BR112020026353A2 - Inibidor de fgfr, método de preparação e aplicação do mesmo - Google Patents

Inibidor de fgfr, método de preparação e aplicação do mesmo Download PDF

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alkyl
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deuterium
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BR112020026353-2A
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Haibing DENG
Hongping Yu
Zhui Chen
Yaochang XU
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Abbisko Therapeutics Co., Ltd.
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Abstract

composto tendo uma estrutura de fórmula (i) e um método de preparação para a mesma, e um uso do composto servindo como um inibidor de fgfr para tratar tumores, cânceres, doenças mieloproliferativas, distúrbios ósseos ou de condrócitos e hipofosfatemia.

Description

INIBIDOR DE FGFR, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO DO MESMO
ÁREA TÉCNICA A presente invenção pertence ao campo da síntese farmacêutica e refere-se particularmente a um inibidor de FGFR, método de preparação e aplicação do mesmo.
CONTEXTO TÉCNICO O receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) é um receptor tirosina quinase que se liga ao ligante do fator de crescimento de fibroblastos. Até agora, quatro FGFRs foram encontrados ligados a ligantes e estão intimamente envolvidos em uma variedade de processos fisiológicos, incluindo diferenciação tecidual, angiogênese, cicatrização de feridas e regulação metabólica. A ligação de ligantes aos receptores pode resultar em dimerização e fosforilação dos receptores, estimulando assim a ativação da atividade de quinase proteica e recrutando inúmeras proteínas intracelulares para se ligarem. As interações entre essas proteínas promovem a ativação de uma série de vias de sinal intracelulares, incluindo Ras-MAPK, AKT-PI3K e fosfatase C, que são muito importantes para o crescimento, proliferação e sobrevivência celular. A ativação anormal dessas vias de sinal, por exemplo, a superexpressão de ligantes de FGF ou as mutações de FGFR ativado podem levar ao crescimento tumoral, progressão e resistência às terapias convencionais contra o câncer. As mudanças genéticas, incluindo amplificação de genes, translocação de cromossomos e mutação somática, que levam à ativação de receptores independente de ligante, foram descritas no câncer humano. O sequenciamento de DNA em grande escala de milhares de amostras de tumor revelou que os componentes da via de sinal do FGFR são suscetíveis a mutações de alta frequência em cânceres humanos. Por exemplo, as mutações somáticas de FGFR1 foram encontradas em glioma e câncer de pulmão; As mutações de FGFR2 são comuns no câncer gástrico e no câncer endometrial; as mutações de FGFR3 foram encontradas em câncer de bexiga e mieloma múltiplo; e as mutações de FGFR4 foram encontradas no rabdomiossarcoma primário. Tipos de tumor relacionados a FGF/FGFR incluem, mas não se limitam a cânceres (por exemplo, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de coluna cervical, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma renal, carcinoma hepático, câncer de pulmão, ovário câncer, câncer de próstata); malignidade hematológica (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T do adulto, leucemia mielóide aguda, linfoma não Hodgkin, neoplasia mieloproliferativa e macroglobulinemia de Waldenstrom) e outros tumores (por exemplo, glioblastoma, melanoma e rabdomiossarcoma). Além de seu papel em tumores, a ativação de FGFR foi encontrada para estar relacionada a alterações patológicas de ossos e células da cartilagem, como acondroplasia e craniossinostose. Embora alguns inibidores de FGFR estejam em desenvolvimento clínico/pré-clínico, geralmente, possuem baixa seletividade e mostram inibição em outras quinases como c-kit e PDGFRa, o que em certa medida levanta preocupações sobre a janela terapêutica desses inibidores. Por isso, o desenvolvimento de inibidores seletivos direcionados ao FGFR é de grande significância no tratamento clínico de doenças com atividades aumentadas de FGF ou FGFR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO O objetivo da presente invenção é fornecer um inibidor de FGFR.
O primeiro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
, em que, X é CH ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -S(O) R5, -S(O)2R6 e -C(O)R7, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros e -NR8R9, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0- 8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1- 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0- 8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1- 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8- O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8- N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; R5 e R6 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3- 10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R8 e R9 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, hidróxi, alquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -S(O)rR10, -C(O)R12 e -C(O)NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10,
alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, ou, R8 e R9 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam heterociclila de 4 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2- 10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; cada R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila C1- 10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; cada R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R13 e R14 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alcóxi C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, sulfinila, sulfonila, metilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopropilsulfonila, p-toluenossulfonila, aminossulfonila, dimetilaminossulfonila, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-10, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-10, ou, R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam um heterociclila de 4 a 10 membros ou heteroarila de 4 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-10; cada r é independentemente 0, 1 ou 2. Como uma modalidade preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -S (O) R5, -S(O)2R6 e -C(O)R7, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2- 4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4- NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)- C(O)R12; R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-4, alila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, diazol, triazol, metilsulfonila, isopropilsulfonila, aminossulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, acetila, aminocarbonila e dimetilaminocarbonila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi, amina, isopropilamina, dimetilamina e dietilamina.
Como uma modalidade preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4- NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)- C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4- O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-
N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alila, etinila, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, fenila, diazol, triazol, metilsulfonila, isopropilsulfonila, aminossulfonila, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, acetila, acetóxi, acetoximetila, amina, dimetilamina e acetilamina, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, ciclopropila, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi e amina.
Como uma modalidade preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -C0-4- S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4- C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2- 4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4- NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)- C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4- O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4- N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é arila C5-8 ou heteroarila de 5 a 8 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O- C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0- 4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0- 4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-
C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, arila C5-6, heteroarila de 5 a 6 membros, =O, -S(O)rR10, -O- R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros,=O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada a partir de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazol e tiazolila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 8 membros, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, =O, -S(O)rR10, -O-R11 e - NR13R14; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto de fórmula (I) é um composto tendo fórmula (II):
, em que, X é CH ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, metilsulfonila e aminossulfonila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi, amina, isopropilamina, dimetilamina e dietilamina;
R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, o heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada a partir do grupo que consiste em piridila, pirazolila, imidazolila e tiazolila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3- 6, heterociclila de 3 a 8 membros, -NR13R14 e -C(O)NR13R14, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, hidróxi, alcoxi C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1- 4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, -S(O)rR10 e -NR13R14; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, hidróxi, metóxi, etóxi e isopropóxi, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, trifluorometila, difluorometila, trideuteriometila, dideuteriometila, ciclopropila, oxa-ciclobutila, metóxi, etóxi, hidróxi e carboxila; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, hidróxi, metóxi, etóxi e isopropóxi, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, ciclopropila, metóxi, etóxi e hidróxi; R10, R13, R14 e r são conforme definidos no composto de fórmula (I). Como uma modalidade mais preferida, no composto de fórmula (I), estereoisômero, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquenila C2-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros e -NR13R14; R13 e R14 são cada um selecionados independentemente a partir de grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alcóxi C1-4, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, sulfinila, sulfonila, metilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopropilsulfonila, p-toluenossulfonila, aminossulfonila, dimetilaminossulfonila, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-4, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1- 4, ou, R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam heterociclila de 4 a 8 membros ou heteroarila de 4 a 8 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1- 4, deuterioalquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-4; cada r é independentemente 0, 1 ou 2. Como a modalidade mais preferida, o composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, entre outros, os seguintes compostos:
ou .
O segundo aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação do composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo as seguintes etapas: ;
ou, ; em que, X1 e, X2 são cada um independentemente Cl ou Br; X, R1, R2, R3 e, R4 são conforme definidos no composto de fórmula (I). O terceiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de fórmula (I) acima, estereoisômero, pró-fármaco ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador farmaceuticamente aceitável. O quarto aspecto da presente invenção fornece a aplicação do composto de fórmula (I) acima, estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de medicamentos para o tratamento de tumor ou câncer. Como uma modalidade preferencial, o tumor ou câncer é selecionado a partir de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma renal, carcinoma hepático, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer de pâncreas, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T adultas, linfoma de células B, leucemia mielocítica aguda, linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma celular, linfoma de Bunkitt, glioblastoma, melanoma e rabdomiossarcoma. O quinto aspecto da presente invenção fornece as aplicações do composto de fórmula (I) acima, do estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de medicamentos para o tratamento de doença mieloproliferativa, distúrbio do esqueleto de células de cartilagem e hipofosfatemia. Como uma modalidade preferida, a doença mieloproliferativaé selecionada a partir de policitemia, trombocitose primária ou mielofibrose primária; o distúrbio do esqueleto ou de células de cartilagem éselecionado a partir de displasia, discondroplasia, nanismo, displasia tanatofórica (TD), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare- Stevenson cutis gyrata, síndrome de Pfeiffer ou síndrome de atrofia muscular craniana; a hipofosfatemia é selecionada a partir de raquitismo hipofosfatêmico ligado a X, raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante e osteomalacia induzida por tumor. O sexto aspecto da presente invenção fornece o composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica uso como um inibidor seletivo de FGFR para o tratamento de doenças relacionadas a expressão aberrante /mutação de FGFR ou à expressão aberrante/atividade de ligante(s) correspondente(s).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Após uma pesquisa extensa e intensiva, o inventor da presente invenção desenvolveu um inibidor de FGFR de estrutura como mostrado na fórmula (I), método de preparação e aplicação do mesmo pela primeira vez.
