MXPA05001332A - 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de cinasa del map p-38. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula I: donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o -CH2- alquenilo, X1 es 0, NH, N(alquilo),S o -C(=0), Z es N es N o CH; y R2 y R3 son como se define en la presente, composiciones farmaceuticas que los comprenden y metodos para su uso.

Description

6-ALCOXI-PIRIDO-PIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEL MAP P-38 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a piridopirimidinas y sus derivados. En particular, la presente invención provee 7-oxo-pirido [2, 3-d] pirimidinas 2 , 6 -disustituidas, preparaciones farmacéuticas que las comprenden y métodos para su empleo. Las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP) constituyen una familia de serina/treonina cinasas dirigida a prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las cinasas son activadas por una variedad de señales, incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxínas y citocinas inflamatorias. Un grupo de MAP cinasas es el grupo p38 cinasa que incluye varias isoformas (por ejemplo ?38a, ?39ß, ?38? y ?38d) . Las p38 cinasas son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción igual que otras cinasas, y son activadas por estrés físico y químico, citocinas pro-inflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos. Más importante aún, los productos de la fosforilación por p38 han demostrado mediar en la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas se ha visto implicada en numerosos estados y condiciones de enfermedad. Por ejemplo, REF. : 161294 el TNF-a es una citocina producida primariamente por monocitos y macrófagos activados . Su producción excesiva o no regulada se ha visto implicada en la medida en que juega un papel causativo importante en la patogénesis de la artritis reumatoidea. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha mostrado poseer amplia aplicación en el tratamiento de inflamación, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y asma. El TNF se ha visto también implicado en infecciones virales tales como HIV, virus de la influenza y virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simplex tipo I (HSV-I), virus del herpes simples tipo II (HsV-:I), citomegalovirus (C V) , virus de la varicela-zoster (VZV) , virus Epstein-Barrr virus herpes humano 6 (HHV-6) , virus herpes humano 7 (HHV-7) , virus herpes humano 8 (HHV-8) , pseudorabxa y rinotragueitis, entre otros. Similarmente , la IL-I es producida por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas , incluyendo artritis reumatoidea, fiebre y reducción de la resorción ósea. Adicionalmente, la participación de la p38 se ha visto implicada en ataques, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, lesiones pulmonares, shock séptico, angiogénesis , dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica, J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) , Vol. 10 (1) .

La inhibición de estas citocinas por inhibición de la p38 cinasa es beneficiosa para el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Determinadas 6-aril-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-onas , -7-iminas y -7-tionas se presentan como inhibidores de la proliferación celular mediada por la proteina tirosina cinasa en la WO 96/34867. Otras 6-aril-pirido [2, 3-d] pirimidinas y naftiridinas se presentan también como inhibidores de la tirosina cinasa en la WO 96/15128. Las 6-alquil-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-onas se presentan como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina en la WO 98/33798. Algunas 4-amino-piridopirimidinas se presentan como inhibidoras de la dihidrofolata reductasa en la EP 0 278 686. Los compuestos inhibidores de la p38 cinasa se presentan en las siguientes patentes y solicitudes de patente USSN 6,316,464, USNN 6,451,804, USNN 6,506,749, ÜSSNN 6,518,276B2, Sol. USNN 09/693,364 (WO 01/29042), y Sol. USSN 10/073, 45 (WO 02/64594) . Un aspecto de la presente invención (i) provee compuestos representados por la fórmula y sus sales, hidratos o prodrogas farmacéuticamente aceptables, donde : Z es N o CH; X1 es 0, S, C(=0), o NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo) ; R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o -CH2-alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O) -R21 (donde R21 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arnino, ironoalauilamino o dialquilamino) , amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilo, o NR^-Y-R23 (donde Y es -C(0), -C(0)0-, -C- (O)NR24, S(0)2 o S(0)2NR25; R22, R24 y R25 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R23 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcíonalmente sustituido) ; y R3 es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o -heterocicloamino~S02-R12 (donde R12 es haloalquilo, arilo, arialquilo, heteroarilo o heteroaralquilo) . Más específicamente, la presente invención provee: (ii) Compuestos de fórmula I como se define en (i) salvo que R1 es alquenileno en lugar de -CH2-alquenilo y R3 es también además H o una sal, hidrato o prodroga farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (iii) compuestos (i) o (ii) donde Z es N, X1 es O, R1 es alquilo, R2 es H o alquilo y R3 es heteroalquilo o heterociclilo; (iv) compuestos de (iii) donde el heteroalquilo es alcoxialquilo y el heterociclilo es un radical cíclico no aromático saturado de anillos de 6 átomos donde el átomo del anillo no es C sino O o N, opcionalmente sustituido en N con -alquilo-S02- o alcoxi carbonilo; o (v) compuestos de (i) o (ii) , donde X1 es -O-..; o (vi) compuestos de (i) , (ii) , (v) , o (vi) , donde R1 es alquilo o cicloalquilo; o (vii) compuestos de (i) , (ii) , (v) , o (vi) , donde R3 es cicloalquilo, cioloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalqullo; o (viii) compuestos de (i) , (ii) , (v) o (vi) - (vii) , donde es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo o heterociclilo; o (ix) compuestos de (i), (ii) , (v) o (vi) - (viii) , donde R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido; (x) compuestos de (i) , (ii) , (v) o (vi) - (ix) donde R3 es hidroxialquilo o alcoxialquilo; o (xi) compuestos de (i), (ii) , (v) o (vi)-(x), donde R2 hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroalquilo; o (xii) compuestos de (i), (ii) , (v) o (vi)-(xi), donde R2 es alquilo o hidroxialquilo; o (xiii) compuestos de acuerdo con (i) o (ii) de fórmula donde, R1 es alquilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroalquilo; y R3 es heteroalquilo o heterociciclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (xiv) Compuestos de (xiii) , donde R3 se selecciona entre (l-hidroxi-2-metil) -prop-2-il, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1, 2-dimetil-propilo, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-l (2-metoxi-etil) propilc, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1- (metilsulfonil) piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4- ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il y morfolinilo; ( v) compuestos de (xiv) , donde: R1 etilo; R2 es metilo; y R3 se selecciona entre (l-hidroxi-2-metil) -prop-2-ilo, 1 hidroxi-pentan-2-ilo , ( S ) -2-hidroxi-l , 2-dimetil-propil , (R) -2-hidroxi 1,2-dimetil -propilo, (S)-2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil ciclopentan-l-ilo 2 -hidroxi-2 -me til-propilo, 3-metoxi-l (2-metoxi etil) propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1- (metilsulfonil)piperidin-4 ilo, l-carboxietil)piperidin-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo y morfolinilo; o (xvi) compuestos de (xiii) , de fórmula: donde X es -O-, -C(=0)-, -N(R12a)-, o -CH(R12b)~; R12a se selecciona entre hidrógeno, C -4 alquilo, C(=0)R15, -C(0)2R15f y -S(0)2(Ci- alquilo); R12b se selecciona entre hidrógeno, Ci_4 alquilo, -0R15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S (0)2 (Ci_4 alquilo) ; R14 se selecciona entre C1-4 alquilo, oxo (=0), -0R15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2 (C1-4 alquilo) ; se selecciona en cada caso independientemente entre cada R15 entre hidrógeno y Ci_4 alquilo; q es 0 o 1 ; y r es 0 , 1 o 2 ; o (xvii) compuestos de (xvi) , donde X es -N(R12a)-, y R12a es -S (O) 2 (Ca_4 alquilo) . Otro aspecto de la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula I y sus sales ya mencionadas son inhibidores de las proteína cinasas y exhiben actividad efectiva contra la p38 in vivo. También son selectivas contra la p38 cinasa relativa a cinasas dependientes de ciclina y tirosina cinasas. Por lo tanto los compuestos de la invención pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias tales como TMF e IL-1. Así, otro aspecto de la presente invención provee un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por p38 en el que se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. Salvo manifestación en contrario, los siguientes términos usados en la memoria y reivindicaciones tienen los significados que se dan a continuación: H1 o los específicamente explicados en la presente. "Acilo" significa un radical -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se definieron en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente . "Acilamino" significa un radical -NR'C(0)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se definieren en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no . están limitados a formilamino, acetilamino, cielohexilcarboni1arnino, cielohexilmeti1-carboni1amino, benzoilamino, bencil-carbonilamino y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente.

Así, cuando se hace referencia en la presente al grupo -CH2R, donde R es un radical alquenilo como se define en la presente, esta referencia incluye sin limitación grupos tales como (-C¾-CH=CH2) , (-CH2-CH=CH-CH3) y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Alcoxi" significa un radical -OR donde R es un alquilo como se definió en la presente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, pentilo, y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. Preferentemente, el grupo alquilo es un alquilo lineal de uno a seis átomos de carbono o un alquilo ramificado de tres a seis átomos de carbono más preferentemente un alquilo lineal de uno a cuatro átomos de carbono o un alquilo ramificado de tres o cuatro átomos de carbono. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2 -metilpropileno, butileno, pentileno y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Alquiltio" significa un radical -SR donde R es un alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares y aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o biclclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (donde R'y R" son independientemente hidrógeno o alquilo), Y-C(0)-R donde R está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino) , heteroalquilo, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilarm.no, sulfonamido, metilendioxi, etilendioxi, heteroxixlilo y/o heterociclilalquilo. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y los derivados de los mismos y aquellos específicamente ejemplificados en la presente.

