JP2024509795A - アミノピリミジン化合物及びその使用方法 - Google Patents

アミノピリミジン化合物及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

式Ｉの置換アミノピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩（式中、Ａｒ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載の意味を有する）、そのような化合物を含む薬学的組成物、並びにそのような化合物を使用する方法が本明細書に開示される。JPEG2024509795000605.jpg29170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１５４，４０９号、２０２１年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２１６，８６８号、及び２０２２年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／３０３，２８４号の利益を主張する。前述の出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
置換アミノピリミジン化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びそのような化合物を使用する方法が本明細書に開示される。
チロシンキナーゼの活性をブロックするために様々なアプローチが過去に用いられている。これらのキナーゼ阻害剤は、多くの場合、小分子である。これらの小分子を使用して、これらのキナーゼを標的にして、がんの発症、成長、又は拡散をブロックすることができる。
線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びそれらの受容体（ＦＧＦＲ）は、胚発生、分化、増殖、生存、移動、及び血管新生などの幅広い生理学的細胞プロセスを調節する。ＦＧＦファミリーは、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（ＨＰＳＧ）によって細胞外マトリックスに容易に隔離される１８の分泌リガンド（ＦＧＦ）を含む。シグナル伝播のために、ＦＧＦは、プロテアーゼ又は特定のＦＧＦ結合タンパク質によって細胞外マトリックスから放出され、遊離したＦＧＦはその後、ＦＧＦ、ＦＧＦＲ、及びＨＰＳＧからなる三元複合体中の細胞表面ＦＧＦ－受容体（ＦＧＦＲ）に結合する（Ｂｅｅｎｋｅｎ，Ａ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００９；８：２３５－２５３）。
ＦＧＦＲシグナル伝達構成成分は、ヒトのがんにおいて頻繁に変化し、いくつかの前臨床モデルは、発がんにおける異常なＦＧＦＲシグナル伝達の発がん性の可能性に対して説得力のある証拠を提供し、それによって、がん治療のための興味を引く標的として、ＦＧＦＲシグナル伝達を確証している。
ＦＧＦＲを阻害する化合物が必要である。

米国仮特許出願第６３／１５４，４０９号 米国仮特許出願第６３／２１６，８６８号 米国仮特許出願第６３／３０３，２８４号
Ｂｅｅｎｋｅｎ，Ａ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００９；８：２３５－２５３
ＦＧＦＲを阻害する化合物が必要である。
本開示は、ＦＧＦＲを阻害する化合物を提供する。特に、本開示は、式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリール、又は
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリール、又は
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を含む１２員若しくは１３員の三環式基であり、
Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
薬学的組成物、及び本開示の化合物を使用及び作製する方法もまた提供される。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてそれが使用される文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
「任意選択的に置換された」という用語は、本明細書で定義される置換基を説明するために本明細書で使用される場合、置換基が、これらであることが必須ではないが、ハロ（すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ）、シアノ（－ＣＮ）、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、５～７員のヘテロシクロアルキル、５～７員のスピロシクロアルキル、又は５～７員のスピロヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３；－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３など）、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（例えば、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル；－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル））、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３；－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３など）、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ（例えば、－ＳＣＨ３；－ＳＣＨ２ＣＨ３など）、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２など）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２（例えば、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル））、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキルＣＯＮＨ２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣＯＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキルＣＯＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、６～１２員のアリール基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、又は５～１２員のヘテロアリール基のうちの１つ以上により置換され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、上記の任意選択的な置換基の各々は、それら自身が、これらの基のうちの１つ又は２つによって任意選択的に置換されている。
任意選択的に置換されたアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）がハロゲンにより置換されている、いくつかの実施形態では、基は、ハロアルキル基と称される。
いくつかの実施形態では、「任意選択的に置換された」によって包含される置換基から除外されるのは、以下の一般式を有する置換基である：
式中、Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、又は－Ｎ（Ｒ１０）－であり、Ｒ１０は、－Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６－アルキル、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６－アルケニル、又は－Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルであり、各Ｒ９は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６－アルキル、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６－アルケニル、又はＣ３～Ｃ６－シクロアルキルである。
炭素原子の範囲、例えば、「Ｃ１～Ｃ６」（又は等価に「Ｃ１～６」）が本明細書で使用される場合、全ての範囲、及び個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ１～Ｃ３」は、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３を含む。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素（例えば、１、２、３、又は４）、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を有する全てのアルキル基を指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素（例えば、１、２、３、４、５、又は６）を有する全てのアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であり得る。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するたびに、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する）。「アルキル」基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。「アルキル」基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。単なる例として、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」は、アルキル鎖中に１～５個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分岐鎖及び直鎖）などから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「Ｍｅ」は、メチル（例えば、ＣＨ３）である。
「Ｃ１～Ｃ６アルキ」という用語は、単独で、又は置換基の一部として使用される場合、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、及び－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む。「－Ｃ０アルキ－」という用語は、結合を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換又は置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換又は置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合なし）単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成されている場合、環は、融合された様式で一緒に連結され得る。シクロアルキル基は、３～１２個の炭素原子を含有し得る。例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、環内に３～６個の炭素原子が存在すること、すなわち、環がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基であることを示す。シクロアルキル基は、非置換又は置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全ての炭素）の単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であり得る。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１個以上が１個以上のハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。本開示のハロアルキル基の例としては、例えば、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、クロロメチル（－ＣＨ２Ｃｌ）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式の芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環の原子の数は、異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環に４～１４個の原子、環に５～１０個の原子、又は環に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環などの２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環はまた、橋頭窒素原子を含み得る。例えば、限定されないが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子が１～５個のヘテロ原子と一緒に当該環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式の環系を指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキルは、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって生じないような方法で位置する１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得る。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素を含む。ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有し得、定義のように、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含む。２つ以上の環から構成されている場合、環は、融合された様式で一緒に連結され得る。加えて、ヘテロシクロアルキル中の任意の窒素原子は、四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換であり得る。そのような「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素である原子を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それぞれ、酸素原子又は硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を消失させない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などと反応させることによって得ることができる。薬学的塩は、化合物を、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。したがって、薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、及びトシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）－メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン及びリジンなどを形成することによって得ることができる。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体配置が明示的に示されていない場合、各中心は独立してＲ配置若しくはＳ配置、又はそれらの混合物であってもよいことを理解されたい。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に濃縮された、ラセミ混合物、ジアステレオ異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に濃縮された、又は立体異性混合物であり得る。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ又はＺ、それらの混合物であり得ることを理解されたい。また、本明細書に記載の任意の化合物において、含まれる原子のうちの全ての同位体が想定されることを理解されたい。例えば、水素の任意の例は、水素－１（プロチウム）、水素－２（ジュウテリウム）、水素－３（トリチウム）、又は他の同位体を含み得、炭素の任意の例は、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４、又は他の同位体を含み得、酸素の任意の例は、酸素－１６、酸素－１７、酸素－１８、又は他の同位体を含み得、フッ素の任意の例は、フッ素－１８、フッ素－１９、又は他の同位体のうちの１つ以上を含み得、硫黄の任意の例は、硫黄－３２、硫黄－３４、硫黄－３５、硫黄－３６、又は他の同位体のうちの１つ以上を含み得る。
「ゲートキーパー変異」という用語は、本明細書で使用される場合、キナーゼＡＴＰ結合ポケットのアクセス性を調節するキナーゼ酵素内の変異を示す。
「標的配列」又は「標的核酸配列」という用語は、その通常の意味を与えられ、また、（例えば、増幅を通して）検出される標的核酸の特定のヌクレオチド配列を含み、また指すものとする。標的配列は、プローブが所望の条件下で安定したハイブリッドを形成する標的分子内に含有されるプローブハイブリダイズ領域を含み得る。「標的配列」はまた、オリゴヌクレオチドプライマーが複合体となり、標的配列を鋳型として使用して伸長される複合体配列を含み得る。標的核酸が元々一本鎖である場合、「標的配列」という用語はまた、標的核酸中に存在する「標的配列」に相補的な配列も指す。「標的核酸」が元々二本鎖である場合、「標的配列」という用語は、プラス（＋）及びマイナス（－）鎖の両方を指す。
本明細書で使用される場合、「キナーゼ阻害剤」という用語は、キナーゼの活性を阻害又は低減させる任意の化合物、分子、又は組成物を意味する。阻害は、例えば、キナーゼのリン酸化をブロックする（例えば、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、リン酸化実体と競合する）ことによって、活性部位の外側の部位に結合し、立体配置的変化によってその活性に影響を及ぼすことによって、又はキナーゼが細胞安定性のために依存する分子シャペロニング系へのアクセスを奪い、それらのユビキチン化及び分解をもたらすことによって達成することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」、「患者」、及び「個体」は、互換的に使用され、その通常の意味を与えられ、また、ＦＧＦＲタンパク質を有する生物を指すものとする。これは、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、イヌ、ネコ、ウマ、マウス、ラットなどを含む。「哺乳動物」という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を含む。いくつかの態様では、「対象」、「宿主」、「患者」、又は「個体」は、ヒトである。
「診断」は、本明細書で使用される場合、その通常の意味を与えられ、また、対象の疾患又は障害に対する感受性の決定、対象が疾患又は障害に現在罹患しているかどうかに関する決定、疾患又は障害に罹患している対象の予後（例えば、がん又はがん状態の識別、がんのステージ、又はがんの療法への応答性）、及びセラメトリクス（ｔｈｅｒａｍｅｔｒｉｃｓ）の使用（例えば、療法の効果又は有効性に関する情報を提供するために対象の状態を監視する）を含むものとする。
「試料」又は「生体試料」という用語は、その通常の意味を与えられ、また、生物から得られた様々な試料タイプを包含するものとし、イメージング、診断、予後、又は監視アッセイで使用され得る。この用語は、生体由来の血液及び他の液体試料、生検検体又は組織培養物又はそれに由来する細胞などの固体組織試料、並びにその子孫を包含する。この用語は、試薬を用いる治療、可溶化、又は特定の構成成分の濃縮などによって、調達後に任意の方法で操作されている試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、また、細胞培養物、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的流体、及び組織試料中の細胞も含む。
「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、その通常の意味を与えられ、また、本明細書では、概して、所望の薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得ることを指すことを含むものとする。効果は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に予防する点で予防的であり得、かつ／又は疾患及び／若しくは疾患に起因する副作用のための部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒の点で治療的であり得る。「治療」は、本明細書で使用される場合、その通常の意味を与えられ、また、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含するものとし、（ａ）疾患若しくは症状の素因があり得るが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患若しくは症状が発生することを防止すること、（ｂ）疾患症状を阻害すること、例えば、その発症を阻止すること、及び／又は（ｃ）疾患症状を軽減すること、例えば、疾患若しくは症状の退行を引き起こすこと、を含む。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書において互換的に使用され、その通常の意味を与えられ、また、比較的自律した成長を示し、その結果、細胞増殖の制御の著しい喪失によって特徴付けられる異常な成長表現型を示す細胞を指すものとする。一般に、本出願における検出又は治療のための関心対象の細胞としては、前駆体、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ関連がん」は、変異型ＦＧＦＲキナーゼにおける活性の増加、例えば、ＦＧＦＲの継続的な活性化を伴うそれらのがんを示す。
「対照」という用語は、その通常の意味を与えられ、また、検査、処理、特徴付け、分析などが行われている試料との比較に使用される試料又は標準を含むものとする。いくつかの実施形態では、対照は、健常な患者から得られた試料、又は腫瘍と診断された患者から得られた非腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、対照は、履歴対照又は標準参照値又は値の範囲である。いくつかの実施形態では、対照は、野生型ＦＧＦＲ配列又はシナリオに対する比較である。
本明細書で使用される章の見出しは、構成的な目的のみのためであり、記載された主題を決して限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、論文、及びインターネットウェブページが挙げられるが、これらに限定されない、本出願で引用される全ての文献及び同様の資料は、任意の目的のためにその全体が参照により明示的に組み込まれる。組み込まれた参照における用語の定義が本教示で提供される定義と異なるように思われる場合、本教示で提供される定義が優先されるものとする。わずかな及び実質的でない逸脱が本明細書における本教示の範囲内にあるように、本教示で論じられる温度、濃度、時間などの前に、暗示された「約」があることが理解されるであろう。本出願では、特に断りのない限り、単数形の使用は、複数形を含む。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、限定することを意図するものではない。一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は、単に例示的かつ説明的であり、限定的ではないことが理解されるべきである。「及び／又は」という用語は、提供された可能性が一緒に使用され得るか、又は代替として使用され得ることを示す。したがって、「及び／又は」という用語は、その可能性のセットについての両方の選択肢が存在することを示す。
本出願において使用される用語及び語句、並びにその変形形態、特に添付の特許請求の範囲において、別途明示的に記載されない限り、限定ではなく、オープンエンドであると解釈されるべきである。前述の例として、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」などを意味すると読み取られるべきであり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「によって特徴付けられる」と同義であり、包含的又はオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素又は方法のステップを除外しない。「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきである。「例」という用語は、その包括的又は限定的な列挙ではなく、議論における項目の例示的な例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、及び同様の意味の単語の使用は、特定の特徴が本発明の構造又は機能に対して決定的、必須、又は重要でさえあることを意味するものとして理解されるべきではなく、代わりに、本発明の特定の実施形態において利用される場合があるか、又は利用されない場合がある代替又は追加の特徴を強調することを単に意図するものとして理解されるべきである。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含む」という用語は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含み得ることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「含む」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成成分を含むが、追加の特徴又は構成成分も含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」と関連付けられた項目の群は、それらの項目の各々及び全てが群内に存在することを必要とするものとして読み取られるべきではなく、別途明示的に記載されない限り、むしろ「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」と関連付けられた項目の群は、その群間の相互排他性を必要とするものとして読み取られるべきではなく、別途明示的に記載されない限り、むしろ「及び／又は」として読み取られるべきである。
本明細書における実質的に任意の複数及び／又は単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は用途に適切であるように、複数から単数に、及び／又は単数から複数に解釈することができる。様々な単数／複数の置換は、明確性のために本明細書に明示的に示され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。相互に異なる従属請求項で特定の尺度が列挙されているという事実だけでは、これらの尺度の組み合わせを利用して利点が得られないことを示唆しない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリール、又は５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリール、又は５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を含む１２員若しくは１３員の三環式基であり、Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ａｒは、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、Ｒ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態では、Ａｒは、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、Ｒ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリールであり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態では、Ａｒは、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、Ｒ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む１２員又は１３員の三環式基であり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。
いくつかの態様では、式ＩにおけるＡｒは、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、任意選択的に置換された６～１０員のアリール基である。いくつかの実施形態では、Ａｒは、非置換の６～１０員のアリール基、例えば、非置換のフェニル基、又は非置換のナフチル基である。
他の実施形態では、Ａｒは、置換された６～１０員のアリール基、例えば、置換フェニル基、又は置換ナフチル基である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、任意選択的に置換されたフェニル基である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、置換フェニル基である。
Ａｒが置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、フェニル基は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ１～６アルキ－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｃ１～６アルキ－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、イソプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＦ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨＦ２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＦ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２－シクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、例えば、
などの－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブチルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上のＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、
である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、
である。
Ａｒが置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、フェニル基は、－ＣＮにより置換されている。
Ａｒが１つ以上のハロゲンにより置換されている置換フェニル基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハロゲンは、－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＡｒは、
である。
いくつかの態様では、式ＩにおけるＡｒは、例えば、各々、任意選択的に置換された、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、又はトリアジンなどの任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基は、各々、任意選択的に置換された、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジン、又はトリアゾロピリジンである。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、非置換の５～１０員のヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、置換された５～１０員のヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、置換ピラゾリル基である。
Ａｒが置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、置換された５～１０員のヘテロアリール基は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている。
Ａｒが置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、置換された５～１０員のヘテロアリール基は、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルなどの１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２－任意選択的に置換されたシクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、イソプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＦ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨＦ２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＦ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２－シクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、例えば、
