CN1285580C - 嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的嘧啶衍生物：其中R1是如本文中所定义的任选取代基；Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、巯基、羧基、氨磺酰、甲酰胺基、脲基或氨基甲酰基或如本文中所定义的式(Ib)的基团：A-B-C-；Q1和Q2独立选自芳基、5-或6-元单环部分；和9-或10-元双环杂环部分；并且Q1和Q2之一或两个在任何合适的碳原子上带有一个如本文中所定义的式(Ia)的取代基；和Q1和Q2任选另外被取代；或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯；用作抗癌药；并介绍它们的制备方法和含有它们的药用组合物。

Description

嘧啶化合物
本发明涉及具有细胞-周期抑制活性，并因为其的抗癌(例如抗细胞增殖、抗细胞迁移和/或凋亡)活性而有用，因此用于治疗人或动物体的方法中的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯。本发明也涉及所述嘧啶衍生物的制备方法、含有它们的药用组合物，涉及它们在制备药物中的用途或在温血动物例如人体中产生抗癌(抗细胞增殖/迁移和/或凋亡)效应的用途。
一族称作细胞周期蛋白的胞内蛋白在细胞周期中起着重要的作用。细胞周期蛋白的合成和降解严密受到控制以致于它们的表达水平在细胞周期中波动。细胞周期蛋白结合到依赖细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDKs)上并且这种结合对于CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)在细胞中的活性是必需的。尽管还不十分了解这些因子的每一个如何结合以调节CDK活性的确切细节，然而这两者之间的平衡决定是否细胞将通过细胞周期进化。
近期癌基因和肿瘤抑制基因趋同的研究已发现在肿瘤中作为有丝分裂发生的关键控制点进入细胞周期的规则。此外，CDKs似乎在一些癌基因信号途径的下游。通过上调细胞周期蛋白和/或内源性抑制剂的缺失导致的CDK活性的失调似乎是促有丝分裂信号途径和肿瘤细胞增殖之间重要的联系。
因此，已经认识到细胞周期激酶的抑制剂，特别是CDK2、CDK4和/或CDK6(其分别在S-期、G1-S和G1-S期运作)的抑制剂，应该具有作为细胞增殖例如哺乳动物癌细胞生长选择性抑制剂的价值。
另外，据信抑制涉及信号的转导途径的粘着斑激酶(FAK)，诱导细胞凋亡(细胞死亡)和/或抑制细胞迁移，因此，FAK的抑制剂作为抗癌药物是有价值的。
本发明基于发现某些2，4-嘧啶化合物惊人地抑制对CDK2、CDK4和CDK6显示选择性的细胞周期激酶的作用，也抑制FAK，因此具有抗癌(抗细胞迁移/增殖和/或凋亡)的特性。预期这些特性在与异常细胞周期和细胞增殖有关的疾病例如癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化紊乱疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和由视网膜血管增生所致的眼疾病的治疗中是有价值的。
根据本发明提供式(I)的嘧啶衍生物：
其中：
R1选自氢、C1-6烷基[由一个或两个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、-NHCOC1-4烷基、三氟代甲基、苯硫基、苯氧基、吡啶基、吗啉基]、苄基、2-苯基乙基、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基或一个苯基取代基任选取代]、N-苯二酰亚氨基-C1-4烷基、C3-5链炔基[由一个苯基取代基任选取代]和C3-6环烷基-C1-6烷基；
其中在R1中任何苯基或苄基由多至三个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或二个独立选自卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基的取代基任选取代]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、巯基、C1-3烷硫基、羧基、C1-3烷氧基羰基；
Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、巯基、羧基、氨磺酰、甲酰胺基、脲基或氨基甲酰基或式(Ib)的基团：
                    A-B-C-
                     (Ib)
其中
A是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、苯基、杂环或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6链烯基和C3-6链炔基由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基、羧基、甲酰胺基、脲基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧基、三氟代甲基、C3-8环烷基、苯基、杂环或杂芳基；其中任何苯基、C3-8环烷基、杂环或杂芳基可由一个或多个以下取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、甲酰胺基、脲基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧基羰基；
B是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-4烷基)C(O)-或B是直接键；
C是C1-4亚烷基或直接键；
Q1和Q2独立选自芳基、5-或6-元单环部分(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子)；和9-或10-元双环杂环部分(通过环上的碳原子连接并含有一个或两个氮杂原子和任选含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子)；
并且Q1和Q2之一或两者在任何合适的碳原子上带有一个式(Ia)的取代基和Q2可以在任何合适的碳原子上任选带有其它式(Ia)的取代基：
[条件是当存在于Q1中时，式(Ia)的取代基不与-NH-键相邻]；
其中：
X是-CH2-、-O-、-NH-、-NRy-或-S-[其中Ry是C1-4烷基，由一个选自卤素、氨基、氰基、C1-4烷氧基或羟基的取代基任选取代]；
Y1是H、C1-4烷基或如对Z所定义；
Y2是H或C1-4烷基；
Z是RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg、氮连接的杂芳基或氮连接的杂环[其中所述杂环在环上的碳原子或环上的氮原子上由C1-4烷基或C1-4链烷酰基任选取代]其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基和其中所述C1-4烷基和C2-4链烯基由一个或多个苯基任选取代；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
并且Q1可以在任何合适的碳原子上任选带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、硫代、硝基、羧基、氰基、C2-4链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代]、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶子基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、咪唑-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、羟基C2-4烷硫基、羟基C2-4烷基亚硫酰基、羟基C2-4烷基磺酰基、脲基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、N-(C1-4烷基)氨磺酰、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰；并且也独立，或在合适时除了以上取代基外，Q1在任何合适的碳原子上可任选带有多至两个独立选自以下的另外的取代基：C3-8环烷基、苯基-C1-4烷基、苯基C1-4烷氧基、苯硫基、苯基、萘基、苯甲酰基、苯并咪唑-2-基、苯氧基和5-或6-元芳族杂环(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子)；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、苯氧基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述的苯基-C1-4烷基、苯硫基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基，可以任选带有多至五个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
并且Q2可以在任何合适的碳原子上任选带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、硫代、硝基、羧基、氰基、C2-4链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶子基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、咪唑-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷氧基、2-氨基乙氧基、2-C1-4烷基氨基乙氧基、2-二-(C1-4烷基)氨基乙氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、2-羟基乙氧基、C2-4链烷酰基氧基-C2-4烷氧基、2-C1-4烷氧基乙氧基、羧基-C1-4烷氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、2-哌啶基-乙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-吗啉基-乙氧基、2-硫代吗啉基-乙氧基、2-咪唑-1-基-乙氧基、C3-5链烯基氧基、C3-5链炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、羟基C2-4烷硫基、羟基C2-4烷基亚硫酰基、羟基C2-4烷基磺酰基、脲基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、N-(C1-4烷基)氨磺酰、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰，
并且也独立，或当合适时除了以上任选的取代基外，Q2在任何合适的碳原子上可任选带有多至两个独立选自以下的另外的取代基：C3-8环烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯硫基、苯基、萘基、苯甲酰基、苯氧基、苯并咪唑-2-基和5-或6-元芳族杂环(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子)；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、苯氧基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述苯基-C1-4烷基、苯硫基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基，可以任选带有一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在基团(Ib)中A的定义中，对于“杂环”合适的涵义是完全饱和的、含有4-12个原子的单或双环的环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中-CH2-基团可任选由-C(O)-置换，并且环上的硫原子可任选氧化形成S-氧化物。合适的“杂环”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。“杂环”可以是氮或碳连接的。对于“杂环”合适的涵义包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二烷基和二氧戊环基。优选的“杂环”是吗啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基或高哌嗪基。更优选的“杂环”是吗啉基。
在基团(Ib)中A的定义中，对于“杂芳基”合适的涵义是部分不饱和的或完全不饱和的、含有4-12个原子的单或双环的环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中-CH2-基团可任选由-C(O)-代替，环上的硫和/或氮原子可任选氧化为S-氧化物和/或N-氧化物。合适的“杂芳基”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。“杂芳基”可以是氮或碳连接的(如果氮连接导致中性化合物形成，则仅有氮连接)。对于“杂芳基”合适的涵义包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基或吡唑基。优选的“杂芳基”是呋喃基、咪唑基、噻唑基、异唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四唑基和吡唑基。更优选的“杂芳基”是咪唑-1-基、呋喃-3-基、异唑-3-基、苯并噻吩-6-基、喹啉-6-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基或四唑-5-基。
对于基团(Ia)中的Z，当它是“氮连接的杂芳基”时，其合适的涵义是单或双环的环，该环有一定程度的不饱和度、含有4-12个原子，其中至少一个选自氮，且任选1-3个选自氮、硫或氧的其它原子，其中-CH2-基团可任选由-C(O)-代替，环上的硫和/或氮原子可任选氧化形成S-氧化物和/或N-氧化物。合适的“氮连接的杂芳基”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。氮连接导致中性化合物的形成。对于“氮连接的杂芳基”合适的涵义包括咪唑-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑啉-1-基、三唑-1-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、吡咯-1-基或吡唑-1-基。优选的“氮连接的杂芳基”是咪唑-1-基。
对于在基团(Ia)中的Z，当它是“氮连接的杂环”时合适的涵义是含有4-12个原子的不饱和的单或双环，其中至少一个选自氮和任选1-3个其它的原子选自氮、硫或氧，其中-CH2-基团可任选由-C(O)-代替和环上的硫可任选氧化形成S-氧化物。合适的“氮连接的杂环”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。对于“氮连接的杂环”合适的涵义包括吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶-1-基或高哌嗪-1-基。优选的“氮连接的杂环”是吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或吗啉基。
对于Q1和Q2当它是含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环部分，或含有一个或两个氮杂原子和任选含有其它一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的9-或10-元双环杂环部分时，其合适的涵义是芳族杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、异唑、噻唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、P-异嗪、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氧杂萘基或1，5-二氧杂萘基、吲哚、异吲唑、苯并唑、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶；或其部分或完全氢化的衍生物例如1，2-二氢吡啶基、1，2-二氢喹啉基(均通过环上的碳原子连接)，条件是不存在用氨基连接到嘧啶环上的不稳定缩醛胺类型的键。
当Q1是含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环部分时，将Q1连接到嘧啶环上，在这样的方式中，当Q1带有式(Ia)或(Ia’)的取代基时，式(Ia)或(Ia’)的取代基不与-NH-键相邻是合适的。因此，例如当Q1带有式(Ia)或(Ia’)的取代基时，1，2，3-三唑-4-基或1，2，3-三唑-5-基为不合适对于Q1的涵义。在每个式(I)的化合物中有至少一个式(Ia)或(Ia’)的取代基是合适的，虽然Q2可带有这样的取代基(在这种情况下，当Q1不带有式(Ia)或(Ia’)的取代基时，例如1，2，3-三唑-4-基或1，2，3-三唑-5-基为合适对于Q1的涵义)。
当Q1或Q2是含有一个或两个氮原子的9-或10-元双环杂环部分时，Q1或Q2可由双环杂环部分的两个环之一连接是合适的。
合适地，当Q1或Q2是5-或6-元单环部分或9-或10-元双环杂环部分时，它是例如2-比啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1-(2，3-二氮杂萘基)、6-(2，3-二氮杂萘基)、1，5-二氮杂萘-2-基、1，5-二氮杂萘-3-基、1，6-二氮杂萘-3-基、1，6-二氮杂萘-7-基、1，7-二氮杂萘-3-基、1，7-二氮杂萘-6-基、1，8-二氮杂萘-3-基、2，6-二氮杂萘-6-基或2，7-二氮杂萘-3-基。
当Q1或Q2是5-或6-元单环部分或9-或10-元双环杂环部分时，其优选是吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、吡唑基或噻唑基。更优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-5-吲唑基、5-吲哚基、6-喹啉基、3-吡唑基或2-噻唑基。
对于Q1和Q2当它是“芳基”时，合适的涵义是含有4-12个原子的完全或部分不饱和、单或双环碳环。合适的“芳基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。对于“芳基”合适的涵义包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基。优选的“芳基”是苯基、萘基或茚满基。更优选的“芳基”是苯基或茚满基。
对于环取代基，当它是5-或6-元芳族杂环(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子)时，合适的涵义是例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、异唑、噻唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或P-异嗪。
在本说明书中，术语“烷基”包括直和支链烷基，但提到个别的烷基例如“丙基”专指直链型。对于其它一般术语适用类似的规定。
对于一般基团(例如在R1和在Q1和Q2上的取代基中，也在Rx的取代基中)，参照上述的合适的涵义包括下列涵义：当它是卤素时，例如是氟、氯、溴和碘；C2-4链烯基例如是乙烯基和烯丙基；C2-6链烯基例如是乙烯基和烯丙基；当它是C3-5链烯基时，例如是烯丙基；当它是C3-5链炔基时，例如是丙炔-2-基；当它是C2-4链炔基时，例如是乙炔基和丙炔-2-基；C2-6链炔基例如是乙炔基和丙炔-2-基；当它是C3-6环烷基-C1-6烷基时，例如是环丙基甲基；当它是C1-5链烷酰基时，例如是甲酰和乙酰基；当它是C1-4烷氧基羰基时，例如是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；当它是C1-3烷基时，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基；当它是C1-4烷基时，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基；当它是C1-6烷基时，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基或3-甲基丁基；当它是羟基-C1-3烷基时，例如是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和3-羟丙基；当它是氟代-C1-4烷基时，例如是氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基和2-氟代乙基；当它是氨基-C1-3烷基时，例如是氨基甲基、1-氨基乙基和2-氨基乙基；当它是C1-4烷基氨基-C1-3烷基时，例如是甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；当它是二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基时，例如是二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；当它是氰基-C1-4烷基时，例如是氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；当它是C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基时，例如是乙酸基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、2-乙酸基乙基和3-乙酸基丙基；当它是C1-4烷氧基-C1-3烷基时，例如是甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；当它是羧基-C1-4烷基时，例如是羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和3-羧基丙基；当它是C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基时，例如是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔-丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；当它是氨基甲酰基-C1-4烷基时，例如是氨基甲酰基甲基。1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；当它是N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基时，例如是N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；当它是N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基时，例如是N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；当它是吡咯烷-1-基-C1-3烷基时，例如是吡咯烷-1-基甲基和2-吡咯烷-1-基乙基；当它是哌啶-1-基-C1-3烷基时，例如是哌啶-1-基-甲基和2-哌啶-1-基乙基；当它是哌嗪-1-基-C1-3烷基时，例如是哌嗪-1-基-甲基和2-哌嗪-1-基-乙基；当它是吗啉基-C1-3烷基时，例如是吗啉基甲基和2-吗啉基乙基；当它是硫代吗啉基-C1-3烷基时，例如是硫代吗啉基甲基和2-硫代吗啉基乙基；当它是咪唑-1-基-C1-3烷基时，例如是咪唑-1-基甲基和2-咪唑-1-基乙基；当它是C1-4烷氧基时，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；当它是C1-3烷氧基时，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；当它是氰基-C1-4烷氧基时，例如是氰基甲氧基、1-氰基乙氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；当它是氨基甲酰基-C1-4烷氧基时，例如是氨基甲酰基甲氧基、1-氨基甲酰基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基和3-氨基甲酰基丙氧基；当它是N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基时，例如是N-甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；当它是N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷氧基时，例如是N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基；当它是2-C1-4烷基氨基乙氧基时，例如是2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基和2-(丙基氨基)乙氧基；当它是2-二-(C1-4烷基)氨基乙氧基时，例如是2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基和2-(二丙基氨基)乙氧基；当它是C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基时，例如是甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、1-甲氧基羰基乙氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基和3-甲氧基羰基丙氧基；当它是卤代-C1-4烷氧基时，例如是二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2-氟代乙氧基、2-氯代乙氧基、2-溴代乙氧基、3-氟代丙氧基和3-氯代丙氧基；当它是C2-4链烷酰基氧基-C2-4烷氧基时，例如是2-乙酸基乙氧基、2-丙酸基乙氧基、2-丁酰氧基乙氧基和3-乙酸基丙氧基；当它是2-C1-4烷氧基乙氧基时，例如是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基；当它是羧基-C1-4烷氧基时，例如是羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；当它是C3-5链烯氧基时，例如是烯丙氧基；当它是C3-5链炔基氧基时，例如是丙炔基氧基；当它是C1-4烷硫基时，例如是甲硫基、乙硫基或丙硫基；当它是C1-4烷硫基时是C1-3烷硫基；当它是C1-4烷基亚硫酰基时，例如是甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基或丙基亚硫酰基；当它是C1-4烷基磺酰基时，例如是甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；当它是N-C1-4烷基氨基甲酰基时，例如是N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；当它是N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基时，例如是N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；当它是C1-4烷基氨基或C1-3烷基氨基时，例如是甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基；当它是二-(C1-4烷基)氨基或二-(C1-3烷基)氨基时，例如是二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或二丙基氨基；当它是C2-4链烷酰基氨基时，例如是乙酰氨基、丙酰胺基或丁酰胺基；当它是苯基-C1-4烷基时，例如是苄基或2-苯基乙基；当它是苯基-C1-4烷氧基时，例如是苄氧基；当它是-NHCOC1-4烷基时，例如是乙酰氨基；当它是N-苯二酰亚氨基-C1-4烷基时，例如是2-(N-苯二酰亚氨基)乙基或3-(N-苯二酰亚氨基)丙基；当它是C3-8环烷基时，例如是环丙基、环戊基或环己基；当它是C1-4链烷酰基时，例如是乙酰基或丙酰基；当它是C1-4链烷酰基氧基时，例如是乙酰氧基或丙酰氧基；当它是C1-4链烷酰基氨基时，例如是乙酰氨基；当它是N’-(C1-4烷基)脲基时，例如是N’-甲基脲基或N’-乙基脲基；当它是N’N’-二-(C1-4烷基)脲基时，例如是N’N’-二甲基脲基、N’N’-二异丙基脲基或N’-甲基-N’-丙基脲基；当它是N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基时，例如是N’-甲基-N-乙基脲基或N’-甲基-N-甲基脲基；当它是N’N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基时，例如是N’N’-二甲基-N-乙基脲基、N’-甲基-N’-丙基-N-丁基脲基；当它是N-(C1-4烷基)氨磺酰时，例如是N-甲基氨磺酰或N-异丙基氨磺酰；当它是N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰时，例如是N-甲基-N-乙基氨磺酰或N，N-二丙基氨磺酰。
本发明的嘧啶衍生物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明的嘧啶衍生物的酸加成盐，例如与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸。硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，本发明的足够酸性的嘧啶衍生物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
式(I)的化合物可以以在人或动物体内分解得到式(I)化合物的前体药物的形式给药。前体药物的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯是例如药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内水解生成母体酸或醇。对于羧基合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲基，C1-6链烷酰基氧基甲酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-dioxolen-2-onyl甲酯例如5-甲基-1，3-dioxolen-2-onyl甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基并可以在本发明的化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和有关的化合物，该化合物为体内酯分解得到母体羟基的水解产物。α-酰氧基烷基醚的实例包括酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基体内可水解的酯的形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰、烷氧基羰基(提供烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(提供氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉基和哌嗪基，它们通过亚甲基自环上的氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位上。
一些式(I)的化合物可具有手性中心和/或几何异构体中心(E-和Z-异构体)，本发明包括所有这些具有CDK和/或FAK抑制活性的旋光的、非对映异构体和几何异构体是可以理解的。
本发明涉及具有CDK和/或FAK抑制活性的式(I)的化合物的任何和所有的互变异构体形式。
一些式(I)的化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式例如水合的形式存在是可以理解的。本发明包括所有这些具有CDK和/或FAK抑制活性的溶剂化形式是可以理解的。
根据本发明的另一特征提供式(I)的嘧啶衍生物(如上所述)其中：
R1选自氢、C1-6烷基[由一个或两个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、-NHCOC1-4烷基、三氟代甲基、苯硫基、苯氧基]、苄基、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基或一个苯基取代基任选取代]、N-苯二酰亚氨基-C1-4烷基、C3-5链炔基和C3-6环烷基-C1-6烷基；
其中在R1中的任何苯基或苄基由多至三个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或两个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、-SH、-S-C1-3烷基、羧基、C1-3烷氧基羰基；
Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或两个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、-SH、-S-C1-3烷基、羧基、C1-3烷氧基羰基；
Q1和Q2独立选自苯基、萘基、5-或6-元单环部分(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氨、氧和硫的杂原子)；和9-或10-元双环杂环部分(通过环上的碳原子连接并含有一个或两个氮杂原子并任选含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子)；条件是当式(Ia’)的取代基(在下文中所定义)存在于Q1中时，在Q1中有一个合适的碳原子以使式(Ia’)的取代基与-NH-键不相邻；
Q1和Q2中的一个或两个在任何合适的碳原子上带有一个式(Ia’)的取代基和Q2在任何合适的碳原子上可带有其它式(Ia’)的取代基
Figure C9981627800271
[条件是当存在于Q1中时，式(Ia’)的取代基与-NH-键不相邻]；
其中：
X是CH2、O、NH或S；
Y是H或如对Z所定义；
Z是OH、SH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉基或硫代吗啉基；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
和Q1可任选在任何合适的碳原子上带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、硫代、硝基、羧基、氰基、C2-4链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、脲基(H2N-CO-NH-)、C1-4烷基NH-CO-NH、二-(C1-4烷基)N-CO-NH-、C1-4烷基NH-CO-N-(C1-4烷基)-、二-(C1-4烷基)N-CO-N(C1-4烷基)-、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基；
并且也独立，或者除了以上的取代基，Q1可任选在任何合适的碳原子上带有多至两个其它的独立选自以下的取代基：苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯基、萘基、苯甲酰基和5-或6-元芳族杂环(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子)；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述苯基-C1-4烷基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基可任选带有一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
并且Q2可在合适的碳原子上任选带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、硫代、硝基、羧基、氰基、C2-4链烯基[由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代]、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷氧基、2-氨基乙氧基、2-C1-4烷基氨基乙氧基、2-二-(C1-4烷基)氨基乙氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、2-羟基乙氧基、C2-4链烷酰基氧基-C2-4烷氧基、2-C1-4烷氧基乙氧基、羧基-C1-4烷氧基、C3-5链烯基氧基、C3-5链炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、脲基(H2N-CO-NH-)、C1-4烷基NH-CO-NH-、二-(C1-4烷基)-N-CO-NH-、C1-4烷基NH-CO-N(C1-4烷基)-、二-(C1-4烷基)N-CO-N(C1-4烷基)-、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基，
并且也独立，或者除了以上取代基，Q2也可在任何合适的碳原子上任选带有多至两个独立选自以下基团的其它取代基：苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯基、萘基、苯甲酰基和5-或6-元芳族杂环(通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子)；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述苯基-C1-4烷基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基可任选带有一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明特别优选的化合物包括式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R1、Rx、Q1、Q2、X、Y、Z、m和n具有任何上文所定义的意义或任何以下涵义。这些涵义可在合适时与上文或下文中任何定义、权利要求或实施方案一起使用：
(1)Q1和Q2选自苯基、吡啶基、茚满基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、吡唑基或噻唑基；
(2)Q1和Q2均是苯基或均是吡啶基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、吡唑基或噻唑基或Q1是吡啶基和Q2是苯基；
(3)Q1和Q2均是苯基或Q1是3-吡啶基和Q2是2-吡啶基或Q1是苯基和Q2是5-茚满基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-5-吲唑基、5-吲哚基、6-喹啉基、3-吡唑基或2-噻唑基或Q1是3-吡啶基和Q2是苯基；
(4)Q1和Q2均是苯基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基或噻唑基；
(5)Q1和Q2均是苯基或Q1是苯基和Q2是吡啶基；
(6)Q1和Q2均是苯基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基或吲唑基；
(7)Q1和Q2优选均是苯基；
(8)Q1和Q2选自苯基和吡啶基；
(9)Q1和Q2选自吡啶基；
(10)R1优选是氢、苄基、C3-5链炔基(尤其是丙炔-2-基)、C3-6环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基)、C1-4烷基[由一个选自羟基、氨基、卤素、三氟代甲基和氰基的取代基任选取代]或由1-3个卤素基团取代的C3-5链烯基；
(11)在另一实施方案中R1是氢；
(12)R1优选是苄基、C3-5链炔基(尤其是丙炔-2-基)、C3-6环烷基-C1-6烷基(尤其是环丙基甲基)、C1-4烷基[由一个选自羟基、氨基、卤素、三氟代甲基和氰基的取代基任选取代]或由一个卤素基团取代的C3-5链烯基；
(13)R1更优选是C3-5链炔基(尤其是丙炔-2-基)或C1-4烷基[由三氟代甲基或氰基任选取代]或由一个溴代基团取代的C3-5链烯基；
(14)R1最优选是丙炔-2-基、由一个三氟代甲基或一个氰基(尤其是氰基甲基或2-氰基乙基)取代的C1-4烷基或由一个溴代基团(尤其是-CH2CH＝CHBr)取代的C3-5链烯基；
(15)R1最特别优选是丙炔-2-基、氰基甲基、2-氰基乙基、-CH2CH＝CHBr或-CH2CH2CH2CF3(尤其是-CH2CH2CH2CF3)；
(16)R1是氢、甲基、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH＝CHBr、-CH2CH＝CHPh；
(17)R1是氢或-CH2CH2CH2CF3；
(18)Rx优选选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或两个独立选自卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基的取代基任选取代]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、-SH和-S-C1-3烷基；
(19)Rx更优选选自卤素(尤其是溴)、硝基和C1-3烷基(尤其是甲基)；
(20)Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或两个独立选自卤素、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基的取代基任选取代]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、-SH、-S-C1-3烷基、羧基、C1-3烷氧基羰基；
(21)Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、巯基、羧基、氨磺酰、甲酰胺基、脲基或氨基甲酰基或式(Ib)的基团：
                      A-B-C-
                       (Ib)
其中：
A是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、苯基、杂环或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6链烯基和C3-6链炔基由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、巯基、甲酰氨基、脲基、二-(C1-3烷基)氨基、三氟代甲基、C3-8环烷基、苯基、杂环或杂芳基；其中任何苯基、C3-8环烷基、杂环或杂芳基可由一个或多个以下取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、甲酰胺基、脲基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧基氨基甲酰基；
B是-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-N(C1-4烷基)C(O)-或B是直接键；
C是C1-4亚烷基或直接键；
(22)Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟代甲基、C1-3烷基[由一个或两个独立选自卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基的取代基任选取代]、C3-5链烯基[由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代]、C3-5链炔基、C1-3烷氧基、-SH、-S-C1-3烷基、羧基；
(23)Rx选自卤素、硝基、氨基、氰基或羧基或式(Ib)的基团(如上所述)，其中A是C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、苯基、杂环或杂芳基、其中所述C1-6烷基和C3-6链烯基由一个或多个选自以下的取代基任选取代：甲酰胺基、脲基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基、苯基、C3-8环烷基或杂芳基；其中任何苯基、C3-8环烷基、杂环或杂芳基可由一个或多个卤素和C1-4烷基任选取代；B是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)-或B是直接键；C是C1-4烷基或直接键；
(24)Rx选自氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基或羧基或式(Ib)的基团(如上所述)，其中A是甲基、异丙基、丙基、乙基、丁基、乙烯基、烯丙基、环己基、苯基、吗啉基、咪唑基、异唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、噻唑基、四唑基或呋喃基，其中所述甲基、异丙基、丙基、乙基、丁基、乙烯基、烯丙基由一个或多个选自以下的取代基任选取代：甲酰胺基、脲基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、苯基、环戊基或杂芳基；其中任何苯基或异唑基可由一个或多个氟或甲基任选取代；B是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)-或B是直接键；C是亚甲基或直接键；
(25)Rx选自氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基、羧基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙氧基甲基、乙烯基、烯丙氧基甲基、羟基甲基、2-羟基乙氧基甲基、4-羟基丁氧基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、脲基甲基、甲酰胺基甲基、甲基氨基甲基、异丙基氨基羰基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基氨基、4-苯基丁酰基、2-苯基乙烯基(由氟任选取代)、苄基氧基甲基、环己基氧基甲基、3-环戊基丙酰基、吗啉基、呋喃基、咪唑基甲基、异唑基氧基甲基(由甲基任选取代)、喹啉基氨基甲基、苯并噻吩基氨基甲基、吡唑基氨基甲基、异唑基氨基甲基、噻唑基硫代甲基和四唑基硫代甲基；
(26)Rx选自氯、溴、硝基、氰基和四唑基硫代甲基；
(27)Rx选自氟、氯、溴和氰基；
(28)Rx是溴；
(29)在式(Ia’)的取代基中，X优选O，Y是OH和Z是-N(C1-4烷基)2；优选n是1和m是1；
(30)在式(Ia)的取代基中，X是-O-，Y1是OH，Y2是H和Z是-N(C1-4烷基)2；n是1和m是1；
(31)式(Ia’)的取代基最优选是3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基；
(32)优选有一个式(Ia’)的取代基，该取代基在环Q1中(即通过-NH-连接的环)；
(33)当Q1是苯基时，式(Ia’)的取代基必须是相对于-NH-的对-或间-位，优选在对-位；
(34)在式(Ia)的取代基中，X是-O-、-NH-、-NRy-[其中Ry是C1-4烷基]、Y1是H、C1-4烷基或羟基，Y2是H或C1-4烷基，Z是RaO-、RbRcN-、ReRfNNRg-、氮连接的杂芳基或氮连接的杂环[其中所述杂环在环上的碳原子或环上的氮原子上由C1-4烷基或C1-4链烷酰基任选取代]，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf和Rg独立选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基，并且其中所述C1-4烷基由一个或多个苯基任选取代，n是1和m是1；
(35)在式(Ia)的取代基中，X是-O-、-NH-、-NMe-，Y1是H、甲基或羟基，Y2是H或甲基，Z是RaO-、RbRcN-、ReRfNNRg、咪唑-1-基、吗啉基、吡咯烷-1-基或哌嗪-1-基[其中哌嗪-1-基在环上的碳或环上的氮上由甲基或乙酰基任选取代]，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf和Rg独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔-丁基、烯丙基、环戊基、苄基，n是1和m是1；
(36)式(Ia)的取代基是3-氨基-2-羟基丙氧基、3-甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基、3-异丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-叔-丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基-2-羟基丙氧基、3-(N-异丙基-N-苄基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-吗啉基丙氧基、3-吗啉基-2-羟基丙氧基、3-环戊基氨基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、3-(N’N’-二甲基肼基)-2-羟基丙氧基、3-N’N’-二甲基氨基丙基氨基、3-N’N’-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基、3-N’N’-二甲基氨基-2-羟基-N-甲基丙基氨基、3-N’-异丙基氨基丙基氨基或3-咪唑-1-基丙基氨基；
(37)式(Ia)的取代基是3-氨基-2-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基、3-异丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-叔-丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-环戊基氨基-2-羟基丙氧基、3-N’N’-二甲基氨基丙基氨基、3-N’-异丙基氨基丙基氨基或3-咪唑-1-基丙基氨基；
(38)式(Ia)的取代基是3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基或3-咪唑-1-基丙基氨基；
(39)式(Ia)的取代基是3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基或3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基；
(40)对于Q2优选的其它取代基包括卤素、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基(尤其是三氟代甲基)、吗啉基和C1-4烷基(尤其是甲基)；
(41)对于Q2更优选的其它取代基包括卤素、吗啉基和C1-4烷基(尤其是甲基)；
(42)对于Q2的其它取代基包括卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、吗啉基、C1-4烷氧基、2-吗啉基-乙氧基、2-咪唑-1-基-乙氧基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯基和苯氧基；
(43)对于Q2的其它取代基包括氟、氯、溴、羟基、氰基、甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟代甲基、丁氧基甲基、吗啉基、甲氧基、丁氧基、2-吗啉基乙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、甲硫基、氨基甲酰基、氨基、乙酰基氨基、氨磺酰、苄基、苄氧基、苯基和苯氧基；
(44)对于Q2的另一个取代基是甲基；
(45)Q2为未取代或由甲基取代；
(46)对于Q2的其它取代基包括氟、氯、溴、氰基、甲基、羟基甲基、甲氧基；
(47)对于Q2的其它取代基包括氟、溴、甲基、羟基甲基、甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基和苯基；
(48)对于Q2的另一个取代基是氯；
(49)Q2为未取代或由氯取代；
(50)优选不带有式(Ia’)的取代基的环Q1或Q2由一个或两个其它的取代基取代，优选卤素、吗啉基和/或C1-4烷基(尤其是甲基)；
(51)最优选带有式(Ia’)取代基的环Q1和Q2由一个或两个其它的取代基取代，优选选自卤素、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基(尤其是三氟代甲基)、吗啉基和C1-4烷基(尤其是甲基)；
(52)对于Q1的另一个取代基是卤素；
(53)对于Q1的另一个取代基是氟；
(54)Q1是未取代的，除式(Ia)或(Ia’)的取代基外。
本发明优选的化合物是式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：
Q1和Q2均是苯基；
Rx是溴、硝基或甲基(尤其是溴或硝基)；
R1是由一个氰基(尤其是氰基甲基)取代的C1-4烷基；
或者，R1是-CH2CH＝CHBr或-CH2CH2CH2CF3(尤其是-CH2CH2CH2CF3)；
Q1带有一个式(Ia’)的取代基(尤其是3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)，优选在对-位；和
Q2带有一个或两个独立选自卤素、吗啉基和C1-4烷基(尤其是甲基)的取代基。
本发明的另一方面，本发明优选的化合物是式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：
Q1和Q2均是苯基或均是吡啶基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、吡唑基或噻唑基或Q1是吡啶基和Q2是苯基；
R1是氢、甲基、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH＝CHBr或-CH2CH＝CHPh；
Rx是氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基、羧基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙氧基甲基、乙烯基、烯丙氧基甲基、羟基甲基、2-羟基乙氧基甲基、4-羟基丁氧基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、脲基甲基、甲酰胺基甲基、甲基氨基甲基、异丙基氨基羰基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基氨基、4-苯基丁酰、2-苯基乙烯基(由氟任选取代)、苄氧基甲基、环己基氧基甲基、3-环戊基丙酰、吗啉基、呋喃基、咪唑基甲基、异唑基氧基甲基(由甲基任选取代)、喹啉基氨基甲基、苯并噻吩基氨基甲基、吡唑基氨基甲基、异唑基氨基甲基、噻唑基硫代甲基或四唑基硫代甲基；
Q1由氟任选取代并由式(Ia)的基团取代，该基团是3-氨基-2-羟基丙氧基、3-甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基、3-异丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-叔-丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基-2-羟基丙氧基、3-(N-异丙基-N-苄基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-吗啉基丙氧基、3-吗啉基-2-羟基丙氧基、3-环戊基氨基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、3-(N’，N’-二甲基肼基)-2-羟基丙氧基、3-N’，N’-二甲基氨基丙基氨基、3-N’，N’-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基、3-N’，N’-二甲基氨基-2-羟基-N-甲基丙基氨基、3-N’-异丙基氨基丙基氨基或3-咪唑-1-基丙基氨基；和
Q2由一个或两个以下基团任选取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、吗啉基、C1-4烷氧基、2-吗啉基-乙氧基、2-咪唑-1-基-乙氧基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯基和苯氧基。
在本发明的另一个方面，本发明优选的化合物是式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：
Q1和Q2均是苯基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基或噻唑基；
R1是氢；
Rx选自氯、溴、硝基、氰基和四唑基硫代甲基；
Q1由式(Ia)的基团取代，该基团是3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基或3-咪唑-1-基丙基氨基；和
Q2由一个或两个氟、溴、甲基、羟基甲基、甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基和苯基任选取代。
在本发明的另一个方面，本发明优选的化合物是式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：
Q1和Q2均是苯基或Q1是苯基和Q2是茚满基、吡啶基或吲唑基；
R1是氢或-CH2CH2CH2CF3；
Rx选自氟、氯、溴和氰基；
Q1由式(Ia)的基团取代，该基团是3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基或3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基；和
Q2由一个或两个氟、溴、甲基、羟基甲基、甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基和苯基任选取代。
本发明特别优选的化合物是以下式(I)的嘧啶衍生物：
2-{4-[3-(N，N-二甲基)氨基-2-羟基-丙氧基]苯胺基}-4-(4-溴代苯胺基)-5-溴代-嘧啶；
2-{4-[3-(N，N-二甲基)氨基-2-羟基-丙氧基]苯胺基}-4-(2-氟代-5-甲基苯胺基)-5-溴代-嘧啶；
或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明的一个方面，本发明优选的化合物是实施例3、118、151、188、218、234的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明另一方面，本发明优选的化合物是实施例47或111的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
在本发明又一方面，本发明优选的化合物包括任何一种实施例中的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明优选的方面是与所述化合物或其药学上可接受的盐有关的方面。
式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，可以通过任何适用于制备化学上有关的化合物的已知方法制备。当用于制备式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯时，提供这类方法作为本发明的另一特征并通过以下代表性实施例说明，其中，除另外说明外，R1、Q1、Q2、Rx、X、Y1、Y2、Z、m和n具有任何上文对式(I)的嘧啶衍生物定义的意义且除非另一个取代基在环Q1或Q2上引出外，该环可以带有任何上文中所述的取代基(任选根据需要保护)。在一个取代基在环Q1上引出的情况下，其包括(除另外说明外)除环Q1上的取代基外或代替环Q1上的取代基的可能的环Q2上的取代基。在此X定义为-NH-的情况下，可以理解，这也包括将X当作-NRy的可能性。可通过标准有机化学方法得到必需的原料(参见例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，JerryMarch，也用于对反应条件和试剂的一般指导)。这些原料的制备在附带的非限定性方法和实施例中加以说明。或者，所需的原料可通过与那些有机化学家具有的普通技术中所说明的类似方法获得。
因此，作为本发明的另一特征提供以下方法，该方法包括：
a)使式(II)的嘧啶：
其中L是如下所定义的可置换基团，与式(III)的化合物反应：
b)使式(IV)的嘧啶：
其中L是如下所定义的可置换基团，与式(V)的化合物反应：
c)对于式(I)的化合物，其中n是1、2或3，m＝1，Y2是H和Y1是OH、NH2或SH，通过
式(VI)的3-元杂烷基环：
Figure C9981627800404
其中A是O、S或NH；与式(VII)的亲核试剂反应：
                Z-D
                (VII)
其中D是H或合适的抗衡离子；
d)对于式(I)的化合物，其中X是氧：
通过式(VIII)的醇：
Figure C9981627800411
与式(IX)的醇反应：
Figure C9981627800412
e)对于式(I)的化合物，其中X是-CH2-、-O-、-NH-或-S-，Y1是OH，
Y2是H和m是2或3；使式(X)的化合物：
Figure C9981627800413
其中LgO是如下所定义的离去基团，与式(VII)的亲核试剂反应；
f)对于式(I)的化合物，其中X是-CH2、-O-、-NH-或-S-，Y1和Y2是H；n是1、2或3和m是1、2或3；使式(XI)的化合物：
Figure C9981627800414
其中LgO是如下所定义的离去基团；与式(VII)的亲核试剂反应；
g)对于式(I)的化合物，其中X是-O-、-NH-或-S-；Y1和Y2是H；n是1、2或3和m是1、2或3；使式(XII)的化合物：
Figure C9981627800421
与式(XIII)的化合物反应
Figure C9981627800422
其中L是如下所定义的可置换基团；
h)对于式(I)的化合物，其中Z是HS-，通过转化相应化合物中的硫代乙酸酯基团；
其后如果需要：
i)将式(I)的一种化合物转化为式(I)的另一种化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
L是可置换的基团，对于L合适的涵义是例如卤素或磺酰氧基例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。对于L可替换的合适的基团包括卤素、甲磺酰基、甲硫基和甲基亚硫酰基。
D是氢或抗衡离子。当D是抗衡离子时，对于D合适的涵义包括钠和钾。
LgO是离去基团。对于LgO合适的涵义包括甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
对于以上反应特定的反应条件如下：
方法a)
式(II)的嘧啶和式(III)的苯胺可以一起反应：
i)任选在合适的酸例如无机酸如盐酸或硫酸，或有机酸如乙酸或甲酸存在下。该反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷(DCM)、乙腈、丁醇、四氢噻吩砜、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中，在例如0℃-150℃温度、方便在回流温度或接近回流温度的范围内进行；或
ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯存在下，在合适的溶剂例如芳族溶剂例如甲苯、苯或二甲苯中，采用合适的碱例如无机碱例如碳酸铯或有机碱例如叔-丁醇钾，在合适的配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和在25-80℃的温度范围内进行。
可根据以下方案制备式(II)的嘧啶：
其中Ra是任选取代的烷基或芳基和L是如上所定义的可置换基团。Ra优选是甲基、乙基或对-甲苯基。
式(III)的苯胺购买得到或通过本领域已知方法制备。
方法b)
式(IV)的嘧啶和式(V)的苯胺可以一起反应，i)在合适的溶剂例如酮如丙酮或醇如乙醇或丁醇或芳烃如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任选在合适的酸例如以上所定义的酸(或合适的路易斯酸)存在下，在0℃至回流的温度范围内，优选回流下；或ii)在如上所述标准Buchwald条件下进行。
根据以下方案制备式(IV)的嘧啶：
Figure C9981627800441
其中L是如上所定义的可置换基团和R1不是氢。
式(V)的苯胺可购买得到或通过本领域已知的方法制备。
式(IVA)的嘧啶可购买得到或通过例如其中L是-OH的式(IVA)的化合物(即尿嘧啶)与POCl3反应，得到其中L是-Cl的式(IVA)的化合物来制备。
方法c)
式(VI)的三元杂烷基环和式(VII)的亲核试剂，在20℃至100℃温度范围内，优选20℃至50℃，任选在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中一起反应。
式(VI)的化合物可根据以下方案制备：
方案I)：
对于式(VI)的化合物，其中A是O和X不是碳：
Figure C9981627800451
通过与Br-(CH2)n-CHO或等当量的酯，在DMF中并在碱的存在下反应，随后与硫内鎓盐例如(Me2SOCH2)，在惰性溶剂例如THF(参见方案V)中反应，也可完成将(VIB)转化为(VI)。
方案II)：
对于式(VI)的化合物，其中A是NH和X不是碳：
Figure C9981627800452
(对于PhINTs参见例如Tet.Let.，1997，38(39)，6897-6900；用类似于以下方案IV中的条件，也可将式(VIC)的化合物氧化成环氧化物)；
方案III)：
对于式(VI)的化合物，其中A是S和X不是碳：
Figure C9981627800461
(例如参见Synlett，1994，267-268)；
方案IV)：
对于式(VI)的化合物，其中X是碳
Figure C9981627800462
其中R3与它所连接的-COO-基团一起形成酯部分，例如甲酯或乙酯。
方案V)：
对于式(VI)的化合物，其中X是CH2、O、NH或S；Y是OH；n是1、2或3和m是1：
Figure C9981627800471
(XB)与(IV)反应(参见方案I)得到(VI)。
