CN1138778C - 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途 - Google Patents

用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症和再狭窄以及血管生成和动脉粥样硬化的二环杂环化合物。我们发现了一组二环化合物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)、生长因子介导的激酶和非受体激酶的强效抑制剂。该化合物易于合成并且可以通过各种途径、包括口服给药，具有足够的生物利用度以用于临床。本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中Z是N或CH；G是N或CH；W是NH、S、SO或SO2；R1包括苯基和取代的苯基，R2包括烷基和环烷基，R3包括烷基和氢，R8和R9包括氢和烷基。本发明还提供了含有式(I)化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。

Description

用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及 二环3，4-二氢嘧啶化合物及用途
                        发明领域
本发明涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶的二环杂环化合物，这些化合物可用于治疗细胞增殖性疾病例如血管生成、动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
                  相关技术的简要描述
细胞周期激酶是与细胞周期调节有关的天然酶(Meijer L.，“细胞周期蛋白依赖性激酶的化学抑制剂”，《细胞周期研究的进展》(Progress in Cell Cycle Research)，1995；1：351-363)。典型的酶包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)cdk1(也称为cdc2)、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6和wee-1激酶。已证实这些激酶的活性增加或暂时性的异常激活会导致人类肿瘤和其它增殖性疾病如再狭窄的发生。抑制cdk的化合物，无论是通过阻断细胞周期蛋白与其激酶配体的相互作用，还是通过结合来灭活激酶，均能够抑制细胞的增殖，因而可用于治疗肿瘤或其它异常增殖的细胞。
已证实多种抑制cdk的化合物具有临床前和临床抗肿瘤活性。例如，flavopiridol是一种黄酮类化合物，已证实它是多种类型的乳腺癌和肺癌细胞的强效抑制剂(Kaur等，《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)，1992；84：1736-1740；《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)，1996；9：1143-1168)。已证实该化合物可以抑制cdk2和cdk4。Olomoucine[2-(羟基乙基胺)-6-苄基胺-9-甲基嘌呤]是一种cdk2和cdk5的强效抑制剂(Vesely等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)，1994；224：771-786)，已证实该化合物可以抑制国家癌症研究所(NCI)用来筛选新的癌症疗法的约60种不同的人肿瘤细胞系的增殖(Abraham等，《细胞生物学》(Biology of the Cell)，1995；83：105-120)。
此外，酪氨酸激酶是一类催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸向蛋白底物上的酪氨酸残基转移的酶。酪氨酸激酶是生长因子受体的一个固有部分，它是引起细胞增殖、分化和移行的生长因子信号转导的传播所必需的。生长因子受体还称为受体酪氨酸激酶(RTK)。生长因子或其关联受体的异常调节在增殖性疾病的进展中起重要作用。例如，成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)被认为是肿瘤促发的血管生成的重要介质。实体瘤依赖于从已存在的血管形成新的血管(血管生成)以滋养其生长并提供转移的导管。因此，FGF和VEGF RTK以及其它酪氨酸激酶的抑制剂是预防和治疗依赖于这些酶的增殖性疾病的有用药物。
尽管已取得了一些进展，但仍在继续寻找口服有效的用于治疗各种人类肿瘤和其它增殖性疾病如再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、手术粘连、黄斑变性和动脉粥样硬化的小分子量药物。
                      发明概述
本发明提供了可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和子宫内膜异位的二环杂环化合物。我们发现了一组二环嘧啶类似物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdK)和酪氨酸激酶的强效抑制剂。该化合物易于合成并且可以通过各种途径、包括口服和胃肠外给药，而且毒性很低或没有毒性。
本发明的化合物是式I化合物及其可药用盐：
Figure C9980655800121
其中：虚线表示选择性的双键；Z是N或CH；G是N或CH；W是NH、S、SO或SO2；X是O、S或NR10；R1、R2和R10彼此独立地选自H、(CH2)nAr、COR4、(CH2)n杂芳基、
(CH2)n杂环基团、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基和C2-
C10链炔基，其中n是0、1、2或3，并且(CH2)nAr、(CH2)n杂芳
基、烷基、环烷基、链烯基和链炔基选择性地被最多5个选自
NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、烷基、苯基、取代的苯基、
(CH2)n杂芳基、羟基、烷氧基、苯氧基、巯基、烷硫基、卤素、
COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、
腈、硝基、杂芳氧基、T(CH2)mQR4、
C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4、T(CH2)mC(O)NR4R5或
T(CH2)mCO2R4的基团所取代，其中，各m彼此独立地是1-6，T是
O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、
N(O)R5、NR5R6Y；当虚线存在时，R3不存在；否则，R3具有以上所定义的R2的含义，以及OH、NR4R5、COOR4、
OR4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、T(CH2)mQR4、其中T和Q如上所定义；R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6链烯基、
C2-C6链炔基、N(C1-C6烷基)1或2、(CH2)nAr、C3-C10环烷基、杂环
和杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起选择性地形成
含有3-7个碳原子的环，并且所述的环选择性地含有1、2或3个选
自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子；当R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成环时，所述的环选择性地被
1-3个选自OH、OR4、NR4R5、(CH2)mOR4、(CH2)mNR4R5、T-
(CH2)mQR4、CO-T-(CH2)mQR4、NH(CO)T(CH2)mQR4、T-
(CH2)mCO2R4或T(CH2)mCONR4R5的基团所取代；R6是烷基；R8和R9彼此独立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、
NR4R5R6Y、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、
CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或
NO2；当虚线不存在时，R9还可以是羰基、硫代羰基、亚胺和取代的亚胺、
肟和肟醚；Y是卤素抗衡离子。
在优选的实施方案中，本发明提供式II、III和IV的化合物
Figure C9980655800141
其中R1、R2、R3、W、R8和R9如上所定义。
其它优选的化合物具有如上结构式，其中W是NH。此外，还优选其中R1是取代的烷基、苯基或吡啶基的化合物。
本发明还提供含有式I化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
本发明范围内的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶如cdk2、cdc2和cdk4的抑制剂。某些本发明的化合物还可以抑制生长因子介导的酪氨酸激酶、包括血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)以及非受体酪氨酸激酶如c-Src。作为细胞周期蛋白依赖性激酶以及生长因子介导的酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的抑制剂，本发明的化合物可用于在哺乳动物中控制增殖性疾病如癌症、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、糖尿病性视网膜病和血管生成、以及术后的血管狭窄和再狭窄。
本发明的另一个实施方案是对患有由细胞增殖所引起的疾病的患者进行治疗的方法。该方法通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物来抑制来自上皮的致瘤细胞增殖和血管平滑肌增殖和/或细胞移行。
本发明的另一个实施方案是对患有由DNA肿瘤病毒如疱疹病毒引起的疾病的患者进行治疗的方法。
                      发明详述
我们发现了一类新的化合物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和酪氨酸激酶的强效抑制剂，是对患有由异常细胞增殖所引起的疾病的患者进行治疗的有用药物。本发明范围内的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶如cdc2、cdk2和cdk4以及酪氨酸激酶如PDGFr、FGFr和c-Src的抑制剂。作为这些激酶的抑制剂，本发明的化合物可用于在哺乳动物中控制增殖性疾病如癌症、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增殖、术后血管狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病和再狭窄。
本发明的化合物是式I化合物及其可药用盐：
Figure C9980655800161
其中：虚线(---)表示选择性的双键；Z是N或CH；G是N或CH；W是NH、S、SO或SO2；X是O、S或NR10；R1、R2和R10彼此独立地选自H、(CH2)nAr、COR4、(CH2)n杂芳基、
(CH2)n杂环基团、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基和C2-
C10链炔基，其中n是0、1、2或3，并且(CH2)nAr、(CH2)n杂芳
基、烷基、环烷基、链烯基和链炔基选择性地被最多5个选自
NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、烷基、苯基、取代的苯基、
(CH2)n杂芳基、羟基、烷氧基、苯氧基、巯基、烷硫基、卤素、
COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、
腈、硝基、杂芳氧基、T(CH2)mQR4、
Figure C9980655800162
C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4、T(CH2)mC(O)NR4R5或
T(CH2)mCO2R4的基团所取代，其中，各m彼此独立地是1-6，T是
O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、
N(O)R5、NR5R6Y；当虚线存在时，R3不存在；否则(当---不存在时)，R3具有以上所定义的R2的含义，以及OH、
NR4R5、COOR4、OR4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、
PO3R4、T(CH2)mQR4、
Figure C9980655800171
其中T和Q如上所
定义；R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6链烯基、
C2-C6链炔基、N(C1-C6烷基)1或2、(CH2)nAr、C3-C10环烷基、杂环
和杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起选择性地形成
含有3-7个碳原子的环，并且所述的环选择性地含有1、2或3个选
自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子；当R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成环时，所述的环选择性地被
1-3个选自OH、OR4、NR4R5、(CH2)mOR4、(CH2)mNR4R5、
T-(CH2)mQR4、CO-T-(CH2)mQR4、NH(CO)T(CH2)mQR4、
T-(CH2)mCO2R4或T(CH2)mCONR4R5的基团所取代；R6是烷基；R8和R9彼此独立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、
NR4R5R6Y、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、
CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或
NO2；当虚线不存在时，R9还可以是羰基、硫代羰基、亚胺和取代的亚胺、
肟和肟醚；Y是卤素抗衡离子。
一组特别优选的化合物具有如上结构式，其中X是O。
另一组优选的化合物是其中的W是NH的化合物。
一组优选的式I化合物具有如上结构式，其中X是O或NHR10，R3是H或取代的芳基。
此外，还优选其中的R8和R9均是氢的化合物。
另一组优选的式I化合物具有如上结构式，其中X是O，R2是乙基、丙基、异丙基、异丁基、异戊基或环烷基。在一组特别优选的化合物中，X是O，R2是环戊基或乙基。
在另一组优选的式I化合物中，X是O，W是NH，R1是烷基、取代的烷基、苯基或取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基。R1中，优选的取代苯基的基团包括4-哌啶基(取代或未取代的)、4-(2-二乙基氨基乙氧基)、4-吡咯、4-吡唑和4-(4-甲基哌嗪-1-基)。在一组特别优选的化合物中，X是O，R1是被羟基、烷氧基、NR4R5或T(CH2)mQR4取代的苯基，其中R4和R5、T、m和Q均如上所定义。在一组更为优选的化合物中，X是O，R1是被NR4R5或T(CH2)mQR4取代的苯基，其中R4和R5、T、m和Q均如上所定义。
另一组优选的式I化合物是其中X是NH的化合物。
其它优选的化合物是其中Z是N的式I的嘧啶并[4，5-d]嘧啶化合物。
本发明所提供的特别优选的化合物具有式II、III和IV的结构
Figure C9980655800181
其中R1、R2、R3、W、R8、R9和X如上所定义。
其它优选的化合物具有如上结构式，其中W是NH。此外，还优选其中R1是烷基、取代的苯基或吡啶基的化合物。
其它优选的本发明化合物具有式V的结构：其中R2如上所定义，Ar是苯基、取代的苯基或杂芳基。优选R2是烷基，例如乙基、异丙基、丙基、丁基或异戊基，或环烷基，例如降冰片基、环戊基、环己基或金刚烷基。首选的Ar基团是苯基，优选被1、2或3个选自苯基、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、羟基甲基、2-二乙基氨基乙氧基、甲氧羰基甲基、羧基、羧基甲基、乙氧羰基、2-羧基乙基、2-乙氧羰基乙基、NR4R5和O(CH2)0-6NR4R5的基团取代，其中R4和R5如上所定义。其它优选的Ar基团是吡啶基和噻唑基，例如3-吡啶基、2-噻唑基，这些基团均可以选择性地被烷基、卤素、苯基、羟基苯基或烷氧基苯基所取代。
另一种优选的化合物具有式VI的结构：
Figure C9980655800193
其中的烷基、Ar、芳基、杂芳基、R2和X如上所定义。特别优选的式VI化合物是其中X是O或NHCOR4的化合物，例如NHCO烷基和NHCONH烷基。优选的芳基是苯基和取代的苯基。优选的杂芳基是吡啶基和取代的吡啶基。
其中的W是S、SO或SO2的式I化合物特别适于用作合成其中W是NH的化合物的中间体，但这些化合物对细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶也具有抑制活性。
若无另外说明，以下定义适用于全部公开的内容。
“烷基”是指含有1-10个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃基，包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“链烯基”是指含有2-10个碳原子和一或两个双键的直链和支链烃基，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基、3，6-辛二烯-1-基等。
“链炔基”是指含有2-10个碳原子和一或两个叁键的直链和支链烃基，包括乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基、3，6-辛二炔-1-基等。
“环烷基”是指单环或多环的烃基，例如环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎烷基、萘烷基、降冰片基、环己基和环戊基。这些基团可以被羟基、酮基等基团所取代。此外还包括其中有1-3个杂原子代替了碳的环。这些基团被称为“杂环基团”，它指还带有至少一个选自O、S或NR2的杂原子的环烷基，例如环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃和吗啉。
“烷氧基”是指通过氧结合的上述烷基，其实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基还指聚醚如-O-(CH2)2-O-CH3等。
“链烷酰基”是指通过羰基连接的烷基，即C1-C9-C(O)-。所述基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。
“酰基”是指通过羰基连接的烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，酰基包括C1-C10链烷酰基，包括取代的链烷酰基，其中的烷基部分可以被NR4R5或羧基或杂环基团取代。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基等。
以上所述的烷基、链烯基、烷氧基和链炔基可以选择性地被取代，优选被1-3个选自NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、苯基、取代的苯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羟基、羧基、C1-C10烷氧羰基、卤素、腈、环烷基和5或6元碳环或含有1或2个选自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子的杂环的基团取代。“取代的氮”是指带有C1-C10烷基或(CH2)nPh的氮，其中n是0、1、2或3。还包括全卤代和多卤素取代。
取代的烷基的例子包括2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧羰基甲基、3-苯基丁基、甲硫基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、3-环丙基丙基、五氟乙基、3-吗啉代丙基、哌嗪基甲基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。
取代的链炔基的例子包括2-甲氧基乙炔基、2-乙硫基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙基氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。
典型的取代烷氧基包括2-氨基乙氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧羰基乙氧基、3-羟基丙氧基、6-羧基己氧基等。
取代的烷基、链烯基和链炔基的其它例子包括二甲基氨基甲基、羧基甲基、4-二甲基氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1-基、4-吗啉代丁基、4-四氢吡啶基丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氢噻唑-3-基-1-丁基、苯基甲基、3-氯苯基甲基等。
术语“Ar”和“芳基”是指未取代的和取代的芳族基团。杂芳基含有4至9个环原子，其中的1至4个彼此独立地选自O、S和N。优选的杂芳基在5或6元芳环中含有1或2个杂原子。在芳基和杂芳基的定义中还包括单环和二环芳族环系。典型的芳基和杂芳基包括苯基、3-氯苯基、2，6-二溴苯基、2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、3-苯并噻吩基、2，4，6-三溴苯基、4-乙基-2-苯并噻吩基、2-呋喃基、3，4-二乙基-2-呋喃基、1-萘基、4，7-二氯-2-萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。特别优选的杂芳基是吡啶基。
优选的Ar基团是苯基和被1、2或3个彼此独立地选自烷基、烷氧基、巯基(thio)、烷硫基、羟基、-COOR7、式-NR4R5的氨基、CONR4R5、T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4的基团取代的苯基，其中m是1至6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y，其中R4和R5如上所定义，R7是H、烷基或取代的烷基，例如甲基、2-氨基乙基、三氯乙基、二苯基甲基等。烷基和烷氧基可以按照以上的定义被取代。例如，典型的基团是羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基和烷氧基烷基。
在本文中，本发明的化合物将按照如下排位系统命名：
     当G＝N时，
     和，当G＝N时，
Figure C9980655800222
本领域技术人员应当理解，以上结构式所定义的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，当R2是氢时，2-酮基化合物可以按照如下方式互变异构成2-烯醇：
Figure C9980655800223
同样，2-亚氨基化合物可以按照如下方式互变异构成2-氨基化合物：
Figure C9980655800231
2-硫酮化合物可以按照如下方式互变异构成硫醇化合物
