KR20230154436A - 아미노피리미딘 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20230154436A
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KR1020237032424A
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로버트 엘 허드킨스
다니엘 씨 벤센
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타이라 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

본원에서는 화학식 I의 치환된 아미노피리미딘 화합물:

및 그의 제약학적으로 허용되는 염; 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 화합물을 사용하는 방법이 개시되고, 여기서 Ar, R1 및 R2는 본원에서 기술된 의미를 가진다.

Description

아미노피리미딘 화합물 및 그의 사용 방법
관련 출원 상호참조
본 출원은 2021년 2월 26일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/154,409, 2021년 6월 30일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/216,868, 및 2022년 1월 26일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/303,284의 우선권을 주장한다. 전술한 각 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본원에서는 치환된 아미노피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
배경
과거에는 티로신 키나제의 활성을 차단하기 위해 다양한 접근법이 사용되었다. 이들 키나제 억제제는 종종 작은 분자이다. 이들 작은 분자는 암의 발달, 성장 또는 확산을 차단하기 위해 이들 키나제를 표적화하는 데 사용될 수 있다.
섬유모세포 성장 인자(FGF) 및 그의 수용체(FGFR)는 광범위한 생리학적 세포 과정, 예컨대 배아 발달, 분화, 증식, 생존, 이동 및 혈관신생을 조절한다. FGF 패밀리는 헤파린 술페이트 프로테오글리칸(HPSG)에 의해 세포외 기질에 쉽게 격리되는 18개의 분비된 리간드(FGF)를 포함한다. 신호 전파를 위해, FGF는 프로테아제 또는 특이적 FGF-결합 단백질에 의해 세포외 기질로부터 방출되고, 유리된 FGF는 이후에 FGF, FGFR 및 HPSG로 이루어진 삼원 복합체에서 세포 표면 FGF-수용체(FGFR)에 결합한다(Beenken, A., Nat. Rev. Drug Discov.2009;8:235-253).
FGFR 신호전달 성분은 인간 암에서 빈번하게 변경되고, 몇몇 전임상 모델은 발암에서 비정상적 FGFR 신호전달의 발암 잠재력에 대한 강력한 증거를 제공하였고, 이렇게 함으로써 FGFR 신호전달이 암 치료를 위한 매력적인 표적임을 검증한다.
FGFR을 억제하는 화합물이 필요하다.
요약
본 개시물은 FGFR을 억제하는 화합물을 제공한다. 특히, 본 개시물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고;
여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
본 개시물의 화합물의 제약 조성물 및 본 개시물의 화합물을 사용하고 제조하는 방법이 또한 제공된다.
예시적인 구현예의 상세한 설명
다음 용어가 본 개시물을 기술하는 데 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어에는 통상의 기술을 가진 자가 그 용어를 문맥 안에서 본 개시물을 기술함에 있어서의 그의 사용에 적용함으로써 관련 분야에서 인식되는 의미가 주어진다.
본원에서 정의된 치환체를 기술하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 치환체가 할로(즉, -F, -Cl, -Br, -I), 시아노(-CN), -OH, -C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 5-7원 헤테로시클로알킬, 5-7원 스피로시클로알킬, 또는 5-7원 스피로헤테로시클로알킬, 가교 시클로알킬, 가교 헤테로시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬(예를 들어, -CF3; -CHF2, -CH2CF3 등), -C1-C6알콕시(예를 들어, -OC1-C6알킬; -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)), -C1-C6할로알콕시(예를 들어, -OCF3; -OCHF2, -OCH2CF3 등), C1-C6알킬티오(예를 들어, -SCH3; -SCH2CH3 등), C1-C6알킬아미노(예를 들어, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 등), -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2(예를 들어, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)), -NH(C1-C6알콕시), -C(O)NHC1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, -COOH, -C1-C6알킬COOH, -C3-C6시클로알킬COOH, -C(O)NH2, -C1-C6알킬CONH2, -C3-C6시클로알킬CONH2, C1-C6알킬CONHC1-C6알킬, C1-C6알킬CON(C1-C6알킬)2, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -NHCO(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)C(O)(C1-C6알킬), -S(O)C1-C6알킬, -S(O)2C1-C6알킬, 옥소(즉, =O), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), SO2NH(C1-C6알킬), SO2N(C1-C6알킬)2, 6-12원 아릴, 4-6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있지만, 반드시 요구되지는 않음을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 임의적 치환체 각각은 그 자체가 이들 기 중 1개 또는 2개에 의해 임의로 치환된다.
임의로 치환된 알킬 기(예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬)가 할로겐으로 치환되는 일부 구현예에서, 그 기는 할로알킬 기라고 불린다.
일부 구현예에서, 다음 일반식을 가지는 치환체는 "임의로 치환된"에 의해 포함되는 치환체로부터 배제된다:
및 ,
여기서 W는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R10)-이고; R10은 -H, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C1-C6-알케닐, 또는 -C3-C6-시클로알킬이고; 각 R9은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C1-C6-알케닐, 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
본원에서 탄소 원자의 범위, 예를 들어 "C1-C6"(또는 동등하게 "C1-6")이 사용되는 경우, 탄소 원자의 모든 범위 뿐만 아니라 개별 수도 포함된다. 예를 들어, "C1-C3"은 C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2 및 C3을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)를 가지는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "C1 내지 C6 알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)를 가지는 모든 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬 기의 예는 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 직쇄 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(그것이 본원에서 나타날 때마다 수치 범위 예컨대 "1 내지 30"은 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 탄소 원자로 이루어질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 포함한다). "알킬" 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알킬일 수 있다. "알킬" 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C5알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 5개의 탄소 원자가 있음을 지시하고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지쇄 및 직쇄) 등으로부터 선택된다. 대표적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 구현예에서, "Me"는 메틸(예를 들어, CH3)이다.
단독으로 또는 치환체 기의 일부로서 사용될 때 용어 "C1-C6알크"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 링커를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-를 포함한다. 용어 "-C0알크-"는 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬에 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬에 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노- 또는 멀티-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합되는 방식으로 함께 결합될 수 있다. 시클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, C3-C6시클로알킬 기는 고리에 3 내지 6개의 탄소 원자가 있음을 지시하고, 즉, 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다. 시클로알킬 기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 전반에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 가지는 카르보시클릭(모두 탄소) 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보시클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템 포함)을 지칭한다. 아릴 기의 탄소 원자 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐 원자는 염소, 플루오린, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 본 개시물의 할로알킬 기의 예는 예를 들어 트리플루오로메틸(-CF3), 클로로메틸(-CH2Cl) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들)에 있는 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 1개의 아릴 고리 및 적어도 1개의 헤테로아릴 고리 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 1개의 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트리아진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 고리는 또한 브리지 헤드(bridge head) 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘. 헤테로아릴 기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 18-원 이하의 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 불포화 결합을 임의로 함유할 수 있지만 이 불포화 결합들은 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템이 모든 고리 전반에 걸쳐 발생하지는 않도록 하는 방식으로 위치한다. 헤테로원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로시클로알킬은 그 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드 및 시클릭 카르바메이트를 포함하게 하도록 1개 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가로, 헤테로시클로알킬의 임의의 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로시클로알킬" 기의 예는 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비 투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 트리옥산, 헥사히드로 -1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라히드로피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 술폭시드, 티아모르폴린 술폰 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라히드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 각각 산소 원자 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 제약학적 염은 화합물을 무기 산 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브로민화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 제약학적 염은 또한 화합물을 유기 산 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 또는 나프탈렌술폰산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 따라서, 제약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 데카노에이트, 에데테이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헥사노에이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤세이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 토실레이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)-메틸아민, C1-C7 알킬아민, 시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌 및 리신과의 염을 형성함으로써 얻을 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 가지는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 지시되지 않는 경우, 그러면 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 이해한다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있거나, 또는 거울상이성질체적으로 농축될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물일 수 있거나, 또는 부분입체이성질체적으로 순수할 수 있거나, 또는 부분입체이성질체적으로 농축될 수 있거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가지는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있음을 이해한다. 또한, 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 포함된 원자들의 모든 동위원소가 고려된다는 것을 이해한다. 예를 들어, 수소의 임의의 사례는 수소-1(경수소), 수소-2(중수소), 수소-3(삼중수소) 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 탄소의 임의의 사례는 탄소-12, 탄소-13, 탄소-14, 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 산소의 임의의 사례는 산소-16, 산소-17, 산소-18, 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 플루오린의 임의의 사례는 플루오린-18, 플루오린-19 또는 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함할 수 있고; 황의 임의의 사례는 황-32, 황-34, 황-35, 황-36 또는 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "게이트키퍼 돌연변이"는 키나제 ATP-결합 포켓의 접근성을 조절하는 키나제 효소의 돌연변이를 나타낸다.
"표적 서열" 또는 "표적 핵산 서열"이라는 용어에는 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 검출될(예를 들어, 증폭을 통해) 표적 핵산의 특정 뉴클레오티드 서열을 또한 포함할 것이고 또한 지칭할 것이다. 표적 서열은 표적 분자 내에 함유된 프로브-혼성화 영역을 포함할 수 있으며, 그와 함께 프로브는 원하는 조건 하에서 안정한 혼성체를 형성할 것이다. "표적 서열"은 또한 복합화 서열을 포함할 수 있고, 올리고뉴클레오티드 프라이머가 이 복합화 서열에 복합화되고, 표적 서열을 주형으로 사용하여 연장된다. 표적 핵산이 원래 단일가닥인 경우, 용어 "표적 서열"은 또한 표적 핵산에 존재하는 바와 같이 "표적 서열"에 상보적인 서열을 지칭한다. "표적 핵산"이 원래 이중 가닥인 경우, 용어 "표적 서열"은 플러스(+) 및 마이너스(-) 가닥 둘 모두를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키나제 억제제"는 키나제의 활성을 억제하거나 또는 감소시키는 임의의 화합물, 분자 또는 조성물을 의미한다. 억제는 예를 들어 키나제의 포스포릴화를 차단함으로써(예를 들어, 포스포릴화 실체인 아데노신 트리포스페이트(ATP)와 경쟁함), 활성 부위 외부의 부위에 결합하여 입체형태적 변화에 의해 그의 활성에 영향을 미침으로써, 또는 키나제에게 그의 세포 안정성을 위해 의존하는 분자 샤페로닝(chaperoning) 시스템에의 접근을 허용하지 않아서 유비퀴틸레이션(ubiquitylation) 및 분해를 유빌함으로써 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체", "숙주", "환자" 및 "개체"는 호환가능하게 사용되고, 그의 통상의 의미가 주어지며, 또한 FGFR 단백질을 가지는 유기체를 지칭할 것이다. 이것은 포유류, 예를 들어 인간, 비인간 영장류, 유제류, 개, 고양이, 말, 마우스, 래트(rat) 등을 포함한다. "포유류"라는 용어는 인간 및 비인간 포유류 둘 모두를 포함한다. 일부 측면에서, "대상체", "숙주", "환자" 또는 "개체"는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "진단"은 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 질환 또는 장애에 대한 대상체의 감수성 결정, 대상체에게 현재 질환 또는 장애가 침범되었는지 여부 결정, 질환 또는 장애가 침범된 대상체의 예후(예를 들어, 암 또는 암성 병태, 암의 병기, 또는 요법에 대한 암의 반응성의 확인), 및 테라메트릭(therametric)의 사용(예를 들어, 대상체의 병태를 모니터링하여 요법의 효과 또는 효능에 관한 정보를 제공함)를 포함할 것이다.
"샘플" 또는 "생물학적 샘플"이라는 용어는 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 유기체로부터 얻은 다양한 샘플 유형을 포함하며, 이미징, 진단, 예후 또는 모니터링 검정에 사용될 수 있다. 이 용어는 생물학적 기원의 혈액 및 다른 액체 샘플, 고형 조직 샘플, 예컨대 생검 표본 또는 조직 배양물 또는 그로부터 유래된 세포 및 그의 자손을 포함한다. 이 용어는 그의 획득 후 임의의 방식으로, 예컨대 시약 처리, 가용화 또는 특정 성분의 농축에 의해 조작된 샘플을 포함한다. 이 용어는 임상 샘플을 포함하고, 또한 세포 배양물, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 생물학적 유체 및 조직 샘플 중의 세포를 포함한다.
"치료", "치료하는", "치료하다" 등의 용어는 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 본원에서는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하는 것을 포함할 것이다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/거나 질환 및/또는 그 질환에 기인한 부작용의 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치유 면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "치료"는 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 포유류, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포함할 것이고, 다음을 포함한다: 질환 또는 증상에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 그것을 가진 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 증상이 발생하는 것을 예방하고/거나; (b) 질환 증상을 억제, 예를 들어, 그의 발달을 저지하고/거나; (c) 질환 증상을 완화하는, 예를 들어 질환 또는 증상의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
"암", "신생물" 및 "종양"이라는 용어는 본원에서 호환가능하게 사용되며, 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 상대적으로 자율적 성장을 나타내는 세포를 지칭하며, 이렇게 해서 그들은 세포 증식 제어의 상당한 손실을 특징으로 하는 비정상적 성장 표현형을 나타낸다. 일반적으로, 본 출원에서 검출 또는 치료를 위한 관심 세포는 전구체, 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전이 전, 전이성 및 비전이성 세포를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "FGFR-관련 암"은 돌연변이체 FGFR 키나제에서 증가된 활성, 예를 들어 FGFR의 지속적 활성화를 수반하는 암을 나타낸다.
"대조군"이라는 용어는 그의 통상의 의미가 주어질 것이고, 또한 검사, 가공, 특성화, 분석 등을 받고 있는 샘플과 비교하기 위해 사용되는 샘플 또는 표준을 포함할 것이다. 몇몇 구현예에서, 대조군은 건강한 환자로부터 얻은 샘플 또는 종양 진단을 받은 환자로부터 얻은 비종양 조직 샘플이다. 몇몇 구현예에서, 대조군은 과거 대조 또는 표준 참조 값 또는 값의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 대조군은 야생형 FGFR 배열 또는 시나리오와의 비교이다.
본원에서 사용되는 섹션 제목은 조직적 목적으로만 사용되며, 어떤 식으로든 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 아티클, 서적, 트리티스 및 인터넷 웹 페이지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이 출원에 인용된 모든 문헌 및 유사 자료는 어떤 목적을 위해든 그 전체가 참고로 명시적으로 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의가 본 교시에서 제공된 정의와 상이해 보이는 경우에는, 본 교시에서 제공된 정의가 지배할 것이다. 본 교시에서 논의된 온도, 농도, 시간 등의 앞에는 암시적 "약"이 있으며, 이렇게 해서 경미한 비실질적 편차가 본원의 본 교시의 범위 내임을 인식할 것이다. 본 출원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 또한, "포함하다"(comprise), "포함하다"(comprises), "포함하는"(comprising), "함유하다"(contain), "함유하다"(contains), "함유하는"(containing), "포함하다"(include), "포함하다"(includes), 및 "포함하는"(including)의 사용은 제한하려는 의도가 없다. 일반적인 설명 및 다음 상세한 설명 둘 모두가 전형적이고 설명을 위한 것일 뿐이며 제한적이지 않음을 이해해야 한다. "및/또는"이라는 용어는 제공된 가능성들이 함께 사용될 수 있거나 또는 대안적으로 사용될 수 있음을 나타낸다. 따라서 "및/또는"이라는 용어는 그 가능성 집합에 대해 두 옵션 모두가 존재함을 나타낸다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 출원에서, 특히 첨부된 청구범위에서 사용된 용어 및 구문, 및 그 변이형은 제한적이라는 것과는 대조되는 개방적인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 예로서, "포함하는"(including)이라는 용어는 "비제한적으로 포함하는", "포함하지만 이에 제한되지 않는" 등을 의미하는 것으로 읽어야 하고; 본원에서 사용되는 바와 같은 "포함하는"(comprising)이라는 용어는 "포함하는"(including), "함유하는"(containing) 또는 "특징으로 하는"과 동의어이고, 포괄적 또는 개방적이며, 추가의 나열되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. "가지는"이라는 용어는 "적어도 가지는"으로 해석되어야 하고; "포함하다"(includes)라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는다"로 해석되어야 하고; "예"라는 용어는 논의 중인 항목의 철저한 또는 제한적 목록이 아니라 그의 전형적인 사례를 제공하는 데 사용되고; "바람직하게는", "바람직한"(preferred), "원하는" 또는 "바람직한"(desirable) 같은 용어 및 유사한 의미의 단어를 사용하는 것이 특정 특징이 본 발명의 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해하지 않아야 하고, 대신에 단지 본 발명의 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 또는 이용되지 않을 수 있는 대안적 또는 추가의 특징을 강조하려고 의도한 것일 뿐이다. 추가로, "포함하는"(comprising)이라는 용어는 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는"(including at least)이라는 구문과 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 맥락에서 사용되는 경우, "포함하는"(comprising)이라는 용어는 공정이 적어도 나열된 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, "포함하는"(comprising)이라는 용어는 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 나열된 특징 또는 성분을 포함하지만 또한 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 "및"으로 연결된 항목들의 그룹은 그 항목들 중 어느 것이든 모두가 그 그룹화에 존재해야 하는 것을 요구하는 것으로 읽지 않아야 하고, 오히려 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 "및/또는"으로 읽어야 한다. 마찬가지로, 접속사 "또는"으로 연결된 항목들의 그룹은 그 그룹 중에서 상호 배타성을 요구하는 것으로 읽지 않아야 하고, 오히려 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 "및/또는"으로 읽어야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 관련 분야의 기술을 가진 자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 번역할 수 있다. 명확성을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 제시될 수 있다. 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수형을 배제하지 않는다. 특정 수단이 서로 상이한 종속항에 나열된다는 단순한 사실이 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 지시하지는 않는다. 청구범위의 임의의 참조 부호는 그 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
일부 측면에서, 본 개시물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는 6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 6원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고; 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 일부 구현예에서, Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고; R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고; R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고; 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 다른 구현예에서, Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고; R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고; R2는 6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6-원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환되고; 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 다른 구현예에서, Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고; R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고; R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고; 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고; 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 I에서 Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기이다. 일부 구현예에서, Ar은 비치환된 6-10-원 아릴 기, 예를 들어, 비치환된 페닐 기 또는 비치환된 나프틸 기이다.
