CN117986249A - 吡唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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俞文胜
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Abstract

本发明涉及吡唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及吡唑类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗癌症和自身免疫性疾病的用途，其中通式中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种吡唑类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
MALT1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocationprotein 1，粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)，是一种蛋白酶和支架蛋白，为胞内信号分子，在免疫和炎症上起重要作用。参与B细胞和T细胞受体(BCR,TCR)下游NF-kB的信号转导。MALT1与CARM1和BCL10组成CBM复合体，这些基因的突变能引起NF-kB信号通路组成型激活。
ABC-DLBCL的生长对于NF-kB信号通路的持续性活化有强烈的依赖性。占中国淋巴瘤发病率的16％，占中国DLBCL的40％。MALT淋巴瘤由MALT1和BCL10基因易位重排导致，占中国淋巴瘤发病率的9％。另外MALT抑制剂也有望用于BTK抑制剂耐药的CLL病人。
目前全球仅强生的化合物JNJ-67856633进入临床I期。2019年4月的NCT03900598试验为临床I期，2020年12月的NCT04657224试验为临床Ib期，采用和BTK抑制剂的联用。但强生的化合物JNJ-67856633具有较低的溶解度和血浆游离度，导致其对人全血中的细胞因子抑制程度低，本发明致力于开发更好的溶解度和血浆游离度的MALT1抑制剂药物。
MALT1抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，
其一：目前淋巴瘤的标准疗法为R-Chop方案，其预后差，因此MALT1抑制剂有望成为ABC-DLBCL的靶向疗法。
其二：MALT1抑制剂有望成为BTK耐药后的CLL及MCL病人的后续治疗方法。
发明内容
为了克服现有MALT1抑制剂溶解度低、血浆游离度低的缺陷，本发明的提供了一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选自C6-12芳基或5-12元杂芳基；更优选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元杂环基、苯并5-7元杂芳基、5-7元杂芳基并苯基或5-7元杂芳基并5-7元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-(CH2)n1-C3-12环烷基、-(CH2)n1-3-12元杂环基、-(CH2)n1-C6-12芳基、-(CH2)n1-5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-(CH2)n1-C3-6环烷基、-(CH2)n1-3-6元杂环基、-(CH2)n1-C6-12芳基、-(CH2)n1-5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3、4、5或6；且
n1为0、1、2、3或4。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II)所示：
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R3b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R3c选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基或咪唑基，所述苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基和咪唑基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2a、R2b、Ra、Rb和x如上述任一实施方案中所述。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III-A)或(III-B)所示：
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R3b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R3c选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基或咪唑基，所述苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基和咪唑基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2a、R2b、Ra、Rb和x如上述任一实施方案中所述。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)所示：
环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-6元饱和或不饱和杂环基、苯基或5-6元杂芳基；更优选三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
所述包括但不限于如下结构：
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-(CH2)n2-C3-12环烷基、-(CH2)n2-3-12元杂环基、-(CH2)n2-C6-12芳基、-(CH2)n2-5-12元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRcRd或-P(O)RcRd，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRcRd或-P(O)RcRd，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
z为0、1、2或3；
n2为0、1或2；
R1、R2a、R2b和x如上述任一实施方案中所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，R2a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、三氟甲基或环丙基；优选三氟甲基或环丙基；
R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、三氟甲基或环丙基；优选氢。
本发明还涉及一种通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、C1-3烷基；
R1、R2a、R2b和x如上述任一实施方案中所定义。
本发明还涉及一种制备通式(V)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(V-A)所述化合物与反应得到通式(V)所述化合物；
R1、R2a、R2b、R5和x如上述任一实施方案中所定义。
本发明还涉及一种制备通式(II)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(V)所述化合物在缩合剂存在下与通式(VI-A)所述化合物进行酰胺缩合得到通式(II)所述化合物；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R5和x如上述任一实施方案中所定义。
本发明还涉及一种制备通式(III-A)或通式(III-B)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(V)所述化合物在缩合剂存在下与通式(VI-B)或(VI-C)所述化合物进行酰胺缩合得到通式(III-A)或(III-B)所述化合物；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R5和x如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的一个优选实施方案中，所述缩合剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二碳酸二乙酯、碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU、HOBT、TCFH、PyBop或PyClock。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MALT1抑制剂药物中的应用。
本发明还包含一种治疗癌症或自身免疫性疾病的方法。
本发明所述癌症或自身免疫性疾病是选自B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘和慢性阻塞性肺病。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症或自身免疫性疾病的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明获得了具有更好的溶解度和较高血浆游离度的MALT1抑制剂化合物，进而改善了化合物在人全血中细胞因子的抑制水平，使其克服了现有临床药物的缺陷，为获得更优的MALT1抑制剂药物提供更多可能性。
发明的详细说明