也可用式(VIH)的等当量的酯。也参见Russ.Chem.Rev.47，975-990，1978。
式(VIH)、(VII)、(VIA)和(VID-1)的化合物可购买得到或通过本领域已知方法制备。
方法d)
式(VIII)的醇(例如酚)与式(IX)的醇可以在标准Mitsunobu条件下一起反应。例如在偶氮二羧酸二乙基酯和三苯膦存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，在0℃至80℃、优选在20至60℃温度范围内进行。另外，式(VIII)的醇(酚)可以用合适的式(IX)的化合物烷基化，其中末端的羟基已被合适的离去基团置换。
根据以上I)中用于合成中间体(VIB)(其中X是氧)的方法制备式(VIII)的醇。
式(IX)的醇可购买得到或通过本领域已知方法制备。
在类似步骤d)的方法中，其中X是-S-的化合物可通过其中羟基是-SH的式(VIII)的化合物与其中羟基是离去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(IX)的化合物反应制备。
方法e)
式(X)的化合物，其中X是-CH2-、-O-、-NH-或-S-；Y1是OH，Y2是H和m是2或3，与式(VII)的亲核试剂在20℃至100℃、优选20℃至50℃的温度范围内，任选在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中和任选在合适的碱例如碳酸钾存在下一起反应。
根据以下方案(m是2或3)制备式(X)的化合物：
Figure C9981627800481
在最后的步骤中，可将步骤1)和2)的顺序颠倒。对于步骤2)而言，合适的碱是三乙胺。
式(XA)和(VII)的化合物可购买得到或通过本领域已知的方法制备。例如，式(XA)的化合物，其中X是-NH-、-O-或-S-可通过式(VIA)化合物与合适的卤代醛或等当量的酯在用于该反应的标准条件下反应制备。
步骤f)
式(XI)的化合物与式(VII)的亲核试剂，如以上步骤e)所述一起反应。
式(XI)的化合物以在制备以上式(X)化合物方法的最后一步中步骤2)的类似的方法制备。所必需伯醇原料可购买得到或通过本领域已知方法制备。
方法g)
式(XII)与(XIII)的化合物在惰性溶剂例如DMF中，在碱例如碳酸钾存在下反应。
式(XII)的化合物与在本文所述式(VIB)的化合物具有同样通式并通过如对那些化合物(参见方案I)所述制备。式(XIII)的化合物可购买得到或通过本领域已知的方法制备。
方法h)
对于式(I)的化合物，其中Z是SH，周如在此文中对式(IJ)化合物转化为(IK)化合物所述的方法，进行在相应化合物中硫代乙酸酯基团的转化。
含的硫代乙酸酯基团的合适的原料从相应的含有离去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(用标准条件从相应羟基化合物制备)的化合物中，用硫羟乙酸如本文中对于式(IG)化合物转化为(IJ)化合物所述的方法制备。
式(I)的化合物转化为另一种式(I)化合物的实例是：
i)将作为氢的R1转化为其它R1例如：
其中L是如上定义的可置换基团和在上图中R1不等于氢；
ii)将作为取代侧链的R1转化为另一种取代的侧链，例如：
其中Ms是甲磺酰基和Nu是导入取代基的亲核试剂，该取代基是如式(I)中定义的对R1的任选取代基，例如Nu是-NH2-、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或-CN(NB羟基部分不必一定在如上所述的末端碳上)；
iii)将式(Ia)的一个侧链转化为式(Ia)的另一个侧链，例如：
I)对于式(I)的化合物，其中Y2是H和Y1是NH2(以下叙述用氨)、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NHC3-8环烷基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉基或硫代吗啉基；
Figure C9981627800502
或：
II)对于式(I)的化合物，其中Y2是H和Y1是S：
III)对于式(I)的化合物，其中Y2是H和Y1是H：
Figure C9981627800512
这些反应也适合用于将式(Ia’)的一个侧链转化为式(Ia’)的另一个侧链是合适的。
iv)用标准技术将Rx的一个涵义转化为Rx的另一个涵义，例如将作为羟基的Rx转化为C1-3烷氧基。
本领域的技术人员可以理解，在方法c)、d)、e)、f)、g)和h)以及以上iii)中所述侧链(Ia)或(Ia’)的处理和在以上i)和ii)中侧链R1的处理，也可在中间体上进行例如制备式(II)、(IIA)、(IIB)或(V)的中间体。
例如：
Figure C9981627800521
本发明优选的方法是方法b)。
在本发明化合物中，一些不同的环取代基可通过标准芳族取代反应导入，或在以上所提到的方法之前或紧跟其后通过常规官能基团改性形成，这些方法包括在本发明范围内是可以理解的。这些反应和改性包括，例如通过芳族取代反应的取代基的导入、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。对于这些方法的试剂和反应条件是化学领域中众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括使用浓硝酸的硝基的导入；使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下酰基的导入；用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下烷基的导入；和卤素基团的导入。改性的特定实例包括通过例如用镍催化剂的催化氢化反应或在盐酸存在下同时加热用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
可以理解，在本文所提到的一些反应中，保护化合物中任何敏感的基团是必需/所要求的。必需或所要求保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。根据标准操作规程可使用常规的保护基团(为了说明参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反应体包括基团例如氨基、羧基或羟基，在本文所提到的一些反应中就需要保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基合适的保护基是例如酰基例如链烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。对于以上保护基团脱保护的条件根据所选择的保护基团而定。因此，例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用与合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或钠水解除去。另外，酰基例如叔-丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基例如苄基氧基羰基可以例如通过经催化剂如披钯碳氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理除去。对于伯氨基合适的替换保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理除去。
对于羟基合适的保护基团是例如酰基例如链烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基或芳基甲基例如苄基。对于以上保护基团脱保护的条件将必需根据所选择的保护基而改变。因此，例如酰基如链烷酰基或芳酰基可以例如通过合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或钠水解除去。或者，芳基甲基例如苄基可通过经催化剂例如披钯碳氢化除去。
对于羧基合适的保护基团是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以通过用碱例如氢氧化钠水解除去，或例如叔-丁基其可以通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去，或例如苄基其可以例如通过催化剂例如披钯碳氢化除去。
所述保护基团可以在合成的任何方便的阶段，用化学领域众所周知的常规技术除去。
本文中所定义的许多中间体是新的，例如式II和IV的中间体，提供它们作为本发明的另一特征。
测定
如上文所述，本发明中定义的嘧啶衍生物具有抗细胞增殖活性例如抗癌活性，确信所述活性是由于该化合物的CDK和/或FAK抑制活性导致的。这些特性可以例如用以下所示方法评估：
CDK4抑制作用测定
使用以下简称：
HEPES是N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)
DTT是二硫苏糖醇
PMSF是苯基甲基磺酰氟
在96孔板中，采用用于测定[γ-33-P]-腺苷三磷酸结合进入试验底物(GST-成视网膜细胞瘤)的闪烁亲近测定法(SPA-由Amersham获得)，在体外激酶测试中检验所述化合物。在每一孔中放置所试验的化合物(稀释到DMSO中并用水矫正浓度)并在对照组孔中放置作为抑制对照组的p16或放置作为阳性对照组的DMSO。
将稀释进25μl温育缓冲液中大约0.5μl的CDK4/Cyclin D1部分纯的酶(其数量根据酶的活性而定)加入到每个孔中，然后与20μl的GST-Rb/ATP/ATP33混合(含有0.5μg GST-Rb和0.2μM ATP和0.14μCi[γ-33-P]-腺苷三磷酸)，将得到的混合物轻轻振荡，然后在室温下温育60分钟。
然后向每一孔中加入150μl含有(0.8mg/孔蛋白A-PVT SPA珠粒(Amersham))的终止溶液、20pM/孔抗-谷胱甘肽转移酶、兔IgG(从Molecular Probes获得)、61mM EDTA和含有0.05％叠氮化钠的50mM HEPES pH 7.5。
用Topseal-S平板密封物将平板密封，放置2小时，然后以2500rpm、1124xg.旋转5分钟。将该平板在Topcount上每孔读30秒。
用于稀释酶和底物混合物的温育缓冲液含有50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、1mM DTT、100μM钒酸钠、100μM NaF、10mM甘油磷酸钠、BSA(最终为1mg/ml)。
作为对照组，可以使用另一种已知的CDK4抑制剂以代替p16。
测试底物
在所述测定中，只使用与GST标记物融合的部分成视网膜细胞瘤(Science 1987年3月13日；235(4794)：1394-1399；Lee W.H.，BooksteinR.，Hong F.，Young L.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y.)。进行成视网膜细胞瘤氨基酸379-928(从成视网膜细胞瘤质粒ATCC pLRbRNL中获得)的PCR，并将该序列克隆进入pGEX 2T融合载体中(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；其含有用于诱导型表达的tac启动子，用于任何大肠杆菌宿主中使用的内lac Iq基因和用于扩增氨基酸792-928的凝血酶裂解的编码区(由Pharmacia Biotech得到)。将该序列再克隆进入pGEX 2T中。
用标准诱导型表达技术将如此得到的成视网膜细胞瘤792-928序列表达到大肠杆菌(BL 21(DE3)pLysS细胞)中，并如下纯化。
将大肠杆菌糊状物再悬浮在10ml/g的NETN缓冲液(50mM TrispH 7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μl/ml抑胃酶肽)中并每100ml匀浆超声处理2×45秒。离心后，将上清液上样到10ml谷胱甘肽琼脂糖柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)中，并用NETN缓冲液洗涤。用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1mM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽，1μg/ml抑酶肽和1μl/ml抑胃酶肽)洗涤后，将该蛋白用50mM溶于激酶缓冲液中的还原谷胱甘肽洗脱。收集含有GST-Rb(792-927)的部分并向激酶缓冲液中透析过夜。通过十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)用8-16％Tris-甘氨酸凝胶(Novex，SanDiego，USA)分析最终产物。
CDK4和细胞周期蛋白D1
如下从来自MCF-7细胞系(由ATCC号：HTB22，乳腺腺癌系得到)的RNA克隆CDK4和细胞周期蛋白D1。从MCF-7细胞制备该RNA，然后用寡脱氧胸苷酸引物逆转录。用PCR扩增每个基因的完整编码序列[CDK4氨基酸1-303；参考：Cell 1992年10月16日；71(2)：323-334；Matsushime H.，Ewen M.E.，Stron D.K.，Kato J.Y.，Hanks S.K.，Roussel M.F.，Sherr C.J.和细胞周期蛋白D1氨基酸1-296；参考：ColdSpring Harb.Symp.Quant.Biol.，1991；56：93-97；Arnold A.，Motokura T.，Bloom T.，Kronenburg，Ruderman J.，Juppner H.，Kim H.G.]。
测序后，用标准技术将PCR产物克隆到昆虫表达载体pVL1393(由Invitrogen 1995目录号：V1392-20得到)中。然后将PCR产物二重表达[用标准病毒Baculogold共感染技术]进入昆虫SF21细胞体系(从FallArmy Worm卵巢组织中衍生的秋粘虫细胞，可购买得到)。
以下实例提供在对于细胞周期蛋白D1和CDK4的每一种病毒已二重感染MOI 3的SF 21细胞(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％Pluronic中)中产生细胞周期蛋白D1/CDK4的细节。
产生细胞周期蛋白D1/CDK4的实例
使用在滚瓶培养中生长至2.33×106细胞/ml的SF21细胞，以0.2×10E6细胞/ml接种到10×500ml滚瓶中。在28℃下将该滚瓶在滚动设备上温育。
3天(72小时)后，将细胞计数，并得知两瓶的平均数是1.86×10E6细胞/ml(99％活的)。然后对每种病毒以MOI3，将培养物用二重病毒感染。
用JS303细胞周期蛋白D1病毒滴度-9×10E7pfu/ml和JS304CDK4病毒滴度-1×10E8pfu/ml感染10×500ml。
细胞周期蛋白D1
CDK4
将病毒混合在一起然后加入到培养物中，并将培养物放回到28℃的滚动设备上。
三天(72小时)后，收获感染后的5升培养物。收获的总细胞计数是1.58×10E6细胞/ml(99％活的)。将细胞在以250ml批的HeraeusOmnifuge 2.0RS中，于4℃，以2500rpm旋转30分钟。将上清液弃去。
将约4×10E8细胞/批沉淀物的20批沉淀物在LN2中骤冻并放置在-80℃的CCRF冷藏室中。然后通过将SF21细胞重新悬浮于裂解缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、10mM氯化镁、1mM DTT、10mM磷酸甘油、0.1mM PMSF、0.1mM氟化钠、0.1mM原钒酸钠、5μg/ml抑酶肽，5μg/ml亮抑酶肽和20％w/v蔗糖)中将其低渗性溶解，并加入冰冻的去离子水。离心后，将上清液上样到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)中。用溶于裂解缓冲液中的375mM NaCl共洗脱CDK4和细胞周期蛋白D1，并通过蛋白质印迹，用合适的抗-CDK4和抗-细胞周期蛋白D1抗体(由Santa CruzBiotechnology，California，US得到)来检验它们的存在。
p16对照(Nature 366：704-707；1993：Serrano M.Hannon GJ.Beach D)
从HeLa cDNA(从ATCC CCL2得到Hela细胞，人子宫颈上皮样癌；Cancer Res.12：264，1952)扩增p16(CDK4/Cyclin D1的自然抑制剂)克隆到具有5’His标记物的pTB 375NBSE中，并用标准技术转化进入BL21(DE3)pLysS细胞中(由Promega得到；参照Studier F.W.和MoffatB.A.，J.Mol.Biol.，189，113，1986)。使1升培养物生长到合适的OD，然后用IPTG诱导表达p16过夜。然后通过超声处理将该细胞在50mM磷酸钠、0.5M氯化钠、PMSF、0.5μg/ml亮抑酶肽和0.5μg/ml抑酶肽中溶解。旋转该混合物，将上清液加入到含镍螯合物珠粒中并混合11/2小时。将该珠粒在磷酸钠、NaCl pH 6.0中洗涤并在含200mM咪唑的磷酸钠、NaCl pH 7.4中将p16产物洗脱。
如下从pTB 375NBPE中构建pTB NBSE：
pTB 375
用于产生pTB 375的背景载体是pZEN0042(参见UK专利2253852)并包含来源于pAT153背景下的来自质粒RP4的tetA/tetR诱导性四环素抗性序列和来自质粒pKS492的cer稳定性序列。通过加入由T7基因10启动子、多克隆位点和T7基因10终止序列组成的表达盒产生pTB375。另外，设计以便自所述背景载体的逆转录连读的终止序列包括在表达盒的上游。
pTB375 NBPE
除去存在于pTB 375中单一EcoRI限制位点。将含有对限制酶NdeI、BamHI、PstI和EcoRI识别序列的新的多克隆位点导入破坏存在于pTB 375中起始BamHI位点的NdeI和BamHI位点之间的pTB 375中。
pTB 375 NBSE
将含有对限制酶NdeI、BamHI、SmaI和EcoRI的识别序列的新的多克隆位点导入NdeI和EcoRI位点之间的pTB 375NBPE中。含有这些限制位点的寡核苷酸在与存在于NdeI位点中的起动密码子(ATG)相同的读框中也含有位于NdeI和BamHI位点之间的6个组氨酸密码子。
根据以上所述类推，可以构建设计来评估用于CDK2和CDK6抑制的测定方法。可将CDK2(EMBL登记号X62071)与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E(参见EMBL登记号M73812)一起使用，对于此测定的其它细节包括在PCT国际公布号WO 99/21845中，其有关的生化和生物学评价部分被结合在本文中作为参考。
如果使用带有细胞周期蛋白E的CDK2，部分共纯化可如下完成：将Sf 21细胞重悬浮在裂解缓冲液(50mM Tris pH 8.2、10mMMgCl2、1mM DTT、10mM磷酸甘油、0.1mM原钒酸钠、0.1mMNaF、1mM PMSF、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml抑酶肽)中并在10mlDounce匀浆器中匀化2分钟。离心后，将上清液上样到Poros HQ/M1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)中。将CDK2和细胞周期蛋白E以0-1M NaCl梯度(在无蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中操作)开始，经20个柱体积洗脱。用抗-CDK2和抗-细胞周期蛋白E抗体(Santa Cruz Biotechnology，California，US)经蛋白质印迹检测共洗脱。
FAK3激酶抑制测定
此测定确定试验化合物抑制人粘着斑激酶(FAK)的酪氨酸激酶活性的能力。
通过总基因合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆获得编码FAK的DNA。然后将它们表达在合适的表达系统中以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，发现通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的FAK显示出内在的酪氨酸激酶活性。
修饰FAK(由Andre等(Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1993，190(1)：140-147；EMBL/GenBank登记号L05186)描述了全长人cDNA)，以致所得蛋白当被翻译时在刚好先于起始蛋氨酸的N-末端具有6-组氨酸标记物。活性FAK蛋白已经预先用类似的N-末端6-组氨酸标记物表达在杆状病毒系统中(Protein Expression AndPurification，1996，7：12-18)。将人FAK cDNA克隆到杆状病毒置换型载体pFastbac 1(Life Technologies)中，并用病毒DNA将该重组构建体共转染入昆虫细胞(例如秋粘虫21(Sf21))中以制备重组杆状病毒(对于重组DNA分子的装配方法和制备的细节以及重组杆状病毒的用途可在标准教科书例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A LaboratoryManual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O’Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman和Co，New York中得知。对于pFastbac(‘Bac to Bac’)系统的用途细节在Anderson等，1995，FOCUS(Life Technologies BulletinMagazine)，17，第53页)中提供。
为了表达生物活性的人FAK蛋白，用噬斑纯化的FAK重组病毒以感染复数3感染Sf21细胞并在48小时后收获。用冰冷的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH 7.4、138mM氯化钠、2.7mM氯化钾)洗涤所收获的细胞，然后每一百万细胞使用250μl裂解缓冲液将其重悬浮在冰冷的裂解缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、1mM二硫苏糖醇、100μM氟化钠、100μM原钒酸钠、10mM甘油磷酸、100μM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)、5μg/ml抑酶肽、5μg/ml亮抑酶肽、1％吐温；在马上要使用前加入PMSF新制备的100mM甲醇溶液)中。然后将该悬浮液在冰上温育15分钟并在4℃下，以13,000rpm离心10分钟。除去上清液(酶原液)并在液氮中速冻制备等分试样，然后贮存在-70℃下。对于典型的一批而言，用酶稀释剂((100mM HEPES pH 7.4、0.2mM二硫苏糖醇、200μM原钒酸钠、0.1％Triton X-100)以1∶250稀释酶原液并且每个测定孔使用50ml快速稀释的酶(参考以下FAK3方案)。
FAK3：体外酶测定方案
从含有酪氨酸的无规共聚物例如聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899)制备底物原液，在-20℃下以1mg/ml在PBS中的原液贮存并用PBS以1∶500稀释用于平板涂层。
在测定前一天，将100μl稀释的底物溶液分配到测定平板的所有孔中(Maxisorp 96 well immunoplates Life technologies，Cat.No.439454A)，用平板密封物将其密封并在4℃下放置过夜。
在测定当天将底物溶液弃去，并将测定平板各孔用200μ1 PBST(含有0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤一次并用200μl 50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
将试验化合物配制成10mM或30mM的DMSO中的原液，然后在玻璃(glass)蒸馏水中稀释到较最终测定浓度高10倍的浓度。将10μl稀释化合物转移到已洗涤的测定平板各孔中。“无化合物”对照孔含有10μl玻璃蒸镏水以代替所述化合物。
将含有6.25μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的40μl 25mM的氯化锰加入到所有试验孔中。向各孔中加入50μl新稀释的酶以便开始反应并将平板在23℃下温育90分钟。然后通过加入100μl含有20mM EDTA的PBS终止反应。然后将该液体弃去并用PBST将所述孔洗涤两次。
将用含有0.5％w/v牛血清蛋白(BSA)的PBST以1∶1500稀释的100μl小鼠HRP-连接的抗磷酸络氨酸抗体(Santa Cruz，Product SC7020-HRP)加入到每个孔中，在室温下温育1小时，然后弃去液体并用200μl PBST将所述孔洗涤两次。向每孔中加入100μl通过将一片50mgABTS片(Boehringer 1204521)溶于50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH 5.0+0.03％过硼酸钠(用每100ml蒸镏水一粒磷酸盐柠檬酸盐缓冲液与过硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma P4922)制备)中新制备的2，2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液。然后将平板在室温下温育20-60分钟直到用平板读数分光光度计在405nm处测量的“无化合物”对照孔的吸光度值大约为1.0。
用Origin软件绘制由吸光度读数得出的剂量-反应曲线。用抑制浓度50(IC50)，如通过Origin软件分析所定义的，将化合物按效能排序。
虽然式(I)化合物的药理特性随结构改变而变化，但在IC50浓度或在250μM至1nM剂量范围内，可证实以上测定中式(I)的化合物所具有的一般活性。
当在以上体外测定中检测时，实施例3的CDK4抑制活性测定为IC50＝0.07μM和实施例5的CDK4抑制活性测定为IC50＝0.02μM。当在以上体外测定中检测时，实施例6的FAK抑制活性测定为IC50＝0.032μM和实施例220的FAK抑制活性测定为IC50＝0.07μM。
可通过标准技术例如通过测量细胞生长抑制作用和评估细胞毒性，评估本发明的化合物的体内活性。例如其它细节在以下参考文献中得到：
a)在肿瘤细胞中，粘着斑激酶诱导编程性细胞死亡表达的衰减。XuL-h等Cell Growth & Differentiation(1996)7，第413-418页；
b)在人肿瘤细胞中，粘着斑激酶诱导粘着力损失和细胞死亡的COOH-末端区域。Xu L-h等Cell Growth & Differentiation(1998)9，第999-1005页；
c)在培养的成纤维细胞中pp125-FAK导致的编程性细胞死亡抑制作用。Hungerford J.E等The Journal of Cell Biology(1996)135，第1383-1390页；
d)在粘着斑减少细胞游动性和增生中，粘着斑激酶(FAK)信号的抑制作用。Gilmore A.P和Romer L.H.Molecular Biology of the Cell(1996)7，第1209-1224页。
细胞生长的抑制作用可通过用Sulforhodamine B(SRB)染色细胞测量，该荧光染料可使蛋白染色，因此得到在孔中蛋白(即细胞)量的估计值(参见Boyd，M.R.(1989)NCI临床前抗肿瘤药发明筛选的状况，Prin Prac Oncol 10：1-12)。因此，以下提供细胞生长抑制作用测量方法的细节：
将细胞涂覆在96孔板中100μl容量的合适的培养基中；所述培养基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco’s Modified Eagle培养基。将细胞附着过夜，然后加入以不同浓度溶于最大浓度为1％DMSO(v/v)中的抑制剂化合物。测定对照板得到给药前细胞的数值。将细胞在37℃温度下、(5％CO2)中温育三天。
三天以后，将TCA加入到平板中使最后浓度为16％(v/v)。然后将平板在4℃温育1小时，弃去上清液并在自来水中洗涤平板。干燥后，用30分钟在37℃下加入100μl SRB染料(0.4％SRB在1％乙酸中)。除去过量的SRB并用1％乙酸洗涤平板。将结合蛋白的SRB溶解到10mM Tris pH 7.5中并在室温下振荡30分钟。在540nm处读ODs，并由抑制剂浓度与吸光度的半对数曲线测定引起50％生长抑制作用的抑制剂浓度。降低所述光密度到低于实验开始涂覆细胞时得到的光密度的化合物浓度给出毒性值。
当试验进行SRB测定时，用于本发明化合物的典型IC50值在1mM至1nM范围内。
根据本发明另一方面，提供含有如上文所定义的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，与药学上可接受的稀释剂或载体一起的药用组合物。
所述组合物可以是适合用于口服给药的形式，例如片剂或胶囊，用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳剂，用于局部给药的软膏或乳膏，或用于直肠给药的栓剂。
一般来说，以上组合物可以通过常规方法用常规赋形剂制备。
通常将嘧啶以每平方米动物体表面积5-5000mg范围内的单位剂量形式给予温血动物，即大约0.1-100mg/kg，此为通常提供的治疗有效剂量。单位剂量形式例如片剂或胶囊通常含有例如1-250mg活性成分。优选日剂量在1-50mg/kg范围内。然而日剂量必需根据所治疗宿主的情况、特别是给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此可由治疗任何具体病人的医师来决定最佳剂量。
根据本发明的又一方面，提供如上所定义的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，通过疗法在人或动物治疗方法中的用途。
我们已发现本发明所定义的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖剂)，确信其特性(没有理论束缚)是由它们的(G1-S期)CDK抑制特性所致。该化合物也是FAK有效的抑制剂。因此，期待本发明的化合物用于治疗通过CDK和/或FAK酶单独或部分介导的疾病或症状，即所述化合物可用于在需要此治疗的温血动物中以产生CDK和/或FAK抑制效果。因此，本发明的化合物提供以CDK和/或FAK酶的抑制作用为特征的治疗以恶性细胞增殖和/或迁移的方法，即该化合物可用于产生通过CDKs和/或FAK抑制作用单独或部分介导的抗增殖/迁移效果。该化合物通过减少细胞死亡(编程性细胞死亡)作为FAK抑制剂也是有效的。期望这些本发明的嘧啶衍生物具有广泛的抗癌特性，如CDK和/或FAK已涉及的许多常见人类癌症例如白血病和乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌。因此期望本发明的嘧啶衍生物对这些癌症具有抗癌活性。另外期望本发明的嘧啶衍生物将具有抗各种白血病、淋巴的恶性肿瘤和实体瘤例如癌和在组织例如肝、肾、前列腺和胰腺中的肉瘤的活性。特别期望本发明的这些化合物有助于减缓原发和复发实体瘤例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤癌的生长。更特别期望本发明的这类化合物或其药学上可接受的盐或体内其可水解的酯可抑制这些原发和复发的、与CDK和/或FAK有关的实体瘤，尤其是那些主要依赖于CDK和/或FAK而生长和扩散的肿瘤，包括例如一些结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤肿瘤。
另外期望本发明的嘧啶衍生物具有对抗其它细胞增殖/迁移疾病的活性，所述其它疾病包括白血病、纤维增生和分化紊乱、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和伴有视网膜血管增生的眼疾病。
因此，根据本发明的这个方面，提供如上文中所定义的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯作为药物的用途；如上文中所定义的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，在用于在温血动物如人体中产生抗癌作用、细胞周期抑制(抗细胞增殖)效应和/或FAK抑制(抗细胞迁移和/或诱导细胞凋亡)效应的药物制备中的用途。尤其是，通过CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK4和CDK6抑制作用，在G1-S期产生细胞周期抑制作用。
根据本发明的这个方面的另一特征，提供在需要此治疗的温血动物例如人体中产生抗癌、细胞周期抑制(抗细胞增殖)效应和/或FAK抑制(抗细胞迁移和/或诱导细胞凋亡)效应的方法，该方法所括给予所述动物有效量的如以上所定义的嘧啶衍生物。特别是，通过CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK4和CDK6抑制作用，在G1-S期产生抑制作用。
如以上所述，用于治疗或预防性治疗特定的细胞增殖疾病所需的剂量大小将根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。预计单位剂量范围是例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg。
可将以上定义的CDK和/或FAK抑制活性作为单一疗法使用或可包括除本发明的化合物外的一种或多种其它物质和/或疗法。这种联合疗法可通过治疗的个别成分同时、连续或分别给药完成。在肿瘤治疗治疗学领域，通常使用不同形式的联合疗法治疗每个癌症病人。在肿瘤学中，除以上定义的细胞周期抑制疗法外，所述联合疗法的其它组成部分可以是：外科、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括三种主要治疗剂类型：