"Ariloxi" significa un radical -0-R donde R es un arilo como se define en la presente, por ejemplo, fenoxi o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical R-C(=0)-donde R es ariloxi, por ejemplo, fenoxicarbonilo o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Cicloalquil-alquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y R13 es un grupo cicloalquilo como se define en la presente, por ejemplo, ciclohexilmetilo, y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un radical cicloalquilo tal como se define en la presente con uno, dos o tres, (preferentemente uno) átomos del anillo se reemplazan independientemente por ciano o -Y-C(0)R (donde Y está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido) o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R. y R' representan independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a dimetilamino, metiletilamino, di (1-metiletil) -amino, (ciclohexil) (metil) mino, (ciclohexil (etil) amino (ciclohexil) (propil) amino, (ciclohexilmetil) (metil ) amino, (ciclohexil-metil) (etil) amino y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor y cloro. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, C¾C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, y similares. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -0Ra, -N(0)mRbRc (donde m es 0 o 1) y -S(0)nRd (donde n es un entero de 0 a 2) , entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, donde Ra es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo amino, acilamino, íronoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido. Preferentemente eteroalquilo es alquilo como se define sustituido por -0Ra, siendo Ra alquilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-Mdroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo aminosulfonilpropilo, metilaminosulfoniletilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares, o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heteroalquilcarbonilo" se refiere al grupo Ra-C(=0)-, donde R es un grupo heteroalquilo. Los ejemplos representativos incluyen acetiloximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo , 4-acetiloxi-2 , 2-dimetil-butan-2-oil, 2-amino-4-metil-pentan-2-oil, y similares, o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heteroalquiloxi" se refiere al grupo Ra-0-, donde Ra es un grupo heteroalquilo. Los ejemplos representativos incluyen (Me-C (=0) -O-CH2-O- , y similares, o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heteroalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo Ra-C(=0), donde Ra es un grupo heteroalquiloxi . Los ejemplos representativos incluyen 1-acetiloxi-metoxicarbonilo (Me-C (=0) -0-C¾-0-C (=0) -) y similares, o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heteroarilo" se refiere a un radical monovalente monocíclico o biciclico de 5 a 12 átomos del anillo que tienen al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, 0, o S, siendo los restantes átonos de anillo C, entendiéndose que el punto de sujeción del radical heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes , preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro o ciano. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, sin limitarse a ellos, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolil, benzoxazolil , quinolil, tetrahidroquinolinil , isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, imidazo[l,2-a] -piridinilo, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo y sus derivados o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heteroaralquilo" se refiere a un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se define en la presente, por ejemplo, piridin-3-ilmetilo, imidazoliletilo, piridiniletilo, 3- (benzofuran-2 -il) ropilo, y similares, o aquellos específicamen e ejemplificados en la presente . "Cicloalquilo sustituido por Heteroalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo como se define en la presente donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo se han reemplazado con un grupo heteroalquilo, entendiéndose que el heteroalquilo está unido al radical cicloalquilo a través de un enlace carbono-carbono . Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, 1-hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclo-hexilo y similares, o aquellos específicamente ejemplificados en la presente . "Cicloalquilo hetero-sustituido" se refiere a un radical cicloalquilo como se define en la presente, donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente dentro del grupo consistente en hidroxi, alcoxi , amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=0) , imino, hidroximino (=NOH) , NR' S02Rd (donde R' es hidrógeno o alquilo y Rd es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) , -X-Y-C(0)R (donde X es 0 o NR, Y es alquileno o está ausente, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), o -S(0)nR (donde n es un entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o tienilo opcionalmente sustituido, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, tienilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a ellos, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3-, o 4-aminociclohexilo, 2-, 3-, o 4-metansulfonamido-ciclohexilo, y similares, - preferentemente 4-hidroxiciclohexilo, 3,5-dihidroxi-ciclohexilo, 2-aminociclohexilo o 4-metansulfonamido-ciclohexilo o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Alquilo heterosustituido" se refiere a un radical RaRb donde Ra es un radical cicloalquilo heterosustituido y es un radical alquileno o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heterocicloamino" se refiere a un grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 9 átomos del anillo, donde un átomo del anillo es N y los restantes átomos del anillo son C. Los ejemplos representativos incluyen piperidina y pirrolidina o aquellos específicamente ejemplificados en la presente . "Heterociclilo" significa un radical cíclico no-aromático saturado o insaturado de 3 a 8 , preferentemente 6 átomos del anillo donde uno o dos, preferentemente un átomo del anillo son N, 0, o S(0)n (donde n es un entero de 0 a 2) , preferentemente N o 0 , siendo los restantes átomos del anillo C, donde uno o dos átomos C pueden ser opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres, preferentemente un sustituyente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(0)R (donde X es O o NR ' , n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi (cuando n es 0) alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo) , -alquileno-C (0) Ra (donde Ra es alquilo, OR o NR'R" y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo), o -S(0)nR (donde n es un entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil , amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o heteroalquilo, preferentemente alquilsulfoxi o alcoxi carbonilo. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero sin limitarse a ellos, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3 -ilo, 2-oxo-piperidinilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3 -ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-1-óxido, tiomorfolino-1, l-dioxido, 1,1-dioxD-tetrahidro-2H-tiopiranilo, pirrolinilo imidazolinilo, N-metansiilfonil-piperidiri-4-ilo, y sus derivados o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical -RaRb donde R es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo como se define previamente, por ejemplo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o 3- piperidinilmetilo, 3- (4-metil-piperazin-l-il) propilo y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3 -hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2 -metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo,. 4-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo o aquellos especificamonte ejemplificados en la presente.

"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo) , alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi,' N, O-dimetilhidroxilamino, y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Monoalquilamino" se refiere a un radical -NHR donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como se define previamente, por ejemplo, metilamino, (1-metiletil) amino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino y similares o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxi, etilendioxi y acilo o aquellos específicamente ejemplificados en la presente. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también para uso farmacéutico para los seres humanos . Un "excipiente f rmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad f rmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares: o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido- maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, , ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulf nico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3 -fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometanina, N-metilglucamina, y similares. Los términos "pro-droga" y "prodroga" se usan indistintamente en la presente y se refieren a cualquier compuesto que libere una droga madre activa de Fórmula in vivo cuando dicha droga se administra a un sujeto mamífero. Las prodrogas de un compuesto de Fórmula I se preparan modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal forma que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto madre. Las prodroqas incluyen compuestos de Fórmula I donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo que pueda ser segmentado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de prodroqas incluyen pero sin limitarse a ellos, esteres (por ejemplo, derivados de acetato, dialc^ilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos, y benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos esteres (por ejemplo, etilésteres, morfolinoetanolésteres') de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y enolésteres de cetona y grupos funcionales de aldehido en compuestos de Fórmula I, y similares. Véase Hundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) . "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs, "Protective Groups ix Organio Chemistry" , ( iley, 2da. ed. , 1991) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) Los grupos amino protectores representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) trimetilsililo (T S) , 2 -trimetilsilil-etanosulfonilo (SES) tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro- veratriloxi-carbonilo (NVOC) . Grupos hidroxi protectores representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxi es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de tritilo, así como también éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a, o estar predispuesto a, una enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir provocar la reqresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos . "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado. Un aspecto de la presente invención provee un compuesto de Fórmula I: donde R1, R2, Z y X1, son como se define previamente. Preferentemente, Z es N. Preferentemente, X1 es O, S o C=0, más preferentemente O. Preferentemente, R1 es alquilo. Más preferentemente, R1 es etilo. Preferentemente, R2 es alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroalquilo, más preferentemente metilo o hidroxialquilo . Preferentemente, R3 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Más preferentemente, R3 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, heteroalquilo o heterociclilo. Cuando R3 es heteroalquilo, son ejemplos particularmente preferidos de grupos heteroalqailo R3 hidroxialquilo y/o alcoxialquilo, por ejemplo (l-hidroxi-2-metil) -prop-2 -ilo, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S) -2-hidroxi-l , 2-dimetil-propilo, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, y 3-metoxi-l- (2-metoxi-etil)propilo. Ejemplos particularmente preferidos de grupos heterociclilo R3 incluyen tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) -piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, son compuestos preferidos de la invención aquellos de la Fórmula I precedente, donde R3 se selecciona entre 4-hidroxiciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1- (metilsul-fonil)piperidin-4-ilo, ciclopentilo, (S) - (2-hidroxi-l,2-dimetil)propilo, 2,2- dietóxietilo, 2,2-diit toxietilo, 3-hidroxipiridin-2-ilo, (S) - (l-hidroxiiretil-2-metil)propilo, 4- (2- (N,N-dietilamino)etoxi) fenilo, bencilo, fenilo, butilo dodecilo, 2-hidroxietilo, 3-metilbutilo, 2-metilpropilo, (2-hidroxi-l, 1-dimstil) etilo, 2,3, -dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, hexilo, piridin-2-ilo, 2-morfolincetilo, 2- (piperidin-l-il) etilo, ciclohexilmétilo, 1- (hidroximstil)butilo, 4-fluorofenilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo, 3- (?,?-diraetilamino)propilo, isopropilo, metilo, 3-furilmetilo, l-oxidotetra idro-2H-tiopirarn-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1-fenilpropilo, fenetilo, 4- (2-hidroxietil) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 4-hidroxibutilo, 2-morfolinopropilo, 3- (2-pirrolidinon-l-il) propilo, 2-acetamidoetilo, 2- (piridin-2-il) etilo, pentilo, 2- (?,?-dimetilamino) etilo, 2- (pirrolidin-il) etilo, 3- (pirrolidin-l-il) propilo, etilo, 5-metilpiridin-2-ilo, propilo, metilo, ciclopropilo, (l-hidroximetil-3-metiltio) ropilo, (1-hidroximstil) ciclopentilo, 1,1-dimstilpropilo, 3-etoxi-3-oxo-propilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilo, 1- (oxo-etoximetil)piperidin-4-ilo, 4-metoxiciclohexilo, 3, 5-dihidroxi-ciclohexilo, 2-ciclohexiletilo, (2-raetiltiazol-5-il)metilo, imidazo [2, 1-b] tiazol-6-ilmetilo, 4-fenilbutilo, 2- (4-aminofenil) etilo, piridin-3-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y (1-hidroximetil) butilo .

Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de Fórmula (I ' ' ) , donde R1 es alquilo, más preferentemente etilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroalquilo (más preferentemente metilo o hidroxialquilo) , y R3 es heteroalquilo o heterociclilo . Incluso más preferidos son los compuestos de Fórmula (I"), como se los define precedentemente, donde R1 y R2 se seleccionan entre aquellos grupos que aparecen precedentemente, y R3 se selecciona entre (l-hidroxi-2-metil) -prop-2-ilo, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-l (2-metoxi-etil) propilo, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1- (metilsulfonil) piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo. Son incluso más preferidos los compuestos en los que R1 es etilo, R2 es metilo, y R3 es ( l-hidroxi-2-metil) -prop-2-ilo, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1 (2-metoxi-etil) ropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-il)etilo, ciclohexilmetilo, 1- (hidroximetil) butilo, 4-fluorofenilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo, 3- (?,?-dimetilamino)propilo, isopropilo, metilo, 3-furilmetilo, l-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1-fenilpropilo, fenetilo, 4-2-hidroxietil) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 4-hidroxibutilo, 3-morfolinopropilo, 3- (2-pirrolidinon-l-il)propilo, 2-acetamidoetilo, 2- (piridin-2-il) etilo, pentilo, 2- (N, -dimetilamino) etilo, 2- (pirrolidin-l-il) etilo, 3- (pirrolidin-1-il) ropilo, etilo, 5-metilpiridin-2-ilo, propilo, metilo, ciclopropilo, (l-hidroximetil-3-metiltio)propilo, (1-hidroximetil) ciclopentilo, 1, 1-dimetilpropilo, 3-etoxi-3-oxo-propilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilo, 1- (oxo-etoximetil)piperidin-4-ilor 4-metoxiciclohexilo, 3, 5-dihidroxi-ciclohexilo, 2-ciclohexiletilo, (2-metiltiazol-5-il)metilo, imidazo [2, 1-b] tiazol-6-ilmetilo, 4-fenilbutilo, 2- (4-aminofenil) etilo, piridin-3-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y (1-hidroximetil)butilo. Otro grupo de compuestos preferidos consiste en aquellos de fórmula donde R1 y R2 se definen como precedentemente, X es -O-, -C(=0), -N(R12a)-, o -CH(R12b)-; R12a se selecciona entre hidrógeno, ¾.4 alquilo, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(C1.4 alquilo) ; R1 b se selecciona entre hidrógeno, Ci_4 alquilo, -OR15, -C(=0)R1S, y -S(0)2(Ci-4 alquilo); R14 se selecciona entre Cx_4 alquilo, oxo (=0) , -OR15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S (O) 2 (QL_4 alquilo) ; R15 se selecciona en cada caso independientemente de cada R15 entre hidrógeno y C1-4 alquilo; 1 es 0 o 1 ; y r es 0, 1 o 2. Dentro de este grupo de compuestos preferidos se prefieren más aquellos compuestos en los que X es -N(R12a)-, y R12a es -S(0)2(Ci_4 alquilo). Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas como también en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas . En general , las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la invención. Además de los compuestos arriba descritos/ los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas . Asimismo, la presente invención también incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos junto con formas de prodrogas de los compuestos y todos los estereoisómeros , ya sea en una forma quiral pura o una mezcla racémica de otras formas de mezclas.

Los compuestos de fórmula I son capaces de formar además sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas también están contempladas dentro del alcance de la invención. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilo-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos , ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato , ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También están contempladas las sales de aminoácidos tales como arginatos y similares y gluconatos, galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts" , J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos pueden ser preparadas poniendo -en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre puedo ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional . Las formas de base libre pueden diferir de sus formas de sales respectivas un poco en algunas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los propósitos de la presente invención. Si bien las formas de la invención constituyen formas de modalidad actualmente preferidas, son posibles muchas otras. No es nuestra intención mencionar todas las posibles formas equivalentes o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos usados en la presente son meramente descriptivos y no limitantes y que pueden realizarse varios cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

En los Métodos de Preparación y Ejemplos de la presente se usan las siguientes abreviaturas para facilidad de referencia : EtOH etanol MeOH metanol DCE dicloroetano DCM diclorometano EtOAc etilacetato Sat saturado THF tetrahidrofurano PF o Pf punto de fusión Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una variedad de métodos . En un aspecto de a presente invención, los métodos para preparar compuestos de Fórmula I ' donde Z es N se muestran en los siguientes Esquemas de reacción 1 y 4. Un método para preparar compuestos de Fórmula I, donde R2 es un grupo amino, se muestra en el Esquema de reacción 2. En los Esquemas de reacción 3 y 3A se muestran métodos para preparar compuestos de Fórmula I", donde Z es CH. Deberá apreciarse que si bien los Esquemas de reacción indican a menudo estructuras exactas, los métodos de la presente invención se aplican ampliamente a compuestos análogos de Fórmula I, considerando debidamente la protección y desprotección de grupos funcionales reactivos por métodos estandár en el arte de la química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi, para evitar reacciones laterales inconvenientes, a veces requieren ser convertidos a éteres o esteres durante reacciones químicas en otros sitios de la molécula. Luego se elimina el grupo protector hidroxi para proveer el grupo hidroxi libre. Similarmente, pueden derivarse grupos amino y grupos de ácido carboxílico para protegerlos contra reacciones laterales no deseadas. Los grupos protectores típicos, y los métodos para unirlos y segmentarlos, como se describe plenamente en las referencias arriba incorporadas de T.W. Greene y P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ra. edición, John Wiley and Sons, New York, 1999) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthrtic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Esquema de reacción 1 El tratamiento de un compuesto de Fórmula la con una amina primaria (R2-NH2) provee un compuesto de Fórmula Ib. Esta reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, o un éter de cadena abierta o cíclico tal como #THF, una formamida o un alcanol inferior. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -20°C a alrededor de 120°C. La reducción de un compuesto de Fórmula Ib provee un alcohol de Fórmula Ic. Esta reducción se lleva -a cabo típicamente usando hidruro de litio y aluminio en forma bien conocida por los expertos en la técnica (por ejemplo en un solvente que sea inerte a las condiciones de la reducción, preferentemente un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente THF, a una temperatura comprendida entre alrededor de -20°C y alrededor de 70°C, preferentemente entre alrededor de 0°C alrededor de la temperatura ambiente) . La oxidación de un alcohol de Fórmula Ic provee un carboxaldehído de Fórmula Id. La oxidación se lleva a cabo típicamente con dióxido de manganeso, si bien pueden emplearse también otros numerosos métodos (véase, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ta. Edición, March, John Wiley & Sons, New York (1992)) . Dependiendo del agente oxidante empleado, a reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente que sea inerte bajo las condiciones de oxidación específicas, preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de 0°C y alrededor de 60°C. La reacción de un carboxaldehído de Fórmula Id con un éster, R1-X1CH2 - C02 ' , (donde R' es un grupo alquilo, y R1 y X1 son los definidos previamente) en presencia de una base, provee un compuesto de Fórmula le. Puede emplearse cualquier base relativamente no nucléofila incluyendo carbonatos, tales como carbonato de potasio, carbonato de litio y carbonato de sodio; bicarbonatos, tales como bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio y bicarbonato de sodio; tert -butóxido de potasio, hexamet ildisilazano de sodio, hexamet ildisilazano de potasio, hexametildisilazano de litio, LDA, hidruro de sodio o aminas, tales como aminas secundarias y terciarias; y aminas ligadas con resina tales como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido [1 , 2 -a] irimidina . Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente que sea relativamente polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente una amida tal como dimet i 1 formamida , pirrol idinona N-sustituida, especialmente 1 -meti 1 - 2 -pirrol idinona y a una temperatura comprendida entre alrededor de 25°C y alrededor de 150°C. La oxidación de le con un agente oxidante, por ejemplo un perácido tal como ácido 3 - cloroperbenzoico (o sea MCPBA) u Oxone®, provee una sulfona (If) que puede ser convertida a una variedad de compuestos diana. Típicamente, la oxidación de le se lleva a cabo en un solvente que sea inerte bajo las condiciones de la oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el solvente es preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo. Cuando se usa como agente de oxidación Oxone®, el solvente es preferentemente MeOH, etanol acuoso o THF acuoso. La temperatura de reacción depende del solvente utilizado. En el caso de un solvente orgánico, la temperatura de reacción está comprendida generalmente entra alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferentemente entre alrededor de 0°C y alrededor de la temperatura ambiente. Cuando se usa agua como solvente, la temperatura de reacción está comprendida generalmente entre alrededor de 0°C y alrededor de 50°C, preferentemente entre alrededor de 0°C y alrededor de la temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos basados en renio/peróxido, véase ("Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium (VII)", Lahti, David W.; Espenson, James H. , Inorg. Chem. (2000) 39 (10) pp 2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations, Catal . Today (2000) 55(4), pp 317-363 y "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides" , Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K. ; S arpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998) 63 (5), pp 1740-1741) . La reacción del compuesto If con una anima (R3-N¾) provee los compuestos de Fórmula I ' . La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre alrededor de 0°C y alrededor de 200 °C, mas preferentemente entre alrededor de la temperatura ambiente y alrededor de 150°C. Alternativamente, en algunos casos, en vez de usar la sulfona If, el sulfuro le o el sulfóxido correspondiente pueden hacerse reaccionar directamente con una amina (R3-N¾) para proveer los compuestos de Fórmula I'.

