JP4252534B2 - p−38MAPキナーゼインヒビターとしての6−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類 - Google Patents
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Description
Zは、N又はCHであり;
X1は、O、S、C(=O)、又はNR4(ここで、R4は、水素又はアルキルである)であり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は−CH2−アルケニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R21(ここで、R21は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、又はNR22−Y−R23(ここで、Yは、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR24、S(O)2又はS(O)2NR25であり;R22、R24及びR25は、独立に水素又はアルキルであり;そしてR23は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているフェニルである)であり;そして
R3は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は−ヘテロシクロアミノ−SO2−R12(ここで、R12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)である]で表される化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩、水和物又はプロドラッグを提供する。
(ii)R1が、−CH2−アルケニルの代わりにアルケニレンであり、そしてR3も、加えるにHである場合を除く、(i)に定義される式(I)の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩、水和物若しくはプロドラッグ;あるいは
(iii)Zが、Nであり、X1が、Oであり、R1が、アルキルであり、R2が、H又はアルキルであり、そしてR3が、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである、化合物(i)又は(ii);
(iv)ヘテロアルキルが、アルコキシアルキルであり、そしてヘテロシクリルが、1個の環原子がCでなくO又はNのいずれかである、6個の環原子の飽和の非芳香環基(場合によりNでアルキル−SO2−又はアルコキシカルボニルにより置換されている)である(iii)の化合物;あるいは
(v)X1が、−O−である、(i)又は(ii)の化合物;あるいは
(vi)R1が、アルキル又はシクロアルキルである、(i)、(ii)又は(v)の化合物;あるいは
(vii)R3が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである、(i)、(ii)、(v)、又は(vi)の化合物;あるいは
(viii)R3が、シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである、(i)、(ii)、(v)又は(vi)〜(vii)の化合物;あるいは
(ix)R3が、場合により置換されているヘテロシクリルである、(i)、(ii)、(v)又は(vi)〜(viii)の化合物;あるいは
(x)R3が、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである、(i)、(ii)、(v)又は(vi)〜(ix)の化合物;あるいは
(xi)R2が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又はヘテロアルキルである、(i)、(ii)、(v)又は(vi)〜(x)の化合物;あるいは
(xii)R2が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、(i)、(ii)、(v)又は(vi)〜(xi)の化合物;あるいは
(xiii)式(I″):
R1は、アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロアルキルから選択され;そして
R3は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである]で示される、(i)又は(ii)の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩;あるいは
(xiv)R3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルから選択される、(xiii)の化合物;あるいは
(xv)R1が、エチルであり;
R2が、メチルであり;そして
R3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルから選択される、(xiv)の化合物;あるいは
(xvi)下記式:
Xは、−O−、−C(=O)−、−N(R12a)−、又は−CH(R12b)−であり;
R12aは、水素、C1-4アルキル、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;
R12bは、水素、C1-4アルキル、−OR15、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;
R14は、C1-4アルキル、オキソ(=O)、−OR15、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;そして
R15は、存在ごとに他のR15からは互いに独立に、水素及びC1-4アルキルから選択され;
qは、0又は1であり;そして
rは、0、1又は2である]で示される、(xiii)の化合物;あるいは
(xvii)Xが、−N(R12a)−であり、そしてR12aが、−S(O)2(C1-4アルキル)である、(xvi)の化合物。
R1は、アルキル、更に好ましくはエチルであり;R2は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロアルキル(更に好ましくはメチル又はヒドロキシアルキル)から選択され;そしてR3は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである]を有する化合物である。更に好ましいのは、R1及びR2が、直前に列挙された基から選択され、そしてR3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルから選択される、直前に定義された式(I″)の化合物である。更に別の好ましいものは、R1が、エチルであり、R2が、メチルであり、そしてR3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルである化合物である。
EtOH=エタノール
MeOH=メタノール
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
EtOAc=酢酸エチル
Sat’d=飽和
THF=テトラヒドロフラン
MP又はMp=融点
特に断りない限り、融点(即ち、Mpt.)を含む全ての温度は、摂氏度(℃)で表す。
4−メチルアミノ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボキサルデヒド
4−(シクロプロピルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサルデヒド
4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサルデヒド
4−(エチルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサルデヒド
4−アミノ−2−メチルチオピリミジン−5−カルバルデヒド
4−アミノ−2−n−ブチルチオピリミジン−5−カルバルデヒド
6−エトキシ−2−[3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−プロピルアミノ]−8,8a−ジヒドロ−4aH−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
DCE 1ml中の化合物(3B)(50mg、0.16mmol)及び3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−プロピルアミン(140mg、0.96mmol)の溶液を85℃に72時間加熱した。この反応混合物を、CH2Cl2から最後のCH2Cl2:MeOH:アセトンの溶媒混合物(94:3:3)までの勾配溶媒によりスペルコ(Supelco)(登録商標)2g/12mlシリカカラムのクロマトグラフィーに直接付した。更に2回のクロマトグラフィーを要して、6−エトキシ−2−[3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−プロピルアミノ]−8,8a−ジヒドロ−4aH−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(実施例1)24mgを、MS/HPLCにより判定した純度86%で得た。M++337。
6−メトキシ−8−メチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