(i)通过与以上所定义的机制相同或不同的机制发挥作用的其它细胞周期抑制剂。
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、伏氯唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素类、抗雄激素物质(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗-侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这些生长因子包括例如血小板衍化的生长因子和肝细胞生长因子和这些抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)如在肿瘤治疗学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物和其组合物，例如抗代谢产物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、胞嘌呤阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱和taxoid如紫杉醇、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、topotecan)。根据本发明这一方面，提供包含如上文定义的式(I)的嘧啶衍生物和如上文定义用于癌症联合疗法的其它抗肿瘤物质的药用产物。例如当使用如上所述联合疗法时，通常也给予止吐药。
除了用作治疗药物外，式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐也可以在作为寻找新治疗剂的一部分的、评估实验动物例如猫、狗、免、猴、大鼠和小鼠体内细胞周期活性抑制剂的效应的体外和体内试验系统的开发和标准化中，作为新的药理研究工具。
在此所述的本发明的化合物的可替换的和优选的实施方案也适用于除以上之外其它的药用组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征。
现在将在以下非限制性实施例中说明本发明，其中当合适的时候，可以使用对于熟练的化学家已知的标准技术和与这些实施例中所述类似的技术，其中，除另外说明外包括：
(i)在真空中通过旋转蒸发进行蒸发，并经过滤除去残余的固体例如干燥剂后进行产物的处理；
(ii)除非另外指明，在室温下，一般在18-25℃范围内并在大气中进行操作，或除非技术人员在惰性气氛例如氩气氛中进行操作；
(iii)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或在Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行柱层析(经快速法)和中压液相层析(MPLC)，由E.Merck，Darmstadt，Germany得到；均用Varian Mega BondElut柱体(10g，代码1225-6034)进行键合洗脱层析，由Varian SamplePreparation Products，California，USA得到；
(iv)得到的产率仅作为说明，不必是所达到的最大值；
(v)式(I)终产物的结构一般通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确定；质子磁共振化学位移值在氘化的DMSO-δ6(除了另外说明外)中，在δ刻度上(从四甲基硅烷向低场的ppm)用Varian Gemini 2000分光计在300MHz场强下或Bruker AM 250分光计在250MHz场强下测定；峰裂数表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；tt，三三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，宽峰；通过在VG台上电喷雾进行质谱分析(MS)；
(vi)除了本文中其它的特殊细节外，在Waters Spherisorb ODS1 25cm柱上，以2ml/分流速，用乙腈/水/三氟乙酸(60∶40∶0.1v/v)作为洗脱剂进行分析高效液相层析(HPLC)，在254nm的波长处进行检测，以分为保留时间的单位列出数据；
(vii)一般没有对中间体进行全面鉴定，经薄层层析(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析评定其纯度；
(viii)当干燥溶液时，用硫酸镁作为干燥剂。
(ix)以下缩写用于上下文中：
DCM   二氯甲烷
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
NMP   N-甲基吡咯烷-2-酮
THF   四氢呋喃
实施例1
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-(茚满-5-基氨基)嘧啶
将4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89，156mg，0.56mmol)的甲醇(2ml)的热溶液加入到5-溴代-2-氯代-4-(茚满-5-基氨基)嘧啶(方法15，200mg，0.62mmol)的正-丁醇(20ml)溶液中。将该混合物在100℃下加热18小时并加入硅胶(1g)。经蒸发除去挥发物质并经柱层析纯化残余物，用溶于DCM中的0-10％2.0M甲醇氨溶液洗脱，得到产物为无色固体(117mg，42％)。NMR：2.03(m，2H)，2.18(s，6H)，2.32(m，2H)，2.83(m，4H)，3.80(m，3H)，4.76(d，1H)，6.70(d，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.41(m，3H)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)，9.03(s，1H)；MS(MH+)：498.4，500.4。
实施例2-41
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐和合适的5-取代的4-苯胺基-2-氯代嘧啶(方法7，9，11-45，62-64，或如在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1974，1970中所述得到)，用与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物；
Figure C9981627800691
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  2   Mc   H   2.09(s，3H)，2.18(s，6H)，2.30(m，2H)，3.78(m，3H)，4.76(d，1H)，6.76(d，2H)，7.02(t，1H)，7.29(t，2H)，7.52(d，2H)，7.69(d，2H)，7.83(s，1H)，8.17(s，1H)，8.72(s，1H)   394.2
  3   Br   H   2.19(s，6H)，2.31(m，2H)，3.82(m，3H)，4.75(d，1H)，6.74(d，2H)，7.12(t，1H)，7.34(t，2H)，7.43(d，2H)，7.61(d，2H)，8.16(s，1H)，8.44(s，1H)，9.09(s，1H)   458.3，460.3
  4   Br   2-Ph   2.18(s，6H)，2.31(m，2H)，3.80(m，3H)，4.74(d，1H)，6.63(d，2H)，7.36(m，10H)，7.68(d，1H)，7.98(s，1H)，8.20(s，1H)，8.98(s，1H)   534.5，536.5
Figure C9981627800701
  12   Me   3，4-二-Cl   2.07(s，3H)，2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.74(br s，1H)，6.80(d，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.89(s，1H)，8.05(d，1H)，8.37(s，1H)，8.84(s，1H)   461.8，463.7
  13   Cl   H   2.18(s，6H)，2.30(m，2H)，3.82(m，3H)，4.76(d，1H)，6.77(d，2H)，7.12(t，1H)，7.34(t，2H)，7.46(d，2H)，7.64(d，2H)，8.07(s，1H)，8.71(s，1H)，9.07(s，1H)   414.4，416.4
  14   Cl   2-Cl，5-Me   2.18(s，6H)，2.30(m，5H)，3.79(m，3H)，4.76(d，1H)，6.62(d，2H)，7.10(m，1H)，7.31(d，2H)，7.42(d，1H)，7.54(s，1H)，8.06(s，1H)，8.55(s，1H)，9.08(s，1H)   462.4，464.4，466.4
  15   Cl   2-吗啉基   2.19(s，6H)，2.33(m，2H)，2.82(s，4H)，3.82(m，7H)，4.77(d，1H)，6.83(d，2H)，7.09(m，2H)，7.38(m，1H)，7.49(m，2H)，8.16(s，1H)，8.48(m，1H)，8.80(s，1H)，9.21(s，1H)   499.5，501.5
  16   Cl   4-Br   2.19(s，6H)，2.33(m，2H)，384(m，3H)，4.77(d，1H)，6.78(d，2H)，7.42(m，4H)，7.63(d，2H)，8.09(s，1H)，8.82(s，1H)，9.12(s，1H)   492.4，494.4，496.4，
  17   Br   2-PhCH2-   2.15(s，6H)，2.3(m，2H)，3.7(m，1H)，3.85(m，2H)，3.9(s，2H)，4.7(d，1H)，6.6(d，2H)，7.0-7.3(m，10H)，7.4(d，1H)，8.05(s，1H)，8.25(s，1H)，9.0(s，1H)   548，550
  18   Br   2-PhO-   2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.2(s，1H)，5.9(s，1H)，6.8(d，2H)，6.95(m，3H)，7.1(t，1H)，7.2(m，2H)，7.3(t，2H)，7.45(d，2H)，8.05(s，1H)，8.1(m，1H)，9.2(s，1H)   550，552
  19   Br   2-PhCH2O-   2.2(s，6H)，2.4(m，2H)，3.8(m 1H)，3.9(m，2H)，4.8(s，1H)，5.2(s，2H)，6.8(d，2H)，6.95(t，1H)，7.1(t，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.55(m，4H)，8.1(s，1H)，8.2(m，2H)，9.2(s，1H)   564，566
  20   NO2   H   2.1(s，6H)，2.3(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，4.8(d，1H)，6.7(m，2H)，7.15(t，1H)，7.4(m，4H)，7.6(d，2H)，9.1(s，1H)   425
  21   F   H   2.19(s，6H)，2.34(m，2H)，3.82(m，3H)，4.76(d，1H)，6.79(d，2H)，7.03(t，1H)，7.30(t，2H)，7.50(d，2H)，7.77(d，2H)，8.03(d，1H)，8.94(s，1H)，9.22(s，1H)   398.4
  22   F   2-Cl，5-Me   2.17(s，6H)，2.30(m，5H)，3.78(m，3H)，4.76(d，1H)，6.62(d，2H)，7.09(m，1H)，7.39(m，4H)，8.02(d，1H)，8.89(m，2H)   446.4，448.4
  23   F   2-吗啉基   2.18(s，6H)，2.34(m，2H)，2.83(m，4H)，3.71(m，4H)，3.82(m，3H)，4.76(d，1H)，6.80(d，2H)，7.09(m，2H)，7.26(m，1H)，7.51(d，2H)，8.07(d，1H)，8.33(m，1H)，8.50(d，1H)，9.03(s，1H)   483.5
  24   F   4-Br   2.18(s，6H)，2.32(m，2H)，3.78(m，3H)，4.77(d，1H)，6.81(d，2H)，7.44(m，4H)，7.76(m，2H)，8.07(d，1H)，8.98(s，1H)，9.38(s，1H)   476.4478.4
  25   吗啉基   H   2.8(m，10H)，3.2(m，2H)，3.8(m，4H)，39(s，2H)，4.2(s，1H)，5.9(s，1H)，6.8(d，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，2H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.0(s，1H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H)   465.5
  26   Br   4-PhCH2O-   2.35(s，6H)，2.6(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，5.1(s，2H)，6.6(d，2H)，7.0(d，2H)，7.3-7.5(m，9H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.05(s，1H)   564，566
  27   Br   3-PhO-   2.15(s，6H)，2.3(m，2H)，3.7-3.9(m，3H)，4.7(s，1H)，6.7(m，3H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.6(m，7H)，8.2(s，1H)，8.5(s，1H)，9.1(s，1H)   550，552
  28   Br   4-PhO-   2.5(s，6H)，2.8(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(m，2H)，6.7(d，2H)，7.0(m，4H)，7.1(t，1H)，7.4(m，4H)，7.6(d，2H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，9.1(s，1H)   550，552
  29   Br   3-PhCH2O-   2.1(s，6H)，2.3(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，2H)，4.65(s，1H)，5.0(s，2H)，6.75(m，3H)，7.2-7.5(m，10H)，8.15(s，1H)，8.3(s，1H)，9.1(s，1H)   564，566
  301   Br   4-PhCH2-   2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.85(m 2H)，3.95(s，2H)，4.2(s，1H)，5.9(d，1H)，6.7(d，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.5(t，4H)，8.1(s，1H)，8.35(s，1H)，9.1(s，1H)   548，550
  31   Cl   3.4-di-Cl   2.19(s，6H)，2.34(m，2H)，3.84(m，3H)，4.76(br，1H)，6.80(d，2H)，7.41(d，2H)，7.50(d，1H)，7.69(m，1H)，8.00(m，1H)，8.14(s，1H)，8.9(s，1H)，9.19(s，1H)   482.4，484.4，486.4
  32   Cl   2-F，5-Me   2.18(s，6H)，2.28(m，5H)，3.79(m，3H)，4.76(d，1H)，6.62(d，2H)，7.14(m，2H)，7.32(m，3H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，9.07(s，1H)   446.4，448.4
  33   Cl   3，4-(CH2)3 **   2.03(m，2H)，2.18(s，6H)，2.31(m，2H)，2.82(m，4H)，382(m，3H)，4.76(d，1H)，6.74(d，2H)，7.16(d，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，2H)，7.49(br，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，9.03(s，1H)   454.5，456.5
  34   Cl   2-CN   2.18(s，6H)，2.30(m，2H)，3.78(m，3H)，4.76(d，1H)，6.62(d，2H)，7.27(d，2H)，7.43(m，1H)，7.62(m，1H)，7.74(m，1H)，7.88(m，1H)，8.12(s，1H)，9.13(s，1H)，9.19(br，1H)   439.4，441.4
  35   PhCH2-   H   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，3.92(s，2H).4.73(br s，1H)，6.74(d，2H)，7.01(t，1H)，7.1-7.35(m，7H)，7.50(d，2H)，7.62(d，2H)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.81(s，1H)   470.5
  36   EtO-   H   1.4(t，3H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，1H)，2.4(dd，1H)，3.75-3.9(m，3H)，4.05(q，2H)，6.8(d，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，2H)，7.55(d，2H)，7.8(s，1H)，7.85(d，2H)，8.4(s，1H)，8.65(s，1H)   424.5
  37   Br   4-HOCH2-   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.49(d，2H)，4.74(d，1H)，5.13(t，1H)，6.74(d，2H)，7.27(d，2H)，7.44(d，2H)，7.54(d，2H)，8.13(s，1H)，8.43(s，1H)，9.07(s，1H)   488.1，490.1
  382   Br   4-nBuOCH2-   0.89(t，3H)，1.36(tq，2H)，1.54(tt，2H)，2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.44(t，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.44(s，2H)，4.78(d，1H)，6.74(d，2H)，7.29(d，2H)，7.45(d，2H)，7.59(d，2H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，9.13(s，1H)   544.6，546.6
  39   CH2＝CH-   H   2.2(s，6H)，2.3(dd，1H)，2.4(dd，1H)，3.75-3.95(m，3H)，4.75(br d，1H)，5.15(d，1H)，5.6(d，1H)，6.75(d，2H).6.95(dd，1H).7.05(t，1H)，7.3(t，2H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)，8.25(s，1H)，8.6(s，1H)，9.0(s，1H)   406.5
  40   McO   H   2.2(s，6H)，2.3(dd，1H)，2.4(dd，1H)，3.8-4.0(m，6H)，6.8(d，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，2H)，7.6(d，2H)，7.8(s，1H)，7.85(d，2H)，8.6(s，1H)，8.65(s，1H)   410.4
  413   CN   H   2.17(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.76(d，1H)，676(br d，2H)，7.14(t，1H)，7.34(dd，2H)，7.45(d，2H)，7.55(br d，2H)，8.44(s，1H)，9.39(br s，1H)，9.71(br s，1H)   405.4
1分离为盐酸盐。
2经低极性层析部分的蒸发，从实施例37作为副产品得到。
3由4-苯胺-5-氰基-2-(甲磺酰基)嘧啶(方法64)制备。
**以致R2和其所连接的苯环形成茚满-5-基。
实施例42-43
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐和合适的4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法46-47)，用与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物；
  Ex   R   MS(MH+)   HPLC(RT)1
  422   3-CF3   526，528   1.75
  43   4-CF3   526，528   1.74
1由Hypersil 10cm碱去活化的反相柱，用5-95％乙氰/水梯度，流速1ml/分，经10分钟得到的数据。
2将层析后得到的产物用叔-丁基甲醚洗涤。
实施例44
5-溴代-4-(3-氯代苯胺基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将5-溴代-2，4-二氯代嘧啶(228mg，1.0mmol)、3-氯苯胺(140mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)的正-丁醇(10ml)溶液在100℃下加热6小时。加入4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89，250mg，0.09mmol)的甲醇(3ml)溶液并将该溶液在100℃下加热20小时，然后浓缩至5ml容积。将溶液上样到VarianMega Bond Elut柱中并将该柱用溶于DCM中的0-4％2.0M甲醇氨溶液洗脱。浓缩合适的部分并将残余物从乙腈和醚的混合物中重结晶得到产物，分离为盐酸盐(110mg，21％)。NMR：2.8(s，6H)，3.05-3.3(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.25-4.3(m，1H)，5.9(d，1H)，6.8(d，2H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，7.75(s，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.2(s，1H)，9.8(br s，1H)；MS(MH+)：492，494，496。
实施例45-78
用合适的5-取代的2，4-二氯代嘧啶、合适的取代的苯胺和4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)，通过与实施例44中所述类似的方法制备以下化合物；
Figure C9981627800761
  Ex   R1   R2   NMR  MS(MH+)
  45   Br   4-F   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.9(m，2H)，4.25(m，1H)，5.9(d，1H)，6.8(d，2H)，7.2(t，2H)，7.4(d，2H)，7.6(m，2H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)，9.15(s，1H)，9.75(br s，1H)  476，478
  46   Br   4-MeO-   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.8(s，3H)，3.9(m，2H)，4.25(m，1H)，5.9(d，1H)，6.7(d，2H)，6.9(d，2H)，7.5(dd，4H)，8.1(s，1H)，8.4(1H)，9.05(s，1H)，9.8(br s，1H)   488，490
  47   Br   4-Cl   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.9(m，2H)，4.25(m，1H)，5.9(d，1H)，6.8(d，2H)，7.35(d，2H)，7.45(d，2H)，7.65(d，2H)，8.2(s，1H)，8.6(1H)，9.2(s，1H)，9.8(br s，1H)   492，494，496
  48   Br   3-Cl，4-F   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.9(m，2H)，4.25(m，1H)，59(d，1H)，6.8(d，2H)，7.35-7.45(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，1H)，8.2(s，1H)，8.65(1H)，9.2(s，1H)，9.7(br s，1H)   510，512，514
  49   Br   4-nBuO-   0.95(t，3H)，1.4-1.45(m，2H)，1.55-1.6(m，2H)，2.8(m，6H)，3.05-3.15(m，2H)，3.9(m，2H)，4.0(t，2H)，4.2(m，1H)，5.9(br s，1H)，6.75(d，2H)，6.9(d，2H)，7.4(t，4H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.05(s，1H)，9.8(br s，1H)   530，532
  501   Br   3，4-CH＝N-NH-**   2.8(dd，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.2-43(m，1H)，6.6(d，2H)，7.3(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.85(s，1H)，8.1(s，1H)，8.35(s，1H)，9.75(br s，1H)，9.9(br s，1H)，10.2-10.4(br s，1H)   498，500
  51   Br   2-F   2.8(s，6H)，3.05-3.15(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.2-4.25(m，1H)，5.9(d，1H)，6.65(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5-7.6(t，1H)，8.15(s，1H)，8.5(s，1H)，9.15(s，1H)，9.8(br s，1H)   476，478
  52   Br   2-MeO-   27(s，6H)，2.9-3.2(m，2H)，3.8(s，3H)，3.95(d，2H)，4.2(m，1H)，6.8(d，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.4(d，2H)，7.4-7.9(br s.1H)，8.0(s，1H)，815(br s，1H)，8.2(s，1H)9.2(s，1H)   488，490
  53   Br   3-MeO-   2.8(s，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8-4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，5.9(d，1H)，6.7(m，1H)，6.8(d，2H)，7.2(m，3H)，7.5(d，2H)，8.15(s，1H)，8.4(s，1H)，9.2(s，1H)，9.8-10.0(br s，1H)   488，490
  54   Br   2-Cl   2.8(s，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.3(m，1H)，5.95(d，1H)，6.7(d，2H)，7.2-7.5(m，3H)，7.6-7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H).8.5(s，1H)9.25(s，1H)，9.6-9.8(br s，1H)   492，494，496
  55   Br   4-Cl，2-F   2.8(s，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.3(m，1H)，5.9(m，1H)，6.7(d，2H)，7.35(d，2H)，7.5-7.6(m，2H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)，9.2(s，1H)，9.7-9.9(br s，1H)   510，512，514
  56   Br   4-Br，2-F   2.8(s，6H)，3.05-3.2(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.2(br d，1H)，58-6.0(br s，1H)，67(d，2H)，7.3(d，2H)，74-7.5(m，2H)，7.65(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.15(s，1H)   554，556，558
  57   Br   3-F   2.8(s，6H)，3.05-3.2(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.2-4.3(m，1H)，5.9-(d，1H)，6.8(d，2H)，6.9(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.65(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)，9.15(s，1H)，9.7-9.8(br s，1H)   476，478
  58   Br   2-F，4-Me   2.8(s，6H)，3.1-3.2(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.2(br s，1H)，5.9(br s，1H)6.65(d，2H)7.0(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35-7.4(m，3H)，8.1(s，1H)，8.45(s，1H)，9.1(s，1H)   490，492
  59   Br   2，4-二-F   2.8(S，6H)3.05-3.15(d，2H)，3.8(m，2H)，4.25(br s，1H)，5.9(br d，1H)，6.65(d.2H)，7.05(t，1H)，7.25(d，2H)，7.3-7.6(m，2H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)，9.1(s，1H)，9.7-9.8(br s，1H)   494，496
  60   Br   2，5-二-F   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，5.9(d，1H)，6.75(d，2H)，7.1(m，1H)，7.4(m，3H)，7.6(m，1H)，8.2(s，1H)，8.5(s，1H)，9.2(s，1H)，9.7-9.8(br s，1H)   494，496
  61   Br   2，5-二-Me   2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(s，6H)，3.1-3.3(m，2H).3.8-3.9(m，2H)，4.2-4.3(m，1H)，5.9(d，1H)，6.6(d，2H)，7.0(d，1H)，7.2(m，2H)，7.35-7.4(d，2H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)，9.05(s，1H)，9.8(br s，1H)   486，488
  622   Br   3，4-CH＝CH-NH-##   2.2(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，2H)，4.7(d，2H)，6.4(t，1H)，6.6(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.7(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.0(s，1H)，11.05(br s，1H)   496，498