式I-IV化合物的所有互变异构体均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以以非溶剂化物的形式以及溶剂化物、包括水合物的形式存在。通常，溶剂化物的形式、包括水合物的形式，与非溶剂化物的形式是等同的，均包括在本发明的范围内。
式I化合物还可以形成含有盐(包括但不仅限于酸加成盐和/或碱盐)、溶剂化物和N-氧化物的可药用制剂。本发明还提供了含有式I化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。所有这些形式均在本发明的范围内。
式I化合物的可药用酸加成盐包括从无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等衍生的盐，以及从有机酸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等衍生的盐。因此，所述的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。此外，还包括氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等；参见，例如，Berge等，“药物盐”，《药学杂志》(J.of Pharmaceutical Science)，1977；66：1-19。
碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式以常规方式与足够量的所需酸接触形成盐而制得。可以通过将盐形式与碱接触使游离碱形式再生并以常规方式分离出游离碱。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度上有区别，但就本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱是等同的。
可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺形成的。用作阳离子的金属的例子是钠、钾、镁、钙等。适宜的胺的例子是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；参见，例如，Berge等，文献出处同上。
酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式以常规方式与足够量的所需碱接触形成盐而制得。可以通过将盐形式与酸接触使游离酸形式再生并以常规方式分离出游离酸。游离酸形式与其各自的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度上有区别，但就本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸是等同的。
本发明的化合物可用于治疗癌症(例如，白血病和肺癌、乳腺癌、前列腺癌和皮肤癌例如黑瘤)以及其它增殖性疾病，包括但不仅限于牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了使用本发明的化合物治疗癌症，可以向癌症患者施用治疗有效量的含有本发明化合物的可药用组合物。
本发明的另一个实施方案是对患有由血管平滑肌细胞增殖所引起的疾病的患者进行治疗的方法。本发明范围内的化合物可以有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。该方法可以通过向需要治疗的患者施用有效量的式I化合物来抑制血管平滑肌的增殖和/或移行。
本发明的化合物可以配制成各种口服和胃肠外剂量形式并以这些剂量形式给药，包括经皮和直肠给药。本领域技术人员可以理解，以下剂量形式可以含有式I化合物或其相应的可药用盐或溶剂化物作为活性成分。
本发明的另一个实施方案是含有式I化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。为了用本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体的。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。
在散剂中，载体是研细的固体例如滑石或淀粉，它们与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有所需粘合特性的载体以适宜的比例混合并被压制成所需的形状和大小。
本发明的制剂优选含有约5％至约70％或更多的活性化合物。适宜的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。口服应用的优选形式是胶囊剂，它包括以提供胶囊的包封材料为载体的活性化合物的制剂，在所述胶囊内，含或不含其它载体的活性成分被载体包围，从而使它们形成一个整体。此外，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服给药的适宜剂量形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却使其固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，可以将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％葡萄糖水溶液等中的溶液。适于口服应用的含水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。适于口服应用的含水混悬液可以通过将研细的活性成分分散中水中并与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂混合制得。
此外还包括用于在临用前转变成口服给药的液体形式制剂的固体形式的制剂。所述液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除活性成分外，还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。蜡、聚合物、微颗粒等可用于制备缓释的剂量形式。此外，可用渗透泵在长时间内均匀地传递活性化合物。
本发明的药物制剂优选为单位剂量形式。在所述剂量形式中，制剂被分成了含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿内的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是包装形式的适宜数量的这些制剂。
式I和/或式II化合物的治疗有效剂量通常为约1mg至约100mg/kg体重/天。典型的成人剂量为约50mg至约800mg/天。单位剂量制剂中的活性成分的量可以根据具体应用以及活性成分的效力在约0.1mg至约500mg、优选约0.5mg至100mg之间变化。如需要，组合物还可含有其它可相容的治疗剂。对需要用式I和/或式II化合物治疗的患者以约1至约500mg/天的剂量给药，既可以单次给药，也可以在24小时的期间内分多次给药。
本发明的化合物可以与能够磷酸化其它蛋白质的蛋白如cdk、PDGFr、FGFr、c-Src和EGFr-FL结合并抑制其活性。cdk可与细胞周期蛋白形成复合物，这些复合物则会磷酸化能够使细胞通过细胞周期的关键蛋白(Meijer L.，《细胞周期研究进展》(Progress in Cell CycleResearch)，1995；1：351-363)。本发明的化合物可以抑制该磷酸化作用，因此可以用作治疗癌症和/或再狭窄以及其它增殖性疾病的抗增殖剂。
由于其对cdk和其它激酶的抑制活性，本发明的化合物还是研究这些激酶的体外和体内作用机制的有用的研究工具。
虽然本发明在形式上是由优选的实施方案构成的，但许多其它的形式也是可能的。在此并不想指出本发明所有可能的等同形式或分支。应当理解，本文所用的术语仅仅是描述性的而非限定性的，并且本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变而不背离本发明的实质和范围。
以下化合物举例说明了本发明所提供的具体实施方案，以下所列的化合物在优选的实施方案之中。
1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2-2-1]庚-2-基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-1-环戊基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-环戊基-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基])-3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-环戊基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4-5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[3-(羧基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[3-(N-二甲基氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[3-(N-二甲基氨基丙基-氨基甲酰基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[3-(羧基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-苯基)-7-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H-酮；
3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-7-[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(氨基甲酰基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(氨基甲酰基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-苯基)-7-(3-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-苯基)-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-7-(3-羟基甲基-苯基氨基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(3-羧基丙基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(3-羧基丙基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-苯基)-7-[4-(甲酰基-苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-7-[4-(甲酰基-苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-1-环戊基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；
1-环戊基-7-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环庚基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-[7-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基-脲；
1-异丙基-3-(7-苯基氨基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-脲；
1-{7-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；
1-异丙基-3-[7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
1-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；
N-{7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺；
N-[7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-异丁酰胺；
N-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺；
3-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-丁酰胺；
1-异丙基-3-[7-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
N-{7-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺；
3-甲基-N-{7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-丁酰胺；
1-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；
1-[7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；
1-{3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-3-乙基-脲；
1-叔丁基-3-[7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
1-叔丁基-3-{3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-脲；
1-叔丁基-3-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
1-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；
1-叔丁基-3-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
1-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；
1-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；
1-叔丁基-3-[3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-脲；
1-(2-苄氧基乙基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(噻吩-2-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(噻吩-2-基甲基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(四氢呋喃-2-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(己-2，4-二烯-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(丙-2-炔-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-[3-(二甲基氨基)丙-1-基]-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(3-羟基丙-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(吡啶-4-基甲基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(3，5-二甲基庚-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(2-苄氧基乙基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(噻吩-2-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(噻吩-2-基甲基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(四氢呋喃-2-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(己-2，4-二烯-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(丙-2-炔-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-[3-(二甲基氨基)丙-1-基]-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(3-羟基丙-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(吡啶-4-基甲基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(3，5-二甲基庚-1-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-哌嗪-1-基苯基氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基氨基]-1-环戊基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-异丙基-8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
8-环戊基-2-[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
N-{2-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-(2-{4-[4-(2-氨基4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-8-环戊基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮；
7-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基氨基]-1-异丙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮；和
7-(吡啶-4-基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
其中Z是N或CH的式I化合物可以按照反应方案1-3中描述的合成方法进行制备。虽然这些反应方案通常给出了确切的结构，但本领域技术人员可以理解，该方法可广泛用于类似的式I化合物，适当注意用有机化学领域的常规方法对活泼功能基进行保护和脱保护。例如，为了防止发生不希望的副反应，通常需要在分子中的其它部位发生化学反应的过程中将羟基转变成醚或酯。羟基保护基很容易除去而生成游离的羟基。对氨基和羧基也可以进行类似的衍生化以防止它们发生不希望的副反应。Greene和Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，New York，(第2版，1991)和McOmie，《有机化学中的保护基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press，New York中详细描述了典型的保护基及其连接和裂解的方法。
反应方案1描述了制备本发明的二环嘧啶和二环3，4-二氢嘧啶化合物的方法。合成从4-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈或4-氯-6-(甲硫基)-3-吡啶甲腈开始，这两种化合物很容易从常用的试剂制备。将4-氯基团在溶剂例如四氢呋喃(THF)中、在含或不含叔胺如三乙胺的条件下用胺置换生成相应的4-氨基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈或4-氨基-6-(甲硫基)-3-吡啶甲腈。所用的胺可以是无水的或是含水的溶液，例如甲胺或乙胺或环戊基胺。使用氢氧化铵水溶液可以在4位产生相应的伯胺。将氰基用常用的还原剂如LAH还原得到相应的氨基甲基类似物。通过与试剂如1，1′-羰基二咪唑(CDI)反应完成环化。将甲硫基用氧化剂如氮氧杂环丙烷在溶剂如氯仿中于室温下氧化得到甲基亚砜衍生物。将亚砜用胺(H2NR1)置换形成相应的7-氨基-3，4-二氢-二环嘧啶。置换所需的温度取决于所用的胺。芳香族胺、仲胺和叔胺通常需要比脂肪族伯胺或苄基胺更高的温度。当使用芳香族胺如苯胺时，反应通常用胺作为溶剂在高温(例如80-150℃)下进行。
二环3，4-二氢嘧啶很容易通过与氧化剂如叔丁醇钾和氧反应氧化生成相应的本发明的二环嘧啶化合物。反应方案1
Figure C9980655800391
反应方案1a描述了制备其中R2是H并且X是NHR10的式I的二环嘧啶化合物的一般方法。首先将适宜取代的2-甲硫基-5-氨基甲基-4-氨基-嘧啶与溴化氰反应进行环化，生成二氢嘧啶并嘧啶。通过与氧化剂如氮氧杂环丙烷或过苯甲酸反应将甲硫基氧化成亚砜。甲基亚砜部分很容易通过与胺(R1NH2)反应而被替换，生成在2位带有氨基的7-氨基-3，4-二氢二环嘧啶。这些二氢嘧啶化合物很容易通过用常用的氧化剂如叔丁醇钾和氧氧化而转变成相应的芳香族嘧啶化合物。2-氨基二氢嘧啶和2-氨基嘧啶化合物是有价值的生物制剂，而且还可以作为中间体，通过常规方法例如烷基化或酰化将2-氨基衍生化得到其中X是NHR10的相应的式I化合物，例如
Figure C9980655800401
                     反应方案1a
反应方案1b和1c描述了制备其中G是C的式I的二环嘧啶化合物的一般方法。在反应方案1b中，将2-甲硫基-4-卤代-5-氰基嘧啶与丙二酸烷基酯在碱如氢化钠的存在下反应生成嘧啶基丙二酸酯衍生物。通过将嘧啶基丙二酸酯中间体与烷基或环烷基卤化物在碱如碳酸钠或三乙胺的存在下反应引入R2基团如烷基和环烷基。嘧啶基丙二酸酯中间体的5-氰基很容易与还原剂反应而被还原成氨基甲基，然后将其中的氨基用丙二酸酯部分的烷氧基之一替换完成关环，得到相应的二氢吡啶并嘧啶。剩余的丙二酸酯羧基的脱羧很容易通过与碱如碱金属氢氧化物反应来完成，由此生成2-甲硫基-5，6-二氢吡啶并嘧啶。将甲硫基氧化成亚砜，所述亚砜很容易通过与胺(R1NH2)反应而被替换，生成2-氨基-5，6-二氢吡啶并嘧啶。通过与碱金属醇盐和氧反应进行进一步的氧化，生成完全芳香性的下式的7-羟基-吡啶并嘧啶：
Figure C9980655800411
                  反应方案1b
反应方案1c显示了将按照以上描述制备的7-羟基-吡啶并嘧啶转变成式I的7-取代氨基化合物(X＝NHR10)的一般方法。首先将7-羟基化合物与三卤氧化磷反应生成相应的7-卤代吡啶并嘧啶。7-卤代基团很容易通过与胺如氨反应而被替换，生成7-氨基化合物，所述7-氨基化合物可以通过常规方法衍生化得到其中X＝NHR10，例如NHC(＝O)R4的式I的吡啶并嘧啶。
                    反应方案1c
Figure C9980655800421
反应方案2描述了一种略微不同的制备本发明化合物的方法，该方法用下式的适宜取代的吡啶基或嘧啶基醛作为原料，
Figure C9980655800431
其中R2是，例如H或烷基如乙基。反应方案2中的所有反应均通过熟知的方法完成。将醛与N-取代的胺(H2NR3)缩合生成亚胺。将亚胺还原成仲胺，将还原的胺环化然后转变成关键的亚砜中间体。亚砜基团很容易通过与各种伯胺反应而被替换，生成如下通式的本发明化合物
Figure C9980655800432