化合物(2B)(50mg、0.186mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(38mg、0.371mmol)、及びNMP(1ml)の混合物を80℃で66時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して、フラッシュクロマトグラフィー(1〜5% MeOH/DCM)により精製して、(4a)47mgを得た。この遊離塩基をMeOHに溶解し、1N HCl/Et2O 1当量で処理して、真空で濃縮することにより、上記標題の実施例2を塩酸塩として得た(44mg)。
6−エトキシ−8−メチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
(3B)(100mg、0.353mmol)、4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(0.12ml、0.706mmol)、及びNMP(3ml)の混合物を120℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して、水とEtOAcとに分液した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣をMeOH及びDCMに溶解し、1N HCl/Et2O(0.35mL)で処理して、真空で濃縮した。生じた固体をエチルエーテルで洗浄して、真空で乾燥することにより、実施例3の塩酸塩56mgを得た。
6−エトキシ−8−メチル−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
EtOH 20mL中の工程Cからの4−{[6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−8−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸エチル(1.2g、2.52mmol)及び水酸化カリウム(2.83g、50.4mmol)の混合物を48時間還流し、次に減圧下で反応溶媒を留去した。残渣を水100mLにとり、氷浴中で冷やし、次いで濃HClの滴下により酸性にした。この酸性水溶液を次にDCM(2×)で抽出した。この水溶液を次に氷浴中で冷却して、水酸化ナトリウムで再アルカリ化した。次いでこのアルカリ溶液をDCM(2×)で抽出した。このアルカリ性水溶液からの有機抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して真空で乾燥することにより、粗生成物92mgを得た。
6−エトキシ−8−メチル−2−{[(1−メタンスルホニル)ピペリジニル−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
本実施例は、本発明の化合物を評価するのに有用な、p38(MAP)キナーゼのインビトロアッセイを説明する。
本実施例は、THP1細胞においてLPS誘導TNF−α産生の阻害を評価するためのインビトロアッセイを説明する。
THP−1細胞を培地[15%ウシ胎仔血清、0.02mM 2−メルカプトエタノールを含むRPMI(ギブコBRL(Gibco-BRL)、ゲーサーズバーグ、メリーランド州)]に2.5×106細胞/mLの濃度で懸濁し、次に96ウェルプレートに蒔いた(各ウェルに0.2mLアリコート)。試験化合物は、DMSOに溶解し、次に最終DMSO濃度が5%になるように培地で希釈した。25μLアリコートの試験溶液又はDMSOを含む培地単独(対照)を各ウェルに加えた。細胞は、37℃で30分間インキュベートした。LPS(シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州)を最終濃度0.5μg/mlでウェルに加え、細胞を更に2時間インキュベートした。インキュベート時間終了時に、培養上清を回収して、存在するTNF−αの量を、後述のとおりELISAアッセイを用いて求めた。
存在するヒトTNF−αの量は、Reimund, J.M.ら, GUT. Vol.39(5), 684-689 (1996)に報告された2種の抗TNF−α抗体(2TNF−H12及び2TNF−H34)を用いる、特異的捕捉ELISAアッセイにより求めた。
本実施例は、マウス(又はラット)におけるLPS誘導TNF−α産生の阻害を評価するためのインビボアッセイを説明する。
Claims (22)
- 式(I):
Zは、Nであり;
X1は、O、NR4(ここで、R4は、水素又はアルキルである)、S又はC=Oであり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は−CH2−アルケニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−C(O)−R21(ここで、R21は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、又はNR22−Y−R23(ここで、Yは、−C(O)、−C(O)O−、−C(O)NR24、S(O)2又はS(O)2NR25であり;R22、R24及びR25は、独立に水素又はアルキルであり;そしてR23は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているフェニルである)であり;そして
R3は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又は−ヘテロシクロアミノ−SO2−R12(ここで、R12は、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)である]で示される化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩若しくは水和物。 - Zが、Nであり、X1が、Oであり、R1が、アルキルであり、R2が、H又はアルキルであり、そしてR3が、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- ヘテロアルキルが、アルコキシアルキルであり、そしてヘテロシクリルが、1個の環原子がCでなくO又はNのいずれかである、6個の環原子の飽和の非芳香環基(場合によりNでアルキル−SO2−又はアルコキシカルボニル−により置換されている)である、請求項2記載の化合物。
- X1が、−O−である、請求項1記載の化合物。
- R1が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項1又は4のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである、請求項1、4又は5のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項1又は4〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項1又は4〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである、請求項1又 は4〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又はヘテロアルキルである、請求項1又は4〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項1又は4〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルから選択される、請求項12記載の化合物。
- R1が、エチルであり;
R2が、メチルであり;そして
R3が、(1−ヒドロキシ−2−メチル)−プロパ−2−イル、1−ヒドロキシ−ペンタン−2−イル、(S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)プロピル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(カルボキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びモルホリニルから選択される、請求項13記載の化合物。 - 下記式:
Xは、−O−、−C(=O)−、−N(R12a)−、又は−CH(R12b)−であり;
R12aは、水素、C1-4アルキル、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;
R12bは、水素、C1-4アルキル、−OR15、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;
R14は、C1-4アルキル、オキソ(=O)、−OR15、−C(=O)R15、−C(O)2R15、及び−S(O)2(C1-4アルキル)から選択され;そして
R15は、存在ごとに他のR15からは互いに独立に、水素及びC1-4アルキルから選択され;
qは、0又は1であり;そして
rは、0、1又は2である]で示される、請求項12記載の化合物。 - Xが、−N(R12a)−であり、そしてR12aが、−S(O)2(C1-4アルキル)である、請求項15記載の化合物、又はその異性体、若しくは薬剤学的に許容しうる塩。
- 治療活性物質としての、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 薬剤学的に許容しうる賦形剤と請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物とを含む、薬剤組成物。
- p38介在疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 該p38介在疾患が、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項20記載の使用。
- 該p38介在疾患が、アルツハイマー病である、請求項20記載の使用。
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