De acuerdo con ello, la presente invención provee un método para preparar compuestos de fórmula I, tratando un compuesto de fórmula general le, If o el sulfóxido correspondiente, con una amina (R3-NH2) y haciendo reaccionar opcionalmente el producto resultante con R2-L, donde R2 es alquilo y L es un grupo saliente. Esquema de reacción 2 NA = NY, NCH2R, NCH2R'(CH2R) Los compuestos de Fórmula I donde R2 es amino, monoalguilamino , di alqui1 amino o NR22-Y-R23 pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 2 desde la correspondiente 2 - al qui 11i o - 8 - amino- [2 , 3 -d] piridopirimidin- 7 ( 8H) - ona (IV, Z=N) , o 7-alquiltio-1-amino-l , 6-naft iridin-2 -ona (IV, Z=CH) mostrada en el Esquema de reacción 2 por aminación con 0-difenilfosfinilhidroxilamina (ver Colvin, E . W . ; Kirby, G. .; Wilson, A.C. Tetrahedron Lett . (1982), 23, 3835 para la preparación y Klottzer, W . ; Stadlwieser, J . ; Raneburger, J. Org . Synth (1986), 64, p96-103 para ejemplos) . La amina resultante puede luego ser sustituida en una variedad de maneras diferentes. La mono- o di-alquilación es posible mediante alquilaciones reductoras escalonadas (usando aldehidos sustituidos) . Alternativamente, la amina puede ser acilada con haluros de acilo, haloformatos o halocarbonatos . La amina puede ser también sulfonilada con haluros de sulfonilo. Finalmente, el desplazamiento del sulfuro (o el correspondiente sulfóxido o sulfona) con una anima R3NH2 como se describiera previamente para el compuesto le en el Esquema de reacción 1 provee compuestos de Fórmula I donde Z es CH y R2 = NA) .

Esquema de reacción 3 El etil 2, -dicloropiridina-5-carboxilato se trata con una anima R¾H2 para proveer el éster 3 g. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente acetonitrilo, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, o un éter de cadena abierta o cíclico tal como THF, una formamida o un alcanol inferior. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de -20 °C y alrededor de 120 °C. La reducción de un compuesto de Fórmula 3g provee un alcohol. Esta reducción se lleva a cabo típicamente usando hidruro de litio y aluminio de forma bien conocida por los expertos en la técnica (por ejemplo en un solvente que sea inerte a las condiciones de la reducción, preferentemente un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente THF, a una temperatura comprendida entre alrededor de -20 °C y alrededor de 70 ° C , preferentemente entre alrededor de 0 °C y alrededor de la temperatura ambiente) . La oxidación del alcohol provee un carboxaldehído de Fórmula 3h . La oxidación se lleva a cabo típicamente con dióxido de manganeso , si bien pueden emplearse también otros numerosos métodos (véase , por ej emplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ta . Edición, March, John iley & Sons, New York 1992) ) . Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente que sea inerte bajo las condiciones de oxidación específicas preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM, o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado . Adecuadamente, la oxidación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de 0 ° C y alrededor de 60 ° C . La reacción de un carboxaldehído de Fórmula 3h con un éster , R1-X1CH2-C02R ' , (donde R 1 es un grupo alquilo , y R1 y X1 son los definidos previamente) en presencia de una base , provee un compuesto de Fórmula 3 i . Puede emplearse cualquier base relativamente no nucleófila incluyendo carbonatos , tales como carbonato de potasio , carbonato de litio y carbonato de sodio; bicarbonatos, tales - como bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio y bicarbonato de sodio; tert-butóxido de potasio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio, hexametildisilazano de litio, LDA, hidruro de sodio o aminas , tales como aminas secundarias y terciarias; y aminas ligadas con resina tales como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H pirimido[l,2-a]pirimidina. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente que sea relativamente polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente una amida tal cono dimetilformamida, pirrolidinona N-sustituida, especialmente l-metil-2-pirrolidinona y a una temperatura comprendida entre alrededor de 25°C y alrededor de 150°C. El desplazamiento del cloruro con una amina R3NH2 como se describe previamente para el compuesto le en el Esquema de reacción 1 (preferentemente pura a 150-160 °C) provee compuestos de Formula I" (compuestos de Fórmula I en los que Z es CH) . Esquema de reacción 3A Se trata 4-amino-3 , 6-dibromopiridina (Den Hertog; et . al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 64 85-100 (1945)), con metiltiolato sódico para dar 4 - amino- 3 -bromo- 6 -metilt io-piridina (etapa a, ver Windscheif, P . ; Voegtle, F . ; Synthesis, 87092 (1994) . La metilt iopiridina se acopla en una reacción de Heck bajo catálisis de paladio (por ejemplo acetato de paladio) en presencia de base (por ejemplo acetato de potasio o tributilamina) con el viniléster 3a para dar un compuesto de Fórmula 3b (ver Dong, Y. ; Busacca, C.A. J. Org. Chem. , 62,6454-65 (1997) . El cierre de anillo en condiciones básicas da una 1 , 6 -napf t iridona de Fórmula 3c. La alguilación de 3c con un haluro de alquilo (o cualquier otro agente alquilante R3-X donde X es un grupo saliente) da una naftiridona 1-alquilada de Fórmula 3d. La oxidación de 3d y el desplazamiento de la sulfona con una amina R3NH2 como se describe previamente para el compuesto le en el Esquema de reacción 1 provee compuestos de Fórmula I" (compuestos de Fórmula I donde Z es CH) . En el Esquema de reacción 3A se muestra una ruta alternativa.

Esquema de reacción 4 (4i) Los compuestos de fórmula ( 4d) pueden hacerse reaccionar con etiletoxiacetato en un solvente apropiado tal como tolueno , con adición de t-butóxido de potasio para proveer compuestos de fórmula ( 4h) . Los compuestos ( 4h) pueden ser convertidos a los correspondientes compuestos de sulfonilo (4i) al reaccionar con oxidante o perácido tal como ácido clorobenzoico en solvente tal como DCM. Los compuestos (4i) pueden ser convertidos a compuestos de Fórmula ( I" ) con la reacción con la amina R3NH2 deseada , en un solvente tal como DCE . Un experto en la técnica comprenderá que ciertas modificaciones a los esquemas de reacción indicados anteriormente están contemplados y dentro del alcance de la presente invención . Por ej emplo , ciertas etapas comprenderán el uso de grupos protectores para grupos funcionales que no son compatibles con condiciones de reacción particulares .