などの－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、例えば、
などの－ＣＨ２ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルは、例えば、
などの－ＣＨ２－任意選択的に置換されたシクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブチルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルである。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上の任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルは、
である。
Ａｒが１つ以上のＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、
である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。
Ａｒが１つ以上の－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）は、
である。
Ａｒが置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、フェニル基は、－ＣＮにより置換されている。
Ａｒが１つ以上のハロゲンにより置換されている置換された５～１０員のヘテロアリール基である、いくつかの実施形態では、ハロゲンは、－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物におけるＡｒは、
である。
いくつかの態様では、式ＩにおけるＲ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、又は－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、ただし、Ｒ１がＦである場合、Ａｒは、
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５ハロアルキル、Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１～６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などの－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、各Ｃ１～６アルキルは、同じであっても異なっていてもよく、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ５アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）などである。
いくつかの態様では、式ＩにおけるＲ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。例示的なＥ基は、本明細書に記載されている。
Ｒ２のこれらの実施形態では、６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールは、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有する任意の完全芳香族６－５縮合環系である。５員環はまた、窒素に加えて、別の窒素、酸素、又は硫黄であり得る１個の更なる追加のヘテロ原子を含有し得る。６員環は、１個以上の窒素原子を含有し得る。
他の態様では、式ＩにおけるＲ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリールであり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。
Ｒ２のこれらの実施形態では、６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリールは、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有する任意の完全芳香族６－５－６縮合環系である。５員環はまた、窒素に加えて、別の窒素、酸素、又は硫黄であり得る１個の更なる追加のヘテロ原子を含有し得る。６員環は、１個以上の窒素原子を含有し得る。
他の態様では、式ＩにおけるＲ２は、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む１２員又は１３員の三環式基であり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。
Ｒ２のこれらの実施形態では、６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールは、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有する任意の完全芳香族６－５縮合環系である。５員環はまた、窒素に加えて、別の窒素、酸素、又は硫黄であり得る１個の更なる追加のヘテロ原子を含有し得る。６員環は、１個以上の窒素原子を含有し得る。５員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、６－５環系の５員環に縮合される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、式中、
Ｑ１は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＱ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成し、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ－Ｅであり、Ｅは、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる求電子性部分であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であるか、
又はＱ１がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１のＲ３Ａ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
であり、式中、
Ｑ１は、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ－Ｅであり、Ｅは、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる求電子性部分であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
Ｒ２のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎである。
Ｒ２の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｒ３Ａである。そのような実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ２の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈである。
Ｒ２の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－ＣＨ３である。
Ｒ２のいくつかの実施形態では、Ｑ２は、Ｎである。
Ｒ２の他の実施形態では、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５ハロアルキル、Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１～６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、ハロ、すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＯＮ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＣＯＮ（Ｒ）２であるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＮＲ２であり、各Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＮＲ２であるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの－シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＨ２シクロプロピル、－ＣＨ２シクロブチル、－ＣＨ２シクロペンチル、－ＣＨ２シクロヘキシルなどの－ＣＨ２シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＯＲであり、Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＣＯＲであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＯＨ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒであり、Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＣＨ（ＯＨ）Ｒであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＨ２（ＯＨ）、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＯ－シクロアルキルである。したがって、Ｒ３Ａが－ＣＯ－シクロアルキルであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＯ－シクロプロピル、－ＣＯ－シクロブチル、－ＣＯ－シクロペンチル、－ＣＯ－シクロヘキシルなどである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロアルキルである。したがって、Ｒ３Ａが－ＣＨ（ＯＨ）－シクロアルキルであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロプロピル、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロブチル、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロペンチル、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロヘキシルなどである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＳＲであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＳＲであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、－ＳＯ２Ｒであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなど）である。したがって、Ｒ３Ａが－ＳＯ２Ｒであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、例えば、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などである。
Ｒ２のいくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂである。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、両方とも－ＣＨ３である。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又は６員のフェニル環を形成する。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員のシクロアルキル環を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａである他の実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、６員のシクロアルキル環を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａである他の実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、フェニル環を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｃ－Ｒ３Ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｑ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｑ４は、Ｃ－Ｒ３Ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｑ５は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｑ６は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｑ６は、Ｃ－Ｒ３Ｂである。
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及び／又はＱ６がＣ－Ｒ３Ｂである実施形態では、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ３Ｂは、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、－ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ３Ｂは、例えば、Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５ハロアルキル、Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１～６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、例えば、－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ５シクロアルキル、－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ７シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの－Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、Ｅであり、Ｅは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。例示的なＥ基は、本明細書に更に記載されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、例えば、Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５ハロアルキル、Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１ハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１～６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、例えば、－Ｃ３シクロアルキル、－Ｃ４シクロアルキル、－Ｃ５シクロアルキル、－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ７シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの－Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、例えば、－ＳＯ２（Ｃ１アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ２アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ３アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ５アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（ＣＨ３）、－ＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などの－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、５員又は６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
Ｑ１がＣ－Ｒ３Ａであるいくつかの実施形態では、Ｑ１のＲ３Ａ及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に、６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
Ｑ３がＣ－Ｒ３Ｂであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、－ＣＨ３である。
Ｑ５がＣ－Ｒ３Ｂであるいくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
などである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの態様では、本開示の化合物中のＥは求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる。そのような求電子性部分としては、α－β不飽和アミド、α－β不飽和エステル、α－β不飽和ケトン、α－β不飽和スルホキシド、α－β不飽和スルホン、α－β不飽和スルフィネート、α－β不飽和スルホネート、α－β不飽和スルフィンアミド、α－β不飽和スルホンアミド、α－β不飽和スクシンイミド、α－βエポキシアミド、α－βエポキシエステル、α－βエポキシケトン、α－ハロアミド、α－ハロエステル、α－ハロケトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｅは、
であり、式中、各Ｒ５及び各Ｒ６は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ５は、例えば、任意選択的に置換されたＣ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ６は、例えば、任意選択的に置換されたＣ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどの任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ８は、例えば、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物：
、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＥは、式Ｉについての上記の定義を有する。
式ＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡの化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－１の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａのうちの４つは、Ｈであり、他のＲ７ａは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
又は－Ｆである。
式ＩＡ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａのうちの３つ又は４つは、Ｈであり、他のＲ７ａは、－ＣＨ３、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
又は－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－２の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＮであり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
である。
式ＩＡ－２の化合物の他の実施形態では、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
である。
式（ＩＡ－２）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ａは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式（ＩＡ－２）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－３の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－３の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、又は
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－４の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－４の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａのうちの３つは、Ｈであり、他のＲ７ａは、
である。
式ＩＡ－５の化合物の他の実施形態では、Ｒ７ａのうちの３つは、Ｈであり、他のＲ７ａは、－ＣＨ３又は－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂは、Ｈである。
式ＩＡ－６の化合物の他の実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｑ２は、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４は、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＡ－６の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、Ｈであり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３である。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｑ１、Ｒ４、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＥは、式Ｉについての上記の定義を有する。
式ＩＢの化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢの化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである。
式ＩＢ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－１の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、
又は－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＢ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式ＩＢ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－２の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、Ｈであり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピル、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＢ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＢ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－４の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである。
式ＩＢ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－５の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａのうちの３つは、Ｈであり、他のＲ７ａは、
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である。
式ＩＢ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－６の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎであり、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である。
式ＩＢ－６の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、Ｈであり、Ｒ７ｃは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物としては、以下、
が挙げられる。
いくつかの態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｑ７が、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ８が、Ｎ又はＣ－Ｒ１であり、
Ｑ９が、Ｎ又はＣＨであり、
Ｑ９がＮである場合、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つもまたＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ７は、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ７は、ＣＨである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ８は、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ８は、Ｃ－Ｒ１である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ９は、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ９は、ＣＨである。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＥは、式Ｉについての上記の定義を有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－２の化合物：
であり、式中、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＥは、式Ｉについての上記の定義を有する。
式ＩＩＡ－２の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｒ７ｃは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、各々、ＣＨであり、Ｑ２は、Ｃ－ＣＨ３であり、Ｅは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＢの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｑ１、Ｒ４、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＥは、式Ｉについての上記の定義を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物としては、以下が挙げられる。
本明細書における式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその亜属への言及は、本明細書に開示されるそれらの式の特定された式及び任意の亜属を包含することを意図する。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の立体異性体もまた、本開示によって企図される。したがって、本開示は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、又はそれらの混合物を含む、本明細書に開示又は特許請求される任意の化合物のうちの全ての立体異性体及び構造異性体を包含する。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の同位体バリアントもまた、本開示によって企図される。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。すなわち、明らかに不適合又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に又は任意のサブ組み合わせで提供され得る。実施形態は、一連のステップの一部又はより一般的な構造の一部として説明され得るが、各々の当該ステップはまた、それ自体が独立した実施形態であり、他のものと組み合わせ可能であるとみなされ得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の実施例に例示される化合物を含む。
ＦＧＦＲ受容体（ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４）は、３つの細胞外免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びキナーゼ挿入ドメイン、続いて、細胞質ｃ末端テールによって分割された細胞内チロシンキナーゼドメインを含むいくつかの共通の構造的特徴を共有する（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：１－４０，１９９３、及びＷｉｌｋｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．５：５００－５０７，１９９５）。ＦＧＦＲｌにおいて、キナーゼ挿入ドメインは、ＦＧＦＲｌのアルファＡｌアイソフォームの位置５８２～５９５に及ぶ。ＦＧＦＲ２において、キナーゼ挿入ドメインは、ＦＧＦＲ２ Ｉｌｌｅアイソフォームの位置５８５～５９８に及ぶ。ＦＧＦＲ３において、キナーゼ挿入ドメインは、ＦＧＦＲ３ Ｉｌｌｅアイソフォームの位置５７６～５８９に及ぶ。ＦＧＦＲ４において、キナーゼ挿入ドメインは、ＦＧＦＲ４アイソフォーム１の位置５７１～５８４に及ぶ。ＦＧＦＲのｃ末端テールは、チロシンキナーゼドメインの末端の後に始まり、タンパク質のｃ末端まで伸びる。各ＦＧＦＲのいくつかのアイソフォームが特定されており、それらのｍＲＮＡの選択的スプライシングの結果である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１：４６２７－４６３４，１９９５、及びＣｈｅｌｌａｉａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１１６２０－１１６２７，１９９４）。
この選択的スプライシングから生じる受容体バリアントのうちのいくつかは、異なるリガンド結合特異性及び親和性を有する（Ｚｉｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：７８９９－７９０３，１９９３、Ｃｈｅｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：９８９－９９３，１９９４、及びＭｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：２４６－２５０，１９９２）。ＦＧＦＲタンパク質についてのタンパク質配列及びＦＧＦＲタンパク質をコードする核酸は、当該技術分野において既知である。ＦＧＦＲによるシグナル伝達は、細胞増殖、生存、移動、及び分化を含む重要な生物学的プロセスを調節する。ＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲタンパク質、又はそれらの発現若しくは活性、若しくはレベルの調節不全は、多くの種類のがんと関連している。例えば、ＦＧＦＲの調節不全は、ＦＧＦＲ遺伝子の過剰発現、ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、活性化変異（例えば、点変異又はトランケーション）、及びＦＧＦＲ融合タンパク質につながる染色体再配列などの複数のメカニズムによって起こり得る。ＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲタンパク質、又はそれらの発現若しくは活性、若しくはレベルの調節不全は、様々な異なるＦＧＦＲ関連がんの発症をもたらす（又は部分的に引き起こす）可能性がある。