除非有相反陈述，此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义，具体而言，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是指具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、1至8(C1-8)、1至6(C1-6)或1至3(C1-3)个碳原子的直链饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链C1-6烷基和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，所述C1-6烷基含有1至6个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚丙基(-(CH2)3-)或亚丁基(-(CH2)4-)。在一个实施方式中，该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6烯基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。烯基的非限制性实例包括： 本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。
术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6炔基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。炔基的非限制性实例包括： 在一个实施方式中，该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，环烷基环包含3至20(C3-20)、3至12(C3-12)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子；在一个实施方式中，环烷基环包含6至14(C6-14)或7至10(C7-10)个碳原子；其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基在一个实施方式中。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化，环碳原子可任选地被氧取代，但不包括-O-O-、-O-S-的环部分，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至6、4至6、3至8、3至10、6至10或7至11个环原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至8个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个)环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在一个实施方式中，所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。
术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子；在一个实施方式中，芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环；在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、
术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在特定的实施方式中，杂芳基包含5至20个、5至15个或者5至10个环原子，其中1至4个为杂原子；在一个实施方式中，杂芳基包含5个或6个环原子；在特定的实施方式中，杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环，其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环。在一个实施方式中，所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基；进一步在一个实施方式中，所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和选自O、N、Si和S的一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)杂原子组成，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中，杂原子Si可被放在杂烷基基团的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。其非限制性实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-O-CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在特定的实施方式中，该杂烷基是本文别处描述的任选地取代的杂烷基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-CH2CF3、
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义同前所述。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中，该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。
术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基的定义同前所述。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中，该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。
术语“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“羰基””指-C(O)-、-(CO)-或-C(＝O)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
术语“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在特定的实施方式中，化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到。
所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的，在一个实施方式中，取代基选自一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的在一个实施方式中在一个实施方式中。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非有相反的陈述，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。
“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映体或非对映体和约5％或更少的次优选对映体或非对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷和乙酸乙酯体系，B：正己烷和四氢呋喃体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
中间体1
1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
第一步
9-肼基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮
将氯化钯(π-肉桂基)二聚物(135.5mg，0.26mmol)与N-[2-二(1-金刚烷)膦苯基]吗啉(242.8mg，0.52mmol)溶解于5mL二氧六环中，室温搅拌反应15分钟。将9-溴-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮Ia(1.2g，5.35mmol，采用公知的方法“专利WO2012153796A1”合成得到)与叔丁醇钠(1.03g，10.70mmol)溶解于50mL二氧六环中加入反应液，室温搅拌反应5分钟。将水合肼(536.3mg，10.70mmol)加入反应液中，50℃搅拌反应2小时。反应液过滤，用20mL乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液减压浓缩，得到标题产物9-肼基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮Ib(847mg)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI):177[M+1].
第二步
1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将9-肼基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮Ib(847mg，4.81mmol)与乙氧基-2-亚甲基三氟乙酰乙酸乙酯(2.3g，9.58mmol)溶解于50mL乙醇中，在80℃下搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯Ic(1.1g)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI):353[M+1].
第三步
1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯Ic(1.1g，3.13mmol)溶解于10mL浓盐酸中，100℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩得到标题产物1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸中间体1(968mg)，产率：95.2％。
MS m/z(ESI):325[M+1].