다른 구현예에서, Ar은 치환된 6-10-원 아릴 기, 예를 들어 치환된 페닐 기 또는 치환된 나프틸 기이다.
일부 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 페닐 기이다.
일부 구현예에서, Ar은 치환된 페닐 기이다.
Ar이 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 페닐 기는 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -C1-6알크-시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C1-6알크-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -CH2CH2OH이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 이소프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CF3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CHF2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CF3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2-시클로프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 예컨대, 예를 들어, 또는 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2OH이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로부틸이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 또는 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH3이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH2CH3이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 이다.
Ar이 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 페닐 기는 -CN으로 치환된다.
Ar이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 치환된 페닐 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 할로겐은 -F이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 Ar은
또는 이다.
일부 측면에서, 화학식 I에서 Ar은 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기, 예컨대, 예를 들어, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 또는 트리아진이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로피리미딘 또는 트리아졸로피리딘이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, Ar은 비치환된 5-10-원 헤테로아릴 기이다.
일부 구현예에서, Ar은 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기이다.
일부 구현예에서, Ar은 치환된 피라졸릴 기이다.
Ar이 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기는 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된다.
Ar이 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기는 하나 이상의 -C(O)-O(임의로 치환된 C1-C6알킬), 예컨대, 예를 들어, -C(O)O-t-부틸로 치환된다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2CH2OH이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH(OH)CH3, -C(CN)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, CH2CH(OCH3)CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2-임의로 치환된 시클로프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 임의로 치환된 C1-C6알킬은 이소프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CF3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환된 C1-C6알킬은 -CHF2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환된 C1-C6알킬은 -CF3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환된 C1-C6알킬은 -CH2-시클로프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로알킬), 예컨대, 예를 들어, 또는 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2OH이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH(OH)CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -C(CN)(CH3)2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2CH2OH이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2OCH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2C(OH)(CH3)2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2OCH2CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2OCH(CH3)2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH(OCH3)CH3이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CHF2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2N(CH3)2이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 예컨대, 예를 들어, 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2-임의로 치환된 시클로프로필, 예컨대, 예를 들어,이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로프로필이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬은 시클로부틸이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은
또는 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 임의로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 이다.
Ar이 하나 이상의 N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH3이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 -OCH2CH3이다.
Ar이 하나 이상의 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)은 이다.
Ar이 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 페닐 기는 -CN으로 치환된다.
Ar이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 치환된 5-10원 헤테로아릴 기인 일부 구현예에서, 할로겐은 -F이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은 , 또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
, 또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
또는 이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Ar은
이다.
일부 측면에서, 화학식 I에서 R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이다.
일부 구현예에서, R1은 H, -Cl, -F, -CH3, 또는 -CN이다.
일부 구현예에서, R1은 -Cl 또는 -CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, R1은 F이고, 단 R1이 F인 경우, Ar은
이 아니다.
일부 구현예에서, R1은 Cl이다. 일부 구현예에서, R1은 Br이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6알킬, 예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH3이다.
일부 구현예에서, R1은 CN이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6할로알킬, 예컨대, 예를 들어, C6할로알킬, C5할로알킬, C4할로알킬, C3할로알킬, C2할로알킬, C1할로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(O)NH2이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(O)NH(C1-6알킬), 예컨대, 예를 들어, -C(O)NH(C6알킬), -C(O)NH(C5알킬), -C(O)NH(C4알킬), -C(O)NH(C3알킬), -C(O)NH(C2알킬), -C(O)NH(C1알킬), -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH2CH2CH3) 등이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(O)N(C1-6알킬)2이고, 여기서 각 C1-6알킬은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있으며, 예컨대, 예를 들어, -C(O)N(C6알킬)2, -C(O)N(C5알킬)2, -C(O)N(C4알킬)2, -C(O)N(C3알킬)2, -C(O)N(C2알킬)2, -C(O)N(C1알킬)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3) 등이다.
일부 측면에서, 화학식 I에서 R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되며, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
R2의 이들 구현예에서, 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴은 5-원 고리가 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 임의의 완전 방향족 6-5 융합 고리 시스템이다. 5-원 고리는 또한 질소 외에도 추가로, 또 다른 질소, 산소 또는 황일 수 있는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6-원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유할 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 I에서 R2는 6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환되며, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
R2의 이들 구현예에서, 6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴은 임의의 완전 방향족 6-5-6 융합 고리 시스템이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유한다. 5-원 고리는 또한 질소 외에도 추가로, 또 다른 질소, 산소 또는 황일 수 있는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유할 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 I에서 R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고; 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고; 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
R2의 이들 구현예에서, 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴은 임의의 완전 방향족 6-5 융합 고리 시스템이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유한다. 5-원 고리는 또한 질소 외에도 추가로, 또 다른 질소, 산소 또는 황일 수 있는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6-원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유할 수 있다. 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리는 6-5 고리 시스템의 5-원 고리에 융합된다.
화학식 I의 일부 구현예에서, R2는
또는 이고, 여기서
Q1은 N 또는 C-R3A이고;
Q2는 N 또는 C-R3A이고,
R3A는 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR 또는 -SO2R이고;
각 R은 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있고;
R4는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬 또는 SO2(C1-C6알킬)이거나;
또는 Q1이 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 I의 일부 구현예에서, R2는
또는 이고, 여기서
Q1은 N 또는 C-H이고;
Q2는 N 또는 C-R3A이고,
R3A는 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R은 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있고;
R4는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)이다.
화학식 I의 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
R2의 일부 구현예에서, Q1은 N이다.
R2의 다른 구현예에서, Q1은 C-R3A이다. 이러한 구현예에서, R3A는 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고, 여기서각 R은 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이다.
R2의 다른 구현예에서, Q1은 C-H이다.
R2의 다른 구현예에서, Q1은 C-CH3이다.
R2의 일부 구현예에서, Q2는 N이다.
R2의 다른 구현예에서, Q2는 C-R3A이다.
일부 구현예에서, R3A는 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고, 여기서 각 R은 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R3A는 H이다.
다른 구현예에서, R3A는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 메틸이다.
일부 구현예에서, R3A는 에틸이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CN이다.
다른 구현예에서, R3A는 C1-6할로알킬, 예컨대, 예를 들어, C6할로알킬, C5할로알킬, C4할로알킬, C3할로알킬, C2할로알킬, C1할로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 할로, 즉 -F, -Cl, Br 또는 -I이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CON(R)2이고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -CON(R)2인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -CONH2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CON(CH3)(CH2CH3) 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -NR2이고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -NR2인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH3) 등이다
일부 구현예에서, R3A는 -시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CH2시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, -CH2시클로프로필, -CH2시클로부틸, -CH2시클로펜틸, -CH2시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -COR이고, 여기서 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -COR인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -COH, -COCH3, -COCH2CH3 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CH(OH)R이고, 여기서 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -CH(OH)R인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -CH2(OH), -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CO-시클로알킬이다. 따라서, R3A가 -CO-시클로알킬인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -CO-시클로프로필, -CO-시클로부틸, -CO-시클로펜틸, -CO-시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -CH(OH)-시클로알킬이다. 따라서, R3A가 -CH(OH)-시클로알킬인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -CH(OH)-시클로프로필, -CH(OH)-시클로부틸, -CH(OH)-시클로펜틸, -CH(OH)-시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -SR이고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -SR인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -SH, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3 등이다.
일부 구현예에서, R3A는 -SO2R이고, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬(예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등)이다. 따라서, R3A가 -SO2R인 일부 구현예에서, R3A는 예를 들어 -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3 등이다.
R2의 일부 구현예에서, Q3는 N 또는 C-R3B이다.
Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 둘 모두 -CH3이다.
Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리; 또는 6-원 페닐 고리를 형성한다.
Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 시클로알킬 고리를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 다른 구현예에서, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6원 시클로알킬 고리를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 다른 구현예에서, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
일부 구현예에서 Q3는 N이다.
일부 구현예에서 Q3는 C-R3B이다.
일부 구현예에서 Q4는 N이다.
일부 구현예에서 Q4는 C-R3B이다.
일부 구현예에서 Q5는 N이다.
일부 구현예에서 Q5는 C-R3B이다.
일부 구현예에서 Q6는 N이다.
일부 구현예에서 Q6는 C-R3B이다.
Q3, Q4, Q5, 및/또는 Q6가 C-R3B인 구현예에서, 각 R3B는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이다.
일부 구현예에서, R3B는 H이다.
다른 구현예에서, R3B는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
일부 구현예에서, R3B는 메틸이다.
일부 구현예에서, R3B는 -CN이다.
다른 구현예에서, R3B는 C1-6할로알킬, 예컨대, 예를 들어, C6할로알킬, C5할로알킬, C4할로알킬, C3할로알킬, C2할로알킬, C1할로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등이다.
일부 구현예에서, R3B는 -C3-C7시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, -C3시클로알킬, -C4시클로알킬, -C5시클로알킬, -C6시클로알킬, -C7시클로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R3B는 E이고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 E 기는 본원에서 추가로 기술된다.
일부 구현예에서, R4는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)이다.
일부 구현예에서, R4는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
일부 구현예에서, R4는 C1-6할로알킬, 예컨대, 예를 들어, C6할로알킬, C5할로알킬, C4할로알킬, C3할로알킬, C2할로알킬, C1할로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등이다.
일부 구현예에서, R4는 -C3-C7시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, -C3시클로알킬, -C4시클로알킬, -C5시클로알킬, -C6시클로알킬, -C7시클로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
일부 구현예에서, R4는 -SO2(C1-C6알킬), 예컨대, 예를 들어, -SO2(C1알킬), -SO2(C2알킬), -SO2(C3알킬), -SO2(C4알킬), -SO2(C5알킬), -SO2(C6알킬), -SO2(CH3), -SO2(CH2CH3), -SO2(CH2CH2CH3) 등이다.
Q1이 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
Q1이 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
Q1이 C-R3A인 일부 구현예에서, Q1의 R3A 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, R2는
또는 이다.
Q3가 C-R3B인 일부 구현예에서, R3B는 -CH3이다.
Q5가 C-R3B인 일부 구현예에서, R3B는 -CH3이다.
일부 구현예에서, R2는
등이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 구현예에서. R2는 이다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물에서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다. 이러한 친전자성 모이어티는 α-β 불포화 아미드, α-β 불포화 에스테르, α-β 불포화 케톤, α-β 불포화 술폭시드, α-β 불포화 술폰, α-β 불포화 술피네이트, α-β 불포화 술포네이트, α-β 불포화 술핀아미드, α-β 불포화 술폰아미드¸ α-β 불포화 숙신이미드, α-β 에폭시 아미드, α-β 에폭시 에스테르, α-β 에폭시 케톤, α-할로 아미드, α-할로 에스테르, α-할로 케톤 등을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, E는
또는 이고,
여기서 각 R5 및 각 R6는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 할로겐이고; R8은 H 또는 C1-C6알킬이고; X는 할로겐이다.
일부 구현예에서, R5는 H이다.
다른 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
다른 구현예에서, R5는 할로겐, 즉 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 구현예에서, R6는 H이다.
다른 구현예에서, R6는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
다른 구현예에서, R6는 할로겐, 즉 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 구현예에서, R8은 H이다.
다른 구현예에서, R8은 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬, C1알킬, 메틸, 에틸, 프로필 등이다.
일부 구현예에서, X는 할로겐, 즉 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 화합물의 일부 구현예에서, E는 이다.
본 개시물의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:
여기서 Ar, R1, Q1; Q2, Q3, Q4, Q5 및 E는 화학식 I에 대해 위에서 기술된 정의를 가진다.
화학식 IA의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 화학식 IA-1의 화합물이다:
여기서 각 R7a는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이다.
화학식 IA-1의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-1의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-1의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R7a 중 4개는 H이고, 그 나머지 R7a는 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이다.
화학식 IA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R7a 중 3개 또는 4개는 H이고, 그나머지 R7a는 -CH3, . , , , , , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-2의 화합물이다:
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IA-2의 화합물의 일부 구현예에서, R7c는 -CH2CHF2; -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2-CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2N(CH3)2, , , , ,,, , 또는 이다.
화학식 IA-2의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-2의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-2의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CN이고; R7c는 -CH3, -CH2CH2OH, , 또는 이다.
화학식 IA-2의 화합물의 다른 구현예에서, 각 R7b는 독립적으로 H, 또는 -CH3이고; R7c는 -CH2CHF2; -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2-CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2N(CH3)2, , ,,,,, , 또는 이다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-R3A이고; Q2는 C-R3A이고; Q3는 C-R3B이고; Q4는 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; 각 R3A는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-R3A이고; Q2는 C-R3A이고; Q3는 C-R3B이고; Q4는 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; Q1의 R3A 및 Q2의 R3A는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-3의 화합물이다:
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IA-3의 화합물의 일부 구현예에서, R7c는 -C(O)OC(CH3)3이다.
화학식 IA-3의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-3의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-3의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 독립적으로 H, 또는 -CH3이고; R7c는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, 시클로프로필, 또는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-4의 화합물이다:
,
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-4의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고, R7c는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-5의 화합물이다:
여기서 각 R7a는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-5의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-5의 화합물의 일부 구현예에서, R7a 중 3개는 H이고, 그 나머지 R7a는 , 또는 이다.
화학식 IA-5의 화합물의 다른 구현예에서, R7a 중 3개는 H이고, 그 나머지 R7a는 -CH3 또는 -F이다.
일부 구현예에서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-6의 화합물이다:
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IA-6의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-6의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B는 H이다.
화학식 IA-6의 화합물의 다른 구현예에서, Q1은 N이고; Q2는 C-R3A이고; Q3 및 Q4는 각각 C-R3B이고; Q5는 N 또는 C-R3B이고; R3A는 H 또는 -CH3이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IA-6의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 H이고, R7c는 -CH3이다.
본 개시물의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:
여기서 Ar, R1, Q1, R4, Q3, Q4, Q5, 및 E는 화학식 I에 대해 위에서 기술된 정의를 가진다.
화학식 IB의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물이다:
,
여기서 각 R7a는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이다.
화학식 IB-1의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-1의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-1의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7a는 독립적으로 H, , , , 또는 -OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-2의 화합물이다:
,
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IB-2의 화합물의 일부 구현예에서, R7c는 -CH2CHF2이다.
화학식 IB-2의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-2의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 H이고, R7c는 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2CH2OH이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-3의 화합물이다:
,
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IB-3의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-3의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-3의 화합물의 일부 구현예에서, R7b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고, R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2OH, 또는 시클로프로필이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-4의 화합물이다:
,
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IB-4의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-4의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-4의 화합물의 일부 구현예에서, R7b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고, R7c는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-5의 화합물이다:
,
여기서 각 R7a는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이다.
화학식 IB-5의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-5의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-5의 화합물의 일부 구현예에서, R7a 중 3개는 H이고, 그 나머지 R7a는 , 또는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-6의 화합물이다:
,
여기서 각 R7b는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c는 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 이다.
화학식 IB-6의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 C-H이고; R4는 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-6의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 N이고; R4는 -CH3이고, 각 Q3, Q4 및 Q5는 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
화학식 IB-6의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 H이고, R7c는 -CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
및
일부 측면에서, 본 개시물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
Q7은 N 또는 CH이고;
Q8은 N 또는 C-R1이고;
Q9은 N 또는 CH이고;
Q9이 N일 때, Q7 및 Q8 중 적어도 하나는 또한 N이고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되며, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q7은 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q7은 CH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q8은 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q8은 C-R1이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q9은 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Q9은 CH이다.
본 개시물의 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:
여기서 Ar, R1, Q1; Q2, Q3, Q4, Q5, 및 E는 화학식 I에 대해 위에서 기술된 정의를 가진다.
일부 구현예에서, 화학식 IIA의 화합물은 하기 화학식 IIA-2의 화합물이다:
여기서 R7b, R7c, R1, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, 및 E는 화학식 I에 대해 위에서 기술된 정의를 가진다.