                 反应方案2
一组优选的本发明化合物具有式I的结构，其中R3是芳基例如二取代、三取代或四取代的苯基。这些化合物很容易通过上述方法中的任何一种方法进行制备，例如，按照反应方案2中的描述将适宜取代的苯胺与吡啶基或嘧啶基醛反应。可用于该反应的典型的苯胺具有下式的结构其中的取代基选自苯基、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、羟基甲基、2-二乙基氨基乙氧基、甲氧羰基甲基、羧基、羧基甲基、乙氧羰基、2-羧基乙基、2-乙氧羰基乙基、NR4R5和O(CH2)0-6NR4R5，其中R4和R5如上所定义。
如上所述，一组优选的本发明化合物是其中X是NR10以及X是O的式I化合物。典型的本发明化合物按照反应方案3制备，以反应方案2中所述的还原的亚胺(其中R2＝H)作为原料。将还原的亚胺通过与溴化氰反应进行环化，然后将7-甲硫基按照以上描述氧化成相应的亚砜。将甲基亚砜基团通过与伯胺(H2NR1)反应进行替换，然后通过与烷基化试剂或酰化试剂(例如异氰酸烷基酯或酰卤)反应将2-氨基衍生化得到其中X是NHR10的本发明式I化合物，例如
                          反应方案3
Figure C9980655800452
或
所有的本发明化合物均很容易在需要时通过常规的方法纯化。典型的纯化步骤包括在固相载体如硅胶或氧化铝上的层析分离。洗脱通常用常规的溶剂如丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、三乙胺以及所述溶剂的混合物来完成。也可以采用其它的纯化方法，包括用常规溶剂如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯等结晶。所述的结晶步骤有时会生成溶剂化物如乙醇化物及水合物，所述溶剂化物和水合物均包括在本
发明的范围内。
通过以下详细实施例对上述的一般反应方案进行进一步的描述，所述实施例仅以说明为目的，而并非想要、同时也不应看作是以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解，可以进行改变和修饰而不违背本发明的实质或范围。
制备例1-10和实施例1-47是以上反应方案1中所示的一般反应方案的具体实施方案。
                           制备例14-羟基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向5℃的119g(703mmol)新蒸馏的(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的甲醇(800mL)溶液中加入108g(599mmol)2-甲基-2-硫代假脲。向该混合物中加入通过将35.6g(1.55mol)金属钠溶于800mL甲醇中制得的甲醇钠溶液。将溶液升温至室温并搅拌6小时。放置过夜后，减压蒸除溶剂，将残余物在搅拌下溶于1.5L 50℃的水中，然后将溶液热过滤。将滤液用浓盐酸酸化至pH2然后保持在室温过夜。收集析出的产物沉淀并干燥得到48.3g(48％)标题化合物，将其直接用于随后的步骤。
                    制备例24-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
将48.3g(289mmol)4-羟基-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈和150mL三氯氧磷的混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，然后将滤液浓缩至干。将残余物在二氯甲烷和冰水之间进行分配。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，然后将残余物用750mL己烷稀释。将搅拌的混合物加热至回流，从不溶物中滗析出热的己烷溶液。冷却至室温后，收集形成的结晶得到32g(60％)标题化合物。
                         制备例34-(环戊基氨基)-2-甲硫基-5-嘧啶甲腈
向0℃的10.0g(53.9mmol)4-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的二氯甲烷(100mL)溶液中加入9.0mL(64.6mmol)三乙胺，然后滴加6.4mL(64.6mmol)环戊基胺。将反应混合物于0-10℃放置16小时，用100mL己烷稀释，然后过滤。将滤液进行硅胶层析，用1∶4∶5乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脱得到4.6g(36％)产物。将滤出的固体(含有产物和三乙胺盐酸盐)重新悬浮在50mL二氯甲烷中并按照以上描述进行层析分离，另外得到7.2g(57％)产物：mp119-122℃。元素分析计算值C11H14N4S：
    C，56.38；H，6.02；N，23.91。实测值：C，56.48；H，5.99；N，24.12。
                            制备例44-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向0℃的20.0g(107.7mmol)4-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的二氯甲烷(200mL)溶液中加入18.0mL(129.3mmol)三乙胺，然后滴加11.0mL(129.3mmol)异丙基胺。将反应混合物于0℃搅拌3小时，然后室温搅拌30分钟。滤出形成的三乙胺盐酸盐沉淀。将滤液在短的硅胶柱上进行层析分离，用二氯甲烷洗脱。收集纯净的馏份，浓缩，悬浮在己烷中，过滤得到13.7g(61％)产物。将不纯的馏份(含有产物和三乙胺盐酸盐)用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤1次。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物用1∶9乙酸乙酯/己烷结晶另外得到3.6g(16％)产物：mp121.0-122.59C。元素分析计算值C9H12N4S：
    C，51.90；H，5.81；N，26.90。实测值：C，51.80；H，5.82；N，26.73。
                          制备例54-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(外)
向0℃的10.0g(53.9mmol)4-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的二氯甲烷(100mL)溶液中加入9.0 mL(64.6mmol)三乙胺，然后滴加7.0mL(59.3mmol)外-2-氨基降冰片烷。将反应混合物于0℃搅拌2小时。滤除形成的三乙胺盐酸盐沉淀。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。将水相用二氯甲烷反萃取2次。将合并的有机相浓缩，将残余物用短的硅胶柱过滤进行纯化，用二氯甲烷洗脱得到8.9g(64％)标题化合物。元素分析计算值C13H16N4S：
    C，59.97；H，6.19；N，21.52。实测值：C，59.70；H，6.08；N，21.41。
                           制备例64-(甲基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向5℃的14.5g(78.1mmol)4-氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的乙醚(800mL)溶液中通入甲胺气体15分钟。将反应混合物升温至室温，放置过夜，过滤。将固体用乙醚洗涤，然后用50mL水充分洗涤得到12.0g(81％)标题化合物：mp189-190℃。元素分析计算值C7H8N4S：
    C，46.65；H，4.47；N，31.09。实测值：C，46.79；H，4.60；N，31.26。
                            制备例75-(氨基甲基)-4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶
向搅拌中的0℃的1.7g(44.8mmol)LAH的四氢呋喃(70mL)悬浮液中滴加5.0g(21.3mmol)4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的四氢呋喃(250mL)溶液。将反应液缓慢升温至室温过夜。将混合物再次冷却至0℃，用饱和硫酸铵溶液处理直至不再有气泡产生。继续搅拌15分钟后，滤出灰色的固体并用热的乙酸乙酯洗涤4次。将合并的有机洗涤液浓缩，将残余物进行硅胶层析，用1∶1∶8甲醇/己烷/氯仿洗脱得到4.0g(79％)标题化合物：mp58-60℃。元素分析计算值C11H18N4S：
    C，55.43；H，7.61；N，23.51。实测值：C，55.45；H，7.56；N，23.49。
                           制备例85-(氨基甲基)-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶
向搅拌中的0℃的5.9g(156.3mmol)LAH的四氢呋喃(200mL)悬浮液中滴加15.5g(74.4mmol)4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的四氢呋喃(500mL)溶液。将反应液缓慢升温至室温过夜。将混合物再次冷却至0℃，用饱和硫酸铵溶液处理直至不再有气泡产生。继续搅拌15分钟后，滤出灰色的固体并用热的乙酸乙酯洗涤6次。将合并的有机洗涤液浓缩，将残余物分成两份在4×15cm Biotage硅胶柱上层析分离进行纯化，用60∶38∶2乙腈/二氯甲烷/三乙胺洗脱，然后用60∶33∶5∶2乙腈/二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脱得到12.9g(82％)黄色油状标题化合物。质谱(CI)(m+1)/z 213。
                           制备例95-(氨基甲基)-4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶甲腈(外)
向搅拌中的0℃的2.5g(65.3mmol)LAH的四氢呋喃(100mL)悬浮液中滴加8.5g(32.6mmol)4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的四氢呋喃(375mL)溶液。将反应液缓慢升温至室温过夜。将混合物再次冷却至0℃，用饱和硫酸铵溶液处理直至不再有气泡产生。继续搅拌15分钟后，滤出灰色的固体并用热的乙酸乙酯洗涤4次。将合并的有机洗涤液浓缩，将残余物通过硅胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷1∶9洗脱，然后用2∶8洗脱得到5.8g(68％)标题化合物。元素分析计算值C13H20N4S：
    C，59.06；H，7.62；N，21.19。实测值：C，58.94；H，7.86；N，21.04。
                       制备例105-(氨基甲基)-4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶
向搅拌中的0℃的17.0g(448mmol)氢化锂铝的四氢呋喃(500mL)悬浮液中滴加30.0g(166mmol)4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈的甲氢呋喃(1.5L)溶液。将反应液缓慢升温至室温过夜。将混合物再次冷却至0℃，用饱和硫酸铵溶液处理直至不再有气泡产生(80-100mL)。继续搅拌15分钟后，滤出灰色的固体并用热的四氢呋喃洗涤3次，然后用热的乙酸乙酯洗涤1次。将合并的有机洗涤液浓缩，将残余物通过硅胶层析纯化，用0.5∶25∶75三乙胺/甲醇/氯仿洗脱得到21.6g(70％)油状标题化合物，其在放置时固化。质谱(CI)(m+1)/z185。
                             实施例11-环戊基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向0℃的4.2g(17.6mmol)5-(氨基甲基)-4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶的四氢呋喃(100mL)溶液中加入3.4g(21.1mmol)1，1′-羰基二咪唑。将溶液于0℃搅拌30分钟，然后温和地加热回流过夜。将混合物浓缩得到固体残余物，将其以氯仿悬浮液的形式搅拌4小时。收集粉末状固体并干燥得到2.6g产物，其中含有约5％的咪唑杂质。将滤液进行硅胶层析，用6∶4乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到1.6g产物，其中含有约10％咪唑杂质。将一少部分用氯仿结晶得到分析纯的样品标题化合物：mp179-182℃。元素分析计算值C12H16N4OS：
    C，54.52；H，6.10；N，21.19。实测值：C，54.42；H，6.11；N，21.29。
                      实施例21-异丙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向0℃的12.0g(56.5mmol)5-(氨基甲基)-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶的四氢呋喃(300mL)溶液中加入11.0g(67.8mmol)1，1′-羰基二咪唑。将溶液于0℃搅拌30分钟，然后温和地加热回流过夜。将混合物浓缩得到固体残余物，将其溶于氯仿，用1N盐酸洗涤两次，然后用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将粗品固体残余物用氯仿/己烷结晶得到9.7g(72％)标题化合物：mp175.0-176.5℃。元素分析计算值C10H14N4OS：
    C，50.40；H，5.92；N，23.51。实测值：C，50.35；H，5.90；N，23.54。
                           实施例31-二环[2.2.1]-庚-2-基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)
向0℃的4.6g(17.6mmo1)5-(氨基甲基)4-(二环[2.2.1]-庚-2-基-氨基)-2-(甲硫基)嘧啶的四氢呋喃(100mL)溶液中加入3.7g(22.7mmol)1，1′-羰基二咪唑。将溶液于0℃搅拌30分钟，室温搅拌2小时，然后温和地加热回流48小时。将混合物用盐水稀释并用乙醚萃取。将有机层浓缩，将残余物通过硅胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷5∶95洗脱，然后用10∶90洗脱得到2.2g(85％)标题化合物：mp 133-134℃。元素分析计算值C14H18N4OS：
    C，57.91；H，6.25；N，19.29。实测值：C，57.61；H，6.09；N，19.12。
                            实施例47-甲硫基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向0℃的21.2g(152.2mmol)5-(氨基甲基)-4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶在900mL四氢呋喃和100mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入3.4g(21.1mmol)1，1′-羰基二咪唑。将溶液于0℃搅拌1小时，然后温和地加热回流10小时。将混合物冷却，收集固体，用乙醚洗涤然后干燥得到18.6g(78％)标题化合物：mp263-265℃。元素分析计算值C8H10N4OS：
    C，45.70；H，4.79；N，26.65；S，15.25。实测值：C，46.15；H，4.59；N，26.62；S，15.51。
                             实施例51-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向室温下的3.7g(14.0mmol)1-环戊基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的氯仿(40mL)溶液中加入4.4g(16.8mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷。将反应混合物搅拌3小时，过滤，用1∶1氯仿/己烷洗涤得到2.85g(73％)标题化合物：mp235-236℃(分解)。元素分析计算值C12H16N4O2S：
    C，51.41；H，5.75；N，19.98。实测值：C，50.43；H，5.55；N，19.52。
                        实施例61-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向室温下的7.0g(29.4mmol)1-异丙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的氯仿(80mL)溶液中加入9.2g(35.2mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷。将反应混合物搅拌过夜，用40mL己烷稀释，过滤，用1∶1氯仿/己烷洗涤得到6.4g(85％)标题化合物：mp218-219℃(分解)。元素分析计算值C10H14N4O2S：
    C，47.23；H，5.55；N，22.03。实测值：C，46.88；H，5.40；N，21.56。
                            实施例71-二环[2.2.1]-庚-2-基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)
向室温下的2.0g(6.9mmol)1-二环[2.2.1]-庚-2-基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)的氯仿(20mL)溶液中加入2.1g(8.3mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷。将反应混合物搅拌过夜，补加200mg(0.76mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷，然后搅拌过夜。将产物在4×15cm Biotage硅胶柱上进行层析分离，将反应混合物上到柱上并用甲醇/氯仿2∶98，然后是4∶96，然后是8∶92梯度洗脱得到1.1g(51％)标题化合物：mp 220-222℃(分解)。质谱(CI)(m+1)/z307和264。
                      实施例87-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向室温下的9.0g(42.8mmol)7-甲硫基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的氯仿(100mL)溶液中加入12.5g(47.8mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷。将反应混合物搅拌6小时，补加3.1g(11.9mmol)3-苯基-2-(苯基磺酰基)-氮氧杂环丙烷，然后搅拌过夜。将反应混合物于0℃放置过夜，过滤，然后于75℃下真空干燥至恒重得到9.7g(100％)标题化合物：mp225-228℃(分解)。质谱(CI)(m+1)/z227。
                           实施例91-环戊基-7-(4-甲氧基苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将300mg(1.07mmol)1-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、527mg(4.28mmol)对甲氧基苯胺和1.5mL二甲亚砜的溶液于130℃加热30小时，然后冷却并用乙酸乙酯稀释。将混合物用氯化钠水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余的固体用9∶1∶0.1∶0.1氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺洗涤，然后用氯仿洗涤，然后悬浮在150mL 7∶3氯仿/甲醇中。将悬浮液用20mL己烷稀释，搅拌3小时然后过滤得到88mg(24％)米白色粉末状标题化合物：mp247-249-C(分解)。元素分析计算值C18H21N5O2：
    C，63.70；H，6.24；N，20.63。实测值：C，63.45；H，6.04；N，20.62。
                         实施例101-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将377mg(2.14mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶、300mg(1.07mmol)1-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、745mg(3.21mmol)樟脑磺酸和2mL二氧六环的溶液在密封管中于130℃加热1小时。将混合物冷却并用氯仿稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用氯化钠水溶液和盐水各洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩得到深绿色残余物，将其溶于氯仿然后进行硅胶层析，用9∶1∶0.5乙酸乙酯/乙醇/三乙胺洗脱。收集产物馏份并浓缩得到残余物，然后将残余物溶于氯仿。将溶液用乙酸乙酯稀释，同时蒸除大部分氯仿。冷却后形成结晶，收集结晶得到101mg(24％)标题化合物：mp254-277℃(分解)。元素分析计算值C22H28N6O：
    C，67.32；H，7.19；N，21.41。实测值：C，67.10；H，7.06；N，21.58。
                         实施例111-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向2.0g(7.1mmol)1-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和2.7g(14.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的乙腈(32mL)溶液中加入2.75mL(35.7mmol)三氟乙酸。将混合物于85℃加热过夜。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将合并的水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将深色的固体残余物在30mL1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯中搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到2.3g(80％)标题化合物：mp236-239℃(分解)。元素分析计算值C22H29N7O：
    C，64.84；H，7.17；N，24.06。实测值：C，64.55；H，7.00；N，24.00。制备其它1-环戊基-7-(取代的苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮化合物的通用方法