中间体2
5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-羧酸
参考中间体1第二步至第三步的合成方法，通过9-肼基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮Ib(0.62g，3.52mmol)与2-(环丙羰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯IIa(0.83g，4.22mmol)得到标题产物5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-羧酸中间体2(430mg)，产率：41.1％。
MS m/z(ESI):297[M+1]
实施例1
1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将中间体I(0.05g，0.17mmol)和2-三氟甲基-4-氨基吡啶1a(55mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，置换氮气三次，再向体系中加入吡啶(67mg，0.84mmol)和三氯氧磷(129mg，0.84mmol)，搅拌反应2小时。加入2mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺1(28mg)，产率：37.7％。
MS m/z(ESI):469[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.20(d,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(d,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例2
N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(50mg，0.154mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺2a(44.45mg，0.308mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺2(39mg)，产率34.3％。
MS m/z(ESI):451[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.18–9.12(m,1H),8.88(d,J＝1.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝6.4Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),6.44(m,1H).
实施例3
N-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(50mg，0.154mmol)和苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-胺3a(41.68mg，0.31mmol)，得到标题产物3N-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg)，产率37.3％。
MS m/z(ESI):442[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.17(dd,1H),8.58-8.51(m,2H),8.44(dd,1H),8.25(d,1H),8.16-8.09(m,1H),7.75(dd,1H),7.55(t,1H),6.54(d,1H).
实施例4
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(50mg，0.154mmol)和5-氯-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶基-3-胺4a(60.33mg，0.31mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物4N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(34mg)，产率43.9％。
MS m/z(ESI):502[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),9.16(dd,1H),8.87(d,1H),8.68(d,1H),8.57(s,1H),8.45(dd,1H),8.25(d,1H),8.19(s,2H),7.54(t,1H),6.53(d,1H).
实施例5
N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶
[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(71mg，0.22mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-三氟甲基吡啶5a(100mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺5(39mg)，产率34.3％。
MS m/z(ESI):536[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.20–9.12(m,2H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(s,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例6
N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并
[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(53mg，0.16mmol)和5-二氟甲基-6-2，2，3-三唑基吡啶-3-胺6a(69mg，0.33mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺6(39mg)，产率46％。
MS m/z(ESI):518[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.20–9.12(m,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.22(s,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(m,1H).
实施例7
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(50mg，0.15mmol)和6-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)-3-氨基吡啶7a(59.8mg，0.31mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-4-甲酰胺7(29
mg)，产率37.7％。
MS m/z(ESI):501[M+1]
实施例8
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(55mg，0.17mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)-3-氨基-5-三氟甲基吡啶8a(77.4mg，0.34mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺8(38.9mg)，产率42.9％。
MS m/z(ESI):535[M+1]
实施例9
N-(5-(二氟甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(52mg，0.16mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)-3-氨基-5-二氟甲基吡啶9a(67.4mg，0.32mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(5-(二氟甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺9(31.2mg)，产率37.7％。
MS m/z(ESI):517[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.16(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.43(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.20–8.13(m,3H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例10
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(51mg，0.16mmol)和3-氯-4-2-三唑基苯胺10a(61.23mg，0.31mmol，采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺10(37.2mg)，产率47.2％。
MS m/z(ESI):501[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.16(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.43(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.20–8.13(m,3H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例11
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶
-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(60mg，0.19mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺11a(42mg，0.19mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474 A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺11(31mg)，产率31.2％。
MS m/z(ESI):535[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.16(dd,1H),8.55(s,1H),8.43(dd,1H),8.40(d,1H),8.28-8.20(m,2H),8.16(s,2H),7.81(d,1H),7.54(t,1H),6.53(d,1H).