  632   Br   3，4-CH＝CH-CH＝N-^^   2.2(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.7(m，1H)，3.85(m，2H)，4.8(br s，1H)，6.65(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5(m，1H)，7.95(q，4H)，8.15(d，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(m，2H)，9.2(s，1H)   509，511
  64   Cl   3-F   2.8(s，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.9(m，2H)，4.25(br s，1H)，5.9(d，1H)，6.8(d，2H)，6.9(m，1H)，7.35(m，1H)，7.5(m，3H)，7.7(d，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)，9.25(s，1H)，9.8(br s，1H)   432，434
  65   Cl   4-F   2.8(s，6H)，3.15-3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.3(br s，1H)，5.9(d，1H)，6.8(d，2H)，7.2(t，2H)，7.5(d，2H)，7.65(m，2H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)，9.15(s，1H)，9.8(br s，1H)   432，434
  66   Cl   2，5-二-F   2.9(s，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.9(m，2H)，4.3(br s，1H)，6.0(br s，1H)，6.8(m，1H)，6.9(d，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(d，2H)，7.7(m，1H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)，8.85(s，1H)，9.9(br s，1H)   450，452
  67   Cl   4-MeO-   2.8(s，6H)，3.15-3.3(m，2H)，3.75(s，3H)，3.85(m，2H)，4，25(br s，1H)，5.9(d，1H)，6.75(d，2H)，6.9(d，2H)，7.5(m，4H)，8.05(s，1H)，8.65(s，1H)，9.1(s，1H)，9.8(br s，1H)   444，446
  68   Cl   4-nBuOCH2-   0.9(t，3H)，1.3(m，2H)，1.5(m，2H)，2.8(d，6H)，3.1-3.3(m，2H)，3.4(t，2H)，3.9(m，2H)，4.25(br s，1H)，4.4(s，2H)，5.9(br s，1H)，5.9(s，1H)，6.8(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，8.1(s，1H)，8.8(s，1H)，9.2(s，1H)，9.8(br s，1H)   500，502
  693   Br   4-H2NC(O)-   2.81(dd，6H)，3.15-3.30(m，2H)，3.91(m，2H)，4.28(m，1H)，4.75(br s，1H)，6.84(d，2H)，7.30(br s，1H)，7.40(d，2H).7.68(d，2H)，7.88(d，2H)，7.98(br s，1H)，8.31(s，1H).9.28(br s，1H)，9.7-9.95(m，2H)   501.1，503.2
  703   Br   4-OH   2.81(dd，6H)，3.15-3.30(m，2H)，3.92(m，2H)，4.27(m，1H)，6.79(d，2H)，6.81(d，2H)，7.24(d，2H)，7.34(d，2H)，8.29(s，1H)，9.50(br s，1H)，9.83(br s，1H)，10.23(s，1H)   474.3，476.3
  71   Br   4-HOCH2CH2-   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，2.72(t，2H)，3.61(t，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.62(br s，1H)，4.74(br s，1H)，6.73(d，2H)，7.18(d，2H)，7.44(d，2H)，7.48(d，2H)，8.12(s，1H)，8.40(s，1H)，9.06(s，1H)   502.3，504.3
  72   Br   3-HOCH2-   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.50(d，2H)，4.74(t，1H)，5.15(m，1H)，675(d，2H)，7.09(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.50(br s，2H)，8.15(s，1H)，8.44(s，1H)，9.08(s，1H)   488.2，490.2
  73   Br   2-HOCH2-   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.56(s，2H)，4.74(d，1H)，5.62(br s，1H)，6.74(d，2H)，7.14(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.94(d，1H)，8.17(s，1H)，8.91(br s，1H)，9.11(s，1H)   488.2，490.2
  744   Br   4-H2NSO2-   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.75(br s，1H)，6.80(d，2H)，7.28(br s，2H)，7.46(d，2H)，7.74(d，2H)，7.87(d，2H)，8.13(s，1H)，8.75(s，1H)，9.20(s，1H)   537.2，539.2
  75   Br   4-CH3C(O)NH-   2.04(s，3H)，2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.73(br s，1H)，6.73(d，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.11(s，1H)，8.43(s，1H)，9.06(s，1H)，9.91(s，1H)   515.2，517.2
  765   Br   4-NH2   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.73(br s，1H)，4.97(br s，2H)，6.57(d，2H)，6.70(d，2H)，7.11(d，2H)，7.44(d，2H)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)，8.96(s，1H)   473.3，475.3
  776   Br   4-(2-吗啉基-乙氧基)   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，2.45-2.5(m，4H)，2.70(t，2H)，3.55-3.6(m，4H)，3.75-3.9(m，3H)，4.10(t，2H)，4.74(br s，1H)，6.72(d，2H)，6.93(d，2H)，7.41(d，2H)，7.43(d，2H)，8.09(s，1H)，8.39(s，1H)，9.00(s，1H)   587.4，589.4
  787   Br   4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.25(t，2H)，4.37(t，2H)，4.91(br s，1H)，6.70(d，2H)，6.90(s，1H)，6.92(d，2H)，7.24(s，1H)，7.40(d，2H)，7.44(d，2H)，7.69(s，1H)，8.09(s，1H)，8.40(s，1H)，9.01(s，1H)   568.3，570.3
1分离为二盐酸盐。
2分离为游离碱。
3分离为二盐酸盐，该盐从反应混合物中分离出。
4通过从反应混合物中过滤除去双-磺酰胺杂质沉淀物。
5经低极性层析部分的蒸发，从实施例75作为副产品得到。
6如在Eur.Pat.Appl.EP 401358中所述，得到原料4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺。
7如在J.Med.Chem.，1985，28，1427中所述，得到原料4-[2-(1-咪唑基)乙氧基]苯胺。
**以致R2与其所连接的苯环形成1H-吲唑-5-基。
##以致R2与其所连接的苯环形成吲哚-5-基。
ΔΔ以致R2与其所连接的苯环形成喹啉-6-基。
实施例79-85
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)和合适的5-取代的4-苯胺基-2-氯代嘧啶中间体(方法66-71，73)，通过与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627800821
实施例86
4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89，12.58g，44.5mmol)溶于沸腾的甲醇(100ml)中。在100℃下，将该溶液加入到4-苯胺基-2-氯代-5-(乙氧基甲基)嘧啶(方法48，13.01g，49.4mmol)的正-丁醇(400ml)溶液中并将该混合物在100℃下加热20小时。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于乙醇(400ml)中。在回流下将该溶液加热20小时，然后经蒸发除去溶剂。将残余物溶于10％甲醇的DCM(50ml)溶液中并上样到硅胶柱中。用溶于DCM中含有0.5％氨水溶液的2-9％甲醇溶液洗脱该柱。浓缩合适的部分得到产物，为浅橙色泡沫(17.6g，91％)。NMR(CDCl3)：1.28(t，3H)，2.33(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，3.54(q，2H)，3.97(d，2H)，4.07(tt，1H)，4.48(s，2H)，6.87(d，2H)，6.89(s，1H)，7.08(t，1H)，7.31(dd，2H)，7.44(d，2H)，7.57(d，2H)，7.87(s，1H)，7.93(br s，1H)；MS(MH+)：438.5。
也制备本实施例的二-盐酸盐的样品。将游离碱(165mg，0.38mmol)溶于乙酸乙酯/乙醚(1∶3v/v，5ml)中。加入氯化氢的醚溶液(1.0M；1.2ml，1.2mmol)。经过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤，得到二盐酸盐，为吸湿性固体(150mg)。NMR：1.17(t，3H)，2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.56(q，2H)，3.94(m，2H)，4.28(m，1H)，4.38(d，1H)，4.49(s，2H)，6.88(d，2H)，7.23(t，1H)，7.32(d，2H)，7.37(dd，2H)，7.53(d，2H)，8.01(s，1H)，9.70(br s，1H)，9.97(br s，1H)，10.66(s，1H)；
实施例87
4-苯胺基-5-(羟基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶二盐酸盐(实施例86；50mg，0.11mmol)溶于水(3ml)中并将该溶液在回流下加热3小时。经蒸发除去挥发物并将残余物用乙醚研磨，得到产物为吸湿性的二盐酸盐(35mg，75％)。NMR：2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.94(m，2H)，4.28(m，1H)，4.38(d，1H)，4.51(s，2H)，6.88(d，2H)，7.22(t，1H)，7.32(d，2H)，7.37(dd，2H)，7.56(d，2H)，7.93(s，1H)，9.91(s，1H)，9.97(br s，1H)，10.55(s，1H)；MS(MH+)：410.3。
实施例88
4-苯胺基-5-[(2-羟基乙氧基)甲基]-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86，70mg，0.16mmol)溶于1，2-亚乙基二醇(2ml)中。加入氯化氢的乙醚溶液(1.0M；0.32ml，0.32mmol)并将该溶液在100℃下加热20小时。经蒸发除去挥发物并将残余物用乙醚研磨，得到产物为二盐酸盐(43mg)。NMR(CDCl3)：2.34(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，3.63(t，2H)，3.73(s，1H)，3.86(t，2H)，3.96(d，2H)，4.08(m，1H)，4.54(s，2H)，6.86(d，2H)，6.88(s，1H)，7.08(t，1H)，7.30(dd，2H)，7.43(d，2H)，7.58(d，2H)，7.88(m，2H)；MS(MH+)：454.3。
实施例89-92
用4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86)和合适的醇，用与实施例88中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627800851
  Ex   R   NMR   MS(MH+)
  89   CH3＝CHCH2-   2.80(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.92(m，2H)，4.05(d，2H)，4.28(m，1H)，4.51(s，2H)，5.18(d，1H)，5.30(dd，1H)，5.95(m，1H)，6.86(d，2H)，7.22(t，1H)，7.32(d，2H)，7.39(dd，2H)，7.52(d，2H)，8.01(s，1H)，9.60(s，1H)，9.93(br s，1H)，10.53(s，1H)   450.4
  901   PhCH2-   2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.94(m，2H)，4.28(m，1H)，4.60(s，4H)，6.87(d，2H)，7.20-7.45(m，10H)，7.56(d，2H)，8.04(s，1H)，9.69(s，1H)，9.87(br s，1H)，10.54(s，1H)   500.3
  91   环己基   1.1-1.35(m，4H)，1.4-1.75(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.45(m，1H)，3.94(m，2H)，4.28(m，1H)，4.54(s，2H)，6.89(d，2H)，7.21(t，1H)，7.36(d，2H)，7.37(dd，2H)，7.55(d，2H)，8.00(s，1H)，9.50(s，1H)，9.90(br s，1H)，10.52(s，1H)   492.5
  921   HO(CH2)4-   1.46(m，2H)，1.57(m，2H)，2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.40(t，2H)，3.50(t，2H)，3.95(m，2H)，4.28(m，1H)，4.58(s，2H)，6.88(d，2H)，7.23(t，1H)，7.35(d，2H)，7.38(dd，2H)，7.52(d，2H)，800(s，1H)，9.79(s，1H)，9.91(br s，1H)，10.54(s，1H)   482.3
1将乙醚加入到冷的反应混合物中，随后加入乙醇直至混合物是均匀的。将上清液滗去并用醚研磨油性残余物得到固体产物。
实施例93
4-苯胺基-5-[(5-甲基异唑-3-基)氧基甲基]-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86，100mg，0.23mmol)溶于NMP(2ml)中。加入3-羟基-5-甲基异唑(45mg，0.46mmol)和氯化氢的乙醚溶液(1.0M；0.46ml，0.46mmol)并将该溶液在100℃下加热20小时。经蒸发除去挥发物，将残余物溶于10％甲醇的DCM(3ml)溶液中并上样到Varian Mega Bond Elut柱中。将该柱用溶于DCM中含有0.5％氨水溶液的0-2.5％甲醇溶液洗脱。浓缩合适的部分并用乙醚研磨残余物得到产物为白色晶状固体(49mg，44％)。NMR：2.17(s，6H)，2.22(s，3H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.73(br s，1H)，4.99(s，2H)，5.78(s，1H)，6.80(d，2H)，7.02(t，1H)，7.30(dd，2H)，7.50(d，2H)，7.70(d，2H)，8.04(s，1H)，8.76(s，1H)，9.05(s，1H)；MS(MH+)：491.5。
实施例94-100
用4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86)和合适的杂环，用与实施例93中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   X   R   NMR   MS(MH+)
  94   O   异唑-3-基   2.20(s，6H)，2.25-2.5(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.79(br s，1H)，5.06(s，2H)，6.05(d，1H)，6.80(d，2H)，7.02(t，1H)，7.29(dd，2H)，7.50(d，2H).7.70(d，2H)，8.05(s，1H)，8.54(d，1H)，8.73(s，1H)，9.07(s，1H)   477.4
  951   NH   喹啉-6-基   2.81(dd，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.94(m，2H)，4.28(m，1H)，4.57(s，2H)，6.00(br s，1H)，6.86(d，2H)，7.13(s，1H)，7.28(t，1H)，7.35(d，2H)，7.42(dd，2H)，7.60(d，2H)，7.66(d，2H)，7.82(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.17(d，1H)，8.73(d，1H)，8.80(d，1H)，9.91(brs，1H)，10.12(s，1H)   536.4
  96   NH   苯并噻吩-6-基   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.27(d，2H)，4.80(br s，1H)，6.38(t，1H)，6.76(d，2H)，6.83(d，1H)，695(d，1H)，7.06(t，1H)，7.24(s，1H)，7.32(dd，2H)，7.53(d，2H)，7.67(d，2H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，8.04(s，1H)，8.38(s，1H)，8.93(s，1H)   542.3
  97   NH   吡唑-3-基   2.18(s，6H)，2.2-2.4(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.18(d，2H)，4.72(d，1H)，5.50(d，1H)，5.68(t，1H)，6.78(d，2H)，7.00(t，1H)，7.27(dd，2H)，7.54(d，2H)，7.66(d，2H)，7.94(s，1H)，11.58(d，1H)，11.72(s，1H)   475.4
  982   NH   异唑-3-基   2.81(dd，2H)，3.2-3.35(m，2H)，3.94(m，2H)，4.32(m，3H)，6.20(d，1H)，6.87(d，2H)，7.25(t，1H)，7.34(d，2H)，7.39(dd，2H)，760(d，2H)，7.95(s，1H)，8.45(s，1H)，9.85(br s，1H)，10.00(s，1H)，10.51(s，1H)   476.2
  99   S   噻唑-2-基   2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，474(d，1H)，5.32(s，2H)，6.78(d，2H)，7.05(t，1H)，7.13(d，1H)，7.31(dd，2H)，7.50(d，2H)，7.64(d，1H)，7.67(d，2H)，8.13(s，1H)，8.63(d，1H)，9.09(s，1H)   509.2
  100   S   四唑-5-基   2.76(s，6H)，3.1-3.4(m，2H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，4.28(s，2H)，5.85(br s，1H)，6.80(d，2H)，7.20(t，1H)，7.29(dd，2H)，7.58(d，2H)，7.83(d，2H)，7.97(s，1H)，8.95(s，1H)，10.36(s，1H)   494.2
1将沉淀从冷的反应混合物中滤出，分离为三盐酸盐的产物。
2将反应混合物蒸发并将残余物从甲醇/醚中两次重结晶，分离为二盐酸盐的产物。
实施例101-103
用4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86)和合适的胺盐酸盐，用与实施例93中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627800891
  Ex   R   NMR(CDCl3)   MS(MH+)
  1011   Me2N-   2.29(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，2.33(s，6H)，3.37(s，2H)，3.97(d，2H)，4.08(m，1H)，6.80(s，1H)，6.88(d，2H)，7.02(t，1H)，7.30(dd，2H)，7.46(d，2H)，7.57(d，2H)，7.78(s，1H)，9.88(s，1H)   437.4
  1022   Et，N-   1.12(t，6H)，2.33(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，2.59(q，4H)，3.51(s，2H)，3.97(d，2H)，4.07(m，1H)，6.78(s，1H)，6.88(d，2H)，7.02(t，1H)，7.30(dd，2H)，7.46(d，2H)，7.58(d，2H)，7.78(s，1H)，10.28(s，1H)   465.5
  1033   MeNH-   2.3-2.6(m，2H)，2.33(s，6H)，2.48(s，3H)，2.59(t，1H)，3.72(s，2H)，3.97(d，2H)，4.08(m，1H)，4.56(s，1H)，6.86(s，1H)，6.87(d，2H)，7.02(t，1H)，7.30(dd，2H)，7.45(d，2H)，7.58(d，2H)，7.80(s，1H)，9.92(s，1H)   423.4
1在160℃下采用溶剂DMF进行反应4小时。
2在60℃下进行反应3小时。
3在120℃下进行反应2小时。
实施例104
4-苯胺基-5-(甲酰胺基)甲基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86，70mg，0.16mmol)溶于甲酰胺(5ml)中。加入氯化氢的乙醚溶液(1.0M；0.19ml，0.19mmol)并将混合物在Toshiba Deltawave III民用微波炉(650W)功率水平2上加热90分钟。经真空蒸馏除去多余的甲酰胺并用乙醇和乙醚研磨残余物，得到产物为吸湿性二盐酸盐(20mg，24％)。NMR：2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.21(d，2H)，4.76(br d，1H)，6.79(d，2H)，7.01(t，1H)，7.29(dd，2H)，7.52(d，2H)，7.71(d，2H)，7.92(s，1H)，8.13(d，1H)，8.69(t，1H)，8.92(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(MH+)：437.4。
实施例105
4-苯胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-5-脲基甲基-嘧啶
将4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86，70mg，0.16mmol)溶于1，4-二烷(2ml)中。加入尿素(12mg，0.19mmol)和氯化氢的乙醚溶液(1.0M；0.19ml，0.19mmol)，并将该悬浮液在100℃下加热20小时。加入乙醚(20ml)并经过滤收集沉淀的固体。将该固体溶于10％甲醇的DCM(3ml)溶液中并上样到Varian Mega Bond Elut柱中。用溶于DCM中含有0.5％氨水溶液的0-2.5％甲醇溶液洗脱该柱。浓缩合适的部分并用乙醚研磨残余物，得到产物为白色结晶状固体(20mg，28％)。MMR：2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.07(d，2H)，4.74(br d，1H)，5.85(s，2H)，6.62(t，1H)，6.80(d，2H)，6.98(t，1H)，7.27(dd，2H)，7.54(d，2H)，7.77(d，2H)，7.88(s，1H)，8.88(s，1H)，9.88(s，1H)；MS(MH+)：452.4。
实施例106
4-苯胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-5-(咪唑-1-基甲基)嘧啶
用与实施例105中所述相似的方法，但从4-苯胺基-5-(乙氧基甲基)-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例86)和咪唑开始，得到产率为25％的产物。NMR：2.18(s，6H)，2.2-2.45(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.76(br s，1H)，5.20(s，2H)，6.75(d，2H)，6.89(d，1H)，7.08(t，1H)，7.20(d，1H)，7.32(dd，2H)，7.50(d，2H)，7.61(d，2H)，7.78(s，1H)，7.96(s，1H)，8.54(s，1H)，9.00(s，1H)；MS(MH+)：460.4。
实施例107
4-苯胺基-5-羧基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-乙氧基羰基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(方法1；200mg，0.44mmol)悬浮到乙醇(5ml)和浓盐酸(2ml)中并将该混合物在100℃下加热24小时。经蒸发除去挥发物并用异丙醇研磨残余物，得到产物为盐酸盐(50mg，25％)。NMR：2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.2(m，1H)，6.9(d，2H)，7.1(d，2H)，7.15(t，1H)，7.3-7.7(m，8H)，8.7(s，1H)，10.0(s，1H)，10.55(s，1H)；MS(MH+)：424。
实施例108
5-氨基-4-苯胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-5-硝基嘧啶(实施例20，400mg，0.90mmol)溶于乙醇(20ml)中。在氮气氛下，加入环己烯(5ml)随后加入10％披钯碳(100mg)。在回流下将混合物加热5小时，然后加入另一部分10％披钯碳(100mg)并继续加热18小时。经硅藻土过滤除去催化剂并蒸发浓缩滤液。经柱层析纯化得到的油状物，用0-10％2.0M甲醇氨的DCM溶液洗脱，得到产物为白色固体(300mg，80％)。NMR：2.15(s，6H)，2.3(m，2H)，3.8(m，3H)，4.3(s，2H)，4.7(s，1H)，6.8(d，2H)，7.0(t，1H)，73(t，2H)，7.5(d，2H)，7.6(s，1H)，7.8(d，2H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)；MS(MH+)：395。
实施例109
4-苯胺基-5-苯甲酰胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将5-氨基-4-苯胺基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例108，100mg，0.25mmol)和苯甲酸(30mg，0.25mmol)溶于DMF(3ml)中。加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(90mg，0.74mmol)和1-(3-N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺)盐酸盐(72mg，0.38mmol)并将该溶液搅拌过夜。加入硅胶(1g)并经蒸发除去挥发物。经柱层析纯化残余物，用0-10％2M甲醇氨的DCM溶液洗脱。浓缩合适部分得到产物为固体(25mg，20％)。NMR：2.2(s，6H)，2.4(m，2H)，3.9(m，3H)，6.8(d，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，2H)，7.55(m，5H)，7.65(d，2H)，7.95(s，1H)，8.05(d，2H)，8.6(s，1H)，9.0(s，1H)，8.6(s，1H)；MS(MH+)：499。
实施例110
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶的手性分离
将外消旋的4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[3-(N，N-二甲基)氨基-2-羟基丙氧基]苯胺基}嘧啶(实施例3；200mg)加到Chiralcel OJ柱(DaicelTechnologies Ltd；250cm×2cm)中，流动相异己烷/异丙醇/三乙胺(60∶40∶0.1，流速9ml/min)。分离拆分的对映异构体并除去溶剂。用Chiralcel OJ柱(250mm×4.6mm)测定对映异构体的纯度，流动相异己烷/异丙醇/三乙胺(70∶30∶0.1，流速1ml/min，波长254nm)。第一批洗脱的对映异构体(66mg)：保留时间23.27分钟(分析的)，35分钟(制备的)。第二批洗脱的对映异构体(67mg)：保留时间28.85分钟(分析的)，43分钟(制备的)。
实施例111-117
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)和合适的4-苯胺基-2-氯代-5-卤代嘧啶中间体(方法74-80)，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627800941
  Ex   R1   R2   R3   NMR(373K)   MS(MH+)
  111   Br   H   -(CH2)3CF3   1.81(m，2H)，2.21(m，2H)，2.29(s，6H)，2.49(m，2H)，3.95(m，5H)，6.88(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(t，1H)，7.36(t，2H)，7.48(d，2H)，8.08(s，1H)，8.81(s，1H)   568.5，570.1
  112   Cl   H   -(CH2)3CF3   1.84(m，2H)，2.21(m，8H)，2.35(m，1H)，2.41(dd，1H)，3.92(m，5H)，4.30(bs，1H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20(t，1H)，7.36(t，2H)，7.48(d，2H)，7.95(s，1H)，878(s，1H)   524.4，526.4
  113   Cl   4-Br   -(CH2)3CF3   1.81(m，2H)，2.21(m，8H)，2.34(m，1H)，2.41(dd，1H)，3.91(m，5H)，4.29(bs，1H)，6.86(d，2H)，7.11(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(d，2H)，8.00(s，1H)，8.85(s，1H)   602.4，604.4，606.4
  114   Cl   4-Br   -CH2CH＝CHBr   2.21(s，6H)，2.38(m，1H)，2.44(dd，1H)，3.90(m，3H)，4.30(bs，1H)，4.50(s，1H)，4.64(s，1H)，6.39(s，1H)，6.49(s，1H)，6.86(t，2H)，7.10(q，2H)，7.50(m，4H)，8.02(s，1H)，8.90(s，1H)   610.3，612.3，614.3