向200mg(0.71mmol)1-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和2当量取代的苯胺的乙腈(3.2mL)溶液中加入三氟乙酸。将混合物于85℃加热过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其按照以上描述进一步处理得到式I化合物。
以下具体的本发明化合物按照上述的通用方法制备。
                        实施例121-环戊基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从222mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)4-(吡唑-1-基)哌啶和165μL(2.1mmol)三氟乙酸制备。加热后，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用4mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到275mg(79％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 256-258℃(分解)。元素分析计算值C22H28N6O2·C2HF3O2：
    C，53.99；H，4.53；N，20.03。实测值：C，53.82；H，4.52；N，20.05。
                           实施例131-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从317mg(1.43mmol)3-甲基-[2-(二乙基氨基)-乙氧基]苯胺和165μL(2.1mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷中并搅拌数小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到210mg(67％)标题化合物：mp175-177℃。元素分析计算值C24H34N6O2：
    C，65.73；H，7.81；N，19.16。实测值：C，65.42；H，7.73；N，19.17。
                            实施例141-环戊基-7-[4-(吡咯-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从226mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯和165μL(2.1mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷/乙腈中并搅拌数小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到90mg(32％)标题化合物：mp＞200℃(分解)。元素分析计算值C21H22N6O·0.33H2O：
    C，66.31；H，6.00；N，22.09。实测值：C，66.35；H，5.92；N，21.94。
                               实施例151-环戊基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从274mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-4-羟基哌啶和330μL(4.3mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷/乙腈中并搅拌数小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到140mg(47％)标题化合物：mp＞200℃(分解)。元素分析计算值C22H28N6O2·0.5H2O：
    C，63.29；H，7.00；N，20.13。实测值：C，63.27；H，6.65；N，19.99。
                            实施例161-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从274mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-3-羟基哌啶和330μL(4.3mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷中并搅拌数小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到135mg(42％)标题化合物：mp＞200℃(分解)。元素分析计算值C22H28N6O2·0.15CH2Cl2：
    C，63.16；H，6.77；N，19.95。实测值：C，63.18；H，6.66；N，19.97。
                            实施例171-环戊基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从313mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)哌啶和275μL(3.75mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷中并搅拌数小时。收集固体，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到80mg(24％)标题化合物：mp＞200℃(分解)。元素分析计算值C24H33N7O2·0.23CH2Cl2：
    C，63.95；H，7.41；N，21.54。实测值：C，63.99；H，7.38；N，21.28。
                             实施例181-环戊基-7-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从292mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-3，5-二甲基哌嗪和165mL(2.1mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物在1.2×7cm Biotage硅胶柱上进行层析纯化，用50∶40∶5∶5乙腈/乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱。收集产物馏份并浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷/乙酸乙酯结晶得到16mg(5％)标题化合物：mp＞200℃(分解)。元素分析计算值C23H31N7O·0.15CH2Cl2·0.01C4H8O2：
    C，64.01；H，7.27；N，22.53。实测值：C，63.98；H，7.06；N，22.60。
                            实施例191-环戊基-7-[4-(2-羟基甲基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从294mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-2-羟基甲基哌啶和330μL(4.3mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物在1.2×7cm Biotage硅胶柱上进行层析纯化，用3∶2乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。收集产物馏份并浓缩得到130mg(43％)标题化合物：mp220-221℃。元素分析计算值C23H30N6O2：
    C，65.38；H，7.16；N，19.89。实测值：C，65.13；H，7.15；N，19.87。
                               实施例201-环戊基-7-{4-[4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从335mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(3-羟基丙基)哌啶和330μL(4.3mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物悬浮在乙酸乙酯/二氯甲烷中并搅拌数小时。收集固体并用乙酸乙酯/二氯甲烷结晶。将不纯的产物溶解在9∶2∶1乙酸乙酯/乙醇/三乙胺中然后通过硅胶柱进行纯化，用相同的溶剂洗脱得到31mg(10％)标题化合物：mp＞230℃。元素分析计算值C25H34N6O2：
    C，65.67；H，7.51；N，18.31。实测值：C，65.50；H，7.40；N，18.30。
                              实施例211-环戊基-7-[4-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从500mg(1.43mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(2-(1-吗啉代)乙基))哌啶和275μL(4.3mmol)三氟乙酸制备。将粗品残余物溶于15mL二氯甲烷，将溶液浓缩至5mL，然后用15mL乙酸乙酯稀释以析出固体沉淀。将悬浮液搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤。将棕色粉末溶于二氯甲烷并用短的硅胶柱过滤，用1∶9甲醇/氯仿洗脱。将滤液浓缩得到粉红色粉末，将其溶于20mL二氯甲烷和3滴甲醇中。将溶液用30mL乙酸乙酯稀释，然后在缓慢搅拌的同时，在氮气流下浓缩至30mL。将析出的苍白色粉末沉淀过滤并干燥得到54mg(11％)标题化合物：mp218-220℃。元素分析计算值C22H28N6O2·0.1CH2Cl2·0.1H2O：
    C，65.41；H，7.70；N，19.00。实测值：C，65.70；H，7.74；N，19.37。制备1-异丙基-7-(取代的苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮化合物的通用方法
向1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和2当量取代的苯胺的乙腈溶液中加入三氟乙酸。将混合物于85℃加热过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其按照以下实施例中的描述进一步处理得到式I化合物。
以下具体的本发明化合物按照上述通用方法制备。
                         实施例221-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从400mg(1.57mmol)1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、600mg(3.14mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪和605μL(7.85mmol)三氟乙酸在6.4mL乙腈中制备。将反应混合物于85℃加热48小时，经处理后，将粗品残余物在乙酸乙酯/二氯甲烷中研制然后过滤。将固体重新溶于二氯甲烷，在氮气流下蒸除溶剂并同时加入乙酸乙酯使体积保持在5mL。将悬浮液过滤，将固体用乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤然后干燥得到470mg(78％)标题化合物：mp234-237℃(分解)。元素分析计算值C20H27N7O·0.15C4H8O2·0.05CH2Cl2：
    C，62.17；H，7.15；N，24.58。实测值：C，62.01；H，7.06；N，24.57。
                         实施例237-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-1-异丙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从200mg(o.79mmol)1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、302mg(1.57mmol)1-(4-氨基苯基)-4-羟基哌啶和182μL(2.36mmol)三氟乙酸在3.2mL乙腈中制备。经处理后，将粗品残余物在乙酸乙酯/二氯甲烷中研制然后过滤。将滤液浓缩得到第二批结晶。将两批产物合并然后干燥得到45mg(13％)标题化合物：mp＞120℃(分解)。元素分析计算值C20H26N6O2·0.3C4H8O2·0.5H2O：
    C，60.93；H，7.09；N，20.11。实测值：C，60.95；H，6.82；N，20.35。
                           实施例247-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-异丙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
从400mg(1.57mmol)1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、690mg(3.14mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)哌啶和605μL(7.86mmol)三氟乙酸在5mL乙腈中制备。将反应混合物加热过夜后，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用6mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤两次，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤一次，然后干燥得到389mg(38％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 215-217℃(分解)。元素分析计算值C22H31N7O·2.0C2HF3O2·0.1C4H8O2·0.25H2O：
    C，48.72；H，5.31；N，15.06。实测值：C，48.67；H，5.15；N，15.05。
                            实施例251-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
从200mg(0.79mmol)1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、250mg(1.57mmol)1-(4-氨基苯基)吡唑和182μL(2.36mmol)三氟乙酸在3.2mL乙腈中制备。将反应混合物加热过夜，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到315mg(86％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp249-252℃(分解)。元素分析计算值C18H19N7O·C2HF3O2：
    C，51.84；H，4.35；N，21.16。实测值：C，51.94；H，4.37；N，21.02。
                           实施例261-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-1-基)丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从200mg(0.79mmol)1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、477mg(1.57mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(3-(1-吗啉代)丙基))哌啶和303μL(3.93mmol)三氟乙酸在3.2mL乙腈中制备。经处理后，将粗品残余物在乙酸乙酯/二氯甲烷中研制然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到140mg(33％)标题化合物：mp203-205℃(分解)。元素分析计算值C27H39N7O2·0.1C4H8O2·0.25H2O：
    C，64.92；H，8.01；N，19.34。实测值：C，65.14；H，7.96；N，19.27。
                          实施例271-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)
向300mg(0.98mmol)1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和374mg(1.96mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的乙腈(4.0mL)悬浮液中加入377μL(4.90mmol)三氟乙酸。将混合物于85℃加热过夜。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。将深色的固体残余物在4mL 1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯中研制，过滤，用乙酸乙酯洗涤然后干燥得到266mg(63％)标题化合物：mp251-254℃(分解)。元素分析计算值C24H31N7O：
    C，66.49；H，7.21；N，22.61。实测值：C，66.14；H，7.16；N，22.22。
                          实施例281-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
向300mg(1.32mmol)7-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和507mg(2.65mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的乙腈(5mL)溶液中加入510μL(6.6mmol)三氟乙酸。将反应混合物于85℃加热过夜后，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用2mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯/乙腈洗涤3次然后干燥得到560mg(84％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 234-235℃(分解)。元素分析计算值C18H23N7O·2.0C2HF3O2：
    C，45.44；H，4.33；N，16.77。实测值：C，45.49；H，4.35；N，16.77。
                         实施例297-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
向400mg(1.77mmol)7-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和680mg(3.53mmol)1-(4-氨基苯基)-4-羟基哌啶的乙腈(6mL)溶液中加入408μL(5.3mmol)三氟乙酸。将反应混合物于85℃加热过夜，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用2mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，然后用乙腈重结晶得到565mg(51％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 228-229℃(分解)。元素分析计算值C18H22N6O2·2.0C2HF3O2·C2H3N：
    C，46.23；H，4.36；N，15.72。实测值：C，46.55；H，4.48；N，15.52。
                         实施例307-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
向400mg(1.77mmol)7-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和775mg(3.53mmol)1-(4-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)哌啶的乙腈(6mL)溶液中加入680μL(8.8mmol)三氟乙酸。将反应混合物于85℃加热过夜后，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用6mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤并依次用乙腈和乙腈/二氯甲烷/三氟乙酸重结晶得到202mg(17％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 190-191℃(分解)。元素分析计算值C20H27N7O·2.0C2HF3O2·H2O·0.3C2H3N·0.2CH2Cl2：
    C，45.39；H，4.96；N，15.59。实测值：C.45.37；H，5.12；N，15.42。
                         实施例311-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐
向200mg(0.88mmol)7-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和281mg(1.77mmol)1-(4-氨基苯基)吡唑的乙腈(3.2mL)溶液中加入204μL(2.65mmol)三氟乙酸。将反应混合物于85℃加热过夜后，形成大量沉淀。将冷却的反应混合物用2mL乙酸乙酯稀释然后过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤得到356mg(93％)标题化合物的三氟乙酸盐：mp 250-251℃(分解)。元素分析计算值C16R15N7O·C2HF3O2
    C，49.66；H，3.70；N，22.52。实测值：C，49.70；H，3.60；N，22.18。将1-烷基-7-[(取代的)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮氧化成1-烷基-7-[(取代的)苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的通用方法
向室温下的1-烷基-7-[(取代的)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的THF或DMSO溶液中加入4当量的叔丁醇钾。引入氧气氛围，将溶液搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥然后浓缩得到残余物，将残余物在适宜的溶剂中研制，然后收集产物沉淀。可以通过常规方法进一步纯化得到式I化合物。
                      实施例321-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从150mg(0.37mmol)1-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2(1H)-酮和165mg(1.47mmol)叔丁醇钾在6mL THF中制备。将深橙色的半固体在乙醚中研制，收集黄色的粉末然后干燥得到100mg(67％)标题化合物：mp220-225℃(分解)。元素分析计算值C22H27N7O：