实施例12
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]
嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体1(81mg，0.25mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯胺12a(53mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474 A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺12(70mg)，产率54.2％。
MS m/z(ESI):517[M+1]
实施例13
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第一步的合成方法，通过中间体1(81mg，0.25mmol)和3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺13a(48mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺13(72mg)，产率57.6％。
MS m/z(ESI):500[M+1]
实施例14
N-(3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第一步的合成方法，通过中间体1(81mg，0.25mmol)和3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺14a(48mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺14(65mg)，产率48.8％。
MS m/z(ESI):534[M+1]
实施例15
N-(3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例7的第一步至第二步的合成方法，通过15a(2.07g，10mmol，采用公知的方法“专利WO2010146083”合成得到)，得到产物3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺15c(1.98g)，产率94.6％。
参考实施例1的第一步的合成方法，通过中间体1(81mg，0.25mmol)和3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺15c(52mg，0.25mmol)，得到标题产物N-(3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺15(77mg)，产率59.8％。
MS m/z(ESI):516[M+1]
实施例16
5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-
基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1的第一步的合成方法，通过中间体2(0.05g，0.17mmol)和2-三氟甲基-4-氨基吡啶1a(55mg，0.34mmol)，得到标题产物5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺16(28mg)，产率：37.7％。
MS m/z(ESI):441[M+1]
实施例17
5-环丙基-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(0.05g，0.17mmol)和4-氨基-2-二氟甲基吡啶2a(49mg，0.34mmol)得到标题产物5-环丙基-N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺17(22mg)，产率：30.9％。
MS m/z(ESI):423[M+1]
实施例18
N-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-
基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(0.05g，0.17mmol)和苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-胺3a(46mg，0.34mmol)得到标题产物N-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺18(26mg，黄色固体)，产率：37.3％。
MS m/z(ESI):414[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),9.10(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),8.46(t,J＝1.3Hz,1H),8.25–8.14(m,3H),8.01(dd,J＝9.6,0.9Hz,1H),7.71(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),1.86(tt,J＝8.5,5.6Hz,1H),0.74–0.42(m,4H).
实施例19
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]
嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(0.05g，0.17mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-氨基-5-氯吡啶4a(66mg，0.34mmol,采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)得到标题产物N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺19(32mg)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI):475[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),9.10(dd,1H),8.81(d,1H),8.63(d,1H),8.25-8.16(m,3H),8.11(s,2H),7.47(t,1H),6.45(d,1H),1.86(tt,1H),0.76-0.42(m,4H).
实施例20
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并
[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(45mg，0.15mmol)和5a(64mg，0.30mmol,采用公知的方法“专利WO2018020474 A1”合成得到)得到标题产物N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺20(31mg)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI):508[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),9.22-9.13(m,2H),8.91(d,1H),8.31-8.26(m,3H),8.20(s,2H),7.54(t,1H),6.52(d,1H),1.94(tt,1H),0.85-0.47(m,4H).
实施例21
5-环丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(45mg，0.15mmol)和5-二氟甲基-6-2，2，3-三唑基吡啶-3-胺6a(64mg，0.30mmol,采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物5-环丙基-N-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺21(31mg)，产率41.7％。
MS m/z(ESI):490[M+1]
实施例22