Os substituintes são definidos como descritos na especificação e nas reivindicações.
A série de compostos nesta invenção pode ser amplamente utilizada para desenvolver uma nova geração promissora de medicamentos inibidores de FGFR para tratar tumores, cânceres, doenças mieloproliferativas, distúrbios do esqueleto ou células da cartilagem e/ou hipofosfatemia.
Nessa base, a presente invenção foi concluída.
Descrição detalhada: Salvo indicação em contrário, os seguintes termos usados na especificação e reivindicações têm os seguintes significados. "Alquila" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático saturado linear ou ramificado, por exemplo, "alquila C1-8" refere-se a uma alquila linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitado a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2 -metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil- hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3- etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexil, 2,2-dimetil-hexila, 3,3 -dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2- metil-3-etilpentila ou vários isômeros ramificados dos mesmos e assim por diante.
A alquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Cicloalquila" refere-se a um substituinte hidrocarboneto monocíclico ou policíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, por exemplo, "cicloalquila C3-10" refere-se a uma cicloalquila com 3-10 átomos de carbono, que pode ser uma cicloalquila monocíclica e uma cicloalquila policíclica, em que, cicloalquila monocíclica inclui, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptila, cicloeptatrienila, ciclo-octila e semelhantes; e cicloalquila policíclica inclui espirocicloalquila, cicloalquila fundida e cicloalquila em ponte. "Espirocicloalquila" refere-se a um grupo policíclico no qual um átomo de carbono (denominado espiroátomo) é compartilhado entre anéis monocíclicos.
Esses grupos podem conter uma ou mais (preferencialmente 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π.
A espirocicloalquila pode ser uma monospirocicloalquila, uma bispirocicloalquila ou uma polispirocicloalquila de acordo com o número de espiroátomos comuns entre os anéis, espirocicloalquila, incluindo, entre outros:
. "Cicloalquila fundida" refere-se a um grupo policíclico totalmente de carbono na qual cada anel compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outros anéis do sistema, em que um ou mais (de preferência 1 ou 2) dos anéis podem conter um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π.
Dependendo do número de anéis, pode ser bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, a cicloalquila fundida, incluindo, entre outros:
. "Cicloalquila em ponte" refere-se a um grupo policíclico totalmente de carbono no qual quaisquer dois anéis compartilham dois átomos de carbono que não estão diretamente ligados, que podem conter uma ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π.
Dependendo do número de anéis, pode ser bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, a cicloalquila em ponte, incluindo, entre outros: Dependendo do número de anéis, pode ser bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, a cicloalquila fundida, incluindo, entre outros:
. O anel da cicloalquila pode ser fundido a um anel de arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um cicloalquila, inclui, entre outros, indanila, tetrahidronaftila, benzociclo-heptila e semelhantes.
A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Heterociclila" refere-se a um substituinte hidrocarboneto monocíclico ou policíclico que é saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos átomos do anel são heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2), mas excluindo a porção do anel de -O-O-, -O-S- ou –S-S-, e os átomos do anel restantes são átomos de carbono.
Por exemplo, "heterociclila de 5-10 membros" refere-se a um grupo cíclico contendo 5 a 10 átomos de anel e "heterociclila de 3-10 membros" refere-se a um grupo cíclico contendo 3 a 10 átomos de anel.
Heterociclila monocíclica inclui, entre outros, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e semelhantes; e heterociclila policíclica inclui espiro-heterociclila, heterociclila fundida e heterociclila em ponte. "Espiro-heterociclila" refere-se a uma heterociclila policíclica que compartilha um átomo de carbono (chamado de átomo espiro) entre os anéis monocíclicos, em que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2) e os átomos de anel restantes são átomos de carbono.
Esses grupos podem conter uma ou mais (preferencialmente 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π.
A espiro-heterociclila pode ser uma monospirocicloalquila, uma bispirocicloalquila ou uma polispirocicloalquila de acordo com o número de espiroátomos comuns entre os anéis, a espiro-heterociclila, incluindo, entre outros:
. "Heterociclila fundida" refere-se a uma heterociclila policíclica no qual cada anel compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outros anéis do sistema, em que um ou mais (de preferência 1 ou 2) dos anéis podem conter um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π, em que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2) e os átomos de anel restantes são átomos de carbono.
Dependendo do número de anéis, pode ser bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, heterociclila fundida,incluindo, entre outros:
. "Heterociclila em ponte" refere-se a uma heterociclila policíclica na qual quaisquer dois anéis compartilham dois átomos de carbono que não estão diretamente ligados, que podem conter uma ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema totalmente conjugado de elétrons π, em que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2) e os átomos de anel restantes são átomos de carbono.
Dependendo do número de anéis, pode ser bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, o heterociclila em ponte,incluindo, entre outros:
. O anel do heterociclila pode ser fundido a um anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um heterociclila, incluindo, entre outros:
. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -
C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Arila" refere-se a um grupo monocíclico ou policíclico fundido totalmente de carbono (ou seja, um anel que compartilha um par de átomos de carbono adjacentes) e um grupo policíclico com um sistema de elétrons π conjugado (ou seja, um anel com pares adjacentes de carbono átomos), por exemplo, "arila C5-10" refere-se a uma arila totalmente carbonado com 5-10 carbonos e "arila 5- 10 membros" refere-se a uma arila totalmente carbonado com 5-10 carbonos, incluindo, entre outros, fenila e naftila.
O anel arila pode ser fundido a um anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um anel arila,incluindo, entre outros:
. A arila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Heteroarila" refere-se a um sistema heteroaromático contendo 1 a 4 heteroátomos, incluindo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou S(O)r (em que r é um número inteiro de 0, 1, 2), por exemplo, heteroarila de 5-8 membros refere-se a um sistema heteroaromático contendo 5 a 8 átomos de anel e heteroarila de 5-10 membros refere-se a um sistema heteroaromático contendo 5 a 10 átomos de anel, incluindo, entre outros, furila, tiofenila, piridila, pirrolila, N-alquilapirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, grupo tetrazolil ou semelhantes.
O anel heteroarila pode ser fundido a um anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um anel heteroarila, incluindo, entre outros:
. A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro,
azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Alquenila" refere-se a um grupo alquila definido como acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, por exemplo, alquenila C2-8 se refere a uma alquenila linear ou ramificado contendo 2 a 8 carbonos.
Alquenila inclui, entre outros, vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- ou 3-butenil e semelhantes.
A alquenila pode ser substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Alquinila" refere-se a um grupo alquila definido como acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, por exemplo, alquinila C2-8 se refere a uma alquinila linear ou ramificada contendo 2 a 8 carbonos. alquinila inclui, entre outros, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila e semelhantes.
A alquinila pode ser substituída ou não substituída; quando é substituída, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Alcóxi" refere-se a -O-(alquila), em que alquila é definido como acima, por exemplo, "Alcóxi C1-8" se refere a um alquilaoxi contendo 1 a 8 carbonos.
Alcóxi inclui, entre outros, metóxi, etóxi, propoxi, butoxi e semelhantes.
O alcóxi pode ser substituído ou não substituído; quando é substituído, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Cicloalquilaóxi" refere-se a -O-(cicloalquila não substituído), em que cicloalquila é definido como acima, por exemplo, "cicloalquilaóxi C3-10" refere-se a um cicloalquilaóxi contendo de 3 a 10 átomos de carbono.
O cicloalquilaóxi inclui, entre outros, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi e semelhantes.
O cicloalcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído; quando é substituído, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos,
independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Heterociclilóxi de 3-10 membros" refere-se a e -O-(heterociclila de 3-10 membros não substituído), em que a definição de heterociclila de 3-10 membros é como mencionado acima; heterociclilóxi de 3-10 membros pode ser opcionalmente substituído ou não substituído; quando é substituído, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5- 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, - C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)- C(O)R12. "Arilóxi C5-10" refere-se a -O-(arila C5-10 não substituído), em que a definição de arila C5-10 é como mencionado acima; arilóxi C5-10 pode ser opcionalmente substituído ou não substituído; quando é substituído, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5- 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, - C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)- C(O)R12. "Heteroarilóxi de 5-10" refere-se a e -O-(heteroarila de 5-10 membros não substituído), em que a definição de heteroarila de 5-10 membros é como mencionado acima; heteroarilóxi de 5-10 membros pode ser opcionalmente substituído ou não substituído; quando é substituído, o substituinte é, preferencialmente, um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) dos seguintes grupos, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5-10 membros, =O, -C0- 8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8- C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12. "Alcanoíla C1-8" refere-se a um grupo monovalente obtido pela remoção de hidróxi de ácido alquila C1-8, também é geralmente referida como "C0-7-C(O)-", por exemplo, "C1-C(O)- "refere-se a acetila; "C2-C(O)-" refere-se a uma propionila; e "C3-C(O)-" refere-se a uma butirila ou isobutirila. "-C0-8-S(O)rR10" significa que o átomo de enxofre em -S(O)rR10 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-O-R11" significa que o átomo de oxigênio em -O-R11 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-C(O)OR11" significa que o grupo carbonila em -C(O)OR11 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima.