    C，65.16；H，6.71；N，24.18。实测值：C，65.22；H，6.55；N，23.78。
                            实施例331-环戊基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从60mg(0.15mmol)1-环戊基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和66mg(0.58mmol)叔丁醇钾在1.5mL DMSO中制备。将粗品半固体残余物在15mL 2∶1乙醚/己烷中研制，收集橙色的无定形固体然后干燥得到20mg(30％)标题化合物：mp＞185℃(分解)。MS(CI)(m+1)/z407。
                          实施例341-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从70mg(0.16mmol)1-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和72mg(0.58mmol)叔丁醇钾在3.0mL DMSO中制备。将粗品半固体残余物溶于叔丁基甲基醚和己烷的混合物。将溶液缓慢蒸发至不到1mL，然后用2mL 1∶3乙醚/己烷稀释。收集析出的固体沉淀然后干燥得到17mg(24％)标题化合物：mp＞95℃(分解)。MS(CI)(m+1)/z437和232。
                        实施例351-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从75mg(0.18mmol)1-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和82mg(0.73mmol)叔丁醇钾在4.0mL THF中制备。将半固体残余物在乙醚中研制，收集橙色无定形固体然后干燥得到35mg(45％)标题化合物：mp＞135℃(分解)。元素分析计算值C22H26N6O2-0.15C2H10O-0.75H2O：
    C，62.96；H，6.78；N，19.49。实测值：C，62.98；H，6.54；N，19.47。
                      实施例361-环戊基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从100mg(0.20mmol)1-环戊基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的三氟乙酸盐和115mg(1.02mmol)叔丁醇钾在5.0mL THF中制备。将半固体残余物在乙醚中研制，收集橙色的无定形固体然后干燥得到31mg(40％)标题化合物：mp＞135℃(分解)。元素分析计算值C20H19N7O·0.1C2H10O·0.5H2O：
    C，62.85；H，5.43；N，25.15。实测值：C，63.09；H，5.30；N，25.04。
                       实施例371-环戊基-7-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
通过以上描述的通用方法将1-环戊基-7-(4-甲氧基苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮进行反应得到标题化合物。MS(CI)(m+1)/z 338。
                      实施例381-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
通过以上描述的通用方法将1-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮进行反应得到标题化合物。MS(CI)(m+1)/z 391。
                      实施例391-环戊基-7-[4-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从37mg(0.07mmol)1-环戊基-7-[4-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和33mg(0.29mmol)叔丁醇钾在2.0mL THF中制备。将半固体残余物在乙醚中研制，收集橙色无定形固体然后干燥得到11.8mg(32％)标题化合物：mp＞140℃(分解)。MS(CI)(m+1)/z504。
                       实施例401-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从200mg(0.52mmol)1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和235mg(2.10mmol)叔丁醇钾在10mL四氢呋喃中制备。将半固体在14mL 1∶1乙醚/己烷中研制，收集粉末然后干燥得到135mg(68％)标题化合物：mp 228-229℃(分解)。元素分析计算值C20H25N7O·0.03C6H14·0.5H2O：
    C，61.98；H，6.81；N，25.07。实测值：C，61.95；H，6.73；N，25.04。
                         实施例417-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-异丙基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从200mg(0.31mmol)7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-异丙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、三氟乙酸和211mg(1.88mmol)叔丁醇钾在7mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌48小时，按照通用方法中的描述进行处理，然后再次反应72小时。处理后，将半固体在乙醚中研制，收集粉末然后干燥得到24mg(18％)标题化合物：mp＞100℃(分解)。元素分析计算值C22H29N7O·H2O·0.1CH2Cl2：
    C，61.16；H，7.25；N，22.59。实测值：C，61.11；H，6.98；N，22.49。
                          实施例421-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从150mg(0.32mmol)1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、三氟乙酸和218mg(1.94mmol)叔丁醇钾在10mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌48小时，加入50mg(0.44mmol)叔丁醇钾，然后继续反应72小时。经处理后，将半固体在乙醚中研制，收集粉末然后干燥得到86mg(73％)标题化合物：mp243-247℃(分解)。元素分析计算值C18H17N7O·0.75H2O·0.15C4H10O：
    C，60.05；H，5.42；N，26.36。实测值：C，60.19；H，5.36；N，26.09。
                   实施例431-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基)丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从100mg(0.20mmol)1-异丙基-7-{4-[4-(3-(吗啉-4-基)丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和88.5mg(0.79mmol)叔丁醇钾在10mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌过夜，加入88.5mg(0.79mmol)叔丁醇钾，然后继续反应48小时。经处理后，将半固体5次悬浮在乙醚中然后旋转蒸发至干得到87mg(85％)标题化合物：mp＞95℃(分解)。元素分析计算值C18H17N7O·0.8H2O·0.1C4H10O：
    C，64.09；H，7.77；N，19.10。实测值：C，64.02；H，7.50；N，19.08。
                         实施例441-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)
从200mg(0.46mmol)1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)和207mg(1.84mmol)叔丁醇钾在10mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌48小时。经处理后，将把半固体在乙醚/己烷中研制，收集粉末然后干燥得到140mg(70％)标题化合物：mp＞210℃(分解)。元素分析计算值C24H29N7O·0.5H2O：
    C，65.43；H，6.86；N，22.26。实测值：C，65.29；H，6.74；N，21.90。
                          实施例451-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从250mg(0.50mmol)1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、三氟乙酸和336mg(2.99mmol)叔丁醇钾在12mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌48小时。经处理后，将半固体在乙醚中研制，收集粉末然后干燥得到110mg(61％)标题化合物：mp259-260℃(分解)。元素分析计算值C18H21N7O·0.4H2O：
    C，60.29；H，6.13；N，27.34。实测值：C，60.54；H，5.99；N，27.05。
                         实施例467-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从170mg(0.26mmol)7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、三氟乙酸和233mg(2.07mmol)叔丁醇钾在20mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌6天，按照通用方法中的描述进行处理，包括将合并的水相用氯仿反萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将半固体在乙醚/己烷中研制，收集粉末然后干燥得到64mg(60％)标题化合物：mp198-202℃(分解)。元素分析计算值C20H25N7O·1.7H2O：
    C，58.58；H，6.98；N，23.91。实测值：C，58.73；H，6.71；N，23.92。
                           实施例471-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
从200mg(0.46mmol)1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、三氟乙酸和309mg(2.76mmol)叔丁醇钾在15mL四氢呋喃中制备。将反应混合物搅拌过夜。经处理后，将半固体在乙醚中研制，收集粉末然后干燥得到102mg(65％)标题化合物：mp＞290℃(分解)。元素分析计算值C16H13N7O·0.4H2O·0.2C4H10O：
  C，59.11；H，4.67；N，28.72。实测值：C，59.42；H，4.39；N，28.46。
实施例48-65是反应方案2中所示的通用反应方案的具体实施方案。
                      实施例485-[(3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺
向4.36g(23.7mmol)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(按照WO98/33798中的描述制备)和3.65g(23.7mmol)3，5-二甲氧基苯胺的水(165mL)悬浮液中加入4.5mL冰乙酸。将反应液于25℃搅拌过夜然后过滤。将滤饼用水洗涤，将滤液真空干燥得到7.02g(96％)标题化合物，将其直接用于随后的步骤。MS(APCI)(m+1)/z305.1。
                     实施例48a{5-[(3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基胺
向搅拌中的4-乙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(5.0g，25.09mmol，通过《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1998；41(17)：3276-3292中描述的方法制备)和3，5-二甲氧基苯胺(3.84g，25.09mmol)的水(190mL)悬浮液中加入冰乙酸(5mL)。将反应混合物室温搅拌24小时，然后将悬浮液过滤。将不溶的产物在滤纸上干燥得到7.79g(92％)标题化合物：mp 100-105℃。质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z333.1元素分析计算值C16H20N4O2S1：
    C，57.81；H，6.06；N，16.85。实测值：C，57.63；H，6.06；N，16.86。
                     实施例495-[(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺
在20分钟内，向冷却至5℃的18.2mL(18.2mmol)1M氢化锂铝(LAH)的四氢呋喃(THF)溶液中加入5.55g(18.3mmol)5-[(3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺的无水THF(94mL)溶液。将反应液于5℃搅拌1.5小时，然后缓慢地依次加入0.72mL水、3.0mL 25％NaOH和1.66mL水终止反应。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤饼用THF充分洗涤。将滤液真空浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到5.10g(91％)标题化合物。元素分析计算值C14H18N4O2S：
    C，54.88；H，5.92；N，18.29；S，10.47。实测值：C，54.92；H，5.93；N，18.32；S，10.68。
                         实施例49a{5-[4-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺
在20分钟内，向5℃的{5-[(3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺(5.91g，17.78mmol)的无水THF(100mL)溶液中滴加17.78mL 1M LAH的THF溶液。将反应混合物于5℃搅拌1小时，然后依次滴加0.8mL水、3.2mL 25％NaOH和1.8mL水终止反应。将反应混合物在半饱和盐水和乙酸乙酯之间进行分配。分出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物通过柱层析纯化，用1％至3％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度进行洗脱得到5.4g(91％)标题化合物：质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z335.2。元素分析计算值C16H22N4O2S1：
    C，57.46；H，6.63；N，16.75。实测值：C，57.75；H，6.62；N，16.52。
                           实施例503-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向冷却至5℃的5.0g(16.3mmol)5-[(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺的二甲基甲酰胺(55mL)溶液中加入1.63g(40.8mmol)氢化钠的60％矿物油悬浮液。移走冰浴，将反应液搅拌1小时。然后向反应液中加入7.94g(48.9mmol)1，1′-羰基二咪唑。将混合物继续搅拌2.5小时后，将混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和氯化铵溶液之间进行分配。将二氯甲烷层用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次。将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用氯仿/甲醇(10∶0.25v/v)洗脱得到3.24g(60％)标题化合物。MS(APCI)(m+1)/z333.2
                          实施例50a3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在20分钟内，向5℃的{5-[4-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺(6.42g，19.2mmol)和二异丙基乙基胺(4.96g，38.39mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中滴加10mL 20％光气的甲苯溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将混合物用半饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸发，将残余物通过柱层析纯化，用1％至3％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度进行洗脱得到5.96g(86％)标题化合物：mp 134-136℃。质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z361.2元素分析计算值C17H20N4O3S：
    C，56.65；H，5.59；N，15.54。实测值：C，56.49；H，5.54；N，15.33。
                         实施例513-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向2.0g(6.02mmol)3-(3，5-二甲氧基-苯基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的氯仿(450mL)溶液中加入1.73g(6.62mmol)反-2-(苯基磺酰基)-3-苯基氮氧杂环丙烷。将反应液室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，首先用氯仿洗脱，然后用氯仿/甲醇溶液(10/0.25v/v)洗脱，最后用氯仿/甲醇(9∶1v/v)洗脱，得到1.87g(85％)标题化合物：mp220-222℃。元素分析计算值C15H16N4O4S·0.30H2O·0.10CHCl3：
    C，49.59；H，4.60；N，15.32；S，8.77；H2O，1.48。实测值：C，49.62；H，4.34；N，15.20；S，8.87；H2O，1.42。
                              实施例51a3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
室温下，向3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(5.61g，15.57mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)氮氧杂环丙烷(4.88g，18.69mmol，PD0191006，《有机合成》(Org.Synth.)，1987；66：203-210)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后减压蒸发。将残余物通过柱层析纯化，用3％甲醇的氯仿溶液洗脱得到4.6g(78％)标题化合物：mp167-169℃。质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z377.1元素分析计算值C17H20N4O3S：
    C，54.24；H，5.36；N，14.88。实测值：C，53.95；H，5.27；N，14.51。
                          实施例527-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将0.2261g(0.65mmol)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.103g(0.71mmol)二乙基氨基丁基胺的干燥二氧六环(10mL)悬浮液升温至60℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入0.306g(2.13mmol)二乙基氨基丁基胺和0.1658g(0.71mmol)樟脑磺酸。将反应混合物于60℃继续搅拌18小时。将反应液真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到0.173g(62％)标题化合物：mp 203-207℃。元素分析计算值C22H32N6O3：
    C，61.66；H，7.53；N，19.61。实测值：C，61.31；H，7.32；N，19.23。
                        实施例537-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.5g，1.33mmol)、4-二乙基氨基丁基胺(0.38g，2.66mmol)和三氟乙酸(0.31g，2.66mmol)在乙腈(6 mL)中的混合物在密封管内于90℃加热18小时。减压蒸除溶剂，然后将残余物加入1N盐酸中。将溶液用50％NaOH调至碱性，然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物通过径向层析纯化，用溶剂混合物乙酸乙酯/甲醇/乙基(89∶10∶1v/v/v)洗脱得到0.34g(56％)标题化合物：mp83-85℃。质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z458.2元素分析计算值C24H36N6O3：
    C，63.13；H，7.95；N，8.41。实测值：C，62.85；H，7.84；N，18.06。