화학식 IIA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각 R7b는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R7c는 H 또는 -CH3이고; Q1, Q3, Q4 및 Q5는 각각 CH이고; Q2는 C-CH3이고, E는 -NHC(O)CH=CH2이다.
본 개시물의 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:
여기서 Ar, R1, Q1, R4, Q3, Q4, Q5 및 E는 화학식 I에 대해 위에서 기술된 정의를 가진다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 다음을 포함한다:
본원에서 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 또는 그의 아속의 언급은 본원에 개시된 확인된 화학식 및 그 화학식의 임의의 아속을 포함하는 것을 의도한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체도 또한 본 개시물에 의해 고려된다. 따라서, 본 개시물은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여 본원에서 개시된 또는 청구된 임의의 화합물의 모든 입체이성질체 및 구조이성질체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물도 또한 본 개시물의 범위 내이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 동위원소 변이체도 또한 본 개시물에 의해 고려된다.
명료함을 위해 별개의 구현예의 맥락에서 본원에 기술된 본 발명의 특정 특징들은 또한 조합하여 단일 구현예에 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 즉, 명백히 양립할 수 없지 않거나 또는 구체적으로 배제되지 않는 한, 각 개별 구현예는 임의의 다른 구현예(들)와 조합가능한 것으로 간주되며, 이러한 조합은 또 다른 구현예로 간주된다. 역으로, 간결함을 위해 단일 구현예의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다. 구현예는 일련의 단계의 일부 또는 더 일반적인 구조의 일부로 기술될 수 있지만, 상기 각 단계는 또한 그 자체가 독립적인 구현예로 간주될 수 있고, 다른 것들과 조합가능하다.
일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 하기 실시예에 예시된 화합물을 포함한다.
FGFR 수용체(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)는 3개의 세포외 면역글로불린 유사(Ig) 도메인, 소수성 막횡단 도메인, 및 키나제 삽입 도메인에 의해 분할된 세포내 티로신 키나제 도메인, 이어서 세포질 c-말단 꼬리를 포함하여 몇 가지 구조적 특징을 공통으로 공유한다(Johnson 등, Adv. Cancer Res. 60:1-40, 1993; 및 Wilkie 등, Curr. Biol. 5:500-507, 1995). FGFR1에서, 키나제 삽입 도메인은 FGFR1의 알파 A1 이소형의 582번 내지 595번 위치에 걸쳐 이어진다. FGFR2에서, 키나제 삽입 도메인은 FGFR2 Ille 이소형의 585번 내지 598번 위치에 걸쳐 이어진다. FGFR3에서, 키나제 삽입 도메인은 FGFR3 Ille 이소형의 576번 내지 589번 위치에 걸쳐 이어진다. FGFR4에서, 키나제 삽입 도메인은 FGFR4 이소형 1의 571번 내지 584번 위치에 걸쳐 이어진다. FGFR의 c-말단 꼬리는 티로신 키나제 도메인의 끝의 뒤를 이어서 시작하여 단백질의 c-말단까지 연장된다. 각 FGFR의 몇 가지 이소형이 확인되었고, 그들의 mRNA의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)의 결과이다(Johnson 등, Mol. Cell. Biol. 11:4627-4634, 1995; 및 Chellaiah 등, J. Biol. Chem. 269:11620-11627, 1994).
이 선택적 스플라이싱의 결과로 얻는 몇몇 수용체 변이체는 상이한 리간드 결합 특이성 및 친화성을 가진다(Zimmer 등, J. Biol. Chem. 268:7899-7903, 1993; Cheon 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989-993, 1994; 및 Miki 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246-250, 1992). FGFR 단백질의 단백질 서열 및 FGFR 단백질을 암호화하는 핵산은 관련 분야에 공지되어 있다. FGFR에 의한 신호전달은 세포 증식, 생존, 이동 및 분화를 포함한 주요 생물학적 과정을 조절한다. FGFR 유전자, FGFR 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 많은 유형의 암과 연관된다. 예를 들어, FGFR의 조절이상은 다수의 메카니즘, 예컨대 FGFR 유전자 과발현, FGFR 유전자 증폭, 활성화 돌연변이(예를 들어, 점 돌연변이 또는 절단(truncation)), 및 FGFR 융합 단백질을 유발하는 염색체 재배열에 의해 발생할 수 있다. FGFR 유전자, FGFR 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 다양한 상이한 FGFR-연관 암의 발달을 초래할 수 있다(또는 부분적으로 야기할 수 있다).
FGFR 융합 단백질은 관련 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Baroy 등, PloS One; 11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016; Ren 등, Int. J. Cancer, 139(4):836-40, 2016; Marchwicka 등, Cell Biosci., 6:7. doi: 10.1186/s13578-016-0075-9, 2016; PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/071419A2; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0366866Al; PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2016/084883Al; PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2016/030509Al; PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2015/150900A2; PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2015/120094A2; Kasaian 등, BMC Cancer., 15:984, 2015; Vakil 등, Neuro-Oncology, 18:Supp. Supplement 3, pp. iii93. Abstract Number: LG-64, 17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, Liverpool, United Kingdom, 2016; Astsaturov 등, Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, Abstract Number: 11504, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Heinrich 등, Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, Abstract Number: 11012, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Hall 등, Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 14, No. 12, Supp.2, Abstract Number: B151, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015; Reuther 등, Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 17, No. 6, pp. 813, Abstract Number: ST02, 2015 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology, Austin, TX; Moeini 등, Clin. Cancer. Res., 22(2):291-300, 2016; Schrock 등, J Thorac. Oneal. pii S1556-0864(18)30674-9, 2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.027; Pekmezci 등, Acta Nurotapho/. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; Lowery 등 Clin Cancer Res. pii: clincanres.0078.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0078; Ryland 등 J Clin Patho/ pii: jclinpath-2018-205195, 2018. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; Ferguson 등 J Neuropatho/Exp Neural 77(6):437-442, 2018. doi: 10.1093/jnen/nly022; Wu 등, BMC Cancer 18(1):343, 2018. doi: 10.1186/s12885-018-4236-6; Shibata 등, Cancer Sci 109(5):1282-1291, 2018. doi: 10.1111/cas.13582; Papdopoulos 등, Br J Cancer, 1117(11):1592-1599, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.330; Hall 등, PLoS One, 11(9):e1062594, 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0162594; Johnson 등, Oncologist, 22(12):1478-1490, 2017. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0242; Yang 등, Am J Hum Genet, 98(5):843-856, 2016. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.017; 미국 특허 출원 공개 번호 2013/009621; Babina and Turner, Nat Rev Cancer 17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Ryland 등, J Clin Patho/., 2018년 5월 14일. pii: jclinpath-2018-205195. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; Kumar 등, Am J Clin Patho/. 143(5):738-748, 2015. doi: 10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA; Grand 등, Genes Chromosomes Cancer40(1):78-83, 2004. doi: 10.1002/gcc.20023; Reeser, 등, J Mo/Diagn, 19(5):682-696, 2017. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006; Basturk, 등, Mod Patho/, 30(12):1760-1772, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.60; Wang, 등, Cancer 123(20):3916-3924, 2017. doi: 10.1002/cncr.30837; Kim, 등, Oncotarget, 8(9):15014-15022, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14788; Busse, 등, Genes Chromosomes Cancer, 56(10):730-749, 2017. doi: 10.1002/gcc.22477; Shi, 등, J Transl Med., 14(1):339, 2016. doi: 10.1186/s12967-016-1075-6을 참조하고, 이 문헌들은 각각 본원에 참고로 포함된다.
FGFR 점 돌연변이는 관련 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, UniParc entry UPI00000534B8; UniParc entry UPI000000lCOF; UniParc entry UPI000002A99A; UniParc entry UPI000012A72A; UniParc entry UPI000059D1C2; UniParc entry UPI000002A9AC; Uniparc entry UPI000012A72C; Uniparc entry UPI000012A72D; Uniparc entry UPI000013EOB8; Uniparc entry UPI0001CE06A3; Gen bank entry BAD92868.l; Ang 등, Diagn. Mo/. Patho/. Feb 24, 2014; 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0008347; Gallo 등, Cytokine Growth Factor Rev. 26:425-449, 2015; Davies 등, J. Cancer Res. 65:7591, 2005; Kelleher 등, Carcinogenesis 34:2198, 2013; Cazier 등, Nat. Commun. 5:3756, 2014; Liu 등, Genet. Mo/. Res. 13:1109, 2014; Trudel 등, Blood 107:4039, 2006; Gallo 등, Cytokine Growth Factor Rev. 26:425, 2015; Liao 등, Cancer Res. 73:5195-5205, 2013; Martincorena 등, Science 348:880 (2015); 미국 특허 출원 공개 번호 US2016/0235744Al; 미국 특허 번호 9254288B2; 미국 특허 번호 9267176B2; 미국 특허 출원 공개 번호 S2016/0215350Al; 유럽 특허 출원 공개 번호 EP3023101Al; PCT 특허 출원 공개 번호 WO2016105503Al; Rivera 등, Acta. Neuropatho/.,131(6):847-63, 2016; Lo Iacono 등, Oncotarget., 7(12):14394-404, 2016; Deeken 등, Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. Abstract Number: el 7520, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Sullivan 등, Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. Abstract Number: 11596, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Nguyen 등, Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 14, No. 12, Supp.2, Abstract Number: C199, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015; Li 등, Hum. Patho/., 55:143-50, 2016; 유럽 특허 번호 EP2203449B1; Yoza 등, Genes Cells., (10):1049-1058, 2016; 미국 특허 번호 9,254,288B2; 유럽 특허 출원 공개 번호 3023101Al; PCT 출원 공개 번호 WO 2015/099127Al; 유럽 특허 번호 EP2203449Bl; Yoza 등, Genes Cells., (10):1049-1058, 2016; Bunney 등, EbioMedicine, 2(3):194-204, 2015; Byron 등, Neop/asia, 15(8):975-88, 2013; 유럽 특허 출원 공개 번호 EP3023101Al; PCT 출원 공개 번호 WO 2015/099127Al; Thussbas 등, J. Clin. Oneal., 24(23):3747-55, 2006; Chell 등, Oncogene, 32(25):3059-70, 2013; Tanizaki 등, Cancer Res. 75(15):3149-3146 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3771; Yang 등, EBioMedicine pii S2352-3964(18)30218-4. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.06.011; Jakobsen, 등 Oncotarget 9(40):26195-26208, 2018. doi: 10.18632/oncotarget.25490; Stone, 등 Acta Neuropatho/ 135(1):115-129, 2017. doi: 10.1007/s00401-017-1773-z; Pekmezci 등, Acta Nurotaphol. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; De Mattos-Arruda 등, Oncotarget 9(29):20617-20630, 2018. doi:10.18632/oncotarget.25041; Oliveira 등, J Exp Clin Cancer Res 37(1):84, 2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y; Cha 등, Mo/Oneal 12(7):993-1003, 2018. doi: 10.1002/1878-0261.12194; Ikeda 등, Oncologist, 23(5):586-593, 2018. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0479; Pelaez-Garda 등, PLoS One, 8(5):e63695, 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0063695; Shimada 등, Oncotarget, 8(55):93567-93579, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.20510; Welander 등, World J Surg, 42(2):482-489, 2018. doi: 10.1007/s00268-0l 7-4320-0; Chandrani 등, Ann Oneal, 28(3):597-603, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdw636; Dalin 등, Nat Commun, 8(1):1197, 2017. doi: 10.1038/s41467-017-01178-z; Taurin 등, Intl Gyneco/Cancer, 28(1):152-160, 2018. doi: 10.1097/IGC.0000000000001129; Haugh 등, J Invest Dermatol 138(2):384-393, 2018. doi: 10.1016/j.jid.2017.08.022; Babina and Turner, Nat Rev Cancer 17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Greenman 등, Nature 446(7132):153-158, 2007. doi: 10.1038/nature05610; Helsten 등, Clin Cancer Res, 22(1):259-267, 2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212; Kim 등, BMC Urol, 18:68, 2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-1; Goyal 등, Cancer Discov, 7(3):252-263, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000; Premov 등, Oncogene, 36(22):3168-3177, 2017. doi: 10.1038/onc.2016.464; Geelvink 등, Int J Mo/Sci. 19(9): pii:E2548, 2018. doi: 10.3390/ijms19092548; Lee 등, Exp Ther Med. 16(2):1343-1349, 2018. doi: 10.3892/etm.2018.6323; Kas 등, Cancer Res, 78(19):5668-5679, 2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0757; Chesi 등, Blood, 97(3):729-736, 2001. PMID: 11157491. Ge, 등, Am J Cancer Res. 7(7):1540-1553, 2017. PMID: 28744403; Jiao 등, Nat Genet, 45(12):1470-1473, 2013. doi: 10.1038/ng.2813; Jusakul 등, Cancer Discov. 7(10):1116-1135, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0368; Guyard 등, Respir Res., 18(1):120, 2018. doi: 10.1186/s12931-017-0605-y; Paik 등, Clin Cancer Res., 23(18):5366-5373, 2017. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0645; Roy 등, Mod Patho/., 30(8):1133-1143, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.33; Chakrabarty 등, Br J Cancer, 117(1):136-143, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.148; Hoang 등, Sci Transl Med., 5(197):197ra102. doi: 10.1126/scitranslmed.3006200; Kim 등, Ann Oneal., 28(6):1250-1259. doi: 10.1093/annonc/mdx098을 참조하고, 이 문헌들은 각각 본원에 참고로 포함된다.
본 개시물의 화합물은 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 억제제로 치료할 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 믿는다. 예를 들어, 본 개시물의 화합물은 FGFR-연관 질환 및 장애, 예를 들어 증식성 장애 예컨대 혈액암 및 고형 종양을 포함한 암, 및 혈관신생 관련 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 개시물의 화합물은 또한 예를 들어 발달 장애를 포함하여 FGFR, 예를 들어 FGFR3의 상염색체 우성 돌연변이로부터 발생하는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 개시물의 화합물로 치료될 발달 장애는 연골저형성증(Hch), 발달 지연 및 흑색가시세포증을 동반한 중증 연골무형성증(SADDAN), 및 치사성 이형성증(TD)을 포함하여 연골무형성증(Ach) 및 관련 연골이형성증 증후군을 포함한다.
FGFR-연관 질환 및 장애의 비제한적 예는 흑색가시세포증, 연골무형성증, 에이퍼트 증후군, 베어-스티븐슨 증후군(BSS), 굴지증, 고신장, 난청 증후군(CATSHL) 증후군, 구순구개열, 선천성 심장병(예를 들어, 생식기 모호증과 연관됨), 두개골유합증, 크루존 증후군, 손발가락결손증, 뇌두개피부지방종증, 하츠필드 증후군, 연골저형성증, 저성선자극호르몬 성선저하증(예를 들어, 후각상실증을 동반하거나 동반하지 않는 저성선자극호르몬 성선저하증 2, 칼만 증후군), 보통비늘증 및/또는 아토피성 피부염, 잭슨-바이스 증후군, 치명적 폐 선방 이형성증, 소안구증, 무엔케(Muenke) 관상 두개골유합증, 골파임 이형성증, 파이퍼(Pfeiffer) 증후군, 지루성 각화증, 합지증, 치사성 이형성증(예를 들어, 유형 I 또는 유형 II), 삼각머리증 1(또한 전두 두개골유합증이라고도 부름) 및 종양-유도 골연화증을 포함한다. FGFR1 연관 질환 및 장애의 비제한적 예는 선천성 심장병(예를 들어, 생식기 모호증과 연관됨), 두개골유합증, 뇌두개피부지방종증, 하츠필드 증후군, 저성선자극호르몬 성선저하증(예를 들어, 후각상실증을 동반하거나 동반하지 않는 저성선자극호르몬 성선저하증 2, 칼만 증후군), 보통비늘증 및/또는 아토피성 피부염, 잭슨-바이스 증후군, 골파임 이형성증, 파이퍼 증후군, 삼각머리증 1(또한 전두 두개골유합증이라고도 부름) 및 종양-유도 골연화증을 포함한다.
FGFR2-연관 질환 및 장애의 비제한적 예는 에이퍼트 증후군, 베어-스티븐슨 증후군(BSS), 크루존 증후군, 손발가락결손증, 잭슨-바이스 증후군, 치명적 폐 선방 이형성증, 파이퍼 증후군 및 합지증을 포함한다. FGFR3-연관 질환 및 장애의 비제한적 예는 흑색가시세포증, 연골무형성증, 굴지증, 고신장 및 난청 증후군(CATSHL) 증후군, 구순구개열, 두개골유합증, 연골저형성증, 소안구증, 무엔케 관상 두개골유합증, 지루성 각화증, 및 치사성 이형성증(예를 들어, 유형 I 또는 유형 II)을 포함한다.