  115   Cl   2-F，5-Me   -CH2CH＝CHPh   2.20(s，6H)，2.26(s，3H)，2.32(m，1H)，2.40(dd，1H)，3.85(m，3H)，4.29(bs，1H)，4.64(d，2H)，6.37(m，1H)，6.45(d，1H)，6.82(d，2H)，7.08(d，2H)，7.19(m，2H)，7.26(d，4H)，7.50(d，2H)，7.96(s，1H)，8.85(bs，1H)   562.5，564.5
  116   Cl   H   Me   (293K)2.15(s，6H)，2.3(m，2H)，3.4(s，3H)，3.9(m，3H)，4.7(d，1H)，6.85(d，2H)，7.2(m，3H)，7.4(t，2H)，7.6(d，2H)，8.0(s，1H)，9.3(s，1H)   428，430
  117   Br   H   Me   (293K)2.2(s，6H)，2.3(m，2H)，3.4(s，3H)，3.85(m，3H)，4.8(d，1H)，6.8(d，2H)，7.2(m，3H)，7.35(t，2H)，7.6(d，2H)，8.1(s，1H)，9.4(s，1H)2   472，474
实施例118-120
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)和合适的2-氯代-5-卤代-4-(2-吡啶基氨基)嘧啶中间体(方法81-83)，以与实施例1中所述的类似方法制备以下化合物。
Figure C9981627800961
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  118   Br   H   2.1(s，6H)，2.5(m，2H)，3.7-4.0(m，3H)，4.8(s，1H)，6.9(d，2H)，7.1(t，1H)，7.5(t，1H)，8.1-8.4(m，4H)，9.3(s，1H)   459，461
  119   Cl   Me   2.2(s，6H)，2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.9(m，3H)，4.8(d，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.6(t，1H)，8.0(m，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H)   429，431
  120   Cl   H   2.2(s，6H)，2.3(m，2H)，3.9(m，3H)，4.8(d，1H)，6.8(d，2H)，7.1(m，1H)，7.5(d，2H)，7.8(m，1H)，8.2(m，2H)，8.35(d，1H)，8.45(s，1H)，9.3(s，1H)   415，417
实施例121-124
用5-溴代-2，4-二氯代嘧啶、合适的取代的2-氨基吡啶和4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)，以与实施例44中所述的类似方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  1211   H   Br   2.8(s，6H)，3.3(m，2H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，6.9(d，2H)，7.5(d，2H)，7.9(m，1H)，8.2(m，3H)，8.4(s，1H)2   538，540，542
  122   H   Cl   (CD3CO2D)2.8(s，6H)，3.3(m，2H)，3.95(m，2H)，4.3(m，1H)，6.9(d，2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，1H)，8.3(m，2H)，8.4(s，1H)   493，495，497
  123   H   Me   2.3(s，3H)，2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.25(m，1H)，5.85(s，1H)，6.9(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，8.1(m，2H)，8.2(s，1H)，8.25(s，1H)，9.3(s，1H)   473，475
  124   Me   H   2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，2.6(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，6.8(d，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.7(t，1H)，8.0(m，2H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H)   473，475
1分离为盐酸盐。
实施例125-126
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐(方法89)和合适的5-溴代-2-氯代-4-(3-吡啶基氨基)嘧啶中间体(方法85-86)，以与实施例1中所述的类似方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  125   NH3   H   2.15(s，6H)，2.3(m，2H)，3.7(m，1H)，3.9(m，2H)，4.7(s，1H)，5.6(s，2H)，6.6(m，3H)，7.4(m，3H)，7.9(d，1H)，8.1(d，2H)，9.0(s，1H)   474，476
  126   H   MeO-   2.2(s，6H)，2.3(m，2H)，3.9(m，1H)，3.85(m，5H)，4.8(s，1H)，6.7(d，2H)，6.8(d，1H)，7.4(d，2H)，7.8(m，1H)，8.1(s，1H)，8.3(s，1H)，8.6(s，1H)，9.1(s，1H)   489，491
实施例127-132
用5-溴代-2，4-二氯代嘧啶、合适的取代的3-氨基吡啶和4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐，以与实施例44中所述的类似方法制备以下化合物。
Figure C9981627800981
  Ex   R1   R2   NMR  MS(MH+)
  1271   H   Cl   2.6(s，6H)，2.9(m，2H)，3.9(m，2H)，4.15(m，1H)，6.8(d，2H)，7.45(m，3)，8.1(m，1H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)，8.85(s，1H)，9.15(s，1H)  493，495，497
  1281   Cl   H   2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.85(m，2H)，4.2(m，1H)，5.9(s，1H)，6.7(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(m，1H)，8.2(m，2H)，8.3(m，1H)，8.6(s，1H)，9.3(s，1H)  493，495，497
  129   MeO-   MeO-   2.4(s，6H)，2.6(m，2H)，37-3.8(m，8H)，4.0(m，1H)，6.4(d，1H)，6.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.9(d，1H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，9.1(s，1H)  519，521
  130   Me   Me   2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.7(s，6H)，3.0(m，2H)，3.8(m，2H)，4.2(m，1H)，5.7(s，1H)，6.6(d，2H)，7.1(d，1H)，7.3(d，2H)，7.6(d，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，9.05(s，1H)   487，489
  131   H   Me   2.3(s，6H)，2.35-2.5(5H)，3.8(m，1H)，3.9(m，2H)，6.7(d，2H)，7.2(d，1H)，7.4(d，2H)，7.9(m，1H)，8.15(s，1H)，8.6(s，2H)，9.1(s，1H)   473，475
  132   H   Br   2.2(s，6H)，2.4(m，2H)，3.8(m，1H)，3.9(m，2H)，4.8(s，1H)，6.6(d，2H)，7.4(d，2H)，7.6(d，1H)，8.1(m，1H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)，8.8(s，1H)，9.2(s，1H)   539，541
1分离为盐酸盐。
实施例133
5-溴代-4-(2-溴代-6-甲基吡啶-4-基)氨基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用与实施例44中所述相似的方法，但从4-氨基-2-溴代-6-甲基吡啶开始得到产物。NMR：2.3(s，3H)，2.8(s，6H)，3.2(m，2H)，3.8(m，3H)，5.8(m，1H)，6.9(d，2H)，7.2(s，1H)，7.5(d，2H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；MS(MH+)：551，553，555。
实施例134-135
用4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐和合适的4-取代的5-溴代-2-氯代嘧啶中间体(方法87-88)，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R   NMR   MS(MH+)
  134   4-甲基-噻唑-2-基   2.2(m，9H)，2.3(m，2H)，3.9(m，3H)，4.8(s，1H)，6.6(s，1H)，6.9(d，2H)，7.5(d，2H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)   479，481
  135   5-甲基-吡唑-3-基   2.1-2.5(m，11H)，3.9(m，3H)，4.8(s，1H)，6.35(s，1H)，6.9(m，2H)，7.5(d，2H)，8.2(m，2H)，9.1(s，1H)，12.1(s，1H)   462，464
实施例136
4-苯胺基-5-氯代-2-{4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-2，5-二氯代嘧啶(方法7，241mg，1.0mmol)溶于正-丁醇(20ml)和甲醇(4ml)中。加入4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺(如在Pharmazie 1980，35，278中所述得到；202mg，0.9mmol)和氯化氢的乙醚溶液(1.0M；2ml，2.0mmol)并将溶液在100℃下加热20小时，冷却至室温，然后浓缩至5ml容积。将该溶液上样到Varian Mega BondElut柱中，该柱用溶于DCM中的0-4％2.0M甲醇氨溶液洗脱。浓缩合适部分并将残余物从乙腈中重结晶，得到产物为白色固体(159mg，41％)。NMR：1.0(d，6H)，2.5-2.6(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，3.8-3.95(m，3H)，4.9(br s，1H)，6.8(d，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，2H)，7.45(d，2H)，7.65(d，2H)，8.1(s，1H)，8.7(s，1H)，9.1(s，1H)；MS(MH+)：428，430。
实施例137-150
用4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺(Pharmazie 1980，35，278)和合适的5-取代的4-苯胺基-2-氯代嘧啶中间体(方法12-13，15，20，43，49-56)，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801011
  Ex   R1   R2   NMR/HPLC   MS(MH+)
  137   Br   H   RT：2.87   472，474
  138   Br   2，4-二-F   1.3(m，6H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，1H)，3.9(m，2H)，4.2(m，1H)，6.7(m，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(m，2H)，8.3(s，1H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.3(s，1H)，9.9(m，1H)   508，510
  139   Br   3，4-(CH3)3-**   1.0(m，6H)，2.0(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，2.8(m，4H)，3.8(m，3H)，6.7(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，3H)，8.1(s，1H)，8.3(s，1H)，9.0(s，1H)   512，514
  140   Br   4-OMe   1.3(m，6H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，2H)，4.2(m，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.3-7.4(m，4H)，8.3(s，1H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.5(s，1H)，9.9(m，1H)   502，504
  141   Me   H   1.0(d，6H)，2.1(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，2.6-2.75(m，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.85(br s，1H)，6.95(d，2H)，7.0(t，1H)，7.3(t，2H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.8(s，1H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)   408.2
  142   Br   2-HOCH2-   0.96(d，6H)，2.4-275(m，3H)，3.75-3.9(m，3H)，4.54(s，2H)，4.87(br s，1H)，5.64(br s，1H)，6.74(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.43(d，1H)，7.93(d，1H)，8.16(s，1H)，8.91(br s，1H)，9.11(s，1H)   502.2，504.2
  143   Br   4-HOCH2-   0.97(d，6H)，1.50(br s，1H)，2.4-2.75(m，3H)，3.75-3.9(m，3H)，4.48(s，2H)，4.87(br s，1H)，5.14(br s，1H)，6.74(d，2H)，7.27(d，2H)，7.44(d，2H)，7.53(d，2H)，8.14(s，1H)，8.43(s，1H)，9.07(s，1H)   502.5，504.5
  144   Br   4-F   0.97(d，6H)，2.5-2.7(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.76-3.91(m，3H)，4.85(br s，1H)，6.74(d，2H)，7.17(dd，2H)，7.41(d，2H)，7.60(dd，2H)，8.14(s，1H)，8.53(s，1H)，9.08(s，1H)   490.1，492.1
  1451   CN   H   0.97(d，6H)，2.4-2.75(m，3H)，3.75-3.9(m，3H)，4.88(br s，1H)，6.76(br d，2H)，7.14(t，1H)，7.34(dd，2H)，7.44(d，2H)，7.55(br d，2H)，8.04(s，1H)，9.40(br s，1H)，9.71(br s，1H)   419.4
  146   Br   3，4-二-F   RT：4.07   508，510
  147   Br   3-Me   RT：3.30   486，488
  148   Cl   4-F   0.97(d，6H)，2.5-2.7(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，3.76-3.91(m，3H)，4.85(br s，1H)，6.76(d，2H)，7.28(dd，2H)，7.43(d，2H)，7.64(dd，2H)，8.07(s，1H)，8.79(s，1H)，9.09(s，1H)   446，448
  149   Br   4-Br   RT：4.68   551，553
  150   Br   3-F   RT：3.20   490，492
1从4-苯胺基-5-氰基-2-(甲磺酰基)嘧啶(方法64)制备。
**以致R2与其所连接的苯环形成茚满-5-基。
实施例151-154
用4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺(Pharmazie 1980，35，278)和合适的2-氯代-5-卤代-4-(2-吡啶基氨基)嘧啶(方法81-84)，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801031
  Ex   R1   R2   NMR  MS(MH+)
  151   Br   Me   0.9(s，3H)，0.95(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(m，1H)，2.8(m，2H)，3.8(m，3H)，4.95(s，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，2.7(t，1H)，8.1(s，2H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H)  487，489
  152   Br   H   0.9(s，3H)，0.95(s，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，2H)，3.9(m，3H)，4.9(s，1H)，6.8(d，2H)，7.1(t，1H)，7.5(d，2H)，7.8(t，1H)，8.2(s，2H)，8.3(s，1H)，8.35(d，1H)，9.4(s，1H)  473，475
  153   Cl   H   0.95(s，3H)，1.0(s，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，2H)，3.8(m，3H)，4.9(s，1H)，6.85(d，2H)，7.1(t，1H)，7.5(d，2H)，7.8(t，1H)，8.2(m，2H)，8.35(d，1H)，9.3(s，1H)  429，431
  154   Cl   Me   0.95(s，3H)，1.0(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.8(m，3H)，4.9(s，1H)，6.8(d，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(t，1H)，8.0(m，1H)，8.2(s，1H)，9.3(s，1H)  443，445
实施例155-158
用4-[3-(叔-丁基氨基)-2-羟基丙氧基]苯胺(如在Pharmazie 1980，35，278中所述得到)和合适的2-氯代-5-卤代-4-(2-吡啶基氨基)嘧啶中间体，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  155   Br   H   0.9(s，9H)，2.5(m，2H)，3.8(m，3H)，4.8(s，1H)，6.9(d，2H)，7.1(t，1H)，7.5(d，2H)，7.8(t，1H)，8.2(m，2H)，8.3(s，1H)，8.4(d，1H)，9.3(s，1H)   487，489
  156   Br   Me   1.1(s，9H)，2.4(s，3H)，2.7m，1H)，2.9(m，1H)，3.9(m，3H)，6.9(d，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(t，1H)，8.0(m，2H)，8.25(s，1H)，9.3(s，1H)   501，503
  157   Cl   H   1.0(s，9H)，2.6(m，2H)，38(m，3H)，4.8(s，1H)，6.8(d，2H)，7.1(t，1H)，7.6(d，2H)，7.8(t，1H)，8.1(m，2H)，8.3(d，1H)，9.3(s，1H)   443，445
  158   Cl   Me   1.1(s，9H)，2.4(s，3H)，2.6(m，2H)，3.9(m，3H)，4.9(s，1H)，6.8(d，2H)，7.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(t，1H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)，9.3(s，1H)   457，459
实施例159-161
用合适的取代的苯胺和合适的4-取代的5-溴代-2-氯代嘧啶中间体，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801051
  Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
  159   4-甲基-噻唑-2-基   i-Pr   0.95(s，3H)，1.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.9(m，3H)，6.6(s，1H)，6.9(d，2H)，7.5(d，2H)，8.2(s，1H)，9.0(s，1H)   493，495
  160   5-甲基-吡唑-3-基   i-Pr   0.95(s，3H)，1.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.8(m，3H)，4.9(s，1H)，6.35(s，1H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)，8.2(m，2H)，9.1(s，1H)，12.1(s，1H)   476，478
  161   5-甲基-吡唑-3-基   t-Bu   1.0(s，9H)，2.2(s，3H)，2.6(m，2H)，3.9(m，3H)，6.3(s，1H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)，8.1(s，1H)，8.2(s，1H)，9.1(s，1H)，12.1(1H)   490，492
实施例162-178
用合适的取代的苯胺(方法91-101)和合适的4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R1  R2   R3   MS(MH+)   HPLC(RT)
  162   H  PhCH2-   i-Pr   562，564   6.25
  163   MeO-  CH2＝CHCH2-   Me   514，516   3.06
  164   MeO-  i-Bu   H   516，518   3.33
  165   MeO-  环戊基   H   529，531   3.48
  166   MeO-  吡咯烷基   515，517   3.76
  167   H  环戊基   H   499，501   3.57
  168   H  i-Bu   H   486，488   4.10
  169   MeO-  Me   H   474，476   3.00
  170   H  吡咯烷基   485，487   3.89
  171   H  Me   H   444，446   2.70
  172   H  H   H   430，432   2.33
  173   MeO-  H   H   460，462   3.59
  174   H  Et   H   458，460   2.99
  175   MeO-  Et   H   488，490   3.17
  176   H  吗啉基   500，502   2.89
  177   H  4-乙酰基哌嗪-1-基   541，543   2.88
  178   MeO-  4-甲基哌嗪-1-基   543，545   2.18
实施例179-180
用合适的取代的苯胺(如在Pharmazie，1980，35，278中所述得到)和4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801061
  Ex   X   R   MS(MH+)   HPLC(RT)
  179   3-O   i-Pr   472，474   4.19
  180   4-O   t-Bu   486，488   4.38
实施例181
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将碳酸钾(160mg，1.1mmol)、表溴醇(0.14ml，1.7mmol)和4-苯胺基-5-溴代-2-(4-羟基苯胺基)嘧啶(方法4，200mg，0.56mmol)的DMSO(2ml)中的混合物搅拌12小时。滴加入1-甲基哌嗪(0.62ml)并将得到的溶液再搅拌12小时。加入硅胶(1g)并经蒸发除去挥发物。将残余物上样到Varian Mega Bond Elut柱中，该柱用50∶50异己烷∶DCM(2×20ml)、DCM(2×20ml)、2％2M NH3/MeOH/DCM(2×20ml)、4％2MNH3/MeOH/DCM(2×20ml)、6％2M NH3/MeOH/DCM(2×20ml)和10％2M NH3/MeOH/DCM(8×20ml)洗脱。浓缩合适部分得到产物为黄色树胶(87mg，30％)。MS(MH+)：513，515；HPLC(RT)：1.85。
实施例182
4-苯胺基-5-溴代-2-{3-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用在实施例181中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-(3-羟基苯胺基)嘧啶(方法6)开始，得到标题产物。MS(MH+)：513，515；HPLC(RT)：2.00。
实施例183
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将碳酸钾(180mg，1.3mmol)、4-苯胺基-5-溴代-2-(4-羟基苯胺基)嘧啶(方法4，150mg，0.42mmol)和3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基氯二盐酸盐(120mg，0.48mmol)的DMSO(2ml)中的混合物在100℃下加热12小时。加入硅胶(1g)并经蒸发除去挥发物。将残余物上样到Varian MegaBond Elut柱中，该柱用50∶50异己烷∶DCM(2×20ml)、DCM(2×20ml)、2％2M NH3/MeOH/DCM(2×20ml)、4％2M NH3/MeOH/DCM(2×20ml)、6％2M NH3/MeOH/DCM(2×20ml)和10％2MNH3/MeOH/DCM(8×20ml)洗脱。浓缩合适部分得到产物为黄色固体(35mg，17％)。MS(MH+)：497，499；HPLC(RT)：2.74。
实施例184
4-苯胺基-5-溴代-2-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用在实施例183中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-(3-羟基苯胺基)嘧啶(方法6)开始，得到标题产物。MS(MH+)：497，499；HPLC(RT)：2.85。
实施例185-192
从合适的取代的苯胺(方法102-103，或如在Collect.Czech.Chem.Comm.，1990，55，282-95和WO 9909030中所述得到)和合适的4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶开始，以与实施例136中所述类似的方法制备以下化合物。
 Ex   R1   R2   NMR   MS(MH+)
 185   H   Et，N-   0.93(t，6H)，1.76(tt，2H)，2.43(q，4H)，2.50(1，2H)，3.91(t，2H)，6.72(d，2H)，7.10(t，1H)，7.32(dd，2H)，7.43(d，2H)，7.60(d，2H)，8.14(s，1H)，8.44(s，1H)，9.08(s，1H)   470.4，472.4
  186   H   Me，N-   1.78(tt，2H)，2.11(s，6H)，2.32(t，2H)，3.91(t，2H)，6.72(d，2H)，7.11(t，1H)，7.32(dd，2H)，7.43(d，2H)，7.60(d，2H)，8.14(s，1H)，8.44(s，1H)，9.07(s，1H)   442.3，444.3
  187   3-Me   Me2N-   HPLC(RT)5.66   456，458
  1881   H   i-PrNH-   1.2(d，6H)，2.1(m，2H)，3(m，2H)，3.3(m，1H)，4.0(t，2H)，6.8(d，2H)，7.2(t，1H)，7.4(m，4H)，7.6(d，2H)，8.3(s，1H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)   456，458
  1891   2-HOCH，-   i-PrNH-   1.2(d，6H)，2.1(m，2H)，3.0(m，2H)，3.3(m，1H)，4.0(t，2H)，4.5(s，2H)，6.8(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)8.3(s，1H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)   486，488
  1901   4-F   i-PrNH-   1.2(d，6H)，2.1(m，2H)，3.0(m，2H)，3.3(m，1H)，4.0(t，2H)，6.8(d，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.6(d，2H)，8.3(s，1H)，9.3(br s，1H)，9.5(br s，1H)   474，476
  191   H   咪唑-1-基   2.2(m，2H)，3.9(m，2H)，4.4(m，2H)，6.7(d，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，4H)，7.5(m，2H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.2(s，1H)，9.3(s，1H)，9.5(s，1H)   465，467
  192   4-F   咪唑-1-基   2.1(m，2H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，6.7(d，2H)，6.9(s，1H)，7.2(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(m，2H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)，9.1(s，1H)   483，485
1从反应混合物中过滤分离并用正-丁醇和乙醚洗涤。
实施例193
4-苯胺基-5-溴代-2-[4-(3-吗啉基丙氧基)苯胺基]嘧啶
将三苯膦(400mg，1.5mmol)加入到搅拌的4-苯胺基-5-溴代-2-(4-羟基苯胺基)嘧啶(方法4，178mg，0.5mmol)的DCM(40ml)溶液中并将该溶液搅拌30分钟。加入4-(3-羟基丙基)吗啉(80mg，1.5mmol)的DCM(2ml)溶液并将该溶液搅拌2分钟。滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.25ml，1.5mmol)并将该混合物搅拌20小时。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中。用水(2×50ml)洗涤该溶液，然后用2M盐酸(2×30ml)萃取。用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤合并的酸性萃取液，然后经加入0.88氨溶液使其碱化。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取碱化的溶液并用水(2×50ml)和饱和的氯化钠(2×50ml)洗涤萃取液并干燥。经蒸发除去挥发物并将残余物上样到Varian Mega Bond Elut柱中。用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱并蒸发合适的部分得到油状物，用氯化氢的甲醇溶液处理。经蒸发除去挥发物并将残余物从甲醇和乙醚的混合物中重结晶，得到产物为二盐酸盐(28mg)。NMR：2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(d，2H)，3.8-4.1(m，6H)，6.8(d，2H)，7.2-7.3(t，1H)，7.3-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，8.4(s，1H)，9.5(br s，1H)，10.1(br s，1H)，11.3(br s，1H)；MS(MH+)：484，486。