                      实施例53a7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.5g，1.33mmol)、4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺(0.55g，2.66mmol，Helv.Chim.Acta，1960；43：1971-1979)和三氟乙酸(0.46g，3.98mmol)在乙腈(6mL)中的混合物在密封管内于100℃加热18小时。减压蒸除溶剂并将残余物溶于水。将溶液用1N NaOH调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物悬浮在乙醚(20mL)中，加入三乙胺(0.27g，2.66mmol)和BOC2O(0.32g，1.46mmol)，然后将混合物室温搅拌4小时。将反应混合物用己烷稀释然后冷却至0℃。过滤收集不溶的产物并用己烷洗涤得到0.56g(81％)标题化合物：mp139-141℃。质谱(APCI，80/20 CH3CN/H2O，探头＝450℃)(m+1)/z521.3元素分析计算值C28H36N6O4·0.19CF3CO2H：
    C，62.86；H，6.73；N，15.50。实测值：C，62.85；H，6.65；N，15.56。平行合成3-芳基-7-(取代的烷基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和3-芳基-1-烷基-7-(取代的烷基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的通用方法
向Argonaut Technologies′Quest 210 10mL反应器中加入0.100g(0.287mmol)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的干燥二氧六环(5mL)溶液或0.100g(0.266mmol)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的干燥二氧六环(4mL)溶液和0.0753g(0.3157mmol)樟脑磺酸的干燥二氧六环(2mL)溶液。向反应混合物加入2.7至3.3当量胺(R1NH2)的二氧六环(1mL)溶液。将反应混合物于65℃搅拌18小时，然后冷却至室温。在氮气流下蒸除二氧六环，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用稀的碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用水洗涤一次。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥然后在氮气流下浓缩至干。将残余物进行硅胶层析得到标题化合物。
                           实施例543-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1423g(0.941mmol)N-(4-吡啶甲基)乙二胺进行反应。将残余物进行层析分离，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)，然后是乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶3∶2v/v/v)洗脱得到0.0162g(13％)标题化合物：HPLC＝92％纯。MS(APCI)(m+1)/z436.2
                          实施例54a3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1234g(0.785mmol)3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)，然后是乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶3∶2v/v/v)洗脱得到0.0443g(35％)标题化合物：HPLC＝92％纯。MS(APCI)(m+1)/z442.2
                         实施例54b3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1354g(0.791mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)，然后是乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶3∶2v/v/v)洗脱得到0.0401g(31％)标题化合物：HPLC＝99％纯。MS(APCI)(m+1)/z456.2
                          实施例54c3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1475g(0.805mmol)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1 v/v/v)，然后是乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶3∶2v/v/v)洗脱得到0.0322g(24％)标题化合物：HPLC＝97％纯。MS(APCI)(m+1)/z470.2
                         实施例557-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1121g(0.861mmol)二乙基氨基丙基胺反应。将残余物进行层析分离，用乙腈/乙醇/三乙胺(8∶1∶0.5v/v/v)洗脱得到0.0476g(40％)标题化合物：HPLC 89％纯。MS(APCI)(m+1)/z415.2
                         实施例563-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1317g(0.871mmol)N-(4-吡啶甲基)乙二胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到0.0307g(25％)标题化合物：HPLC＝87％纯。MS(APCI)(m+1)/z 464.2
                               实施例573-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1142g(0.726mmol)3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到0.0712g(57％)标题化合物：HPLC＝96％纯。
MS(APCI)(m+1)/z470.2
                         实施例583-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1253g(0.732 mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到0.0527g(41％)标题化合物：HPLC＝94％纯。MS(APCI)(m+1)/z484.3
                     实施例593-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1365g(0.745mmol)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到0.041g(31％)标题化合物：HPLC＝98％纯。MS(APCI)(m+1)/z498.3
                          实施例607-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
采用上述通用方法，将3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.1038g(0.797mmol)二乙基氨基丙基胺反应。将残余物进行硅胶层析，用乙腈/乙醇/三乙胺(8∶1∶0.5v/v/v)洗脱得到0.0719g(61％)标题化合物：HPLC＝81％纯。MS(APCI)(m+1)/z443.2
                           制备例112-氯-3，5-二甲氧基-苯甲酸
向12g(52.0mmol)2-氯-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(按照T.R.Kasturi和E.M.Abraham，《印度化学杂志》(Indian Journal ofChemistry)，1973；11：1099-1104中描述的方法制备)的甲醇(40mL)溶液中加入60mL(60mmol)1N氢氧化钾溶液。室温搅拌过夜后，真空蒸除甲醇，然后将残余物悬浮在800mL水中。将水层用乙醚萃取3次，然后用浓盐酸酸化至pH3。滤出析出的白色沉淀，用水充分洗涤然后晾干得到9.82g(87％)标题化合物。MS(APCI)(m+1)/z217
                           制备例12(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向9.57g(44.18mmol)2-氯-3，5-二甲氧基-苯甲酸和4.78g(47.3mmol)三乙胺的甲苯(250mL)溶液中加入13.57g(49.3mmol)二苯基磷酰基叠氮化物。将反应液回流4小时。向反应液中加入3.63g(49.0mmol)叔丁醇。将反应液回流过夜然后真空浓缩。将残余物在冷的1N柠檬酸溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将乙酸乙酯层用冷的1N柠檬酸溶液、水和饱和碳酸钠溶液各洗涤两次。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃，加入硅胶然后浓缩至干。将残余物进行硅胶层析，用己烷/乙醚(9∶1v/v)洗脱得到8.14g(64％)标题化合物：mp94.5-95.5℃。元素分析计算值C13H18NO4Cl：
    C，54.26；H，6.31；N，4.87；Cl，12.32。实测值：C.54.20；H，6.17；N，4.90；Cl，12.08。
                       制备例132-氯-3，5-二甲氧基-苯基胺
向6.01g(0.021mmol)(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯中加入15mL三氟乙酸。将反应液室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥然后真空浓缩得到3.98g标题化合物，将其直接用于随后的实施例。MS(APCI)(m+1)/z188
                          实施例61{5-[(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺
向3.78g(20.2mmol)2-氯-3，5-二甲氧基-苯基胺的甲苯(110mL)溶液中加入3.97g(20.15mmol)4-乙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。在反应容器上装备Dean-Stark汽水分离器，然后将反应液加热至回流。3小时后，向反应液中加入2滴浓硫酸。将反应液回流过夜然后真空浓缩得到7.36g(93％)标题化合物，将其直接用于随后的实施例：mp196.5-198.5℃。MS(APCI)(m+1)/z367.0
                            实施例62{5-[(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺
向冷却至5℃的6.96g(18.97mmol){5-[(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基亚氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺的干燥THF(200mL)悬浮液中加入18.97mL(18.97mmol)1M LAH的THF溶液。搅拌1小时后，依次加入0.8mL水、3.0mL 25 NaOH和1.7mL水终止反应。将反应液用硅藻土过滤，将滤饼用THF充分洗涤；然后将滤液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，加入硅胶然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(2∶1v/v)洗脱得到5.15g(74％)标题化合物：mp116.5-118.5℃。元素分析计算值C16H21N4O2ClS：
    C，52.10；H，5.74；N，15.19；Cl，9.61；S，8.69。实测值：C.52.45；H，5.67；N，14.99；Cl，9.38；S，8.66。
                        实施例633-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向冷却至0℃的1.00g(2.71mmol){5-[(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶-4-基}-乙基-胺的干燥DMF(7mL)溶液中加入0.271g(6.78mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。移走冰浴，将反应液搅拌1小时。然后向反应液中加入1.32g(8.13mmol)1，1′-羰基二咪唑。继续搅拌2小时后，将反应液真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和氯化铵溶液之间进行分配。将水层用二氯甲烷洗涤两次。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，加入硅胶然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶0.5v/v)洗脱得到0.7507g(70％)标题化合物：mp189-191℃。元素分析计算值C17H19N4O3ClS：
    C，51.71；H，4.85；N，14.19。实测值：C，51.95；N，4.81；N，13.88。
                           实施例643-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向0.7457g(1.89mmol)3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的氯仿(7mL)溶液中加入0.5428g(2.08mmol)反-2-(苯基磺酰基)-3-苯基氮氧杂环丙烷。将反应液室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇(9∶1 v/v)洗脱得到0.697g(90％)标题化合物。元素分析计算值C17H19N4O4ClS·0.06CH2Cl2：
    C，49.26；H，4.63；N，13.47。实测值：C，49.58；H，4.69；N，13.08。
                        实施例653-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
将0.1074g(0.2614mmol)3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、0.113g(0.784mmol)二乙基氨基丁基胺和0.067g(0.287mmol)樟脑磺酸在4mL干燥二氧六环中的溶液于60℃加热。搅拌过夜后，将反应液真空浓缩，然后将残余物溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液萃取3次，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶1∶0.5v/v/v)洗脱得到0.106g(82％)标题化合物。MS(APCI)(m+1)/z491.1
实施例66-67如反应方案3所示。
                        实施例663-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基胺
向冷却至5℃的25.0g(81.6mmol)5-[(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2-甲硫基-嘧啶4-基胺的干燥二甲基甲酰胺(125mL)溶液中分批加入10.1g(95.5mmol)溴化氰的干燥二甲基甲酰胺(25mL)溶液。加入溴化氰溶液后，移走冰浴，将反应液在30分钟内升温至室温。将反应液于80℃加热4小时，然后加入500mL 1N NaOH。将含水悬浮液用二氯甲烷萃取(7×150mL)。合并二氯甲烷层然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液萃取3次，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃，加入硅胶，然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，首先用乙酸乙酯洗脱，然后转换成乙酸乙酯/乙醇(9∶1v/v)，得到含有少量杂质的产物。将该产物进行硅胶层析，首先用氯仿洗脱，然后用氯仿/甲醇(9∶0.5 v/v)洗脱得到7.34g(24％)标题化合物：mp198-204℃。元素分析计算值C15H17N5O2S·0.30CHCl3：
    C，50.04；H，4.75；N，19.07；S，8.73。实测值：C，50.11；H，4.59；N，19.18；S，8.91。
                         实施例673-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基胺
向2.00g(6.04mmol)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基胺的氯仿(50mL)溶液中加入1.73g(6.64mmol)反-2-(苯基磺酰基)-3-苯基氮氧杂环丙烷的氯仿(20mL)溶液。将反应液室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，加入硅胶，然后真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，首先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(9∶2∶1v/v/v)洗脱得到1.4306g(68％)标题化合物。元素分析计算值C15H17N5O3S·0.25EtOAc·0.25H2O：
    C，51.37；H，5.26；N，18.73。实测值：C，51.15；H，5.23；N，18.44。
                         制备例144-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向0℃的10.0g(43.0mmol)4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯和7.2mL(51.6mmol)三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液中加入4.4mL(51.6mmol)异丙基胺。将反应液于0℃搅拌2小时，然后升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐酸洗涤两次，用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水各洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到11.1g(定量)油状标题化合物，其在放置时固化：mp 159-160℃。质谱(CI)(m+1)/z256。
                          制备例154-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
向5.0g(19.6mmol)4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的乙醇(20mL)溶液中加入0.8g(20.6mmol)氢氧化钠的水(30mL)溶液。将反应悬浮液室温搅拌过夜。将反应液用100mL水稀释并用乙醚洗涤两次。将水相用20.6mL 1N HCl中和。滤出沉淀并用水洗涤两次，于70℃真空干燥得到4.0g(90％)标题化合物：mp202-203℃(分解)。元素分析计算值C9H13N3SO2：
    C，47.56；H，5.77；N，18.49。实测值：C，47.38；H，5.70；N，18.29。
                         制备例16N-烯丙基-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向3.5(15.4mmol)4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸中加入9.0mL(123.2mmol)亚硫酰氯，将反应混合物于50℃加热1小时，冷却至室温然后浓缩。将残余物两次悬浮在无水甲苯中然后浓缩，得到无色固体，4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯。
向0℃的4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入3.5mL(46.2mmol)烯丙基胺和20mL四氢呋喃。将反应悬浮液迅速升温至室温，然后于0℃放置过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到2.1g(51％)标题化合物：mp159-161℃。元素分析计算值C12H18N4SO：
    C，54.11；H，6.81；N，21.03。实测值：C，54.42；H，6.69；N，21.13。
                          制备例17N-(4-甲氧基苄基)-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向0℃的4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰氯(按照制备例16制备)的四氢呋喃(30mL)悬浮液中加入6.0mL(46.3mmol)4-甲氧基苄胺和30mL四氢呋喃。将反应悬浮液迅速升温至室温，然后于0℃放置过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl和水洗涤。将合并的水相用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶得到3.27g(61％)标题化合物：mp176-177℃。元素分析计算值C17H22N4SO2：
    C，58.94；H，6.40；N，16.17。实测值：C，58.87；H，6.34；N，16.26。
                            实施例683-烯丙基-7-(咪唑-1-基)-1-异丙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
向0℃的563mg(14.1mmol)氢化钠(60％分散液)的悬浮液中加入1.5g(5.63mmol)N-烯丙基-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺，然后将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中分小批量加入2.7g(16.9mmol)1，1′-羰基二咪唑。将反应混合物室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将残余物进行硅胶层析，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脱。收集单一组分的馏份并用二氯甲烷/己烷结晶得到457mg(26％)标题化合物：mp158-160℃。元素分析计算值C15H16N6O2：