ＦＧＦＲ融合タンパク質は、当該技術分野において既知である。例えば、これらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｏｎｅ、１１（９）：ｅ０１６３８５９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６３８５９，２０１６、Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１３９（４）：８３６－４０，２０１６、Ｍａｒｃｈｗｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｓｃｉ．，６：７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３５７８－０１６－００７５－９，２０１６、ＰＣＴ特許出願公開第２０１４／０７１４１９Ａ２号、米国特許出願公開第２０１５／０３６６８６６Ａｌ号、ＰＣＴ特許出願公開第２０１６／０８４８８３Ａｌ号、ＰＣＴ特許出願公開第２０１６／０３０５０９Ａｌ号、ＰＣＴ特許出願公開第２０１５／１５０９００Ａ２号、ＰＣＴ特許出願公開第２０１５／１２００９４Ａ２号、Ｋａｓａｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．，１５：９８４，２０１５、Ｖａｋｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１８：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３，ｐｐ．ｉｉｉ９３．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＬＧ－６４，１７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，２０１６、Ａｓｔｓａｔｕｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １５，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：１１５０４，２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １５，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：１１０１２，２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１２，Ｓｕｐｐ．２，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：Ｂ１５１，ＡＡＣＲ－ＮＣＩ－ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５、Ｒｅｕｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＳＴ０２，２０１５ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ、Ｍｏｅｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２２（２）：２９１－３００，２０１６、Ｓｃｈｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｅａｌ．ｐｉｉ Ｓ１５５６－０８６４（１８）３０６７４－９，２０１８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｔｈｏ．２０１８．０５．０２７、Ｐｅｋｍｅｚｃｉ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｎｕｒｏｔａｐｈｏ／．Ｃｏｍｍｕｎ．６（１）：４７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０４７８－０１８－０５５１－ｚ、Ｌｏｗｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｐｉｉ：ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ．００７８．２０１８．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１８－００７８、Ｒｙｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏ／ｐｉｉ：ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１８－２０５１９５，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１８－２０５１９５、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏ／Ｅｘｐ Ｎｅｕｒａｌ ７７（６）：４３７－４４２，２０１８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｅｎ／ｎｌｙ０２２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １８（１）：３４３，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８８５－０１８－４２３６－６、Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０９（５）：１２８２－１２９１，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｃａｓ．１３５８２、Ｐａｐｄｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１１１７（１１）：１５９２－１５９９，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１７．３３０、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（９）：ｅ１０６２５９４，２０１６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１６２５９４、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２２（１２）：１４７８－１４９０，２０１７．ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１７－０２４２、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，９８（５）：８４３－８５６，２０１６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１６．０３．０１７、米国特許出願公開第２０１３／００９６２１号、Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １７（５）：３１８－３３２，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ．２０１７．８、Ｒｙｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏ／．，２０１８ Ｍａｙ １４．ｐｉｉ：ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１８－２０５１９５．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１８－２０５１９５、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏ／．１４３（５）：７３８－７４８，２０１５．ｄｏｉ：１０．１３０９／ＡＪＣＰＵＤ６Ｗ１ＪＬＱＱＭＮＡ、Ｇｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ４０（１）：７８－８３，２００４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｃｃ．２００２３、Ｒｅｅｓｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｏ／Ｄｉａｇｎ，１９（５）：６８２－６９６，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｏｌｄｘ．２０１７．０５．００６、Ｂａｓｔｕｒｋ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏ／，３０（１２）：１７６０－１７７２，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．６０、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ １２３（２０）：３９１６－３９２４，２０１７．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｎｃｒ．３０８３７、Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（９）：１５０１４－１５０２２，２０１７．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１４７８８、Ｂｕｓｓｅ，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，５６（１０）：７３０－７４９，２０１７．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｃｃ．２２４７７、Ｓｈｉ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，１４（１）：３３９，２０１６．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９６７－０１６－１０７５－６を参照されたい。
ＦＧＦＲ点変異は、当該技術分野において既知である。例えば、これらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ０００００５３４Ｂ８、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ００００００ｌＣＯＦ、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ０００００２Ａ９９Ａ、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ００００１２Ａ７２Ａ、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ００００５９Ｄ１Ｃ２、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ０００００２Ａ９ＡＣ、ＵｎｉｐａｒｃエントリーＵＰＩ００００１２Ａ７２Ｃ、ＵｎｉｐａｒｃエントリーＵＰＩ００００１２Ａ７２Ｄ、ＵｎｉｐａｒｃエントリーＵＰＩ００００１３ＥＯＢ８、ＵｎｉｐａｒｃエントリーＵＰＩ０００１ＣＥ０６Ａ３、Ｇｅｎ ｂａｎｋエントリーＢＡＤ９２８６８．ｌ、Ａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ．Ｍｏ／．Ｐａｔｈｏ／．Ｆｅｂ ２４，２０１４、米国特許出願公開第２０１１／０００８３４７号、Ｇａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２６：４２５－４４９，２０１５、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５：７５９１，２００５、Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３４：２１９８，２０１３、Ｃａｚｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：３７５６，２０１４、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｍｏ／．Ｒｅｓ．１３：１１０９，２０１４、Ｔｒｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０７：４０３９，２００６、Ｇａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２６：４２５，２０１５、Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７３：５１９５－５２０５，２０１３、Ｍａｒｔｉｎｃｏｒｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８：８８０（２０１５）、米国特許出願公開第２０１６／０２３５７４４Ａｌ号、米国特許第９２５４２８８Ｂ２号、米国特許第９２６７１７６Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１６／０２１５３５０Ａｌ号、欧州特許出願公開第３０２３１０１Ａｌ号、ＰＣＴ特許出願公開第２０１６／１０５５０３Ａｌ号、Ｒｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏ／．，１３１（６）：８４７－６３，２０１６、Ｌｏ Ｉａｃｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．，７（１２）：１４３９４－４０４，２０１６、Ｄｅｅｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １５，ｐｐ．ｉｉｉ９３．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ｅｌ ７５２０，２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１５，ｐｐ．ｉｉｉ９３．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：１１５９６，２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１２，Ｓｕｐｐ．２，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：Ｃ１９９，ＡＡＣＲ－ＮＣＩ－ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏ／．，５５：１４３－５０，２０１６、欧州特許第２２０３４４９Ｂ１号、Ｙｏｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，（１０）：１０４９－１０５８，２０１６、米国特許第９，２５４，２８８Ｂ２号、欧州特許出願公開第３０２３１０１Ａｌ号、ＰＣＴ出願公開第２０１５／０９９１２７Ａｌ号、欧州特許第２２０３４４９Ｂｌ号、Ｙｏｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，（１０）：１０４９－１０５８，２０１６、Ｂｕｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＥｂｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２（３）：１９４－２０４，２０１５、Ｂｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐ／ａｓｉａ，１５（８）：９７５－８８，２０１３、欧州特許出願公開第３０２３１０１Ａｌ号、ＰＣＴ出願公開第２０１５／０９９１２７Ａｌ号、Ｔｈｕｓｓｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｅａｌ．，２４（２３）：３７４７－５５，２００６、Ｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３２（２５）：３０５９－７０，２０１３、Ｔａｎｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７５（１５）：３１４９－３１４６ ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１４－３７７１、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ｐｉｉ Ｓ２３５２－３９６４（１８）３０２１８－４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｂｉｏｍ．２０１８．０６．０１１、Ｊａｋｏｂｓｅｎ，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９（４０）：２６１９５－２６２０８，２０１８．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２５４９０、Ｓｔｏｎｅ，ｅｔ ａｌ Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏ／１３５（１）：１１５－１２９，２０１７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４０１－０１７－１７７３－ｚ、Ｐｅｋｍｅｚｃｉ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｎｕｒｏｔａｐｈｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．６（１）：４７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０４７８－０１８－０５５１－ｚ、Ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ－Ａｒｒｕｄａ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９（２９）：２０６１７－２０６３０，２０１８．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２５０４１、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３７（１）：８４，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０４６－０１８－０７４６－ｙ、Ｃｈａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏ／Ｏｎｅａｌ １２（７）：９９３－１００３，２０１８．ｄｏｉ：１０．１００２／１８７８－０２６１．１２１９４、Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２３（５）：５８６－５９３，２０１８．ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１７－０４７９、Ｐｅｌａｅｚ－Ｇａｒｄａ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，８（５）：ｅ６３６９５，２０１３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００６３６９５、Ｓｈｉｍａｄａ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５５）：９３５６７－９３５７９，２０１７．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０５１０、Ｗｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ，４２（２）：４８２－４８９，２０１８．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２６８－０ｌ ７－４３２０－０、Ｃｈａｎｄｒａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｏｎｅａｌ，２８（３）：５９７－６０３，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｗ６３６、Ｄａｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，８（１）：１１９７，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１７－０１１７８－ｚ、Ｔａｕｒｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｌ Ｇｙｎｅｃｏ／Ｃａｎｃｅｒ，２８（１）：１５２－１６０，２０１８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＩＧＣ．００００００００００００１１２９、Ｈａｕｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３８（２）：３８４－３９３，２０１８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１７．０８．０２２、Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １７（５）：３１８－３３２，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ．２０１７．８、Ｇｒｅｅｎｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４４６（７１３２）：１５３－１５８，２００７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０５６１０、Ｈｅｌｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２２（１）：２５９－２６７，２０１６．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１４－３２１２、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｕｒｏｌ，１８：６８，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８９４－０１８－０３８０－１、Ｇｏｙａｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，７（３）：２５２－２６３，２０１７．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１６－１０００、Ｐｒｅｍｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３６（２２）：３１６８－３１７７，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１６．４６４、Ｇｅｅｌｖｉｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏ／Ｓｃｉ．１９（９）：ｐｉｉ：Ｅ２５４８，２０１８．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１９０９２５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ．１６（２）：１３４３－１３４９，２０１８．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｅｔｍ．２０１８．６３２３、Ｋａｓ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７８（１９）：５６６８－５６７９，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－０７５７、Ｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，９７（３）：７２９－７３６，２００１．ＰＭＩＤ：１１１５７４９１．Ｇｅ，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７（７）：１５４０－１５５３，２０１７．ＰＭＩＤ：２８７４４４０３、Ｊｉａｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，４５（１２）：１４７０－１４７３，２０１３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．２８１３、Ｊｕｓａｋｕｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．７（１０）：１１１６－１１３５，２０１７．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１７－０３６８、Ｇｕｙａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．，１８（１）：１２０，２０１８．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９３１－０１７－０６０５－ｙ、Ｐａｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２３（１８）：５３６６－５３７３，２０１７．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－０６４５、Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏ／．，３０（８）：１１３３－１１４３，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．３３、Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１１７（１）：１３６－１４３，２０１７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１７．１４８、Ｈｏａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，５（１９７）：１９７ｒａ１０２．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００６２００、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｏｎｅａｌ．，２８（６）：１２５０－１２５９．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｘ０９８を参照されたい。
本開示の化合物は、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３を阻害することが見出されており、したがって、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４の阻害剤により治療することができる疾患及び障害を治療するのに有用であると考えられる。例えば、本開示の化合物は、ＦＧＦＲに関連する疾患及び障害、例えば、血液がん及び固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、並びに血管新生関連障害を治療するのに有用であり得る。本開示の化合物はまた、例えば、発達障害を含む、ＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ３における常染色体優性変異から生じる障害を治療するのに有用であり得る。本開示の化合物により治療される発達障害としては、低軟骨形成症（Ｈｃｈ）、発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、並びにタナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）を含む、軟骨無形成症（Ａｃｈ）及び関連する軟骨異形成症候群が挙げられる。
ＦＧＦＲに関連する疾患及び障害の非限定的な例としては、黒色表皮症、軟骨無形成症、アペール症候群（Ａｐｅｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ベアスティーブンソン症候群（Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＢＳＳ））、屈指症、高身長、及び聴力損失症候群（ＣＡＴＳＨＬ）症候群、口唇口蓋裂、先天性心疾患（例えば、判別不明性器と関連する）、頭蓋骨早期癒合症、クルーゾン症候群（Ｃｒｏｕｚｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、欠指症、脳頭蓋皮膚脂肪腫症、ハーツフィールド症候群（Ｈａｒｔｓｆｉｅｌｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、低軟骨形成症、低ゴナドトロピン性（ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｒｏｐｉｃ）性腺機能低下症（例えば、嗅覚障害、カルマン症候群（Ｋａｌｌｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を伴う又は伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症２）、尋常性魚鱗癬及び／又はアトピー性皮膚炎、ジャクソン－ウェイス症候群（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、致死性肺腺房異形成症（ｌｅｔｈａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｃｉｎａｒ ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、小眼症、ムエンケ冠状縫合早期癒合症（Ｍｕｅｎｋｅ ｃｏｒｏｎａｌ ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ）、骨空洞性骨異形成症、ファイファー症候群（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、脂漏性角化症、合指症、タナトフォリック骨異形成症（例えば、Ｉ型又はＩＩ型）、三角頭蓋症１（前頭の頭蓋骨早期癒合症（ｍｅｔｏｐｉｃ ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ）とも呼ばれる）、並びに腫瘍性骨軟化症が挙げられる。ＦＧＦＲｌに関連する疾患及び障害の非限定的な例としては、先天性心疾患（例えば、判別不明性器と関連する）、頭蓋骨早期癒合症、脳頭蓋皮膚脂肪腫症、ハーツフィールド症候群、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、嗅覚障害、カルマン症候群を伴う又は伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症２）、尋常性魚鱗癬及び／又はアトピー性皮膚炎、ジャクソン－ウェイス症候群、骨空洞性骨異形成症、ファイファー症候群、三角頭蓋症１（前頭の頭蓋骨早期癒合症とも呼ばれる）、並びに腫瘍性骨軟化症が挙げられる。
ＦＧＦＲ２に関連する疾患及び障害の非限定的な例としては、アペール症候群、ベアスティーブンソン症候群（ＢＳＳ）、クルーゾン症候群、欠指症、ジャクソン－ウェイス症候群、致死性肺腺房異形成症、ファイファー症候群、及び合指症が挙げられる。ＦＧＦＲ３に関連する疾患及び障害の非限定的な例としては、黒色表皮症、軟骨無形成症、屈指症、高身長、及び聴力損失症候群（ＣＡＴＳＨＬ）症候群、口唇口蓋裂、頭蓋骨早期癒合症、低軟骨形成症、小眼症、ムエンケ冠状縫合早期癒合症、脂漏性角化症、並びにタナトフォリック骨異形成症（例えば、Ｉ型又はＩＩ型）が挙げられる。