实施例194
5-溴代-2-{4-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]嘧啶
用在实施例136中所述类似的方法，但从5-溴代-2-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]嘧啶(方法84)和4-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺(如在WO 9909030中所述得到)开始，得到产物。MS(MH+)：457，459；HPLC(RT)：5.26。
实施例195-196
从4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)和合适的4-取代的苯胺(方法106-107)开始，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801121
  Ex   R   NMR   MS(MH+)
  195   Me2N-   2-2.1(m，2H)，2.7(s，6H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)7.4(m，2H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H)   441，443
  196   咪唑-1-基   2.2(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，4.4(m，2H)，7.2(m，3H)，7.4(m，2H)7.5(m，4H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.2(s，1H)，9.4(s，1H)   464,466
实施例197-215
从合适的4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶和合适的4-取代的苯胺(方法106-108)开始，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2  MS(MH+)   HPLC(RT)
  197   3-Me   Me2N-  455，457   4.13
  198   3-Me   i-PrNH-  469，471   4.51
  199   4-F   咪唑-1-基  482，484   3.98
  200   3-F   咪唑-1-基  482，484   4.65
  201   4-MeS   咪唑-1-基  510，512   5.3
  202   4-Br   咪唑-1-基  543，545   5.63
  203   3.4-二-F   咪唑-1-基  500，502   4.94
  204   4-F   Me2N-  459，461   4.37
  205   3-F   Me2N-  459，461   4.26
  206   4-Br   Me2N-  519，521，523   5.16
  207   3，4-二-F   Me2N-  477，479   4.60
  208   3-F   i-PrNH-  473，475   4.53
  209   4-MeS   i-PrNH-  501，503   5.26
  210   3，4-二-F   i-PrNH-  491，493   4.66
  211   4-F   i-PrNH-  473，475   4.25
  212   4-Br   i-PrNH-  533，535，537   5.60
  213   2-HOCH2   咪唑-1-基  494，496   3.83
  214   2-HOCH2   i-PrNH-  485，487   3.611
  215   2-HOCH2   Me2N-  471，473   3.74
1从Hypersi 10cm碱去活化的反相柱中，用10-95％乙腈/水梯度，流速1ml/min经10分钟得到的数据。
实施例216-221
从合适的5-溴代-2-氯代-4-(2-吡啶基氨基)嘧啶和合适的4-取代的苯胺开始，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2   MS(MH+)   HPLC(RT)
  216   Me   Me2N-   456，458   3.21
  217   Me   i-PrNH-   470，472   3.22
  218   Me   咪唑-1-基   479，481   4.07
  219   H   咪唑-1-基   465，467   3.69
  220   H   i-PrNH-   456，458   1.801
  221   H   Me2N-   442，444   1.75
1从Hypersil 10cm碱去活化的反相柱中，用10-95％乙腈/水梯度，流速2ml/min经10分钟得到的数据。
实施例222-223
从合适的4-取代的5-溴代-2-氯代嘧啶和5-氨基-2-[3-(异丙基氨基)丙基氨基]吡啶(方法109)开始，以与实施例1中所述类似的方法制备以下化合物。
Figure C9981627801142
  Ex   X   R   MS(MH+)   HPLC(RT)
  222   CH   H   456，458   3.06
  223   N   Me   471，473   4.06
实施例224
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N’，N’-二甲基肼基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
将4-苯胺基-5-溴代-2-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯胺基]嘧啶(方法3，100mg，0.24mmol)溶于THF(1ml)中。加入N，N-二甲基肼(148mg，2.42mmol)并将混合物在100℃下加热1小时。经蒸发除去挥发物并用乙醚(2ml)研磨残余物，得到产物为黄色固体(83mg，74％)。MS(MH+)：473，475；HPLC(RT)：3.37。
实施例225-230
从4-苯胺基-5-溴代-2-[4-(2，3-环氧丙氧基)-2-氟代苯胺基]嘧啶(方法2)和合适的胺开始，以与实施例224中所述类似的方法制备以下化合物。
  Ex   R1   R2   Ms(MH+)   HPLC(RT)
  225   i-Bu   H   504，506   4.17
  226   环戊基   H   516，518   4.56
  227   吡咯烷基   503，505   3.68
  228   4-甲基哌嗪-1-基   531，533   2.38
  229   Me   Me   477，479   3.11
  230   Me2N-   H   491.493   3.23
实施例231
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[3-乙氧基-2-(羟基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用在实施例136中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)和4-[3-乙氧基-2-(羟基)丙氧基]苯胺(如在J.Med.Chem.，1998，41，330-36中所述得到)开始，得到产率为21％的产物。NMR：1.10(t，3H)，3.42(m，2H)，3.45(q，2H)，3.75-3.9(m，3H)，4.99(d，1H)，6.74(d，2H)，7.12(t，1H)，7.33(dd，2H)，7.44(d，2H)，7.60(d，2H)，8.15(s，1H)，8.45(s，1H)，9.10(s，1H)；MS(MH+)：459.3，461.4。
实施例232
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2，2-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基]苯胺基}嘧啶
用在实施例1中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)和4-[2，2-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基]苯胺(方法110)开始，得到产物。NMR：0.9(s，6H)，2.15(s，2H)，2.2(s，6H)，2.8(d，2H)，5.1(m，1H)，6.5(d，2H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，8.1(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)；MS(MH+)：469，471。
实施例233
4-苯胺基-5-溴代-2-(4-{N-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基}苯胺基)嘧啶
用在实施例1中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)和4-{N-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基}苯胺(方法116)开始，得到产物。MS(MH+)：471，473；HPLC(RT)：4.53。
实施例234
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用在实施例1中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13)和4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺(方法118)开始，得到产物。MS(MH+)：486，488；HPLC(RT)：4.26。
原料的制备：
用于以上实施例的原料可购买得到或通过标准方法从已知物质中容易地制备。例如以下反应，但不限于此，说明了用于以上反应中的部分原料。
方法1
4-苯胺基-5-乙氧基羰基-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}嘧啶
用在实施例1中所述的类似方法，但从4-苯胺基-2-氯代-5-乙氧基羰基嘧啶(方法11)开始并在层析后用氯化氢的乙醚溶液处理得到的物质，得到产率为57％的产物，为二盐酸盐。MS(MH+)：464.5，466.5。
方法2
4-苯胺基-5-溴代-2-[4-(2，3-环氧丙氧基)-2-氟代苯胺基]嘧啶
将碳酸钾(11g，8.01mmol)和表溴醇(402mg，2.94mmol)加入到4-苯胺基-5-溴代-2-(2-氟代-4-羟基苯胺基)嘧啶(方法5；1.0g，2.67mmol)的DMF(3ml)溶液中，并在室温下将该悬浮液搅拌16小时。经蒸发除去挥发物并将残余物在水中剧烈搅拌。经过滤收集留下的固体并在真空中干燥，得到产物(1.1g，98％)。MS(MH+)：431。
方法3
4-苯胺基-5-溴代-2-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯胺基]嘧啶
用在方法2中所述类似的方法，但从4-苯胺基-5-溴代-2-(4-羟基苯胺基)嘧啶(方法4)开始，得到产率为49％的产物。MS(MH+)：413。
方法4
4-苯胺基-5-溴代-2-(4-羟基苯胺基)嘧啶
将4-氨基苯酚(0.73g，7.8mmol)和浓盐酸(1.30ml，7.1mmol)加入到4-苯胺基-5-溴代-2-氯代嘧啶(方法13；3.0g，7.1mmol)的正-丁醇(30ml)溶液中并将该混合物在100℃下加热12小时。滤出在冷却时沉淀出的固体并用正-丁醇和乙醚洗涤，得到产物(0.80g，32％)。MS(MH+)：357，359。
方法5-6
用合适的氨基苯酚，以与方法4中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801191
  方法  R   MS(MH+)
  5  2-F，4-OH   375，377
  6  3-OH   357，359
方法7
4-苯胺基-2，5-二氯代嘧啶
将2，4，5-三氯代嘧啶(方法8；5.5g，30.0mmol)、苯胺(2.79g，30.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.87g，30.0mmol)的正-丁醇(75ml)的溶液在回流下加热4小时。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于DCM(100ml)中。用水(3×100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去挥发物并将残余物在硅胶上经柱层析纯化，用15％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到产物为油状物，其在静置时固化(3.94g，54％)。NMR：7.2(t，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，2H)，8.4(s，1H)，9.45(br s，1H)；MS(MH+)：240，242，244。
方法8
2，4，5-三氯代嘧啶
将5-氯尿嘧啶(10.0g，68.5mmol)溶于三氯氧化磷(60ml)中并加入五氯化磷(16.0g，77.0mmol)。将混合物在回流下加热16小时，放置冷却，然后缓慢地、剧烈搅拌下倒入水(200ml)中。将混合物搅拌1.5小时，然后加入乙酸乙酯(250ml)。分离有机层并用另一部分乙酸乙酯(250ml)萃取含水层。用饱和的碳酸氢钠(200ml)和饱和的氯化钠(200ml)洗涤合并的萃取液，然后干燥。经蒸发除去挥发物并经柱层析纯化残余物，用DCM洗脱，得到产物为黄色液体(6.37g，51％)。NMR(CDCl3)：8.62(s，1H)；MS(MH+)：182，184，186。
方法9
4-苯胺基-2-氯代-5-(N-异丙基氨基甲酰基)嘧啶
将苯胺(0.292ml，3.2mmol)和三乙胺(0.447ml，3.21mmol)的THF(5ml)的溶液，在-10℃氮气氛下，用10分钟滴加入2，4-二氯代-5-(N-异丙基氨基甲酰基)嘧啶(方法10，0.75g，3.2mmol)的蒸馏过的THF(8ml)的溶液中。将该溶液在-10℃下搅拌1小时并在室温下搅拌2天。经过滤除去不溶物并用乙酸乙酯(20ml)稀释滤液。用水(20ml)和饱和氯化钠(20ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去挥发物并将残余物从DCM中重结晶，得到产物为白色固体(0.34g)，其没有鉴定而使用。
方法10
2，4-二氯代-5-(N-异丙基氨基甲酰基)嘧啶
用30分钟，将异丙胺(1.28ml，15.0mmol)和三乙胺(2.10ml，15.1mmol)的干燥THF(5ml)溶液滴加入在-10℃下的2，4-二氯代嘧啶-5-碳酰氯(如在J.Med.Chem.，1972，15，200中所述得到；3.18g，15.0mmol)的干燥THF(8ml)的溶液中。将该溶液在0℃下搅拌2小时，过滤并蒸发至干燥，得到产物(0.93g)，其没有进一步鉴定而使用。
方法11-59
用合适的取代的苯胺和5-取代的2，4-二氯代嘧啶(方法7，60-61或如在J.Org.Chem.，1955，20，837；J.Chem.Soc.，1960，4590；Annalen，1966，692，119；WO9204901；Eur.J.Med.Chem.，1991，26，557；Tet.Lett.，1993，34，1605中所述得到)，以如方法7中所述类似的方法制备以下中间体。
  方法   R1   R2   MS(MH+)
  11   EtCO2-   H   278.2，280.2
  12   Me   H   220.2，222.2
  13   Br   H   284，286，288
  14   Br   2-Ph   360.1，362.1，364.1
  15   Br   3，4-(CH2)3 **   324.1，326.1，328.1
  16   Br   2-F，5-Me   316.1，318.1，320.1
  17   NO2   2-F   269，271
  18   Br   2-Br，4-Me   376.0，378.0，380.0，382.0
  19   Br   2-吗啉基   367.1，369.1，371.2(MH-)
  20   Br   4-Br   360.0，362.0，364.0，366.0(MH-)
  21   Me   3-Cl   254，256，258
  22   Cl   2-Cl，5-Me   288.0，290.1，292.1
  23   Cl   2-吗啉基   325.1，327.2，329.2
  24   Cl   4-Br   316.0，318.0，320.0，322.0，(MH-)
  25   Br   2-PhCH2-   374，376
  26   Br   2-OPh   376，378
  27   Br   2-PhCH2O-   390，392
  28   F   H   224.1，226.1
  29   F   2-Cl，5-Me   272.2，274.2，276.2
  30   F   2-吗啉基   309.2，311.2
  31   F   4-Br   302.0，304.0，306.2
  32   吗啉基   H   291，293
  33   Br   4-PhCH2O-   390，392
  34   Br   3-PhO-   376，378
  35   Br   4-PhO-   376，378
  36   Br   3-PhCH2O-   390，392
  37   Br   4-PhCH2-   374，376
  38   Cl   3，4-二-Cl   306.1，308.0，310.0，312.1，(MH-)
  39   Cl   2-F，5-Me   272.1，274.2，276.2
  40   Cl   3，4-(CH2)3 **   280.2，282.2，284.2
  41   Cl   2-CN   265.1，267.1，269.1
  42   EtO-   H   250，252
  43   Br   4-HOCH2-   314，316，318
  44   CH2＝CH-   H   232，234
  45   MeO-   H   236，238
  46   Br   3-CF3   352，354
  47   Br   4-CF3   352，354
  481   EtOCH2-   H
  49   Br   2，4-二-F   318，320
  50   Br   4-MeO   314，316
  51   Br   2-HOCH2-   314，316
  522   Br   4-F
  533   Br   3，4-二-F
  54   Br   3-Me   298，300，302
  55   Cl   4-F   258，260
  564   Br   3-F
  575   Br   4-MeS-
  58   PhCH(OH)-   H   312.2，314.2
  59   I   H   331，333
1NMR：1.31(t，3H)，3.58(q，2H)，4.55(s，2H)，7.12(t，1H)，7.37(dd，2H)，7.60(d，2H)，7.97(s，1H)，8.29(br s，1H)。
2NMR：7.22(m，2H)，7.55(m，2H)，8.42(s，1H)，9.32(s，1H)。
3NMR：7.42(m，2H)，7.72(m，1H)，8.47(s，1H)，9.37(s，1H)。
4NMR：6.97(m，1H)，7.45(m，3H)，8.48(s，1H)，9.35(s，1H)。
5NMR：2.50(s，3H)，7.27(d，2H)，7.47(d，2H)，8.42(s，1H)，9.23(s，1H)。
**以致R2与其所连接的苯环形成茚满-5-基。
方法60
2，4-二氯代-5-(4-吗啉基)嘧啶
将5-(4-吗啉基)尿嘧啶(如在J.Amer.Chem.Soc.，1951，73，1061中所述得到；750mg，3.8mmol)和N，N-二甲基苯胺(0.6ml，4.7mmol)加入到三氯氧化磷(20ml)中。将该混合物在回流下加热4小时，然后经蒸发浓缩。加入水(40ml)并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。用2M盐酸(20ml)和水(20ml)洗涤萃取液，然后干燥。经蒸发除去挥发物并将残余物经柱层析纯化，用33％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到的产物为白色固体(380mg，40％)。NMR：3.1(t，4H)，3.7(t，4H)，8.5(s，1H)。
方法61
2，4-二氯代-5-乙氧基嘧啶
用在方法8中所述类似的方法，但从5-乙氧基尿嘧啶(用与J.Chem.Soc.，1960，4590中所述制备5-甲氧基尿嘧啶的类似方法得到)开始，得到产率为25％的产物。NMR(CDCl3)：1.45(t，3H)，4.15(q，2H)，8.1(s，1H)。
方法62
2-氯代-4-(3，4-二氯代苯胺基)-5-甲基嘧啶
将3，4-二氯代苯胺(639mg，3.94mmol)和浓盐酸(约12M，0.2ml，约2.4mmol)顺序加入到5-甲基-2，4-二氯代嘧啶(643mg，3.94mmol)的正-丁醇(20ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌20小时，此后胶凝状的沉淀从溶液中沉降。加入DCM直至得到溶液，加入硅胶(2.5g)。经蒸发除去挥发物并将残余物上样到用乙酸乙酯预处理的VarianMega Bond Elut柱中。将该柱用溶于乙酸乙酯中的含有0.5％氨水的0-10％的甲醇溶液洗脱。浓缩合适部分并将残余物用正-丁醇(20ml)研磨。将滤液在硅胶(2.5g)上蒸发并上样到用异己烷预处理的VarianMega Bond Elut柱中。用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱该柱。浓缩合适部分得到产物，为白色固体(340mg，26％)。NMR：2.17(s，3H)，7.60(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.11(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(MH+)：288.1，290.1，292.1。
方法63
4-苯胺基-5-苄基-2-氯代嘧啶
将三乙基硅烷(0.14ml，1.10mmol)加入到4-苯胺基-2-氯代-5-[1-羟基-1-苯基甲基]嘧啶(方法58；170mg，0.55mmol)的三氟乙酸(1.5ml)的溶液中，并将该混合物搅拌64小时。加入水(20ml)并用碳酸钠粉将混合物中和并用DCM(3×20ml)萃取。合并萃取液，用水(30ml)洗涤，干燥，浓缩成5ml容积并上样到Varian Mega Bond Elut柱中。用DCM洗脱并浓缩合适部分，得到产物为黄色结晶固体(42mg，26％)。NMR(CDCl3)：3.93(s，2H)，6.45(br s，1H)，7.08(m，1H)，7.2-7.4(m，9H)，8.09(s，1H)；MS(MH+)：296.2，298.2。
方法64
4-苯胺基-5-氰基-2-(甲磺酰基)嘧啶
将3-氯代过苯甲酸(57-86％；2.67g，8.8-13.3mmol)以等份加入到4-苯胺基-5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶(方法65；1.0g，4.13mmol)的氯仿(100ml)溶液中，并将该混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(100ml)、水(100ml)和饱和氯化钠(100ml)洗涤该混合物并干燥。经蒸发除去挥发物并将残余物吸收在DCM(10ml)中。将该溶液上样到用20％乙酸乙酯的异己烷溶液预处理的硅胶柱中，用20-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱并浓缩合适部分，得到产物为黄色固体(680mg，61％)。NMR(CDCl3)：3.26(s，3H)，7.30(t，1H)，7.44(dd，2H)，7.57(d，2H)，7.65(br s，1H)，8.71(s，1H)；MS(MH+)：274.9。
方法65
4-苯胺基-5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶
用在方法7中所述的类似方法，但从4-氯代-5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶(如在J.Het.Chem.1971，8，445中所述得到)开始，并且反应在85℃下进行，得到产率为93％的产物。NMR(CDCl3)：2.51(s，3H)，7.15(brs，1H)，7.20(t，1H)，7.40(dd，2H)，7.57(d，2H)，8.38(s，1H)。
方法66
4-苯胺基-2-氯代-5-(4-苯基-1-丁炔基)嘧啶
将4-苯胺基-2-氯代-5-碘代嘧啶(方法59；662mg，2.0mmol)、4-苯基-1-丁炔(260mg，2.0mmol)和三乙胺(0.56ml，4.0mmol)的THF(20ml)的溶液用氮吹洗。加入四(三苯膦)钯(0)(25mg)和碘化亚铜(12.5mg)并将该混合物搅拌20小时。经过滤除去不溶物并用乙醚(50ml)洗涤。合并滤液和洗涤液并浓缩，经键合洗脱色谱法纯化残余物，用25％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到产物(0.5g)。NMR(CDCl3)：2.85(m，2H)，2.95(m，2H)，7.05(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.45(dd，2H)，8.2(s，1H)；MS(MH+)：334，336。
方法67
4-苯胺基-2-氯代-5-(3-环戊基-1-丙炔基)嘧啶
用与方法66中所述类似的方法，但从3-环戊基丙炔开始，得到产率为72％的产物。NMR(CDCl3)：1.3-1.4(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.2(m，1H)，2.55(d，2H)，7.15(t，1H)，7.5-7.5(m，3H)，7.65(d，2H)，8.2(s，1H)；MS(MH+)：312，314。
方法68
反式-4-苯胺基-2-氯代-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶
将4-苯胺基-2-氯代-5-碘代嘧啶(方法59，331mg，1mmol)、苯乙烯(130mg，1.2mmol)、三乙胺(0.5ml)和乙酸钯(20mg)的乙腈(10ml)溶液在80℃下加热20小时。将溶液倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取该混合物。用水(2×50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤萃取液并干燥。经蒸发除去挥发物并经键合洗脱色谱法纯化残余物，用10％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到产物(40mg)。NMR(CDCl3)：6.8(d，1H)，7.0(d，2H)，7.15(t，1H)，7.3-7.45(m，5H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，8.2(s，1H)；MS(MH+)：308，310。
方法69
反式-4-苯胺基-2-氯代-5-[2-(4-氟代苯基)乙烯基]嘧啶
用在方法68中所述类似的方法，但从4-氟代苯乙烯开始，得到产率为10％的产物。
方法70
4-苯胺基-2-氯代-5-苯基嘧啶
将苯基硼酸(240mg，2mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)加入到4-苯胺基-2-氯代-5-碘代嘧啶(方法59，331mg，1mmol)的甲苯(10ml)和乙醇(2.5ml)的溶液中。加入2M碳酸钠水溶液(10ml)并将混合物搅拌且在回流下加热3小时。加入另外部分的苯基硼酸(240mg，2mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)并将混合物搅拌且在回流下加热20小时。将混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用水(2×50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤合并的萃取液并干燥。经蒸发除去挥发物并经键合洗脱色谱法纯化残余物，用10-25％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到产物(140mg)。NMR(CDCl3)：6.85(s，1H)，7.1(t，1H)，7.3(t，2H)，7.4(m，2H)，7.5-7.6(m，6H)，8.05(s，1H)；MS(MH+)：282，284。
方法71
4-苯胺基-2-氯代-5-(2-苯基乙基)嘧啶
将4-苯胺基-2-氯代-5-(2-苯基乙炔基)嘧啶(方法72；400mg)溶于乙酸乙酯(100ml)中并用氮吹洗该溶液。加入5％披铑碳(50mg)并在标准温度和压力(STP)下将混合物氢化20小时。加入另一部分5％披铑碳催化剂(50mg)并在STP下将溶液再氢化3小时。经过滤除去催化剂并浓缩滤液。经键合洗脱色谱法纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到产物(70mg)。NMR(CDCl3)：2.8(t，2H)，3.0(t，2H)，6.25(s，1H)，7.1(m，1H)，7.15-7.4(m，9H)，7.95(s，1H)；MS(MH+)：310，312。
方法72
4-苯胺基-2-氯代-5-(2-苯基乙炔基)嘧啶
用与方法67中所述类似的方法，但从苯基乙炔开始，得到产率为57％的产物。NMR(CDCl3)：7.2(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.5(br s，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7(d，2H)，8.4(s，1H)；MS(MH+)：306，308。
方法73
4-苯胺基-2-氯代-5-呋喃-3-基嘧啶
将4-苯胺基-2-氯代-5-碘代嘧啶(方法59，331mg，1mmol)、3-呋喃基硼酸(224mg，2mmol)、氟化铯(400mg，2mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)的THF(10ml)溶液搅拌并在回流下、在氮气氛中加热20小时。经过滤除去不溶物并浓缩滤液。经键合洗脱色谱法纯化残余物，用25％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到产物(140mg)。NMR(CDCl3)：6.6(d，1H)，7.0(br s，1H)，7.15(t，1H)，7.25(s，1H)，7.4(t，2H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)，8.1(s，1H)；MS(MH+)：272，274。
方法74
4-[4-溴代-N-(4，4，4-三氟代丁基)苯胺基]-2，5-二氯代嘧啶
将4-(4-溴代苯胺基)-2，5-二氯代嘧啶(方法24，315mg，1.0mmol)、4，4，4-三氟代-1-溴代丁烷(228mg，1.20mmol)和碳酸钾(165mg，1.20mmol)的DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。加入硅胶(2.5g)并经蒸发除去挥发物。经柱层析纯化残余物，用0-40％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，得到产物(187mg)。NMR(373K)：1.84(m，2H)，2.28(m，2H)，3.99(t，2H)，7.22(d，2H)，7.58(d，2H)，8.23(s，1H)；MS(MH+)：428.2，430.2，432.2。
方法75-78
用合适的4-苯胺基-2-氯代-5-卤代嘧啶(方法7，13，15，24)和合适的烷基卤，通过与方法74中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801291
  方法   R1   R2  R3   MS(MH+)
  75   Br   H  -(CH2)3CF3   394.1，396.1，398.1