Estos procedimientos son también un objeto de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de Fórmula I con ácidos pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma enteral, por ejemplo, oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, por ejemplo, en forma de rociadores nasales, o rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. Sin embargo, también pueden ser administradas parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas pueden ser procesados con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se requieren generalmente, sin embargo, vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares. Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Los mismos pueden contener también sustancias terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto básico de fórmula I con un ácido en asociación con un material vehículo farmacéutico compatible también son un objeto de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de tales medicamentos que comprende llevar uno o más de estos compuestos · o sales y si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con un vehículo farmacéutico compatible.

Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéut camente aceptables anteriormente mencionadas pueden ser usados de acuerdo con la invención como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos después de cirugía de transplante. La dosis puede variar dentro de amplios límites y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración a adultos, una dosis diaria conveniente debería ser de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite de dosis superior mencionado anteriormente puede ser excedido cuando se encuentra que esto sea indicado.

Finalmente, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o la profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, de trastornos del sistema nervioso central o - complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de injertos después de una cirugía de transplante, también es un objeto de la presente invención.

Los compuestos de Fórmula I serian útiles para, pero no limitados al, tratamiento de cualquier trastorno o estado de enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que es exacerbado o causado por la producción excesiva o no regulada del TNF o la p38 cinasa por ese mamífero. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por citocina que comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con las citocinas de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo. Los compuestos de Fórmula I serían útiles para, pero no limitados al, tratamiento de la inflamación en un paciente, y para el uso como antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención serían útiles para tratar artritis incluyendo pero no limitado a, artritis reumatoide, espondiloartropatías (por ejemplo, espondilitis anquilosante) , artritis gotosa, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistemico y artritis juvenil y otras condiciones artríticas . Tales compuestos serían útiles para el tratamiento de los trastornos pulmonares o la inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis- y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, shock séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia secundaria a infección o a enfermedad maligna, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) , neumonía y herpes virus. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de las enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis , shock endotóxico, síndrome del shock tóxico, lesión por reperfusión, enfermedad autoinmune incluyendo reacción de injerto vs . huésped y rechazos de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroescleros i s , trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva, y lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias debido a infección . Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la influenza, la esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE) , condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides y formación de tejido cicatrizal. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopat ias , uveítis, fotofobia ocular y de lesión aguda del tejido del ojo. Los compuestos de la invención también deberían ser útiles para el tratamiento de la angiogénesis , incluyendo neoplasia; metástasis; condiciones oftalmológicas tales como rechazo del injerto de córnea, neovascularización ocular, neovasculari zación retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolent icular , y glaucoma neovascular ; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica, condiciones patológicas, pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomioatí ; y trastornos del sistema reproductivo femenino tales como endometriosis . Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para prevenir la producción de ciclo-oxigenasa-2. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria de intestino, psoriasis, síndrome de distress respiratorio en adultos, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad de Alzheimer o desórdenes oncológicos . Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales que más se prefieren incluyen caballos, perros y gatos . Los presentes compuestos también pueden ser usados en tratamientos conjuntos, parcial o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esferoides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 , NSAIDs, DMARDS, agentes de inmunosupresión, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Como se usa en la presente, el término "trastorno mediado por TNF" se refiere a todos y cualesquier trastornos y estados de enfermedad donde el TNF tenga un rol, ya sea por control de TNF propiamente dicho o porque el TNF provoca la liberación de otra monoquina, tales como, pero no limitadas a, IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o segregada en respuesta a TNF , sería por lo tanto considerado un trastorno mediado por TNF. Como se usa en la presente, el término "trastorno mediado por p38" se refiere a todos y cualesquir trastornos o estados de enfermedad donde p38 tiene un rol, ya sea por control de p38 p'ropiaments dicho, o porque p38 hace que otro factor sea liberado, tal como, pero no limitado a, IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o segregada en respuesta a p38 sería considerada por lo tanto un trastorno mediado por p38. Como la TNF-ß tiene una estrecha homología estructural con la TNF-a (también conocida como caquectina) y como cada una induce respuestas biológicas similares y se liga al mismo receptor celular, la síntesis de ambas, TNF-a y TNF-ß, es inhibida por los compuestos de la presente invención y por lo tanto son denominadas en la presente colectivamente como "TNF" a menos que se indique específicamente de otra manera. EJEMPLOS Salvo indicación en contrario todas las temperaturas, incluyendo los puntos de fusión (o sea PF) son en grados Celsius (°C) .

PREPARACION 1 4-Metilamino-2-metiltiopirimidina-5~carboxalde ído Etapa A: Preparación de etil 4-metilamino-2-metil-tiopírimidina-5-carboxilato A una solución de etil o 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato (Aldrich, 20 g, 36 mmol) en 250 mi de DCM a 0°C se le agregó lentamente una solución de metilamina en EtOH (33%, 35 mi 281 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos, se agregó agua (150 mi) y se separaran las fases. La fase orgánica se secó .( gSC ) y se filtra. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 19 g del etil 4-metilamino-2-metil-tiopirimidina-5-carboxilato como sólido blanco. Etapa B: Preparación de 4-metiltiopirimidina-5-metanol Se agitó hidruro de litio y aluminio (8.2 g 215 mmol) en THF seco (300 mi) a 5°C y se trató por goteo con una solución de etil 4-metilamino-2-metiltio-pirimidina-5-carboxilato (46 g, 215 mmol) en THF seco (450 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se agregó agua (18 mi) por goteo con cuidado. Se agitó la reacción durante 30 minutos y luego se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 8.5 mi) seguido por agua (25.5 mi) . La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a la temperatura ambiente y luego se filtró. El residuo del filtro se lavó con THF (2X, 100 mi) y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc/hexano-1/2 (200 mi) y el sólido se filtró y secó para proveer 32.7 g de 4-metilamino-2-metiltio-pirimidina-5-metanol como sólido amarillo. Etapa C: Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído 4-Metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol (20 g, 108 mmol) y 1 L de DCM se combinaron con agitación y se trataron con óxido de manganeso (87 g, 1 mol) . La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y se filtró luego a través de celite. El residuo del filtro se lavó con DCM (100 mi), -y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar 15.8 g del 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehido como sólido blanco.

PREPARACIÓN 2 clopropilamino) -2- (metiltio) pirimidina-5-carboxaldehido Se preparó 2 -ciclopropilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído como se describe en el Ejemplo 1 (etapas A a C) comenzando con etil 4-cloro-2-met ilt iopirimidina- 5 -carboxilato (Aldrich Chemical Co.) y ciclopropilamina (Aldrich Chemical Co . ) . PREPARACIÓN 3 4- [ (4-Fluorofenil) amino] -2- (metiltio) pirimidina-5- carboxaldehido Se preparó 4- [( -fluorofenil) amino] -2- (metiltio) -pirimidina-5-carbaldehido como se describe en el Ejemplo 1 (etapas A a C) comenzando con etil 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato (Aldrich Chemical Co.) y 4-fluoroanilina (Aldrich Chemical Co.).

PREPARACIÓN 4 4- (Etilamino) -2- (metiltio) irimidina-5-carboxaldehído Etapa A: Preparación de etil 4-etilamino-2-metil-tiopirimidina-5-carboxilato A una solución de 25 g (107 mmol) de etil 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidin carboxilato en 250 mi de THF se le agregaron 47' mi (337 mmol) de trietilamina y 43 mi de una solución al 70% de etilamina (668 mmol) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó a sequedad. Este material se disolvió en una mezcla de EtOAc/agua, se lavó dos veces con una solución al 10% de NaHCC>3 , se secó ( g-S04), y se evaporó hasta secar para dar el producto arriba indicado como un sólido. Rendimiento: 24.1 g.

Etapas B: Preparación de 4-etilamino-2-iRetiltiopirimidina-5-metanol Una solución del etil 4-etilamino-2-metiltio-pirimidincarboxilato (24.1 g, 100 mmol) en THF (250 mi) se enfrió en un baño helado a 0°C. A esta solución se le agregó cuidadosamente en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora hidruro de litio y aluminio (4.3 g 113 mmol) . Una hora después de completar la adición, se le agregó lentamente agua (4.3 mi) , y a esto se le agregó una solución de NaOH (4.3 mi, 15%), seguidamente 13 mi adicionales de agua y a continuación la mezcla se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y el residuo del filtro se lavó dos veces con 100 mi de THF. Esta solución se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó con 150 mi de Et20, se filtró y secó. Rendimiento 19.1 g-Etapa C: Preparación de 4.-etilamino-2-metiltiopirlmidina-5-carboxaldehido A una solución de 4-etilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol (19.1 g, 96 mmol) en 1000 mi de DCM se le agregaron 87 g de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 20 horas y se filtró a través de celite. El residuo se lavó dos veces con 100 mi de DCM, y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar el producto como sólido. Rendimiento 12.8 g. PREPARACIÓN 5 4-Amino-2-metiltiopirimidina-5-carbaldehido Etapa A: Preparación de 3,3~Dietoxí-2-formilpropionitrilo Sal de Potasio (P-5A) ) .