また、これらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ０００００５３４Ｂ８、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ００００００ｌＣＯＦ、Ｕｎｉ ＰａｒｅエントリーＵＰＩ０００００２Ａ９９Ａ、ＵｎｉＰａｒｃエントリーＵＰＩ００００１２Ａ７２Ａ、Ｙｏｎｇ－Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９（１３）：２００１－２００８，２０００、Ｅｅｖａ－Ｍａｒｉａ Ｌａｉｔｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７（６）：ｅ３９４５０，２０１２、Ｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（２９）：３３０９－３３２０，２０００、Ｓｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７６：３３５－３４２，１９９４、Ｒｏｓｓｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７１：２５２－２５４，１９９４、Ｔａｖｏｒｍｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．９：３２１－３２８，１９９５、Ｂｅｌｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１０：３５７－３５９，１９９５、Ｍｕｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．８：２６９－２７４，１９９４、Ｒｕｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．９：１７３－１７６，１９９５、Ｒｅａｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．８：９８－１０３，１９９４、Ｗｉｌｋｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．９：１６５－１７２，１９９５、Ｊａｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．８：２７５－２７９，１９９４、日本特許第０５８６８９９２Ｂ２号、Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．，１３７（３）：９５２－６１，２０１６、米国特許第９４４７０９８Ｂ２号、Ｂｅｌｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．８５（１）：５３－６５，１９９９、ＰＣＴ特許出願公開第２０１６１３９２２７Ａｌ号、オーストラリア特許出願公開第２０１４３６２２２７Ａｌ号、中国特許第１０２７４１２５６Ｂ号、Ｏｈｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｍｇ．ａ．３７９９２，２０１６、Ｎａｇａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２５（３）：１０３－１０６，２０１６、Ｈｉｂｂｅｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｍｇ．ａ．３７８６２，２０１６、Ｄｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，１０１（１）：１１６－２３，２０１６、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．，１４（３）：１９４１－６，２０１６、Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．，３７（９）：９５５－６３，２０１６、Ｋｒｓｔｅｖｓｋａ－Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ａｒｃｈ．，７０（２）：１４８－５０，２０１６、Ｋｕｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１４６８１，２０１６、Ｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ．，１５、１７：２５４－８，２０１６、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，１７０（６）：１５３２－７，２０１６、Ｌｉｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，１７０（６）：１５７３－９，２０１６、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，９８（３）：５７９－８７，２０１６、ｌｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅａｌ．，３０（３）：４４２－５，２０１６、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，８（１０）：１９２４１－９，２０１５、Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，１７０Ａ（５）：１３７０－２，２０１６、Ｌｅｇｅａｉ－Ｍａｌｌｅｔ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｄｅｖ．，３０：９８－１０５，２０１６、Ｔａｋａｇｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，１６７Ａ（ｌｌ）：２８５１－４，２０１５、Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，１０４（５）：１２６１－７．ｅｌ，２０１５、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４：Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １５，ｐｐ．ｉｉｉ９３．ＡｂｓｔｒａｃｔＮｕｍｂｅｒ：ｅ２２５００，２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ、Ｓａｒａｂｉｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４２８（２０）：３９０３－３９１０，２０１６、Ｅｓｃｏｂａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．Ａ．，１７０（７）：１９０８－１１，２０１６、Ｍａｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｘ Ｄｅｖ．，１０（１）：１６－２２，２０１６、Ｔａｙｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ ｌｍｍｕｎｏｌ，１３６（２）：５０７－９，２０１５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１５．０２．０１０、Ｋａｎｔ ｅｔ ａｌ，ＥｕｒｏＪｏｕｒｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１７２（６）：７６３－７７０，２０１５．ｄｏｉ：１０．１５３０／ＥＪＥ－１４－０９４５、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｅｌ Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ，１７６（１）：１６１－１６６，２０１８．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｍｇ．ａ．３８５２６、Ｌｅｉ ａｎｄ Ｄｅｎｇ，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ １３（９）：１１６３：１１７１，２０１７．ｄｏｉ：１０．７１５０／ｉｊｂｓ．２０７９２、Ｌａｊｅｕｎｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，１４（３）：２８９－２９８，２００６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｅｊｈｇ．５２０１５５８、Ｋａｒａｄｉｍａｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｅｎａｔ Ｄｉａｇｎ，２６（３）：２５８－２６１，２００６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄ．１３９２、ｌｂｒａｈｉｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ Ｍｏ／Ｇｅｎｅｔ １３（１９）：２３１３－２３２４，２００４．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｈ２３５、Ｔｒａｒｂａｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．，９１（１０）：４００６－４０１２，２００６．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２００５－２７９３、Ｄｏｄｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，３３（４）：４６３－４６５，２００３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ１１２２を参照し、参照されたい。
「血管新生関連障害」という用語は、疾患を有しない対象からの同様の組織と比較して、対象又は患者における組織中の血管の数又はサイズの増加によって部分的に特徴付けられる疾患を意味する。血管新生関連障害の非限定的な例としては、がん（例えば、前立腺がん、肺がん、乳がん、膀胱がん、腎臓がん、結腸がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、黒色腫、肝細胞腫、肉腫、及びリンパ腫などの、本明細書に記載の例示的ながんのうちのいずれか）、滲出性黄斑変性症、増殖性糖尿病性網膜症、虚血性網膜症、未熟児網膜症、新生血管緑内障、虹彩ルベオーシス（ｉｒｉｔｉｓ ｒｕｂｅｏｓｉｓ）、角膜血管新生、毛様体炎、鎌状赤血球網膜症、及び翼状片が挙げられる。
本開示の化合物は、野生型ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４を阻害する。他の態様では、本開示の化合物は、変異したＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４を阻害する。他の態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤変異を含むＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及び／又はＦＧＦＲ４を阻害する。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮がん、肺腺がん、大細胞がん、中皮腫、肺神経内分泌がん、喫煙関連肺がん）、前立腺がん、結腸直腸がん（例えば、直腸腺がん）、子宮内膜がん（例えば、類内膜子宮内膜がん、子宮内膜腺がん）、乳がん（例えば、ホルモン受容体－陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房の神経内分泌がん）、皮膚がん（例えば、黒色腫、皮膚扁平上皮がん、基底細胞がん、大扁平上皮がん）、胆嚢がん、脂肪肉腫（例えば、脱分化型脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫）、褐色細胞腫、筋上皮がん、尿路上皮がん、精母細胞性セミノーマ、胃がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部（扁平上皮）がん、頭頸部腺様嚢胞腺がん）、脳がん（例えば、神経膠神経腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、ロゼット形成神経膠神経腫瘍、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経節神経膠腫、乏突起膠腫）、悪性末梢神経鞘腫瘍、肉腫（例えば、軟部組織肉腫（例えば、平滑筋肉腫）、骨肉腫）、食道がん（例えば、食道腺がん）、リンパ腫、膀胱がん（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）がん）、子宮頸がん（例えば、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん）、卵管がん（例えば、卵管がん腫）、卵巣がん（例えば、卵巣漿液性がん、卵巣粘液性がん）、胆管がん、腺様嚢胞がん、膵臓がん（例えば、膵臓外分泌がん、膵管腺がん、膵臓がん上皮内腫瘍）、唾液腺がん（例えば、多形性唾液腺腺がん、唾液腺様嚢胞がん）、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）、子宮がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）若しくは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん（例えば、胃腺がん）、消化管間質腫瘍、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、リンパ上皮腫、肛門がん（例えば、肛門扁平上皮がん）、前立腺がん（例えば、前立腺腺がん）、腎細胞がん、胸腺がん、胃食道（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ）接合部腺がん、精巣がん、横紋筋肉腫（例えば、胞巣状横紋筋肉腫、胚性横紋筋肉腫）、腎乳頭がん、肝がん（例えば、肝細胞がん、肝内胆管がん）、カルチノイド、骨髄増殖性障害（骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）とも呼ばれる、例えば、８ｐｌｌ骨髄増殖性症候群（ＥＭＳ、幹細胞性白血病／リンパ腫とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ－リンパ芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫）、骨髄系リンパ系新生物、慢性好中球性白血病、リン酸塩尿性間葉腫瘍、甲状腺がん（例えば、未分化甲状腺がん）、又は胆管がんである。
本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期におけるがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、神経上皮腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、中線管がん、口内がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物（ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、肺がん、肺新生物（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、気道新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｓｙｔｏｍａ）、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群（Ｓｅｚａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚がん、スピッツ腫瘍（Ｓｐｉｔｚ ｔｕｍｏｒ）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄性単球性（ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｃｔｉｃ）白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系脊髄形成異常（ｔｒｉｌｉｎｅａｇｅ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
血液がんの追加の例としては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がんである血液がん）は、ＡＭＬ又はＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＦＧＦＲ関連がんである固形腫瘍）の例としては、例えば、肺がん（例えば、肺腺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮肺がん）、膀胱がん、結腸直腸がん、脳がん、精巣がん、胆管がん 子宮頸がん、前立腺がん、及び精母細胞性（ｓｐａｒｍａｔｏｃｙｔｉｃ）セミノーマが挙げられる。例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１０（２）：１１６－１２９，２０１０を参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは、膀胱がん、脳がん、乳がん、胆管がん、頭頸部がん、肺がん、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、尿道がん、及び子宮がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、及び脳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲｌ関連がんは、肺がん、乳がん、及び脳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、子宮がん、胆管がん、及び肺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２関連がんは、乳がん、子宮がん、胆管がん、及び肺がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膀胱がん、尿道がん、多発性骨髄腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３関連がんは、肺がん、膀胱がん、尿道がん、多発性骨髄腫、及び頭頸部がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、横紋筋肉腫、及び乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ４関連がんは、肺がん、横紋筋肉腫、及び乳がんから選択される。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ１の増幅又は過剰発現と関連するがん、例えば、乳がん又はがん腫（例えば、ホルモン受容体陽性乳がん、非浸潤性乳管がん（乳房））、膵管腺がん、膵外分泌がん、喫煙関連肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮肺がん又はがん腫、前立腺がん又はがん腫、卵巣がん、卵管がん、膀胱がん、横紋筋肉腫、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、食道がん（例えば、食道扁平上皮がんなど）、肉腫（例えば、骨肉腫）、肝細胞がん、腎細胞がん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸腺）、前立腺がん、唾液腺腫瘍、多形膠芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、原発不明のがん、扁平上皮非肺腫瘍、胃がん、胃食道接合部がん、腺様嚢胞がん、肛門扁平上皮がん、口腔扁平上皮がん、胆管がん、血管内皮腫、平滑筋肉腫、黒色腫、神経内分泌がん、扁平上皮がん、子宮がん肉腫を治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ２の増幅と関連するがん、例えば、胃がん、胃食道接合部腺がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、結腸がん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸腺がん）、尿路上皮がん、膀胱腺がん、原発不明のがん、胆管がん、子宮内膜がん、子宮内膜腺がん、食道腺がん、胆嚢がん、卵巣がん、卵管がん、膵臓外分泌がん、肉腫、扁平上皮がんを治療するのに有用である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ２の過剰発現と関連するがん、例えば、粘液様脂肪がん（Ｍｙｘｏｉｄ ｌｉｐｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、直腸がん、腎細胞がん、乳がんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ３の活性の上方調節と関連するがん、例えば、結腸直腸がん、肝細胞がん、膵臓外分泌がんを治療するのに有用である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ３の活性の過剰発現と関連するがん、例えば、多発性骨髄腫、甲状腺がんを治療するのに有用である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ３の活性の増幅と関連するがん、例えば、膀胱がん及び唾液腺様嚢胞がん、尿路上皮がん、乳がん、カルチノイド、原発不明のがん、結腸直腸がん（例えば、結腸直腸腺がん）、胆嚢がん、胃がん、胃食道接合部腺がん、神経膠腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵管がん、膵臓外分泌がんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ４の増幅と関連するがん、例えば、横紋筋肉腫、前立腺がん又はがん腫、乳がん、尿路上皮がん、カルチノイド、原発不明のがん、食道腺がん、頭頸部がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、腎細胞がんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ４の活性の上方調節と関連するがん、例えば、結腸直腸がん、肝細胞がん、副腎がん、乳がんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ４の活性の過剰発現と関連するがん、例えば、膵臓上皮内腫瘍、及び膵管腺がんを治療するのに有用である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼではない別のキナーゼよりも、ＦＧＦＲキナーゼに対してより選択的である。例えば、本開示の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼではない別のキナーゼよりも、ＦＧＦＲキナーゼに対して少なくとも３倍選択的である。いくつかの態様では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲキナーゼではない別のキナーゼよりも、ＦＧＦＲキナーゼに対して少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は少なくとも１０００倍選択的である。ＦＧＦＲキナーゼではないキナーゼとしては、例えば、ＫＤＲキナーゼ及びオーロラＢキナーゼが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脳及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を呈する。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳及び／又は他のＣＮＳ構造中のＦＧＦＲキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＦＧＦＲ関連の脳又はＣＮＳのがんなどのＦＧＦＲ関連がん）を有する対象の治療は、対象への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、ＦＧＦＲ関連の原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、及び薬物間相互作用に対する低い可能性のうちの１つ以上を示す。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）と診断された（又はそれを有すると特定された）対象を治療するために使用することができる。また、対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）を有すると特定又は診断された対象を治療するための方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、対象又は対象からの生検試料中のＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を特定するための規制機関に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された試験又はアッセイの使用を通して、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）を有すると特定又は診断されている対象。いくつかの実施形態では、試験又はアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害は、ＦＧＦＲ関連がんである。例えば、ＦＧＦＲ関連がんは、１つ以上のＦＧＦＲ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
また、疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、（ａ）対象におけるＦＧＦＲに関連する疾患又は障害を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することと、を含む、方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、追加の療法又は療法剤（例えば、第２のＦＧＦＲ阻害剤、本開示の第２の化合物、又は免疫療法を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＦＧＦＲ阻害剤により以前に治療されていたか、又は別の治療により以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、対象又は対象からの生検試料中のＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を特定するための規制機関に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された試験又はアッセイの使用を通して、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害を有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験又はアッセイは、キットとして提供される。
また、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）対象におけるＦＧＦＲ関連がんを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することと、を含む、方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、追加の療法又は療法剤（例えば、第２のＦＧＦＲ阻害剤、本開示の第２の化合物、又は免疫療法）を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＦＧＦＲ阻害剤により以前に治療されていたか、又は別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除又は放射線療法により以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、対象又は対象からの生検試料中のＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を特定するための規制機関に承認された、例えば、ＦＤＡに承認された試験又はアッセイの使用を通して、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＦＧＦＲ関連がんを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験又はアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＦＧＦＲ関連がんである。例えば、ＦＧＦＲ関連がんは、１つ以上のＦＧＦＲ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、ＦＧＦＲ関連がんである。例えば、ＦＧＦＲ関連がんは、１つ以上のＦＧＦＲ活性化変異を含むがんであり得る。
また、対象から得られた試料に対してアッセイを行って、対象がＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定することと、ＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有すると決定された対象に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する（例えば、特異的又は選択的に投与する）ことと、を含む、対象を治療する方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、追加の療法又は療法剤（例えば、第２のＦＧＦＲ阻害剤、本開示の第２の化合物、又は免疫療法）を投与することを更に含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＦＧＦＲ阻害剤により以前に治療されていたか、又は別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除又は放射線療法により以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、ＦＧＦＲに関連する疾患若しくは障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）を有することが疑われる対象、ＦＧＦＲに関連する疾患若しくは障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）のうちの１つ以上の症状を呈する対象、又はＦＧＦＲに関連する疾患若しくは障害（例えば、ＦＧＦＲ関連がん）を発症するリスクが高い対象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、又はブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関に承認されたアッセイ、例えば、ＦＤＡに承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法において使用され得る追加の非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。追加のアッセイもまた当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、１つ以上のＦＧＦＲ阻害剤耐性変異を含む。
また、対象に対する治療を選択する方法が本明細書において提供され、本方法は、対象から得られた試料に対してアッセイを行って、対象がＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＦＧＦＲ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを決定するステップと、ＦＧＦＲ遺伝子、ＦＧＦＲキナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有すると決定された対象がＦＧＦＲ関連がんを有すると特定又は診断するステップと、を含む。いくつかの実施形態は、ＦＧＦＲ関連がんを有すると特定又は診断された対象に選択された治療を投与することを更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、選択された治療は、ＦＧＦＲ関連がんを有すると特定又は診断された対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、又はブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関に承認された、例えば、ＦＤＡに承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
また、（ａ）ＦＧＦＲ関連がん（例えば、本明細書に記載のＦＧＦＲ関連がんの種類のうちのいずれか）を有すると特定又は診断された（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知の例示的な方法のうちのいずれかを使用して、ＦＧＦＲ関連がんを有すると特定又は診断された）対象に、第１のＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、又は１０回以上）の用量を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後で、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、又は血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じ又は上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、単剤療法として、又は追加の療法若しくは療法剤と併用して、治療有効量の第２のＦＧＦＲ阻害剤又は本開示の化合物を投与することと、を含む、対象におけるＦＧＦＲ関連がんを治療する方法が本明細書において提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することを更に含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＦＧＦＲ関連がんを有し、かつ同様のＦＧＦＲ関連がんのステージを有するが、効果のない治療若しくはプラセボを受けているか、又は治療的治療をまだ受けていない対象の集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは同様のＦＧＦＲ関連がんを有し、かつ同様のＦＧＦＲ関連がんのステージを有するが、効果のない治療若しくはプラセボを受けているか、又は治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。これらの方法のいくつかの例では、第１のＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＲＱ－０８７、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、Ｂ－７０１、ＢＡＹ１１７９４７０、ＢＡＹ１１８７９８２、ＢＧＪ３９８、ブリバニブ、Ｄｅｂｉｏ－１３４７、ドビチニブ、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ、ＦＰＡ１４４、ＨＭＰＬ－４５３、ＩＮＣＢ０５４８２８、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ３０７６２２６、ＭＡＸ－４０２７９、ニンテダニブ、オランチニブ、ペミガチニブ、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、ロガラチニブ、スルファチニブ、ＴＡＳ－１２０、又はＲＬＹ－４００８である。
本開示の化合物は、追加の療法又は療法剤とともに投与することもできる。いくつかの態様では、追加の療法又は療法剤は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知の例示的な化学療法剤のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知の例示的なチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、及び１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。