또한 See UniParc entry UPI00000534B8; UniParc entry UPI000000lCOF;Uni Pare entry UPI000002A99A;UniParc entry UPI000012A72A;Yong-Xing 등, Hum. Mol. Genet. 9(13):2001-2008, 2000; Eeva-Maria Laitinen 등, PLoS One 7(6):e39450, 2012; Hart 등, Oncogene 19(29):3309-3320, 2000; Shiang 등, Cell 76:335-342, 1994; Rosseau 등, Nature 371:252-254, 1994; Tavormina 등, Nature Genet. 9:321-328, 1995; Bellus 등, Nature Genet. 10:357-359, 1995; Muenke 등, Nature Genet. 8:269-274, 1994; Rutland 등, Nature Genet. 9:173-176, 1995; Reardon 등, Nature Genet. 8:98-103, 1994; Wilkie 등, Nature Genet. 9:165-172, 1995; Jabs 등, Nature Genet. 8:275-279, 1994; 일본 특허 번호 JP05868992B2; Ye 등, Plast. Reconstr. Surg., 137(3):952-61, 2016; 미국 특허 번호 9447098B2; Bellus 등, Am. J. Med. Genet. 85(1):53-65, 1999; PCT 특허 출원 공개 번호 WO2016139227Al; 호주 특허 출원 공개 번호 AU2014362227Al; 중국 특허 번호 CN102741256B; Ohishi 등, Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/aj mg.a.37992, 2016; Nagahara 등, Clin. Pediatr. Endocrinol., 25(3): 103-106, 2016; Hibberd 등, Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37862, 2016; Dias 등, Exp. Mol. Pathol., 101(1):116-23, 2016; Lin 등, Mol. Med. Rep., 14(3):1941-6, 2016; Barnett 등, Hum. Mutat., 37(9):955-63, 2016; Krstevska-Konstantinova 등, Med. Arch., 70(2):148-50, 2016; Kuentz 등, Br. J. Dermatol., doi: 10.1111/bjd.14681, 2016; Ron 등, Am. J. Case Rep., 15;17:254-8, 2016; Fernandes 등, Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1532-7, 2016; Lindy 등, Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1573-9, 2016; Bennett 등, Am. J. Hum. Genet., 98(3):579-87, 2016; lchiyama 등, J. Eur. Acad. Dermatol. Venereal., 30(3):442-5, 2016; Zhao 등, Int. J. Clin. Exp. Med., 8(10):19241-9, 2015; Hasegawa 등, Am. J. Med. Genet. A., 170A(5):1370-2, 2016; Legeai-Mallet, Endocr. Dev., 30:98-105, 2016; Takagi, Am. J. Med. Genet. A., 167A(ll):2851-4, 2015; Goncalves, Fertil. Steril., 104(5):1261-7.el, 2015; Miller 등, Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. AbstractNumber: e22500, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Sarabipour 등, J. Mol. Biol., 428(20):3903-3910, 2016; Escobar 등, Am. J. Med. Genet. A., 170(7):1908-11, 2016; Mazen 등, Sex Dev., 10(1):16-22, 2016; Taylan 등, J Allergy Clin lmmunol, 136(2):507-9, 2015. doi: 10.1016/j.jaci.2015.02.010; Kant 등, EuroJourn Endocrinol, 172(6):763-770, 2015. doi: 10.1530/EJE-14-0945; Gonzalez-Del Angel 등, Am J med Genet A, 176(1):161-166, 2018. doi: 10.1002/ajmg.a.38526; Lei and Deng, Int J Biol Sci 13(9):1163:1171, 2017. doi: 10.7150/ijbs.20792; Lajeunie 등, Eur J Hum Genet, 14(3):289-298, 2006. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201558; Karadimas 등, Prenat Diagn, 26(3):258-261, 2006. doi: 10.1002/pd.1392; lbrahimi 등, Hum Mo/Genet 13(19):2313-2324, 2004. doi: 10.1093/hmg/ddh235; Trarbach 등, J Clin Endocrinol Metab., 91(10):4006-4012, 2006. doi: 10.1210/jc.2005-2793; Dode 등, Nat Genet, 33(4):463-465, 2003. doi: 10.1038/ng1122를 참조하고, 이 문헌들은 각각 본원에 참고로 포함된다.
용어 "혈관신생-관련 장애"는 그 질환이 없는 대상체로부터의 유사한 조직과 비교하여 대상체 또는 환자의 조직에서 증가된 혈관 수 또는 크기를 부분적으로 특징으로 하는 질환을 의미한다. 혈관신생-관련 장애의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 암(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 전형적인 암, 예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간종, 육종 및 림프종), 삼출성 황반변성, 증식성 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막병증, 미숙아 망막병증, 신생혈관 녹내장, 홍채염 루베오시스, 각막 신생혈관, 섬모체염, 낫적혈구 망막병증 및 익상편.
본 개시물의 화합물은 야생형 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4를 억제한다. 다른 측면에서, 본 개시물의 화합물은 돌연변이된 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4를 억제한다. 다른 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR 키나제 억제제 돌연변이를 포함하는 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4를 억제한다.
본원에 기술된 임의의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 암(예를 들어, FGFR-연관 암)은 혈액암이다. 본원에 기술된 임의의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 암(예를 들어, FGFR-연관 암)은 고형 종양이다. 본원에 기술된 임의의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 암(예를 들어, FGFR-연관 암)은 폐암(예를 들어, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평세포암종, 폐 선암종, 대세포암종, 중피종, 폐 신경내분비암종, 흡연 연관 폐암), 전립선암, 결장직장암(예를 들어, 직장 선암종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁내막모양 자궁내막암, 자궁내막 선암종), 유방암(예를 들어, 호르몬 수용체 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유방의 신경내분비암종), 피부암(예를 들어, 흑색종, 피부편평세포암종, 기저세포암종, 거대편평세포암종), 담낭암, 지방육종(예를 들어, 탈분화 지방육종, 점액성 지방육종), 갈색세포종, 근상피암종, 요로상피암종, 정모세포성 정상피종, 위암, 두경부암(예를 들어, 두경부(편평)암종, 두경부 선양 낭포성 선암종), 뇌암(예를 들어, 신경교세포 종양, 신경아교종, 신경모세포종, 교모세포종, 모양세포형 성상세포종, 로제트 형성 신경교세포 종양, 배엽부전성 신경상피 종양, 역형성 성상세포종, 수모세포종, 신경절교종, 핍지교세포종), 악성 말초 신경초 종양, 육종(예를 들어, 연조직육종(예를 들어, 평활근육종), 골육종), 식도암 (예를 들어, 식도 선암종), 림프종, 방광암(예를 들어, 방광 요로상피(이행 세포)암종), 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 편평세포암종, 자궁경부 선암종), 나팔관암(예를 들어, 나팔관암종), 난소암(예를 들어, 장액성 난소암, 점액성 난소암종), 담관암종, 선양 낭포성 암종, 췌장암(예를 들어, 췌장 외분비암종, 췌장 관 선암종, 췌장암 상피내 신생물), 타액선암(예를 들어, 다형 타액선 선암종, 타액 선양 낭포성 암), 구강암(예를 들어, 구강편평세포암종), 자궁암, 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer)(예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양, 골수종(예를 들어, 다발성 골수종), 림프상피종, 항문암(예를 들어, 항문편평세포암종), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 신세포암종, 흉선암, 위식도 접합부 선암종, 고환암, 횡문근육종(예를 들어, 폐포 횡문근육종, 배아 횡문근육종), 신장 유두암종, 간암(예를 들어, 간세포암종, 간내 담관암종), 카르시노이드, 골수증식성 장애(또한 골수증식성 신생물(MPN)이라고도 부름); 예를 들어, 8pll 골수증식성 증후군(EMS, 또한 줄기세포 백혈병/림프종이라고도 부름), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML)), 림프종(예를 들어, T-세포 림프종, T-림프모구성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), B-세포 림프종), 골수성 및 림프구성 신생물, 만성 호중구성 백혈병, 인산뇨성 간엽성 종양, 갑상선암(예를 들어, 역형성 갑상선암종) 또는 담관암이다.
본원에 기술된 임의의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 암(예를 들어, FGFR-연관 암)은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 청소년 암, 부신피질암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 원발성 불명 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 피부 혈관육종, 담관암, 관상피내암종, 배아종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 후각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외담관암, 눈암, 나팔관암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 임신 융모성 질환, 신경아교종, 털 세포 종양, 털 세포 백혈병, 두경부암, 흉부 신생물, 두경부 신생물, CNS 종양, 원발성 CNS 종양, 심장암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골암종, 흑색종, 메르켈 세포암종, 중피종, 전이성 편평 목암, 중간선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 폐 신생물, 폐암, 폐 신생물, 호흡기 신생물, 기관지암종, 기관지 신생물, 구암, 구강암, 입술암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체암, 형질세포 신생물, 흉막폐모세포종, 임신 연관 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 결장암, 결장 신생물, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 스피츠(Spitz) 종양, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포암종, 편평 목 암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 목암, 흉선종 및 흉선암종, 갑상선암, 신 골반 및 요관의 이행 세포암, 원발성 불명 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암, 및 윌름스 종양의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 혈액암(예를 들어, FGFR 연관 암인 혈액암)은 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병(또한 호지킨 림프종이라고도 부름) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 소아 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD) 및 다발성 골수종(MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈액암의 추가 예는 골수증식성 장애(MPD) 예컨대 진성적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판감소증(ET) 및 특발성 원발성 골수섬유증(IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈액암(예를 들어, FGFR-연관 암인 혈액암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 구현예에서, 암(예를 들어, FGFR-연관 암)은 고형 종양이다. 고형 종양(예를 들어, FGFR-연관 암인 고형 종양)의 예는 예를 들어 폐암(예를 들어, 폐 선암종, 비소세포 폐암종, 편평세포 폐암), 방광암, 결장직장암, 뇌암, 고환암, 담관암 자궁경부암, 전립선암 및 스파마토시틱(sparmatocytic) 정상피종을 포함한다. 예를 들어, Turner and Grose, Nat. Cancer, 10(2):116-129, 2010을 참조한다.
일부 구현예에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 담관암종, 두경부암, 폐암, 다발성 골수종, 횡문근육종, 요도암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 폐암, 유방암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, FGFR1-연관 암은 폐암, 유방암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 유방암, 자궁암, 담관암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, FGFR2-연관 암은 유방암, 자궁암, 담관암종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 폐암, 방광암, 요도암, 다발성 골수종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, FGFR3-연관 암은 폐암, 방광암, 요도암, 다발성 골수종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 폐암, 횡문근육종 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, FGFR4-연관 암은 폐암, 횡문근육종 및 유방암으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR1의 증폭 또는 과발현과 연관된 암, 예를 들어 유방암 또는 유방암종(예를 들어, 호르몬 수용체-양성 유방암, 관상피내암종(유방)), 췌장관 선암종, 췌장 외분비암종, 흡연 연관 폐암, 소세포 폐암, 폐 선암종, 비소세포 폐암, 편평세포 폐암 또는 폐암종, 전립선암 또는 전립선암종, 난소암, 나팔관암종, 방광암, 횡문근육종, 두경부암종(예를 들어, 두경부 편평세포암종), 식도암(예를 들어, 식도 편평세포암종), 육종(예를 들어, 골육종), 간세포암종, 신세포암종, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 전립선암, 침샘 종양, 다형성 교모세포종, 방광암, 요로상피암종, 원발성 불명 암종, 편평 비폐 종양, 위암, 위식도 접합부암종, 선양 낭포성암종, 항문 편평세포암종, 구강 편평세포암종, 담관암종, 혈관내피종, 평활근육종, 흑색종, 신경내분비암종, 편평세포암종, 자궁 암육종을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR2의 증폭과 연관된 암, 예를 들어 위암, 위식도 접합부 선암종, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장암, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 요로상피암, 방광 선암종, 원발성 불명 암종, 담관암종, 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 식도 선암종, 담낭암종, 난소암, 나팔관암종, 췌장 외분비암종, 육종, 편평세포암종을 치료하는 데 유용하다. 일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR2의 과발현과 연관된 암, 예를 들어 점액질 지방암종, 직장암, 신세포암종, 유방암을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR3 활성의 상향조절과 연관된 암, 예를 들어 결장직장암, 간세포암종, 췌장 외분비암종을 치료하는 데 유용하다. 일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR3 활성의 과발현과 연관된 암, 예를 들어 다발성 골수종, 갑상선암종을 치료하는 데 유용하다. 일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR3의 활성 증폭과 연관된 암, 예를 들어 방광암 및 타액 선양 낭포성 암, 요로상피암, 유방암, 카르시노이드, 원발성 불명 암종, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 담낭암종, 위암, 위식도 접합부 선암종, 신경아교종, 중피종, 비소세포 폐암종, 소세포 폐암, 난소암, 나팔관암종, 췌장 외분비암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR4의 증폭과 연관된 암, 예를 들어 횡문근육종, 전립선암 또는 전립선암종, 유방암, 요로상피암, 카르시노이드, 원발성 불명 암종, 식도 선암종, 두경부암종, 간세포암종, 비소세포 폐암종, 난소암, 나팔관암종, 복막암종, 신세포암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR4 활성의 상향조절과 연관된 암, 예를 들어 결장직장암, 간세포암종, 부신암종, 유방암을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR4 활성의 과발현과 연관된 암, 예를 들어 췌장 상피내 신생물 및 췌장관 선암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR 키나제가 아닌 또 다른 키나제보다 FGFR 키나제에 대해 더 선택적이다. 예를 들어, 본 개시물의 화합물은 FGFR 키나제가 아닌 또 다른 키나제보다 FGFR 키나제에 대해 적어도 3배 더 선택적이다. 일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 FGFR 키나제가 아닌 또 다른 키나제보다 FGFR 키나제에 대해 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 적어도 1000배 더 선택적이다. FGFR 키나제가 아닌 키나제는 예를 들어 KDR 키나제 및 Aurora B 키나제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계(CNS) 침투를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 FGFR 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 치료적 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, 암(예를 들어, FGFR-연관 암 예컨대 FGFR-연관 뇌 또는 CNS 암)이 있는 대상체의 치료는 대상체에게 화합물의 투여(예를 들어, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, FGFR-연관 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양.
일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 높은 GI 흡수, 낮은 청소율 및 낮은 약물-약물 상호작용 잠재력 중 하나 이상을 나타낸다.
일부 측면에서, 본 개시물의 화합물은 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시물의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)로 진단된(또는 갖는 것으로 확인된) 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시물의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)를 갖는 것으로 확인된(또는 진단된) 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관 승인, 예를 들어 FDA 승인 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기술된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)를 갖는 것으로 확인된 또는 진단된 대상체. 일부 구현예에서, 시험 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구현예에서, FGFR-연관 질환 또는 장애는 FGFR-연관 암이다. 예를 들어, FGFR-연관 암은 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한 (a) 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FGFR-연관 질환 또는 장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 본 개시물의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 구현예는 대상체에게 추가 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시물의 제2 화합물, 또는 면역요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 이전에 치료받았거나, 또는 또 다른 치료로 이전에 치료받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관 승인, 예를 들어 FDA 승인 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기술된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 FGFR-연관 질환 또는 장애를 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다.
또한, (a) 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 FGFR-연관 암을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 본 개시물의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 구현예는 대상체에게 추가 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시물의 제2 화합물 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 이전에 치료받았거나 또는 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관 승인, 예를 들어 FDA 승인 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기술된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 FGFR-연관 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 구현예에서, 암은 FGFR 연관 암이다. 예를 들어, FGFR-연관 암은 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 FGFR 연관 암이다. 예를 들어, FGFR-연관 암은 하나 이상의 FGFR 활성화 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한 대상체가 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는지를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 치료적 유효량의 본 개시물의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는(예를 들어, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하는) 단계를 포함하는 대상체 치료 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 구현예는 대상체에게 추가 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시물의 제2 화합물 또는 면역요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 이전에 치료받았거나 또는 또 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)를 갖는 것으로 의심되는 대상체, FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 FGFR-연관 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-연관 암)를 발달시킬 위험이 높은 대상체이다. 일부 구현예에서, 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH(break apart FISH) 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 규제 기관 승인 검정, 예를 들어 FDA 승인 키트이다. 일부 구현예에서, 검정은 액체 생검이다. 이들 방법에 사용될 수 있는 추가의 비제한적 검정이 본원에서 기술된다. 추가의 검정도 또한 관련 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
또한 본원에서는 대상체에 대한 치료를 선택하는 방법도 제공되고, 여기서 이 방법은 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하여 대상체가 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상(예를 들어, 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 결정하는 단계, 및 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 FGFR 유전자, FGFR 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 것으로 결정된 대상체를 FGFR-연관 암을 가지는 것으로 확인하거나 또는 진단하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 선택된 치료를 FGFR-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 선택된 치료는 본 개시물의 화합물의 치료적 유효량을 FGFR-연관 암을 갖는 것으로 확인된 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용하는 검정. 일부 구현예에서, 검정은 규제 기관 승인, 예를 들어 FDA 승인 키트이다. 일부 구현예에서, 검정은 액체 생검이다.