"-C0-8-C(O)R12" significa que o grupo carbonila em -C(O)R12 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-O-C(O)R12" significa que o átomo de oxigênio em -O-C(O)R12 está ligado a alquila C0- 8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-NR13R14" significa que o átomo de nitrogênio em -NR13R14 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-C(=NR13)R12" significa que a carbonila em -C(=NR13)R12 está ligada a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12" significa que a carbonila em -N(R13)-C(=NR14)R12 está ligada a alquila C0-8, em que alquila C0significa uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-C(O)NR13R14" significa que a carbonila em -C(O)NR13R14 está ligada a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação e, alquila C1-8 é definida como acima. "-C0-8-N(R14)-C(O)R13" significa que o átomo de nitrogênio em -N(R14)-C(O)R13 está ligado a alquila C0-8, em que alquila C0 refere-se a uma ligação, e alquila C1-8 é definida como acima. "Haloalquila C1-8" refere-se a um grupo alquila com 1 a 8 átomos de carbono, no qual qualquer átomo de hidrogênio é opcionalmente substituído por F, Cl, Br ou I e inclui, entre outros, difluorometila, diclorometil, dibromometil trifluorometila, triclorometil, tribromometil e semelhantes. "Haloalcoxi C1-8" significa um alcóxi com 1 a 8 átomos de carbono, no qual qualquer átomo de hidrogênio é opcionalmente substituído por F, Cl, Br ou I e inclui, entre outros, difluorometila, diclorometila, dibromometila, trifluorometila, triclorometila, tribromometila e semelhantes. "Halogênio" significa F, Cl, Br ou I. "MeOH" significa metanol. "DMF" significa N, N- dimetilformamida. "THF" significa tetraidrofurano. "PE" significa éter de petróleo. "EA / EtOAc" significa acetato de etila. "DCM" significa diclorometano. "DIPEA" significa N, N- diisopropiletilamina. "LAH / LiAlH4" significa hidreto de alumínio e lítio. "MnO2" significa dióxido de manganês. "K2CO3" significa carbonato de potássio. "K3PO4" significa fosfato de potássio. "Cs2CO3" significa carbonato de césio. "Na2CO3" significa carbonato de sódio. "NaHCO3" significa bicarbonato de sódio. "SO2Cl2" significa cloreto de tionila. "NBS" significa N-bromo- succinimida. "i-PrMgCl" significa cloreto de isopropila magnésia. "Select-F" significa 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo 2.2.2 octano Bis (tetrafluoroborato). "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou ambiente descrito posteriormente pode, mas não necessariamente, ocorrer, incluindo onde o evento ou ambiente ocorre ou não ocorre.
Por exemplo, "heterociclila opcionalmente substituído por alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não está necessariamente, presente, e a descrição inclui o caso em que a heterociclila é substituída por um alquila e o caso em que a heterociclila não é substituída por um alquila. "Substituído" significa que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) átomos de hidrogênio em um grupo são, cada um, independentemente substituídos com um número correspondente de substituintes.
Evidentemente, um substituinte fica somente em sua posição química possível, e os versados na técnica terão capazes de determinar (por experimento ou teoria) substituição possível ou impossível sem esforços indevidos.
Por exemplo, pode ser instável que um grupo amino ou um grupo hidróxi com hidrogênio livre esteja ligado a um átomo de carbono com ligação insaturada (como uma olefina).
"Composição farmacêutica" significa uma mistura compreendendo um ou mais dos compostos descritos neste documento, ou um sal fisiologicamente/farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, e outros componentes químicos, por exemplo, portadore e excipientes fisiológicos / farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade da composição farmacêutica é promover a administração a um organismo, o que facilita a absorção do ingrediente ativo, exercendo assim atividades biológicas. A presente invenção será descrita em mais detalhes abaixo em conjunto com as modalidades que não pretendem limitar a presente invenção. A presente invenção também não se limita ao conteúdo das modalidades. A estrutura do composto da presente invenção é determinada por ressonância magnética nuclear (NMR) ou/e cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS). O deslocamento químico de NMR () é dado em partes por milhão (ppm). O NMR é medido por um aparelho magnético nuclear Bruker AVANCE-400/500, e o solvente é dimetilsulfóxido deuterado (DMSO- d6), metanol deuterado (CD3OD) e clorofórmio deuterado (CDCl3), e o padrão interno é tetrametilsilano (TMS) . A medição de LC-MS é realizada usando um espectrômetro de massa Agilent 6120. A medição de HPLC é realizada usando um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent 1200 DAD (coluna Sunfire C18 150 × 4,6 mm) e um cromatógrafo líquido de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna Gimini C18 150 × 4,6 mm). A placa de sílica gel para cromatografia em camada fina é Yantai Yellow Sea HSGF254 ou placa de sílica gel Qingdao GF254. A especificação de TLC é de 0,15 mm - 0,20 mm, e a especificação para separação e purificação por cromatografia em camada fina é de 0,4 mm - 0,5 mm. O gel de sílica de malha de 200-300 (sílica gel Yantai Huanghai) como portador é geralmente usado em cromatografia em coluna. Os materiais de partida nos exemplos da presente invenção são conhecidos e estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados de acordo com métodos conhecidos na técnica. Salvo indicações em contrário, todas as reações da presente invenção são realizadas sob agitação magnética contínua e uma atmosfera de nitrogênio ou argônio seco, o solvente é um solvente seco e a unidade da temperatura da reação é graus Celsius (oC).
I. Preparação de Intermediários
1. Preparação de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona Passo 1: Síntese de etila 6-cloro-4-(etilamino) nicotinato
N, N-diisopropiletilamina (8,78 g, 27,3 mmol) e etilamina (1,76 g, 27,3 mmol, solução aquosa de 70%) foram adicionados a uma solução de etila 4,6-dicloronicotinato (5,00 g, 22,7 mmol) em acetonitrila (70 mL ). A solução reacional foi agitada a 70°C por 18 horas.
Em seguida, a solução de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com solução salina saturada (150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado para obter de etila 6-cloro-4-(etilamino) nicotinato (5,20 g, rendimento: 100%). MS m/z (ESI): 229,2 [M + H]+. Passo 2: Síntese de (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il) metanol
Etil 6-cloro-4-(etilamino)nicotinato (5,00 g, 22,7 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (70 mL) e LiAlH4 (1,73 g, 44,48 mmol) foi adicionado lentamente em lotes sob um banho gelado.
A solução reacional foi agitada sob um banho de gelo por 1 hora.
A solução de reação foi extinta com decahidrato de sulfato de sódio, agitada à temperatura ambiente por 1 hora e filtrada.
O filtrado foi concentrado para obter (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanol (4,20 g, rendimento: 99%). MS m/z (ESI): 187,2 [M + H]+. Passo 3: Síntese de 6-cloro-4-(etilamino)nicotinaldeído
(6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il) metanol (4,2 g, 22,5 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de diclorometano (50 mL) e tetraidrofurano (50 mL) e, em seguida, MnO2 (23,5 g, 270 mmol) foi adicionado.
A solução reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado para obter 6-cloro-4- (etilamino)nicotinaldeído (3,5 g, rendimento: 84%). MS m/z (ESI): 185,0 [M+H]+. Passo 4: Síntese de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
K2CO3 (2,24 g, 16,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-4- (etilamino)nicotinaldeído (1,50 g, 8,12 mmol) e etil 2-(3,5-dimetoxifenil) acetato (1,82 g, 8,12 mmol) em N, N-dimetilformamida (50 mL). A solução reaccional foi agitada a 110°C durante 17 horas.