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(30mg，0.10mmol)和5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺7a(39mg，0.20mmol,采用公知的方法“专利US20180170909A1”合成得到)得到标题产物N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺22(15mg)，产率：31.3％。
MS m/z(ESI):474[M+1]
实施例23
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并
[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(30mg，0.10mmol)和6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺8a(46mg，0.20mmol,采用公知的方法“专利WO2018020474”合成得到)得到标题产物N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺23(18mg)，产率：35.1％。
MS m/z(ESI):507[M+1]
实施例24
N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并
[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(30mg，0.10mmol)和5-(二氟甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺9a(43mg，0.20mmol)得到标题产物N-(6-(1H-吡唑-1-基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺24(13mg)，产率：26.3％。
MS m/z(ESI):489[M+1]
实施例25
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(50mg，0.17mmol)和3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺10a(66mg，0.34mmol,采用公知的方法“专利WO2018020474”合成得到)得到标题产物N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-环丙基-1-(4-羰基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺25(42mg)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI):474[M+1]
实施例26
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(74mg，0.25mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺11a(57mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474 A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺26(75mg)，产率59.2％。
MS m/z(ESI):507[M+1]
实施例27
N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]
嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(74mg，0.25mmol)和4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯胺12a(53mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474 A1”合成得到)，得到标题产物N-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺27(80mg)，产率65.5％。
MS m/z(ESI):489[M+1]
实施例28
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(74mg，0.25mmol)和3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺13a(48mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺28(73mg)，产率61.9％。
MS m/z(ESI):472[M+1]
实施例29
N-(3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(74mg，0.25mmol)和3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺14a(48mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2018020474A1”合成得到)，得到标题产物N-(3-三氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺14(60mg)，产率47.5％。
MS m/z(ESI):506[M+1]
实施例30
N-(3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
参考实施例1第一步的合成方法，通过中间体2(74mg，0.25mmol)和3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺15c(52mg，0.25mmol)，得到标题产物N-(3-二氟甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺15(83mg)，产率64.4％。
MS m/z(ESI):488[M+1]
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对MALT1酶活性抑制作用的测定
1.1实验目的：以Ac-LRSR-AMC为底物，在其Km浓度下测试化合物MALT1酶活抑制的IC50。
1.2实验仪器和试剂：
仪器：
试剂：
1.3实验方法：
以Ac-LRSR-AMC为底物，被MALT1酶切后的产物产生荧光，可在460nm检测到。化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释,共11个浓度(1000nM-0.017nM)。反应体系为10nM FLMALTl protein,200mM Ac-LRSR-AMC,50mM Tris pH 7.5,0.6M Citrate,1mM DTT,1mMEDTA,0.05％BSA and 1.5％DMSO.化合物和酶室温预孵育50分钟，随后加入底物进行反应4小时。
1.4实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：将原始数据(460nm读值)按照以下公式进行计算，得到抑制率。
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
1.5实验结果：
表1：化合物对MALT1酶活抑制活性的IC50值
1.6实验结论：表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的MALT1酶活抑制活性。
测试例2、本发明化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用的测定
2.1实验目的：通过细胞增殖抑制实验评价化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用。
2.2实验仪器和试剂：
仪器：
仪器名称 厂家 规格型号
全功能酶标仪 Bio Tek美国伯腾 H1MFD
离心机 eppendorf 5702R
细胞计数仪 Life Countess II
CO2培养箱 Thermo 311
生物安全柜 上海博讯实业 BSC-1300IIA2
试剂：