또한 본원에는 (a) 1회 이상(예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상 또는 10회 이상) 용량의 제1 FGFR 키나제 억제제를 FGFR-연관 암(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 유형의 FGFR-연관 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단된(예를 들어, 본원에 기술된 또는 관련 분야에 공지된 임의의 전형적인 방법을 사용하여 FGFR-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단된) 대상체에게 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후에, 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플)에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계; (c) 치료적 유효량의 제2 FGFR 억제제 또는 본 개시물의 화합물을 단일요법으로서 또는 추가 요법 또는 치료제와 함께 순환 종양 DNA의 참조 수준(예를 들어, 본원에 기술된 순환 종양 DNA의 임의의 참조 수준)과 비교하여 대략 동일한 또는 상승된 수준의 순환 종양 DNA를 가지는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 FGFR-연관 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 단계 (a) 전에 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이들 방법의 일부 구현예는 단계 (a) 이전에 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서의 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 문턱 수준(예를 들어, 유사한 FGFR-연관 암을 가지고 유사한 병기의 FGFR-연관 암을 가지지만 비효과적 치료 또는 위약을 받거나 또는 아직 치료적 치료를 받지 않은 대상체들의 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준, 또는 유사한 FGFR-연관 암을 가지고 유사한 병기의 FGFR-연관 암을 가지지만 비효과적 치료 또는 위약을 받거나, 또는 아직 치료적 치료를 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 이들 방법의 일부 예에서, 제1 FGFR 억제제는 ARQ-087, ASP5878, AZD4547, B-701, BAY 1179470, BAY1187982, BGJ398, 브리바닙, Debio-1347, 도비티닙, E7090, 에르다피티닙, FPA144, HMPL-453, INCB054828, 렌바티닙, 루시타닙, LY3076226, MAX-40279, 닌테다닙, 오란티닙, 페미가티닙, 포나티닙, PRN1371, 로가라티닙, 술파티닙, TAS-120 또는 RLY-4008이다.
본 개시물의 화합물은 또한 추가 요법 또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 추가 요법 또는 치료제는 방사선 요법, 화학요법제(예를 들어, 본원에 기술된 또는 관련 분야에 공지된 임의의 전형적인 화학요법제), 관문 억제제(예를 들어, 본원에 기술된 또는 관련 분야에 공지된 임의의 전형적인 관문 억제제), 수술(예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제), 및 하나 이상의 다른 키나제 억제제(예를 들어, 본원에 기술된 또는 관련 분야에 공지된 임의의 키나제 억제제) 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시물의 화합물은 또한 암 치료에 대한 보조제로서 유용할 수 있고, 즉 이들은 하나 이상의 추가 요법 또는 치료제, 예를 들어 동일한 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 추가 치료제 또는 추가 요법의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체는 일정 기간 동안 본 개시물의 화합물의 1회 이상의 용량을 투여받은 후, 종양의 적어도 부분 절제를 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물의 1회 이상의 용량을 사용한 치료는 종양의 적어도 부분 절제 전에 종양의 크기(예를 들어, 종양 부하)를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 표준 요법(예를 들어, 화학요법제 예컨대 제1 FGFR 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법, 방사선, 또는 백금 기반 작용제(예를 들어, 시스플라틴) 투여)에 불응성 또는 불내성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전 요법(예를 들어, 화학요법제, 예컨대 제1 FGFR 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법, 방사선, 또는 백금 기반 작용제(예를 들어, 시스플라틴) 투여)에 불응성 또는 불내성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 가진다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 하나 이상의 추가 요법 또는 치료제(예를 들어, 화학요법제)로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제의 치료적 유효량과 조합하여 투여된다.
추가 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 다른 FGFR-표적화 치료제(즉, 제1 또는 제2 FGFR 키나제 억제제), 다른 키나제 억제제(예를 들어, 수용체 티로신 키나제 표적화 치료제(예를 들어, Trk 억제제 또는 EGFR 억제제)), 신호 전달 경로 억제제, 관문 억제제, 세포자멸사 경로 조절제(예를 들어, 오바타클락스); 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 면역요법을 포함한 면역-표적화 작용제, 및 방사선요법.
또한 본원에는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 본 개시물의 화합물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 임의로, 질환 또는 장애의 치료를 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애 치료 방법이 제공되고, 여기서 본 개시물의 화합물 및 추가 치료제의 양은 함께 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물 및 추가 치료제는 별개의 투여량으로 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물 및 추가 치료제는 별개의 투여량으로 순차적으로 임의의 순서로, 공동으로 치료적 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물 및 추가 치료제는 조합된 투여량으로 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 FGFR-연관 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 대상체는 제약 조성물의 투여 전에 본 개시물의 화합물의 1회 이상의 용량을 투여받는다.
일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 7일 (예를 들어, 적어도 또는 약 8일, 적어도 또는 약 9일, 적어도 또는 약 10일, 적어도 또는 약 11일, 적어도 또는 약 12일, 적어도 또는 약 13일, 적어도 또는 약 14일, 적어도 또는 약 15일, 적어도 또는 약 16일, 적어도 또는 약 17일, 적어도 또는 약 18일, 적어도 또는 약 19일, 적어도 또는 약 20일, 적어도 또는 약 21일, 적어도 또는 약 22일, 적어도 또는 약 23일, 적어도 또는 약 24일, 적어도 또는 약 25일, 적어도 또는 약 26일, 적어도 또는 약 27일, 적어도 또는 약 28일, 적어도 또는 약 29일, 또는 적어도 또는 약 30일)이다.
일부 구현예에서, 치료 기간은 적어도 21일 (예를 들어, 적어도 또는 약 22일, 적어도 또는 약 23일, 적어도 또는 약 24일, 적어도 또는 약 25일, 적어도 또는 약 26일, 적어도 또는 약 27일, 적어도 또는 약 28일, 적어도 또는 약 29일, 적어도 또는 약 30일, 적어도 또는 약 31일, 적어도 또는 약 32일, 적어도 또는 약 33일, 적어도 또는 약 34일, 적어도 또는 약 35일, 적어도 또는 약 36일, 적어도 또는 약 37일, 적어도 또는 약 38일, 적어도 또는 약 39일, 적어도 또는 약 40일)이다.
또한 본원에서는 활성 성분으로서 본 개시물의 화합물을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에서 제공된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 대표적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기 형태의 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제 역할을 할 때, 그것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 향낭, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로 제제화된다.
본 개시물의 화합물을 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg(1g), 더 통상적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 대상체를 위한 물리적으로 개별적인 단위체를 지칭하며, 각 단위체는 적합한 제약학적 부형제와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하기 위한 미리 결정된 양의 활성 물질(즉, 본 개시물의 화합물)을 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분, 즉 본 개시물의 화합물을 함유한다. 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며, 일반적으로 제약학적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 담당의에 의해 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함하여 관련 상황에 따라 결정될 것이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 구현예에서, 이러한 투여는 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 투여일 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 우월한 이익을 제공하기 위해 FGFR 돌연변이(점 돌연변이 또는 다양한 융합)를 갖는 환자에서 뿐만 아니라 이들 돌연변이가 발생할 가능성이 있는 상황에서(예컨대, 에르다피티닙 및/또는 인피그라티닙(BGJ398), 페미가티닙 또는 TAS-120 요법에서) 요법에 사용될 수 있고, 환자에서 많은 활성화 및 내성 돌연변이가 재발하는 경우, 그것이 특히 유리할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 이들 돌연변이를 가지는 환자에서 치료적 개입으로서 범-FGFR 억제제와 조합하여 또는 단독요법으로서 사용될 수 있고, 여기서는 게놈 시험이 본 개시물의 화합물이 활성인 돌연변이를 지원한다.
몇몇 구현예에서, 암 치료 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 암 치료 방법은 본 개시물의 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 이 방법은 대상체로부터의 샘플에 FGFR 돌연변이체 폴리펩티드 또는 FGFR 돌연변이체 폴리뉴클레오티드의 존재의 결정에 반응하여 대상체에게 유효량의 본 개시물의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 이렇게 해서 이것은 대상체에서 암을 치료할 수 있다. 몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체는 본원에 개시된 것 중 하나 및/또는 활성화 돌연변이체(점 돌연변이 또는 FGFR 융합을 포함함)이다.
몇몇 구현예에서, 암을 치료하는 방법은 하나 이상의 본 개시물의 화합물을 암을 가진 것으로 의심되거나 또는 암을 가질 위험이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시물의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 이것은 대상체의 키나제의 진단 또는 분석(키나제가 야생형인지 돌연변이체인지 여부를 포함함)과 함께 또는 그러한 진단 또는 분석 없이 수행될 수 있다.
몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체는 암에서 염색체 전좌에 의해 야기될 수 있는 융합이다. 이들 전좌는 그 밖에는 정상인 유전자의 과발현 또는 성장 인자 독립적 활성화 또는 두 유전자의 일부가 함께 융합된 키메라 유전자의 생성을 통해 발암 효과를 발휘하는 융합 단백질을 유발할 수 있다. FGFR 유전자와 다른 유전자 또는 유전자의 일부의 융합이 FGFR2 및 FGFR3에서 가장 흔하게 발견되었다. FGFR3에 대해 보고된 가장 흔한 융합 파트너는 TACC3(Transforming Acidic Coiled-Coil Containing Protein)이다.
몇몇 구현예에서, FGFR의 돌연변이는 다클론성이다. 따라서 FGFR 또는 FGFR 융합에 의해 유도된 암이 전이될 때, 개별 전이들이 FGFR 키나제 도메인에서 별개의 돌연변이 패턴을 가질 수 있다. 예를 들어, 별개의 간 전이가 있는 환자는 전이의 하위집합에서 게이트키퍼 돌연변이를 가질 수 있지만, 치료 또는 생검 시에 그들 모두에서 반드시 그런 것은 아니다. 원발성 종양으로부터의 파운딩(founding) 돌연변이, 즉, FGFR 융합의 존재는 모든 환자에서 남아 있을 가능성이 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법 중 임의의 하나 이상에 의해 표적화되는 것은 파운딩 돌연변이이다. 몇몇 구현예에서는, 파운딩 돌연변이 및 다른 돌연변이 둘 모두가 본원에서 제공되는 방법 중 임의의 하나 이상에 의해 표적화된다. 몇몇 구현예에서는, 나중의 돌연변이만 본원에서 제공되는 방법 중 하나 이상에 의해 표적화된다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공되는 임의의 방법 중의 방법은 본 개시물의 화합물을 전이된 대상체에서 종양을 치료하기에 적당한 양으로 투여하는 것일 수 있고, 여기서 치료되는 종양은 원발성 종양이다. 몇몇 구현예에서, 본원에서 제공되는 임의의 방법은 적당한 양의 본 개시물의 화합물을 사용하여 대상체에서 종양의 하위집합을 치료할 수 있다. 예를 들어, 하위집합은 파운딩 돌연변이가 있는 종양(원발성 종양(들))을 포함할 수 있거나 또는 이에 집중할 수 있다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 요법은 모든 종양을 치료하기 위한 본 개시물의 양을 겨냥하거나 또는 포함하는 것이 아니라, 단지 종양의 하위집합(예를 들어, 파운딩 돌연변이를 갖는 원발성 종양)만을 치료하기 위한 본 개시물의 양을 겨냥하거나 또는 포함하는 것을 필요로 한다. 몇몇 구현예에서, 치료되는 종양은 원발성 종양이 아니고, 원발성 종양에서 발견되지 않는 검출가능한 내성 또는 활성화 돌연변이를 갖는 전이일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 방법은 본 개시물을 전이된 대상체에서 종양을 치료하기에 적당한 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료되는 종양은 원발성 종양이 아니며, 여기서 치료되는 종양은 원발성 종양에서 발견되지 않는 검출가능한 내성 또는 활성화 돌연변이를 갖는 전이이다.
몇몇 구현예에서, 화합물은 알로스테릭 돌연변이를 포함하는 FGFR의 다른 유형의 돌연변이, 예컨대 FGFR3 S249C를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 암 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에 FGFR 활성화 돌연변이 존재의 결정에 반응하여 대상체에게 유효량의 본 개시물의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함하고, 여기서 FGFR 활성화 돌연변이는 비융합된 암의 드라이버(driver)이다. 몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물의 유효량은 예를 들어 하나 이상의 증상을 감소시킴으로써 대상체에게 얼마간의 치료를 제공하기에 적당한 수준으로 FGFR 돌연변이체의 활성을 감소시키는 양이다. 몇몇 구현예에서, 돌연변이체 FGFR의 활성은 본 개시물의 화합물에 의해 야생형 활성에 가깝게 또는 그보다 낮게 감소된다. 몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체의 활성은 본 개시물의 화합물이 투여될 때 야생형 FGFR 활성의 500, 400, 300, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 105, 104, 103, 102, 101, 100, 95, 90, 또는 그 미만 퍼센트로 감소된다.
몇몇 구현예에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 FGFR 키나제 활성의 억제제를 FGFR 및 제2 유전자의 유전적 융합을 가지는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 FGFR의 억제제는 FGFR의 유전적 융합에 대한 효과가 야생형 FGFR 키나제에 대한 효과 이상이다. 몇몇 구현예에서, 억제제는 본 개시물의 화합물일 수 있다. 몇몇 구현예에서, FGFR 키나제 활성의 억제제는 융합된 FGFR에 대한 효력이 야생형 FGFR에 대한 효력보다 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 5000 또는 10,000% 더 높다. 몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 돌연변이체에 대한 효력이 야생형에 대한 효력의 적어도 1.1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배이다. 몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 돌연변이체 FGFR에 대한 IC50이 야생형에 대한 IC50의 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01%이다(즉, IC50의 수치는 돌연변이체의 경우에 더 낮다).
몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 본 개시물의 화합물의 IC50은 약 100 nM 이하이다(예를 들어, 그것은 효력이 적어도 100 nM만큼 양호하다). 몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 본 개시물의 화합물의 IC50은 약 10 nM 이하이다(예를 들어, 그것은 효력이 적어도 10 nM만큼 양호하다). 몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 본 개시물의 화합물의 IC50은 한 자리 수 nM 이하이다(예를 들어, 그것은 효력이 한 자리 수 nM만큼 양호하다). 몇몇 구현예에서, FGFR 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 본 개시물의 화합물의 IC50은 FGFR 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 효과가 적어도 야생형 FGFR에 대한 효과만큼이다.
방법의 몇몇 구현예에서, 대상체는 다중-표적화된 키나제 억제제("MKI") 또는 표적화된 FGFR 억제제를 사용해왔다(또는 여전히 사용한다). MKI 또는 표적화된 FGFR 억제제를 사용하는 동안, 대상체 종양은 이전 MKI 또는 표적화된 FGFR 억제제에 내성이 생긴다. 이 시점에서, 본 개시물의 화합물을 투여할 수 있다. 대안으로, 대상체가 현재 FGFR 돌연변이(예컨대 이전 요법에 대한 내성을 초래하는 아미노산 변화)를 가지는 종양을 가지고 있는지 결정할 수 있다. 대상체가 돌연변이가 있는 종양을 가진다면, 그러면 대상체에게 본 개시물의 화합물을 투여할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 개시물의 화합물을 사용하는 방법은 다양한 암들 또는 암을 제네릭하게(generically) 치료하는 것에 관한 것일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 암은 다음 중 하나 이상이다: 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부 (편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종. 몇몇 구현예에서, 대상체는 간내 담관암종을 가진다. 이 목록은 FGFR 돌연변이체 관련 암의 전부가 아니라 일부를 나타낸다. 몇몇 구현예에서, 암은 이전 옵션 중 임의의 것 및/또는 다음 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부 (편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종. 몇몇 구현예에서, 대상체는 간내 담관암종을 가진다. 몇몇 구현예에서, 암은 이전 옵션 중 임의의 것 및/또는 다음 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종.
실시예
일부 구현예에서, 본 개시물의 화합물은 하기 실시예에 기술된 화합물이다.
본 발명의 실시예를 합성하는 데 사용되는 일반적인 방법은 다음 대표 실시예로 예시된다.
실시예 8. N-[3-메틸-1-[5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 1-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌. 0℃로 냉각된(얼음조) 건조 DMF(14 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1H-인돌(2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 NaH(60.0 %, 0.681 g, 17.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 결과적으로 얻은 암적색 현탁액을 0℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 건조 DMF(6 ml) 중의 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(2.22 g, 13.6 mmol)의 용액에 서서히 옮겼다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고(20 mL), 결과적으로 얻은 침전물을 여과로 수집하고, 물, MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여 황색 고체(3.0 g, 75%)를 제공하였다. LCMS m/z = 303(M+1).
단계 2. 5-메틸-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-아민. 이소프로판올(4.80 mL) 중의 1-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(300 mg, 0.991 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-아민(115 mg, 1.19 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 조사(irradiation)하였다. 반응물을 추가로 30 min 동안 140℃에서 조사하였다. 형성된 침전물을 수집하여 황색 고체(255 mg; 85%)를 제공하였다. LCMS m/z = 364(M+1)
단계 3. 3-메틸-1-[5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]인돌-5-아민. 에탄올(15 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물 중의 5-메틸-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(250 mg, 0.605 mmol)의 용액에 염화암모늄(64.8 mg, 1.21 mmol) 및 Fe(406 mg, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 DCM 및 메탄올로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 고체(212 mg)를 제공하였다. LCMS m/z = 334(M+1).
