mL)稀释，饱和氯化铵溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析(EA：DCM＝0～20％)分离得到4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(700mg，收率：88％)。MS m/z(ESI)：435.4[M+H]+。
第二步：4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的合成
Figure GPA0000293914330000353
在4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(400mg，0.92mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(348mg，2.76mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入3-甲基水杨酸铜(I)(394mg，1.84mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(67mg，0.09mmol)和乙酸锌(338mg，1.84mmol)。反应液在120度反应18小时。冷却，加入乙酸乙酯稀释(100mL)稀释，饱和氯化铵溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析(EA∶DCM＝0～100％)分离得到4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(200mg，收率：46％)。MS m/z(ESI)：469.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.09(s，1H)，8.03(s，1H)，7.16(d，J＝1.3Hz，1H)，6.62(t，J＝7.9Hz，1H)，4.10(t，J＝4.7Hz，4H)，3.92(s，3H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.84(s，6H)。
实施例6～43参照实施例5的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000354
/>
Figure GPA0000293914330000361
/>
Figure GPA0000293914330000371
/>
Figure GPA0000293914330000381
/>
Figure GPA0000293914330000391
/>
Figure GPA0000293914330000401
/>
Figure GPA0000293914330000411
实施例44 2-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的制备
Figure GPA0000293914330000421
第一步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure GPA0000293914330000422
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(120mg，0.313mmol)的乙腈(5mL)中加入二甲胺的水溶液(0.5mL，40％)，该反应液置于密封罐中，加热到105℃搅拌16个小时。浓缩后，加乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后直接得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(109mg，收率：89％)。MS m/z(ESI)：393.4[M+H]+。
第二步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure GPA0000293914330000423
8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(109mg，0.278mmol)溶于DCM(5mL)中，加入m-CPBA(144mg，0.833mmol)，室温下搅拌20个小时。加入硫代硫酸钠淬灭，DCM提取，硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝0-15％)分离得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(42mg，收率：35％)。MS m/z(ESI)：425.4[M+H]+。
第三步：2-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure GPA0000293914330000424
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(20mg，0.047mmol)，氮杂环丁烷盐酸盐(22mg，0.236mmol)和N，N-二异丙基乙胺(48mg，0.376mmol)的二氧六环(3mL)溶液在100℃下搅拌18个小时。浓缩后直接制备板(PE∶EtOAc＝3∶1)分离得到2-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N，N-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(15.6mg，收率：83％)。MS m/z(ESI)：402.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.03(s，1H)，6.68(t，J＝7.9Hz，1H)，4.27(t，J＝7.5Hz，4H)，3.91(s，6H)，3.46(s，6H)，2.44(p，J＝7.5Hz，2H)。
实施例45～50参照实施例44的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000431
Figure GPA0000293914330000441
实施例51 6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293914330000442
第一步：8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000443
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.260mmol)，3-吡啶硼酸(95.8mg，0.78mmol)，3-甲基水杨酸铜(I)(111.6mg，0.52mmol)和醋酸锌(143.1mg，0.78mmol)的二氧六环(3.0mL)溶液中，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(19.1mg，0.026mmol)。该反应液用氮气置换，然后加热到50℃搅拌24个小时。二氯甲烷稀释后，用饱和氯化铵洗涤，有机相过滤掉不溶物后，浓缩并直接制备板(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(38.0mg，收率：35％)。MS m/z(ESI)：415.8[M+H]+。
第二步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293914330000444
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(8.0mg，0.019mmol)，3-甲氧基-3-甲基环丁胺盐酸盐(10.45mg，0.076mmol)的乙腈(2.0ml)溶液中，加入二异丙基乙胺(12.2mg，0.095mmol)后，密封，加热至95℃搅拌16小时，浓缩并直接制备板(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(6.8mg，收率：73.5％)。MS m/z(ESI)：480.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.71(s，1H)，9.32(s，1H)，8.79-8.72(m，2H)，7.495(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H)，4.78(m，4H)，3.93(s，6H)，3.36(s，3H)，1.63(s，3H)。
实施例52～54参照实施例51的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000451
实施例55 4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的制备
Figure GPA0000293914330000452
第一步：叔-丁基3-(4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-吗啉代吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure GPA0000293914330000461
在4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(30mg，0.07mmol)和(1-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(39mg，0.14mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)中，加入3-甲基水杨酸铜(I)(30mg，0.14mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5mg，0.007mmol)和乙酸锌(26mg，0.14mmol)。反应液在120℃反应18小时。冷却，加入乙酸乙酯稀释(60mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，制备板(EA∶DCM＝4∶1)分离得到叔-丁基3-(4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-吗啉代吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(25mg，收率：58％)。MS m/z(ESI)：624.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，7.25(s，1H)，6.74(t，J＝7.9Hz，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.29(t，J＝4.2Hz，4H)，3.99(t，J＝4.6Hz，4H)，3.94(s，6H)，3.89-3.77(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，2.53-2.42(m，2H)，1.49(s，9H).