Em seguida, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e filtrada. O bolo de filtro foi seco para obter 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (2,30 g, rendimento: 82%). MS m/z (ESI): 345,0 [M+H]+. Os intermediários 2 ~ 8 foram preparados de acordo com o método de síntese do Intermediário 1: Intermediário MS[M+H]+. Fórmula Estrutural Nome químico No. m/z (ESI): 7-cloro-3-(3,5-
2. dimetoxifenil)-1-metil-1,6- 331,1 naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(3,5- 3 dimetoxifenil)-1-isopropil- 359,4 1,6-naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)- 4 3-(3,5-dimetoxifenil)-1,6- 371,4 naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(3,5- dimetoxifenil)-1-(2- 5 430,1 morfolinoetil)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(3,5- dimetoxifenil)-1-(2- 6 388 (dimetilamino) etil)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona
7-cloro-3-(3,5- dimetoxifenil)-1- 7 387 (tetraidrofuran-3-il)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(3,5- 8 dimetoxifenil)-1-(oxetan-3- 373 il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
9. Preparação de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona Uma solução de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1, 45 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi resfriada até -30°C, e então SO2Cl2(640 mg, 3,62 m mol) foi adicionado gota a gota lentamente. A solução reacional foi agitada a -30°C por 30 minutos. Depois, a solução de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e filtrada. O bolo de filtro foi lavado e seco para obter 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifen il)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (520 mg, rendimento: 87%). MS m/z (ESI): 413,2, 415,2 [M + H]+. Os intermediários 10 ~ 16 foram preparados de acordo com o método de síntese do intermediário 9: Intermediário MS[M+H]+. Fórmula estrutural Nome químico No. m/z (ESI): 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 10 5-dimetoxifenil)-1-metil- 398,7, 400,7 1,6-naftiridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-isopro 11 427,2, 429,2 pil-1,6-naftiridin-2(1H)-o na
7-cloro-1-(ciclopropilmet il)-3-(2,6-dicloro-3,5-dim 12 439,2, 441,2 etoxifenil)-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-mo 13 498,3, 500,3 rfolinoetil)-1,6-naftiridin -2(1H)-ona 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-(di 14 456, 458 metilamino)etil)-1,6-nafti ridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(tetra 15 455, 457 hidrofuran-3-il)-1,6-nafti ridin-2(1H)-ona 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(oxeta 16 441, 443 n-3-il)-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona
17. Preparação de 7-cloro-1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Select-F (370 mg, 1,044 mmol) foi adicionado à solução de acetonitrila com 7-cloro-3-(3,5- dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,870 mmol) a -15oC. A solução reacional foi aquecida à temperatura ambiente lentamente e agitada por 1 hora. Em seguida, a solução de reação foi resfriada até -15oC novamente, e select-F (300 mg, 0,847 mmol) foi adicionado. A solução reacional foi então aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada por 50 minutos. A solução de reação foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e, em seguida, separado por cromatografia em coluna (PE : EtOAc = 0-17%) para obter 7-cloro-1-etil-3-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (223 mg, pureza: 76%). O produto em bruto (80 mg) foi separado por PTLC (PE / EtOAc = 8:1) para obter 7-cloro-1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (43 mg). MS m/z (ESI): 363,2 [M + H] +.
18. Preparação de 7-cloro-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona A solução de acetonitrila com 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,58 mmol) (5 mL) em foi resfriada até -30oC, e então SO2Cl2 (86 mg, 0,64 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente. A solução reaccional foi agitada a -30°C durante 20 minutos. Depois, a solução de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna (EA/DCM = 0% -10%) para obter 7-cloro-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (165 mg, rendimento: 75%). MS m/z (ESI): 379,2, 381,2 [M + H]+.
19. Preparação de 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil) morfolina Cs2CO3 (3,35 g, 10,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,0 g, 5,15 mmol) e brometo de 4-(2-bromoetil) morfolina (1,40 g, 7,72 mmol) em N, N-dimetilformamida (8 mL). A solução reacional foi agitada a 100°C por 17 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi separado por cromatografia em coluna de fase reversa (CH3CN : H2O = 0% -15%) para obter 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)etil)morfolina (1,1 g, rendimento: 70%). MS m/z (ESI): 308,2 [M + H]+.
20. Preparação de 3-bromo-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona Passo 1: Síntese de ácido 7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridina-3-carboxílico
2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (546 mg, 3,79 mmol), piperidina (32 mg, 0,38 mmol) e ácido acético (68 mg, 1,14 mmol) foram adicionados a uma solução etanol com 6 -cloro-4- (etilamino)nicotinaldeído (700 mg, 3,79 mmol) (7 mL). A solução reacional foi refluxada por 3 horas.
Em seguida, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada.
O bolo de filtro foi lavado com etanol e depois seca para obter ácido 7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridina-3-carboxílico (850 mg, rendimento 89%). MS m/z (ESI): 253,2 [M + H]+. Passo 2: Síntese de 1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridina-3-ác ido carboxílico
[1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] bicloreto de paládio (246 mg, 0,34 mmol) e Na2CO3 (2N, 5 mL) foram adicionados a uma solução de 1,4-dioxano com 7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-ácido carboxílico (850 mg, 3,36 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-4-borato (848 mg, 6,73 mmol) (15 mL). A suspensão foi agitada a 95oC por 16 horas.
Depois, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com água e extraída com acetato de etila.
A fase aquosa foi ajustada para pH 2~3 com ácido clorídrico 2N e o precipitado foi filtrado.
O bolo de filtro foi lavado com etanol e depois seca para obter 1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridina-3-ácido carboxílico (950 mg, rendimento: 95%). MS m/z (ESI): 299,2 [M + H] +. Passo 3: Preparação de 3-bromo-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-on a
1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-ácido carboxílico (400 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de N, N-dimetilformamida (18 mL) e água (2 mL) e, em seguida, N-bromo-succinimida (477 mg, 2,68 mmol) e acetato de lítio (273 mg, 2,68 mmol) foram adicionados.
A solução reacional foi submetida a reação de micro-ondas a 110oC por 3 horas.
Em seguida, a solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com solução saturada de sal.
A fase orgânica foi concentrada e separada por cromatografia em coluna (acetato de etila / diclorometano = 0 ~ 20%) para obter 3- bromo-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (150 mg, rendimento: 34%). MS m/z (ESI): 333,2, 335,2 [M + H]+. Os intermediários 21 ~ 27 foram preparados de acordo com o método de síntese do intermediário 20:
Intermediário MS[M+H]+. Fórmula Estrutural Nome químico No. m/z (ESI): 3-bromo-1-isopropil-7-(1- 21 metil-1H-pirazol-4-il)-1,6- 347, 349 naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1- (ciclopropilmetil)-7-(1- 22 359, 361 metil-1H-pirazol-4-il)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1-(2- (dimetilamino)etil)-7-(1- 23 376, 378 metil-1H-pirazol-4-il)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-7-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1- 24 375, 377 (tetrahidrofuran-3-il)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1-etil-7-(1-(2- 25 morfolinoetil)-1H-pirazol-4- 432, 434 il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1-isopropil-7-(1-(2- 26 morfolinoetil)-1H-pirazol-4- 446, 448 il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1-etil-7-(3-metil-1- (2-morfolinoetil)-1H- 27 446, 448 pirazol-4-il)-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona
28. Preparação de 2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Solução de cloreto de isopropilmagnésio (2,0 mL, 4,0 mmol, em tetraidrofurano 2N) foi lentamente adicionada a uma solução de tetraidrofurano com 2,4-difluoro-3-iodo-1,5- dimetoxibenzeno (1,00 g, 3,33 mmol) (15 mL) a -10oC. A solução reacional foi agitada a -10oC por 10 minutos e, em seguida, foi adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (805 mg, 4,33 mmol). Em seguida, a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, extinta com solução saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e separada por cromatografia em coluna (EA / DCM = 0 ~ 20%) para obter 2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (800 mg, rendimento: 80%). MS m/z (ESI): 301,0 [M+H]+.
II. Preparação de Exemplos Específicos Exemplo 1. Preparação de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-i l)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona A solução aquosa de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] bicloreto de paládio (9 mg, 0,012 mmol) e Na2CO3 (0,5 mL, 1,0 mmol, 2N) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3-(2, 6-dicloro- 3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,12 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-4- borato (30 mg, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL). A solução reaccional foi agitada a 95°C por 16 horas. Em seguida, a solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi separado por PTLC (EA/DCM = 1/2) para obter 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (35 mg, rendimento: 63%). MS m/z (ESI): 459,4, 461,4 [M + H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Os exemplos 2 ~ 24 foram preparados de acordo com o método de síntese do Exemplo 1: Exemplo MS m/z (ESI): [M+H]+/ Fórmula estrutural Nome químico 1HNMR No. 3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 445.4, 447.4 [M+H]+. metoxifenil)-1-metil- 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.73 (s, 3 2 7-(1-metil-1H-pirazo 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, l-4-il)-1,6-naftiridin- 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 2(1H)-ona 3H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 3H).
3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 473.4, 475.4 [M+H]+. 1 metoxifenil)-1-isopr H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 3 opil-7-(1-metil-1H-p 1H), 7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.00 (s, irazol-4-il)-1,6-naftir 3H), 3.95 (s, 6H), 3.49 (d, J = 3.3 Hz, idin-2(1H)-ona 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1-(ciclopropilmetil)- MS m/z (ESI): 485.0, 487.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.75 (s, 3-(2,6-dicloro-3,5-di 3 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 metoxifenil)-7-(1-me 4 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.31 til-1H-pirazol-4-il)- (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 1,6-naftiridin-2(1H)- (s, 6H), 1.33 – 1.25 (m, 1H), 0.62 – ona 0.54(m, 4H).
3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 544.4, 546.4 [M+H]+. metoxifenil)-7-(1-me 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.74 (s, 3 til-1H-pirazol-4-il)-1 1H), 8.03 ( br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40 5 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), -(2-morfolinoetil)-1, 6-naftiridin-2(1H)-o 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.69 (br s, na 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.60 (br s, 4H).