단계 4. N-[3-메틸-1-[5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(1.5 ml) 중의 3-메틸-1-[5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]인돌-5-아민(50 mg, 0.142 mmol)의 냉각된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.0486 mL, 0.356 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(12.9 mg, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(10 ml)로 희석하고, DCM(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. MeOH 및 디에틸 에테르로 트리투레이션(trituration)하여 백색 고체를 제공하였다(20 mg; 36%). LCMS m/z = 388 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.75 (br s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 24. N-[3-메틸-1-[5-클로로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌. 0℃(얼음조)에서 DMF(5 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1H-인돌(467 mg, 2.7 mmol.)의 용액에 NaH(광물 오일 중의 60% 분산액, 127 mg, 1.2 eq.)를 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 얼음조 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서 결과적으로 얻은 슬러리를 DMF(5 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(583 mg, 3.2 mmol., 1.20 eq.)의 차가운(0℃) 용액에 옮기고, 30 min 동안 교반하였다. 완료되면, 교반하면서 조심스럽게 물(10 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, EtOAc(3 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 황색 분말(725 mg, 83%)을 제공하였다. LCMS m/z = 323, 325(M+1, 1 Cl).
단계 2. 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 2-프로판올(10 mL) 중의 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(300 mg, 0.928 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린(199 mg, 1.11 mmol)의 현탁액을 MW에서 140℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응에서 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여 황색 고체를 제공하였다(371 mg, 86%). LCMS m/z = 465(M+1).
단계 3. 1-[5-클로로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민. EtOH(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(371 mg, 0.798 mmol), 철(535 mg, 9.58 mmol) 및 염화암모늄(171 mg, 3.19 mmol)의 현탁액을 85℃에서 2 h 동안 교반하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 건조하였다. 남은 잔류물을 DCM에 현탁하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조하여 황색 고체(325 mg, 94%)를 제공하였다. LCMS m/z = 435(M+1).
단계 4. N-[1-[5-클로로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(10 mL) 중의 1-[5-클로로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민(325 mg, 0.590 mmol)의 용액에 DIPEA(0.161 mL, 1.18 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(0.0528 mL, 0.649 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. DCM을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체(152 mg; 53%)를 제공하였다. LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H).
실시예 30. N-[3-[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 1-메틸-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌. 100 ml 반응 튜브에 삼브롬화붕소(DCM 중 1M; 45.4 mL, 45.4 mmol), DCM(20 mL) 및 2,6-루티딘(5.29, 45.4 mmol)을 이 순서로 충전하였다. 용액을 얼음조에서 10분 동안 냉각한 다음, DCM(10 ml) 중의 1-메틸-6-니트로-인돌(2.0 g, 11.4 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물이 RT에 도달하는 것을 허용하였다. RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(29.7 mL, 170.3 mmol) 중의 피나콜(5.37 g, 45.4 mmol)의 용액을 35 min 동안 적가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물이 RT에 도달하는 것을 허용하고, 1h 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/CyHex=1/3)로 정제하여 녹색 고체(1.65 g, 49%)를 제공하였다. LCMS m/z= 303(M+1).
단계 2. 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 아세토니트릴(12 mL) 및 물(6 mL) 중의 1-메틸-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌(530 mg, 1.75 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(221 μL, 1.93 mmol, 1.1 eq) 및 탄산나트륨(0.37 g, 3.51 mmol, 2 eq)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.10 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 MW 반응기에서 60분 동안 80℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조하여 황색 고체를 제공하였다(250 mg, 44%). LCMS m/z = 323 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.63 (d, J=9.1 Hz, 1H) 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H) 4.09 (s, 3H).
단계 3. 5-클로로-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-아민. 이소프로판올(1.0 mL) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(25.0 mg, 0.26 mmol) 및 3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌(70.0 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 90 min 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 생성물을 여과로 수집하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여 황색 고체(70 mg; 55%)를 제공하였다. LCMS m/z = 384(M+1).
단계 4. 3-[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-아민. EtOH/물(3 mL/1 mL) 중의 5-클로로-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(70.0 mg, 0.182 mmol)의 현탁액에 철(122 mg, 2.19 mmol), 이어서 염화암모늄(19.5 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 환류 교반하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, RT에서 5 min 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축 건조하여 황색 고체(98 mg; 65%)를 제공하였다. LCMS m/z = 354(M+1).
단계 5. N-[3-[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(5 mL) 중의 3-[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-아민(98 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA(72 μL, 0.41 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(17 μL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 5 min 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체(21 mg; 25%)를 제공하였다. LCMS m/z = 408 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.46 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J=1.7, 8.7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=10.2, 16.9 Hz), 6.29 (dd, 1H, J=2.0, 16.9 Hz), 5.73 (dd, 1H, J=1.8, 10.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 32. N-[1-[5-시아노-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴. 이소프로판올(4.5 mL) 중의 2-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(300 mg, 0.96 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-아민(111 mg, 1.15 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. RT로 냉각한 후, 침전물을 수집하고, MeOH로 세척하여 표제 생성물을 위치이성질체의 혼합물(316 mg)로서 제공하였다. LCMS m/z = 375(M+1).
단계 2. 4-(5-아미노-3-메틸-인돌-1-일)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴. EtOH(12 mL) 및 물(4.5 mL) 중의 4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(310 mg, 0.83 mmol), 철(555 mg, 9.94 mmol) 및 염화암모늄(88.6 mg, 1.66 mmol)의 현탁액을 환류에서 1.5 h 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 침전물을 제거하고, 침전물을 DCM(10 mL) 및 MeOH(10 mL)로 세척하였다. 여액 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다(266 mg; 68%). LCMS m/z= 345(M+1).
단계 3. N-[1-[5-시아노-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 0℃에서 건조 THF(15 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(266 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA(202 μL, 1.16 mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(46.8 μL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5 min 동안 교반하고, 물(0.1 mL)로 켄칭한 다음, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 연갈색 고체를 제공하였다(30 mg; 13%). LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 - 10.42 (m, 2H), 10.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 2H), 5.78 - 5.75 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 6H).
실시예 34. N-[1-[5-클로로-2-[[1-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. tert-부틸 4-[4-[[5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트. 건조 디옥산(15 mL) 중의 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(1 g, 3.09 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(907 mg, 3.40 mmol, 1.1 eq) 탄산세슘(2 g, 6.19 mmol, 2 eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(183 mg, 0.309 mmol, 0.1 eq)의 현탁액을 아르곤으로 5 min 동안 탈기한 다음, 팔라듐(II)아세테이트(56 mg, 0.248 mmol, 0.08 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW에서 80℃에서 45 min 동안 가열하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 농축하여 갈색 고체(1.95 g)를 제공하였다. 이 물질을 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z = 551(M+1).
단계 2. 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리미딘-2-아민. DCM(15 mL) 중의 단계 1 생성물(1.95 g, 3.53 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5.40 ml, 70.52 mmol, 20 eq)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반한 다음, 컨디셔닝된 SCX 컬럼(20 g)에 넣었다. 컬럼을 MeOH(5 x 30 ml), 이어서 2N NH3/MeOH(50 ml)로 세척하여 황색 발포체(1.27 g; 80%)를 제공하였다. LCMS m/z = 453(M+1).
단계 3. 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-[1-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]피리미딘-2-아민. THF(5 mL) 중의 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리미딘-2-아민(250 mg, 0.552 mmol) 및 옥세탄-3-온(35 μl, 0.552 mmol, 1 eq)의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드(41.6 mg, 0.662 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15 ml)으로 희석하고, EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 x 30 ml) 및 염수(1 x 30 ml)로 세척하여 고체(236 mg; 51%)를 제공하였고, 이것을 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z = 509(M+1).
단계 4. 1-[5-클로로-2-[[1-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민. EtOH(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 5-클로로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-[1-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]피리미딘-2-아민(236 mg, 0.464 mmol), 철(310.7 mg, 5.56 mmol, 12eq) 및 염화암모늄(99.2 mg, 1.85 mmol, 4eq)의 현탁액을 밤새 환류 교반하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, RT에서 5 min 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 황색 고체(204 mg; 92%)를 제공하였다. LCMS m/z = 479(M+1).
단계 5. N-[1-[5-클로로-2-[[1-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(1 mL) 중의 단계 4로부터의 생성물(204 mg, 0.426 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(145 μl, 1.604 mmol, 2.5 eq), 이어서 프로프-2-에노일 클로라이드(34 μl, 0.426 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물(0.1 mL)로 켄칭하고, 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체를 제공하였다(36 mg; 16%). LCMS m/z= 533 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.91 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.5 (t, J=6.41 Hz, 2H), 4.44 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.47 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (br t, J=10.3 Hz, 4H), 1.81 - 1.94 (m, 2H).
실시예 52. N-[1-메틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 이 중간체는 실시예 30의 단계 2의 절차를 사용해서 1-메틸-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌 및 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘을 사용하여 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z = 303(M+1).
단계 2. 5-메틸-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 이소프로판올(16.0 mL) 중의 4-모르폴리노아닐린(162.0 mg, 0.908 mmol) 및 3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌(125.0 mg, 0.413 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 7 h 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:4)로 정제하여 황색 고체(25 mg; 14%)를 제공하였다. LCMS m/z = 445.20(M+1).
단계 3. 1-메틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-아민. EtOH/물(5.0 mL/0.75 mL, 25 mL 플라스크 내에) 중의 5-메틸-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(25.0 mg, 0.0562 mmol)의 현탁액에 철(37.7 mg, 0.675 mmol), 이어서 염화암모늄(12.0 mg, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 85℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, DCM(10.0 mL)으로 희석하고, 유기 층을 여과하여 플라스크에 침착된 갈색 잔류물을 제거하였다. 플라스크의 내용물을 DCM(30 mL)으로 헹구고, 유기 층을 디캔팅(decanting)하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 농축하여 황색 고체를 제공하였다(23 mg; 100%). LCMS m/z = 415.24(M+1).
단계 4. N-[1-메틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(4.0 mL) 중의 1-메틸-3-[5-메틸-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-아민(23.2 mg, 0.0560 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(29.2 μL, 0.168 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(4.5 μL, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10 min 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증류수를 함유하는 분별 깔때기에 옮기고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체(4.6 mg; 20%)를 제공하였다. LCMS m/z = 469.13 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 10.19, 16.95 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.72, 16.99 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.51, 10.03 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
실시예 53. N-[1-메틸-3-[2-(4-모르폴리노-아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 이 중간체는 실시예 30의 단계 2의 절차를 사용해서 1-메틸-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌 및 2,4-디클로로피리미딘을 사용하여 황색 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z = 307(M+1).
단계 2. 4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 이소프로판올(12 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌(356 mg, 1.23 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린, A20(264 mg, 1.48 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 60분 동안 조사하였다. RT으로 냉각한 후, 침전물을 여과로 수집하고, iPrOH로 세척하여 갈색 고체를 제공하였다(516 mg; 81%). LCMS m/z = 431(M+1).
단계 3. 1-메틸-3-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-아민. EtOH(20 mL) 및 물(9 mL) 중의 4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(516 mg, 1.20 mmol), 철(536 mg, 9.59 mmol) 및 염화암모늄(128 mg, 2.40 mmol)의 현탁액을 5 min 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM(20 mL)으로 희석하고, 5 min 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, DCM(15 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조하였다. 용매를 농축하여 암회색 분말(425 mg; 83%)을 제공하였다. LCMS m/z = 401(M+1).
단계 4. N-[1-메틸-3-[2-(4-모르폴리노-아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-일]프로프-2-엔아미드. 0℃에서 EtOAc/DMF(40 mL/10 mL) 중의 1-메틸-3-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-6-아민(405 mg, 0.85 mmol)과 4Å 분자체(1.2 g)의 용액에 TEA(947 μL, 6.80 mmol), 아크릴산(58.3 μL, 0.85 mmol) 및 T3P(에틸 아세테이트 중의 50.0 %wt., 1.52 mL, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하였다. 추가 50 μL의 T3P를 첨가하고, 교반을 5 min 동안 계속하였다. 이어서 혼합물을 100 mL의 물을 함유하는 분별깔때기로 옮기고, 추출하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM/MeOH 혼합물(10:1; 5 x 70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 5% 수성 LiCl(3 x 50 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4로 건조하고, 증발 건조하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체(31 mg)를 제공하였다. LCMS m/z = 455 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.50 (dd, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J= 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74-5.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 4H).
실시예 54. N-[3-메틸-1-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 2-프로판올(4 mL) 중의 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(200 mg, 0.48 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린(104 mg, 0.58 mmol, 1.2 eq)의 현탁액을 MW에서 150℃에서 60 min 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:4)로 정제하여 백색 고체(152 mg)를 제공하였다. LCMS m/z = 431(M+1).
단계 2. 3-메틸-1-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-5-아민. EtOH(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(145 mg, 0.34 mmol), 철(226 mg, 4.04 mmol) 및 염화암모늄(72 mg, 1.35 mmol)의 현탁액을 85℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL)에 현탁하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축하여 고체를 제공하였다(78 mg; 78%). LCMS m/z = 401(M+1).
단계 3. N-[3-메틸-1-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(1 mL) 중의 3-메틸-1-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]인돌-5-아민(78 mg, 0.1916 mmol)의 용액에 DIPEA(85 μl, 0.49 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(3 μl, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 황색 고체(35 mg; 45%)를 제공하였다. LCMS m/z= 455 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.03 - 3.12 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
실시예 57. N-[3-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 이 중간체는 실시예 30의 단계 2를 사용해서 1-메틸-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌 및 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 황색 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z = 307(M+1).
단계 2. 5-플루오로-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 이소프로판올(5 mL) 중의 3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌(240 mg, 0.783 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린(167 mg, 0.939 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 1 h 동안, 이어서 155 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조하여 갈색 고체를 제공하였다(321 mg; 92%). LCMS m/z= 449.24(M+1)
단계 3. 3-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-아민. EtOH/물(30.0 mL/7.0 mL) 중의 5-플루오로-4-(1-메틸-6-니트로-인돌-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(321 mg, 0.716 mmol)의 현탁액에 철(480 mg, 8.59 mmol), 이어서 염화암모늄(153 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 30 min 동안 환류(85℃ 오일조 온도) 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 유기 층을 여과하여 갈색 고체를 제거하였다. 플라스크의 내용물을 DCM/MeOH로 헹구고, 유기 층을 여과하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체를 제공하였다(279 mg; 93%). LCMS m/z = 419.20(M+1).
단계 4. N-[3-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(20.0 mL) 중의 3-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-1-메틸-인돌-6-아민(300 mg, 0.716 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(374.0 μL, 2.15 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(57.9 μL, 0.716 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수를 함유하는 분별깔때기에 옮기고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체를 제공하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체를 제공하였다(125 mg; 37%). LCMS m/z = 472.10 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.26(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.65(d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.36(d, J = 3.93 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.50(dd, J = 10.06, 16.90 Hz, 1H), 6.28(dd, J = 1.95, 16.90 Hz, 1H), 5.77(dd, J = 1.88, 10.03 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.16-3.08(m, 4H).
실시예 67. N-[1-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노-아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 이 중간체는 실시예 8의 단계 1의 절차를 사용해서 3-메틸-5-니트로-1H-인돌 및 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z = 307(M+1).
단계 2. 5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민. 2-프로판올(10 mL) 중의 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(300 mg, 0.978 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린(213 mg, 1.174 mmol, 1.2 eq)의 현탁액을 MW에서 150℃에서 3 h 동안 가열하였다. 반응에서 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조하여 갈색 고체(400 mg; 91%)를 제공하였다. LCMS m/z = 449(M+1).
단계 3. 1-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민. EtOH(7 mL) 및 물(3.5 mL) 중의 5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(400 mg, 0.892 mmol), 철(598 mg, 10.704 mmol) 및 염화암모늄(191 mg, 3.568 mmol)의 현탁액을 85℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축 건조하였다. 잔류물을 DCM에 현탁하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 갈색 고체를 제공하였다(193 mg; 52%). LCMS m/z = 419(M+1).
단계 4. N-[1-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF(2 mL) 중의 1-[5-플루오로-2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민(190 mg, 0.454 mmol)의 용액에 DIPEA(198 μl, 1.135 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(37 μl, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체를 제공하였다(25 mg; 12%). LCMS m/z = 472 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.32-8.48 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.72-5.78 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 2.96-3.18 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
실시예 146. N-[1-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. 3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-1-메틸-6-니트로-인돌. 이 중간체는 실시예 8의 단계 1의 절차를 사용해서 3-메틸-5-니트로-1H-인돌 및 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z = 307(M+1).
단계 2. N-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-아민. 건조 디옥산(6 mL) 중의 1,5-디메틸피라졸-4-아민(99.7 mg, 0.897 mmol), 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(250 mg, 0.815 mmol) 및 탄산칼륨(225 mg, 1.63 mmol)의 현탁액을 질소에서 10분 동안 버블링한 다음, Xantphos(70.8 mg, 0.122 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(18.3 mg, 0.0815 mol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 MW에서 80℃에서 45 min 동안 조사하였다. 반응물을 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조 고체를 제공하였고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH4OH = 90:5:0.5; 0-50%)로 정제하여 고체(181 mg; 58 %)를 제공하였다. LCMS m/z= 382(M+1).