本開示の化合物は、がん治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法又は療法剤、例えば、同じ又は異なる作用のメカニズムによって作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、追加の療法剤又は追加の療法の投与前に、本開示の化合物を使用することができる。例えば、それを必要としている対象は、１回以上の用量の本開示の化合物を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の本開示の化合物による治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除前に、腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減させる。いくつかの実施形態では、対象は、標準療法（例えば、第１のＦＧＦＲ阻害剤若しくはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤、免疫療法、放射線、又は白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）の投与）に不応性又は不耐性のがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法（例えば、第１のＦＧＦＲ阻害剤若しくはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤、免疫療法、放射線、又は白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）の投与）に不応性又は不耐性のがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、治療有効量の、１つ以上の追加の療法又は療法（例えば、化学療法）剤から選択される少なくとも１つの追加の療法剤と組み合わせて投与される。
追加の療法剤の非限定的な例としては、他のＦＧＦＲ標的療法剤（すなわち、第１又は第２のＦＧＦＲキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的療法剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤又はＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス）、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、及び放射線療法が挙げられる。
また、疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、疾患又は障害の治療のための同時、別個、又は逐次的な使用のための（ａ）本開示の化合物、（ｂ）追加の療法剤、及び（ｃ）任意選択的に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、疾患又は障害を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法が本明細書において提供され、本開示の化合物及び追加の療法剤の量は、疾患又は障害を治療するのにともに有効である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び追加の療法剤は、別個の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び追加の療法剤は、共同的に治療的に有効な量で、例えば、毎日又は断続的投薬量で、別個の投薬量として任意の順序で逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び追加の療法剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＦＧＦＲに関連する疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、対象は、薬学的組成物の投与前に、１回以上の用量の本開示の化合物を投与されている。
いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも７日（例えば、少なくとも若しくは約８日、少なくとも若しくは約９日、少なくとも若しくは約１０日、少なくとも若しくは約１１日、少なくとも若しくは約１２日、少なくとも若しくは約１３日、少なくとも若しくは約１４日、少なくとも若しくは約１５日、少なくとも若しくは約１６日、少なくとも若しくは約１７日、少なくとも若しくは約１８日、少なくとも若しくは約１９日、少なくとも若しくは約２０日、少なくとも若しくは約２１日、少なくとも若しくは約２２日、少なくとも若しくは約２３日、少なくとも若しくは約２４日、少なくとも若しくは約２５日、少なくとも若しくは約２６日、少なくとも若しくは約２７日、少なくとも若しくは約２８日、少なくとも若しくは約２９日、又は少なくとも若しくは約３０日）である。
いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも２１日（例えば、少なくとも若しくは約２２日、少なくとも若しくは約２３日、少なくとも若しくは約２４日、少なくとも若しくは約２５日、少なくとも若しくは約２６日、少なくとも若しくは約２７日、少なくとも若しくは約２８日、少なくとも若しくは約２９日、少なくとも若しくは約３０日、少なくとも若しくは約３１日、少なくとも若しくは約３２日、少なくとも若しくは約３３日、少なくとも若しくは約３４日、少なくとも若しくは約３５日、少なくとも若しくは約３６日、少なくとも若しくは約３７日、少なくとも若しくは約３８日、少なくとも若しくは約３９日、又は少なくとも若しくは約４０日）である。
また、活性成分として、本開示の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書に提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、又は例えば、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒質中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入溶液、並びに無菌包装粉末の形態にあり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。
本開示の化合物を含む組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の対象のための物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに、所望の治療的効果をもたらすための所定量の活性物質（すなわち、本開示の化合物）を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分、すなわち、本開示の化合物を含有する。当業者であれば、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、又は約４５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、又は約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物又は組成物を具体化していることを理解するであろう。
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び応答、対象の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、そのような投与は、１日１回又は１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、優れた利益を提供するためにＦＧＦＲ変異（点変異又は様々な融合のいずれか）を有する患者における治療に使用することができるだけでなく、これらの変異が生じる可能性が高い状況において（例えば、エルダフィチニブ及び／又はインフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）、ペミガチニブ、又はＴＡＳ－１２０療法において）、患者に多数の活性化及び耐性変異が再発する場合、特に有利であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、汎ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、又はゲノム試験が本開示の化合物が活性である変異を支持する単剤療法としてのいずれかで、これらの変異を有する患者における治療的介入として使用することができる。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、１つ以上の本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料中のＦＧＦＲ変異型ポリペプチド又はＦＧＦＲ変異型ポリヌクレオチドの存在の決定に応答して、対象に、有効量の本開示の化合物を投与することを含む。これにより、対象におけるがんを治療することができる。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型は、本明細書に開示されるもの及び／又は活性化変異型（点変異又はＦＧＦＲ融合を含む）のうちの１つである。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法は、がんを有することが疑われるか、又はがんを有するリスクがある患者に、１つ以上の本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に有効量の本開示の化合物を投与することを含み、これは、対象のキナーゼの診断又は分析の有無（キナーゼが野生型又は変異型であるかどうかを含む）にかかわらず行うことができる。
いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型は、がんにおける染色体転座によって引き起こされ得る融合である。これらの転座は、そうでなければ正常な遺伝子の過剰発現若しくは成長因子の非依存的な活性化、又は２つの遺伝子の一部が一緒に融合されるキメラ遺伝子の作製を通じて、その発がん性効果を発揮する融合タンパク質につながり得る。他の遺伝子又は遺伝子の一部とのＦＧＦＲ遺伝子の融合は、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３において最も一般的に見出されている。ＦＧＦＲ３について報告されている最も一般的な融合パートナーは、ＴＡＣＣ３（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ａｃｉｄｉｃ Ｃｏｉｌｅｄ－Ｃｏｉｌ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ）である。
いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲにおける変異は、ポリクローナルである。したがって、ＦＧＦＲ又はＦＧＦＲ融合駆動がんが転移するとき、個々の転移は、ＦＧＦＲキナーゼドメインにおいて異なる変異パターンを有し得る。例えば、異なる肝臓転移を有する患者は、転移のサブセットにおいてゲートキーパー変異を有し得るが、治療又は生検の時点でそれらのうちの全てに必ずしも有するとは限らない。原発腫瘍からの基礎変異（ｆｏｕｎｄｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）の存在、すなわち、ＦＧＦＲ融合は、全ての患者において残る可能性が高い。いくつかの実施形態では、それは、本明細書に提供される方法のうちのいずれか１つ以上によって標的とされる、その基礎変異である。いくつかの実施形態では、基礎変異及び他の変異の両方が、本明細書に提供される方法のうちのいずれか１つ以上によって標的とされる。いくつかの実施形態では、後の変異のみが、本明細書に提供される方法のうちの１つ以上によって標的とされる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法のうちのいずれかの方法は、本開示の化合物が転移されている対象における腫瘍を治療するのに十分な量で投与され、治療されている腫瘍が原発腫瘍である方法であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法のうちのいずれかは、十分な量の本開示の化合物を使用して、対象における腫瘍のサブセットを治療することができる。例えば、サブセットは、基礎変異（原発腫瘍）を有する腫瘍を含むか、又はそれに焦点を当てることができる。したがって、いくつかの実施形態では、療法は、全ての腫瘍を治療するために本開示の量を対象とするか、又は含む必要はないが、腫瘍のサブセット（例えば、基礎変異を有する原発腫瘍）のみを対象とするか、又は含む必要がある。いくつかの実施形態では、治療された腫瘍は、原発腫瘍ではないが、原発腫瘍に見出されない検出可能な耐性又は活性化変異を有する転移であり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、転移されている対象における腫瘍を治療するのに十分な量で本開示を投与することを含み、治療された腫瘍は、原発腫瘍ではなく、治療された腫瘍は、原発腫瘍に見出されない検出可能な耐性又は活性化変異を有する転移である。
いくつかの実施形態では、化合物を使用して、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃなどのアロステリック変異を含む、ＦＧＦＲにおける他の種類の変異を有する対象を治療することができる。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、本方法は、対象におけるＦＧＦＲ活性化変異の存在の決定に応答して、対象に有効量の本開示の化合物を投与し、それによって対象におけるがんを治療することを含み、ＦＧＦＲ活性化変異は、非融合がんにおけるドライバーである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、例えば、１つ以上の症状を低減させることによって、ＦＧＦＲ変異型の活性を、対象に何らかの治療を提供するのに十分なレベルに低減させる量である。いくつかの実施形態では、変異型ＦＧＦＲの活性は、本開示の化合物によって、野生型活性に近いか、又はそれよりも低く低減される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が投与されるとき、ＦＧＦＲ変異型についての活性は、野生型ＦＧＦＲの活性の５００、４００、３００、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、１００、９５、９０、又はより低いパーセントに低減される。
いくつかの実施形態では、がんの治療を必要としている対象におけるがんを治療する方法が提供される。本方法は、ＦＧＦＲ及び第２の遺伝子の遺伝子融合を有すると決定された対象に、ＦＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤を投与することを含み、ＦＧＦＲの阻害剤は、ＦＧＦＲの遺伝子融合に対して、野生型ＦＧＦＲキナーゼに対するのと同様に少なくとも有効である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤は、融合ＦＧＦＲに対して、野生型ＦＧＦＲに対するよりも少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、３００、４００、５００、１０００、５０００、又は１０，０００％以上の効力がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、変異型に対して、野生型に対するよりも少なくとも１．１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００倍の効力がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物についてのＩＣ５０は、変異型ＦＧＦＲに対して、野生型に対するよりも０．５、０．１、０．０５、又は０．０１％大きい（すなわち、ＩＣ５０についての数値は、変異型に対してより低い）。
いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型又は変異に対する本開示の化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ以下である（例えば、それは、少なくとも１００ｎＭと同等の効力である）。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型又は変異に対する本開示の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ以下である（例えば、それは、少なくとも１０ｎＭと同等の効力である）。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型又は変異に対する本開示の化合物のＩＣ５０は、１桁のｎＭ以下である（例えば、それは、少なくとも１桁のｎＭと同等の効力である）。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ変異型又は変異に対する本開示の化合物のＩＣ５０は、ＦＧＦＲ変異型又は変異に対して、野生型ＦＧＦＲに対するのと同様に少なくとも有効である。
本方法のいくつかの実施形態では、対象は、多標的キナーゼ阻害剤（「ＭＫＩ」）又は標的ＦＧＦＲ阻害剤の状態における（又は依然としてその状態における）。ＭＫＩ又は標的ＦＧＦＲ阻害剤の状態にある間、対象の腫瘍は、以前のＭＫＩ又は標的ＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性になる。この時点で、本開示の化合物を投与することができる。代替として、対象が現在、その中にＦＧＦＲ変異を有する腫瘍（以前の療法に対する耐性をもたらすアミノ酸変化など）を有するかどうかを決定することができる。対象が変異を有する腫瘍を有する場合、次いで、本開示の化合物を対象に投薬することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用する方法は、様々ながん又はがんを一般的に治療することを対象とすることができる。いくつかの実施形態では、がんは、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、及び／又は肉腫のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、対象は、肝内胆管がんを有する。この列挙は、ＦＧＦＲ変異型関連がんのいくつかを示しているが、全てではない。いくつかの実施形態では、がんは、以前の選択肢のうちのいずれか及び／又は以下のうちのいずれかを含み得る：尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、及び／又は肉腫。いくつかの実施形態では、対象は、肝内胆管がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、以前の選択肢のうちのいずれか及び／又は以下のうちのいずれかを含み得る：尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、及び／又は肉腫。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の実施例に記載の化合物である。
本発明の実施例を合成するための一般的な方法の使用は、以下の代表的な実施例によって例示される。
実施例８．Ｎ－［３－メチル－１－［５－メチル－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．１－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール。０℃（氷浴）に冷却された、乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０．０％、０．６８１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた暗赤色の懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中の２，４－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン（２．２２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと移した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、水、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色の固体（３．０ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
ステップ２．５－メチル－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール（４．８０ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（３００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及び１－メチルピラゾール－４－アミン（１１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１４０℃で３０分間照射した。反応物を１４０℃で更に３０分間照射した。形成された沈殿物を収集して、黄色の固体（２５５ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）
ステップ３．３－メチル－１－［５－メチル－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］インドール－５－アミン。エタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中の５－メチル－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６４．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（４０６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過し、残留物をＤＣＭ及びメタノールで洗浄した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、固体（２１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［３－メチル－１－［５－メチル－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の３－メチル－１－［５－メチル－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］インドール－５－アミン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８６ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（１２．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、茶色の固体を得た。ＭｅＯＨ及びジエチルエーテルでの粉砕により、白色の固体（２０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４．Ｎ－［３－メチル－１－［５－クロロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．１－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール。０℃（氷浴）でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（４６７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２７ｍｇ、１．２当量）を慎重に少しずつ添加した。懸濁液を氷浴温度で３０分間撹拌した。次いで、得られたスラリーを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液２，４，５－トリクロロピリミジン（５８３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）に移し、３０分間撹拌した。完了すると、水（１０ｍＬ）を撹拌しながら慎重に添加した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色の粉末（７２５ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３、３２５（Ｍ＋１、１ Ｃｌ）．
ステップ２．５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。２－プロパノール（１０ｍＬ）中の１－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（１９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭＷ中で１４０℃で６０分間加熱した。反応中に形成された沈殿物を濾過して取り出し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色の固体（３７１ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）．
ステップ３．１－［５－クロロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（３７１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、鉄（５３５ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１７１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。完全に変換すると、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮乾固した。残りの残留物をＤＣＭ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固して、黄色の固体（３２５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［１－［５－クロロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－［５－クロロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン（３２５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（０．０５２８ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＤＣＭが蒸発した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色の固体（１５２ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３０．Ｎ－［３－［５－クロロ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．１－メチル－６－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール。１００ｍｌの反応チューブに、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、４５．４ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、及び２，６－ルチジン（５．２９、４５．４ｍｍｏｌ）をこの順序で充填した。溶液を氷浴中で１０分間冷却し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１－メチル－６－ニトロ－インドール（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間滴加した。反応混合物を室温に到達させた。室温で１時間撹拌した後、反応物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．７ｍｌ、１７０．３ｍｍｏｌ）中のピナコール（５．３７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を３５分間滴加した。得られた混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１／３）によって精製して、緑色の固体（１．６５ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
ステップ２．３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１－メチル－６－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール（５３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（２２１μＬ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、アルゴンで１０分間バブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を、ＭＷ反応器中で８０℃で６０分間照射した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、黄色の固体（２５０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ） ８．８３（ｓ，１Ｈ） ８．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ） ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ） ４．０９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．５－クロロ－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール（１．０ｍＬ）中の１－メチルピラゾール－４－アミン（２５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１４０℃で９０分間加熱した。２５℃まで冷却した後、生成物を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色の固体（７０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）．
ステップ４．３－［５－クロロ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－アミン。ＥｔＯＨ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５－クロロ－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（７０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（１２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アンモニウム（１９．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１時間撹拌した。完全に変換すると、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮乾固して、黄色の固体（９８ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）．
ステップ５．Ｎ－［３－［５－クロロ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［５－クロロ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－アミン（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アクリロイル（１７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。完了すると、反応混合物を蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２１ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，１６．９Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１６．９Ｈｚ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．４Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２．Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル。イソプロパノール（４．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１－メチルピラゾール－４－アミン（１１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１４０℃で３０分間照射した。室温まで冷却した後、沈殿物を収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題生成物を位置異性体の混合物（３１６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋１）．
ステップ２．４－（５－アミノ－３－メチル－インドール－１－イル）－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル。ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、鉄（５５５ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（８８．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流で１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。溶液を濾過して、沈殿物を除去し、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、茶色の固体（２６６ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）．