A una solución agitada de 3, 3-dietoxipropano-nitrilo (283.80 g, 1.98 mol) y formato de metilo (148.80 g, 2.48 mol) en THF anhidro (1.1 L) a 10°C se le agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en THF (2.2 L, 2.2 mol) . La temperatura se mantuvo entre 10°C y 15°C a lo largo de la adición de 45 minutos. Luego de la adición, la lechada resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura anibiente. Seguidamente se agregó hexano (400 mi) y se siguió agitando durante otros 20 min. La lechada se filtró y se lavó la torta con 1/1 hexanos/THF secándose durante la noche a 60 °C en un horno al vacio para rendir 302.5 g (73.0%) del mencionado compuesto P-5A como polvo tostado pálido. La 1H-N R (CD3OD) fue consistente con la estructura deseada. Etapa B: Preparación de 4-Amino-2-sulfanilpirimidina-5-carbaldehído (P-5B) ) 5A 53 Se calentó una lechada de tiourea (92.8 g, 1.22 mol) en ETOH (90 mi) al reflujo y se agitó vigorosamente. A esta lechada se le agregó una suspensión de 3 , 3 -dietoxi-2-formilpropionitrilo sal de potasio (P-5A) (222.20 g, 1.06 mol) en 25% metóxido de sodio/MeOH (85.5 mi, 0.37 mol), y EtOH (285 mi) en cinco alícuotas durante un período de 10 min, a la vez que se mantenían las condiciones de reflujo (alternativamente, la última lechada puede calentarse a 50°C para dar una solución homogénea para la adición) . Una parte adicional de EtOH (150 mi) se agregó para facilitar la agitación. La lechada espesa se volvió de color amarillo brillante luego de la adición y se mantuvo al reflujo durante otra hora. Seguidamente la mezcla se enfrió y evaporó hasta casi secar en un roto-evaporador. El residuo se disolvió en agua (940 mi) . El producto crudo se precipitó de la solución mediante el agregado de ácido acético al 30% (280 mi) y se aisló mediante filtrado usando un embudo de filtración de vidrio sinterizado de frita media. La torta se lavó con agua (800 mi) . La purificación por triturado en agua caliente (1 L) durante 30 minutos, seguida por enfriado y filtrado, dio 118.9 g (72.3%) de producto como sólido amarillo brillante después de sacar durante la noche a 60 °C en un horno al vacío (preparados subsiguientes demostraron que este triturado era innecesario) . Una CLAR dió una pureza del 96.67%. La XH-NMR (DMS0-ds) fue consistente con la precedente estructura deseada (P-5B) . Etapa C: Preparación de 4-Amíno-2-metiltiopirimidina-5-carba1dehído P-5B P-5C A una solución de 4-amino-2-sulfanil-pirimidina-5-carbaldehido (P-5B) (100.00 g, 644.4 mmol) y carbonato de potasio 325 mesh (178.10 g, 1.29 mol) en acetona (1.5 1) se le agregó yodometano (128.10 g, 902.2 mmol) por goteo a lo largo de 20 minutos con enfriamiento suave. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante el fin de semana. La TLC mostró el producto (P-5B) remanente de la Etapa B, y luego se agregó una alícuota adicional de yodometano (8 mi) y se siguió agitando durante la noche. La TLC volvió a mostrar algo de producto de la etapa B (P-5B) remanente y se agregó otra porción de yodometano (8 mi) y se continuó agitando durante otras 24 horas. Una CLAR mostró 95.9% de producto S-alquilado y 3.7% de compuesto (P-5B) . La mezcla de reacción se decantó hasta casi sequedad con un roto-evaporador . Se agregó agua (1 L) al residuo y el producto se recogió por filtración, lavándose con agua (200 mi) . El producto se secó durante la noche en un horno de vacio a 60 °C. Rendimiento: 103.37 g (94.8%). La CLAR mostró 95.8% de preparación 5 y 4.2% de compuesto (P-5B) . PREPARACIÓN 6 4-Amino-2-n-butiltiopirimidina-5-carbaldehido Se preparó 4-amino-2- (n-butiltio) pirimidina-5-carbaldehido como se describe para la Preparación 5 (etapa A a C) sustituyendo el yodobutano (Aldrich Chemical Co.) por yodometano (Aldrich Chemical Co.) en la etapa C. EJEMPLO 1 6-Etoxi-2 [3-metoxi-l (2-metoxi-etil) -propilamino] -8, 8a-dihidro-4aH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona Etapa A: 2-Butilsulfanil-6-etoxi-8 , 8a-dihidro-4aHpirido [2 , 3 d] pirimidin-7-ona (1A) 4-Amino-2-butilsulfanil-4, 5-dihidro-pirimidina-5-carbal-dehido (3 g, 14.2 mmol, provistos por extrapolación) y etil etoxiacetato (2.34 g, 2.4 mi, 17.75 mmol) se agitaron en 80 mi de tolueno a 0o - 5°C bajo nitrógeno. Se agregó gradualmente t-butóxido de potasio (1.75 g, 15.6 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente y luego a 65 °C durante 48 horas. Se agregaron otros 20 mi de tolueno y 2.4 mi de etil etoxiacetato y se mantuvo la reacción a 65 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se trituró con EtOAc paca eliminar el aldehido inicial remanente. El sólido restante se siguió triturando con cloroformo para eliminar impurezas adicionales. Se recogieron 3.66 g de 2-Butilsulfanil-6-etoxi-8 , 8 a-dihidro-4aHpirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (IA) de pureza de más del 80% según MS/CLAR y NMR. Etapa B: 2-(Butano-l-sulfonil)-6~etoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin- '-ona Una solución de compuesto (IA) (3 g, 10.7 mmol) suspendida en 40 mi de DCM se enfrió a 0°-5°C en un baño de hielo y se agregó gradualmente ácido meta cloroperbenzoico (5.5 g, 32.3 mmol). Se dejó agitar esta mezcla a la temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró in vacuo. El residuo se trituró con EtOAc y se purificó por cromatografía de columna eluyendo con C2CI2 : MeOH: acetona (96:2:2) para rendir 1 g de 2- (Butano-l-sulfonil) -6-etoxi-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (3B) . Etapa C: 6-Etoxi-2 [3-metoxi-l (2-metoxl-etil) -propilamino] ~ 8, 8a-dihidro-4aE-pir±do [2, 3-d]pirimidín-7-ona Una solución de compuesto 3B (50 mg, 0.16 mmol) y 3-metoxi-1- (2-metoxi-etil) propilamina (140 mg, 0.96 mmol) en 1 mi de DCE se calentó a 85° C durante 72 horas. La mezcla e reacción se cromatografió directamente en una columna de sílice de 2 g/12 mi Supelco™ con solvente gradiente de C2CI2 a una mezcla final de solvente de CH2C12 : MeOH : acetona (94:3:3). Se requirieron dos cromatografías adicionales para proveer 24 mg de 6-Etoxi-2 [3-metoxi-l (2-metoxietil) -propilamino] -8, 8a-dihidro-4aH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (Ejemplo 1) a 86% de pureza según MS/CLARC. M+ + 337. EJEMPLO 2 6-Metoxi-8-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Etapa A: 4-Metilamino-2-metiltio-5-pirimidina carboxaldehído (2 g, 10.9 ramol) , metil metoxiacetato (1.6 mi, 16.4 mmol) , carbonato de potasio (2.26 g, 16.4 mmol), y NMP (40 mi) se agitaron a 120 °C durante 66 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua (300 mi) , y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con 20-50% acetona/hexanos para dar 502 mg de compuesto (2A) . Etapa B: Una mezcla de compuesto (2A) (450 mg, 1.90 mmol), 72% mCPBA (1.36 g, 5.69 mmol) y metilencloruro (100 mi) se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. Una solución acuosa de bisulfito de sodio (10%, 100 mi) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h antes de la extracción con EtOAc (200 mi) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con 0-3% MeOH/DCM para dar 235 mg del compuesto del título (2B) . Etapa C: Ejemplo 2 Una mezcla del compuesto (2B) (50 mg, 0.186 mmol) , 4-aminotetrahidropiran (38 mg, 0.371 mmol), y NMP (1 mi) se agitó a 80 °C durante 66 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía flash (1-5% MeOH/DCM) para dar 47 mg de (4a). La base libre se disolvió en MeOH, se trató con 1 eq 1N HCl/Et20, y se concentró in vacuo para dar el Ejemplo 2 del título precedente como la sal clorhidrato (44 mg) . EJEMPLO 3 6-Etoxi-8-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -8H-pirido[2, 3-d]pirimidin- '-ona Etapa A: 4-Metilamino-2-metiltio-5-pirimidinacarboxaldehido (3 g, 16.4 mmol) , etil etoxiacetato (3.3 ml, 24.6 mmol) , carbonato de potasio (3.4 g, 24.6 mmol), y MP (50 ml) se agitaron a 120°C durante 18 h. La temperatura de reacción se redujo a 80°C durante 66 h, se volvió a 120°C durante 18 h después de una segunda adición de etil etoxiacetato y carbonato de potasio en las cantidades ya indicadas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración, ' se lavó con agua y hexanos y se secó in vacuo para dar 2.14 g de compuesto (3A) . Etapa B: Una mezcla de compuesto (3A) (2 g, 7.96 mmol), 72% mCPBA 5.7 g, 23.9 mmol) y cloruro de metileno (100 ml ) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. üna solución acuosa de bisulfito de sodio (10%, 100 ml ) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a la temperatura ambiente ¦ por 15 min. antes de la extracción con EtOAc (2C0 mi) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar 1.45 de compuesto (3B) . Etapa C: Ejemplo 3 Una mezcla de (3B) (100 mg, 0.353 mmol) , etil 4-amino-l-piperidinacarboxilat o (0.12 mi. 0.706 mmol) y NMP (3 mi) se agitó a 120°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se dividió son agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y DCM, se trató son IN HCl/Et20 (0.35 mi) , y se concentró in vacuo. Los sólidos resultantes se lavaron con etiléter y se secaron in vacuo para dar 56 mg de la sal clorhidrato del Ejemplo 3. EJEMPLO 4 6-Etoxi-8-metil-2- (piperidin-4-ilamino) -8H-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona Etapa A Preparación de 6- (2, 6-difluorofenoxi) -8-metil-2- (metilito)pirido [2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona (4A) A una mezcla de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehido (Preparación 1) (4.8 g, 26.2 mmol) y metil 2 , 6-difluorofenoxiacetato (preparado como en la Preparación 4, usando 2, 6-difluorofenol, 5.9 g, 32 mmol) en 50 mi de 1-metil-2-pirrolidinona se le agregó carbonato de potasio (6.0 g, 43.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y a las 12 h se agregaron más fenoxiacetato (2X, 2.0 g, 10.8 mmol) y carbonato de potasio (2.0 g, 15 mmol) . Luego de agitar 6 horas a 120 °C, la reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se agregó agua (70 mi) . La solución se agitó durante 30 minutos y se filtró. EL sólido resultante se lavó con agua (2X) , EtOAc, y éter. El sólido se secó luego rindiendo 7.0 g del sulfuro del titulo (espec. de masa M+l 336, PF = 247 - 250.7°C) .