단계 3. 1-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민. EtOH(8 mL) 및 물(4 mL) 중의 N-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(181 mg, 0.475 mmol), 철(318 mg, 5.70 mmol) 및 염화암모늄(102 mg, 1.90 mmol)의 현탁액을 0.5 h 동안환류(80℃) 교반하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM(50 ml)으로 희석하고, 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 제공하였다(165 mg, 99%). LCMS m/z = 352(M+1).
단계 4. N-[1-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 0℃에서 교반된 건조 THF(12 ml) 중의 1-[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민(280 mg, 0.797 mmol)의 용액에 DIPEA(0.272 mL, 1.99 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(72.1 mg, 0.797 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/DCM:MeOH:NH4OH = 90:9:0.5 = 10/1)로 정제하여 황색 고체(167 mg, 52%)를 제공하였다. LCMS m/z = 406(M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 167. N-[1-[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-아민. 건조 1,4-디옥산(80 mL) 중의 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(5.50 g, 17.9 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(2.99 g, 26.9 mmol) 및 탄산칼륨(6.196 g, 44.8 mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 rac-BINAP(1.675g, 2.69 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(403 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 100℃에서 90 min 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 Interchim 520+(40 g 칼럼, 용리액 0-100% DCM:MeOH = 9:1/DCM)로 정제하여 6.9 g(99%)을 제공하였다. LCMS m/z= 382(M+1).
단계 2. 1-[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민. N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(2.0 g, 5.24 mmol), 철(2.343 g, 42.0 mmol) 및 염화암모늄(561 mg, 10.5 mmol)을 EtOH(107 mL) 및 물(36 mL)에서 환류 하에 2 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 1.7 g(92%)을 제공하였고, 이것을 즉시 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z = 352(M+1).
단계 3. N-[1-[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. DMF(30 mL) 중의 1-[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-아민(1.70 g, 4.84 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.398 mL, 4.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.53 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-50% DCM:MeOH:NH4OH = 90:5:1.5/DCM)로 정제하여 875 mg(45%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS m/z= 406 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 ( s, 1 H ), 8.52 ( s, 1 H ), 8.43 ( d, J = 4.6 H z, 1 H ), 8.18 ( d, J = 9.2 H z, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 181: N-[1-[5-플루오로-2-[[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드.
단계 1. 2-메틸-1-(4-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올. i-PrOH 중의 4-니트로-1H-피라졸(7.0 g, 62 mmol, 1 eq), 1-클로로-2-메틸-프로판-2-올(7.6 mL, 74 mmol, 1.2 eq) 및 탄산칼륨(17.1 g, 124 mmol, 2 eq)의 현탁액을 80℃에서 6 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 제3 부피로 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 황색 점성 오일(11 g, 97%)을 제공하였다. LCMS m/z = 185.96 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.09 (s, 6H).
단계 2. 1-(4-아미노피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올. MeOH(200 mL) 중의 2-메틸-1-(4-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올(16.3 g, 87.8 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 1.87 g, 1.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Parr 장치에서 3 bar의H2 분위기 하에 rt에서 2 h 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하고, 합한 용매를 농축하여 보라색 오일(13.8 g, 96%)을 제공하였다. LCMS m/z = 155.96(M+1); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.02(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.60(s, 1H), 3.76-3.85(m, 4H), 1.00(s, 6H).
단계 3. 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌. 앞에서 기술된 일반적인 절차를 따랐다. DMF 중의 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(1.05 eq), 3-메틸-5-니트로-1H-인돌(1 eq) 및 K2CO3(1.5 eq)의 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 다음, 밤새 진공 건조하여 황색 고체를 제공하였다. LCMS m/z = 307(M + 1); 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ: 9.03(d, J = 3.7Hz, 1H), 8.57(d, J = 2.1Hz, 1H), 8.41(d, J = 9.2Hz, 1H), 8.28( dd, J = 9.2, 2.1Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 2.40(s, 3H).
단계 4. 1-[4-[[5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올. 다음 일반적인 절차를 사용하였다. 1,4-디옥산 중의 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(1 eq), 1-(4-아미노피라졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올(1.2 eq) 및 4-메틸벤젠술폰산(1 eq)의 현탁액을 48 h 동안 환류 가열하였다(105℃). 생성물은 반응 중에 침전한다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, rt에서 30 min 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 에탄올로 철저히 세척한 다음, 밤새 진공 건조하여 황색 고체를 제공하였다. 수율 86%; LCMS m/z = 426.08 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
단계 5. 1-[4-[[4-(5-아미노-3-메틸-인돌-1-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올. THF에 현탁된 1-[4-[[5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(1 eq), Pd/C(10.0%, 0.1 eq)의 현탁액을 오토클레이브에서 H2 분위기(6 bar, rt) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 용매를 농축하고, 고체를 MeOH에 현탁하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조하여 베이지색 고체를 제공하였다. 수율 71%; LCMS m/z = 396.29 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
단계 6. N-[1-[5-플루오로-2-[[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 건조 THF 중의 1-[4-[[4-(5-아미노-3-메틸-인돌-1-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(1 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 eq)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(1 eq)를 15 min 간격으로 4회 나누어 첨가하였다. 이어서 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 희석하고, 물을 서서히 첨가하고, 30 min 동안 교반하였고, 그 때 생성물이 황색 슬러리로서 침전하였다. 용매를 디캔팅하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 연황색 고체를 제공하였다. 수율 85%; LCMS m/z = 450 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
실시예 185. N-[1-[5-플루오로-2-[[1-[(2R)-2-히드록시프로필]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. (2R)-1-(4-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올. 건조 DMF(25 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 17.7 mmol), (2R)-2-메틸옥시란(1.86 mL, 26.5 mmol) 및 탄산세슘(11500 mg, 35.4 mmol)의 현탁액을 100 ℃에서 30 min 동안 가열하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 LiCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(시클로헥산:EtOAc=2:1)로 정제하여 황색 오일(1.7 g, 38%)을 제공하였다. LCMS m/z = 172(M+1).
단계 2. (2R)-1-(4-아미노피라졸-1-일)프로판-2-올. 메탄올(70 mL) 중의 (2R)-1-(4-니트로피라졸-1-일)프로판-2-올(674 mg, 3.94 mmol)의 용액에 Pd/C(10.0%, 169 mg, 0.158 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(2 bar) 하에 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 철저히 헹구었다. 여액을 농축 건조하여 보라색 오일(553 mg, 99%)을 제공하였다. LCMS m/z = 142(M+1); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.79(d, J=4.7Hz, 1H), 3.68-3.96(m, 5H), 0.95(d, J=6.1Hz, 3H).
단계 3. (2R)-1-[4-[[5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]프로판-2-올. 건조 1,4-디옥산(15 mL) 중의 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌(400 mg, 1.30 mmol), (2R)-1-(4-아미노피라졸-1-일)프로판-2-올(203 mg, 1.43 mmol) 및 탄산칼륨(361 mg, 2.61 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음 Xantphos(113 mg, 0.196 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(29.3 mg, 0.130 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 MW에서 80℃에서 45 min 동안 조사하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 MeOH로 트리투레이션하고, 수집하고, 건조하여 황색 고체를 제공하였다(428 mg, 80%). LCMS m/z= 412(M+1).
단계 4. (2R)-1-[4-[[4-(5-아미노-3-메틸-인돌-1-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]프로판-2-올. EtOH(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 (2R)-1-[4-[[5-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-인돌-1-일)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]프로판-2-올(92.0%, 428 mg, 0.957 mmol), 철(641 mg, 11.5 mmol) 및 염화암모늄(205 mg, 3.83 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 교반하였다. 전환이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 용매를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하여 황색 고체(335 mg, 92%)를 제공하였다. LCMS m/z= 382(M+1)
단계 5. N-[1-[5-플루오로-2-[[1-[(2R)-2-히드록시프로필]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드의 제조. 건조 THF(10 ml) 중의 (2R)-1-[4-[[4-(5-아미노-3-메틸-인돌-1-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]프로판-2-올(335 mg, 0.826 mmol)의 용액에 DIPEA(0.225 mL, 1.65 mmol), 이어서 아크릴로일 클로라이드(0.0671 mL, 0.826 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 백색 고체(155 mg, 43%)를 제공하였다. LCMS m/z = 436 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H).
실시예 186. N-[1-[5-플루오로-2-[[1-[(2S)-2-히드록시프로필]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드
단계 1. (2S)-1-(4-아미노피라졸-1-일)프로판-2-올은 실시예 185의 (2R)-1-(4-아미노피라졸-1-일)프로판-2-올에 대한 절차를 사용하여 4-니트로-1H-피라졸 및 (2S)-2-메틸옥시란으로 출발하여 오일을 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z= 142(M+1), 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.79(d, J=4.7Hz, 1H), 3.71-3.84(m, 5H), 0.95(d, J=5.9Hz, 3H).
단계 2. N-[1-[5-플루오로-2-[[1-[(2S)-2-히드록시프로필]피라졸-4-일]아미노]피리미딘-4-일]-3-메틸-인돌-5-일]프로프-2-엔아미드. 이 실시예는 실시예 185의 절차를 사용하여 1-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-3-메틸-5-니트로-인돌 및 (2S)-1-(4-아미노피라졸-1-일)프로판-2-올을 사용해서 백색 고체를 제공함으로써 합성하였다. LCMS m/z= 436 (M+1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 353 K) δ: 9.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.5 Hz, 3H).
위에서 기술된 일반적인 방법을 사용하여 합성된 하기 표 1의 실시예는 본 발명의 구현예이다.
키나제 분석
키나제 태그가 있는 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유래된 대장균(E. coli) 숙주에서 제조하였다. 대장균을 대수기까지 성장시키고, T7 파지로 감염시키고, 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션였다. 용해물을 원심분리하고, 여과하여 세포 파편을 제거하였다. 스트렙타비딘으로 코팅된 자기 비드를 비오티닐화 소분자 리간드로 30분 동안 실온에서 처리하여 키나제 검정을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화 비드를 과량의 비오틴으로 블로킹(blocking)하고, 블로킹 완충제 SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT로 세척하여 비결합된 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. 키나제, 리간드화 친화성 비드 및 시험 화합물을 1x 결합 완충제(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)에서 합함으로써 결합 반응을 어셈블리하였다.
시험 화합물을 100% DMSO에서 111X 스톡으로 제조하였다. Kd는 3개의 DMSO 제어 포인트가 있는 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO에 음향 전달(비접촉 분주)에 의해 분배한다. 그 다음에 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정에 직접 희석하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 각각은 0.02 ml의 최종 부피였다. 검정 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하고, 친화성 비드를 세척 완충제(1x PBS, 0.05% Tween 20)로 세척하였다. 그 다음에 비드를 용리 완충제(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM 비비오티닐화 친화성 리간드)에 재현탁하고, 실온에서 진탕하면서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용리액의 키나제 농도를 qPCR로 측정하였다.
결합 상수(Kd)
결합 상수는 Hill 방정식을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다.
Hill 기울기는 -1로 설정되었다. 곡선은 Levenberg-Marquardt 알고리즘과 함께 비선형 최소 제곱법 핏(non-linear least square fit)을 사용하여 핏팅하였다.
RT112/84, UM-UC-14, SNU-16 및 KG-1 암 세포주 세포 생존능 검정
Cell Titer-Glo®에 의한 세포내 ATP의 변화를 검출하고, 화합물의 시험관내 IC50 값을 결정함으로써 암세포주에 대한 화합물의 억제 효과를 평가한다.
Cell Titer-Glo® 2.0 발광 세포 생존능 검정 시약은 Promega(Madison, WI)로부터 구입하였다. RT112/84, SNU-16 및 KG-1 세포주는 American Type Culture Collection(Manassas, VA)로부터 구입하였다. UM-UC-14 세포주는 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구입하였다. RT112/84, UM-UC-14, SNU-16 및 KG-1 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 배양물을 37 ℃에서 5% CO2 및 95% 공기의 습한 분위기에서 유지하였다.
세포 생존능 검정 절차: 세포를 96-웰 투명 바닥/백색 플레이트(Corning #3903)에 100 μl의 배지에 10,000개 세포/웰로 플레이팅하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 시험 화합물 DMSO 스톡 용액을 10 mM 및 2 μM 최종 농도로 제조하였다. 그 다음에 화합물을 HP 300e Digital Dispenser를 사용하여 30 μM에서 시작하여 9가지 용량, 10배 희석 시리즈로 세포에 첨가하였다(각 용량은 삼중으로 적용하였다). DMSO를 시험 화합물 + DMSO의 총 부피가 301 nL가 될 때까지 각 웰에 다시 채웠고, 총 301 nL DMSO를 대조군/시험 화합물이 없는 웰에 삼중으로 첨가하였다. 세포 배양 플레이트의 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 그 다음에 50 μl의 Cell Titer Glo 2.0 시약을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 내용물을 빛으로부터 보호하고, 오비탈 쉐이커에서 실온에서 10 min 동안 혼합하였다. 발광은 Synergy H1 Microplate Reader(Biotek, Winooski, VT)에 의해 기록하였다. 세포는 DMSO로만 처리된 대조군 세포에 대한 백분율로 평가하였다. 곡선을 플로팅(plotting)하고, IC50 값을 GraphPad Prism 8 프로그램을 사용하여 S자형 용량-반응 방정식(4개 매개변수)에 기반하여 계산하였다. Kd 값을 표 2에 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 개시물은 다음 측면에 관한 것이다:
측면 1. 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있음.
측면 2. 측면 1에 있어서, R2가
또는 이고, 여기서
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고,
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 3. 측면 2에 있어서, R2가
또는 인 화합물.
측면 4. 측면 1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서,
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
측면 5. 측면 4에 있어서,
Q1이 C-H이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H 또는 -CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 6. 측면 4에 있어서,
Q1이 N이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H 또는 -CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 7. 측면 1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서,
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 8. 제7항에 있어서,
Q1이 C-H이고;
R4가 -CH3이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 9. 측면 7에 있어서,
Q1이 N이고;
R4가 -CH3이고
Q3, Q4, Q5가 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 10. 측면 1 내지 측면 9 중 어느 한 측면에 있어서, R1이 H, -Cl, -F, -CH3, 또는 -CN인 화합물.
측면 11. 측면 10에 있어서, R1이 -Cl인 화합물.
측면 12. 측면 10에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
측면 13. 측면 10에 있어서, R1이 -H인 화합물.
측면 14. 측면 10에 있어서, R1이 -F인 화합물.
측면 15. 측면 10에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
측면 16. 측면 1 내지 측면 15 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기인 화합물.
측면 17. 측면 16에 있어서, 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화합물.
측면 18, 측면 17에 있어서, 페닐 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
측면 19. 측면 1 내지 측면 15 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 화합물.
측면 20. 측면 19에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로피리미딘 또는 트리아졸로피리딘인 화합물.
측면 21. 측면 19 또는 측면 20에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
측면 22. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, 임의로 치환된 C1-C6알킬이 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
측면 23. 측면 22에 있어서, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬)이 또는 인 화합물.
측면 24. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
측면 25. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬이
또는
인 화합물.
측면 26. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 인 화합물.
측면 27. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 인 화합물.
측면 28. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, 할로겐이 -F인 화합물.
측면 29. 측면 16에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 30. 측면 19에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 31. 측면 19에 있어서, Ar이 , 또는 인 화합물.
측면 32. 측면 19에 있어서, Ar이
또는
인 화합물.
측면 33. 측면 19에 있어서, Ar이 인 화합물.
측면 34. 측면 19에 있어서, Ar이
, 또는 인 화합물.
측면 35. 측면 19에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 36. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 37. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 38. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 39. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 40. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 41. 측면 4에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 42. 측면 36 내지 측면 41 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 43. 측면 36 내지 측면 41 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B가 H인 화합물.
측면 44. 측면 36 내지 측면 41 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 45. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 46. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 47. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 48. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 49. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 50. 측면 7에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 51. 측면 45 내지 측면 50 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; R4가 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 52. 측면 45 내지 측면 50 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; R4가 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5가 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 53. 측면 1 내지 측면 52 중 어느 한 측면에 있어서, E가
, 또는
이고,
여기서 각 R5 및 각 R6가 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 할로겐이고; R8이 H 또는 C1-C6알킬이고; X가 할로겐인 화합물.
측면 54. 측면 53에 있어서, E가 인 화합물.
측면 55. 측면 54에 있어서, R5, R6, 및 R8이 각각 H인 화합물.
측면 56. 측면 53에 있어서, E가 인 화합물.
측면 57. 측면 56에 있어서, R6가 H이고, R8이 H인 화합물.
측면 58. 측면 56에 있어서, R6가 -CH3이고, R8이 H인 화합물.
측면 59. 측면 1 내지 측면 58 중 어느 한 측면의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
측면 60. 측면 1 내지 측면 59 중 어느 한 측면의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
측면 61. 대상체에게 치료적 유효량의 측면 1 내지 측면 58 중 어느 한 측면의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
측면 62. 측면 61에 있어서, 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.
측면 63. 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있음.
측면 64. 측면 63에 있어서, R2가
또는 이고, 여기서
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고,
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 65. 측면 64에 있어서, R2가
또는 인 화합물.