    C，57.68；H，5.16；N，26.91。实测值：C，57.57；H，4.90；N，26.98。
对混合组分的馏份也进行了收集，并按照以上描述进行结晶得到782mg(44％)分析纯的标题化合物。
                       实施例697-(咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
向0℃的865mg(21.6mmol)氢化钠(60％分散液)悬浮液中加入3.0g(8.66mmol)N-(4-甲氧基苄基)-4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺，然后将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物小批量加入4.2g(26.0mmol)1，1′-羰基二咪唑。将反应混合物于50℃加热5小时，浓缩至干，然后溶于300mL 6N HCl。将溶液用乙醚洗涤，用50％氢氧化钠水溶液调至碱性并同时保持溶液的温度低于40℃。将悬浮液冷却至15℃，滤出沉淀，用水洗涤然后于65℃真空干燥得到3.1g(91％)标题化合物：mp148-150℃(分解)。元素分析计算值C20H20N6O3：
    C，61.22；H，5.14；N，21.42。实测值：C，60.92；H，5.25；N，21.17。
                         实施例703-烯丙基-1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
将300mg(0.96mmol)3-烯丙基-7-(咪唑-1-基)-1-异丙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮和551mg(2.88mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的混合物于180℃加热2小时。将反应混合物冷却，溶于氯仿，进行硅胶层析并用4∶96甲醇/氯仿洗脱。将得到的物质用甲醇/水结晶得到251mg(60％)标题化合物：mp176-177℃。元素分析计算值C23H29N7O2·H2O：
    C，60.91；H，6.89；N，21.62。实测值：C，60.79；H，6.80；N，21.54。
                          实施例711-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
将700mg(1.78mmol)7-(咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮和1.02g(5.35mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪的混合物于180℃加热2小时。将反应混合物冷却，溶于氯仿，进行硅胶层析并用5∶95甲醇/氯仿洗脱。将得到的物质用甲醇/水结晶得到530mg(58％)标题化合物：mp215-216℃。元素分析计算值C28H33N7O3：
    C，65.22；H，6.45；N，19.02。实测值：C，65.28；H，6.41；N，19.00。
                           实施例723-烯丙基-7-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基氨基]-1-异丙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
将200mg(0.64mmol)3-烯丙基-7-(咪唑-1-基)-1-异丙基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮和400mg(1.92mmol)4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺的混合物于180℃加热3小时。将反应混合物冷却，溶于氯仿，进行硅胶层析并用4∶96甲醇/氯仿洗脱。得到的油状物在放置时部分结晶，将该混合物用乙醚/己烷研制然后过滤得到106mg(36％)标题化合物：mp90-96℃。元素分析计算值C24H32N6O3：
    C，63.70；H，7.13；N，18.57。实测值：C，63.39；H，7.15；N，18.36。
                            实施例737-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基氨基]-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
将700mg(1.78mmol)7-(咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮和1.1g(5.35mmol)4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺的混合物于180℃加热4小时，然后冷却。向反应混合物中加入357mg(3.6mmol)琥珀酸酐、1mL氯仿和3mL二甲基甲酰胺。将反应混合物于50℃加热2小时，冷却，然后用氯仿稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将残余物进行硅胶层析，用5∶95甲醇/氯仿洗脱得到黄色固体，将其用甲醇/水结晶得到590mg(61％)标题化合物：mp139-141℃。元素分析计算值C29H36N6O4：
    C，65.39；H，6.81；N，15.78。实测值：C，65.35；H，6.83；N，15.70。
如上所述，本发明的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶的强效抑制剂，因此，可用于治疗和预防动脉粥样硬化以及其它细胞增殖性疾病，例如癌症。这些化合物的毒性很低。在常用于测定所述活性的试验系统中，该化合物对多种细胞周期蛋白依赖性激酶显示出很好的抑制活性。例如，一种典型的试验测定了对细胞周期蛋白D依赖性激酶4(cdk4/D)的抑制活性。本发明的式I化合物显示的IC50值从约0.04μM至＞40μM。cdk4试验按照如下方式进行。细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)试验
测定IC50的酶试验(表1和2)及动力学评估在96孔滤板(MilliporeMADVN6550)中进行。总体积为0.1mL，含有最终浓度为20mM的TRIS(三[羟基甲基]氨基甲烷)(pH 7.4)，50mM NaCl，1mM二硫苏糖醇，10mM MgCl2，25μM含有0.25μCi[32P]ATP的ATP，20ng cdk4，1μg成视网膜细胞瘤和适宜稀释度的本发明化合物。将除ATP外的所有成分加入到各孔中，然后将平板置于平板混合器上2分钟。加入[32P]ATP引发反应，然后将平板在25℃保温15分钟。通过加入0.1mL 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。将平板保持在4℃至少1小时以使底物沉淀。然后将各孔用0.2mL 10％TCA洗涤5次并用β平板计数器(Wallac Inc.，Gaithersburg.MD)测定32P的掺入量。细胞周期蛋白依赖性激酶试验(cdk2/细胞周期蛋白E，cdk2/细胞周期蛋白A，cdc2/细胞周期蛋白B)
测定IC50的酶试验及动力学评估在96孔滤板(MilliporeMADVN6550)中进行，总体积为0.1mL，含20mM TRIS(三[羟基甲基]氨基甲烷)(pH7.4)，50mM NaCl，1mM二硫苏糖醇，10mM MgCl2，12mM含有0.25μCi[32P]ATP的ATP，20ng酶(cdk2/细胞周期蛋白E、cdk2/A或cdc2/细胞周期蛋白B)，1μg成视网膜细胞瘤和适宜稀释度的本发明化合物。将除ATP外的所有成分加入到各孔中，然后将平板置于平板混合器上2分钟。加入[32P]ATP引发反应，然后将平板在25℃保温15分钟。通过加入0.1mL 20％TCA终止反应。将平板保持在4℃至少1小时以使底物沉淀。然后将各孔用0.2mL 10％TCA洗涤5次并用β平板计数器(Wallac Inc.，Gaithersburg.MD)测定32P的掺入量。
当用cdk2/E测定时，本发明的化合物显示出的IC50值的范围为从约0.9μM至＞40μM。对于cdk2/A，化合物显示出的IC50值的范围为从约0.5μM至＞40μM，对于cdk2/B，一般从约5μM至＞40μM。试验按照以上的描述进行，本发明化合物的具体数据如下表所示。
                        表1实施例        R1                         R2        IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                              cdk4/D   cdk2/E   cdk2/A   cdk1/B9          Ph-4-OMe                     环戊基     5.7510         Ph-4-哌啶                    环戊基     1.5511         Ph-4-(4-Me)哌嗪              环戊基     0.039    2.12     0.76     11.612         Ph-4-吡唑                    环戊基     1.80     4.60     1.33     12.2013         Ph-3-Me-4-OCH2CH2NEt2    环戊基     0.314         Ph-4-吡咯                    环戊基     17.8     38％     5.1      ＞2015         Ph-4-(4-OH)-哌啶             环戊基     0.70     2.2      0.6      16.7616         Ph-4-(3-OH)-哌啶             环戊基     0.63     1.5      0.64     14.9317         Ph-4-(4-NMe2)-哌啶          环戊基     0.31     3.55     1.31     20.2018         Ph-4-(3，5-Me2)-哌嗪        环戊基     0.35     2.019         Ph-4-(2-CH2OH)-哌啶         环戊基     0.520         Ph-4-[4-(CH2)3OH]-哌啶     环戊基     0.42     5.35     2.72     ＞4021         Ph-4-[4-(CH2)2吗啉]-哌啶   环戊基     0.165    3.00     1.37     36.1422         Ph-4-(4-Me)哌嗪               异丙基     0.34     68％     9.31     25％23         Ph-4-(4-OH)-哌啶              异丙基              16.85    4.39     ＞4024         Ph-4-(4-NMe2)-哌啶           异丙基              34.00    12.35    ＞4025         Ph-4-吡唑                     异丙基              10.00    2.31     36.5026         Ph-4-[4-(CH2)3吗啉]-哌啶    异丙基    47％     27.00    6.46     ＞40
                             表1(续)27     Ph-4-(4-Me)哌嗪       降冰片基   0.77    1.10   0.53    9.7728     Ph-4-(4-Me)哌嗪       甲基       15％    22％   ＞40    ＞4029     Ph-4-(4-OH)-哌啶      甲基       ＞40    28％   ＞40    ＞4030     Ph-4-(4-NMe2)-哌啶   甲基      18.25          ＞40    ＞4031     Ph-4-吡唑             甲基       18％    21％   ＞40    ＞40
                             表1a实施例    R1                    R3        IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                     cdk4/D     cdk2/E   cdk2/A  cdk1/B70     Ph-4-(4-Me)哌嗪         烯丙基      3.45       0％      ＞40     ＞4072     Ph-4-O(CH2)2NEt2    烯丙基      7.35       0％      ＞40     ＞4071     Ph-4-(4-Me)哌嗪         4-OMe-苄基  2.1                 ＞40     ＞4073     Ph-4-O(CH2)2NEt2    4-OMe-苄基  4.5                 ＞40     ＞40
表2给出了具体的嘧啶并[4，5-d]嘧啶化合物(3，4-位为双键)的数据。
                           表2实施例        R1                        R2         IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                            cdk4/D  cdk2/E  cdk2/A  cdk1/B32    Ph-4-(4-Me)哌嗪                  环戊基    0.05    1.38    0.83    7.5133    Ph-4-(4-OH)-哌啶                 环戊基    0.038   4.2     0.98    9.7634    Ph-3-Me-4-                       环戊基    0.079   3.15    3.22    7.51
  OCH2CH2NEt235    Ph-4-(3-OH)哌啶                  环戊基    0.082   1.05    0.99    8.5436    Ph-4-吡唑                        环戊基    0.435   2.44    1.33    16.1337    Ph-4-OMe                         环戊基    0.22    0.9     0.40    4.7638    Ph-4-哌啶                        环戊基    0.15    2.78    0.77    35.2539    Ph-4-[4-CH2)2吗啉]-哌啶       环戊基    0.3     1.85    1.44    24.6140    Ph-4-(4-Me)-哌嗪                 异丙基            16.50   4.51    42％
                      表2(续)实施例    R1                             R2         IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                                cdk4/D   cdk2/E   cdk2/A   cdk1/B41       Ph-4-(4-NMe2)-哌啶            异丙基               ＞40     14.76    ＞4042       Ph-4-吡唑                      异丙基      3.9      ＞40     5.81     ＞4043       Ph-4-[4-(CH2)3吗啉]-哌啶    异丙基      0.54     38.0     7.49     ＞4044       Ph-4-(4-Me)-哌嗪               降冰片基    0.018    1.2      1.03     7.3645       Ph-4-(4-Me)-哌嗪               甲基        16.2     16％     ＞40     ＞4046       Ph-4-(4-NMe2)-哌啶           甲基        ＞40              ＞40     ＞4047       Ph-4-吡唑                      甲基        ＞40     41％     ＞40    ＞40
许多本发明的化合物还对cdk6/D2和cdk6/D3酶显示出很好的抑制活性。这些试验按照与以上关于cdk4所述类似的方式用适宜的cdk6激酶进行。
式I化合物还对某些生长因子受体酪氨酸激酶、包括成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶显示出良好的抑制活性。本发明化合物对FGF酪氨酸激酶的IC50抑制从约0.3μM至＞50μM。对于PDGF酪氨酸激酶，本发明的化合物显示的IC50从约0.02μM至＞50μM。测定这些活性的试验按照如下描述进行：PDGF和FGF受体酪氨酸激酶试验
小鼠PDGF-β和人FGF-1(flg)受体酪氨酸激酶的全长cDNA来自J.Escobedo并按照生物学化学杂志(J.Biol.Chem.)，1991；262：1482-1487中的描述制备。设计PCR引物以扩增编码细胞内酪氨酸激酶结构域的DNA片段。将片段插入杆状病毒载体中，与AcMNPV DNA共转染，然后分离重组的病毒。将SF9昆虫细胞用病毒感染以过度表达蛋白质，然后将细胞溶解产物用于试验。试验在96孔板中进行(100μL/保温/孔)，优化条件以测定来自γ32P-ATP的32P掺入到谷氨酸盐-酪氨酸共聚物底物中的量。概括地讲，向各孔中加入82.5μL含有25mM Hepes(pH7.0)、150mM NaCl、0.1％Triton X-100、0.2mMPMSF、0.2mM Na3VO4、10mM MnCl2和750μg/mL聚(4∶1)谷氨酸盐-酪氨酸的保温缓冲液，然后加入2.5μL抑制剂和5μL酶溶胞产物(7.5μg/μL FGF-TK或6.0μg/μL PDGF-TK)以引发反应。于25℃保温10分钟后，向各孔中加入10mLγ32P-ATP(0.4μCi+50μM ATP)，然后将样品于25℃再保温10分钟。通过加入100μL含有20mM焦磷酸钠的30％三氯乙酸(TCA)终止反应并将物质沉淀在玻璃纤维垫(Wallac)上。将滤纸用含有100mM焦磷酸钠的15％TCA洗涤3次，然后在Wallac 1250 Betaplate读数器中计数残留在滤纸上的放射性。将样品单独与缓冲液一起(不含酶)保温后残留在滤纸上的放射性定义为非特异性活性。将总活性减去非特异性活性定义为特异性酶活性(酶加缓冲液)。根据抑制曲线确定抑制特异性活性达50％的化合物浓度(IC50)，代表性的结果列于下表中。
                   表3实施例    R1                     R2           IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                             PDGF           FGF9       Ph-4-OMe                     环戊基                   0.3610      Ph-4-哌啶                    环戊基                   0.6411      Ph-4-(4-Me)哌嗪              环戊基      0.175        0.02313      Ph-3-Me-4-OCH2CH2NEt2    环戊基                   0.5-0.0515      Ph-4-(4-OH)-哌啶             环戊基                   0.5-0.0516      Ph-4-(3-OH)-哌啶             环戊基      0.8317      Ph-4-(4-NMe2)-哌啶          环戊基      0.3218      Ph-4-(3，5-二Me)-哌嗪        环戊基      0.2119      Ph-4-(2-CH2OH)-哌啶         环戊基                   0.5-0.0521      Ph-4-[4-(CH2)2-吗啉]-哌啶  环戊基      1.122      Ph-4-(4-Me)-哌嗪              异丙基25      Ph-4-吡唑                     异丙基27      Ph-4-(4-Me)-哌嗪              降冰片基30      Ph-4-(4-Me)-哌嗪              甲基
                         表3a
Figure C9980655800971
实施例    R1               R2    R3   R4   R5   R6   IC50(μM)
                                                       PDGF  FGF53      (CH2)4NEt2       Et     H     OMe   OMe    H    5     0.0653a     Ph-4-O(CH2)2NEt2 Et     H     OMe   OMe    H    ＜0.5 0.02
                        表3b
Figure C9980655800972
实施例    R1                   R3        IC50(μM)或40μM的抑制％
                                         PDGF          FGF71      Ph-4-(4-Me)哌嗪        烯丙基        ＞50          ＞5073      Ph-4-O(CH2)2NEt2   烯丙基        ＞50          ＞5072      Ph-4-(4-Me)哌嗪        4-OMe-苄基    ＞50          ＞5074      Ph-4-O(CH2)2NEt2   4-OMe-苄基    ＞50          ＞50
                     表4实施例    R1                 R2              IC 50 (μM)或40μM的抑制％
                                            PDGF           FGF32        Ph-4-(4-Me)哌嗪             环戊基    1.63           0.3735        Ph-4-(3-OH)-哌啶            环戊基    2.8            3.4936        Ph-4-吡唑                   环戊基    ＞50           ＞5039        Ph-4-[4-(CH2)2吗啉]哌啶  环戊基    3.7640        Ph-4-(4-Me)哌嗪             异丙基                   1.1341        Ph-4-(4-NMe2)哌啶         异丙基    ＞50           11.7343        Ph-4-[4-(CH2)2吗啉]哌啶  异丙基                   4.9344        Ph-4-(4-Me)哌嗪             降冰片基                 0.4746        Ph-4-(4-NMe2)哌啶          甲基                    22.6