ステップ３．Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。０℃での乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のステップ２からの生成物（２６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（４６．８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、水（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡い茶色の固体（３０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４８－１０．４２（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４５（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，６Ｈ）．
実施例３４．Ｎ－［１－［５－クロロ－２－［［１－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート。乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．１当量） 炭酸セシウム（２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、２当量）、及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１８３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、アルゴンで５分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を、ＭＷ中で８０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、茶色の固体（１．９５ｇ）を得た。この物質を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋１）．
ステップ２．５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－２－アミン。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の生成物ステップ１（１．９５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５．４０ｍｌ、７０．５２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、コンディショニングしたＳＣＸカラム（２０ｇ）上に置いた。カラムをＭｅＯＨ（５×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄して、黄色の発泡体（１．２７ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）．
ステップ３．５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－［１－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ピリミジン－２－アミン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（３５μｌ、０．５５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄して、固体（２３６ｍｇ、５１％）を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）．
ステップ４．１－［５－クロロ－２－［［１－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－［１－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］ピリミジン－２－アミン（２３６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、鉄（３１０．７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１２当量）、及び塩化アンモニウム（９９．２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液を、還流で一晩撹拌した。完全に変換すると、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で５分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、黄色の固体（２０４ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）．
ステップ５．Ｎ－［１－［５－クロロ－２－［［１－［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のステップ４からの生成物（２０４ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μｌ、１．６０４ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて、プロパ－２－エノイルクロリド（３４μｌ、０．４２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（３６ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ：９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８１－１．９４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５２．Ｎ－［１－メチル－３－［５－メチル－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．３－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。この中間体を、実施例３０のステップ２についての手順を使用して、１－メチル－６－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール及び２，４－ジクロロ－５－メチル－ピリミジンで合成して、固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
ステップ２．５－メチル－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール（１６．０ｍＬ）中の４－モルホリノアニリン（１６２．０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び３－（２－クロロ－５－メチル－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール（１２５．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１５０℃で７時間加熱した。２５℃まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：４）によって精製して、黄色の固体（２５ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４５．２０（Ｍ＋１）．
ステップ３．１－メチル－３－［５－メチル－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－アミン。ＥｔＯＨ／水（２５ｍＬのフラスコ中の５．０ｍＬ／０．７５ｍＬ）中の５－メチル－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（２５．０ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（３７．７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アンモニウム（１２．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、有機層を、フラスコ中に堆積した茶色の残留物から濾過して取り出した。フラスコの内容物をＤＣＭ（３０ｍＬ）ですすぎ、有機層をデカントした。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、黄色の固体（２３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．２４（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［１－メチル－３－［５－メチル－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１－メチル－３－［５－メチル－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－アミン（２３．２ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．２μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アクリロイル（４．５μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸留水を含有する分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（４．６ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．１３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，１６．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７２，１６．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３．Ｎ－［１－メチル－３－［２－（４－モルホリノ－アニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。この中間体を、実施例３０のステップ２についての手順を使用して、１－メチル－６－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール及び２，４－ジクロロピリミジンを使用して合成して、黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）．
ステップ２．４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール（１２ｍＬ）中の３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール（３５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び４－モルホリノアニリン、Ａ２０（２６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間照射した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過によって収集し、ｉＰｒＯＨで洗浄して、茶色の固体（５１６ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）．
ステップ３．１－メチル－３－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－アミン。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（５１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、鉄（５３６ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流で５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、暗灰色の粉末（４２５ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［１－メチル－３－［２－（４－モルホリノ－アニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド。０℃でのＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４Åのモレキュラーシーブ（１．２ｇ）を含む１－メチル－３－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－６－アミン（４０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（９４７μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（５８．３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０．０重量％、１．５２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。追加の５０μＬのＴ３Ｐを添加し、撹拌を５分間継続した。次いで、混合物を、１００ｍＬの水を含有する分液漏斗に移し、抽出し、層を分離した。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１０：１、５×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を、５％のＬｉＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（３１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ） δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，４Ｈ）．
実施例５４．Ｎ－［３－メチル－１－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。２－プロパノール（４ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（１０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を、ＭＷ中で１５０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：４）によって精製して、白色の固体（１５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）．
ステップ２．３－メチル－１－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－５－アミン。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、鉄（２２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）中に懸濁し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮して、固体（７８ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）．
ステップ３．Ｎ－［３－メチル－１－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－メチル－１－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］インドール－５－アミン（７８ｍｇ、０．１９１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アクリロイル（３μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色の固体（３５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５７．Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．３－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。この中間体を、実施例３０のステップ２についての手順を使用して、１－メチル－６－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール及び２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジンで合成して、黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）．
ステップ２．５－フルオロ－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。イソプロパノール（５ｍＬ）中の３－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール（２４０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（１６７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１５０℃で１時間、次いで、１５５℃で１時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、茶色の固体（３２１ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．２４（Ｍ＋１）
ステップ３．３－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－アミン。ＥｔＯＨ／水（３０．０ｍＬ／７．０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（１－メチル－６－ニトロ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（３２１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（４８０ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アンモニウム（１５３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流（８５℃の油浴温度）で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、有機層を濾過して、茶色の固体を除去した。フラスコの内容物をＤＣＭ／ＭｅＯＨですすぎ、有機層を濾過した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の固体（２７９ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９．２０（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１－メチル－インドール－６－アミン（３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７４．０μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アクリロイル（５７．９μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸留水を含有する分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１２５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．１０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０６，１６．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，１６．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，４Ｈ）．
実施例６７．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノ－アニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．３－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。この中間体を、実施例８のステップ１についての手順を使用して、３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール及び２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジンで合成して、固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）．
ステップ２．５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン。２－プロパノール（１０ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（３００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（２１３ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を、ＭＷ中で１５０℃で３時間加熱した。反応物中に形成された沈殿物を濾過して取り出し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、茶色の固体（４００ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）．
ステップ３．１－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（４００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、鉄（５９８ｍｇ、１０．７０４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１９１ｍｇ、３．５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、茶色の固体（１９３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［５－フルオロ－２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン（１９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１９８μｌ、１．１３５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３７μｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２５ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９６－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４６．Ｎ－［１－［２－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．３－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－ニトロ－インドール。この中間体を、実施例８のステップ１についての手順を使用して、３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール及び２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジンで合成して、固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）．
ステップ２．Ｎ－（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－アミン。乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中の１，５－ジメチルピラゾール－４－アミン（９９．７ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（２５０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素中で１０分間バブリングした後、キサントホス（７０．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．３ｍｇ、０．０８１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＭＷ中で８０℃で４５分間照射した。反応物を濾過し、蒸発させて乾燥させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：５：０．５、０～５０％）によって精製して、固体（１８１ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）．
ステップ３．１－［２－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮ－（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－アミン（１８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、鉄（３１８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流（８０℃）で０．５時間撹拌した。完全に変換すると、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体（１６５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）．
ステップ４．Ｎ－［１－［２－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。０℃で撹拌した、乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の１－［２－［（１，５－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン（２８０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アクリロイル（７２．１ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５＝１０／１）によって精製して、黄色の固体（１６７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６７．Ｎ－［１－［２－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－アミン。乾燥１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（５．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルピラゾール－４－アミン（２．９９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．１９６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。次いで、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１．６７５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で９０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＩｎｔｅｒｃｈｉｍ５２０＋（４０ｇのカラム、溶出液０～１００％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１／ＤＣＭ）によって精製して、６．９ｇ（９９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）．
ステップ２．１－［２－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン。Ｎ－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－アミン（２．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、鉄（２．３４３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５６１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０７ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）中で還流で２時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、１．７ｇ（９２％）を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）．
ステップ３．Ｎ－［１－［２－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－［２－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－アミン（１．７０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．３９８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：５：１．５／ＤＣＭ）によって精製して、８７５ｍｇ（４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８１：Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。
ステップ１．２－メチル－１－（４－ニトロピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ｉ－ＰｒＯＨ中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（７．０ｇ、６２ｍｍｏｌ、１当量）、１－クロロ－２－メチル－プロパン－２－オール（７．６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、８０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を３分の１の体積に濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性油（１１ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８５．９６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．１－（４－アミノピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－メチル－１－（４－ニトロピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１６．３ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．８７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＰａｒｒ装置内で、３ｂａｒのＨ２雰囲気下、室温で２時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、触媒を除去した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、組み合わせた溶媒を濃縮して、紫色の油（１３．８ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５５．９６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３．１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール。前述の一般的な手順に従った。ＤＭＦ中の２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（１．０５当量）、３－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．５当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、形成された沈殿物を収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ：９．０３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４．１－［４－［［５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール。以下の一般的な手順を使用した。１，４－ジオキサン中の１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（１当量）、１－（４－アミノピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール（１．２当量）、及び４－メチルベンゼンスルホン酸（１当量）の懸濁液を、還流（１０５℃）で４８時間加熱した。反応中に生成物が沈殿する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、水及びエタノールで十分に洗浄し、次いで、真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体を得た。収率８６％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２６．０８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