  76   Cl   H  -(CH2)3CF3   350.2，352.2
  77   Cl   44-Br  -CH，CH＝CHBr   436.1，438.1，440.1，442.1
  78   Cl   2-F，5-Me  -CH2CH＝CHPh   388.3，390.3
方法79-80
用合适的2，4-二氯代-5-卤代嘧啶和N-甲基苯胺，通过与方法7中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801292
  方法   R   MS(MH+)
  79   Cl   252，254
  80   Br   298，300
方法81-84
用合适的2-氨基吡啶和2，4-二氯代-5-卤代嘧啶，通过与方法7中所述类似的方法制备以下中间体。
  方法   R1   R2   MS(MH+)
  81   Br   H   285，287
  82   Cl   Me   254，256
  83   Cl   H   240，242
  84   Br   Me   299，301
方法85-86
用合适的3-氨基吡啶和5-溴代-2，4-二氯代嘧啶，通过与方法7中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801302
  方法   R1   R2   MS(MH+)
  85   NH2   H   300，302
  86   H   MeO-
方法87-88
用合适的氨基杂环和5-溴代-2，4-二氯代嘧啶，通过与方法7中所述类似的方法制备以下中间体。
  方法   R   MS
  87   4-甲基噻唑-2-基   303，305(MH+)
  88   5-甲基吡唑-3-基   288，290(MH+)
方法89
4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐
将4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]硝基苯(方法90，3.75g)的乙醇(40ml)溶液经10％披钯碳(0.4g)催化氢化过夜。经硅藻土过滤除去催化剂并浓缩滤液。将残余物溶于含有少量异丙醇的乙醚中并加入氯化氢的乙醚溶液(1M，16ml)。经蒸发除去乙醚并将固体残余物悬浮于异丙醇中。在蒸汽浴中将该混合物加热几分钟，然后冷却。经过滤收集不溶的固体，用异丙醇和醚洗涤，干燥得到产物(3.04g，72.4％)。NMR：2.80(s，6H)，3.15(m，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，1H)，5.93(br s，1H)，6.88(m，4H)；MS(MH+)：211；C11H18N2O2.1.6HCl理论值：C；49.2，H；7.4，N；10.4，Cl；21.7％；实测值：C；49.2，H；7.2，N；10.1，Cl；19.1％。
方法90
4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]硝基苯
将4-(2，3-环氧丙氧基)硝基苯(如在Synthetic Communications，1994，24，833中所述得到；4.3g)溶于甲醇(30ml)和DMF(10ml)中。加入二甲胺的甲醇溶液(2M，17ml)并将该混合物搅拌过夜。经蒸发除去挥发物并将残余物分配在饱和碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分离有机层并用饱和氯化钠(2×100ml)洗涤，干燥。浓缩得到产物为油状物，该油状物在高真空下缓慢结晶(4.79g，89.9％)。NMR(CDCl3)：2.33(s，6H)，2.98(m，1H)，2.54(m，1H)，4.00(m，3H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；MS(MH+)：241。
方法91
4-{2-羟基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]}苯胺
将N-甲基哌嗪(8.50ml，51.2mmol)加入到4-(2，3-环氧丙氧基)硝基苯(如在Synthetic Commumications中所述得到，1.00g，5.12mmol)的THF(1ml)溶液中。将该溶液在回流下加热3小时，然后在旋转蒸发仪中，在高真空、50℃下浓缩1小时。将残余物溶于甲醇(5ml)和10％披钯碳(0.50g)中并加入甲酸铵(3.23g，51.2mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时，然后经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液得到产物，为暗棕色油状物(1.35g，100％)，其没有进一步纯化而使用。MS(MH+)：266.5。
方法92-101
用合适的胺，通过与方法91中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801321
  方法  R1   R2   MS(MH+)
  921  PhCH2-   i-Pr   315.4
  931  CH2＝CHCH2-   Me   236.9
  94  i-Bu   H   238.9
  95  环戊基   H   250.9
  96  吡咯烷基   236.9
  972  Me   H   196.9
  982  H   H   182.9
  992   Et   H   210.9
  100   吗啉基   252.9
  101   4-乙酰基哌嗪-1-基   296.9
1将该中间体取代的硝基苯经不同方法还原。将残余物溶于乙醇(2.5ml)和水(2.5ml)中并加热至80℃。用20分钟时间加入连二硫酸钠(2.67g，15.4mmol)。经过滤除去不溶物并将滤液浓缩。将残余物悬浮在10％碳酸氢钠水溶液(10ml)中并将混合物用DCM(20ml)萃取。用水(10ml)洗涤萃取液并在减压下浓缩，得到产物为橙色油状物，其没有进一步纯化而使用。
2由相应的N-苄基取代的前体制备。对于完全的脱苄基作用而言，该反应需要另外加入披钯碳(0.50g)和甲酸铵(3.23g，mmol)。
方法102-103
用合适的硝基苯(方法104-105)，通过与方法89中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801331
  方法   R  MS(MH+)
  102   i-PrNH  209
  103   咪唑-1-基  218
方法104
4-(3-异丙基氨基丙氧基)硝基苯
将碳酸钾(1.0g，5.0mmol)加入到4-(3-溴代丙氧基)硝基苯(如在Synthesis，1990，1069中所述得到；1.0g，3.9mmol)的DMF(30ml)溶液中。加入异丙胺(0.4ml，4.6mmol)并将混合物在60℃下加热2小时。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水(3×25ml)和饱和氯化钠(25ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去溶剂并将残余物溶于异丙醇(10ml)中。加入氯化氢的乙醚溶液(2M；2ml)并收集沉淀的固体，得到产物为盐酸盐(0.60g，65％)。MS(MH+)：239。
方法105
4-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]硝基苯
将咪唑(0.8g，11.6mmol)和4-(3-溴代丙氧基)硝基苯(1.5g，5.8mmol)的1，4-二烷(75ml)的混合物在100℃下加热12小时。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用饱和碳酸氢钠(3×50ml)、水(3×50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去溶剂并将残余物经柱层析纯化，用0-5％甲醇的DCM液洗脱，得到产物为黄色油状物(0.51g，22％)。MS(MH+)：248。
方法106-110
用合适的硝基苯(方法111-115)，通过与方法89中所述类似的方法制备以下中间体。
  方法   X   R1   R2  MS(MH+)
  106   CH   Me2N   H  194
  107   CH   咪唑-1-基   H  217
  108   CH   i-PrNH   H  208
  109   N   i-PrNH   H  209
  110   CH   Me2N   Me  222
方法111
4-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基]硝基苯
将N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(4.90ml，39mmol)和碳酸钾(6.37g，46mmol)加入到1-氟代-4-硝基苯(5.0g，35mmol)中并将该混合物在70℃下加热3小时。经过滤除去不溶物并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(3×100ml)和饱和氯化钠(100ml)洗涤该溶液并干燥。经蒸发除去溶剂，得到产物为黄色油状物(8.57g)。MS(MH+)：248。
方法112-115
用合适的胺和1-氟代-4-硝基苯或2-氯代-5-硝基吡啶，通过与方法11中所述类似的方法制备以下中间体。
Figure C9981627801351
  方法   X   R1   R2  MS(MH+)
  112   CH   咪唑-1-基   H  246
  113   CH   i-PrNH   H  238
  114   N   i-PrNH   H  239
  115   CH   Me2N   Me  252
方法116
4-{N-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基}苯胺
用与方法89中所述类似的方法，但从4-{N-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基}硝基苯(方法117)开始，得到产物。MS(MH+)：224。
方法117
4-{N-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基}硝基苯
在0℃下，用30分钟将氢化钠(60％油中的分散液；290mg，7.2mmol)分次加入到4-硝基-N-甲基苯胺(1.0g，6.6mmol)的DMF(30ml)溶液中。在0℃下，将表溴醇(0.62ml，7.2mmol)滴加入所述溶液中并将混合物放置过夜。经蒸发除去挥发物并将残余物溶于；甲胺的甲醇溶液(5.6M，132mmol)中。将该溶液放置12小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM(200ml)中并用水(3×20m])和饱和氯化钠(20ml)洗涤该溶液并干燥。蒸发得到产物为橙色固体(1.44g，86％)。MS(MH+)：254。方法118
4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺
用与方法89中所述类似的方法，但从4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]硝基苯(方法119)开始，得到产率为52％的产物。MS(MH+)：239。
方法119
4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]硝基苯
将4-硝基苯酚(1.0g，7.1mmol)、碳酸钾(1.30g，9.4mmol)和2-氯代甲基-2-甲基环氧乙烷(0.84g，7.9mmol)的DMF(50ml)中的混合物搅拌12小时，然后在80℃下加热12小时。经过滤除去不溶物并用DMF(10ml)洗涤。浓缩合并的滤液和洗液并将残余物溶于甲醇(20ml)中。加入异丙胺(6.13ml，71mmol)并将混合物搅拌12小时。经蒸发除去挥发物并经键合洗脱层析纯化残余物，用0-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到产物为黄色固体(0.5g，26％)。MS(MH+)：269。
实施例235
以下举例说明在人体中有预防或治疗作用的、含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯(在下文中是化合物X)的代表性药物剂量形式：
  (a)：片剂I   mg/片
  化合物X   100
  乳糖Ph.Eur   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (b)：片剂II   mg/片
  化合物X   50
  乳糖Ph.Eur   223.75
  交联羧甲基纤维素钠   6.0
  玉米淀粉   15.0
  聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (c)：片剂III   mg/片
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.Eur   93.25
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
  (d)：胶囊   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖Ph.Eur   488.5
  硬脂酸镁   1.5
  (e)：注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  0.1M盐酸   (调节pH至7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水   至100％
  (f)：注射剂II   10mg/ml
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  注射用水   至100％
  (g)：注射剂III   (1mg/ml，缓冲至pH6)
  化合物X   0.1％w/v
  磷酸钠BP   2.26％w/v
  柠檬酸   0.38％w/v
  聚乙二醇400   3.5％w/v
  注射用水   至100％
注
以上制剂可通过药学领域熟知的常规方法得到。片剂(a)-(c)可用常规方式包肠溶衣，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (13)

1.一种式(I)的嘧啶衍生物：
Figure C998162780002C1
其中：
R1选自氢，由一个或两个独立选自以下的取代基任选取代的C1-6烷基：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、-NHCOC1-4烷基、三氟代甲基、苯硫基、苯氧基、吡啶基、吗啉基，苄基，2-苯基乙基，由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基或一个苯基取代基任选取代的C3-5链烯基，N-苯二酰亚氨基-C1-4烷基，由一个苯基取代基任选取代的C3-5链炔基和C3-6环烷基-C1-6烷基；
其中在R1中任何苯基或苄基由多至三个独立选自以下的取代基任选取代：卤素，羟基，硝基，氨基，C1-3烷基氨基，二-(C1-3烷基)氨基，氰基，三氟代甲基，由一个或二个独立选自卤素、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟代甲基的取代基任选取代的C1-3烷基，由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代的C3-5链烯基，C3-5链炔基，C1-3烷氧基，巯基，C1-3烷硫基，羧基，C1-3烷氧基羰基；
RX选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、巯基、羧基、氨磺酰、甲酰胺基、脲基或氨基甲酰基或式(Ib)的基团：
                       A-B-C-
                        (Ib)
其中
A是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C3-8环烷基，苯基，包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环，所述环原子中至少一个选自氮、硫或氧，或者包含5或6个原子的芳族单环或者包含9或10个碳原子的芳族双环，至少一个环原子选自氮、硫或氧，其中所述C1-6烷基、C3-6链烯基和C3-6链炔基由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基、羧基、甲酰胺基、脲基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧基、三氟代甲基、C3-8环烷基、苯基、包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环，所述环原子中至少一个选自氮、硫或氧，或者包含5或6个原子的芳族单环或包含9或10个碳原子的芳族双环，至少一个环原子选自氮、硫或氧；其中任何苯基、C3-8环烷基或环可由一个或多个以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、甲酰胺基、脲基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷氧基羰基；
B是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-4烷基)C(O)-或B是直接键；
C是C1-4亚烷基或直接键；
Q1和Q2独立选自包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环；5-或6-元单环部分，该部分通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；和9-或10-元双环杂环部分，该部分通过环上的碳原子连接并含有一个或两个氮杂原子和任选含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；
并且Q1和Q2之一或两者在任何合适的碳原子上带有一个式(Ia)的取代基和Q2可以在任何合适的碳原子上任选带有式(Ia)的其它取代基：
Figure C998162780004C1
条件是当存在于Q1中时，式(Ia)的取代基不与-NH-键相邻；
其中：
X是-CH2-、-O-、-NH-、-NRy-或-S-，其中Ry是C1-4烷基，该烷基由一个选自卤素、氨基、氰基、C1-4烷氧基或羟基的取代基任选取代；
Y1是H、C1-4烷基或如对Z所定义；
Y2是H或C1-4烷基；
Z是RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg-、包含5或6个原子的芳族单环或者包含9或10原子的芳族双环，环原子中至少一个选自氮和任选还包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；或包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环，所述环原子中至少一个选自氮，且任选还包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述环在环上的碳原子或环上的氮原子上由C1-4烷基或C1-4链烷酰基任选取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基和其中所述C1-4烷基和C2-4链烯基由一个或多个苯基任选取代；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
并且Q1可以在任何合适的碳原子上任选带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、硫代、硝基、羧基、氰基、由多至三个卤素取代基或由一个三氟代甲基取代基任选取代的C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶子基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、咪唑-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、羟基C2-4烷硫基、羟基C2-4烷基亚硫酰基、羟基C2-4烷基磺酰基、脲基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、N-(C1-4烷基)氨磺酰、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰；
并且也独立，或在合适时除了以上取代基外，Q1在任何合适的碳原子上可任选带有多至两个独立选自以下的另外的取代基：C3-8环烷基、苯基-C1-4烷基、苯基C1-4烷氧基、苯硫基、苯基、萘基、苯甲酰基、苯并咪唑-2-基、苯氧基和5-或6-元芳族杂环，该杂环通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、苯氧基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述的苯基-C1-4烷基、苯硫基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基可以任选带有多至五个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
并且Q2可以在任何合适的碳原子上任选带有多至四个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、硫代、硝基、羧基、氰基、由多至三个卤素取代基或一个三氟代甲基取代基任选取代的C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-5链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、氨基-C1-3烷基、C1-4烷基氨基-C1-3烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-3烷基、氰基-C1-4烷基、C2-4链烷酰基氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、氨基甲酰基-C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-3烷基、哌啶子基-C1-3烷基、哌嗪-1-基-C1-3烷基、吗啉基-C1-3烷基、硫代吗啉基-C1-3烷基、咪唑-1-基-C1-3烷基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基-C1-4烷氧基、2-氨基乙氧基、2-C1-4烷基氨基乙氧基、2-二-(C1-4烷基)氨基乙氧基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、2-羟基乙氧基、C2-4链烷酰基氧基-C2-4烷氧基、2-C1-4烷氧基乙氧基、羧基-C1-4烷氧基、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、2-哌啶子基-乙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-吗啉基-乙氧基、2-硫代吗啉基-乙氧基、2-咪唑-1-基-乙氧基、C3-5链烯基氧基、C3-5链炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、羟基C2-4烷硫基、羟基C2-4烷基亚硫酰基、羟基C2-4烷基磺酰基、脲基、N’-(C1-4烷基)脲基、N’N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、N-(C1-4烷基)氨磺酰、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰，并且也独立，或当合适时除了以上任选的取代基外，Q2在任何合适的碳原子上可任选带有多至两个独立选自以下的另外的取代基：C3-8环烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯硫基、苯基、萘基、苯甲酰基、苯氧基、苯并咪唑-2-基和5-或6-元芳族杂环，其通过环上的碳原子连接并含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述萘基、苯基、苯甲酰基、苯氧基、5-或6-元芳族杂环取代基和在所述苯基-C1-4烷基、苯硫基和苯基-C1-4烷氧基取代基中的苯基可以任选带有一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的嘧啶衍生物，其中R1是氢、甲基、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH＝CHBr、-CH2CH＝CHPh；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的嘧啶衍生物，其中RX选自氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基、羧基、甲基、甲氧基、乙氧基、乙氧基甲基、乙烯基、烯丙氧基甲基、羟基甲基、2-羟基乙氧基甲基、4-羟基丁氧基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、脲基甲基、甲酰胺基甲基、甲基氨基甲基、异丙基氨基羰基、苯基、苄基、苯乙基、苯甲酰基氨基、4-苯基丁酰基、由氟任选取代的2-苯基乙烯基、苄基氧基甲基、环己基氧基甲基、3-环戊基丙酰基、吗啉基、呋喃基、咪唑基甲基、由甲基任选取代的异唑基氧基甲基、喹啉基氨基甲基、苯并噻吩基氨基甲基、吡唑基氨基甲基、异唑基氨基甲基、噻唑基硫代甲基和四唑基硫代甲基；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的嘧啶衍生物，其中Q1和Q2选自苯基、吡啶基、茚满基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、吡唑基或噻唑基；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项的嘧啶衍生物，其中式(Ia)的取代基是3-氨基-2-羟基丙氧基、3-甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基丙氧基、3-异丙基氨基-2-羟基-2-甲基丙氧基、3-异丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-叔-丁基氨基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基-2-羟基丙氧基、3-(N-异丙基-N-苄基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基、3-吗啉基丙氧基、3-吗啉基-2-羟基丙氧基、3-环戊基氨基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、3-(N’，N’-二甲基肼基)-2-羟基丙氧基、3-N’，N’-二甲基氨基丙基氨基、3-N’，N’-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基、3-N’，N’-二甲基氨基-2-羟基-N-甲基丙基氨基、3-N’-异丙基氨基丙基氨基或3-咪唑-1-基丙基氨基；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项的嘧啶衍生物，其中Q2任选由以下取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、羟基-C1-3烷基、氟代-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-3烷基、吗啉基、C1-4烷氧基、2-吗啉基-乙氧基、2-咪唑-1-基-乙氧基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基、C2-4链烷酰基氨基、氨磺酰、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、苯基和苯氧基；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的嘧啶衍生物，其中Q1任选由卤素取代；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7中任一项的嘧啶衍生物，其中式(Ia)的取代基在Q1上；或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项的嘧啶衍生物，该衍生物为：
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-苯胺基嘧啶；
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-(吡啶-2-基氨基)嘧啶；
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶；
5-溴代-2-{4-[3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-苯胺基嘧啶；
5-溴代-2-{4-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]苯胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶；或
4-苯胺基-5-溴代-2-{4-[2-羟基-2-甲基-3-(异丙基氨基)丙氧基]苯胺基}-嘧啶；或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-8中任一项的嘧啶衍生物，该衍生物为：
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-(4-氯代苯胺基)嘧啶；或
5-溴代-2-{4-[2-羟基-3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]苯胺基}-4-[N-(4，4，4-三氟代丁基)苯胺基]嘧啶；
或其药学上可接受的盐。
11.一种制备权利要求1定义的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
a)使式(II)的嘧啶：
Figure C998162780009C1
其中Q1和Rx如权利要求1中的定义，L是可置换基团，
与式(III)的化合物反应：
Figure C998162780009C2
其中R1和Q2如权利要求1中的定义；
b)使式(IV)的嘧啶：
Figure C998162780009C3
其中R1、Rx和Q2如权利要求1中的定义，L是可置换基团，
与式(V)的化合物反应：
Figure C998162780009C4
其中Q1如权利要求1中的定义；
c)对于权利要求1定义的式(I)的化合物，其中n是1、2或3，m＝1，
Y2是H和Y1是OH、NH2或SH，
通过式(VI)的3-元杂烷基环：
Figure C998162780010C1
其中X、Q1、R1，R2，Q2和n如权利要求1中的定义，A是O、S或NH；与式(VII)的亲核试剂反应：
                    Z-D
                    (VII)
其中Z如权利要求1中所定义和D是H或合适的抗衡离子；
d)对于权利要求1定义的式(I)的化合物，其中X是氧：
通过式(VIII)的醇：
Figure C998162780010C2
其中Q1、R1，Rx，Q2如权利要求1中的定义，
与式(IX)的醇反应：
其中Z、m、Y1、Y2和n如权利要求1中的定义；
e)对于权利要求1定义的式(I)的化合物，其中X是-CH2-、-O-、-NH-或-S-，Y1是OH，Y2是H和m是2或3；使式(X)的化合物：
其中n、m、Q1、R1，Rx、Q2和X如权利要求1中的定义，LgO是离去基团，与式(VII)的亲核试剂反应；
f)对于权利要求1定义的式(I)的化合物，其中X是-CH2、-O-、-NH-或-S-，Y1和Y2是H；n是1、2或3和m是1、2或3；使式(XI)的化合物：
Figure C998162780011C2
其中Q1、R1，Rx、Q2、m、n和X如权利要求1中的定义，LgO是离去基团；与式(VII)的亲核试剂反应；
g)对于权利要求1中定义的式(I)的化合物，其中X是-O-、-NH-或-S-；Y1和Y2是H；n是1、2或3和m是1、2或3；使式(XII)的化合物：
其中Q1、R1，Rx和Q2如权利要求1中的定义，与式(XIII)的化合物反应
Figure C998162780012C1
其中Z、m和n如权利要求1中的定义，L是可置换基团；
h)对于权利要求1中定义的式(I)的化合物，其中Z是HS-，通过转化相应化合物中的硫代乙酸酯基；
其后如果需要：
i)将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-10中任一项的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗癌作用的药物中的用途。
13.一种药用组合物，其包含权利要求1-10中任一项的式(I)的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
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