Etapa B: Preparación de 6-(2,6~diflucrofenoxí)-8-metil-2- (metilsulfonilpirido [2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona Se disolvió el compuesto 4A (7.0 g, 20.8 mmol) en 50 mi de cloruro de metileno, y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77%, 11.5 g, 51.5 mmol) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró, seguidamente se lavó con una solución de sulfito de sodio acuosa (2X, 75 mi) seguida por una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3X, 75 mi) . Luego, la solución orgánica se secó (salmuera, Na2S04) y evaporó. El sólido resultante se agitó con éter durante 1 hora y se filtró para rendir 5.5 g de la sulfona del título precedente 4B (esp. de masa M+ 1 = 368, PF = 215.2 - 216.4 OC) .

Etapa C: Preparación de etil 4-1 [ 6- (2, 6-dif luorof enoxi) -8-metil-7-oxo-7 r 8-dihidropirido [2 , 3-d] pirimidin-2-il ] amino) piperidina-l-carboxilato Una mezcla del compuesto 4B (1.0 g, 2.7 mmol) y etil 4-amino-l-piperidinacarboxilato (0.93 mi, 5.4 mmol) en 5 mi de 1-metil-2-pirrolidinona se agitó a 100 °C durante 1 hora y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La lechada de reacción se agregó a 20 mi de agua destilada, y el precipitado amarillo se recogió por filtración al vacio y a continuación se secó in vacuo para rendir 1.28 g del compuesto 4C. Alrededor de 80 mg de este producto se disolvieron en MeOH (1-2 mi) y se trataron luego con ácido clorhídrico en éter (1-2 mi) . La evaporación de los orgánicos, seguida por la adición de éter (1-2 mi) rindió un sólido. El aislamiento de este sólido por filtración y secado proveyó 66 mg de Compuesto 4C como la sal clorhidrato (PF= 197-204°C) . Etapa D: 6-Etoxi-8-metil-2- { [ (l-metansulfonil)piperidin-4-il ] amino }pirido [2 , 3-d]pirimidin-7 (8H) ona (Ejemplo 4) Una mezcla de etil 4-{ [6- [2, 6-dif luorofenoxi) -8-metil-7-oxo-7, 8-dihidropirido [2, 3-d] pirimidin-2-'il] amino }piperidina-1-carboxilato de la Etapa C (1.2 g, 2.52 mmol) e hidróxido de potasio (2.83 g, 50.4 mmol) en 20 mi de EtOH se sometió a reflujo por 48 horas y seguidamente el solvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se tomó en 100 mi de agua y se enfrió en un baño de hielo antes de acidificar con la adición por goteo de HCl concentrado. La solución acídica acuosa se extrajo luego con DCM (2X) . Seguidamente la solución acuosa se enfrió en un baño de hielo y volvió a alcalizarse con hidróxido de sodio. La solución alcalina se extrajo luego con DCM (2X) . Los extractos orgánicos de la solución alcalina acuosa se combinaron se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y secaron in vacuo para rendir 92 mg de producto crudo . Alternativamente, el Ejemplo 4 se preparó a partir de una mezcla de la base libre del Ejemplo 3 (preparada como se describe previamente, 358 mg, 0.954 mmol), hidróxido de potasio (1.07 g, 19.1 mmol) y ETOH (10 mi), que volvió a someterse a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con DCM. La capa acuosa se hizo alcalina con bicarbonato de sodio acuoso saturado y volvió a extraerse con DCM (2 x 100 mi) . Los extractos orgánicos -combinados de la solución alcalina se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para rendir 24 mg del Ejemplo 4. Una porción del Ejemplo 4 (3 mg) se disolvió en MeOH, se trató con 1 eq HC1 1N/Et20, y se concentró in vacuo para dan 4 mg de la sal clorhidrato del Ejemplo 4. EJEMPLO 5 6-Etoxi-8- etil-2- { [ (l-metanosulfonil)piperidin-4-il]amino)pirido [2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona El producto crudo de piperidina del Ejemplo 4 (0.92 g, 0.237 mmol) se tomó en 5 mi DCM con carbonato de sodio (0.050 g, 0.475 mmol) y metansulfonil cloruro (0.022 mi, 0.285 mmol) agitándose a la temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó una alícuota adicional de metansulfonil cloruro (0.040 mi) y carbonato de sodio (50 mg) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una alícuota final de metansulfonil cloruro (0.080 mi) y carbonato de sodio (150 mg) y la -reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 horas. Todo el material de inicio se consumió y la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo hasta un aceite . La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna (Si02, C2Cl2/MeOH-gradiente de 0.5/99.5 a 3/97). Las fracciones de columna se combinaron y concentraron a presión reducida para proveer el producto deseado (25 mg) . El producto se disolvió en EtOAc (1-2 mi) y se trató luego con ácido clorhídrico en éter (1 M, eq) . Al aislar el sólido mediante enjuague con éter, filtrado y secado in vacuo se obtuvieron 19 mg del Ejemplo 5 como sal de clorhidrato (PF = 219.56-221.2 °C) . Una mezcla del Ejemplo 4 (21 mg, 0.069 mmol) , carbonato de sodio (15 mg, 0.138 mmol), metansulfonil cloruro (0.06 mi) y DCM (10 mi) se agitó a la temperatura ambiente por 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 100 mi) y se extrajo con DCM (2 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo orgánico se disolvió en MeOH, se trató con HC1 1N/Et20, y se concentró in vacuo. Los sólidos resultantes se lavaron con Et20 y se secaron in vacuo para dar 15 mg del Ejemplo 5 como sal clorhidrato. EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro de la p38 (???) cinasa útil para evaluar los compuestos de la presente invención. La actividad inhibidora de la cinasa MPB p-38 de los compuestos de esta invención in vitro fue determinada midiendo la transferencia de y-fosfato de ?-33-?-??? por la cinasa p-38 a la proteína básica de mielina (MBP) , usando una modificación menor del método descrito en A n, N.G., y col., J. of Biol. Chem., Vol . 266:4220-4227, (1991) . La forma fosforilada de la cinasa MAP p38 recombinante fue expresada con SEK-1 y EK en E. Col i (ver, Khokhlatchev, A. y col., J. of Biol.. Chem., Vol. 272(17) , 11057-11062, (1997) y luego purificada por cromatografía de afinidad usando una columna de níquel . La cinasa MAP p38 fosforilada fue diluida en tampón de cinasa (20 mM de ácido 3- (N-morfolino)propanosulfónico, pH 7.2, 25 rrM de ß-glicerol fosfato, 5 rrM de ácido etilenglicol-bis (beta-aminoetil éter) -?,?,?' ,?' -tetraacético, 1 rrM de vanadato de sodio, 1 rrM de ditiotreitol , 40 rr de cloruro de magnesio) . Se agregó el compuesto de prueba disuelto en D SO o sólo DMSO (control) y las muestras fueron incubadas durante 10 min. a 30°C. La reacción de la cinasa fue iniciada por medio de la adición de un cóctel de sustrato que contenía MBP y ?-33-?-???. Después de incubar durante 20 min. adicionales a 30°C, la reacción fue terminada agregando 0.75% de ácido fosfórico. La MBP fosforilada fue separada luego del ?-33-?-??? residual usando una membrana de f osf ocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y cuantificada usando un contador de escintilación (Packard, Neriden, CT) . El valor de IC50 se definió como la concentración del compuesto de prueba correspondiente a una reducción medio-maximal en la absorbancia de 450 nm.