측면 66. 측면 63에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
측면 67. 측면 66에 있어서,
Q1이 C-H이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 68. 측면 66에 있어서,
Q1이 N이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 69. 측면 63에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서,
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 70. 측면 7에 있어서,
Q1이 C-H이고;
R4가 -CH3이고;
Q3, Q4 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 71. 측면 69에 있어서,
Q1이 N이고;
R4가 -CH3이고
Q3, Q4, Q5가 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 72. 측면 1 내지 측면 71 중 어느 한 측면에 있어서, R1이 H, -Cl, -F, -CH3, 또는 -CN인 화합물.
측면 73. 측면 72에 있어서, R1이 -Cl인 화합물.
측면 74. 측면 72에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
측면 75. 측면 72에 있어서, R1이 -H인 화합물.
측면 76. 측면 72에 있어서, R1이 -F인 화합물.
측면 77. 측면 72에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
측면 78. 측면 63 내지 측면 77 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기인 화합물.
측면 79. 측면 78에 있어서, 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화합물.
측면 80, 측면 79에 있어서, 페닐 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
측면 81. 측면 63 내지 측면 77 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 화합물.
측면 82. 측면 81에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로피리미딘, 또는 트리아졸로피리딘인 화합물.
측면 83. 측면 81 또는 측면 82에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 할로겐, 또는 -C(O)-O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 것인 화합물.
측면 84. 측면 80 또는 측면 83에 있어서, 임의로 치환된 C1-C6알킬이 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -C(CN)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, CH2CH(OCH3)CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2-임의로 치환된 시클로프로필인 화합물.
측면 85. 측면 84에 있어서, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬)이 또는 인 화합물.
측면 86. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
측면 87. 측면 80 또는 측면 83에 있어서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬이
또는인 화합물.
측면 88. 측면 18 또는 측면 21에 있어서, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 인 화합물.
측면 89. 측면 80 또는 측면 83에 있어서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 인 화합물.
측면 90. 측면 80 또는 측면 83에 있어서, 할로겐이 -F인 화합물.
측면 91. 측면 78에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 92. 측면 81에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 93. 측면 81에 있어서, Ar이 , 또는 인 화합물.
측면 94. 측면 81에 있어서, Ar이
,
또는
, 또는 인 화합물.
측면 95. 측면 81에 있어서, Ar이
또는
인 화합물.
측면 96. 측면 81에 있어서, Ar이
인 화합물.
측면 97. 측면 81에 있어서, Ar이
인 화합물.
측면 98. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 99. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH이고, -CH2CHF2; -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2-CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2N(CH3)2, , , , , , , , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 100. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -C(O)OC(CH3)3, , 또는 인 화합물.
측면 101. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 102. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 화학식 IA-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 103. 측면 66에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 104. 측면 98 내지 측면 103 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고;
Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 105. 측면 98 내지 측면 103 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B가 H인 화합물.
측면 106. 측면 98 내지 측면 103 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 107. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 108. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CHF2, , 또는 인 화합물.
측면 109. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 110. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 111. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 112. 측면 69에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , ,, , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 113. 측면 107 내지 측면 112 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; R4가 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 114. 측면 107 내지 측면 112 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; R4가 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5가 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 115. 측면 1 내지 측면 114 중 어느 한 측면에 있어서, E가
, 또는
이고,
여기서 각 R5 및 각 R6가 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 할로겐이고; R8이 H 또는 C1-C6알킬이고; X가 할로겐인 화합물.
측면 116. 측면 115에 있어서, E가 인 화합물.
측면 117. 측면 116에 있어서, R5가 H, -CH3, 또는 -Cl이고; 각 R6가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 각 R8이 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 118. 측면 115에 있어서, E가 인 화합물.
측면 119. 측면 118에 있어서, R6가 H이고, R8이 H인 화합물.
측면 120. 측면 118에 있어서, R6가 -CH3이고, R8이 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 121. 측면 63 내지 측면 120 중 어느 한 측면의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
측면 122. 측면 63 내지 측면 120 중 어느 한 측면의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
측면 123. 대상체에게 치료적 유효량의 측면 63 내지 측면 120 중 어느 한 측면의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
측면 124. 측면 123에 있어서, 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.
측면 125. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
여기서:
Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
R2는
6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고;
여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있음.
측면 126. 측면 125에 있어서, R2가 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되며, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있는 것인 화합물.
측면 127. 측면 125 또는 측면 126에 있어서, R2가
또는 이고, 여기서
Q1이 N 또는 C-R3A이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고; 각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있고;
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)이거나;
또는 Q1이 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
측면 128. 측면 125 내지 측면 127 중 어느 한 측면에 있어서, R2가 또는 이고, 여기서
Q1이 N 또는 C-H이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 하나가 C-E이고,
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 129. 측면 125 내지 측면 128 중 어느 한 측면에 있어서, R2가 또는 인 화합물.
측면 130. 측면 125 내지 측면 129 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서
Q1이 N 또는 C-R3A이고;
Q2가 N 또는 C-R3A이고,
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
측면 131. 측면 130에 있어서, Q1이 N 또는 C-H인 화합물.
측면 132. 측면 131에 있어서,
Q1이 C-H이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 133. 측면 131에 있어서,
Q1이 N이고;
Q2가 C-R3A이고;
Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
Q5가 N 또는 C-R3B이고;
R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 134. 측면 125 내지 측면 129 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서,
Q1이 N 또는 C-R3A이고;
R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
각 R이 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬이고,
R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
측면 135. 측면 134에 있어서, Q1이 N 또는 C-H인 화합물.
측면 136. 측면 135에 있어서,
Q1이 C-H이고;
R4가 -CH3이고
Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 137. 측면 135에 있어서,
Q1이 N이고;
R4가 -CH3이고
Q3, Q4, Q5가 N 또는 C-R3B이고;
각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 138. 측면 125 내지 측면 137 중 어느 한 측면에 있어서, R1이 H, -Cl, -F, -CH3, 또는 -CN인 화합물.
측면 139. 측면 138에 있어서, R1이 -Cl인 화합물.
측면 140. 측면 138에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
측면 141. 측면 138에 있어서, R1이 -H인 화합물.
측면 142. 측면 138에 있어서, R1이 -F인 화합물.
측면 143. 측면 138에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
측면 144. 측면 125 내지 측면 143 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기인 화합물.
측면 145. 측면 144에 있어서, 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화합물.
측면 146, 측면 145에 있어서, 페닐 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
측면 147. 측면 125 내지 측면 143 중 어느 한 측면에 있어서, Ar이 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 화합물.
측면 148. 측면 147에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로피리미딘, 또는 트리아졸로피리딘인 화합물.
측면 149. 측면 147 또는 측면 148에 있어서, 5-10-원 헤테로아릴 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 할로겐, 또는 -C(O)-O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 것인 화합물.
측면 150. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, 임의로 치환된 C1-C6알킬이 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -C(CN)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, CH2CH(OCH3)CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2-임의로 치환된 시클로프로필인 화합물.
측면 151. 측면 150에 있어서, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬)이 또는 인 화합물.
측면 152. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
측면 153. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬이
, 또는 인 화합물.
측면 154. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 인 화합물.
측면 155. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 인 화합물.
측면 156. 측면 146 또는 측면 149에 있어서, 할로겐이 -F인 화합물.
측면 157. 측면 144에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 158. 측면 147에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 159. 측면 147에 있어서, Ar이 , 또는 인 화합물.
측면 160. 측면 147에 있어서, Ar이
,
, 또는
, 또는 인 화합물.
측면 161. 측면 147에 있어서, Ar이
또는 인 화합물.
측면 162. 측면 147에 있어서, Ar이
인 화합물.
측면 163. 측면 147에 있어서, Ar이
인 화합물.
측면 164. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 165. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH이고, -CH2CHF2; -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2-CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2N(CH3)2, , , , , , , , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 166. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -C(O)OC(CH3)3, , 또는 인 화합물.
측면 167. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 168. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 169. 측면 125 내지 측면 131 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , ,, , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 170. 측면 164 내지 측면 169 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 171. 측면 164 내지 측면 169 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B가 H인 화합물.
측면 172. 측면 164 내지 측면 169 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 173. 측면 164 내지 측면 169 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-R3A이고; Q2가 C-R3A이고; Q3가 C-R3B이고; Q4가 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; 각 R3A가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 174. 측면 164 내지 측면 169 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-R3A이고; Q2가 C-R3A이고; Q3가 C-R3B이고; Q4가 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; Q1의 R3A 및 Q2의 R3A가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
측면 175. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-1:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 176. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-2:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CHF2, , 또는 인 화합물.
측면 177. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-3:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 178. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-4:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 179. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-5:
의 화합물로서, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
측면 180. 측면 125 내지 측면 129, 측면 134 및 측면 135 중 어느 한 측면에 있어서, 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-6:
의 화합물로서, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
측면 181. 측면 175 내지 측면 180 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 C-H이고; R4가 -CH3이고, Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 182. 측면 175 내지 측면 180 중 어느 한 측면에 있어서, Q1이 N이고; R4가 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5가 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 183. 측면 125 내지 측면 182 중 어느 한 측면에 있어서, E가
, 또는
이고,
여기서 각 R5 및 각 R6가 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 할로겐이고; R8이 H 또는 C1-C6알킬이고; X가 할로겐인 화합물.
측면 184. 측면 183에 있어서, E가 인 화합물.
측면 185. 측면 184에 있어서, R5가 H, -CH3, 또는 -Cl이고; 각 R6가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 각 R8이 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 186. 측면 183에 있어서, E가 인 화합물.
측면 187. 측면 186에 있어서, R6가 H이고, R8이 H인 화합물.
측면 188. 측면 186에 있어서, R6가 -CH3이고, R8이 H 또는 -CH3인 화합물.
측면 189. 측면 125 내지 측면 188 중 어느 한 측면의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
측면 190. 측면 125 내지 측면 188 중 어느 한 측면의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
측면 191. 대상체에게 치료적 유효량의 측면 125 내지 측면 188 중 어느 한 측면의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
측면 192. 측면 191에 있어서, 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.
측면 193. 측면 191에 있어서, 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:

    여기서:
    Ar은 6-10-원 아릴 기 또는 5-10-원 헤테로아릴 기이고, 이들은 각각 임의로 치환되고;
    R1은 H, F, Cl, Br, C1-6알킬, CN, C1-6할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), 또는 -C(O)N(C1-6알킬)2이고;
    R2는,
    6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
    6-5-6-융합 고리 시스템을 포함하는 13-원 트리시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리 중 하나는 적어도 하나의 E로 치환됨; 또는
    6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴에 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 12- 또는 13-원 트리시클릭 기이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되고;
    여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, R2가 6-5-융합 고리 시스템을 포함하는 9-원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 6원 고리는 적어도 하나의 E로 치환되며, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가
    또는 이고, 여기서
    Q1이 N 또는 C-R3A이고;
    Q2가 N 또는 C-R3A이고,
    R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고; 각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이거나;
    또는 Q1이 C-R3A이고 Q2가 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 Q2의 R3A가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리를 형성하며;
    Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 C-E이고, 여기서 E는 친전자성 모이어티이고, 이것은 친핵체와 반응할 수 있어서 친핵체의 원자와 친전자성 모이어티의 원자 사이에 공유 결합을 형성할 수 있고;
    R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)이거나;
    또는 Q1이 C-R3A인 경우, Q1의 R3A 및 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가
    또는 이고, 여기서
    Q1이 N 또는 C-H이고;
    Q2가 N 또는 C-R3A이고,
    R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
    각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
    Q3, Q4, Q5, 및 Q6가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, C3-C7시클로알킬, 또는 E이고, 단 Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 하나가 C-E이고,
    R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가
    또는 인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물:

    또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
    Q1이 N 또는 C-R3A이고;
    Q2가 N 또는 C-R3A이고,
    R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
    각 R이 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고;
    Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Q1이 N 또는 C-H인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    Q1이 C-H이고;
    Q2가 C-R3A이고;
    Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
    Q5가 N 또는 C-R3B이고;
    R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
    각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    Q1이 N이고;
    Q2가 C-R3A이고;
    Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고;
    Q5가 N 또는 C-R3B이고;
    R3A가 H, -CH3, -CH2CH3이고;
    각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물:

    또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며,
    Q1이 N 또는 C-R3A이고;
    R3A가 H, C1-C6알킬, -CN, -C1-C6할로알킬, 할로, -CON(R)2, -NR2, 시클로알킬, -CH2시클로알킬, -COR, -CH(OH)R, -CO-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, -SR, 또는 -SO2R이고;
    각 R이 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -CN, 또는 C3-C7시클로알킬이고,
    R4가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Q1이 N 또는 C-H인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Q1이 C-H이고;
    R4가 -CH3이고
    Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  13. 제11항에 있어서,
    Q1이 N이고;
    R4가 -CH3이고
    Q3, Q4, Q5가 N 또는 C-R3B이고;
    각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 H, -Cl, -F, -CH3, 또는 -CN인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 -Cl인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 -H인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1이 -F인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R1이 -CN인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 임의로 치환된 6-10-원 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 페닐 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 또는 할로겐으로 치환된 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴 기인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 5-10-원 헤테로아릴 기가 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로피리미딘, 또는 트리아졸로피리딘인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 5-10-원 헤테로아릴 기가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬, 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬, -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬), -O(임의로 치환된 C1-C6알킬), -CN, 할로겐, 또는 -C(O)-O(임의로 치환된 C1-C6알킬)로 치환된 것인 화합물.
  26. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 임의로 치환된 C1-C6알킬이 -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -C(CN)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, CH2CH(OCH3)CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -CH2-임의로 치환된 시클로프로필인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 -CH2-(임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬)이 또는 인 화합물.
  28. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
  29. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬이
    , 또는 인 화합물.
  30. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 -N(C1-C6알킬)(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 인 화합물.
  31. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 -O(임의로 치환된 C1-C6알킬)이 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 인 화합물.
  32. 제22항 또는 제25항에 있어서, 상기 할로겐이 -F인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, Ar이


    또는 인 화합물.
  34. 제23항에 있어서, Ar이

    또는 인 화합물.
  35. 제23항에 있어서, Ar이
    , 또는 인 화합물.
  36. 제23항에 있어서, Ar이



    , 또는
    , 또는 인 화합물.
  37. 제23항에 있어서, Ar이
    또는 인 화합물.
  38. 제23항에 있어서, Ar이
    인 화합물.
  39. 제23항에 있어서, Ar이
    인 화합물.
  40. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-1:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
  41. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-2:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH이고, -CH2CHF2; -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2-CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2N(CH3)2, , , , , , , , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  42. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-3:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -C(O)OC(CH3)3, , 또는 인 화합물.
  43. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-4:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  44. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-5:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
  45. 제6항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IA-6:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  47. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 C-H이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; R3A -CH3; 각 R3B가 H인 화합물.
  48. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 N이고; Q2가 C-R3A이고; Q3 및 Q4가 각각 C-R3B이고; Q5가 N 또는 C-R3B이고; R3A가 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  49. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 C-R3A이고; Q2가 C-R3A이고; Q3가 C-R3B이고; Q4가 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; 각 R3A가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  50. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 C-R3A이고; Q2가 C-R3A이고; Q3가 C-R3B이고; Q4가 C-R3B이고; Q5가 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3이고; Q1의 R3A 및 Q2의 R3A가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  51. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-1:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
  52. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-2:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , , 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CHF2, , 또는 인 화합물.
  53. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-3:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸,, ,, , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  54. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-4:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  55. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-5:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7a가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는 , , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F인 화합물.
  56. 제10항에 있어서, 상기 화학식 IB의 화합물이 하기 화학식 IB-6:

    의 화합물이며, 여기서 각 R7b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , 시클로프로필, 시클로부틸, , , , , , 또는, , -OCH3, -OCH2CH3, , -CN, 또는 -F이고;
    R7c가 H, -CH3, -CH2CH3, 이소프로필, -CH2CF3, -CHF2, -CF3, -CH2-시클로프로필, -CH2CH2OH, , , , 시클로프로필, 시클로부틸, , 또는 인 화합물.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 C-H이고; R4가 -CH3이고; Q3, Q4, 및 Q5가 각각 독립적으로 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  58. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 N이고; R4가 -CH3이고, 각 Q3, Q4, 및 Q5가 N 또는 C-R3B이고; 각 R3B가 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물.
  59. 제1항, 제2항, 제6항, 제10항, 제40항 내지 제45항, 및 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, E가






    , 또는
    이며,
    여기서 각 R5 및 각 R6가 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 할로겐이고; R8이 H 또는 C1-C6알킬이고; X가 할로겐인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, E가
    인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, R5가 H, -CH3, 또는 -Cl이고; 각 R6가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R8이 H 또는 -CH3인 화합물.
  62. 제59항에 있어서, E가
    인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R6가 H이고, R8이 H인 화합물.
  64. 제62항에 있어서, R6가 -CH3이고, R8이 H 또는 -CH3인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  67. 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 암이 요로상피암종, 유방암종, 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 난소암종, 원발성 신경아교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신세포암종, 신경내분비암종, 골수증식성 신생물, 두경부(편평), 흑색종, 평활근육종, 또는 육종인 방법.




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