3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 502.3, 504.3[M+H]+. metoxifenil)-1-(2-(di 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.91 (s, 3 metilamino)etil)-7-(1 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 6 1H), 7.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.95 (t, -metil-1H-pirazol-4-i l)-1,6-naftiridin-2(1 J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, H)-ona 6H), 3.39 – 3.27 (m, 2H), 2.92 (s, 6H). MS m/z (ESI): 501, 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.73 (s, 3-(2,6-dicloro-3,5-di 3 metoxifenil)-7-(1-me 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42 – til-1H-pirazol-4-il)-1 7 6.35 (m, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), -(tetrahidrofuran-3-i 4.28 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.07 l)-1,6-naftiridin-2(1 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 H)-ona (s, 6H), 3.88 – 3.81( m, 1H), 2.49 –
2.33 (m, 2H). MS m/z (ESI): 487.2, 489.2[M+H]+. 3-(2,6-dicloro-3,5-di 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.80 (s, 3 metoxifenil)-7-(1-me 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 8 til-1H-pirazol-4-il)-1 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72- -(oxetan-3-il)-1,6-na 5.61 (m, 1H), 5.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), ftiridin-2(1H)-ona 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H),
3.96 (s, 6H). 3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 473.2, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.79 (s, metoxifenil)-7-(1,3-d 3 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 9 imetil-1H-pirazol-4-i (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 l)-1-etil-1,6-naftiridi Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), n-2(1H)-ona 2.61 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 558.4, 560.4 [M+H]+. 1 3-(2,6-dicloro-3,5-di H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, metoxifenil)-1-etil-7 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.33 -(1-(2-morfolinoetil) 10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, -1H-pirazol-4-il)-1,6 2H), 3.88 (s, 6H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, -naftiridin-2(1H)-on 4H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (t, a J = 4.6 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 3-(2,6-dicloro-3,5-di MS m/z (ESI): 578.4, 580.5 [M+H]+. 1 metoxifenil)-1-etil-7 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 -(1-(1-(metilsulfonil) 11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 azetidin-3-il)-1H-pi – 5.16 (m, 1H), 4.53 – 4.38 (m, 6H), razol-4-il)-1,6-naftiri 3.96 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 1.45 (t, J = din-2(1H)-ona 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 535.0, 537.1 [M+H]+. 1-(5-(3-(2,6-dicloro- 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 9.29 (s, 3 3,5-dimetoxifenil)-1- 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (s, etil-2-oxo-1,2-dihidr 2H), 7.65 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.53- 12 4.38 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.96 (s, o-1,6-naftiridin-7-il) piridin-2-il)ciclobuta 2H), 2.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.53- no-1-carbonitrila 2.38 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.51-
1.32 (m, 3H). MS m/z (ESI): 425.4[M+H]+. 3-(2-cloro-3,5-dimet 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.77 (s, 3 oxifenil)-1-etil-7-(1- 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 13 metil-1H-pirazol-4-i 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, l)-1,6-naftiridin-2(1 1H), 6.53 (s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), H)-ona 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),
1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+. 1-etil-3-(2-fluoro-3,5 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.74 (s, 3 -dimetoxifenil)-7-(1- 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 14 metil-1H-pirazol-4-i (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 l)-1,6-naftiridin-2(1 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 H)-ona (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 544.2, 546.2 [M+H]+. 3-(2,6-dicloro-3,5-di 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ) δ 6 metoxifenil)-1-metil- 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7-(1-(2-morfolinoeti 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 15 l)-1H-pirazol-4-il)-1, 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H), 6-naftiridin-2(1H)-o 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), na 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.6 Hz, 4H). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, 1-(5-(3-(2,6-dicloro- J = 2.3 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (dd, 3,5-dimetoxifenil)-2- J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 oxo-1-(tetrahidrofura (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 16 n-3-il)-1,2-dihidro-1, (s, 1H), 6.45 (dq, J = 10.5, 5.5, 4.4 Hz, 6-naftiridin-7-il)pirid 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, in-2-il)ciclobutano-1 J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.86 (td, J = -carbonitrila
10.1, 6.5 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.4,
9.1 Hz, 2H), 2.86 – 2.76 (m, 2H), 2.52 – 2.36 (m, 3H), 2.21 (dtd, J = 11.6, 9.4,
4.7 Hz, 1H) MS m/z (ESI): 515.4, 517.4 [M+H]+. 3-(2,6-dicloro-3,5-di 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, metoxifenil)-7-(1-me 1H), 8.56 ( br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 til-1H-pirazol-4-il)-1 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 17 4.26-4.17 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 -(tetrahidro-2H-piran -4-il)-1,6-naftiridin-2 (s, 6H), 3.68 – 3.58 (m, 2H), 2.93 (m, (1H)-ona 2H), 1.81 (m, 2H), 1.28 – 1.23 (m, 1H). MS m/z (ESI): 300.8 [M/2+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 3-(2,6-dicloro-3,5-di 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 metoxifenil)-7-(1-(2- (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), morfolinoetil)-1H-pi 6.43-6.34 (m, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 18 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.28 (dd, J = razol-4-il)-1-(tetrahi drofuran-3-il)-1,6-na 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.9 Hz, ftiridin-2(1H)-ona 1H), 3.96 (s, 6H), 3.89 – 3.82 (m, 1H),
3.81 (br s, 4H), 2.96 (br s, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.43 (m, 2H). MS m/z (ESI): 499.4, 501.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.73 (s, 1-ciclopentil-3-(2,6- 3 dicloro-3,5-dimetoxi 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 19 fenil)-7-(1-metil-1H- 5.47-5.37 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 pirazol-4-il)-1,6-naft (s, 6H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.19-2.11 iridin-2(1H)-ona (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H). MS m/z (ESI): 521.2, 523.2[M+H]+. 1-(5-(3-(2,6-dicloro- 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 9.31 (d, 3 3,5-dimetoxifenil)-1- J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, metil-2-oxo-1,2-dihi J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 20 1H), 7.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.97 (s, dro-1,6-naftiridin-7-i l)piridin-2-il)ciclobu 6H), 3.87 (s, 3H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), tano-1-carbonitrila 2.86 – 2.79 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H). MS m/z (ESI): 501.4, 503.4[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ) δ (R)-3-(2,6-dicloro-3, 6 5-dimetoxifenil)-7- 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J =
0.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), (1-metil-1H-pirazol- 21 7.01 (s, 1H), 5.94 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4-il)-1-(tetrahidrofur 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 – 3.98 an-3-il)-1,6-naftiridi (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), n-2(1H)-ona 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (q, J =
7.8, 7.3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 501.2, 503.2[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.73 (s, (S)-3-(2,6-dicloro-3, 3 5-dimetoxifenil)-7- 1H), 8.07 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42 – 6.35 (m, 1H), (1-metil-1H-pirazol- 22 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4-il)-1-(tetrahidrofur 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.9 Hz, an-3-il)-1,6-naftiridi 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.86 n-2(1H)-ona (q, J = 9.4, 8.9 Hz, 1H), 2.47–2.36 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 524.2, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.79 (s, 3 3-(2-cloro-3,5-dimet 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, oxifenil)-1-etil-7-(1- 1H, HCO2H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, 23 (2-morfolinoetil)-1H J = 2.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.1 Hz, -pirazol-4-il)-1,6-naf 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (t, tiridin-2(1H)-ona J = 4.7 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 –
2.87 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 467.0, 469.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.74 (s, 3-(2-cloro-3,5-dimet 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, oxifenil)-7-(1-metil- 1H), 7.68 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46- 1H-pirazol-4-il)-1-(t 24 6.40 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), etrahidrofuran-3-il)- 4.27 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.07 1,6-naftiridin-2(1H)- (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 ona (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (q, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H),
2.38 – 2.27 (m, 1H).
Exemplo 25. Preparação de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona 3-bromo-1-etil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,15 mmol) e 2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (180 mg, 0,60 mmo l) foram dissolvidos em uma solução mista de 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL). Em se guida, cloro (2-biciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-difenil) [2-(2'-amino-1,1'-difenil)] pa ládio (II) (12 mg, 0,015 mmol) e K3PO4 (127 mg, 0,60 mmol) foram adicionados. A solu ção reacional foi agitada a 60°C por 16 horas. Em seguida, a solução reacional foi resfria da até a temperatura ambiente, adicionada com água e extraída com acetato de etila. A fa se orgânica foi concentrada e o resíduo foi separado por cromatografia em coluna (acetato de etila/diclorometano = 0 ~ 50%) para obter 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (38 mg, rendimento: 59%). MS m/z (ESI): 42 7,0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Os exemplos 26 ~ 41 foram preparados de acordo com o método de síntese do Exemplo 25: Exemplo MS m/z (ESI): [M+H]+/ Fórmula estrutural Nome químico 1HNMR No.