第二步：4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的合成
Figure GPA0000293914330000462
在叔-丁基3-(4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-吗啉代吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(23mg，0.037mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应1小时。反应液加入二氯甲烷稀释(30mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离得到4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(19mg，收率：98％)。MS m/z(ESI)：524.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.16(s，2H)，7.25(s，1H)，6.64(s，1H)，5.03(s，1H)，4.12(s，4H)，3.88(br s，10H)，3.64(s，2H)，3.58(s，2H)，2.51(s，1H)，2.35(s，1H)。
第三步：4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉的合成
Figure GPA0000293914330000471
在4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(17mg，0.033mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13mg，0.098mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中，三氟甲磺酰氯(8mg，0.065mmol)。反应液在室温反应1小时。反应液加入二氯甲烷稀释(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，制备板(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到4-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(1-(1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)吗啉(11mg，收率：59％)。MS m/z(ESI)：602.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.26-7.25(m，1H)，6.72(t，J＝7.9Hz，1H)，5.07-4.99(m，1H)，4.23-4.13(m，4H)，3.98-3.94(m，4H)，3.94(s，6H)，3.92-3.83(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，2.93(s，3H)，2.57-2.49(m，2H)。
实施例56-60参照实施例55的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293914330000472
Figure GPA0000293914330000481
生物学测试评价
一、FGFR 1～2的体外生物化学激酶分析
本发明采用Caliper Assay测定化合物对FGFR1，FGFR2抑制活性的特性。具体实验过程如下：
1、本发明所进行的激酶反应在384孔板中进行，用一定浓度的激酶(Carna)和一定浓度的ATP以及1μM的肽FAM-P22(GL Biochem，Cat.No.112393))，在50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35以及基础激酶缓冲液的反应体系中28℃下孵育反应一定时间；对于FGFR1，酶浓度为0.25nM，ATP浓度为382μM，反应时间为20分钟；对于FGFR2，酶浓度为2.5nM，ATP浓度为1μM，反应时间为40分钟；
2、添加停止溶液(100mM HEPES，pH7.5，0.2％Caliper涂布试剂，50mM EDTA及0.015％Brij35)终止反应；
3、将已终止激酶反应的孔板转移至Caliper读取数据；
4、使用Caliper微流体迁移偏移技术分离磷酸化与未磷酸化的肽，并通过恒定缓冲液流经芯片来转移分析物，且通过其标记的荧光信号监控底物肽的迁移。利用所形成的磷酸基肽的量计算激酶活性。
5、通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定IC50值。具体实施例化合物酶学活性见表1。
表1酶学活性检测结果及其选择性
Figure GPA0000293914330000482
/>
Figure GPA0000293914330000491
二、细胞增殖实验(Cell Titer Glo(CTG)实验)
本发明通过存活率的实验来评价化合物对依赖于FGFR信号通路的细胞增殖抑制作用，使用CTG试剂(Promega，#G7573)来测量。挑选了能代表不同肿瘤类型的细胞系，比如来自于南京科佰的H1581肺癌细胞(有FGFR1基因的扩增)或Snu-16胃癌细胞(有FGFR2基因的扩增)具体实验过程如下：
1、将90ul细胞接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)，在37℃5％二氧化碳培养箱中培养过夜，随后加入10μL包含10倍其终浓度的化合物稀释液的培养基。
2、通过测试化合物系列稀释来评价剂量效应作用，从10μM或者更低浓度开始。
3、将细胞在37℃，5％CO2下孵育3天后，加入50μLCTG，使用Envision(PelkinElmer)进行读数，来定量细胞ATP水平将不同浓度抑制剂作用后的细胞ATP水平和加入DMSO对照组的细胞ATP水平相比，可以评价化合物对于细胞增殖/存活的抑制百分比
4、使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)。具体实施例化合物细胞活性见表2。
表2细胞活性检测结果及其选择性
Figure GPA0000293914330000501
从具体实施例化合物酶学或细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR尤其是FGFR1和/或FGFR2激酶活性具有很强的抑制作用。另外，从上述实验结果来看，本发明系列化合物对于FGFR1具有非常好的选择性，有望开发成新一代FGFR抑制剂，特别是高选择性FGFR2抑制剂，满足临床应用需求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004179391110000011
其中，环A选自4-8元含1或2个氮杂原子的杂环基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三氮唑基；
R2选自C5-8芳基、5-8元含1或2个氮杂原子的杂芳基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基或-O-R11的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5、R6各自独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R15选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、3-6元杂环基、-O-R11或-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-S(O)rR10的取代基所取代；
R10选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
每个R13、R14各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环基；
或者，R13、R14和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基；
每个r各自独立地为0、1或2；
m为0、1或2；
所述杂环基各自独立地包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述式(Ⅱa)化合物具有如下式(Ⅲa1)结构、式(Ⅲa2)结构或式(Ⅲa3)结构：
Figure FDA0004179391110000012
其中，
每个R2各自独立地选自苯基、5-6元含1或2个氮杂原子的杂芳基或-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
每个R5、R6各自独立地选自卤素、甲基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
R15a为氢、C1-4烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氰基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、哌嗪基或甲磺酰基的取代基所取代；
R15b、R15c、R15d、R15e、R15f各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、甲基胺酰基、乙基胺酰基或环丙基胺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氰基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、哌嗪基或甲磺酰基的取代基所取代；
R13、R14各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，
R13、R14和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
所述杂环基各自独立地包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
3.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0004179391110000021
/>
Figure FDA0004179391110000031
/>
Figure FDA0004179391110000041
/>
Figure FDA0004179391110000051
4.权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0004179391110000061
/>
或者，
Figure FDA0004179391110000062
或者，
Figure FDA0004179391110000063
或者，
Figure FDA0004179391110000064
其中，环A、R2、R3、R4、R5、R6、R15和m如权利要求1所述。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗肿瘤或癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛发样淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤或横纹肌肉瘤。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自成人T细胞白血病、急性髓细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、细胞淋巴瘤。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱或低磷血症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的骨髓增生性疾病选自红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化；
所述的骨骼或软骨细胞紊乱选自发育不良、侏儒症、致死性畸胎、阿佩尔氏综合症、克鲁松氏综合症、杰克逊-韦斯综合症、贝儿-史蒂文森皮肤回纹综合症、菲佛氏综合症或颅肌萎缩综合症；
所述的低磷血症选自X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的骨骼或软骨细胞紊乱为软骨发育不良。
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