Tabla 1 - Compuestos representativos de Fórmula I EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra un ensayo in vi tro para evaluar la inhibición de la producct6n de TNF-a inducida por LPS en células THPI . La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a se determinó usando una modificación menor de los métodos descritos en Blifeld, et al. Transplantat ion, 51:498-503 (1991) . (a ) Inducción de la biosíntesis de TNF : Se suspendieron células THP-1 en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL , Gail tersburg , NW) con 15% de suero fetal bovino, 0.02 raM 2 -mercaptoet nol ] , a una concentración de 2.5 x 106 células/ml y luego en placa de 96 cavidades (alícuotas de 0.2 mi en cada cavidad) . Se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO y luego se diluyeron con el medio de cultivo de forma que la concentración final de DMSO fue del 5%. Se agregaron a cada cavidad alícuotas de 25 µ? de solución de prueba o sólo medio con DMSO (control) . Las células se incubaron durante 30 mi . a 37°C. Se agregó LPS (Sigma, St . Louis, MO) a las cavidades a una concentración final de 0.5 µg/ml, y las células se incubaron por 2 horas. Al final del periodo de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-a presente usando un ensayo de ELISA como se describe a continuac ón : (b) Ensayo ELISA La cantidad de TNF-a humano presente se determinó mediante un ensayo específico de retención ELISA usando dos anticuerpos anti-TNF-a (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descrito en Reimund, J. M . , et al GUT. Vol . 39(5), 684-689 (1996) . Se recubrieron placas de poliestireno de 96 cavidades con 50µ1 por cavidad de anticuerpo 2TNF H12 en PBS (10 9/t?1) incubándose en una cámara humificada a 4°C durante la noche. Las placas se lavaron con PBS y luego se bloquearon con 5% de leche en polvo descremada en PBS durante 1 hora a la temperatura ambiente lavándose con BSA al 0.1% (albúmina de suero bovino) en PBS. Se prepararon estándares de TNF a partir de una solución almacenada de TNF- recombxnante humano (R&D Sistems, Minneapolis, MN) . La concentración de los estándares en el ensayo comenzó con 10 ng/ml seguida por 6 diluciones seriales de medio log . Alícuotas de veinticinco µ? de los mencionados sobrenadantes de cultivo o estándares de TNF o sólo medio (control) se mezclaron con alícuotas de 25 µ? de anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 µ9/p?1 en PBS con 0.1% BSA) y se agregaron luego a cada cavidad. Las muestras se incubaron 2 h a la temperatura ambiente sacudiendo suavemente y luego se lavaron 3 veces con 0.1% de BSA en PBS. Se agregaron a cada cavidad 50 µ?. de una solución de peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco, CA) con 0.416 µg/ml de peroxidasa- estreptavidina y 0.1% de BSA en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 h adicional a la temperatura ambiente y luego se lavaron 4 veces con 0.1% de BSA en PBS. Se agregaron cincuenta µ? de una solución de 0-fenilendiamina 1 µg/ml, O-fenilen-diamina y 0.03% de peróxido de nitrógeno en 0.2M de amortiguador de citrato pH 4.5) a cada cavidad y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de TNF-oc se determinaron usando un gráfico que relaciona la dsnsidad óptica a 450 nm con la concentración usada. El valor de IC50 se definió como la concentración del compuesto de prueba correspondiente a una reducción medio-maximal en la absorbancia de 450 nm. EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo para evaluar la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones (o ratas) . La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-a, in vivo, se determina usando una modificación menor de los métodos descritos en Zanetti, et. al., J Inmunol., 148:1890 (1992) and Sekut, et . al., J Lab Clin. Med. , 124:313 (1994). Se aclimatan durante 1 semana ratones hembra BALB/c de 18-2; gramos de peso (Charles River, Hollister, CA) . Se dan dosis orales a grupos de 8 ratones cada uno con los compuestos de prueba suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso con 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetil-celulosa sódica, 0.4% polisorbato en 80, 0.9% alcohol bencílico, (vehículo CMC) o vehículo solamente (grupo de control) . A los 30 min., se inyectan los ratones intraperitonealmente con 20 µg de LPS (Sígma, St . Louis, MO) . Luego de 1.5 h, se sacrifican los ratones por inhalación de C02 y se recolectó la sangre por cardiocentesis . Se clarifica la sangre" mediante centrifugado a 15,600 x g durante 5 min., y los sueros se transfieren a tubos limpios y se congelan a -20°C hasta el análisis de T F-a mediante ensayo ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) siguiendo el protocolo del fabricante. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
2. Compuesto de Fórmula y sus sales, hidratos o prodrogas farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Z es N o CH; X1 es O, o NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo) , S o
3. C=0; R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o -CH2-alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquil'o, alquíleno-C (O) -R21 (donde R21 es hidrógeno,- alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino) , amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilo, o NR22-Y-R23 (donde Y es -C(0), -C(0)0-, -C-(0)NR24, S (O) 2 o S(0)2NR ; R , R y R son independientemente hidrógeno o alquilo y R23 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcíonalmente sustituido) ; y R3 es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o -heterocicloamino-S02-R12 (donde R12 es haloalquilo, arilo, arialquilo, heteroarilo o heteroaralquilo) . 2. Compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquileno en lugar de -CH2 - alquenilo y R3 es también adicionalmente H o una sal hidrato o prodroga del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Z es N, X1 es O, R1 es alquilo, R2 es H o alquilo y R3 es heteroalquilo o heterociclilo.
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque heteroalquilo es alcoxialquilo y heterociclilo es un radical cíclico saturado no aromático con 6 átomos del anillo donde un átomo del anillo no es C sino O o N, opcíonalmente sustituido en N con alquilo-S02- o alcoxicarbonilo .
5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque X1 es -O- .
6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5, caracterizado porque R1 es alquilo o cicloalquilo .
7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6, caracterizado porque R3 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquil-sustituido, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo .
8. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6-7, caracterizado porque R3 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilheterosustituido, heteroalquil o heterociclo.
9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6-8, caracterizado porque R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido.
10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6-9, caracterizado porque R3 es hídroxialquilo o alcoxialquilo .
11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6-10, caracterizado porque R2 es hidrógeno alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroalquilo.
12. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 o 6-11, caracterizado porque R2 es alquilo o hidroxialquilo .
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula (!' '), caracterizado porque R1 es alquilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroalquilo; y R3 es heteroalquilo o heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 se selecciona entre (l-hidroxi-2-metil) -prop-2-il, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-l-metil-etilo, l-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-l (2-metoxi-etil) propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1- (metilsulfonil) piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) iperidin-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il y morfolinilo.
15. 15. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: R1 etilo; R2 es metilo; y R3 se selecciona entre (l-hidroxi-2-metil) -prop-2-ilo, l-hidroxi-pentan-2-ilo, (S) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propil, (R) -2-hidroxi-l, 2-dimetil-propilo, (S) -2-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-l-ilo 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-l (2-metoxi-etil) propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1- (metilsulfonil) piperidln-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4-ilo, 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo y morfolinilo .
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, de fórmula: caracterizado porque X es -O-, -C(=0)-, -N(R12a)-, o -CH(R12b)-; R12a se selecciona entre hidrógeno, Ci-4 alquilo, C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2(Ci-4 alquilo); R12b se selecciona entre hidrógeno, Ci_4 alquilo, -OR15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S (O) 2 (d- alquilo) ; R14 se selecciona entre C1- alquilo, oxo (=0) , -0R15, -C(=0)R15, -C(0)2R15, y -S(0)2 (Ca_4 alquilo); R15 se selecciona en cada caso independientemente entre cada R15 entre hidrógeno y Ci_4 alquilo; q es 0 o 1; y r es 0, 1 o 2.
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o un isómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es -N(R12a)-, y R12a es -S(0)2(Ci-4 alquilo).
18. 18. Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque son sustancias terapéuticamente activas.
19. 19. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque un compuesto de fórmula general "le" con el significado de R1, X1, R2 y R3 de conformidad con la reivindicación 1, y siendo R alquilo o su correspondiente sulfóxido es tratado con R3-NH2 y haciendo reaccionar opcionalmente el producto resultante con 2-L donde R2 es alquilo y "L" es un grupo saliente.
20. 20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
21. 21. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden mediado por p38.
22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el desorden mediado por p38 es artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria de intestino, psoriasis, síndrome disneico agudo del adulto, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el desorden mediado por p38 es la enfermedad de Alzheimer .