2.3实验方法：通过CellTiter-Glo的方法检测化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制作用，化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释,共9个浓度(1000nM-0.15nM)。细胞以适当密度铺板后，第二天加入化合物，孵育96小时后进行用CellTiter-Glo Luminescebt检测试剂盒进行检测。
2.4实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物孔，阴性对照孔为PBS孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
2.5实验结果：
表2：化合物对TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制活性的IC50值
2.6实验结论：表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的TMD8和OCI-Ly3细胞的增殖抑制活性。
测试例3、细胞内MALT1蛋白酶活性检测实验
3.1研究目的：通过检测TMD8细胞内MALT1对底物BCL-10的剪切水平，测试化合物在细胞环境中对MALT1蛋白酶活性抑制作用
3.2实验仪器和试剂：
3.2.1仪器：
仪器名称 厂家 规格型号
全功能酶标仪 Bio Tek美国伯腾 H1MFD
离心机 eppendorf 5702R
细胞计数仪 Life Countess II
CO2培养箱 Thermo 311
生物安全柜 上海博讯实业 BSC-1300IIA2
3.2.2试剂：
3.3实验方法：通过ELISA夹心法检测细胞内未被剪切的BCL-10蛋白含量，判定化合物对细胞内MALT1蛋白酶活性的抑制作用。化合物检测的最高浓度为10000nM，3倍稀释,共9个浓度(10000nM–1.5nM)。细胞以适当密度铺板，先加入相应浓度的化合物作用30分钟，再加入eBioscience cell stimulation cocktail刺激细胞2小时后，收集细胞裂解。将细胞裂解液加入事先包被好重组BCL-10抗体(Abcam，#Ab33905)的检测板中4℃孵育过夜，第二天加入BCL-10检测抗体(Santacruz，#Sc-5273HRP)进行孵育2小时，使用TMB底物进行显色约30分钟后终止，并通过酶标仪进行检测。
3.4实验数据处理方法：
抑制率(％)：抑制率％＝[(样品孔值–阴性对照孔平均值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为高浓度参比化合物孔，阴性对照孔为DMSO孔。
曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variableslope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
3.5实验结果：
表3：化合物细胞内对MALT1蛋白酶活性抑制作用的IC50值
3.6实验结论：表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的MALT1蛋白酶活性。
测试例4、小鼠的血浆蛋白结合率试验
4.1实验目的：
本实验目的是采用平衡透析法评价实施例化合物(5μM)在小鼠血浆中的蛋白结合率情况。
4.2实验材料：
1)受试化合物用DMSO配置为10mM储备液，于-20℃冰箱保存待用；
2)所需种属的冷冻血浆、透析液(100mM磷酸缓冲液，pH 7.4)。
4.3实验仪器
96孔板(Lot#07917415)、检测膜装置(RED Device Inserts,Lot#SD2369421)、液相色谱联用串联质谱仪(LC-MS/MS)(LC-30AD,API5500)、离心机(Eppendorf5804R/5424R)、涡旋仪(IKA VORTEX GENIUS 3)、移液枪(Eppendorf 10～100μL(PIP-100-002)、Eppendorf100～1000μL(PIP-1000-002)、RAININ 0.5～10μL(PIP-10-002))、水浴锅(上海恒科)。
4.4实验步骤
4.4.1配制透析液
取1M的K2HPO4(AR级)4.01mL，1M的KH2PO4(AR级)0.99mL，用超纯水稀释至50mL，制备100mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)作为透析液。
4.4.2准备血浆
于室温或37℃水浴解冻冷冻的血浆，3500rpm离心5min，取上清。
4.4.3配制反应终止液
用含有内标的乙腈(或其他合适的溶液)做终止液，储存在2-8℃冰箱，内标的具体浓度见最终报告。
4.4.4配制化合物工作液
化合物的工作液配制：用DMSO稀释储备液至终浓度1mM。
4.4.5配制血浆溶液
取2.5μL化合物工作液加入到497.5μL空白血浆中，终浓度为5μM，震荡混匀。
4.4.6平衡透析
1).准备平衡透析装置，将检测膜装置放入平衡透析96孔板中；
2).在膜内加入200μL配制好的血浆溶液，n＝2；
3).另取5μL血浆溶液，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍后，加入200μL含有内标的乙腈终止液，储存于-20℃冰箱，得到T0(Total)样品；
4).在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸缓冲液)；
5).将透析板密封好，放入37℃度水浴锅内孵育5小时；
6).透析结束后，自膜内样品孔分别取出5μL，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍；自膜外样品孔分别取出50μL透析液，加入200μL有内标的乙腈终止液，得到T5(Total)样品和F5(Total)样品；
7).T0(Total)和T5(Total)样品离心后取上清液；
8).LC-MS分析。
4.5实验结果
表4：本发明化合物在血浆中游离型的比例
4.6实验结论
表中数据显示，本发明实施例化合物在各种属的血浆中有高游离度。
测试例5、本发明化合物对人全血中细胞分泌白介素-2的抑制作用的测定
5.1研究目的：该测试例的目的是测量化合物对人全血中细胞分泌IL-2的抑制能力，以模拟化合物在人体内的活性。
5.2实验仪器和试剂：
仪器：
试剂：
5.3实验方法：在96孔V底板内，用DMSO对20mM化合物进行3倍梯度稀释；用完全培养基对每孔化合物稀释50倍。将人全血轻柔摇匀，在96孔板每孔中加入100ul人全血。在细胞中加入50ul化合物溶液，在37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育60分钟。用完全培养基对PMA(Sigma,#P8139-1MG)和anti-CD28(ebioscience,#00-4970-93)分别稀释12500倍和2250倍，在细胞孔中加入PMA和anti-CD28各25ul，终浓度分别为100ng/ml和300ng/ml。在37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育24小时，离心2000g、15分钟收集上清。上清中的白介素-2浓度用ELISA方法human IL-2kit(Biolegend,#431804)测定，用酶标仪(PE,EnVision2105)测定450nm的吸光强度。利用GraphPad Prism 8.3.0分析数据。
5.4实验数据处理方法：
用GraphPad Prism 8.3.0对数据进行分析。
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100％，其中样品孔为细胞加不同浓度梯度化合物孔，阳性对照孔为细胞加刺激，阴性对照孔为细胞不加刺激。
曲线拟合：根据各浓度抑制率(％)，使用GraphPad Prism 6.0中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)进行曲线拟合得到IC50值，计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.5实验结果
表5：化合物在人全血中对白细胞介素-2抑制活性IC50和IC80值
实施例编号 IC50-μM IC80-μM
实施例5 2.45 8.13
实施例11 1.80 5.22
5.6实验结论：数据显示，本发明实施例化合物对人全血中细胞分泌IL-2有良好的抑制能力。
测试例6、Balb/C小鼠药代动力学测定
6.1研究目的：以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