非受体蛋白激酶的Src(劳氏肉瘤逆转录病毒的转化基因)家族(均含有SH2结构域)与多种细胞信号传导路径有关。例如，Src与生长因子受体信号传导；整联蛋白介导的信号传导；T细胞和B细胞激活和破骨细胞激活有关。已知Src SH2结构域可与多种关键受体和非受体酪氨酸激酶结合，例如含有PDGF、EGF、HER2/Neu(EGF的一种致癌基因形式)、FGF受体的酪氨酸激酶、粘着斑激酶、p130蛋白和p68蛋白。此外，还证实pp60c-Src与DNA合成的调节、有丝分裂和其它细胞活动有关。
因此，可以抑制含有SH2结构域的蛋白与相关的磷酸化蛋白结合的化合物将是有用的，因为对含有SH2结构域的蛋白与相关磷酸化蛋白结合的抑制可以用于治疗增殖性疾病如癌症、骨质疏松症、炎症、过敏、再狭窄和心血管疾病，所有这些疾病均依赖于涉及含有SH2结构域并且可与磷酸化蛋白在细胞信号传导过程中结合的蛋白的信号传导。
对多种本发明的化合物在常规的试验中进行了评估，以测定其抑制细胞Src蛋白激酶(c-Src)的能力。本发明的化合物所显示出的IC50值一般从约0.4至约50μM。试验按照如下描述进行：
用抗c-Src N-末端氨基酸(氨基酸2-17)的抗肽单克隆抗体从杆状病毒感染的昆虫细胞溶解产物中纯化c-Src激酶。向含有150mMNaCl，50mM Tris pH7.5，1mM DTT，1％NP-40，2mM EGTA，1mM钒酸钠，1mM PMSF，亮抑蛋白酶肽、胃蛋白酶抑制剂和抑蛋白酶肽各1μg/mL的昆虫细胞溶解缓冲液的悬浮液中加入与0.65μm胶乳珠共价连接的抗体。将含有c-Src蛋白的昆虫细胞溶解产物与这些小珠一起于4℃旋转保温3至4小时。在溶解产物保温结束时，将小珠用溶解缓冲液冲洗3次，重新悬浮在含有10％甘油的溶解缓冲液中然后冷冻。将这些胶乳珠解冻，用试验缓冲液(40mM Tris，pH7.5，5mMMgCl2)冲洗3次，然后悬浮在相同的缓冲液中。向带有0.65μm聚偏二卤乙烯膜底层的Millipore 96孔板中加入反应成分：10μL c-Src珠、10μL 2.5mg/mL聚GluTyr底物、5μM含有0.2μCi标记32P-ATP的ATP、5μL含有抑制剂或作为溶剂对照的DMSO以及使最终体积达到125μL的缓冲液。通过加入ATP在室温下开始反应，10分钟后，加入125μL 30％TCA、0.1M焦磷酸钠在冰上5分钟终止反应。然后将平板过滤并将各孔用2×250mL 15％TCA、0.1M焦磷酸盐洗涤。然后将滤纸打孔，在液体闪烁计数器上计数，并测定与已知抑制剂如制表菌素相比抑制活性的数据。该方法还记载于《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1994；37：598-609。表5和表6列出了代表性的本发明化合物的c-Src抑制浓度(IC50)。
                    表5实施例         R1                        R2         c-SrcIC50(μM)10          Ph-4-哌啶                    环戊基           ＞5011          Ph-4-4-(Me)-哌嗪             环戊基           0.7114          Ph-4-吡咯                    环戊基           ＞5015          Ph-4-(4-OH)-哌啶             环戊基           2.416          Ph-4-(3-OH)-哌啶             环戊基           4.1217          Ph-4-(4-NMe2)-哌啶          环戊基           0.3718          Ph-4-(3，5-二Me)-哌嗪        环戊基           0.4019          Ph-4-(2-CH2OH)-哌啶         环戊基           4.4221          Ph-4-[4-(CH2)2吗啉]-哌啶   环戊基          1.6022          Ph-4-(4-Me)-哌嗪             异丙基           1.51
                               表6
Figure C9980655801002
实施例      R1                         R2         c-SrcIC50(μM)32          Ph-4-(4-Me)哌嗪            环戊基           3.9535          Ph-4-(3-OH)哌啶            环戊基           4.6539          Ph-4-[4-(CH2)2吗啉]哌啶 环戊基           3.2340          Ph-4-(4-Me)哌嗪            异丙基           4.3041          Ph-4-(4-NMe2)哌啶        异丙基           3.0644          Ph-4-(4-Me)哌嗪            降冰片基         2.30
式I化合物可用于治疗涉及血管生成的细胞增殖性疾病并在体外试验中在人脐静脉内皮细胞中进行了评估。下述试验用于测定本发明化合物对人脐静脉内皮细胞的抗增殖作用，结果如表7所示。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖试验
将96孔组织培养板在A→G行的所有孔中用100μL细胞接种，保留H行作为空白。使HUVEC(Clonetics，San Diego，CA)在含有2％胎牛血清的内皮生长培养基(EGM培养基，Clonetics)中生长。HUVEC细胞的细胞接种密度为20,000/mL。将C6细胞(ATCC目录号。CCL-107)以6000/mL接种在F10培养基(营养混合物Hemes)中，所述培养基中补充有15％马血清、2.5％胎牛血清和6.0mL 200mM谷酰胺/600mL培养基。将A90细胞(Suny，Buffalo，NY)同样以6000/mL接种，但使其在RPMI 1640(Roswell Park Memorial Institute)加10％胎牛血清中生长。若无另有说明，组织培养基和成分均来自GIBCO。将细胞于37℃，5％CO2和100％相对湿度下保温16-24小时。
将本发明的化合物以5mM的浓度溶解在DMSO中，然后在EGM培养液中稀释至50μM。将100μL化合物一式两份加入到以上制备的细胞板第1列的孔中。向第1列的H行加入100μL EGM培养液。将第1列的化合物采用系列两倍稀释法沿着平板从上至下进行稀释。
将平板按照以上描述继续保温4天，然后用Sulphorhodamine B染色。染色按照如下描述进行：从平板中除去培养液，将细胞用10％三氯乙酸于4℃固定30分钟。固定后，将平板用蒸馏水洗涤5次，然后向各孔中加入  100μL Sulphorhodamine B。将Sulphorhodamine B溶于1％的乙酸中达到0.075％的浓度。染色后，从各孔中除去过量的染料，然后将平板用1％乙酸洗涤4次。将平板晾干，然后将结合的染料溶于100μL 10mM无缓冲的TRIS碱。在96孔平板读数器上测定540nM的吸光度，采用630nM参照滤光片波长。从吸光度测量中确定抑制50％细胞增殖所需的化合物浓度
(IC50)。Sulphorhodamine B和TRIS来自Sigma Chemical Company。乙酸和三氯乙酸来自Mallinckrodt AR。
                           表7
Figure C9980655801021
实施例    R1                     R2   R3   R4    R5   R6  HUVEC
                                                              IC50(μM)52      (CH2)4NEt2             H     H     OMe    OMe    H    6.6553      (CH2)4NEt2             Et    H     OMe    OMe    H    0.19253a     Ph-4-O(CH2)2NEt2       Et    H     OMe    OMe    H54      (CH2)2NHCH2-(4-吡啶基) H     H     OMe    OMe    H    ＞2554a     (CH2)3-4-Me-哌嗪        H     H     OMe    OMe    H    5.9954b     (CH2)4-4-Me-哌嗪        H     H     OMe    OMe    H    4.9654c     (CH2)5-4-Me-哌嗪        H     H     OMe    OMe    H    5.7855      (CH2)3NEt2             H     H     OMe    OMe    H    ＞2556      (CH2)2-NHCH2-(4-吡啶基)Et    H     OMe    OMe    H    1.9357      (CH2)3-4-Me-哌嗪        Et    H     OMe    OMe    H    0.15258      (CH2)4-4-Me-哌嗪        Et    H     OMe    OMe    H    0.13459      (CH2)5-4-Me-哌嗪        Et    H     OMe    OMe    H    0.11260      (CH2)3NEt2             Et    H     OMe    OMe    H    0.94365      (CH2)4NEt2             Et    Cl    OMe    OMe    H    0.036
还在多个常规的体内细胞培养试验中对式I化合物进行了评估，证实该化合物对酪氨酸激酶具有良好的抑制活性。
本发明的化合物可以以常规方式配制成用于通过各种途径、包括口服、胃肠外(即皮下、静脉内和肌肉内)、经皮(例如缓释的皮肤贴剂或霜剂)以及通过缓释给药装置如渗透泵、栓剂和颊部密封条向哺乳动物给药的常规剂量形式。以下实施例进一步描述了本发明的化合物是如何配制的。
                      实施例7550mg片剂
每片                                                每10,000片
0.050g 1-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)-乙氧    500g
       基]苯基氨基}-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶
       -2-酮
0.080g 乳糖                                         800g
0.010g 米淀粉(用于混合)                             100g
0.008g 玉米淀粉(用于糊剂)                           80g
0.148g                                              1480g
0.002g 硬脂酸镁(1％)                                20g
0.150g                                              1500g
将嘧啶并嘧啶、乳糖和玉米淀粉(混合用)混合至均匀。将玉米淀粉(用于糊剂的)悬浮在600mL水中并搅拌加热以形成糊剂。将该糊剂用于混合粉末的制粒。将湿的颗粒通过8号手筛然后于80℃干燥。然后将干燥的颗粒通过16号筛。将混合物用1％硬脂酸镁润滑，然后在常规的制片机中压制成片剂。该片剂以及本发明的化合物可用于治疗癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、黑瘤、食道癌、脑癌、卡波济氏肉瘤和淋巴瘤。尤其可用于治疗小细胞肺癌、低级人膀胱癌和人结肠直肠癌。
                   实施例76口服混悬液的制备成分                                                       量1-环戊基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-     500mg二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮山梨醇溶液(70％N.F.)                                       40mL苯甲酸钠                                                   150mg糖精                                                       10mg樱桃香精                                                   50mg蒸馏水至                                                   100mL
将山梨醇溶液加入到40mL蒸馏水中，然后将吡啶并嘧啶悬浮在其中。加入糖精、苯甲酸钠和香精并溶解。用蒸馏水将体积调至100mL。每毫升糖浆含有5mg本发明的化合物。
                     实施例77胃肠外溶液的制备
将20.0g 1-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮在搅拌下悬浮于700mL丙二醇和200mL注射用水的溶液中。悬浮完成后，用盐酸将pH调至5.5，然后用注射用水将体积调至1000mL。将该制剂灭菌，填充到5.0mL的安瓿中，每个安瓿中含有2.0mL(相当于40mg本发明的化合物)，然后在氮气下密封。
                     实施例78栓剂
将400mg 1-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和600mg可可油的混合物于60℃下搅拌至均匀。将混合物在锥形的模具中冷却硬化得到1g的栓剂。
                     实施例79缓释制剂
将500mg 1-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮转变成盐酸盐然后置于Oros渗透泵中用于动脉粥样硬化的控释治疗。
                         实施例80皮肤贴剂
将50mg 1-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)-乙氧基]苯基氨基}-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮和50mg丙二醇单月桂酸酯在聚二甲基硅氧烷粘合剂中混合。将混合物在弹性薄膜上涂层，所述弹性薄膜由粘合剂配料聚丁烯、聚异丁烯和丙二醇单月桂酸酯制成。将该层置于两层聚氨酯薄膜之间。在粘合剂表面附上一层释放衬垫，在贴于皮肤表面之前将其除去。丙二醇单月桂酸酯起渗透促进剂的作用。

Claims (24)

1.式I化合物及其可药用盐，
Figure C9980655800021
其中：
虚线表示选择性的双键；
Z是N；
G是N；
W是NH、S、SO或SO2；
X是O；
R1选自
a)C1-C10烷基、C3-C10环烷基，上述每个取代基选择性地被NR4R5取代；
b)(CH2)n杂芳基；
c)选择性地被C1-C10烷基取代的(CH2)n杂环基；
d)(CH2)nAr，其中Ar为选择性地被下列基团取代的苯基：
i)C1-C10烷基；
ii)选择性地被NR4R5取代的C1-C10烷氧基；
iii)(CH2)n杂芳基；
iv)选择性地被C1-C10烷基、OH、羟基取代的C1-C10烷基、(CH2)n杂环
   基、NR4R5取代的(CH2)n杂环基；
n＝0，1，2或3，
R2选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；并且
R3为H，(CH2)nAr，其中的Ar为选择性地被C1-C10烷氧基、C2-C10链烯
基取代的苯基，
R4和R5彼此独立地选自C1-C6烷基，
R8和R9分别是氢，
所述的杂芳基选自吡啶基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；
所述的杂环基选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基。
2.权利要求1的化合物，其中W是NH。
3.权利要求2的化合物，其具有如下结构式：
Figure C9980655800031
其中，R1和R2的定义同权利要求1。
4.权利要求3的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基，或吡啶基，其中的取代基同权利要求1中i)-iv)所定义。
5.权利要求4的化合物，其中R2是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
6.权利要求1的化合物，其具有如下结构式：
Figure C9980655800032
其中，R1，R2和R3的定义同权利要求1。
7.权利要求6的化合物，其中R1是C1-C10烷基、吡啶基或苯基。
8.权利要求1中的化合物，其选自：
1-环戊基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]-庚-2-基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-甲硫基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]-庚-2-基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-甲基亚磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-甲氧基苯基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(吡咯-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(2-羟基甲基哌啶-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{4-[4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-1-基]苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-1-异丙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-D]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-异丙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐；
1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；三氟乙酸盐；
1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-1-基)丙基]哌啶-1-基}苯基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-甲基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-{3-甲基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-苯基氨基}嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-环戊基-7-[4-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-1-基]苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-异丙基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基)丙基]哌啶-1-基}苯基氨基}-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基氨基]-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2(1H)-酮；
7-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-1-乙基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基胺；
3-(3，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基胺。
9.权利要求1的化合物，其中W是S、SO或SO2。
10.权利要求1中式I化合物或其可药用盐用于制备控制哺乳动物增殖性疾病药物的用途，所述增殖性疾病选自癌症、牛皮癣、与选自动脉粥样硬化、术后血管狭窄和再狭窄的疾病有关的哺乳动物血管平滑肌增殖、糖尿病性视网膜病和血管生成。
11.权利要求1中的式I化合物或其可药用盐用于制备抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的药物的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是cdc2。
13.权利要求11的用途，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是cdk2。
14.权利要求11的用途，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是cdk4或cdk6。
15.权利要求1中的式I化合物及其可药用盐用于制备抑制生长因子介导的酪氨酸激酶的药物的用途。
16.权利要求15的用途，其中，所述生长因子介导的酪氨酸激酶是血小板衍生生长因子(PDGF)。
17.权利要求15的用途，其中，所述生长因子介导的酪氨酸激酶是成纤维细胞生长因子(FGF)。
18.权利要求15的用途，其中，所述生长因子介导的酪氨酸激酶是血管内皮生长因子(VEGF)。
19.权利要求1中的式I化合物及其可药用盐用于制备抑制非受体酪氨酸激酶的药物的用途。
20.权利要求19的用途，其中，所述非受体酪氨酸激酶选自劳氏肉瘤逆转录病毒(Src)家族的转化基因。
21.权利要求1的化合物用于制备在哺乳动物中抑制丝氨酸激酶的药物的用途。
22.权利要求1的化合物用于制备治疗由血管平滑肌细胞增殖引起的疾病的药物的用途。
23.权利要求1的化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
24.权利要求1的化合物用于制备在哺乳动物中抑制血管生成的药物的用途。
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