3-(2,6-difluoro-3,5-di MS m/z (ESI): 441.4 [M+H]+. 1 metoxifenil)-1-isoprop H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 26 il-7-(1-metil-1H-piraz 1H), 7.53 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, ol-4-il)-1,6-naftiridin- 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2(1H)-ona 3.91 (s, 6H), 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 453.3 [M+H]+. 1-(ciclopropilmetil)-3- 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, (2,6-difluoro-3,5-dime 1H), 8.17 ( br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 27 toxifenil)-7-(1-metil-1 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 H-pirazol-4-il)-1,6-naf Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 tiridin-2(1H)-ona (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 1.30 – 1.25 (m, 1H), 0.63 – 0.56 (m, 4H). MS m/z (ESI): 469.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.74 (s, 3 3-(2,6-difluoro-3,5-di 1H), 8.10 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, metoxifenil)-7-(1-meti 1H), 6.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 – 28 l-1H-pirazol-4-il)-1-(t 6.37 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), etrahidrofuran-3-il)-1, 4.28 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06 6-naftiridin-2(1H)-ona (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 2.50 –
2.31 (m, 2H). MS m/z (ESI): 526.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.74 (s, 3-(2,6-difluoro-3,5-di 3 metoxifenil)-1-etil-7- 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 29 (1-(2-morfolinoetil)-1 1H), 4.40 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 4H), 3.91 H-pirazol-4-il)-1,6-naf (s, 6H), 3.79 – 3.72 (m, 4H), 2.98 (s, tiridin-2(1H)-ona 2H), 2.58 (s, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 540.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.71 (s, 3 3-(2,6-difluoro-3,5-di 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, metoxifenil)-1-isoprop 1H), 7.51 (s, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 30 il-7-(1-(2-morfolinoeti 1H), 5.31 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, l)-1H-pirazol-4-il)-1,6 2H), 3.91 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, -naftiridin-2(1H)-ona 4H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 552.4 [M+H]+. 1-(ciclopropilmetil)-3- 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.73 (s, 3 (2,6-difluoro-3,5-dime 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, toxifenil)-7-(1-(2-mor 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 31 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6.9 Hz, folinoetil)-1H-pirazol- 4-il)-1,6-naftiridin-2( 2H), 3.91 (s, 6H),3.84-3.74(m, 4H), 1H)-ona 3.08 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.33-1.23 (m, 1H), 0.63 – 0.55 (m, 4H). 1-(5-(3-(2,6-difluoro- MS m/z (ESI): 544.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 3,5-dimetoxifenil)-2-o 3 xo-1-(tetrahidrofuran- 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 2H),
7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 32 3-il)-1,2-dihidro-1,6-n 6.52 (brs, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), aftiridin-7-il)piridin-2- 4.31 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10 il)ciclobutano-1-carbo (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.86 nitrila (s, 1H), 2.98 (dt, J = 12.4, 9.1 Hz, 2H),
2.86 – 2.76 (m, 2H), 2.52 – 2.36 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H) MS m/z (ESI): 467.2[M+H]+. 1 1-ciclopentil-3-(2,6-di H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, fluoro-3,5-dimetoxife 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 33 nil)-7-(1-metil-1H-pir 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), azol-4-il)-1,6-naftiridi 3.91 (s, 6H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.18- n-2(1H)-ona 2.07 (m, 2H), 2.12 – 2.04 (m, 2H),
1.86 – 1.80 (m, 2H). MS m/z (ESI): 565.8 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1-ciclopentil-3-(2,6-di 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, fluoro-3,5-dimetoxife 1H), 7.47 (s, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, nil)-7-(1-(2-morfolino 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.34 (t, J = 34 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.72 (t, J = etil)-1H-pirazol-4-il)- 1,6-naftiridin-2(1H)-o 4.6 Hz, 4H), 3.71 – 3.64 (m, 4H), 2.91 na (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H),
2.18-2.11 (m, 2H), 2.10 – 2.03 (m, 2H), 1.84 – 1.78 (m, 2H). MS m/z (ESI): 567.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.74 (s, 3 3-(2,6-difluoro-3,5-di 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 metoxifenil)-7-(1-(2- (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 morfolinoetil)-1H-pira Hz, 1H), 6.47 – 6.39 (m, 1H), 4.57 (t, 35 J = 8.8 Hz, 1H),4.42 (br s, 2H), 4.28 zol-4-il)-1-(tetrahidrof uran-3-il)-1,6-naftiridi (m, 1H), 4.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), n-2(1H)-ona 3.92 (s, 6H), 3.87 – 3.83 (m, 1H), 3.85 – 3.61 (m, 4H), 2.96 (brs, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.41 (m, 2H). MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 9.33 (s, 3 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 – 8.62 (m, 1H), 3-(2,6-difluoro-3,5-di 8.43 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, metoxifenil)-7-(piridin 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 1H),
6.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (qd, J = 36 -3-il)-1-(tetrahidrofura 6.4, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, n-3-il)-1,6-naftiridin-2 1H), 4.23 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), (1H)-ona 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.78 (ddd, J = 11.0, 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.42 (dddd, J = 12.4, 10.3, 6.5, 1.9 Hz, 1H),
2.32 (ddt, J = 13.1, 11.1, 8.1 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.86 (s, 3 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 3-(2,6-difluoro-3,5-di 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 metoxifenil)-7-(4-meti (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 – 6.30 (m, 1H), 4.37 (td, J = 37 lpiridin-3-il)-1-(tetrahi 8.8, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = drofuran-3-il)-1,6-naft 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 9.9 Hz, iridin-2(1H)-ona 1H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (ddd, J = 10.9,
9.4, 6.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (dddd, J = 12.4, 10.0, 6.2, 1.9 Hz, 1H),
2.26 (ddt, J = 12.9, 10.8, 8.0 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 563.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.87 (s, 3 7-(6-(2-oxa-5-azabicic 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, lo[2.2.1]heptan-5-il) 1H), 7.72 (s, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, piridin-3-il)-3-(2,6-dif 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 12.3, 38 luoro-3,5-dimetoxifeni 4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.51 (t, J = l)-1-(tetrahidrofuran-3 8.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, -il)-1,6-naftiridin-2(1 1H), 3.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), H)-ona
3.54 (s, 1H), 3.46 – 3.41 (m, 1H), 2.39 – 2.33 (m, 2H), 2.00 – 1.94 (m, 2H). MS m/z (ESI): 466.4 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 3-(2,6-difluoro-3,5-di 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (s, metoxifenil)-7-(piridin 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54- 39 -4-il)-1-(tetrahidrofura 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), n-3-il)-1,6-naftiridin-2 4.33-4.30 (m, 1H), 4.10 (t, J = 10.1 (1H)-ona Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H). MS m/z (ESI): 533.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 9.35- 3 2-(5-(3-(2,6-difluoro- 9.31(m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (dd, 3,5-dimetoxifenil)-2-o J=8.3, 2.4Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 xo-1-(tetrahidrofuran- (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.2Hz, 1H), 6.74 40 3-il)-1,2-dihidro-1,6-n (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 – 6.45 (m, aftiridin-7-il)piridin-2- 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, il)-2-metilpropanonitri J= 10.7, 3.7Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 – 3.81 (m, la 1H), 2.55 – 2.45 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 1.83 (s, 6H). MS m/z (ESI): 504.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.92 (s, 3 2-(4-(3-(2,6-difluoro- 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 3,5-dimetoxifenil)-2-o 2H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, xo-1-(tetrahidrofuran- 2H), 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 – 41 6.45 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3-il)-1,2-dihidro-1,6-n aftiridin-7-il)fenil)acet 4.32 (m, 1H), 4.10 (t, J = 10.0 Hz, onitrila 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 – 3.86 (m, 1H),
3.85 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.45 – 2.35 (m, 1H).
Exemplo 42. Preparação de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(3-metil-1-(2-morfoli noetil)-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Passo 1: Síntese de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-n aftiridin-2(1H)-ona
A solução aquosa de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] bicloreto de paládio (80 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (3,0 mL, 6,0 mmol, 2N) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3-(2, 6-dicloro- 3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (450 mg, 1,09 mmol) e éster de pinacol 3- metilpirazol-4-borato (340 mg, 1,63 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL). A solução reaccional foi agitada a 90°C por 16 horas.
Em seguida, a solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com água e extraída com acetato de etila.
A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi separado por cromatografia em coluna (MeOH / DCM = 0 ~ 5%) para obter 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2 (1H)-ona (310 mg, rendimento: 62%).MS m/z (ESI): 459,0, 461,0 [M+H]+. Passo 2: Síntese de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Carbonato de césio (355 mg, 1,09 mmol) foi adicionado à solução de DMF com 3- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,218 mmol) e brometo de 4-(2-bromoetil) morfolina (119 mg, 0,435 mmol) (5 mL).
A solução reaccional foi agitada a 90°C por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi adicionada com solução de sal saturada, filtrada e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna (MeOH / DCM = 0 ~ 8%) para obter o produto em bruto (8 0 mg). O produto bruto foi ainda separado por SFC para obter 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxif enil)-1-etil-7-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona. MS m/z (E SI): 572, 574 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,52(t, J = 4,7 Hz, 4H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Os Exemplos 43 ~ 52 foram preparados de acordo com o método de síntese do Exemplo 42: Exemplo Fórmula Estrutural Nome químico MS m/z (ESI): [M+H]+/ 1HNMR No. 2-(4-(3-(2,6-dicloro-3, MS m/z (ESI): 498.2, 500.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.79 5-dimetoxifenil)-1-etil 3 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), -2-oxo-1,2-dihidro-1,6 43 7.35 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.08 (s, -naftiridin-7-il)-3-meti 2H), 4.39 (q, J= 7.1Hz, 2H), 3.95 (s, l-1H-pirazol-1-il)aceto 6H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 nitrila Hz, 3H). 3-(4-(3-(2,6-dicloro-3, MS m/z (ESI): 512.4, 514.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.81 5-dimetoxifenil)-1-etil 3 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), -2-oxo-1,2-dihidro-1,6 44 7.37 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.41 (dt, J -naftiridin-7-il)-3-meti = 13.2, 6.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), l-1H-pirazol-1-il)prop 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, anonitrila 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 530.4, 532.4 [M+H]+. 3-(2,6-dicloro-3,5-dim 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.77 3 etoxifenil)-7-(1-(2-(di (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), metilamino)etil)-3-me 7.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (t, J 45 = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, til-1H-pirazol-4-il)-1- etil-1,6-naftiridin-2(1 2H), 3.96 (s, 6H), 3.18 (s, 2H), 2.60 H)-ona (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 542.4, 544.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.80 3-(2,6-dicloro-3,5-dim 3 etoxifenil)-1-etil-7-(3- (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.26-5.17 metil-1-(1-metilpirroli 46 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.96 (s, din-3-il)-1H-pirazol-4 6H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.12-3.09 -il)-1,6-naftiridin-2(1 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.59 (s, H)-ona 3H), 2.47 – 2.29 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
3-(2,6-dicloro-3,5-dim MS m/z (ESI): 558.0, 560.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl ) δ 8.77 etoxifenil)-1-metil-7- 3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), (3-metil-1-(2-morfolin 47 7.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.31 (s, oetil)-1H-pirazol-4-il) 2H), 3.96 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.75 -1,6-naftiridin-2(1H)- (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), ona 2.58 (s, 4H).