6.2试验方案
6.2.1试验药品：本发明化合物
6.2.2试验动物：Balb/C Mouse 3只(3只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
6.2.3给药：Balb/C小鼠3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
6.2.4样品采集：小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
6.2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
6.2.6液相分析：
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
6.3试验结果与分析：药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表
表6：本发明化合物的小鼠口服给药药代动力学参数
6.4实验结论：表中数据显示，本发明实施例化合物有良好的小鼠口服药代参数。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选自C6-12芳基或5-12元杂芳基；更优选自苯基、5-7元含氮杂芳基、苯并5-7元杂环基、苯并5-7元杂芳基、5-7元杂芳基并苯基或5-7元杂芳基并5-7元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-(CH2)n1-C3-12环烷基、-(CH2)n1-3-12元杂环基、-(CH2)n1-C6-12芳基、-(CH2)n1-5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-(CH2)n1-C3-6环烷基、-(CH2)n1-3-6元杂环基、-(CH2)n1-C6-12芳基、-(CH2)n1-5-12元杂芳基、-ORa、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)NRaRb或-(CH2)n1P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3、4、5或6；且
n1为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II)所示：
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R3b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R3c选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基或咪唑基，所述苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基和咪唑基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2a、R2b、Ra、Rb和x如上述任一权利要求所述。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III-A)或(III-B)所示：
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R3b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R3c选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb或-P(O)RaRb，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基或咪唑基，所述苯基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基和咪唑基任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2a、R2b、Ra、Rb和x如上述任一权利要求所述。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)所示：
环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；优选3-6元饱和或不饱和杂环基、苯基或5-6元杂芳基；更优选三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四氮唑基、噁二唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R3a、R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或氰基取代的C1-6烷基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和氰基取代的C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各自独立地优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基或氰基取代的C1-3烷基；
R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-(CH2)n2-C3-12环烷基、-(CH2)n2-3-12元杂环基、-(CH2)n2-C6-12芳基、-(CH2)n2-5-12元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRcRd或-P(O)RcRd，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRcRd或-P(O)RcRd，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
z为0、1、2或3；
n2为0、1或2；
R1、R2a、R2b和x如上述任一权利要求所述。
5.根据权利要求1-4任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2a选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、三氟甲基或环丙基；
R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、三氟甲基或环丙基。
6.根据权利要求1-5任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
7.一种通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氘、C1-3烷基；
R1、R2a、R2b和x如上述任一权利要求所定义。
8.一种制备通式(V)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(V-A)所述化合物与反应得到通式(V)所述化合物；
R1、R2a、R2b、R5和x如上述任一权利要求所定义。
9.一种制备通式(II)、(III-A)或(III-B)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(V)所述化合物在缩合剂存在下与通式(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)所述化合物进行酰胺缩合得到通式(II)、(III-A)或(III-B)所述化合物；
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R5和x如上述任一权利要求所定义。
10.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备MALT1抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗癌症或自身免疫性疾病中的应用；其中所述所述癌症或自身免疫性疾病是选自B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、哮喘和慢性阻塞性肺病。
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