ステップ５．１－［４－［［４－（５－アミノ－３－メチル－インドール－１－イル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール。ＴＨＦ中に懸濁した１－［４－［［５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール（１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０．０％、０．１当量）の懸濁液を、オートクレーブ中でＨ２雰囲気（室温で６ｂａｒ）下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮し、固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。収率７１％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
ステップ６．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。乾燥ＴＨＦ中の１－［４－［［４－（５－アミノ－３－メチル－インドール－１－イル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール（１当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）の溶液に、塩化アクリロイル（１当量）を４回に分けて１５分間隔で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を濃縮した。残留物をエタノールで希釈し、水をゆっくりと添加し、３０分間撹拌すると、生成物が黄色のスラリーとして沈殿した。溶媒をデカントし、生成物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、黄白色の固体を得た。収率８５％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１８５．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．（２Ｒ）－１－（４－ニトロピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．８６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１５００ｍｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３０分間加熱した。完全に変換すると、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を５％のＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色の油（１．７ｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋１）．
ステップ２．（２Ｒ）－１－（４－アミノピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。メタノール（７０ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－（４－ニトロピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（６７４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０％、１６９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気（２ｂａｒ）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで十分にすすいだ。濾液を濃縮乾固して、紫色の油（５５３ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．９６（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．（２Ｒ）－１－［４－［［５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール。乾燥１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－１－（４－アミノピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、キサントホス（１１３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＭＷ中で８０℃で４５分間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕し、収集し、乾燥させて、黄色がかった固体（４２８ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）．
ステップ４．（２Ｒ）－１－［４－［［４－（５－アミノ－３－メチル－インドール－１－イル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［４－［［５－フルオロ－４－（３－メチル－５－ニトロ－インドール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（９２．０％、４２８ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、鉄（６４１ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２０５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流で１時間撹拌した。完全に変換すると、反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、黄色の固体（３３５ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）
ステップ５．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミドの調製。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）－１－［４－［［４－（５－アミノ－３－メチル－インドール－１－イル）－５－フルオロ－ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（３３５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アクリロイル（０．０６７１ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色の固体（１５５ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８６．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド
ステップ１．（２Ｓ）－１－（４－アミノピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールを、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール及び（２Ｓ）－２－メチルオキシランから始まる、（２Ｒ）－１－（４－アミノピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールの実施例１８５についての手順を使用して合成して、油を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［［１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－インドール－５－イル］プロパ－２－エンアミド。この実施例を、実施例１８５についての手順を使用して、１－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－メチル－５－ニトロ－インドール及び（２Ｓ）－１－（４－アミノピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールで合成して、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５３ Ｋ） δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
上記の一般的な方法を使用して合成された、以下の表１における実施例は、本発明の実施形態である。
キナーゼアッセイ
キナーゼでタグ付けしたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主中で調製した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで成長させ、Ｔ７ファージで感染させ、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して、細胞デブリを除去した。ストレプトアビジンでコーティングされた磁性ビーズを、室温で３０分間、ビオチン化した小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴで洗浄して、非結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減させた。キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を１×結合緩衝液（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で組み合わせることによって、結合反応を構築した。
試験化合物を、１００％のＤＭＳＯ中の１１１Ｘストックとして調製した。Ｋｄを、３つのＤＭＳＯ調整ポイントを有する１１ポイント３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定のための全ての化合物は、１００％のＤＭＳＯ中の音響伝達（非接触分注）によって分布される。次いで、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物を直接希釈してアッセイにした。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで行われた。各々は、０．０２ｍｌの最終体積であった。アッセイプレートを室温で振盪しながら１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁し、室温で振盪しながら３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
結合定数（Ｋｄ）
結合定数は、標準用量－反応曲線を用いてヒル式を使用して計算した。
ヒルスロープは－１に設定した。曲線は、レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムによる非線形最小二乗適合を使用して適合させた。
ＲＴ１１２／８４、ＵＭ－ＵＣ－１４、ＳＮＵ－１６、及びＫＧ－１がん細胞株の細胞生存率アッセイ
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）によって細胞内ＡＴＰの変化を検出し、化合物のインビトロでのＩＣ５０値を決定することによって、がん細胞株に対する化合物の阻害性効果を評価する。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。ＲＴ１１２／８４、ＳＮＵ－１６、及びＫＧ－１細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＵＭ－ＵＣ－１４細胞株は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ＲＴ１１２／８４、ＵＭ－ＵＣ－１４、ＳＮＵ－１６、及びＫＧ－１細胞を、１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。培養物を、５％のＣＯ２及び９５％の空気の加湿雰囲気中で３７℃で維持した。
細胞生存率アッセイ手順：細胞を、９６ウェル透明底／白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０３）において、１００μｌの培地中で１０，０００細胞／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。翌日、試験化合物のＤＭＳＯストック溶液を、１０ｍＭ及び２μＭの最終濃度で作製した。次いで、ＨＰ３００ｅデジタルディスペンサーを用いて、３０μＭで始まる９用量、１０倍希釈系列で化合物を細胞に添加した（各用量を３回適用した）。ＤＭＳＯを各ウェルに最大３０１ｎＬの試験化合物＋ＤＭＳＯの総体積まで充填し、合計３０１ｎＬのＤＭＳＯを対照／非試験化合物ウェルに３回添加した。細胞培養プレート中の細胞を、化合物とともに３７℃及び５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。次いで、５０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ２．０試薬を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。内容物を光から覆い、オービタル振盪機上で室温で１０分間混合した。発光は、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）によって記録した。細胞を、ＤＭＳＯのみで処理した対照細胞のパーセンテージとして評価した。曲線をプロットし、Ｓ字形用量－反応式（４パラメータ）に基づいて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８プログラムを使用してＩＣ５０値を計算した。
Ｋｄ値を表２に示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の態様を対象とする。
態様１．式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様２．Ｒ２が、
であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様１に記載の化合物。
態様３．Ｒ２が、以下である、態様２に記載の化合物。
態様４．式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、態様１に記載の化合物。
態様５．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様４に記載の化合物。
態様６．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様４に記載の化合物。
態様７．式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様１に記載の化合物。
態様８．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
態様９．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様７に記載の化合物。
態様１０．Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、又は－ＣＮである、先行する態様の誰かに記載の化合物。
態様１１．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様１０に記載の化合物。
態様１２．Ｒ１が、－ＣＨ３である、態様１０に記載の化合物。
態様１３．Ｒ１が、－Ｈである、態様１０に記載の化合物。
態様１４．Ｒ１が、－Ｆである、態様１０に記載の化合物。
態様１５．Ｒ１が、－ＣＮである、態様１０に記載の化合物。
態様１６．Ａｒが、任意選択的に置換された６～１０員のアリール基である、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７．任意選択的に置換された６～１０員のアリール基が、任意選択的に置換されたフェニル基である、態様１６に記載の化合物。
態様１８．フェニル基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている、態様１７に記載の化合物。
態様１９．Ａｒが、任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基である、態様１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
態様２０．５～１０員のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジン、又はトリアゾロピリジンである、態様１９に記載の化合物。
態様２１．５～１０員のヘテロアリール基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている、態様１９又は２０に記載の化合物。
態様２２．任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様２３．－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）が、
である、態様２２に記載の化合物。
態様２４．任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル又はシクロブチルである、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様２５．任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルが、
である、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様２６．－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、
である、態様１８又は態様２１（ｃｌａ Ａｓｐｅｃｔ ｉｍ ２１）に記載の化合物。
態様２７．－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
である、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様２８．ハロゲンが、－Ｆである、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様２９．Ａｒが、以下である、態様１６に記載の化合物。
態様３０．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３１．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３２．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３３．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３４．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３５．Ａｒが、以下である、態様１９に記載の化合物。
態様３６．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様４に記載の化合物。
態様３７．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様４に記載の化合物。
態様３８．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様４に記載の化合物。
態様３９．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様４に記載の化合物。
態様４０．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様４に記載の化合物。
態様４１．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様４に記載の化合物。
態様４２．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様３６～４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４３．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂが、Ｈである、態様３６～４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４４．Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様３６～４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４５．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様７に記載の化合物。
態様４６．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様７に記載の化合物。
態様４７．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様７に記載の化合物。
態様４８．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様７に記載の化合物。
態様４９．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様７に記載の化合物。
態様５０．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様７に記載の化合物。
態様５１．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様４５～５０のいずれか１つに記載の化合物。
態様５２．Ｑ１が、Ｎであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様４５～５０のいずれか１つに記載の化合物。
態様５３．Ｅが、以下であり、
式中、各Ｒ５及び各Ｒ６が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ８が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様５４．Ｅが、以下である、態様５３に記載の化合物。
態様５５．Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８が、各々Ｈである、態様５４に記載の化合物。
態様５６．Ｅが、以下である、態様５３に記載の化合物。
態様５７．Ｒ６が、Ｈであり、Ｒ８が、Ｈである、態様５６に記載の化合物。
態様５８．Ｒ６が、－ＣＨ３であり、Ｒ８が、Ｈである、態様５６に記載の化合物。
態様５９．先行する態様のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
態様６０．先行する態様のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様６１．対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の態様１～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様６２．がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、態様６１に記載の方法。
態様６３．式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様６４．Ｒ２が、
であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様６３に記載の化合物。
態様６５．Ｒ２が、以下である、態様６４に記載の化合物。
態様６６．式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、態様６３に記載の化合物。
態様６７．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様６６に記載の化合物。
態様６８．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様６６に記載の化合物。
態様６９．式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様６３に記載の化合物。
態様７０．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様７に記載の化合物。
態様７１．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様６９に記載の化合物。
態様７２．Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、又は－ＣＮである、先行する態様の誰かに記載の化合物。
態様７３．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様７２に記載の化合物。
態様７４．Ｒ１が、－ＣＨ３である、態様７２に記載の化合物。
態様７５．Ｒ１が、－Ｈである、態様７２に記載の化合物。
態様７６．Ｒ１が、－Ｆである、態様７２に記載の化合物。
態様７７．Ｒ１が、－ＣＮである、態様７２に記載の化合物。
態様７８．Ａｒが、任意選択的に置換された６～１０員のアリール基である、態様６３～７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７９．任意選択的に置換された６～１０員のアリール基が、任意選択的に置換されたフェニル基である、態様７８に記載の化合物。
態様８０．フェニル基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている、態様７９に記載の化合物。
態様８１．Ａｒが、任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基である、態様６３～７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様８２．５～１０員のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジン、又はトリアゾロピリジンである、態様８１に記載の化合物。
態様８３．５～１０員のヘテロアリール基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている、態様８１又は８２に記載の化合物。
態様８４．任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２－任意選択的に置換されたシクロプロピルである、態様８０又は態様８３に記載の化合物。
態様８５．－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）が、
である、態様８４に記載の化合物。
態様８６．任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル又はシクロブチルである、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様８７．任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルが、以下である、態様８０又は態様８３に記載の化合物。
態様８８．－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、
である、態様１８又は態様２１に記載の化合物。
態様８９．－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
である、態様８０又は態様８３に記載の化合物。
態様９０．ハロゲンが、－Ｆである、態様８０又は態様８３に記載の化合物。
態様９１．Ａｒが、以下である、態様７８に記載の化合物。
態様９２．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９３．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９４．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９５．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９６．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９７．Ａｒが、以下である、態様８１に記載の化合物。
態様９８．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様６６に記載の化合物。
態様９９．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６６に記載の化合物。
態様１００．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
である、態様６６に記載の化合物。
態様１０１．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６６に記載の化合物。
態様１０２．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様６６に記載の化合物。
態様１０３．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６６に記載の化合物。
態様１０４．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様９８～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０５．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂが、Ｈである、態様９８～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０６．Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様９８～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０７．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様６９に記載の化合物。
態様１０８．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、
である、態様６９に記載の化合物。
態様１０９．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６９に記載の化合物。
態様１１０．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６９に記載の化合物。
態様１１１．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様６９に記載の化合物。
態様１１２．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様６９に記載の化合物。
態様１１３．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１０７～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１４．Ｑ１が、Ｎであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１０７～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１５．Ｅが、以下であり、
式中、各Ｒ５及び各Ｒ６が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ８が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１６．Ｅが、以下である、態様１１５に記載の化合物。
態様１１７．Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｃｌであり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ８が、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１１６に記載の化合物。
態様１１８．Ｅが、以下である、態様１１５に記載の化合物。
態様１１９．Ｒ６が、Ｈであり、Ｒ８が、Ｈである、態様１１８に記載の化合物。
態様１２０．Ｒ６が、－ＣＨ３であり、Ｒ８が、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１１８に記載の化合物。
態様１２１．態様６３～１２０のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
態様１２２．態様６３～１２０のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様１２３．対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の態様６３～１２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１２４．がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、態様１２３に記載の方法。