MS m/z (ESI): 558.2, 560.2 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 3-(2,6-dicloro-3,5-dim (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), etoxifenil)-7-(1-(2-(di 8.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.65 (s, metilamino)etil)-1H-p 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68- 48 4.62 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), irazol-4-il)-1-(tetrahid rofuran-3-il)-1,6-naftir 4.27 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 4.07 idin-2(1H)-ona (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H),
3.86 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.39 (m, 2H). MS m/z (ESI): 572.4, 574.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.79 3 3-(2,6-dicloro-3,5-dim (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), etoxifenil)-1-etil-7-(5- 7.30 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (m, 49 metil-1-(2-morfolinoet 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 il)-1H-pirazol-4-il)-1, (s, 6H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6-naftiridin-2(1H)-ona 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 2-(4-(3-(2,6-dicloro-3, MS m/z (ESI): 498.2，500.3 5-dimetoxifenil)-1-etil [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.81 -2-oxo-1,2-dihidro-1,6 3 50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), -naftiridin-7-il)-5-meti 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.11 (s, l-1H-pirazol-1-il)aceto 2H), 4.39 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 2.78 nitrila (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 3-(4-(3-(2,6-dicloro-3, MS m/z (ESI): 512.4, 514.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.84 5-dimetoxifenil)-1-etil 3 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), -2-oxo-1,2-dihidro-1,6 51 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 – -naftiridin-7-il)-5-meti 4.37 (m, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.02 (t, J l-1H-pirazol-1-il)prop = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (d, anonitrila J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 530.4, 532.4 [M+H]+. 3-(2,6-dicloro-3,5-dim 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.80 3 etoxifenil)-7-(1-(2-(di (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), metilamino)etil)-5-me 7.29 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (t, J 52 = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, til-1H-pirazol-4-il)-1- etil-1,6-naftiridin-2(1 2H), 3.96 (s, 6H), 3.19 (t, J = 6.5 H)-ona Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 6H),
1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Avaliação de Teste Biológico Ensaio de quinase bioquímica in vitro de FGFR 1 ~ 3 O ensaio Caliper foi usado na presente invenção para determinar as atividades inibitórias dos compostos contra FGFR1, FGFR2 e FGFR3. O procedimento experimental específico foi o seguinte:
1. A reação de quinase na presente invenção foi realizada em placas de 384 poços, a quinase (Carna) em uma certa concentração e ATP em uma certa concentração e 1μM de peptídeo FAM-P22(GL Biochem, Cat. No.112393) foi incubado para reagir por um certo tempo a 28 oC em um sistema de reação consistindo em HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,0015% Brij-35 e tampão quinase básico; para FGFR1, a concentração de enzima foi de 0,25 nM e a concentração de ATP foi de 382 μM e o tempo de reação foi de 20 minutos; para FGFR2, a concentração de enzima foi de 2,5 nM, a concentração de ATP foi de 1 μM e o tempo de reação foi de 40 minutos; para FGFR3, a concentração de enzima foi de 8 nM, a concentração de ATP foi de 4,7 μM e o tempo de reação foi de 30 minutos;
2. A reação foi terminada com uma solução de parada (HEPES 100 mM, pH 7, 5, 0,2% de reagente de revestimento Caliper, EDTA 50 mM e 0, 015% Brij35);
3. A placa com a reação de quinase terminada foi transferida para a estação de trabalho Caliper para ler os dados;
4. os peptídeos fosforilados e não fosforilados foram separados pela técnica de deslocamento de migração de microfluido Caliper e o analito foi transferido por um fluxo de tampão constante através do chip, a migração do peptídeo substrato foi monitorada pelo sinal fluorescente marcado e a atividade da quinase foi calculada por a quantidade de peptídeo à base de fosfato formado.
5. O IC50 foi determinado por análise de regressão não linear da inibição percentual em diferentes níveis de concentração do composto. As atividades enzimáticas do composto nos exemplos específicos foram mostradas na Tabela 1. Tabela 1 Resultados do teste de atividade enzimática Atividade enzimática IC50 Exemplo Atividade enzimática IC50 Exemplo (nM) No. (nM) No. FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR1 FGFR2 FGFR3 1 +++ +++++ NT 27 NT NT NT 2 +++ ++++ ++ 28 +++++ +++++ NT 3 ++++ +++++ NT 29 ++++ +++++ NT 4 +++ +++++ NT 30 +++++ +++++ NT 5 ++ +++ NT 31 NT NT NT 6 NT NT NT 32 ++++ +++++ NT 7 +++++ +++++ NT 33 +++++ +++++ NT 8 NT NT NT 34 NT NT NT 9 +++ +++++ NT 35 NT NT NT 10 +++ +++++ +++++ 36 NT NT NT 11 +++ +++++ NT 37 NT NT NT 12 NT NT NT 38 NT NT NT 13 ++ ++++ NT 39 NT NT NT 14 NT NT NT 40 ++++ +++++ NT 15 ++ ++++ ++ 41 NT NT NT 16 ++ +++ NT 42 NT NT NT 17 NT NT NT 43 NT NT NT 18 NT NT NT 44 NT NT NT 19 NT NT NT 45 NT NT NT
20 NT NT NT 46 +++ +++++ NT 21 ++++ +++++ +++++ 47 NT NT NT 22 +++++ +++++ NT 48 +++ +++++ NT 23 NT NT NT 49 NT NT NT 24 NT NT NT 50 NT NT NT 25 +++++ +++++ NT 51 NT NT NT 26 NT NT NT 52 NT NT NT
1. "NT", ou seja, "Não Testado", significa que o composto não foi testado.
2. “+++++” significa atividade biológica IC50 ≤5,0 nM; “++++” significa 5,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤10,0 nM; Nota “+++” significa 10,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤50,0 nM; “++” significa 50,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤500,0 nM; “+” Significa 500,0 nM ＜ atividade biológica IC50.
II. Ensaio de proliferação celular (ensaio Cell Titer Glo (CTG) O efeito inibidor dependente da via de sinal de FGFR do composto na presente invenção sobre a proliferação celular foi avaliado por teste de sobrevivência usando reagente CTG (Promega, # G7573). As linhas celulares representativas de diferentes tipos de tumor, incluindo células de câncer de pulmão H1581 (amplificação do gene FGFR1), células de câncer gástrico Snu-16 (amplificação do gene FGFR2) e células de carcinoma de bexiga RT112(fusão FGFR3-TACC3) da Nanjing Cobioer Biosciences, foram selecionados para o ensaio. O procedimento experimental específico foi o seguinte:
1. 90 μL de células foram semeadas em uma placa de 96 poços processada com TCM (Costar # 3904) e incubadas por uma noite a 37oC em uma incubadora de 5% de CO2; a seguir, foram adicionados 10 μL do meio de cultura contendo o composto a 10 vezes de sua concentração final;
2. O efeito dependente da dose foi avaliado por uma diluição em série do composto de teste, começando em 10 μM ou uma concentração inferior.
3. As células foram incubadas a 37oC sob 5% de CO2 por 3 dias, em seguida, adicionaram 50 μL de CTG e leram os dados com Envision (Pelkin Elmer) para quantificar o nível de ATP nas células. Os níveis de ATP em células com tratamento de inibidor em uma variedade de concentrações foram comparados com aqueles em células do grupo de controle (no qual DMSO foi adicionado ao meio) para avaliar a inibição percentual do composto de proliferação/sobrevivência celular.
4. A metade da concentração inibitória do crescimento do composto (IC50) foi determinada no Graphpad Prism por ajuste de curva de 4 parâmetros. As atividades celulares do composto nos exemplos específicos foram mostradas na Tabela 2. Tabela 2 Resultado do Teste de Atividade Celular Exemplo IC50 Celular (nM) Exemplo IC50 Celular (nM) No. Sun16 H1581 RT112 No. Sun16 H1581 RT112 1 NT NT NT 27 NT NT NT 2 +++ ++ ++ 28 +++++ +++ +++++ 3 NT NT NT 29 +++ ++ NT 4 ++ ++ NT 30 +++++ +++ NT
5 +++ ++ NT 31 +++ ++ NT 6 NT NT NT 32 10.7 ++ 2.5 7 ++++ +++ NT 33 +++++ +++ NT 8 NT NT NT 34 +++++ +++ +++++ 9 NT NT NT 35 ++++ ++ +++++ 10 +++ ++ +++ 36 +++ ++ NT 11 +++ ++ NT 37 ++ + NT 12 ++ + NT 38 +++++ +++ NT 13 NT NT NT 39 ++ ++ NT 14 NT NT NT 40 ++++ ++ NT 15 +++ ++ ++ 41 ++ ++ NT 16 +++ ++ ++ 42 +++ ++ NT 17 ++++ ++ NT 43 NT NT NT 18 6.0 ++ 4.1 44 ++ ++ NT 19 NT NT NT 45 +++ ++ NT 20 ++ + NT 46 +++ ++ NT 21 ++++ ++ NT 47 ++ ++ NT 22 +++++ +++ NT 48 ++++ ++ NT 23 NT NT NT 49 ++ ++ NT 24 +++ ++ NT 50 + + NT 25 ++ ++ NT 51 ++ + NT 26 +++ +++ NT 52 ++ + NT
1. "NT", ou seja, "Não Testado", significa que o composto não foi testado.
2. “+++++” significa atividade biológica IC50 ≤5,0 nM; “++++” significa 5,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤10,0 nM; Nota “+++” significa 10,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤50,0 nM; “++” significa 50,0 nM ＜ atividade biológica IC50 ≤500,0 nM; “+” Significa 500,0 nM ＜ atividade biológica IC50.
Pode ser visto a partir dos dados de atividade enzimática ou dados de atividade celular dos compostos dos exemplos específicos que os compostos da presente invenção tiveram um forte efeito inibitório na atividade enzimática de quinase FGFR, especialmente na atividade enzimática de quinases FGFR2 e/ou FGFR3. Espera-se que os compostos sejam desenvolvidos em uma nova geração de inibidores de FGFR para atender às necessidades clínicas. Todos os documentos mencionados na presente invenção são citados como referências neste pedido, assim como cada documento é citado separadamente como uma referência. Além disso, deve ser entendido que várias modificações e alterações podem ser feitas por aqueles versados na técnica após a leitura dos ensinamentos acima da presente invenção e essas formas equivalentes também ficam dentro do escopo definido pelas reivindicações anexas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: , em que, X é CH ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C 1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -S(O)R5, -S(O)2R6 e -C(O)R7, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0- 8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros e -NR8R9, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8- NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)- C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3- 10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério,
halogênio, ciano, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0- 8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1- 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, - C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, - C0-8-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8- O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8- N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; R5 e R6 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3- 10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10,
arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C 5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R8 e R9 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, hidróxi, alquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, -S(O)rR10, -C(O)R12 e -C(O)NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12, ou, R8 e R9 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam heterociclila de 4 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-10, alquenila C2- 10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, =O, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8- C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(=NR13)R12, -C0-8-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-8-C(O)NR13R14 e -C0-8-N(R13)-C(O)R12; cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14;
cada R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C 1-10, alquenila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; cada R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-10, alcóxi C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, ciano, alquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros e -NR13R14; R13 e R14 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alcóxi C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, arila C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, sulfinila, sulfonila, metilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopropilsulfonila, p-toluenossulfonila, aminossulfonila, dimetilaminossulfonila, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-10, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-10, ou, R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam um heterociclila de 4 a 10 membros ou heteroarila de 4 a 10 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, haloalquila C1-10, deuterioalquila C1-10, alcóxi C1-10, cicloalquila C3-10, cicloalcóxi C3-10, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclilóxi de 3 a 10 membros, arila C5-10, arilóxi C5-10, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla
C1-10; cada r é independentemente 0, 1 ou 2.
2. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -S(O)R5, -S(O)2R6 e -C(O)R7, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4- O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4- N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1; preferencialmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-4, alila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, diazol, triazol, metilsulfonila, isopropilsulfonila, aminossulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, acetila, aminocarbonila e dimetilaminocarbonila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi, amina, isopropilamina, dimetilamina e dietilamina.
3. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, - C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0- 4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0- 4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)- C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1;
preferencialmente, cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alila, etinila, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, fenila, diazol, triazol, metilsulfonila, isopropilsulfonila, aminossulfonila, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, acetila, acetóxi, acetoximetila, amina, dimetilamina e acetilamina, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, ciclopropila, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi e amina.
4. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, - C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0- 4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4- O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4- N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4- C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1.
5. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, R2 é arila C5-8 ou heteroarila de 5 a 8 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-
4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4- C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)-C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, nitro, azida, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, =O, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4- C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(=NR13)R12, -C0-4-N(R13)- C(=NR14)R12, -C0-4-C(O)NR13R14 e -C0-4-N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1; preferencialmente, R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, arila C5-6, heteroarila de 5 a 6 membros, =O, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1- 4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, =O, - S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -C(O)R12, -O-C(O)R12, -NR13R14, -C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada a partir de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazol e tiazolila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C 1- 4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 8 membros, -S(O)rR10, -O-R11, -C(O)OR11, -NR13R14, - C(O)NR13R14 e -N(R13)-C(O)R12, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, =O, -S(O)rR10, -O-R11 e -NR13R14; R10, R11, R12, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 5.
7. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto tendo fórmula (II):
, em que, X é CH ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, metilsulfonila e aminossulfonila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, cicloalquila C3-6, heterociclila de 3 a 6 membros, fenila, metóxi, etóxi, hidróxi, amina, isopropilamina, dimetilamina e dietilamina; R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada a partir do grupo que consiste em piridila, pirazolila, imidazolila e tiazolila, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3- 6, heterociclila de 3 a 8 membros, -NR13R14 e -C(O)NR13R14, os grupos acima são mais adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, hidróxi, alcoxi C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1- 4, deuterioalquila C1-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, -S(O)rR10 e -NR13R14; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, hidróxi, metóxi, etóxi e isopropóxi, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, ciano, alquila C1-4, trifluorometila, difluorometila, trideuteriometila, dideuteriometila, ciclopropila, oxa-ciclobutila, metóxi, etóxi, hidróxi e carboxila; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, ciano, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, oxa-ciclobutila, aza-ciclopentila, aza-cicloexila, hidróxi, metóxi, etóxi e isopropóxi, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl, ciano, metila, etila, ciclopropila, metóxi, etóxi e hidróxi; R10, R13, R14 e r são conforme definidos na reivindicação 1.
8. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que, cada R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquenila C2-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros e -NR13R14, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, oxo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros e -NR13R14; R13 e R14 são cada um selecionados independentemente a partir de H, deutério, hidróxi, alcóxi C1-4, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, arila C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, sulfinila, sulfonila, metilsulfonila, isopropilsulfonila, ciclopropilsulfonila, p-toluenossulfonila, aminossulfonila, dimetilaminossulfonila, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C1-4, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C 1- 4, ou, R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao mesmo, formam heterociclila de 4 a 8 membros ou heteroarila de 4 a 8 membros, os grupos acima são adicionalmente substituídos, opcionalmente, por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério, halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, deuterioalquila C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, heterociclila de 3 a 8 membros, heterociclilóxi de 3 a 8 membros, arila C5-8, arilóxi C5-8, heteroarila de 5 a 8 membros, heteroarilóxi de 5 a 8 membros, amina, monoalquilamina, dialquilamina e alcanoíla C 1- 4; cada r é independentemente 0, 1 ou 2.
9. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos seguintes compostos:
ou .
10. Processo para preparar o composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: ; ou,
; em que, X1 e X2 são cada um independentemente Cl ou Br; X, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I), o estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Uso do composto de fórmula (I), do estereoisómero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de medicamentos para o tratamento de tumor ou câncer; preferencialmente, o tumor ou câncer é selecionado a partir de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma renal, carcinoma hepático, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer de pâncreas, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T adultas, linfoma de células B, leucemia mielocítica aguda, linfoma de Hodgkin ou linfoma não- Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma celular, linfoma de Bunkitt, glioblastoma, melanoma e rabdomiossarcoma.
13. Uso do composto de fórmula (I), do estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de medicamentos para o tratamento de doença mieloproliferativa, distúrbio do esqueleto ou de células de cartilagem e hipofosfatemia.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mieloproliferativa é selecionada a partir de policitemia, trombocitose primária ou mielofibrose primária; o distúrbio do esqueleto ou de células de cartilagem é selecionado a partir de displasia, discondroplasia, nanismo, displasia tanatofórica (TD), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrata, síndrome de Pfeiffer ou síndrome de atrofia muscular craniana; a hipofosfatemia é selecionada a partir de raquitismo hipofosfatêmico ligado a X, raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante e osteomalacia induzida por tumor.
15. Composto de fórmula (I), estereoisômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um inibidor de FGFR para o tratamento de doenças relacionadas à expressão aberrante/mutação de FGFR ou à expressão aberrante/atividade de ligante(s) correspondente(s).
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