態様１２５．式Ｉの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
Ｒ２が、
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリール、又は
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリール、又は
５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を含む１２員若しくは１３員の三環式基であり、
Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１２６．Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅが求電子性部分であり、求電子性部分は、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる、態様１２５に記載の化合物。
態様１２７．Ｒ２が、
であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＱ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成し、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、Ｅが、求核剤の原子と求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、求核剤と反応することができる求電子性部分であり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であるか、
又はＱ１がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１のＲ３Ａ及びＲ４が、それらが結合する原子と一緒に、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１２５又は態様１２６に記載の化合物。
態様１２８．Ｒ２が、
であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様１２５～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２９．Ｒ２が、以下である、態様１２５～１２８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３０．式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、態様１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３１．Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈである、態様１３０に記載の化合物。
態様１３２．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１３１に記載の化合物。
態様１３３．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１３１に記載の化合物。
態様１３４．式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、態様１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３５．Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈである、態様１３４に記載の化合物。
態様１３６．
Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１３５に記載の化合物。
態様１３７．
Ｑ１が、Ｎであり、
Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１３５に記載の化合物。
態様１３８．Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、又は－ＣＮである、態様１２５～１３７の誰かに記載の化合物。
態様１３９．Ｒ１が、－Ｃｌである、態様１３８に記載の化合物。
態様１４０．Ｒ１が、－ＣＨ３である、態様１３８に記載の化合物。
態様１４１．Ｒ１が、－Ｈである、態様１３８に記載の化合物。
態様１４２．Ｒ１が、－Ｆである、態様１３８に記載の化合物。
態様１４３．Ｒ１が、－ＣＮである、態様１３８に記載の化合物。
態様１４４．Ａｒが、任意選択的に置換された６～１０員のヘテロアリール基である、態様１２５～１４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４５．任意選択的に置換された６～１０員のアリール基が、任意選択的に置換されたフェニル基である、態様１４４に記載の化合物。
態様１４６．フェニル基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている、態様１４５に記載の化合物。
態様１４７．Ａｒが、任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基である、態様１２５～１４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４８．５～１０員のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジン、又はトリアゾロピリジンである、態様１４７に記載の化合物。
態様１４９．５～１０員のヘテロアリール基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている、態様１４７又は１４８に記載の化合物。
態様１５０．任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２－任意選択的に置換されたシクロプロピルである、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５１．－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）が、
である、態様１５０に記載の化合物。
態様１５２．任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル又はシクロブチルである、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５３．任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルが、以下である、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５４．－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、
である、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５５．－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
である、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５６．ハロゲンが、－Ｆである、態様１４６又は態様１４９に記載の化合物。
態様１５７．Ａｒが、以下である、態様１４４に記載の化合物。
態様１５８．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１５９．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１６０．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１６１．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１６２．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１６３．Ａｒが、以下である、態様１４７に記載の化合物。
態様１６４．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６５．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６６．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
である、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６７．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６８．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６９．式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７０．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１６４～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７１．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂが、Ｈである、態様１６４～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７２．Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１６４～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７３．Ｑ１が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１６４～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７４．Ｑ１が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成する、態様１６４～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７５．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７６．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－２の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、
である、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７７．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－３の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７８．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－４の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７９．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－５の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆである、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８０．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－６の化合物：
であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
－ＣＮ、又は－Ｆであり、
Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
シクロプロピル、シクロブチル、
である、態様１２５～１２９又は１３４～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８１．Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１７５～１８０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８２．Ｑ１が、Ｎであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１７５～１８０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８３．Ｅが、以下であり、
式中、各Ｒ５及び各Ｒ６が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ８が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである、態様１２５～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８４．Ｅが、以下である、態様１８３に記載の化合物。
態様１８５．Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｃｌであり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ８が、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１８４に記載の化合物。
態様１８６．Ｅが、以下である、態様１８３に記載の化合物。
態様１８７．Ｒ６が、Ｈであり、Ｒ８が、Ｈである、態様１８６に記載の化合物。
態様１８８．Ｒ６が、－ＣＨ３であり、Ｒ８が、Ｈ又は－ＣＨ３である、態様１８６に記載の化合物。
態様１８９．態様１２５～１８８のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
態様１９０．態様１２５～１８８のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様１９１．対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の態様１２５～１８８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１９２．がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、態様１９１に記載の方法。
態様１９３．がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、態様１９１に記載の方法。

Claims (69)

  1. 式Ｉの化合物：
    又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ａｒが、各々、任意選択的に置換された、６～１０員のアリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、
    Ｒ２が、
    ５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリール、又は
    ５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環のうちの１つが少なくとも１つのＥにより置換されている６－５－６縮合環系を含む１３員の三環式ヘテロアリール、又は
    ５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールに縮合した、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を含む１２員若しくは１３員の三環式基であり、
    Ｅが求電子性部分であり、前記求電子性部分は、求核剤の原子と前記求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、前記求核剤と反応することができる、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２が、５員環が少なくとも１個の窒素原子を含有し、６員環が少なくとも１つのＥにより置換されている６－５縮合環系を含む９員の二環式ヘテロアリールであり、Ｅが求電子性部分であり、前記求電子性部分は、求核剤の原子と前記求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、前記求核剤と反応することができる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、
    であり、式中、
    Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＱ１がＣ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１の前記Ｒ３Ａ及びＱ２の前記Ｒ３Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成し、
    Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、Ｅが求電子性部分であり、前記求電子性部分は、求核剤の原子と前記求電子性部分の原子との間に共有結合を形成するように、前記求核剤と反応することができ、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であるか、
    又はＱ１がＣ－Ｒ３Ａである場合、Ｑ１の前記Ｒ３Ａ及びＲ４が、それらが結合する原子と一緒に、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、
    であり、式中、
    Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈであり、
    Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＥであり、ただし、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｅであり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物：
    又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｑ２が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
    Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
    Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
    Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｑ１が、Ｎであり、
    Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、
    Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、
    Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３であり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
  10. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物：
    又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ａであり、
    Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＣＯＮ（Ｒ）２、－ＮＲ２、シクロアルキル、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＯＲ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、－ＣＯ－シクロアルキル、－ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、－ＳＲ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記Ｑ１が、Ｎ又はＣ－Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、
    Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
    Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｑ１が、Ｎであり、
    Ｒ４が、－ＣＨ３であり、
    Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、
    各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、又は－ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、－Ｃｌである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、－ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、－Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、－Ｆである、請求項１４に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、－ＣＮである、請求項１４に記載の化合物。
  20. Ａｒが、任意選択的に置換された６～１０員のアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記任意選択的に置換された６～１０員のアリール基が、任意選択的に置換されたフェニル基である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記フェニル基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、又はハロゲンにより置換されている、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ａｒが、任意選択的に置換された５～１０員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  24. 前記５～１０員のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジン、又はトリアゾロピリジンである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記５～１０員のヘテロアリール基が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＮ、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）により置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  26. 前記任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は－ＣＨ２－任意選択的に置換されたシクロプロピルである、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  27. 前記－ＣＨ２－（任意選択的に置換された５員又は６員のヘテロシクロアルキル）が、
    である、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  29. 前記任意選択的に置換された４～６員のヘテロシクロアルキルが、
    である、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  30. 前記－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、
    である、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  31. 前記－Ｏ（任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル）が、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は
    である、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  32. 前記ハロゲンが、－Ｆである、請求項２２又は２５に記載の化合物。
  33. Ａｒが、

    である、請求項２０に記載の化合物。
  34. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  35. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  36. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  37. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  38. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  39. Ａｒが、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  40. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－１の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆである、請求項６に記載の化合物。
  41. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－２の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項６に記載の化合物。
  42. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－３の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
    である、請求項６に記載の化合物。
  43. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－４の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項６に記載の化合物。
  44. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－５の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆである、請求項６に記載の化合物。
  45. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＡ－６の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項６に記載の化合物。
  46. Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａ－ＣＨ３、各Ｒ３Ｂが、Ｈである、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３及びＱ４が、各々、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ａが、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｑ１が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｑ１が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ２が、Ｃ－Ｒ３Ａであり、Ｑ３が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ４が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、Ｑ５が、Ｃ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３であり、Ｑ１のＲ３Ａ及びＱ２のＲ３Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、５員若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環、又はフェニル環を形成する、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆである、請求項１０に記載の化合物。
  52. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－２の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、
    である、請求項１０に記載の化合物。
  53. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－３の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項１０に記載の化合物。
  54. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－４の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項１０に記載の化合物。
  55. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－５の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ａが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆである、請求項１０に記載の化合物。
  56. 前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－６の化合物：
    であり、式中、各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    －ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＮ、又は－Ｆであり、
    Ｒ７ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    シクロプロピル、シクロブチル、
    である、請求項１０に記載の化合物。
  57. Ｑ１が、Ｃ－Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、各々独立して、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｑ１が、Ｎであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、各Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が、Ｎ又はＣ－Ｒ３Ｂであり、各Ｒ３Ｂが、独立して、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｅが、
    であり、
    式中、各Ｒ５及び各Ｒ６が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ８が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである、請求項１、２、６、１０、４０～４５、及び５１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｅが、
    である、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨ３、又は－Ｃｌであり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ８が、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｅが、
    である、請求項５９に記載の化合物。
  63. Ｒ６が、Ｈであり、Ｒ８が、Ｈである、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ６が、－ＣＨ３であり、Ｒ８が、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項６２に記載の化合物。
  65. 先行請求項のいずれか一項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
  66. 先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  67. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  68. 前記がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記がんが、尿路上皮がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮内膜腺がん、卵巣がん、原発性神経膠腫、胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん、膵臓外分泌がん、口腔、前立腺、膀胱、結腸直腸がん、腎細胞がん、神経内分泌がん、骨髄増殖性新生物、頭頸部（扁平上皮）、黒色腫、平滑筋肉腫、又は肉腫である、請求項６７に記載の方法。
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